CN103221405B - 取代的吡啶化合物 - Google Patents

取代的吡啶化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103221405B
CN103221405B CN201180043361.9A CN201180043361A CN103221405B CN 103221405 B CN103221405 B CN 103221405B CN 201180043361 A CN201180043361 A CN 201180043361A CN 103221405 B CN103221405 B CN 103221405B
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
alkyl
methyl
base
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201180043361.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103221405A (zh
Inventor
中村毅
双木秀纪
寺坂直生
岛亚纪子
萩原昌彦
岩濑德明
高田克则
菊池理
坪池一成
濑户口宏行
米田健治
砂本秀利
伊藤幸治
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Daiichi Sankyo Co Ltd
Ube Corp
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Ube Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co Ltd, Ube Industries Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
Publication of CN103221405A publication Critical patent/CN103221405A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103221405B publication Critical patent/CN103221405B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了具有优异的CETP抑制活性和用作药物的取代的吡啶化合物或其药学上可接受的盐。本发明特别地公开了符合通式(I)的化合物等，其中R1是H、取代的烷基、OH、任选取代的烷氧基、烷基磺酰基、任选择取代的氨基、羧基、任选取代的羰基、CN、卤素、任选取代的苯基、任选取代的芳族杂环基、任选取代的饱和杂环基、任选取代的饱和杂环基氧基或任选取代的饱和杂环基羰基等。

Description

取代的吡啶化合物
技术领域
本发明涉及取代的吡啶化合物或其药学上可接受的盐，其具有优异的CETP抑制活性和用作药物(特别是治疗或预防血脂异常、低HDL胆固醇血症、动脉硬化或冠心病的药物)的新。
背景技术
许多流行病学调查的结果已经表明，血清脂蛋白浓度涉及诸如血脂异常和动脉硬化的疾病(例如，Badimon，J.Clin.Invest.，1990，85卷，1234-1241页)。血液中低密度脂蛋白(下文称为LDL)胆固醇浓度的升高和血液中高密度脂蛋白(下文称为HDL)胆固醇浓度的下降均是冠状动脉疾病的风险因素。
周围组织中的胆固醇经HDL提取并在HDL酯化变成胆固醇酯(下文称为CE)。胆固醇酯转移蛋白(下文称为CETP)将HDL中的CE转移至LDL。因此，抑制CETP作用会提高HDL中CE的浓度并降低LDL中CE的浓度。如上所述，考虑将抑制CETP活性的药物用作治疗或预防疾病诸如血脂异常和动脉硬化的药物(例如，N.Engl.J.Med.，2004，350卷，1505-1515页)。
已知具有CETP抑制活性的某些吡啶化合物(例如，参见专利参考文献1-8)。此外，还已知具有CETP抑制活性的某些嘧啶基哌啶化合物(例如，参见专利参考文献9-13)。
现有技术参考文献
专利参考文献
专利参考文献1：日本专利申请特开(JP-A)号平10-067746(相应的美国专利：美国专利号6,069,148和美国专利号6,207,671)
专利参考文献2：日本专利申请国家公布号2001-516757(相应的美国专利：美国专利号6,387,929)
专利参考文献3：日本专利申请国家公布号2001-517655(相应的美国专利：美国专利号6,291,477,美国专利号6,562,976和美国专利号6,897,317)
专利参考文献4：日本专利申请国家公布号2005-508341(相应的美国专利申请：美国申请公布号2005/0043341)
专利参考文献5：日本专利申请特开(JP-A)号平10-167967(相应的美国专利：美国专利号5,932,587)
专利参考文献6：日本专利申请国家公布号2008-524145(相应的美国申请：美国申请公布号2008/0255068)
专利参考文献7：日本专利申请国家公布号2008-524137(相应的美国申请：美国申请公布号2008/0194609)
专利参考文献8：国际公布号WO2009/109549
专利参考文献9：日本专利申请国家公布号2009-516649(相应的美国申请：美国申请公布号2009/0264405)
专利参考文献10：国际公布号WO2008/156715
专利参考文献11：日本专利申请国家公布号2009-524579(相应的美国申请：美国申请公布号2009/0023729)
专利参考文献12：国际公布号WO2008/009435(相应的美国申请：美国申请公布号2009/0286790)
专利参考文献13：国际公布号WO2009/071509
发明公开
发明目的
发明人已经研究新的取代的吡啶化合物，旨在开发优异的CETP抑制剂并发现具有优异的CETP抑制活性和用作药物(特别是，用于治疗或预防血脂异常、低HDL胆固醇血症、动脉硬化或冠心病的药物)的具有特定的结构的取代的吡啶化合物或其药学上可接受的盐。根据上述发现，已经实现本发明。
实现目标的方法
本发明提供具有优异的CETP抑制活性的新的取代的吡啶化合物或其药学上可接受的盐；
包含作为活性成分的取代的吡啶化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物，和用于治疗或预防优选血脂异常、高胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、高HDL胆固醇血症、高甘油三酯血症、动脉硬化、动脉硬化性心脏病、冠心病(包括心力衰竭、心肌梗死、心绞痛、心肌缺血、心血管障碍和涉及血管成形术相关的再狭窄)、脑血管病(包括中风和脑梗死)、周围血管性疾病(包括糖尿病血管并发症)或肥胖症，更优选血脂异常、低HDL胆固醇血症、高HDL胆固醇血症、动脉硬化、动脉硬化性心脏病或冠心病，进一步优选血脂异常、低HDL胆固醇血症、动脉硬化或冠心病，和甚至更优选低HDL胆固醇血症或动脉硬化的药用组合物；
取代的吡啶化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防(优选治疗)疾病(优选上述疾病)的药用组合物方面的用途；
治疗或预防(优选治疗)疾病(优选上述疾病)的方法，其包括给予温血动物(优选人)药理学有效量的取代的吡啶化合物或其药学上可接受的盐；和
制备取代的吡啶化合物或其药学上可接受的盐或其中间体的方法。
在一方面，本发明提供下列。
(1A)通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1表示氢原子、C1-C6烷基、羟基(C1-C6烷基)基团、(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)基团、羟基(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)基团、(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6烷基)基团、羟基(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6烷基)基团、[N-(C1-C6烷基)-N-羟基(C1-C6烷基)氨基]-(C1-C6烷基)基团、(C1-C6烷基)磺酰基氨基-(C1-C6烷基)基团、[N-(C1-C6烷基)-N-(C1-C6烷基)磺酰基氨基]-(C1-C6烷基)基团、羧基(C1-C6烷基)基团、卤代(C1-C6烷基)基团、(C3-C8环烷基)-(C1-C6烷基)基团、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、羟基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6烷氧基)基团、(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷氧基)基团、(C1-C6烷基)磺酰基-(C1-C6烷氧基)基团、羧基(C1-C6烷氧基)基团、卤代(C1-C6烷氧基)基团、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、羟基(C1-C6烷基)氨基、N-(C1-C6烷基)-N-羟基(C1-C6烷基)氨基、甲酰基氨基、(C1-C6烷基)羰基氨基、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基、氨基甲酰基、(C1-C6烷基氨基)羰基、二(C1-C6烷基)氨基羰基、氰基、卤代基、苯基、其中取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团的取代的苯基、5元或6元芳族杂环基团、其中取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团的取代的5元或6元芳族杂环基团、5元或6元饱和杂环基团、其中取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团的取代的5元或6元饱和杂环基团、5元或6元饱和杂环-(C1-C6烷基)基团、其中取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团的取代的5元或6元饱和杂环-(C1-C6烷基)基团、5元或6元饱和杂环基氧基、其中取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团的取代的5元或6元饱和杂环基氧基、5元或6元饱和杂环基羰基或其中取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团的取代的5元或6元饱和杂环基羰基，和
取代基α表示C1-C6烷基、羟基(C1-C6烷基)基团、卤代(C1-C6烷基)基团、(C3-C8环烷基)-(C1-C6烷基)基团、C3-C8环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6烷氧基)基团、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基、氨基甲酰基、(C1-C6烷基氨基)羰基、二(C1-C6烷基)氨基羰基、氰基、卤代基和氧代基。
(2A)通式(I-1)表示的根据(1A)的化合物或其药学上可接受的盐：
(3A)根据(2A)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢原子、C1-C6烷基、羟基(C1-C6烷基)基团、(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)基团、(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6烷基)基团、[N-(C1-C6烷基)-N-羟基(C1-C6烷基)氨基]-(C1-C6烷基)基团、[N-(C1-C6烷基)-N-(C1-C6烷基)磺酰基氨基]-(C1-C6烷基)基团、羧基(C1-C6烷基)基团、卤代(C1-C6烷基)基团、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、羟基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6烷氧基)基团、(C1-C6烷基)磺酰基-(C1-C6烷氧基)基团、羧基(C1-C6烷氧基)基团、卤代(C1-C6烷氧基)基团、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基磺酰基、N-(C1-C6烷基)-N-羟基(C1-C6烷基)氨基、(C1-C6烷基氨基)羰基、二(C1-C6烷基)氨基羰基、氰基或卤代基。
(4A)根据(2A)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢原子、C1-C4烷基、羟基(C1-C4烷基)基团、(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)基团、卤代(C1-C4烷基)基团、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C6烷氧基)基团或(C1-C4烷基)磺酰基-(C1-C4烷氧基)基团。
(5A)根据(2A)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)基团、C1-C4烷氧基或羟基(C1-C6烷氧基)基团。
(6A)根据(2A)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-C4烷基。
(7A)根据(2A)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是卤代(C1-C4烷基)基团。
(8A)根据(2A)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-C4烷氧基。
(9A)根据(2A)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是羟基(C1-C6烷氧基)基团。
(10A)根据(2A)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是(C1-C4烷基)磺酰基-(C1-C4烷氧基)基团。
(11A)根据(2A)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是其中取代基表示独立地选自取代基组α1的1-4个基团的取代的苯基、其中取代基表示独立地选自取代基组α1的1-4个基团的取代的5元或6元芳族杂环基团、5元或6元饱和杂环基团、其中取代基表示独立地选自取代基组α1的1-4个基团的取代的5元或6元饱和杂环基团、其中取代基表示独立地选自取代基组α1的1-4个基团的取代的5元或6元饱和杂环基氧基或5元或6元饱和杂环基羰基，和
取代基组α1表示C1-C6烷基、羟基、羧基和氧代基。
(12A)根据(2A)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是5元或6元含氮饱和杂环基团、其中取代基表示独立地选自取代基组α2的1-4个基团的取代的5元或6元含氮饱和杂环基团、其中取代基表示独立地选自取代基组α2的1-4个基团的取代的5元或6元含氮饱和杂环基氧基或5元或6元含氮饱和杂环基羰基，和
取代基组α2表示C1-C4烷基和羟基。
(13A)根据(2A)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是取代的吡咯烷基、取代的哌嗪基、取代的吡咯烷基氧基或取代的哌啶基氧基，其中吡咯烷基、哌嗪基、吡咯烷基氧基和哌啶基氧基的取代基表示独立地选自取代基组α3或吗啉基羰基的1-2个基团，和
取代基组α3表示甲基和羟基。
(14A)根据(2A)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是取代的苯基，其中的取代基表示独立地选自取代基组α1的1-2个基团。
(15A)根据(2A)的化合物或其药学上可接受的盐，其选自
(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-{1-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-2-{1-[5-(4-羧基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-2-{1-[5-(4-羧基丁基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-{1-[5-(甲基氨基甲酰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-2-{1-[5-(二甲基氨基甲酰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-{1-[5-(吗啉-4-基羰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-(5-{[(2-羟乙基)(甲基)氨基]甲基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-{[(2S)-2-羟丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-(1-{5-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-2-[1-(5-{[(2S)-2，3-二羟丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-2-[1-(5-{[(2R)-2，3-二羟丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-[1-(5-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-{[(2R)-2-羟丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羟基-3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-(1-{5-[3-(甲磺酰基)丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羟基丙氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-{1-[5-(3，3，3-三氟丙氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-羟基-2-(羟甲基)丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-[1-(5-{[甲基(甲磺酰基)氨基]甲基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-[1-(5-{[甲基(丙-2-基磺酰基)氨基]甲基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-[1-(5-甲硫基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-{1-[5-(甲磺酰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-2-{1-[5-(3-羧基苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇，和
(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇.
(16A)含有作为活性成分的根据(1A)-(15A)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物。
(17A)用于治疗或预防血脂异常、高胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、高HDL胆固醇血症、高甘油三酯血症、动脉硬化、动脉硬化性心脏病、冠心病、脑血管病、周围血管性疾病或肥胖症的根据(16A)的药用组合物。
(18A)用于治疗或预防血脂异常、低HDL胆固醇血症、动脉硬化或冠心病的根据(16A)的药用组合物。
(19A)用于治疗或预防低HDL胆固醇血症的根据(16A)的药用组合物。
(20A)用于治疗或预防动脉硬化的根据(16A)的药用组合物。
(21A)用于治疗或预防因血液中HDL胆固醇浓度的下降引起的疾病的根据(16A)的药用组合物。
(22A)用于治疗或预防因血液中LDL胆固醇浓度的升高引起的疾病的根据(16)药用组合物。
(23A)抑制CETP的药物，其含有作为活性成分的根据(1A)-(15A)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
(24A)提高HDL胆固醇浓度的药物，其含有作为活性成分的根据(1A)-(15A)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
(25A)降低LDL胆固醇浓度的药物，其含有作为活性成分的根据(1A)-(15A)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
(26A)根据(1A)-(15A)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药用组合物方面的用途。
(27A)根据(26A)的在制备治疗或预防血脂异常、高胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、高HDL胆固醇血症、高甘油三酯血症、动脉硬化、动脉硬化性心脏病、冠心病、脑血管病、周围血管性疾病或肥胖症的药用组合物方面的用途。
(28A)根据(26A)的在制备治疗或预防血脂异常、低HDL胆固醇血症、动脉硬化或冠心病的药用组合物方面的用途。
(29A)根据(26A)的在制备治疗或预防低HDL胆固醇血症的药用组合物方面的用途。
(30A)根据(26A)的在制备治疗或预防动脉硬化的药用组合物方面的用途。
(31A)用于治疗或预防疾病的方法中的根据(1A)-(15A)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
(32A)根据(31A)的化合物或其药学上可接受的盐，其中的疾病是血脂异常、高胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、高HDL胆固醇血症、高甘油三酯血症、动脉硬化、动脉硬化性心脏病、冠心病、脑血管病、周围血管性疾病或肥胖症。
(33A)根据(31A)化合物或其药学上可接受的盐，其中的疾病是血脂异常、低HDL胆固醇血症、动脉硬化或冠心病。
(34A)根据(31A)化合物或其药学上可接受的盐，其中的疾病是低HDL胆固醇血症。
(35A)根据(31A)化合物或其药学上可接受的盐，其中的疾病是动脉硬化。
(36A)治疗或预防疾病的方法，其包括给予温血动物药理学有效量的根据(1A)-(15A)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
(37A)根据(36A)的方法，其中的疾病是血脂异常、高胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、高HDL胆固醇血症、高甘油三酯血症、动脉硬化、动脉硬化性心脏病、冠心病、脑血管病、周围血管性疾病或肥胖症。
(38A)根据(36A)的方法，其中的疾病是血脂异常、低HDL胆固醇血症、动脉硬化或冠心病。
(39A)根据(36A)的方法，其中的疾病是低HDL胆固醇血症。
(40A)根据(36A)的方法，其中的疾病是动脉硬化。
(41A)根据(36A)-(40A)中任一项的方法，其中的温血动物是人。
此外，在一方面，本发明提供以下：
(1)通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1表示氢原子、C1-C6烷基、羟基(C1-C6烷基)基团、(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)基团、羟基(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)基团、(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6烷基)基团、羟基(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6烷基)基团、[N-(C1-C6烷基)-N-羟基(C1-C6烷基)氨基]-(C1-C6烷基)基团、(C1-C6烷基)磺酰基氨基-(C1-C6烷基)基团、[N-(C1-C6烷基)-N-(C1-C6烷基)磺酰基氨基]-(C1-C6烷基)基团、羧基(C1-C6烷基)基团、卤代(C1-C6烷基)基团、(C3-C8环烷基)-(C1-C6烷基)基团、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、羟基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6烷氧基)基团、(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷氧基)基团、(C1-C6烷基)磺酰基-(C1-C6烷氧基)基团、羧基(C1-C6烷氧基)基团、卤代(C1-C6烷氧基)基团、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、羟基(C1-C6烷基)氨基、N-(C1-C6烷基)-N-羟基(C1-C6烷基)氨基、甲酰基氨基、(C1-C6烷基)羰基氨基、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基、氨基甲酰基、(C1-C6烷基氨基)羰基、二(C1-C6烷基)氨基羰基、氰基、卤代基、苯基、其中取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团的取代的苯基、5元或6元芳族杂环基团、其中取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团的取代的5元或6元芳族杂环基团、5元或6元饱和杂环基团、其中取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团的取代的5元或6元饱和杂环基团、5元或6元饱和杂环-(C1-C6烷基)基团、其中取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团的取代的5元或6元饱和杂环-(C1-C6烷基)基团、5元或6元饱和杂环基氧基、其中取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团的取代的5元或6元饱和杂环基氧基、5元或6元饱和杂环基羰基或其中取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团的取代的5元或6元饱和杂环基羰基，和
取代基组α表示C1-C6烷基、羟基(C1-C6烷基)基团、卤代(C1-C6烷基)基团、(C3-C8环烷基)-(C1-C6烷基)基团、C3-C8环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6烷氧基)基团、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基、氨基甲酰基、(C1-C6烷基氨基)羰基、二(C1-C6烷基)氨基羰基、氰基、卤代基和氧代基。
(2)根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢原子、C1-C6烷基、羟基(C1-C6烷基)基团、(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)基团、[N-(C1-C6烷基)-N-羟基(C1-C6烷基)氨基]-(C1-C6烷基)基团、[N-(C1-C6烷基)-N-(C1-C6烷基)磺酰基氨基]-(C1-C6烷基)基团、羧基(C1-C6烷基)基团、卤代(C1-C6烷基)基团、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、羟基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6烷氧基)基团、(C1-C6烷基)磺酰基-(C1-C6烷氧基)基团、羧基(C1-C6烷氧基)基团、卤代(C1-C6烷氧基)基团、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基磺酰基、N-(C1-C6烷基)-N-羟基(C1-C6烷基)氨基、(C1-C6烷基氨基)羰基、二(C1-C6烷基)氨基羰基、氰基或卤代基。
(3)根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢原子、C1-C4烷基、羟基(C1-C4烷基)基团、(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)基团、卤代(C1-C4烷基)基团、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C6烷氧基)基团或(C1-C4烷基)磺酰基-(C1-C4烷氧基)基团。
(4)根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)基团、C1-C4烷氧基或羟基(C1-C6烷氧基)基团。
(5)根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-C4烷基。
(6)根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是卤代(C1-C4烷基)基团。
(7)根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-C4烷氧基。
(8)根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是羟基(C1-C6烷氧基)基团。
(9)根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是其中取代基表示独立地选自取代基组α1的1-4个基团的取代的苯基、其中取代基表示独立地选自取代基组α1的1-4个基团的取代的5元或6元芳族杂环基团、5元或6元饱和杂环基团、其中取代基表示独立地选自取代基组α1的1-4个基团的取代的5元或6元饱和杂环基团、其中取代基表示独立地选自取代基组α1的1-4个基团的取代的5元或6元饱和杂环基氧基或5元或6元饱和杂环基羰基，和
取代基组α1表示C1-C6烷基、羟基、羧基和氧代基。
(10)根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是5元或6元含氮饱和杂环基团、其中取代基表示独立地选自取代基组α2的1-4个基团的取代的5元或6元含氮饱和杂环基团或其中取代基表示独立地选自取代基组α2的1-4个基团的取代的5元或6元含氮饱和杂环基氧基，和
取代基组α2表示C1-C4烷基和羟基。
(11)根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是取代的吡咯烷基、取代的哌啶基、取代的哌嗪基、取代的硫代吗啉基、取代的吡咯烷基氧基或取代的哌啶基氧基，其中吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，硫代吗啉基、吡咯烷基氧基和哌啶基氧基的取代基表示独立地选自取代基组α3的1-2个基团，和
取代基组α3表示甲基和羟基。
(12)根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其选自
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-{1-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(-)-2-{1-[5-(4-羧基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(-)-2-{1-[5-(4-羧基丁基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-{1-[5-(甲基氨基甲酰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-2-{1-[5-(二甲基氨基甲酰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-{1-[5-(吗啉-4-基-羰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-(5-{[(2-羟乙基)(甲基)氨基]甲基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-{[(2S)-2-羟丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-(1-{5-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-2-[1-(5-{[(2S)-2，3-二羟丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-2-[1-(5-{[(2R)-2，3-二羟丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-[1-(5-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-{[(2R)-2-羟丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羟基-3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-(1-{5-[3-(甲磺酰基)丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羟基丙氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-{1-[5-(3，3，3-三氟丙氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-羟基-2-(羟甲基)丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-[1-(5-{[甲基(甲磺酰基)氨基]甲基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-[1-(5-{[甲基(丙-2-基磺酰基)氨基]甲基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-[1-(5-甲硫基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-{1-[5-(甲磺酰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、
4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇，和
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇。
(13)一种药用组合物，其包含作为活性成分的根据(1)-(12)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
(14)根据(13)的药用组合物，其用于治疗或预防血脂异常、高胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、高HDL胆固醇血症、高甘油三酯血症、动脉硬化、动脉硬化性心脏病、冠心病、脑血管病、周围血管性疾病或肥胖症。
(15)根据(13)的药用组合物，其用于治疗或预防血脂异常、低HDL胆固醇血症、动脉硬化或冠心病。
(16)根据(13)的药用组合物，其用于治疗或预防低HDL胆固醇血症。
(17)根据(13)的药用组合物，其用于治疗或预防动脉硬化。
(18)根据(13)的药用组合物，其用于治疗或预防因血液中HDL胆固醇浓度的下降引起的疾病。
(19)根据(13)的药用组合物，其用于治疗或预防因血液中LDL胆固醇浓度的升高引起的疾病。
(20)一种抑制CETP的药物，其包含作为活性成分的根据(1)-(12)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
(21)一种提高HDL胆固醇浓度的药物，其包含作为活性成分的根据(1)-(12)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
(22)一种降低LDL胆固醇浓度的药物，其包含作为活性成分的根据(1)-(12)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的通式(I)中的各个基团具有下述含义。
″C1-C6烷基″表示直链或支链烷基，其具有1-6个碳原子且可为，例如，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丁基或2，3-二甲基-1-丁基。R1中的C1-C6烷基优选C2-C5烷基，和最优选2-丙基、1-戊基或2-甲基-1-丙基。取代基组α中的C1-C6烷基优选C1-C4烷基，更优选C1-C2烷基，和最优选甲基。
″羟基(C1-C6烷基)″表示经1-4个羟基取代的上述C1-C6烷基和可为，例如，羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟基丁基、羟基戊基、羟基己基、二羟丙基、二羟丁基、二羟戊基、二羟己基、三羟丁基、三羟戊基、三羟己基、四羟戊基或四羟己基，优选羟基(C1-C4烷基)，更优选羟基(C1-C2烷基)，和最优选羟甲基。
″(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)″表示经一个下述的C1-C6烷氧基取代的上述C1-C6烷基和可为，例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、戊氧基甲基、己氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、甲氧基戊基或甲氧基己基，优选(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)，更优选(C1-C4烷氧基)-(C1-C2烷基)，和最优选甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-丙氧基甲基或(2-甲基-1-丙氧基)甲基。
″羟基(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)″表示经一个下述的羟基(C1-C6烷氧基)取代的上述C1-C6烷基和可为，例如，羟基甲氧基甲基、羟基乙氧基甲基、羟基丙氧基甲基、羟基丁氧基甲基、羟戊氧基甲基、羟己氧基甲基、羟基乙氧基乙基、羟基乙氧基丙基、羟基乙氧基丁基、羟基乙氧基戊基或羟基乙氧基己基、优选羟基(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)，更优选羟基(C1-C2烷氧基)-(C1-C2烷基)。
″(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6烷基)″表示经一个下述的(C1-C6烷基)氨基取代的上述C1-C6烷基和可为，例如，甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、戊基氨基甲基、己基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、甲基氨基丁基、甲基氨基戊基或甲基氨基己基、优选(C1-C4烷基)氨基-(C1-C4烷基)，更优选(C1-C2烷基)氨基-(C1-C2烷基)，和最优选甲基氨基甲基。
″羟基(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6烷基)″表示经一个下述的羟基(C1-C6烷基)氨基取代的上述C1-C6烷基和可为，例如，羟甲基氨基甲基、羟乙基氨基甲基、羟丙基氨基甲基、羟丁基氨基甲基、羟戊基氨基甲基、羟己基氨基甲基、羟乙基氨基乙基、羟乙基氨基丙基、羟乙基氨基丁基、羟乙基氨基戊基或羟乙基氨基己基，优选羟基(C1-C4烷基)氨基-(C1-C4烷基)，更优选羟基(C1-C2烷基)氨基-(C1-C2烷基)。
″[N-(C1-C6烷基)-N-羟基(C1-C6烷基)氨基]-(C1-C6烷基)″表示经一个下述的N-(C1-C6烷基)-N-羟基(C1-C6烷基)氨基取代的上述C1-C6烷基和可为，例如，(N-甲基-N-羟甲基氨基)甲基、(N-甲基-N-羟乙基氨基)甲基、(N-甲基-N-羟丙基氨基)甲基、(N-甲基-N-羟丁基氨基)甲基、(N-甲基-N-羟戊基氨基)甲基、(N-甲基-N-羟己基氨基)甲基、(N-甲基-N-羟乙基氨基)乙基、(N-甲基-N-羟乙基氨基)丙基、(N-甲基-N-羟乙基氨基)丁基、(N-甲基-N-羟乙基氨基)戊基或(N-甲基-N-羟乙基氨基)己基，优选[N-(C1-C4烷基)-N-羟基(C1-C4烷基)氨基]-(C1-C4烷基)，更优选[N-(C1-C2烷基)-N-羟基(C1-C2烷基)氨基]-(C1-C2烷基)，和最优选(N-甲基-N-羟乙基氨基)甲基。
″(C1-C6烷基)磺酰基氨基-(C1-C6烷基)″表示一个基团，其中的上述C1-C6烷基经一个氨基取代且氨基进一步经一个下述C1-C6烷基磺酰基取代和可为，例如，甲磺酰基氨基甲基、乙磺酰基氨基甲基、丙磺酰基氨基甲基、丁磺酰基氨基甲基、戊磺酰基氨基甲基、己磺酰基氨基甲基、甲磺酰基氨基乙基、甲磺酰基氨基丙基、甲磺酰基氨基丁基、甲磺酰基氨基戊基或甲磺酰基氨基己基，优选(C1-C4烷基)磺酰基氨基-(C1-C4烷基)，更优选(C1-C2烷基)磺酰基氨基-(C1-C2烷基)。
″[N-(C1-C6烷基)-N-(C1-C6烷基)磺酰基氨基]-(C1-C6烷基)″表示一个基团，其中上述(C1-C6烷基)磺酰基氨基-(C1-C6烷基)的氮原子经一个上述C1-C6烷基取代和可为，例如，(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)甲基、(N-甲基-N-乙磺酰基氨基)甲基、(N-甲基-N-丙磺酰基氨基)甲基、(N-甲基-N-丁磺酰基氨基)甲基、(N-甲基-N-戊磺酰基氨基)甲基、(N-甲基-N-己磺酰基氨基)甲基、(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)乙基、(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)丙基、(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)丁基、(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)戊基或(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)己基，优选[N-(C1-C4烷基)-N-(C1-C4烷基)磺酰基氨基]-(C1-C4烷基)，更优选[N-(C1-C2烷基)-N-(C1-C3烷基)磺酰基氨基]-(C1-C2烷基)，和最优选(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)甲基或[N-甲基-N-(2-丙基)磺酰基氨基]甲基。
″羧基(C1-C6烷基)″表示经1或2个羧基取代的上述C1-C6烷基和可为，例如，羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基、羧基丁基、羧基戊基、羧基己基、二羧基丙基、二羧基丁基、二羧基戊基或二羧基己基，优选羧基(C1-C4烷基)，更优选羧基(C3-C4烷基)，和最优选4-羧基-1-丁基。
″卤代(C1-C6烷基)″表示经1-7个经独立地选择的下述卤代基取代的上述C1-C6烷基，且可为，例如，氟甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、氟乙基、氯乙基、溴乙基、碘乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氯乙基、五氟乙基、氟丙基、氯丙基、氟丁基、三氟丁基、氟戊基或氟己基。R1中的卤代(C1-C6烷基)优选其中卤代基是选自氟代基和氯代基的1-5个基团的卤代(C1-C4烷基)，更优选其中卤代基是1-5个氟代基的卤代(C2-C4烷基)，和最优选4，4，4-三氟-1-丁基。取代基组α中的卤代(C1-C6烷基)优选其中卤代基是选自氟代基和氯代基的1-5个基团的卤代(C1-C4烷基)，更优选其中卤代基是1-5个氟代基的卤代(C1-C2烷基)。
″(C3-C8环烷基)-(C1-C6烷基)″表示经一个下述C3-C8环烷基取代的上述C1-C6烷基和可为，例如，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丙基丁基、环丙基戊基或环丙基己基，优选(C3-C6环烷基)-(C1-C4烷基)，更优选(C3-C4环烷基)-(C1-C2烷基)。
″C2-C6链烯基″表示具有2-6个碳原子和具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链链烯基和可为，例如，乙烯基，丙烯基(例如，烯丙基)、丁烯基，戊烯基或己烯基，优选C2-C5链烯基，更优选C3-C5链烯基，和最优选3-甲基-丁-1-烯-1-基。
″C2-C6炔基″表示具有2-6个碳原子和具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链炔基且可为，例如，乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基或己炔基和优选C3-C5炔基。
″C3-C8环烷基″表示具有3-8个碳原子的环烷基且可为，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，优选C3-C6环烷基，更优选C3-C4环烷基，和最优选环丙基。
″C3-C8环烯基″表示具有3-8个碳原子和具有一个或多个碳-碳双键环烯基和可为，例如，环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基或环辛烯基，优选C4-C6环烯基，和最优选1-环己烯基。
″C1-C6烷氧基″表示经一个上述C1-C6烷基取代的羟基且可为，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。R1中的C1-C6烷氧基优选甲氧基、乙氧基、2-丙氧基、2-甲基-1-丙氧基或3-甲基-1-丁氧基。取代基组α中的C1-C6烷氧基优选C1-C4烷氧基，更优选C1-C2烷氧基。
″羟基(C1-C6烷氧基)″表示经1-4个羟基取代的上述C1-C6烷氧基且可为，例如，羟基甲氧基、羟基乙氧基、羟基丙氧基、羟基丁氧基、羟戊氧基、羟己氧基、二羟基丙氧基、二羟基丁氧基、二羟戊氧基、二羟己氧基、三羟基丁氧基、三羟基戊氧基、三羟基己氧基、四羟基戊氧基或四羟基己氧基，优选羟基(C2-C6烷氧基)，和最优选2-羟基乙氧基、3-羟基-1-丙氧基、(2R)-2-羟基-1-丙氧基、(2S)-2-羟基-1-丙氧基、(2R)-2，3-二羟基-1-丙氧基、(2S)-2，3-二羟基-1-丙氧基、2-羟基-2-甲基-1-丙氧基、3-羟基-2-(羟甲基)-1-丙氧基、3-羟基-3-甲基-1-丁氧基或3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基-1-丙氧基。
″(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷氧基)″表示经一个上述C1-C6烷氧基取代的上述C1-C6烷氧基且可为，例如，甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、丙氧基甲氧基、丁氧基甲氧基、戊氧基甲氧基、己氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、甲氧基丁氧基、甲氧基戊氧基或甲氧基己氧基和优选(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷氧基)。
″(C1-C6烷基)磺酰基-(C1-C6烷氧基)″表示经一个下述C1-C6烷基磺酰基取代的上述C1-C6烷氧基且可为，例如，甲磺酰基甲氧基、乙磺酰基甲氧基、丙磺酰基甲氧基、丁磺酰基甲氧基、戊磺酰基甲氧基、己磺酰基甲氧基、甲磺酰基乙氧基、甲磺酰基丙氧基、甲磺酰基丁氧基、甲磺酰基戊氧基或甲磺酰基己氧基，优选(C1-C4烷基)磺酰基-(C1-C4烷氧基)，更优选(C1-C2烷基)磺酰基-(C1-C3烷氧基)，和最优选3-甲磺酰基-1-丙氧基。
″羧基(C1-C6烷氧基)″表示经1或2个羧基取代的上述C1-C6烷氧基且可为，例如，羧基甲氧基、羧基乙氧基、羧基丙氧基、羧基丁氧基、羧基戊氧基、羧基己氧基、二羧基丙氧基、二羧基丁氧基、二羧基戊氧基或二羧基己氧基，优选羧基(C2-C5烷氧基)，更优选羧基(C3-C4烷氧基)，和最优选4-羧基-1-丁氧基。
″卤代(C1-C6烷氧基)″表示经1-7个经独立地选择的下述卤代基取代的上述C1-C6烷氧基且可为，例如，氟甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氟乙氧基、氯乙氧基、溴乙氧基、碘乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、三氯乙氧基、五氟乙氧基、氟丙氧基、氯丙氧基、氟丁氧基、氟戊氧基或氟己氧基。R1中的卤代(C1-C6烷氧基)优选其中卤代基是选自氟代基和氯代基的1-5个基团的卤代(C1-C4烷氧基)，更优选其中的卤代基是1-5个氟代基的卤代(C1-C3烷氧基)，和最优选二氟甲氧基或3，3，3-三氟-1-丙氧基。取代基组α中的卤代(C1-C6烷氧基)优选其中卤代基是选自氟代基和氯代基的1-5个基团的卤代(C1-C4烷氧基)，更优选其中的卤代基是1-5个氟代基的卤代(C1-C2烷氧基)。
″C1-C6烷硫基″表示经一个上述C1-C6烷基取代的巯基(-SH)且可为，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基或己硫基，优选C1-C4烷硫基，更优选C1-C2烷硫基，和最优选甲硫基。
″C1-C6烷基亚硫酰基″表示经一个上述C1-C6烷基取代的亚硫酰基(-SO-)且可为，例如，甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丙基亚硫酰基、丁基亚硫酰基、戊基亚硫酰基或己基亚硫酰基，优选C1-C4烷基亚硫酰基，更优选C1-C2烷基亚硫酰基。
″C1-C6烷基磺酰基″表示经一个上述C1-C6烷基取代的磺酰基(-SO2-)且可为，例如，甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、戊磺酰基或己磺酰基，优选C1-C4烷基磺酰基，更优选C1-C2烷基磺酰基和最优选甲磺酰基。
″C1-C6烷基氨基″表示经一个上述C1-C6烷基取代的氨基且可为，例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、戊基氨基或己基氨基，优选C1-C4烷基氨基，更优选C1-C2烷基氨基。
″二(C1-C6烷基)氨基″表示经两个独立地选择的上述C1-C6烷基取代的氨基且可为，例如，二甲基氨基、乙基甲基氨基、甲基丙基氨基、丁基甲基氨基、甲基戊基氨基、己基甲基氨基、二乙基氨基、乙基丙基氨基、丁基乙基氨基、二丙基氨基、丁基丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基或二己基氨基，优选二(C1-C4烷基)氨基，更优选二(C1-C2烷基)氨基。
″羟基(C1-C6烷基)氨基″表示经一个上述羟基(C1-C6烷基)取代的氨基且可为，例如，羟甲基氨基、羟乙基氨基、羟丙基氨基、羟丁基氨基、羟戊基氨基、羟己基氨基、二羟丙基氨基、二羟丁基氨基、二羟戊基氨基、二羟己基氨基、三羟丁基氨基、三羟戊基氨基、三羟己基氨基、四羟戊基氨基或四羟己基氨基和优选羟基(C1-C4烷基)氨基。
″N-(C1-C6烷基)-N-羟基(C1-C6烷基)氨基″表示经一个上述羟基(C1-C6烷基)和一个上述C1-C6烷基取代的氨基且可为，例如，N-甲基-N-羟甲基氨基、N-甲基-N-羟乙基氨基、N-甲基-N-羟丙基氨基、N-甲基-N-羟丁基氨基、N-甲基-N-羟戊基氨基、N-甲基-N-羟己基氨基、N-乙基-N-羟乙基氨基、N-丙基-N-羟乙基氨基、N-丁基-N-羟乙基氨基、N-戊基-N-羟乙基氨基或N-己基-N-羟乙基氨基，优选N-(C1-C4烷基)-N-羟基(C1-C4烷基)氨基，更优选N-(C1-C2烷基)-N-羟基(C1-C2烷基)氨基，和最优选N-甲基-N-羟乙基氨基。
″(C1-C6烷基)羰基氨基″表示其中羰基氨基(-CONH-)的碳原子经一个上述C1-C6烷基取代的基团且可为，例如，甲基羰基氨基(乙酰基氨基)、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、丁基羰基氨基、戊基羰基氨基或己基羰基氨基，优选(C1-C4烷基)羰基氨基，更优选(C1-C2烷基)羰基氨基。
″(C1-C6烷氧基)羰基″表示经一个上述C1-C6烷氧基取代的羰基(-CO-)且可为，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基或己氧基羰基，优选(C1-C4烷氧基)羰基，更优选(C1-C2烷氧基)羰基。取代基组α中的(C1-C6烷氧基)羰基优选(C1-C4烷氧基)羰基，更优选(C1-C2烷氧基)羰基，和最优选乙氧基羰基。
″(C1-C6烷基氨基)羰基″表示经一个上述C1-C6烷基氨基取代的羰基(-CO-)且可为，例如，甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、丁基氨基羰基、戊基氨基羰基或己基氨基羰基，优选(C1-C4烷基氨基)羰基，更优选(C1-C2烷基氨基)羰基和最优选甲基氨基羰基。
″二(C1-C6烷基)氨基羰基″表示经一个上述二(C1-C6烷基)氨基取代的羰基(-CO-)且可为，例如，二甲基氨基羰基、(N-乙基-N-甲基氨基)羰基、(N-甲基-N-丙基氨基)羰基、(N-丁基-N-甲基氨基)羰基、(N-甲基-N-戊基氨基)羰基、(N-己基-N-甲基氨基)羰基、二乙基氨基羰基、二丙基氨基羰基、二丁基氨基羰基、二戊基氨基羰基或二己基氨基羰基，优选二(C1-C4烷基)氨基羰基，更优选二(C1-C2烷基)氨基羰基和最优选二甲基氨基羰基。
″卤代基″可为氟、氯、溴或碘和优选氟、氯或溴。
″5元或6元芳族杂环基″表示含有选自氮原子、氧原子和硫原子的1-4个原子的5元或6元芳族杂环基团且可为，例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，优选5元或6元含氮芳族杂环基，更优选5元含氮芳族杂环基，和最优选噁二唑基。
″5元或6元饱和杂环基″表示含有选自氮原子、氧原子和硫原子的1-3个原子的5元或6元饱和杂环基团且可为，例如，吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、二氧戊环基、二硫戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己烷基、氧硫杂环己烷基、二噻烷基、三氧杂环己烷基或三硫杂环己烷基，优选5元或6元含氮饱和杂环基，更优选吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。在5元或6元含氮饱和杂环基中，其氮原子优选连至通式(I)中的嘧啶基。
″5元或6元饱和杂环-(C1-C6烷基)″表示经一个上述5元或6元饱和杂环基取代的上述C1-C6烷基并可为，例如，吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基或硫代吗啉基甲基，优选5元或6元含氮饱和杂环-(C1-C4烷基)，更优选5元或6元含氮饱和杂环-(C1-C2烷基)。
″5元或6元饱和杂环基氧基″表示经一个上述5元或6元饱和杂环基取代的羟基且可为，例如，吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、哌嗪基氧基、吗啉基氧基或硫代吗啉基氧基，优选5元或6元含氮饱和杂环基氧基，更优选吡咯烷基氧基或哌啶基氧基。在5元或6元饱和杂环基氧基中，杂环部分的杂原子不直接连至氧基部分的氧原子。
″5元或6元饱和杂环基羰基″表示经一个上述5元或6元饱和杂环基取代的羰基(-CO-)且可为，例如，吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、吗啉基羰基或硫代吗啉基羰基，优选5元或6元含氮饱和杂环基羰基，和最优选吗啉基羰基。在5元或6元含氮饱和杂环基羰基中，含氮饱和杂环基部分的氮原子优选连至羰基部分。
在本发明的通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐具有一个或多个不对称中心、碳-碳双键、轴向手性等的情况下，可存在光学异构体(包括对映体和非对映体)、几何异构体、互变异构体和旋转异构体，且这些异构体及其混合物可经单一式诸如通式(I)描述。本发明涵盖这些异构体中的每一种及其呈任何比例的混合物(包括外消旋物)。
本发明中通式(I)表示的化合物涵盖通式(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)表示的化合物或它们的混合物(包括外消旋物和非对映体混合物)并优选通式(I-1)或(I-2)表示的化合物或其混合物(包括外消旋物)，更优选通式(I-1)表示的化合物。
通式(I-1)表示的化合物可含有一定量的通式(I-2)、(I-3)或(I-4)表示的化合物。本发明中的″通式(I-1)表示的化合物″涵盖″含有一定量的通式(I-2)、(I-3)或(I-4)表示的化合物的通式(I-1)表示的化合物″和优选涵盖″含有一定量的通式(I-2)表示的化合物的通式(I-1)表示的化合物″、″含有一定量的通式(I-3)表示的化合物的通式(I-1)表示的化合物″和″含有一定量的通式(I-4)表示的化合物的通式(I-1)表示的化合物″。在各种情况下，在通式(I-1)表示的化合物中的通式(I-2)、(I-3)或(I-4)表示的化合物的含量百分比可为例如，5％或更少，优选3％或更少，更优选1％或更少，进一步优选0.5％或更少，进一步更优选0.3％或更少，特别优选0.1％或更少，和最优选0.05％或更少。例如，可采用在高效液相色谱(HPLC)中的峰面积比或重量比和优选HPLC中的峰面积比，计算通式(I-2)、(I-3)或(I-4)表示的化合物的上述百分含量。
通式(I)表示的本发明化合物可形成酸加成盐，且其酸加成盐可为，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、邻苯二甲酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2，4-二甲基苯磺酸盐、2，4，6-三甲基苯磺酸盐、4-乙苯磺酸盐或萘磺酸盐。其酸加成盐被涵盖在本发明的药学上可接受的盐中。通式(I)表示的本发明化合物可与酸以任何比例形成酸加成盐且它们中的每一种(例如，一盐酸盐、二盐酸盐等)或其混合物涵盖在本发明中。
在本发明的通式(I)表示的化合物具有酸性基团的情况下，其可形成碱加成盐且其碱加成盐可为，例如，金属盐、无机胺盐、有机胺盐或氨基酸盐。金属盐可为，例如，碱金属盐诸如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐诸如钙盐和镁盐；铝盐；铁盐；锌盐；铜盐；镍盐；或钴盐。无机胺盐可为，例如，铵盐。有机胺盐可为，例如，吗啉盐、葡糖胺盐、乙二胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、二乙醇胺盐、哌嗪盐或四甲基铵盐。氨基酸盐可为，例如，甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐。其碱加成盐涵盖在本发明的药学上可接受的盐中。
可用下述方法制备通式(I)表示的本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐，例如：
(i)使通式(I)表示的本发明化合物溶解于溶剂(例如，二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯等)；
(ii)向反应溶液加入酸或碱并搅拌反应混合物；
(iii)进行加热和冷却反应混合物，蒸馏溶剂，如需要加入不良溶剂或加入想要的盐化合物的晶种；和
(iv)经过滤得到沉淀出的固体。
在本发明的通式(I)表示的化合物具有可形成酯基团的基团诸如羟基或羧基的情况下，可将化合物转化为药学上可接受的酯且该药学上可接受的酯涵盖于本发明中。通式(I)表示的化合物的药学上可接受的酯可为通式(I)表示的化合物的前药且当给予温血动物的活体时，在代谢过程中被分解(例如，水解)，以生成通式(I)表示的化合物。
可与羟基形成酯基的基团可为，例如，脂族酰基[例如，(C1-C20烷基)羰基]、芳族酰基或烷氧基羰基[例如，(C1-C6烷氧基)羰基]。可与羧基形成酯基的基团可为，例如，脂族烷基[例如，C1-C6烷基]、烷基羰基氧基烷基[例如，(C1-C6烷基)羰基氧基-(C1-C6烷基)]、环烷基羰基氧基烷基[例如，(C3-C8环烷基)羰基氧基-(C1-C6烷基)]、烷氧基羰基氧基烷基[例如，(C1-C6烷氧基)羰基氧基-(C1-C6烷基)]或环烷基氧基羰基氧基烷基[例如，(C3-C8环烷基)氧基羰基氧基-(C1-C6烷基)]。
本发明的通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐可形成水合物或溶剂合物。这些中的每一种或其混合物都涵盖于本发明中。
本发明的通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐可形成同位素化合物，其中构成化合物的一个或多个原子被同位素原子以非天然比例取代。同位素原子可为放射性或非放射性的，例如，氘(2H；D)、氚(3H；T)、碳-14(14C)、碘-125(125I)等。放射性或非放射性同位素化合物可用作治疗或预防疾病的药物、研究的试剂(例如，试验试剂)、诊断药物(例如，图像诊断药物)等。本发明涵盖放射性或非放射性同位素化合物。
本发明中的″血脂异常″涵盖离脂血症。″动脉硬化″涵盖(i)各种因素诸如吸烟或遗传(包括多种因素)引起的动脉硬化；和(ii)可能引起动脉硬化诸如血脂异常、低HDL胆固醇血症、高HDL胆固醇血症、相关脂质的疾病、炎性疾病、糖尿病、肥胖症或高血压的疾病引起的动脉硬化，并涵盖，例如，动脉粥样硬化、小动脉硬化、闭塞性动脉硬化和动脉粥样化。″动脉硬化性心脏病″表示由于作为病因之一的动脉硬化引起的心血管疾病。″冠心病″表示由于作为病因之一的动脉硬化或其它疾病引起的心血管疾病并涵盖，例如，心力衰竭、心肌梗死、心绞痛、心肌缺血、心血管障碍或涉及血管成形术的再狭窄。″脑血管病″涵盖，例如，中风或脑梗死。″周围血管性疾病″涵盖，例如，糖尿病性血管并发症。
本发明的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐可应用于，但不限于，治疗或预防(i)因血液中HDL胆固醇浓度的下降引起的疾病，(ii)因血液中LDL胆固醇浓度的升高引起的疾病，和(iii)除了如上述或下述的具体疾病之外的可通过抑制CETP活性治疗或预防的疾病。
在本发明的通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐用作药物的情况下，所述化合物可根据用途与其它药物组合形成药用组合物。药用组合物可为(i)含有作为活性成分的本发明的
通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的制剂和含有作为活性成分的其它药物的制剂的组合；或(ii)单一制剂(组合药物)，其含有本发明的通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐和作为活性成分的其它药物二者，和优选组合药物。
可同时或以时间间隔分开给予药用组合物。在以时间间隔分开给予药用组合物的情况下，并不特别限定剂型，只要其是可在不同的时间分开给予药用组合物的剂型即可。并不特别限定从给予一种活性成分至给予另一种活性成分的时间，优选在先前给予的活性成分的作用仍持续的时间内给予另一种活性成分。
根据其目的，并不特别限定可与本发明的通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐联合使用的其它药物，只要其有效。
可根据与作为中心支架的四氢喹啉结构一致的命名法或IUPAC命名法命名本发明的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)表示的化合物(包括各实施例化合物)和合成它们的中间体(包括各实施例中的中间体或参考实施例的化合物)。尽管根据以上两种命名法的化合物的名称可能不同，但各化合物名称可正确地表示通过画出的化学结构式表示的化合物。
可根据下述方法A(方法A-1、A-2、A-3和A-4)，方法B(方法B-1和B-2)，方法C，方法D，方法E或方法F制备通式(I)表示的本发明化合物[下文也称为化合物(I)；对其它式一样]。
方法A-1
方法A-2
方法A-3
方法A-4
方法B-1
方法B-2
方法C
方法D
方法E
方法F
在上述方法A-F中的化合物的结构式中，R1表示与在通式(I)中的那些相同的含义；Ra表示C1-C6烷基、羟基(C1-C6烷基)基团、(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)基团、(C1-C6烷基)磺酰基-(C1-C6烷基)基团、羧基(C1-C6烷基)基团或卤代(C1-C6烷基)基团；式RaO-表示的基团表示C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6烷氧基)基团、(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷氧基)基团、(C1-C6烷基)磺酰基-(C1-C6烷氧基)基团、羧基(C1-C6烷氧基)基团或卤代(C1-C6烷氧基)基团，其定义于R1中；Rb表示C1-C6烷基；式RbOCH2-表示的基团表示(C1-C6烷氧基)甲基，其涵盖于定义于R1中的(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)基团中；Rc表示C1-C5烷基；Rd表示C1-C6烷基或C2-C6链烯基，其定义于R1；Re表示(C1-C6烷氧基)羰基、氨基甲酰基、(C1-C6烷基氨基)羰基、二(C1-C6烷基)氨基羰基、5元或6元饱和杂环基羰基或取代的5元或6元饱和杂环基羰基，其定义于R1；Rf表示(C1-C6烷基)氨基甲基、羟基(C1-C6烷基)氨基甲基、[N-(C1-C6烷基)-N-羟基(C1-C6烷基)氨基]甲基、(C1-C6烷基)磺酰基氨基甲基或[N-(C1-C6烷基)-N-(C1-C6烷基)磺酰基氨基]甲基，其中上述Rf中的各基团分别涵盖于(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6烷基)基团、羟基(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6烷基)基团、[N-(C1-C6烷基)-N-羟基(C1-C6烷基)氨基]-(C1-C6烷基)基团、(C1-C6烷基)磺酰基氨基-(C1-C6烷基)基团或[N-(C1-C6烷基)-N-(C1-C6烷基)磺酰基氨基]-(C1-C6烷基)基团，它们定义于R1中；Xa表示氯代基、溴代基、碘代基、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基；Xb表示氯代基、溴代基或碘代基；Boc表示叔丁氧基羰基；和PMB表示对甲氧基苄基。
不特别限定用于下述方法A-F的各步骤的反应的酸，只要其不抑制反应且选自下述的一组酸。所述一组酸包括有机酸诸如乙酸、丙酸、三氟乙酸或五氟丙酸；有机磺酸诸如对甲苯磺酸、樟脑磺酸或三氟甲磺酸；和无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸或硝酸。
不特别限定用于下述方法A-F的各步骤的反应的碱，只要其不抑制反应且选自下述的一组碱。所述一组碱包括碱金属碳酸盐诸如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；碱金属碳酸氢盐诸如碳酸氢锂、碳酸氢钠或碳酸氢钾；碱金属氢氧化物诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱土金属氢氧化物诸如氢氧化钙或氢氧化钡；碱金属氢化物诸如氢化锂、氢化钠或氢化钾；碱金属氨化物诸如氨基锂、氨基钠或氨基钾；碱金属醇盐诸如甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；烷基氨基锂诸如二异丙基氨基锂；甲硅烷基氨基碱金属诸如双三甲基甲硅烷基氨基锂或双三甲基甲硅烷基氨基钠；烷基锂诸如正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂；和有机胺诸如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、4-吡咯烷并吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)。
不特别限定用于下述方法A-F的各步骤的反应的溶剂，只要其不抑制反应且部分溶解起始原料和例如，选自下述的一组溶剂。所述一组溶剂包括脂族烃诸如己烷(例如，正己烷)、戊烷(例如，正戊烷)、庚烷(例如，正庚烷)、石油醚或环己烷；芳烃诸如苯、甲苯、二甲苯或乙苯；卤代烃诸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚；酮诸如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮或环己酮；酯诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯；腈诸如乙腈、丙腈、丁腈或异丁腈；羧酸诸如乙酸或丙酸；醇诸如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇(叔丁醇)或1，2-丙二醇；酰胺诸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基咪唑酮或六甲基磷三酰胺；亚砜诸如二甲亚砜；砜诸如环丁砜；水；和它们的混合物。
在下述方法A-F的各步骤的反应中，反应温度根据溶剂、起始原料、试剂等有所不同，而反应时间则根据溶剂、起始原料、试剂、反应温度等有所不同。
在下述方法A-F的各步骤的反应中，在反应完成后，可根据有机化学领域中熟知的方法，从反应混合物中分离各步骤中想要的化合物。例如，通过(i)需要时滤出不溶原料诸如催化剂，(ii)向反应混合物加水和与水不混合的溶剂(例如，二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯等)并萃取想要的化合物，(iii)用水洗涤有机层且用干燥剂诸如无水硫酸镁令其干燥，和(iv)蒸馏出溶剂，得到想要的化合物。需要时可通过有机化学领域中熟知的方法(例如，再结晶、再沉淀、硅胶柱层析法等)进一步纯化得到的想要的化合物。此外，也可将未纯化的各个过程想要的化合物用于下一反应。
在作为下述方法A-F的各步骤的反应中的起始原料的化合物具有抑制想要的反应的基团诸如氨基、羟基和羧基的情况下，可适当引入这类基团的保护基并在需要时可除去引入的保护基。不特别限定这类保护基，只要其为常用的保护基且可为，例如，在T.W.Greene，P.G.Wuts，有机合成中的Greene氏保护基，第4版，2007，John Wiley &Sons，Inc.等中描述的保护基。可根据有机化学领域中熟知的方法(例如，如在上述文献中描述的方法)，进行这类保护基的引入反应和保护基的去除反应。
在下述方法A-F的各步骤(方法A中的步骤A-5至A-14)的反应中，可通过柱层析法，结晶法等从两种非对映体的混合物(4种对映体的混合物)中分离单一的非对映体(外消旋物)和可采用光学活性化合物(例如，光学活性羧酸化合物或光学活性胺化合物)等通过光学活性柱层析法、分级结晶法，从单一非对映体(外消旋物)中分离单一对映体。可通过光学活性柱层析法在任何步骤从两种非对映体的混合物(4种对映体的混合物)中分离单一对映体。
在下述方法A-F所示的各实施例中，在步骤A-7中从两种非对映体的混合物中分离单一非对映体(外消旋物)和在步骤A-10中从单一非对映体(外消旋物)中分离单一对映体。化合物(10)、(11)和(12)是分别描述于参考实施例7、8和9中的单一非对映体(外消旋物)和化合物(13)是参考实施例10中描述的单一对映体。由化合物(13)制备的化合物(14)、(15)、(17)、(18)、(20)、(22)、(24)、(25)、(26)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和(I)是单一对映体。
单一非对映体(外消旋物)的分离和单一对映体的分离不限于上述实施例且可分别在方法A-F的任何过程(相同或不同的过程)中进行。例如，在不于步骤A-7中进行单一非对映体(外消旋物)的分离的情况下，可采用两种非对映体的混合物作为原料分别进行步骤A-8至A-9、步骤A-11至A-14、步骤B-1至B-4、步骤C-1至C-2、步骤D-1至D-2、步骤E-1至E-3或步骤F-1。在于上述步骤的任一步骤中进行单一非对映体(外消旋物)的分离的情况下，可采用单一非对映体(外消旋物)作为原料分别进行随其之后的步骤。在上述步骤的任一步骤中进一步进行单一对映体的分离的情况下，可采用单一对映体作为原料分别进行随其后的步骤且得到作为单一对映体的化合物(I)[优选化合物(I-1)]。在上述步骤的任一步骤中仅分离单一非对映体(外消旋物)的情况下，通过进一步分离单一对映体得到作为单一非对映体(外消旋物)的化合物(I)和作为单一对映体的化合物(I)[优选化合物(I-1)]。在不于上述步骤的任一步骤中进行单一非对映体(外消旋物)的分离和单一对映体的分离的情况下，通过进行单一非对映体(外消旋物)的分离和单一对映体的分离，得到作为两种非对映体的混合物的化合物(I)和作为单一对映体的化合物(I)[优选化合物(I-1)]。
在下文中，描述方法A-F的各步骤的反应。
(方法A)
方法A是制备涵盖于化合物(I)中的化合物(Ia)和(Ib)的方法。
(步骤A-1)
步骤A-1是经还原化合物(1)制备化合物(2)的步骤。化合物(1)是已知的。
不限定要用的还原剂，只要其可用于烷氧基羰基还原成甲酰基的还原反应并优选氢化二异丁基铝。
要用的溶剂优选芳烃，且更优选甲苯。
反应温度优选为-100℃至0℃。
反应时间优选为30分钟到12小时。
(步骤A-2)
步骤A-2是通过在碱的存在下使化合物(3)与乙腈反应制备化合物(4)的步骤。化合物(3)是已知的。
有机化学领域熟知的保护基可代替叔丁氧基羰基用作化合物(3)中的氨基的保护基(例如，T.W.Greene，P.G.Wuts，有机合成中的Greene氏保护基，第四版，2007，John Wiley & Sons，Inc.)。
要用的碱优选烷基氨基锂，，更优选二异丙基氨基锂。
要用的溶剂优选脂族烃、芳烃、醚或它们的混合物，更优选正庚烷、乙苯、四氢呋喃或它们的混合物。
反应温度优选-78℃-50℃.
反应时间优选30分钟-48小时。
(步骤A-3)
步骤A-3是通过使化合物(2)和(4)反应，然后使化合物(5)反应制备化合物(6)的步骤。化合物(5)是已知的。可在步骤A-3中采用过量的化合物(5)。
要用的溶剂优选芳烃，更优选甲苯。
反应温度优选50℃至150℃。
反应时间优选30分钟至48小时。
(步骤A-4)
步骤A-4是通过氧化化合物(6)制备化合物(7)的步骤。
不限定要用的氧化剂，只要其可用于二氢吡啶基至吡啶基的氧化反应，并优选2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌(DDQ)。
要用的溶剂优选卤代烃，更优选二氯甲烷。
反应温度优选0℃-50℃。
反应时间优选30分钟至12小时。
(步骤A-5)
步骤A-5是通过还原化合物(7)制备化合物(8)的步骤。
不限定要用的还原剂，只要其可用于氰基还原为甲酰基的反应并优选氢化二异丁基铝。
要用的溶剂优选芳烃，更优选甲苯。
反应温度优选-100℃至0℃。
反应时间优选30分钟至12小时。
(步骤A-6)
步骤A-6是通过在碱的存在下使化合物(8)与对甲氧基苄基溴反应制备化合物(9)的步骤。
不限定要用的碱，只要其可用于羟基的烷基化反应并优选碱金属氢化物，更优选氢化钠。
要用的溶剂优选酰胺，更优选N，N-二甲基甲酰胺。
反应温度优选-50℃至50℃。
反应时间优选30分钟至12小时。
在步骤A-6中，有机化学领域熟知的保护基可代替对甲氧基苄基用作羟基的保护基(例如，T.W.Greene，P.G.Wuts，有机合成中的Greene氏保护基，第四版，2007，John Wiley & Sons，Inc.)。
(步骤A-7)
步骤A-7是通过使化合物(9)与溴化4-三氟甲基苯基镁反应制备化合物(10)的步骤。可经有机化学领域中熟知的方法从4-三氟甲基苯基溴和镁制备溴化4-三氟甲基苯基镁。
要用的溶剂优选醚，更优选四氢呋喃。
反应温度优选-20℃至50℃。
反应时间优选30分钟至12小时。
在步骤A-7中，化合物(10)具有两个不对称碳原子(羟基或对甲氧基苄氧基所连接的碳原子)并可作为立体异构体的混合物(4种光学异构体的混合物，即，非对映体的混合物)得到。可根据混合物的性质，将步骤A-7中得到的非对映体混合物分离为单一非对映体化合物。可通过有机化学领域中熟知的方法实现这种分离(例如，通过柱层析法或分级结晶法拆分非对映体混合物)。可根据化合物的性质，将各种分离的非对映体化合物(对映体的混合物)分离为单一对映体化合物。可通过有机化学领域中熟知的方法进行这种分离(例如，通过柱层析法或分级结晶法形成非对映体盐进行光学拆分)。在步骤A-7中，就采用不同于对甲氧基苄氧基和叔丁氧基羰基的保护基作为化合物(9)中的两个保护基得到的化合物来说，这是一样的。就在步骤A-8中得到的化合物(11)来说，这是一样的。
(步骤A-8)
步骤A-8是通过使化合物(10)与氟化剂反应制备化合物(11)的步骤。
不限定要用的氟化剂，只要其可用于羟基的氟化反应并优选三氟双(甲氧基乙基)氨基硫[Deoxo-Fluor(商品名)]。
要用的溶剂优选卤代烃，更优选二氯甲烷。
反应温度优选-100℃至0℃。
反应时间优选30分钟至24小时。
(步骤A-9)
步骤A-9是通过使化合物(11)与溴化锌反应制备化合物(12)的步骤。
要用的溶剂优选卤代烃，更优选二氯甲烷。
反应温度优选0℃至50℃。
反应时间优选1小时至5天。
可将步骤A-9中得到的非对映体混合物分离为单一非对映体化合物和得到作为单一非对映体化合物的化合物(12)。
也可通过有机化学领域中熟知的方法进行步骤A-9中的叔丁氧基羰基去除反应(例如，T.W.Greene，P.G.Wuts，有机合成中的Greene氏保护基，第四版，2007，John Wiley & Sons，Inc.)。
(步骤A-10)
步骤A-10是通过光学活性柱层析法光学拆分化合物(12)得到作为单一对映体的化合物(13)的步骤。
不限定要用的光学活性柱和拆分条件，只要其可实现化合物(12)的光学拆分并优选描述于参考实施例10的那些。
(步骤A-11)
步骤A-11是在碱的存在下，通过使化合物(13)与5-溴-2-氯嘧啶反应制备化合物(14)的步骤。
要用的碱优选有机胺，更优选二异丙基乙胺或1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)。
要用的溶剂优选醚或酰胺，更优选1，4-二氧杂环己烷。
反应温度优选20℃-150℃.
反应时间优选30分钟至12小时。
(步骤A-12)
步骤A-12是在钯催化剂、磷试剂和碱的存在下，使化合物(14)与吗啉反应制备化合物(15)的步骤。
不限定要用的钯催化剂，只要其可用于芳环上的胺化反应并可为，例如，在J.Tsuji，钯试剂和催化作用：21世纪的新视点，2004，JohnWiley & Sons，Inc等中描述的钯催化剂。要用的钯催化剂优选四(三苯膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、氯化钯(II)、乙酸钯(II)或二氯双(三苯膦)钯(II)，更优选乙酸钯(II)。
不限定要用的磷试剂，只要其可用于芳环上的胺化反应并优选2-(二-叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯、5-(二-叔丁基膦基)-1’，3’，5’-三苯基-1’H-[1，4’]联吡唑(bipyrazole)、环己基膦、1，2，3，4，5-五苯基-1’-(二-叔丁基膦基)二茂铁或2-(二苯基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯，更优选2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯。
要用的碱优选碱金属醇盐，更优选叔丁醇钠。
要用的溶剂优选芳烃、醇或它们的混合物，更优选甲苯、2-甲基-2-丙醇或它们的混合物。
反应温度优选20℃至150℃。
反应时间优选30分钟至12小时。
在步骤A-12中，采用不是吗啉的任选取代的5元或6元含氮饱和环胺代替吗啉进行胺化反应。用于这种胺化反应的钯催化剂优选三(二亚苄基丙酮)二钯(0)并优选在微波照射下搅拌。可根据类似于步骤B-4的方法的方法，通过除去上述反应中得到的化合物中的对甲氧基苄基，制备其中化合物(I)中的R1是任选取代的5元或6元含氮饱和杂环基团和氮原子连着嘧啶的5-位的化合物。
在步骤A-12中，可采用式RgB(OH)2表示的化合物或其硼酸酯代替吗啉进行碳-碳偶合反应，其中Rg表示C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苯基、取代的苯基、5元或6元芳族杂环基团或取代的5元或6元芳族杂环基团，其定义于R1中。用于该碳-碳偶合反应的钯催化剂优选乙酸钯(II)。可根据类似于步骤B-4的方法的方法，通过除去上述反应中得到的化合物中的对甲氧基苄基，制备其中R1是化合物(I)中的Rg的化合物。
(步骤A-13)
步骤A-13是通过用酸处理化合物(15)制备化合物(Ia)的步骤。
要用的酸优选无机酸，更优选盐酸。
要用的溶剂优选醚、醇或或它们的混合物，更优选1，4-二氧杂环己烷、甲醇或它们的混合物。
反应温度优选20℃至150℃。
反应时间优选30分钟至6小时。
(步骤A-14)
步骤A-14是通过在碱的存在下，使化合物(Ia)与化合物(16)反应制备化合物(Ib)的步骤。
要用的碱优选碱金属碳酸盐，更优选碳酸铯。
要用的溶剂优选醚或酰胺，更优选四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮。
反应温度优选0℃至100℃。
反应时间优选30分钟至50小时。
(方法B)
方法B是制备涵盖于化合物(I)中的化合物(Ic)的方法。
(步骤B-1)
步骤B-1是通过在碱的存在下，使化合物(13)与2-氯-5-甲酰基嘧啶反应而制备化合物(17)的步骤。
要用的碱优选有机胺，更优选1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)。
要用的溶剂优选酰胺，更优选1-甲基-2-吡咯烷酮。
反应温度优选0℃至100℃。
反应时间优选30分钟至12小时。
(步骤B-2)
步骤B-2是通过还原化合物(17)制备化合物(18)的步骤。
不限定要用的还原剂，只要其可用于甲酰基还原为羟基的反应并优选碱金属硼氢化物诸如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠和硼氢化锂，更优选硼氢化钠。
要用的溶剂优选醚、醇或它们的混合物，更优选四氢呋喃、乙醇或它们的混合物。
反应温度优选-20℃至50℃。
反应时间优选10分钟至6小时。
(步骤B-3)
步骤B-3是在碱的存在下，使化合物(18)与甲磺酰基氯反应，接着与化合物(19)反应，制备化合物(20)的步骤。化合物(19)是已知的。
要用的碱优选有机胺，，更优选二异丙基乙胺。
要用的溶剂优选卤代烃，更优选二氯甲烷。
反应温度优选0℃至100℃。
反应时间优选10分钟至6小时。
(步骤B-4)
步骤B-4是通过在茴香醚和酸的存在下除去化合物(20)中的对甲氧基苄基制备化合物(Ic)的步骤。
要用的酸优选有机酸，更优选三氟乙酸。
要用的溶剂优选卤代烃，更优选二氯甲烷。
反应温度优选0℃至100℃。
反应时间优选30分钟至48小时。
也可通过有机化学领域中熟知的方法在步骤B-4进行对甲氧基苄基的去除反应(例如，T.W.Greene，P.G.Wuts，有机合成中的Greene氏保护基，第四版，2007，John Wiley & Sons，Inc.)。
(方法C)
方法C是制备化合物(I)的方法。
(步骤C-1)
步骤C-1是在碱的存在下使化合物(13)与化合物(21)反应来制备化合物(22)的步骤。化合物(21)是已知的，可易于从已知化合物制备或根据根据参考实施例制备。也可类似于步骤A-12的那些，采用钯催化剂、磷试剂和碱进行步骤C-1。
要用的碱优选有机胺，更优选二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)或它们的混合物。
要用的溶剂优选醚、醇或酰胺，更优选1，4-二氧杂环己烷、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮。
反应温度优选20-160℃。
反应时间优选30分钟至12小时。
在微波照射下进行步骤C-1。
(步骤C-2)
步骤C-2是在茴香醚和酸的存在下，通过除去化合物(22)中的对甲氧基苄基制备化合物(I)的步骤。
根据类似于步骤B-4的方法的方法进行步骤C-2。
(方法D)
方法D是涵盖于化合物(I)中的化合物(Id)的制备方法。
(步骤D-1)
步骤D-1是通过使化合物(17)与化合物(23)反应制备化合物(24)的步骤。化合物(23)是已知的或可易于从已知化合物制备。
要用的溶剂优选醚，更优选四氢呋喃。
反应温度优选0℃-60℃。
反应时间优选10分钟至6小时。
(步骤D-2)
步骤D-2包括
(步骤D-2A)在酸的存在下，除去化合物(24)中的对甲氧基苄基的步骤；和
(步骤D-2B)通过使步骤D-2A得到的化合物经脱水反应或还原反应制备化合物(Id)的步骤。
可同时进行对甲氧基苄基的去除反应和脱水反应。用于反应的酸优选无机酸或有机酸，更优选盐酸或三氟乙酸。
要用的溶剂优选卤代烃或醚，更优选二氯甲烷或1，4-二氧杂环己烷。
反应温度优选0℃至110℃。
反应时间优选30分钟至48小时。
不限定用于还原反应的还原剂，只要其可用于羟基的还原反应并优选三乙基硅烷。
也可用有机化学领域中熟知的方法在步骤D-2中进行对甲氧基苄基的去除反应(例如，T.W.Greene，P.G.Wuts，有机合成中的Greene氏保护基，第四版，2007，John Wiley & Sons，Inc.)。
(方法E)
方法E是涵盖于化合物(I)中的化合物(Ie)的制备方法。
(步骤E-1)
步骤E-1是通过氧化化合物(17)制备化合物(25)的步骤。
不限定要用的氧化剂只要其可用于甲酰基氧化成羧基的反应并优选高锰酸钾、亚氯酸钠、次氯酸钠、过氧化氢、铬酸、间氯过苯甲酸、硝酸银或重铬酸吡啶鎓，更优选亚氯酸钠。在亚氯酸钠用作氧化剂的情况下，优选联合采用2-甲基-2-丁烯和磷酸二氢钠。
要用的溶剂优选醚、醇、水或它们的混合物，更优选四氢呋喃、叔丁醇、水或它们的混合物。
反应温度优选0℃至70℃。
反应时间优选30分钟至6小时。
(步骤E-2)
步骤E-2是在缩合剂的存在下通过使化合物(25)与醇化合物或胺化合物反应制备化合物(26)的步骤。
不限定要用的缩合剂，只要其可用于羧基和羟基或氨基的缩合反应即可并优选1，1’-羰基二咪唑、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或它们与1-羟基苯并三唑的组合。
碱可与上述缩合剂联合使用。要用的碱优选有机胺，更优选三乙胺。
要用的溶剂优选醚、腈、酰胺或它们的混合物，更优选四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基乙酰胺或它们的混合物。
反应温度优选0℃至120℃。
反应时间优选30分钟至6小时。
(步骤E-3)
步骤E-3是在茴香醚和酸的存在下，通过除去化合物(26)中对甲氧基苄基制备化合物(Ie)的步骤。
可根据类似于步骤B-4的方法的方法进行步骤E-3。
(方法F)
方法F是涵盖于化合物(I)中的化合物(If)的制备方法。
(步骤F-1)
步骤F-1包括
(步骤F-1A)在茴香醚和酸的存在下，除去化合物(17)中的对甲氧基苄基的步骤；和
(步骤F-1B)在还原剂的存在下，通过使步骤F-1A中得到的化合物与胺化合物反应制备化合物(If)的步骤。
(步骤F-1A)
可根据类似于步骤B-4的方法的方法进行步骤F-1A。
(步骤F-1B)
不限定要用的还原剂，只要其可用于甲酰基的还原性胺化反应并优选三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠。
要用的溶剂优选醚、醇或它们的混合物，更优选四氢呋喃、甲醇或它们的混合物。
反应温度优选0℃至60℃。
反应时间优选30分钟至14小时。
可在碱的存在下，通过使步骤F-1B得到的化合物与(C1-C6烷基)磺酰氯反应，制备其中R1是化合物(I)中的[N-(C1-C6烷基)-N-(C1-C6烷基)磺酰基氨基]甲基的化合物。
当本发明的通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐用作药物时，它可(i)本身作为整装散剂(bulk powder)；(ii)作为通过与适用的药学上可接受的赋形剂、稀释剂等混合制备的制剂诸如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂经口；或(iii)作为可如上述制备的制剂诸如注射剂或栓剂经胃肠外给予。优选经口服给予。
通过熟知的方法采用添加剂诸如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、稳定剂、矫味剂、稀释剂或注射用溶剂，制备这些制剂。
赋形剂可为，例如，有机赋形剂或无机赋形剂。有机赋形剂可为，例如，糖衍生物诸如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨醇；淀粉衍生物诸如玉米淀粉；纤维素衍生物诸如晶状纤维素；阿拉伯树胶；右旋糖苷；支链淀粉等。无机赋形剂可为，例如，硅酸盐衍生物诸如轻质无水硅酸，合成硅酸铝；硫酸盐诸如硫酸钙等。
粘合剂可为，例如，上述赋形剂中显示的化合物；明胶；聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙二醇等。
崩解剂可为，例如，上述赋形剂中显示的化合物；化学修饰的淀粉或纤维素衍生物诸如交联羧甲基纤维素钠或羧基甲基淀粉钠；交联聚乙烯基吡咯烷酮等。
润滑剂可为，例如，滑石；硅胶；蜡诸如蜂蜡或鲸蜡(sperm whale)；二醇；D，L-亮氨酸；硫酸盐诸如硫酸钠；上述赋形剂中的淀粉衍生物等。
乳化剂可为，例如，胶质粘土诸如膨润土或begum；阴离子表面活性剂诸如月桂基硫酸钠；阳离子表面活性剂诸如苯扎氯铵；非离子表面活性剂诸如聚氧乙烯烷基醚等。
稳定剂可为，例如，对羟基苯甲酸酯诸如对羟基苯甲酸甲酯；醇诸如氯丁醇；苯扎氯铵；酚；硫柳汞等。
矫味剂可为，例如，常用的甜味剂、酸化剂、香料等。
稀释剂可为，例如，水，乙醇，丙二醇等。
注射用溶剂可为，例如，水、乙醇、甘油等。
根据患者的症状、年龄等，作为本发明活性成分的通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的剂量有所不同。可根据症状，成人每日给予通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐1-6次，口服时以0.01mg/kg(优选0.05mg/kg)为下限和以500mg/kg(优选50mg/kg)为上限，或者胃肠外给药时以0.001mg/kg(优选0.005mg/kg)为下限和以50mg/kg(优选5mg/kg)为上限。
本发明的效果
就CETP抑制活性、对HDL胆固醇浓度的升高作用、对LDL胆固醇浓度的降低作用、药理学作用的快速起效、延长的药理学作用、物理稳定性、溶解性、口服吸收性、血药浓度、细胞膜渗透性、代谢稳定性、组织迁移、生物利用度(BA)、药物与药物之间的相互作用、毒性等而言，本发明的通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐具有优异的性质，并用作温血动物(特别是人)的药物。上述药物是治疗或预防，优选血脂异常、高胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、高HDL胆固醇血症、高甘油三酯血症、动脉硬化、动脉硬化性心脏病、冠心病(包括心力衰竭、心肌梗死、心绞痛、心肌缺血、心血管障碍和血管成形术相关的再狭窄)、脑血管病(包括中风和脑梗死)、周围血管性疾病(包括糖尿病性血管并发症)或肥胖症，更优选血脂异常、低HDL胆固醇血症、高HDL胆固醇血症、动脉硬化、动脉硬化性心脏病或冠心病，进一步优选血脂异常、低HDL胆固醇血症、动脉硬化或冠心病和甚至更优选低HDL胆固醇血症或动脉硬化的药物
实现本发明的方式
在下文中，用实施例、参考实施例、试验实施例和制剂实施例进一步解释本发明。然而，其中不限定本发明的范围。尽管下述氟代基或羟基和碳原子之间的键可用分别在下述实施例和参考实施例中的化学结构式中的平面结构式表示，由包括(+)或(-)的化合物名称表示的各化合物是采用作为单一对映体的参考实施例10的中间体化合物制备的单一对映体。
尽管实施例2、7、12、13、30、32、33、35、38、41、44、52、56和58的化合物并不由包括(+)或(-)的化合物名称表示，但各化合物是采用作为单一对映体的参考实施例10的中间体化合物制备的单一对映体。圆括号中的化学结构式表示各实施例或参考实施例中的反应中间体的化学结构式。
下述缩写词用于实施例和参考实施例。
Boc：叔丁氧基羰基
PMB：对甲氧基苄基
TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基
实施例
(实施例1)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-[1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
向经类似于参考实施例15的方法的方法制备的1.28g(1.70mmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢喹啉在8ml1，4-二氧杂环己烷中的溶液加入4ml6N盐酸，70℃下搅拌反应溶液3小时。反应完成后，将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。向得到的残余物加入正庚烷，经过滤得到沉淀，得到0.93g呈白色固体的标题化合物(得率：86％)。
比旋光度：[α]D 23＝-120°(C＝0.13，甲醇)。
1H-NMR谱(300MHz，CD2Cl2)δppm：8.22(2H，d，J＝5Hz)，7.66(2H，d，J＝8Hz)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.23(1H，d，J＝47Hz)，6.39(1H，t，J＝5Hz)，5.13(1H，dt，J＝6，6Hz)，4.87-4.72(1H，m)，4.57-4.43(1H，m)，3.72-3.56(1H，m)，2.91-2.55(4H，m)，2.37-1.45(15H，m)，1.13(3H，s)，0.99(3H，s)，0.71-0.55(1H，m).
质谱(EI，m/z)：632[M+].
(实施例2)
2-[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
向经类似于参考实施例10的方法的方法制备的1.0g(1.5mmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉在5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加入0.58g(3.0mmol)5-溴-2-氯嘧啶和0.27ml(1.8mmol)1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯，在100℃下搅拌反应溶液3小时。反应完成后，将反应溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。将5％乙酸乙酯/正己烷溶液加至得到的残余物中，经过滤得到沉淀，得到呈白色固体的0.78g2-[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉(得率：64％)。
向上面得到的63mg(0.076mmol)2-[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉在0.5ml1，4-二氧杂环己烷中的溶液加入1ml甲醇和0.2ml浓盐酸，在50℃下搅拌反应溶液7小时。反应完成后，将反应溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。经制备型薄层层析法[正己烷/乙酸乙酯＝70/30(V/V)]纯化得到的残余物，得到46mg呈白色固体的标题化合物(得率：85％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.21(2H，s)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d，J＝45Hz)，5.12(1H，q，J＝6Hz)，4.66-4.77(1H，m)，4.38-4.49(1H，m)，3.68-3.55(1H，m)，2.85-2.60(4H，m)，2.38-2.21(2H，m)，2.19-2.04(4H，m)，1.98-1.48(9H，m)，1.15(3H，s)，1.01(3H，s)，0.68-0.58(1H，m).
(实施例3)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
向经类似于参考实施例10的方法的方法制备的100mg(0.15mmol)of(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉加入64mg(0.44mmol)2-氯-5-甲氧基嘧啶和1ml1，4-二氧杂环己烷，在80℃下搅拌反应溶液26.6小时。反应完成后，将0.5ml6N盐酸加至反应溶液，50℃下搅拌混合物8小时。反应完成后，将饱和碳酸氢钠水溶液加至反应混合物且用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝4/1(V/V)]，在减压下浓缩包含想要的化合物的部分。将正己烷加至得到的残余物中，经过滤得到沉淀，得到44mg呈白色粉末的标题化合物(得率：45％)。
比旋光度：[α]D 27＝-85°(C＝0.13，甲醇)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)δppm：8.04(2H，s)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.20(1H，d，J＝48Hz)，5.12(1H，dt，J＝6，6Hz)，4.72-4.6l(1H，m)，4.44-4.32(1H，m)，3.77(3H，s)，3.71-3.54(1H，m)，2.91-2.57(4H，m)，2.39-1.61(15H，m)，1.15(3H，s)，1.00(3H，s)，0.70-0.56(1H，m).
质谱(EI，m/z)：662[M+]。
(实施例4)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-羟基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
向经类似于参考实施例12的方法的方法制备的4.30g(5.13mmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-{1-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉加入14ml浓盐酸、36ml甲醇和40ml1，4-二氧杂环己烷，在70℃下搅拌反应溶液1.5小时。反应完成后，将反应溶液倒入已经加入14ml6N氢氧化钠水溶液的200ml饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝3/1-2/1(V/V)]，在减压下浓缩包含想要的化合物的部分。将甲苯加至得到的残余物中，经过滤得到沉淀，得到2.60g呈白色固体的标题化合物(得率：78％)。
比旋光度：[α]D 28＝-49°(C＝0.30，氯仿)。
1H-NMR谱(300MHz，CD2Cl2)δppm：7.92(2H，s)，7.66(2H，d，J＝8Hz)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.23(1H，d，J＝47Hz)，5.80(1H，brs)，5.12(1H，dt，J＝6，6Hz)，4.68-4.53(1H，m)，4.39-4.23(1H，m)，3.74-3.55(1H，m)，2.93-2.50(4H，m)，2.37-1.42(15H，m)，1.10(3H，s)，0.97(3H，s)，0.65-0.52(1H，m).
质谱(EI，m/z)：648[M+]。
(实施例5)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-{1-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
向经类似于参考实施例11的方法的方法制备的100mg(0.120mmol)(-)-2-[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉在0.6ml甲苯中的溶液加入21mg(0.24mmol)吗啉、14mg(0.048mmol)(2-联苯基)二叔丁基膦、23mg(0.24mmol)叔丁醇钠和11mg(0.012mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，在60℃下搅拌反应溶液50分钟，同时用微波反应器(产品名：引发器(Initiator)，由Biotage制备)进行微波辐照。反应完成后，将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝80/20-50/50(V/V)]，得到89mg呈橙色固体的4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-{1-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉(得率：88％)。
向上面得到的89mg(0.11mmol)4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-{1-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉在1.8ml1，4-二氧杂环己烷中的溶液加入0.9ml4N氯化氢-1，4-二氧杂环己烷溶液，在50℃下搅拌反应溶液5小时。反应完成后，在冰冷却下将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应溶液并用乙酸乙酯萃取反应溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝70/30-50/50(V/V)]，在减压下浓缩包含想要的化合物的部分。将正己烷加至得到的固体中，经过滤得到不溶物，得到63mg呈白色固体的标题化合物(得率：83％)。
比旋光度：[α]D 23＝-74°(C＝0.12，氯仿)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.04(2H，s)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d，J＝46Hz)，5.15-5.08(1H，m)，4.73-4.63(1H，m)，4.44-4.35(1H，m)，3.84(4H，t，J＝5Hz)，3.67-3.56(1H，m)，2.96(4H，t，J＝5Hz)，2.84-2.59(4H，m)，2.36-1.50(15H，m)，1.15(3H，s)，1.00(3H，s)，0.67-0.59(1H，m).
质谱(FAB，m/z)：717[M+].
(实施例6)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-{1-[5-(哌啶-1-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除用哌啶代替吗啉和从经类似于参考实施例11的方法的方法制备的100mg(0.120mmol)(-)-2-[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉开始外，进行类似于实施例5和实施例7的第一个步骤的那些的反应，得到41mg呈浅褐色固体的标题化合物(得率：48％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.06(2H，s)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.20(1H，d，J＝48Hz)，5.16-5.08(1H，m)，4.71-4.60(1H，m)，4.43-4.33(1H，m)，3.68-3.56(1H，m)，2.92(4H，t，J＝5Hz)，2.84-2.60(4H，m)，2.36-1.48(21H，m)，1.15(3H，s)，1.01(3H，s)，0.67-0.59(1H，m).
比旋光度：[α]D 23＝-70°(C＝0.12，氯仿)。
质谱(FAB，m/z)：715[M+].
(实施例7)
4-(4，4-二氟环己基)-2-(1-{5-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
向经类似于参考实施例13的方法的方法制备的98mg(0.11mmol)4-(4，4-二氟环己基)-2-(1-{5-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉在2ml乙醇中的溶液加入1ml4N氯化氢/1，4-二氧杂环己烷溶液，在50℃下搅拌反应溶液3小时。反应完成后，在冰冷却下将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应溶液并用乙酸乙酯萃取反应溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝90/10-60/40(V/V)]并在减压下浓缩含有想要的化合物的部分，得到69mg呈浅褐色固体的标题化合物(得率：81％)。
1H-NMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：8.05(2H，s)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d，J＝53Hz)，5.15-5.08(1H，m)，4.72-4.62(1H，m)，4.44-4.34(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，3.67-3.56(1H，m)，3.34-3.25(2H，m)，2.83-2.59(6H，m)，2.41-1.52(20H，m)，1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.14(3H，s)，1.00(3H，s)，0.66-0.60(1H，m).
质谱(FAB，m/z)：787[M+].
(实施例8)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-{1-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
采用1-甲基哌嗪代替吗啉和从经类似于参考实施例11的方法的方法制备的120mg(0.144mmol)(-)-2-[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉开始外，进行类似于实施例5和实施例7的第一个步骤的那些的反应，得到36mg呈浅黄色固体的标题化合物(得率：34％)。
比旋光度：[α]D 23＝-61°(C＝0.13，氯仿)。
1H-NMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：8.06(2H，s)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d，J＝47Hz)，5.18-5.06(1H，m)，4.73-4.60(1H，m)，4.46-4.33(1H，m)，3.67-3.55(1H，m)，3.01(4H，t，J＝4Hz)，2.91-2.49(4H，m)，2.57(4H，t，J＝4Hz)，2.41-1.51(15H，m)，2.34(3H，s)，1.14(3H，s)，1.00(3H，s)，0.69-0.58(1H，m).
质谱(FAB，m/z)：730[M+].
(实施例9)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-{1-[5-(硫代吗啉-4-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除了采用硫代吗啉代替异哌啶酸乙酯和从经类似于参考实施例11的方法的方法制备的120mg(0.144mmol)(-)-2-[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉开始外，进行类似于参考实施例13和实施例7的那些的反应，得到61mg呈白色固体的标题化合物(得率：58％)。
比旋光度：[α]D 23＝-64°(C＝0.22，氯仿)。
1H-NMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：8.03(2H，s)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d，J＝52Hz)，5.15-5.07(1H，m)，4.74-4.64(1H，m)，4.46-4.36(1H，m)，3.67-3.57(1H，m)，3.22(4H，t，J＝5Hz)，2.84-2.58(8H，m)，2.36-1.52(15H，m)，1.14(3H，s)，1.00(3H，s)，0.67-0.60(1H，m).
质谱(FAB，m/z)：733[M+].
(实施例10)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-2-{1-[5-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除了采用硫代吗啉1，1-二氧化物代替异哌啶酸乙酯和从经类似于参考实施例11的方法的方法制备的100mg(0.120mmol)(-)-2-[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉开始外，进行类似于参考实施例13和实施例7的那些的反应，得到54mg呈浅黄色固体的标题化合物(得率：59％)。
比旋光度：[α]D 24＝-67°(C＝0.22，氯仿)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.08(2H，s)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d，J＝44Hz)，5.16-5.08(1H，m)，4.76-4.66(1H，m)，4.48-4.38(1H，m)，3.68-3.57(1H，m)，3.51(4H，t，J＝5Hz)，3.16(4H，t，J＝5Hz)，2.84-2.58(4H，m)，2.36-1.52(15H，m)，1.15(3H，s)，1.01(3H，s)，0.67-0.59(1H，m).
(实施例11)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除了采用4-羟基哌啶和1，2-甲氧基乙烷代替异哌啶酸乙酯和甲苯和从经类似于参考实施例11的方法的方法制备的150mg(0.180mmol)(-)-2-[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉开始外，进行类似于参考实施例13和实施例7的那些的反应，得到55mg呈浅黄色固体的标题化合物(得率：42％)。
比旋光度：[α]D 25＝-58°(C＝0.14，氯仿)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.06(2H，s)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d，J＝47Hz)，5.16-5.07(1H，m)，4.72-4.61(1H，m)，4.44-4.34(1H，m)，3.86-3.74(1H，m)，3.69-3.56(1H，m)，3.29-3.20(2H，m)，2.86-2.58(6H，m)，2.36-1.48(20H，m)，1.15(3H，s)，1.00(3H，s)，0.68-0.58(1H，m).
质谱(FAB，m/z)：731[M+].
(实施例12)
4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-{1-[5-(丙-2-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除了采用2-氯-5-(丙-2-基)嘧啶代替5-溴-2-氯嘧啶和从类似于参考实施例10的方法的方法制备的96mg(0.14mmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉开始外，进行类似于实施例2和实施例38的第一个步骤的那些的反应，得到47mg呈白色固体的标题化合物(得率：50％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.14(2H，s)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d，J＝45Hz)，5.12(1H，q，J＝6Hz)，4.80-4.69(1H，m)，4.52-4.41(1H，m)，3.68-3.56(1H，m)，2.84-2.58(4H，m)，2.34-2.05(6H，m)，1.97-1.48(10H，m)，1.20(6H，d，J＝7Hz)，1.15(3H，s)，1.00(3H，s)，0.67-0.58(1H，m).
(实施例13)
4-(4，4-二氟环己基)-2-[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
向经类似于实施例4的方法的方法制备的50mg(0.077mmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-羟基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇在1.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加入75mg(0.23mmol)碳酸铯和12μl(0.15mmol)碘乙烷，于室温下搅拌反应溶液1小时。反应完成后，将反应溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。经制备型薄层层析法[正己烷/乙酸乙酯＝70/30(V/V)]纯化得到的残余物，得到45mg呈白色固体的标题化合物(得率：85％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.03(2H，s)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d，J＝47Hz)，5.12(1H，q，J＝6Hz)，4.71-4.59(1H，m)，4.43-4.32(1H，m)，3.97(2H，q，J＝7Hz)，3.68-3.55(1H，m)，2.85-2.58(4H，m)，2.36-2.02(6H，m)，2.00-1.56(9H，m)，1.37(3H，t，J＝7Hz)，1.15(3H，s)，1.01(3H，s)，0.67-0.58(1H，m).
(实施例14)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-{1-[5-(丙-2-基氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除了采用碘异丙烷代替碘乙烷和将反应温度设为50℃并从经类似于实施例4的方法的方法制备的60mg(90μmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-羟基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇开始外，进行类似于实施例13的那些的反应，得到54mg呈白色固体的标题化合物(得率：90％)。
比旋光度：[α]D 24＝-68°(C＝0.26，氯仿)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.01(2H，s)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d，J＝46Hz)，5.12(1H，q，J＝6Hz)，4.73-4.61(1H，m)，4.46-4.33(1H，m)，4.25(1H，septet，J＝6Hz)，3.70-3.56(1H，m)，2.91-2.58(4H，m)，2.36-2.04(6H，m)，2.00-1.59(9H，m)，1.29(6H，d，J＝6Hz)，1.15(3H，s)，1.01(3H，s)，0.70-0.57(1H，m).
(实施例15)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除了采用(2-溴甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷代替碘乙烷并设定反应温度为50℃和从经类似于实施例4的方法制备的61mg(94μmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-羟基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇开始外，进行类似于实施例13的那些的反应，得到68mg2-{1-[5-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇。
向上面得到的68mg(84μmol)2-{1-[5-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇在0.5ml四氢呋喃中的溶液加入0.13ml(0.13mmol)1N氟化四丁铵/四氢呋喃溶液，于室温下搅拌反应溶液1小时。反应完成后，将反应溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。经制备型薄层层析法[正己烷/乙酸乙酯＝50/50(V/V)]纯化得到的残余物，得到52mg呈白色固体的标题化合物(得率：89％)。
比旋光度：[α]D 24＝-70°(C＝0.17，氯仿)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.06(2H，s)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d，J＝47Hz)，5.12(1H，q，J＝7Hz)，4.72-4.63(1H，m)，4.44-4.33(1H，m)，4.02(2H，t，J＝5Hz)，3.92(2H，brs)，3.68-3.56(1H，m)，2.84-2.58(4H，m)，2.39-1.54(16H，m)，1.15(3H，s)，1.01(3H，s)，0.70-0.58(1H，m).(实施例16)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-[1-(5-戊基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除了采用2-氯-5-戊基嘧啶代替5-溴-2-氯嘧啶和从类似于参考实施例10的方法的方法制备的100mg(0.148mmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉开始外，进行类似于实施例2和实施例38的第一个步骤的那些的反应，得到95mg呈白色固体的标题化合物(得率：91％)。
比旋光度：[α]D 24＝-71°(C＝0.17，氯仿)。
1H-NMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：8.08(2H，s)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d，J＝46Hz)，5.12(1H，q，J＝6Hz)，4.82-4.68(1H，m)，4.53-4.41(1H，m)，3.68-3.55(1H，m)，2.94-2.58(4H，m)，2.45-1.48(19H，m)，1.36-1.21(4H，m)，1.14(3H，s)，1.00(3H，s)，0.88(3H，t，J＝7Hz)，0.70-0.57(1H，m).
质谱(ES，m/z)：703[M+].
(实施例17)
(-)-2-[1-(5-氰基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除了采用经A.Takamizawa等，Journal of Organic Chemistry，1964，29卷，1740-1742页中描述的方法合成的2-氯嘧啶-5-腈代替5-溴-2-氯嘧啶并从经类似于参考实施例10的方法的方法制备的78mg(0.12mmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉起始外，进行类似于实施例2和实施例38的第一个步骤的那些的反应。得到60mg呈白色固体的标题化合物(得率：79％)。
比旋光度：[α]D 24＝-81°(C＝0.21，氯仿)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.42(2H，s)，7.65(2H，d，J＝8Hz)，7.38(2H，d，J＝8Hz)，7.23(1H，d，J＝47Hz)，5.21-5.07(1H，m)，4.95-4.82(1H，m)，4.68-4.54(1H，m)，3.71-3.55(1H，m)，2.93-2.74(3H，m)，2.63(1H，d，J＝17Hz)，2.38-1.59(15H，m)，1.15(3H，s)，1.01(3H，s)，0.77-0.62(1H，m).
质谱(FAB，m/z)：658[(M+1)+].
(实施例18)
(-)-2-{1-[5-(环己-1-烯-1-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
向经类似于参考实施例18的方法的方法制备的78mg(0.094mmol)2-{1-[5-(环己-1-烯-1-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉中加入0.4ml6N盐酸和2ml1，4-二氧杂环己烷，在80℃下搅拌反应溶液3小时。反应完成后，将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝95/5-80/20(V/V)]，在减压下浓缩包含想要的化合物的部分。将乙醚加至得到的残余物，经过滤得到沉淀，得到45mg呈白色固体的标题化合物(得率：67％)。
比旋光度：[α]D 25＝-110°(C＝0.050，甲醇)。
1H-NMR谱(300MHz，CD2Cl2)δ：8.27(2H，s)，7.66(2H，d，J＝8Hz)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，d，J＝47Hz)，5.99-5.93(1H，m)，5.13(1H，dt，J＝6，6Hz)，4.84-4.70(1H，m)，4.55-4.42(1H，m)，3.72-3.56(1H，m)，2.93-2.54(4H，m)，2.38-1.55(23H，m)，1.13(3H，s)，0.99(3H，s)，0.69-0.57(1H，m).
质谱(EI，m/z)：712[M+].
(实施例19)
(-)-2-[1-(5-环丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
向经类似于参考实施例11的方法的方法制备的100mg(0.12mmol)(-)-2-[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉在1.2ml甲苯中的溶液加入31mg(0.36mmol)环丙基硼酸、0.1ml水和127mg(0.60mmol)磷酸三钾，然后在氩气氛下加入38μl(0.024mmol)20％环己基膦-甲苯溶液和3.0mg(0.012mmol)乙酸钯，在100℃下搅拌反应溶液6.8小时。加热下搅拌后，加入38μl(0.024mmol)20％环己基膦-甲苯溶液、3.0mg(0.012mmol)乙酸钯和10mg(0.12mmol)环丙基硼酸，在100℃下搅拌反应溶液3.5小时。加热下搅拌后，加入11mg(0.024mmol)2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯和7.0mg(0.012mmol)双(二亚苄基丙酮)钯(0)，在100℃下进一步搅拌反应溶液5.5小时。反应完成后，将反应溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝95/5-70/30(V/V)]两次并在减压下浓缩含有想要的化合物的部分。
向得到的25mg残余物加入1ml1，4-二氧杂环己烷和50μl6N盐酸，在60℃搅拌反应溶液1.5小时，于室温下搅拌13小时，再于60℃下搅拌5小时。加热下搅拌后，向其中加入50μl6N盐酸，在60℃下进一步搅拌反应溶液3.5小时。反应完成后，将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝95/5-70/30(V/V)]，在减压下浓缩包含想要的化合物的部分。将二异丙醚和正己烷加至得到的残余物中，经过滤得到沉淀，得到22mg呈白色固体的标题化合物(得率：27％)。
比旋光度：[α]D 25＝-76°(C＝0.045，甲醇)。
1H-NMR谱(300MHz，CD2Cl2)δ：8.04(2H，s)，7.65(2H，d，J＝8Hz)，7.38(2H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，d，J＝48Hz)，5.13(1H，dt，J＝6，6Hz)，4.78-4.66(1H，m)，4.48-4.38(1H，m)，3.72-3.56(1H，m)，2.89-2.55(4H，m)，2.36-1.55(16H，m)，1.13(3H，s)，0.99(3H，s)，0.89-0.83(2H，m)，0.67-0.50(3H，m).
质谱(EI，m/z)：672[M+].
(实施例20)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-[5-(羟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
向经类似于参考实施例16的方法的方法制备的94mg(0.12mmol)4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-甲酰基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉在0.6ml乙醇中的溶液加入5.0mg(0.13mmol)硼氢化钠，在0℃下搅拌反应溶液2小时。反应完成后，将饱和氯化铵水溶液倒入反应溶液并用乙酸乙酯萃取反应溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝100/0-60/40(V/V)]并在减压下浓缩含有想要的化合物的部分，得到89mg4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-[5-(羟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉。
向上面得到的89mg(0.11mmol)4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-[5-(羟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉加入0.5ml1，4-二氧杂环己烷、0.5ml水和0.5ml4N氯化氢-1，4-二氧杂环己烷溶液，在50℃下搅拌反应溶液6小时。反应完成后，将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝100/0-50/50(V/V)]并在减压下浓缩含有想要的化合物的部分，得到41mg呈白色固体的标题化合物(得率：54％)。
比旋光度：[α]D 24＝-81°(C＝0.15，氯仿)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.23(2H，s)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d，J＝46Hz)，5.16-5.06(1H，m)，4.84-4.74(1H，m)，4.56-4.44(1H，m)，4.46(2H，s)，3.71-3.54(1H，m)，2.88-2.69(3H，m)，2.63(1H，d，J＝17Hz)，2.37-1.50(16H，m)，1.14(3H，s)，1.00(3H，s)，0.70-0.57(1H，m).
质谱(FAB，m/z)：663[(M+1)+].
(实施例21)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-{1-[5-(2-甲基丙氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
向经类似于实施例4的方法的方法制备的55mg(0.085mmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-羟基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇在1ml四氢呋喃中的溶液加入33mg(0.10mmol)碳酸铯和11μl(0.094mmol)1-碘-2-甲基丙烷，于室温搅拌反应溶液2小时，于50℃搅拌3小时，再于室温下搅拌14小时。室温下搅拌后，加入50μl(0.43mmol)1-碘-2-甲基丙烷和50mg(0.15mmol)碳酸铯，在70℃下搅拌反应溶液9小时。加热下搅拌后，进一步加入50μl(0.43mmol)1-碘-2-甲基丙烷和100mg(0.31mmol)碳酸铯，于室温下搅拌反应溶液14.5小时。反应完成后，将反应溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝95/5-70/30(V/V)]，在减压下浓缩包含想要的化合物的部分。将正己烷加至得到的残余物中，经过滤得到沉淀，得到41mg呈白色固体的标题化合物(得率：68％)。
比旋光度：[α]D 27＝-65°(C＝0.15，甲醇)。
1H-NMR谱(300MHz，CD2Cl2)δ：8.01(2H，s)，7.65(2H，d，J＝8Hz)，7.38(2H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，d，J＝47Hz)，5.13(1H，dt，J＝6，6Hz)，4.71-4.59(1H，m)，4.41-4.30(1H，m)，3.70-3.57(1H，m)，3.67(2H，d，J＝7Hz)，2.88-2.55(4H，m)，2.37-1.57(16H，m)，1.13(3H，s)，1.00(3H，s)，0.99(6H，d，J＝7Hz)，0.66-0.55(1H，m).
质谱(EI，m/z)：704[M+].
(实施例22)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-{1-[5-(3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除了采用62μl(0.47mmol)1-碘-3-甲基丁烷代替1-碘-2-甲基丙烷和从经类似于实施例4的方法的方法制备的55mg(0.085mmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-羟基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇开始外，进行类似于实施例21的那些的反应，得到40mg呈白色固体的标题化合物(得率：65％)。
比旋光度：[α]D 27＝-69°(C＝0.18，甲醇)。
1H-NMR谱(300MHz，CD2Cl2)δ：8.01(2H，s)，7.65(2H，d，J＝8Hz)，7.38(2H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，d，J＝48Hz)，5.13(1H，dt，J＝6，6Hz)，4.70-4.59(1H，m)，4.42-4.30(1H，m)，3.93(2H，t，J＝7Hz)，3.72-3.56(1H，m)，2.86-2.55(4H，m)，2.37-1.56(18H，m)，1.13(3H，s)，1.00(3H，s)，0.94(6H，d，J＝7Hz)，0.67-0.57(1H，m).
质谱(EI，m/z)：718[M+].
(实施例23)
(-)-2-{1-[5-(4-羧基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
(23-1)
2-{1-[5-(4-乙氧基羰基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除了采用5-溴戊酸乙酯代替碘乙烷和从经类似于实施例10的方法的方法制备的85mg(0.13mmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-羟基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇开始外，进行类似于实施例13的那些的反应，得到粗标题化合物。将全部量的得到的化合物用于实施例(23-2)。(23-2)
(-)-2-{1-[5-(4-羧基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
向实施例(23-1)中得到的粗品(-)-2-{1-[5-(4-乙氧基羰基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇加入2ml四氢呋喃、2ml乙醇和1ml(1.00mmol)1N氢氧化钠水溶液，于室温下搅拌反应溶液1小时。反应完成后，在冰冷却下将1N盐酸倒入反应溶液，用二氯甲烷萃取反应溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。经高效液相层析法[YMC-pack ODS-A；0.1％乙酸和0.1％三乙胺的乙腈/水溶液＝85/15(V/V)]纯化得到的残余物，得到63mg呈白色固体的标题化合物(两个步骤中的得率：64％)。
比旋光度：[α]D 24＝-92°(C＝0.13，氯仿)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.01(2H，s)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.35(2H，d，J＝8Hz)，7.20(1H，d，J＝48Hz)，5.12(1H，t，J＝5Hz)，4.68-4.59(1H，m)，4.40-4.30(1H，m)，3.95-3.85(2H，m)，3.67-3.55(1H，m)，2.86-2.58(4H，m)，2.46-1.58(21H，m)，1.14(3H，s)，1.00(3H，s)，0.67-0.56(1H，m).
质谱(FAB，m/z)：749[(M+1)+].
(实施例24)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-{1-[5-(2-甲基丙基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
向经类似于参考实施例19的方法的方法制备的70mg(0.085mmol)4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(1-羟基-2-甲基丙基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉在5ml二氯甲烷中的溶液加入2ml三乙基硅烷和1ml三氟乙酸，在室温下搅拌反应溶液41小时。反应完成后，将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝95/5-85/15(V/V)]，在减压下浓缩包含想要的化合物的部分。将正己烷加至得到的残余物，经过滤得到沉淀，得到16mg呈白色固体的标题化合物(得率：27％)。
比旋光度：[α]D 24＝-88°(C＝0.050，甲醇)。
1H-NMR谱(300MHz，CD2Cl2)δ：8.05(2H，s)，7.65(2H，d，J＝8Hz)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，d，J＝47Hz)，5.13(1H，dt，J＝6，6Hz)，4.80-4.68(1H，m)，4.51-4.39(1H，m)，3.72-3.55(1H，m)，2.88-2.55(4H，m)，2.37-1.49(18H，m)，1.13(3H，s)，0.99(3H，s)，0.88(6H，d，J＝7Hz)，0.68-0.57(1H，m).
质谱(EI，m/z)：688[M+].
(实施例25)
(-)-2-{1-[5-(4-羧基丁基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
进行类似于实施例2、实施例38和实施例(23-2)的第一个步骤的那些的反应，从类似于参考实施例10的方法的方法制备的100mg(0.148mmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉，得到79mg呈白色固体的标题化合物(得率：73％)。使用经类似于参考实施例20的方法的方法制备的5-(2-氯嘧啶-5-基)戊酸甲酯代替对应于实施例2的第一个步骤的5-溴-2-氯嘧啶。
比旋光度：[α]D 25＝-68°(C＝0.14，氯仿)。
1H-NMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：8.09(2H，s)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d，J＝47Hz)，5.15-5.08(1H，m)，4.78-4.68(1H，m)，4.50-4.40(1H，m)，3.67-3.57(1H，m)，2.84-2.59(4H，m)，2.47-1.49(23H，m)，1.14(3H，s)，1.00(3H，s)，0.67-0.59(1H，m).
质谱(FAB，m/z)：733[(M+1)+].
(实施例26)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-2-{1-[5-(乙氧基甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-3-{氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
向经类似于参考实施例21的方法的方法制备的68mg(0.085mmol)4-(4，4-二氟环己基)-2-{1-[5-(乙氧基甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉在1ml二氯甲烷中的溶液加入46μl茴香醚和130μl三氟乙酸，在室温下搅拌反应溶液19小时。然后，进一步加入100μl三氟乙酸，在室温下搅拌反应溶液1小时。反应完成后，将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝98/2-70/30(V/V)]，在减压下浓缩包含想要的化合物的部分。将正己烷加至得到的残余物，经过滤得到沉淀，得到34mg呈白色固体的标题化合物(得率：58％)。
比旋光度：[α]D 24＝-65°(C＝0.055，甲醇)。
1H-NMR谱(300MHz，CD2Cl2)δ：8.20(2H，s)，7.66(2H，d，J＝8Hz)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，d，J＝47Hz)，5.12(1H，dt，J＝6，6Hz)，4.84-4.74(1H，m)，4.55-4.44(1H，m)，4.25(2H，s)，3.71-3.56(1H，m)，3.47(2H，q，J＝7Hz)，2.91-2.55(4H，m)，2.36-1.55(15H，m)，1.17(3H，t，J＝7Hz)，1.13(3H，s)，0.99(3H，s)，0.68-0.58(1H，m).
质谱(EI，m/z)：690[M+].
(实施例27)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除了采用经类似于参考实施例22的方法的方法制备的42mg(0.053mmol)4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-{1-[5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉代替4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(1-羟基-2-甲基丙基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉外，进行类似于实施例24的那些的反应，得到34mg呈泡沫的标题化合物(得率：96％)。
比旋光度：[α]D 24＝-82°(C＝0.090，甲醇)。
1H-NMR谱(300MHz，CD2Cl2)δ：8.19(2H，s)，7.66(2H，d，J＝8Hz)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.23(1H，d，J＝47Hz)，5.13(1H，dt，J＝6，6Hz)，4.86-4.74(1H，m)，4.56-4.45(1H，m)，4.20(2H，s)，3.72-3.56(1H，m)，3.30(3H，s)，2.90-2.55(4H，m)，2.37-1.48(15H，m)，1.13(3H，s)，0.99(3H，s)，0.68-0.58(1H，m).
质谱(EI，m/z)：676[M+].
(实施例28)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-(1-{5-[(丙-2-基氧基)甲基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除了采用经类似于参考实施例23的方法的方法制备的54mg(0.065mmol)4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-(1-{5-[(丙-2-基氧基)甲基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉代替4-(4，4-二氟环己基)-2-{1-[5-(乙氧基甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉外，进行类似于实施例26的那些的反应，得到31mg呈白色固体的标题化合物(得率：67％)。
比旋光度：[α]D 24＝-92°(C＝0.050，甲醇)。
1H-NMR谱(300MHz，CD2Cl2)δ：8.19(2H，s)，7.66(2H，d，J＝8Hz)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，d，J＝47Hz)，5.13(1H，dt，J＝6，6Hz)，4.83-4.72(1H，m)，4.56-4.43(1H，m)，4.25(2H，s)，3.72-3.56(1H，m)，3.63(1H，dq，J＝6，6Hz)，2.92-2.54(4H，m)，2.38-1.44(15H，m)，1.15(6H，d，J＝6Hz)，1.13(3H，s)，0.99(3H，s)，0.67-0.57(1H，m).
质谱(EI，m/z)：704[M+].
(实施例29)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-(1-{5-[(2-甲基丙氧基)甲基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除了采用经类似于参考实施例24的方法的方法制备的59mg(0.070mmol)4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-(1-{5-[(2-甲基丙氧基)甲基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉代替4-(4，4-二氟环己基)-2-{1-[5-(乙氧基甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉外，进行类似于实施例26的那些的反应，得到35mg呈白色固体的标题化合物(得率：69％)。
比旋光度：[α]D 24＝-110°(C＝0.050，甲醇)。
1H-NMR谱(300MHz，CD2Cl2)δ：8.20(2H，s)，7.66(2H，d，J＝8Hz)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.23(1H，d，J＝47Hz)，5.13(1H，dt，J＝6，6Hz)，4.84-4.74(1H，m)，4.56-4.45(1H，m)，4.25(2H，s)，3.71-3.57(1H，m)，3.17(2H，d，J＝7Hz)，2.89-2.55(4H，m)，2.36-1.56(16H，m)，1.13(3H，s)，0.99(3H，s)，0.88(6H，d，J＝7Hz)，0.67-0.57(1H，m).
质谱(EI，m/z)：718[M+].
(实施例30)
4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-{1-[5-(甲基氨基甲酰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
进行类似于实施例38的那些的反应，和从参考实施例25中制备的全部量的4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-{1-[5-(甲基氨基甲酰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉粗产物，得到28mg呈白色固体的标题化合物(得率：54％)。
1H-NMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：8.60(2H，s)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，d，J＝46Hz)，5.89(1H，brs)，5.15-5.08(1H，m)，4.92-4.84(1H，m)，4.65-4.56(1H，m)，3.69-3.59(1H，m)，2.97(3H，d，J＝5Hz)，2.89-2.47(4H，m)，2.35-1.55(15H，m)，1.14(3H，s)，1.00(3H，s)，0.70-0.62(1H，m).
质谱(ES，m/z)：690[M+].
(实施例31)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-2-{1-[5-(二甲基氨基甲酰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除了采用二甲胺水溶液代替甲胺水溶液和从参考实施例25的第一个步骤中制备的70mg粗产物2-[1-(5-羧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉开始外，进行类似于参考实施例25和实施例38的第二个步骤的那些的反应，得到30mg呈白色固体的标题化合物(得率：56％)。
比旋光度：[α]D 25＝-87°(C＝0.12，氯仿)。
1H-NMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：8.40(2H，s)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，d，J＝47Hz)，5.15-5.09(1H，m)，4.91-4.82(1H，m)，4.62-4.55(1H，m)，3.67-3.59(1H，m)，3.08(6H，s)，2.93-2.60(4H，m)，2.35-1.54(15H，m)，1.14(3H，s)，1.00(3H，s)，0.69-0.62(1H，m).
质谱(ES，m/z)：704[M+].
(实施例32)
4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-{1-[5-(吗啉-4-基-羰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除了采用吗啉代替甲胺水溶液和从参考实施例25的第一个步骤中制备的70mg粗产物2-[1-(5-羧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉开始外，进行类似于参考实施例25和实施例38的第二个步骤的那些的反应，得到27mg呈白色固体的标题化合物(得率：49％)。
1H-NMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：8.37(2H，s)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，d，J＝47Hz)，5.12(1H，q，J＝6Hz)，4.90-4.82(1H，m)，4.63-4.54(1H，m)，3.78-3.54(9H，m)，2.90-2.59(4H，m)，2.36-1.56(15H，m)，1.14(3H，s)，1.00(3H，s)，0.70-0.61(1H，m).
质谱(ES，m/z)：746[M+].
(实施例33)
4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-{1-[5-(4，4，4-三氟丁基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除了采用经类似于参考实施例26的方法的方法制备的2-氯-5-(4，4，4-三氟丁基)嘧啶代替5-溴-2-氯嘧啶和从类似于参考实施例10的方法的方法制备的70mg(0.10mmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉开始外，进行类似于实施例2和实施例38的第一个步骤的那些的反应，得到45mg呈白色固体的标题化合物(得率：61％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.09(2H，s)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d，J＝45Hz)，5.17-5.07(1H，m)，4.81-4.71(1H，m)，4.53-4.43(1H，m)，3.68-3.57(1H，m)，2.85-2.58(4H，m)，2.47(2H，t，J＝7Hz)，2.37-1.59(19H，m)，1.15(3H，s)，1.01(3H，s)，0.68-0.59(1H，m).
质谱(FAB，m/z)：743[(M+1)+].
(实施例34)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-(1-{5-[(1E)-3-甲基丁-1-烯-1-基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
向经类似于参考实施例27的方法的方法制备的118mg(0.141mmol)4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(1-羟基-3-甲基丁基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉在2ml1，4-二氧杂环己烷中的溶液加入2ml2N盐酸，100℃下搅拌反应溶液3.5小时。反应完成后，将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝92/8-88/12(V/V)]并在减压下浓缩含有想要的化合物的部分，得到72mg呈白色固体的标题化合物(得率：73％)。
比旋光度：[α]D 24＝-89°(C＝0.15，甲醇)。
1H-NMR谱(300MHz，CD2Cl2)δ：8.24(2H，s)，7.66(2H，d，J＝8Hz)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.23(1H，d，J＝47Hz)，6.11(1H，d，J＝16Hz)，6.02(1H，dd，J＝16，6Hz)，5.13(1H，dt，J＝6，6Hz)，4.85-4.71(1H，m)，4.56-4.41(1H，m)，3.73-3.56(1H，m)，2.89-2.54(4H，m)，2.49-1.55(16H，m)，1.13(3H，s)，1.06(6H，d，J＝7Hz)，0.99(3H，s)，0.69-0.57(1H，m).
质谱(EI，m/z)：700[M+].
(实施例35)
4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-{1-[5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
向类似于参考实施例25的第一个步骤的方法的方法制备的96mg(0.12mmol)2-[1-(5-羧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉加入3ml乙腈、2ml四氢呋喃、27mg(0.36mmol)正羟基乙脒、58mg(0.30mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸化物、50μl(0.36mmol)三乙胺和41mg(0.30mmol)1-羟基苯并三唑，于室温下搅拌反应溶液3小时。反应完成后，将反应溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层依次经0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤并经无水硫酸钠干燥，然后减压下蒸馏出溶剂。
使得到的粗产物溶解于2ml N，N-二甲基乙酰胺，在120℃下搅拌反应溶液2小时。反应完成后，将反应溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层依次饱和碳酸氢钠水溶液和饱和饱和氯化钠水溶液洗涤并经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝97/3-4/1(V/V)]并在减压下浓缩含有想要的化合物的部分，得到57mg(0.068mmol)4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-{1-[5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉。
从上面得到的57mg(0.068mmol)4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-{1-[5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉进行类似于实施例38的那些的反应，得到35mg呈白色固体的标题化合物(得率：72％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.87(2H，s)，7.65(2H，d，J＝8Hz)，7.38(2H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，d，J＝47Hz)，5.16-5.08(1H，m)，4.99-4.90(1H，m)，4.73-4.63(1H，m)，3.69-3.57(1H，m)，2.90-2.58(4H，m)，2.43(3H，s)，2.36-2.06(6H，m)，1.98-1.58(9H，m)，1.14(3H，s)，1.00(3H，s)，0.73-0.64(1H，m).
质谱(FAB，m/z)：715[(M+1)+].
(实施例36)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-(5-{[(2-羟乙基)(甲基)氨基]甲基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-甲酰基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
从经类似于参考实施例16的方法的方法制备的410mg(0.525mmol)4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-甲酰基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉开始进行类似于实施例38的那些的反应，得到309mg(0.468mmol)4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-甲酰基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇。
(36-2)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-(5-{[(2-羟乙基)(甲基)氨基]甲基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
向实施例(36-1)中得到的70mg(0.11mmol)4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-甲酰基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇在1.0ml四氢呋喃中的溶液加入6.1μl(0.11mmol)乙酸、26μl(0.32mmol)2-(甲基氨基)乙醇和68mg(0.32mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，在室温下搅拌反应溶液3小时。反应完成后，将饱和碳酸氢钠水溶液加至反应溶液中且反应溶液经二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[二氯甲烷/甲醇/28％氨水溶液＝95/4.75/0.25-80/19/1(V/V/V)]，得到68mg呈白色固体的标题化合物(得率：89％)。
比旋光度：[α]D 25＝-80°(C＝0.11，氯仿)。
1H-NMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：8.15(2H，s)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d，J＝49Hz)，5.16-5.09(1H，m)，4.83-4.74(1H，m)，4.55-4.47(1H，m)，3.68-3.57(3H，m)，3.38(2H，s)，2.94-2.60(5H，m)，2.57(2H，t，J＝5Hz)，2.37-1.56(15H，m)，2.20(3H，s)，1.14(3H，s)，1.00(3H，s)，0.68-0.61(1H，m).
质谱(ES，m/z)：720[M+].
(实施例37)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-{[(2S)-2-羟丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除了采用用在P.Huszthy等，Journal of Organic Chemistry，1992，57卷，5383-5394页中描述的方法合成的4-甲苯磺酸(2S)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙酯代替碘乙烷和从经类似于实施例4的方法的方法制备的50mg(77μmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-羟基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇开始外，进行类似于实施例13的那些的反应，得到49mg(62μmol)4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-[1-(5-{[(2S)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇。
向上面得到的49mg(62μmol)4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-{1-(5-{[(2S)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇在1.0ml甲醇中的溶液加入0.1mg(0.6μmol)对甲苯磺酸一水合物，在60℃下搅拌反应溶液2小时。反应完成后，将饱和碳酸氢钠水溶液加至反应溶液并用乙酸乙酯萃取反应溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝9/1-3/2(V/V)]并在减压下浓缩含有想要的化合物的部分，得到41mg呈白色固体的标题化合物(得率：93％)。
比旋光度：[α]D 24＝-64°(C＝0.24，氯仿)。
1H-NMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：8.04(2H，s)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d，J＝47Hz)，5.12(1H，q，J＝6Hz)，4.71-4.63(1H，m)，4.42-4.35(1H，m)，4.18-4.10(1H，m)，3.86(1H，dd，J＝3，9Hz)，3.73(1H，dd，J＝8，9Hz)，3.67-3.58(1H，m)，2.91-2.62(4H，m)，2.37-1.59(16H，m)，1.25(3H，d，J＝6Hz)，1.14(3H，s)，1.00(3H，s)，0.67-0.59(1H，m).
质谱(ES，m/z)：707[M+].
(实施例38)
4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-(1-{5-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
向经类似于参考实施例29的方法的方法制备的86mg(99μmol)4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-(1-{5-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉在1.0ml二氯甲烷中的溶液加入0.2ml茴香醚和0.2ml三氟乙酸，在室温下搅拌反应溶液12小时。反应完成后，减压下蒸馏出反应溶液的溶剂和三氟乙酸。使得到的残余物经硅胶柱层析法[二氯甲烷/甲醇/28％氨水＝100/0/0-90/9.5/0.5(V/V/V)]和薄层层析法[二氯甲烷/甲醇/28％氨水＝90/9.5/0.5(V/V/V)]纯化，得到12mg呈白色固体的标题化合物(得率：17％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.03(2H，s)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d，J＝46Hz)，5.17-5.06(1H，m)，4.73-4.62(1H，m)，4.45-4.34(1H，m)，4.06-3.92(1H，m)，3.70-3.56(1H，m)，2.88-2.57(6H，m)，2.38-1.53(21H，m)，2.28(3H，s)，1.15(3H，s)，1.01(3H，s)，0.69-0.59(1H，m).
质谱(FAB，m/z)：746[(M+1)+].
(实施例39)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-2-[1-(5-{[(2S)-2，3-二羟丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
向经类似于实施例4的方法的方法制备的389mg(0.600mmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-羟基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇在3ml1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液加入489mg(1.50mmol)碳酸铯和344mg(1.20mmol)对甲苯磺酸(S)-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲酯，在70℃下搅拌反应溶液2小时。反应完成后，将水和乙酸乙酯倒入反应溶液并用乙酸乙酯萃取反应溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝95/5-50/50(V/V)]并在减压下浓缩含有想要的化合物的部分，得到呈白色固体的400mg(0.524mmol)4-(4，4-二氟环己基)-2-[1-(5-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇。
向上面得到的400mg(0.524mmol)4-(4，4-二氟环己基)-2-[1-(5-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇加入5.2ml甲醇和1.3ml2N盐酸，在60℃下搅拌反应溶液2小时。反应完成后，将1.3ml2N氢氧化钠水溶液、饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯倒入反应溶液并用乙酸乙酯萃取反应溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。将正己烷加至得到的残余物中，经过滤得到沉淀，得到307mg呈白色固体的标题化合物(得率：71％)。
比旋光度：[α]D 27＝-72°(C＝0.12，甲醇)。
1H-NMR谱(300MHz，CD2Cl2)δ：8.05(2H，s)，7.65(2H，d，J＝8Hz)，7.38(2H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，d，J＝47Hz)，5.13(1H，dt，J＝6，6Hz)，4.72-4.60(1H，m)，4.43-4.31(1H，m)，4.07-3.90(3H，m)，3.76(1H，ddd，J＝11，6，4Hz)，3.67(1H，dt，J＝11，5Hz)，3.64-3.57(1H，m)，2.85-2.56(4H，m)，2.51(1H，d，J＝5Hz)，2.36-1.58(16H，m)，1.13(3H，s)，1.00(3H，s)，0.67-0.57(1H，m).
质谱(EI，m/z)：722[M+].
(实施例40)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-2-[1-(5-{[(2R)-2，3-二羟丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除了采用对甲苯磺酸(R)-(-)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲酯代替对甲苯磺酸(S)-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲酯外，进行类似于实施例39的那些的反应，得到252mg呈白色固体的标题化合物(得率：58％)。
比旋光度：[α]D 27＝-102°(C＝0.14，甲醇)。
1H-NMR谱(300MHz，CD2Cl2)δ：8.05(2H，s)，7.65(2H，d，J＝8Hz)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，d，J＝47Hz)，5.13(1H，dt，J＝6，6Hz)，4.72-4.60(1H，m)，4.43-4.31(1H，m)，4.07-3.90(3H，m)，3.76(1H，ddd，J＝11，6，4Hz)，3.67(1H，dt，J＝11，6Hz)，3.64-3.57(1H，m)，2.86-2.56(4H，m)，2.52(1H，d，J＝4Hz)，2.35-1.57(16H，m)，1.13(3H，s)，1.00(3H，s)，0.68-0.56(1H，m).
质谱(EI，m/z)：722[M+].
(实施例41)
4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-[1-(5-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除了采用经类似于参考实施例30的方法的方法制备的2-氯-5-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}嘧啶代替2-氯-5-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]嘧啶和从类似于参考实施例10的方法的方法制备的100mg(0.155mmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉开始外，进行类似于参考实施29和实施例38的那些的反应，得到58mg呈白色固体的标题化合物(得率：44％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.99(2H，s)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d，J＝48Hz)，5.16-5.06(1H，m)，4.72-4.57(2H，m)，4.43-4.31(1H，m)，3.70-3.55(1H，m)，2.90-2.57(6H，m)，2.47-1.57(19H，m)，2，38(3H，s)，1.15(3H，s)，1.00(3H，s)，0.70-0.58(1H，m).
质谱(FAB，m/z)：732[(M+1)+].
(实施例42)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-{[(2R)-2-羟丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除了采用在B.A.Jones等，Journal of Heterocyclic Chemistry，1982，19卷，551-556页中描述的方法合成的4-甲基苯磺酸(2R)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙酯代替4-甲基苯磺酸(2S)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙酯和从经类似于实施例4的方法的方法制备的50mg(77μmol)4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-羟基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇开始，进行类似于实施例37的那些的反应，得到39mg呈白色固体的标题化合物(得率：71％)。
比旋光度：[α]D 24＝-80°(C＝0.14，氯仿)。
1H-NMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：8.04(2H，s)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d，J＝47Hz)，5.12(1H，qJ＝6Hz)，4.71-4.62(1H，m)，4.43-4.34(1H，m)，4.19-4.11(1H，m)，3.87(1H，dd，J＝3，9Hz)，3.73(1H，dd，J＝8，9Hz)，3.67-3.57(1H，m)，2.93-2.60(4H，m)，2.40-1.56(16H，m)，1.25(3H，d，J＝6Hz)，1.14(3H，s)，1.00(3H，s)，0.67-0.59(1H，m).
质谱(ES，m/z)：707[M+].
(实施例43)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羟基-3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
向经类似于实施例4的方法的方法制备的300mg(0.462mmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-羟基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇在2.3ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加入301mg(0.924mmol)碳酸铯和用在Yagamare Fall等，Tetrahedron Letters，2000，41卷，7337-7340页中描述的方法合成的93mg(0.55mmol)4-溴-2-甲基丁-2-醇，在50℃下搅拌反应溶液1小时。反应完成后，将水倒入反应溶液并用乙酸乙酯萃取反应溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝70/30-50/50(V/V)]，在减压下浓缩包含想要的化合物的部分。将正己烷加至得到的残余物中，经过滤得到沉淀，得到161mg呈白色粉末的标题化合物(得率：47％)。
比旋光度：[α]D 20＝-72.2°(C＝1.03，氯仿)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)δ：8.04(2H，s)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.20(1H，d，J＝46Hz)，5.12(1H，dt，J＝6，6Hz)，4.74-4.61(1H，m)，4.46-4.33(1H，m)，4.11(2H，t，J＝6Hz)，3.70-3.54(1H，m)，2.91-2.58(4H，m)，2.40-1.62(18H，m)，1.30(6H，s)，1.15(3H，s)，1.00(3H，s)，0.68-0.58(1H，m).
质谱(EI，m/z)：734[M+].
(实施例44)
4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除了采用溴乙酸乙酯代替碘乙烷和从经类似于实施例4的方法的方法制备的82mg(0.13mmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-羟基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇开始外，进行类似于实施例13的那些的反应，得到61mg4-(4，4-二氟环己基)-2-{1-[5-(2-乙氧基-2-oxo乙氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇。在0℃下，向上面得到的61mg(0.083mmol)4-(4，4-二氟环己基)-2-{1-[5-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇在5ml乙醚中的溶液加入0.30ml(0.33mmol)1.1N溴化甲基镁-乙醚溶液。将反应溶液的温度升至室温并搅拌反应溶液1小时。反应完成后，将氯化铵水溶液倒入反应溶液并用乙酸乙酯萃取反应溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经薄层硅胶层析法纯化[正己烷/乙酸乙酯＝5/6(V/V)]，得到18mg呈白色固体的标题化合物(得率：30％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.05(2H，s)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d，J＝47Hz)，5.16-5.08(1H，m)，4.71-4.63(1H，m)，4.43-4.34(1H，m)，3.73(2H，s)，3.68-3.56(1H，m)，2.84-2.59(4H，m)，2.37-1.47(16H，m)，1.32(6H，s)，1.15(3H，s)，1.01(3H，s)，0.67-0.58(1H，m).
质谱(FAB，m/z)：721[(M+1)+].
(实施例45)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-(1-{5-[3-(甲磺酰基)丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除了采用用在美国专利号6,593,333的说明书中描述的方法合成的对甲苯磺酸3-(甲基磺酰基)丙酯代替4-溴-2-甲基丁-2-醇和用1-甲基-2-吡咯烷酮代替N，N-二甲基甲酰胺之外，进行类似于实施例43的那些的反应，得到266mg呈白色固体的标题化合物(得率：44％)。
比旋光度：[α]D 27＝-74°(C＝0.16，氯仿)。
1H-NMR谱(300MHz，CD2Cl2)δ：8.03(2H，s)，7.65(2H，d，J＝8Hz)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，d，J＝47Hz)，5.13(1H，dt，J＝6，6Hz)，4.71-4.60(1H，m)，4.43-4.31(1H，m)，4.04(2H，t，J＝6Hz)，3.72-3.56(1H，m)，3.20(2H，dd，J＝9，7Hz)，2.91(3H，s)，2.85-2.55(4H，m)，2.35-1.57(17H，m)，1.13(3H，s)，1.00(3H，s)，0.68-0.56(1H，m).
质谱(EI，m/z)：768[M+].
(实施例46)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羟基丙氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除了采用(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷代替碘乙烷和从经类似于实施例4的方法的方法制备的61mg(94μmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-羟基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇开始外，进行类似于实施例13的那些的反应，得到71mg(87μmol)2-{1-[5-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇。
向上面得到的71mg(87μmol)2-{1-[5-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇在1ml四氢呋喃中的溶液加入0.5ml(0.5mmol)1N氟化四丁铵-四氢呋喃溶液，在室温下搅拌反应溶液1小时。反应完成后，将反应溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝3/1(V/V)]并在减压下浓缩含有想要的化合物的部分，得到59mg呈白色固体的标题化合物(得率：88％)。
比旋光度：[α]D 24＝-74°(C＝0.15，氯仿)。
1H-NMR谱400MHz，CDCl3)δppm：8.03(2H，s)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d，J＝48Hz)，5.16-5.07(1H，m)，4.72-4.62(1H，m)，4.43-4.33(1H，m)，4.05(2H，t，J＝6Hz)，3.84(2H，t，J＝6Hz)，3.68-3.55(1H，m)，2.93-2.57(4H，m)，2.38-1.57(18H，m)，1.14(3H，s)，1.00(3H，s)，0.67-0.58(1H，m).
质谱(FAB，m/z)：707[(M+1)+].
(实施例47)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-{1-[5-(3，3，3-三氟丙氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除了采用经类似于参考实施例31的方法的方法制备的2-氯-5-(3，3，3-三氟丙氧基)嘧啶代替2-氯-5-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]嘧啶和从类似于参考实施例10的方法的方法制备的150mg(222μmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉开始外，进行类似于参考实施29和实施例38的那些的反应，得到85mg呈白色固体的标题化合物(得率：51％)。
比旋光度：[α]D 25＝-69°(C＝0.20，氯仿)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.03(2H，s)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d，J＝46Hz)，5.17-5.07(1H，m)，4.73-4.66(1H，m)，4.45-4.34(1H，m)，4.18-4.06(2H，m)，3.69-3.56(1H，m)，2.86-2.48(6H，m)，2.30-1.54(15H，m)，1.15(3H，s)，1.01(3H，s)，0.69-0.58(1H，m).
质谱(FAB，m/z)：745[(M+1)+].
(实施例48)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-2-{1-[5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除了采用经类似于参考实施例32的方法的方法制备的2-氯-5-(二氟甲氧基)嘧啶代替2-氯-5-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]嘧啶和从类似于参考实施例10的方法的方法制备的102mg(151μmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉开始外，进行类似于参考实施29和实施例38的那些的反应，得到52mg呈白色固体的标题化合物(得率：49％)。
比旋光度：[α]D 25＝-77°(C＝0.15，氯仿)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.12(2H，s)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7，21(1H，d，J＝47Hz)，6.36(1H，t，J＝73Hz)，5.16-5.08(1H，m)，4.80-4.70(1H，m)，4.52-4.43(1H，m)，3.68-3.57(1H，m)，2.86-2.59(4H，m)，2.35-1.54(15H，m)，1.15(3H，s)，1.01(3H，s)，0.69-0.60(1H，m).
质谱(FAB，m/z)：699[(M+1)+].
(实施例49)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-羟基-2-(羟甲基)丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除了采用用J.Dubois等，Tetrahedron，1991，47卷，1001-1012页中描述的方法合成的对甲苯磺酸(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲酯代替对甲苯磺酸(S)-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基酯和从经类似于实施例4的方法的方法制备的4.04g(6.23mmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-羟基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇开始外，进行类似于实施例39的那些的反应，得到2.73g呈白色固体的标题化合物(得率：59％)。
比旋光度：[α]D 28＝-91°(C＝0.21，甲醇)。
1H-NMR谱(300MHz，CD2Cl2)δ：8.04(2H，s)，7.65(2H，d，J＝8Hz)，7.38(2H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，d，J＝47Hz)，5.13(1H，dt，J＝6，6Hz)，4.71-4.59(1H，m)，4.42-4.32(1H，m)，4.03(2H，d，J＝6Hz)，3.91-3.78(4H，m)，3.71-3.57(1H，m)，2.86-2.55(4H，m)，2.36-1.58(18H，m)，1.13(3H，s)，1.00(3H，s)，0.68-0.57(1H，m).
质谱(EI，m/z)：736[M+].
(实施例50)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
向经类似于参考实施例34的方法的方法制备的182mg(0.200mmol)4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-(1-{5-[(2，2，5-三甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉在9.1ml1，4-二氧杂环己烷中的溶液加入0.91ml6N盐酸，在70℃下搅拌反应溶液1小时。反应完成后，将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝20/30(V/V)]，并向包含想要的化合物的部分加入从经类似于参考实施例34的方法的方法制备的50mg(0.055mmol)4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-(1-{5-[(2，2，5-三甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉开始进行类似于以上的反应得到的30mg白色固体，减压下浓缩混合物。将正己烷加至得到的残余物中，经过滤得到沉淀，得到133mg呈白色粉末的标题化合物(得率：69％)。
比旋光度：[α]D 27＝-60.8°(C＝0.530，氯仿)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)δ：8.04(2H，s)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.20(1H，d，J＝46Hz)，5.12(1H，dt，J＝6，6Hz)，4.72-4.60(1H，m)，4.45-4.32(1H，m)，3.92(2H，s)，3.77(2H，dd，J＝11，5Hz)，3.70(2H，dd，J＝11，5Hz)，3.66-3.54(1H，m)，2.89-2.58(4H，m)，2.38-1.57(17H，m)，1.15(3H，s)，1.00(3H，s)，0.94(3H，s)，0.68-0.57(1H，m).
质谱(EI，m/z)：750[M+].
(实施例51)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-[1-(5-{[甲基(甲磺酰基)氨基]甲基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
向经类似于实施例58的方法的方法制备的65mg(95μmol)4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-(1-{5-[(甲基氨基)甲基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇在0.2ml二氯甲烷中的溶液加入30μl(0.19mmol)三乙胺和8μl(0.1mmol)甲磺酰氯，在室温下搅拌反应溶液1小时。反应完成后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应溶液并用乙酸乙酯萃取反应溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝100/0-40/60(V/V)]并在减压下浓缩含有想要的化合物的部分，得到37mg呈白色固体的标题化合物(得率：52％)。
比旋光度：[α]D 25＝-76°(C＝0.16，氯仿)。
1H-NMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：8.22(2H，s)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，d，J＝48Hz)，5.16-5.07(1H，m)，4.85-4.76(1H，m)，4.59-4.47(1H，m)，4.11(2H，s)，3.70-3.54(1H，m)，2.88-2.71(3H，m)，2.82(3H，s)，2.75(3H，s)，2.63(1H，d，J＝17Hz)，2.37-2.21(2H，m)，2.21-2.07(4H，m)，1.98-1.52(9H，m)，1.14(3H，s)，1.00(3H，s)，0.72-0.61(1H，m).
质谱(FAB，m/z)：754[(M+1)+].
(实施例52)
4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-[1-(5-{[甲基(丙-2-基磺酰基)氨基]甲基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除了采用异丙基磺酰氯代替甲磺酰氯和从经类似于实施例58的方法的方法制备的64mg(94μmol)4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-(1-{5-[(甲基氨基)甲基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇之外，进行类似于实施例51的那些的反应，得到14mg呈白色固体的标题化合物(得率：19％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.23(2H，s)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d，J＝45Hz)，5.21-5.06(1H，m)，4.85-4.76(1H，m)，4.59-4.47(1H，m)，4.18(2H，s)，3.71-3.55(1H，m)，3.24(1H，七重峰，J＝7Hz)，2.87-2.70(3H，m)，2.77(3H，s)，2.63(1H，d，J＝17Hz)，2.42-1.56(15H，m)，1.37(6H，d，J＝7Hz)，1.14(3H，s)，1.00(3H，s)，0.71-0.59(1H，m).
质谱(FAB，m/z)：782[(M+1)+].
(实施例53)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-[1-(5-甲硫基嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除了采用经类似于参考实施例36的方法的方法制备的2-氯-5-甲硫基嘧啶代替5-溴-2-氯嘧啶和从类似于参考实施例10的方法的方法制备的60mg(89μmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉开始外，进行类似于实施例2和实施例38的第一个步骤的那些的反应，得到50mg呈白色固体的标题化合物(得率：84％)。
比旋光度：[α]D 26＝-89°(C＝0.17，氯仿)。
1H-NMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：8.31(2H，s)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d，J＝47Hz)，5.15-5.09(1H，m)，4.83-4.74(1H，m)，4.57-4.47(1H，m)，3.68-3.57(1H，m)，2.94-2.59(4H，m)，2.42-1.47(15H，m)，2.32(3H，s)，1.14(3H，s)，1.00(3H，s)，0.69-0.60(1H，m).
质谱(ES，m/z)：679[M+].
(实施例54)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-{1-[5-(甲磺酰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除了采用经类似于参考实施例14的方法的方法制备的2-氯-5-(甲基磺酰基)嘧啶代替5-溴-2-氯嘧啶和从类似于参考实施例10的方法的方法制备的49mg(72μmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉开始外，进行类似于实施例2和实施例38的第一个步骤的那些的反应，得到45mg呈白色固体的标题化合物(得率：88％)。
比旋光度：[α]D 26＝-88°(C＝0.16，氯仿)。
1H-NMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：8.62(2H，s)，7.65(2H，d，J＝8Hz)，7.38(2H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，d，J＝47Hz)，5.13(1H，q，J＝6Hz)，4.98-4.89(1H，m)，4.72-4.63(1H，m)，3.69-3.58(1H，m)，3.04(3H，s)，2.93-2.59(4H，m)，2.36-1.55(15H，m)，1.14(3H，s)，1.00(3H，s)，0.75-0.65(1H，m).
质谱(ES，m/z)：711[M+].
(实施例55)
(-)-2-{1-[5-(3-羧基苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
向类似于参考实施例10的方法的方法制备的303mg(0.450mmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉在3ml1，4-二氧杂环己烷中的溶液加入经类似于参考实施例35的方法的方法制备的127mg(0.495mmol)2-氯-5-[3-(甲氧基羰基)苯基]嘧啶和115μl(0.675mmol)二异丙基乙胺，在60℃下搅拌反应溶液1.5小时，于70℃搅拌4小时，然后于80℃搅拌1.5小时。加热下搅拌后，加入35μl(0.23mmol)1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一烯，在80℃下搅拌反应溶液1小时，于90℃搅拌1.5小时，然后于100℃搅拌1小时。反应完成后，将反应溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝90/10-50/50(V/V)]并在减压下浓缩含有想要的化合物的部分，得到呈白色固体的351mg4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-(1-{5-[3-(甲氧基羰基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉。
向上面得到的351mg4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-(1-{5-[3-(甲氧基羰基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉加入2ml二氯甲烷、0.24ml茴香醚和1ml三氟乙酸，于室温下搅拌反应溶液12.5小时。反应完成后，将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝95/5-50/50(V/V)]并在减压下浓缩含有想要的化合物的部分，得到呈白色固体的257mg4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-(甲氧基羰基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇。
向上面得到的257mg4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-(甲氧基羰基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇加入2ml四氢呋喃、3ml乙醇和1ml2N氢氧化钠水溶液，于室温下搅拌反应溶液3.5小时。反应完成后，将1ml2N盐酸加至反应溶液。室温下搅拌后，将饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯倒入反应溶液并用乙酸乙酯萃取反应溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。向得到的残余物加入正庚烷，经过滤得到沉淀，得到240mg呈白色固体的标题化合物(得率：71％)。
比旋光度：[α]D 28＝-67.8°(C＝0.520，氯仿)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)δ：8.44(2H，s)，8.07(1H，s)，7.98(1H，d，J＝7Hz)，7.66(2H，d，J＝8Hz)，7.47(1H，d，J＝7Hz)，7.46(1H，t，J＝7Hz)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.24(1H，d，J＝47Hz)，5.13(1H，t，J＝6Hz)，4.93-4.81(1H，m)，4.65-4.52(1H，m)，3.72-3.56(1H，m)，3.01-2.61(4H，m)，2.41-1.61(15H，m)，1.13(3H，s)，0.99(3H，s)，0.72-0.58(1H，m).
质谱(EI，m/z)：752[M+].
(实施例56)
4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除了采用2-(甲基氨基)乙醇代替异哌啶酸乙酯和从经类似于参考实施例11的方法的方法制备的100mg(0.120mmol)2-[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉开始外，进行类似于参考实施例13的那些的反应，得到25mg4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉(得率：26％)。
向上面得到的25mg(30μmol)4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉在1.0ml二氯甲烷中的溶液加入0.1ml吡啶、15μl(0.16mmol)乙酸酐和0.4mg(3μmol)4-二甲基氨基吡啶，于室温下搅拌反应溶液10分钟。反应完成后，将水加至反应溶液并用乙酸乙酯萃取反应溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。
使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝3/1-1/1(V/V)]并在减压下浓缩含有想要的化合物的部分，得到呈白色固体的25mg2-(1-{5-[(2-乙酸基乙基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉(得率：93％)。
进行类似于实施例38和实施例(23-2)的那些的反应，从上面得到的25mg(29μmol)2-(1-{5-[(2-乙酸基乙基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉，得到13mg呈白色固体的标题化合物(得率：65％)。用碳酸钾水溶液代替相应于实施例(23-2)的步骤中的1N氢氧化钠水溶液。
1H-NMR谱(500MHz，CD3OD)δppm：8.02(2H，s)，7.73(2H，d，J＝8Hz)，7.46(2H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，d，J＝47Hz)，5.20-5.12(1H，m)，4.60-5.50(1H，m)，4.28-4.18(1H，m)，3.77-3.63(3H，m)，3.36-3.23(2H，m)，2.95-2.56(4H，m)，2.87(3H，s)，2.36-1.53(14H，m)，1.13(3H，s)，0.97(3H，s)，0.64-0.55(1H，m).
质谱(ES，m/z)：706[M+].
(实施例57)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
除了采用(3S)-3-吡咯烷醇代替异哌啶酸乙酯和从经类似于参考实施例11的方法的方法制备的100mg(0.120mmol)(-)-2-[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉开始之外，进行类似于参考实施例13的那些的反应，得到56mg呈白色固体的标题化合物(得率：65％)。
比旋光度：[α]D 26＝-63°(C＝0.13，氯仿)。
1H-NMR谱(500MHz，DMSO-D6)δppm：7.84(2H，d，J＝8Hz)，7.83(2H，s)，7.42(2H，d，J＝8Hz)，7.19(1H，d，J＝46Hz)，5.19-5.11(1H，m)，5.09-5.00(1H，m)，4.93-4.90(1H，m)，4.56-4.48(1H，m)，4.39-4.34(1H，m)，4.23-4.16(1H，m)，3.75-3.67(1H，m)，3.39-3.14(4H，m)，3.00-2.95(1H，m)，2.77-2.46(4H，m)，2.24-1.39(15H，m)，1.06(3H，s)，0.90(3H，s)，0.44-0.38(1H，m).
(实施例58)
4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-2-(1-{5-[(甲基氨基)甲基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
向经类似于实施例(36-1)的方法的方法制备的165mg(0.250mmol)4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-甲酰基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇加入1.0ml甲醇、0.1ml四氢呋喃和0.20ml(约2.5mmol)约40％甲胺-甲醇溶液，于室温下搅拌反应溶液12小时。然后，向其中加入95mg(2.5mmol)硼氢化钠，于室温下搅拌反应溶液1小时。反应完成后，将饱和氯化铵水溶液倒入反应溶液直到气泡消失。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应溶液使反应溶液呈碱性并用乙酸乙酯萃取反应溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[二氯甲烷/甲醇/28％氨水＝100/0/0-90/9.5/0.5(V/V/V)]并在减压下浓缩含有想要的化合物的部分，得到呈无色油的128mg标题化合物(得率：76％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.23(2H，s)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d，J＝49Hz)，5.16-5.06(1H，m)，4.83-4.72(1H，m)，4.56-4.42(1H，m)，3.71-3.50(1H，m)，3.58(2H，s)，2.87-2.49(4H，m)，2.43(3H，s)，2.34-1.54(16H，m)，1.14(3H，s)，0.99(3H，s)，0.68-0.57(1H，m).
(参考实施例1)
4，4-二氟环己烷甲醛
于-55℃或更低温度下，向173g(0.900mol)4，4-二氟环己烷羧酸乙酯在1.0L甲苯中的溶液逐滴加入945ml(0.945mol)1.0M氢化二异丁基铝-甲苯溶液，然后于-65℃下搅拌反应溶液30分钟。反应完成后，于-40℃或更低温度下将饱和氯化铵水溶液加至反应溶液，然后于0℃或更低温度下加入1.0L4N盐酸。分离有机层，然后用甲苯萃取含水层，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的各有机层并用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏出溶剂，减压下蒸馏得到的油性残余物(55-57℃/6mmHg)，得到75.3g呈无色油的标题化合物(得率：57％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)δppm：9.68(1H，d，J＝1Hz)，2.42-2.28(1H，m)，2.16-1.70(8H，m).
(参考实施例2)
4-(1-氨基-2-氰基乙烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将47.7ml(85.9mmol)1.8M二异丙基氨化锂-正庚烷/四氢呋喃/乙苯溶液加至50ml四氢呋喃并在用干冰-丙酮浴冷却下逐滴加入4.14ml(79.3mmol)乙腈，并搅拌反应溶液3.0小时。在同样条件下，进一步逐滴加入13.9g(66.1mmol)4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯在30ml四氢呋喃中的溶液，然后搅拌反应溶液24小时，同时缓慢升高反应溶液的温度至室温。反应完成后，将冰水加至反应溶液并用乙酸乙酯萃取反应溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏出溶剂，使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝90/10-50/50(V/V)]，并在减压下浓缩含有想要的化合物的部分，得到10.7g呈黄色油的标题化合物(得率：64％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)δppm：4.65(2H，brs)，4.34-4.15(2H，m)，3.87(1H，s)，2.77-2.59(2H，m)，2.16(1H，tt，J＝12，4Hz)，1.84-1.73(2H，m)，1.53-1.40(2H，m)，1.46(9H，s).
质谱(EI，m/z)：251[M+].
(参考实施例3)
2-[(1-叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基]-3-氰基-4-(4，4-二氟环己基)-7，7-二甲基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉
向在174ml甲苯中的经类似于参考实施例1的方法的方法制备的14.6g(57.9mmol)4，4-二氟环己烷甲醛溶液加入经类似于参考实施例2的方法的方法制备的12.8g(69.7mmol)4-(1-氨基-2-氰基乙烯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。在100℃加热下搅拌10分钟后，向其中加入9.74g(69.5mmol)双甲酮并在回流加热条件下搅拌反应溶液5小时。此外，向其中加入2.43g(17.3mmol)双甲酮并在回流加热条件下搅拌反应溶液10小时。反应完成后，过滤得到沉淀，得到17.9g呈白色固体的标题化合物(得率：60％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)δppm：6.27(1H，s)，4.36-4.13(2H，m)，3.70(1H，d，J＝2Hz)，3.03(1H，tt，J＝12，3Hz)，2.91-2.73(2H，m)，2.40-2.19(5H，m)，2.17-1.98(2H，m)，1.84-1.40(9H，m)，1.48(9H，s)，1.35-1.20(1H，m)，1.10(3H，s)，1.09(3H，s).
质谱(CI，m/z)：504[(M+1)+].
(参考实施例4)
2-[(1-叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基]-3-氰基-4-(4，4-二氟环己基)-7，7-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉
向经类似于参考实施例3的方法的方法制备的26.9g(53.4mmol)2-[(1-叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基]-3-氰基-4-(4，4-二氟环己基)-7，7-二甲基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉在150ml二氯甲烷中的溶液加入18.2g(80.0mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌，于室温下搅拌反应溶液4小时。反应完成后，经Celite(商品名)过滤反应溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤滤液。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤得到的有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。将甲醇加至得到的残余物中，经过滤得到沉淀，得到20.7g呈白色固体的标题化合物(得率：87％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)δppm：4.38-4.15(2H，m)，4.13-3.97(1H，m)，3.38(1H，tt，J＝11，4Hz)，3.06(2H，s)，2.97-2.80(2H，m)，2.69-2.52(2H，m)，2.61(2H，s)，2.33-2.17(2H，m)，2.01-1.72(8H，m)，1.48(9H，s)，1.11(6H，s).
质谱(EI，m/z)：501[M+].
(参考实施例5)
2-[(1-叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基]-4-(4，4-二氟环己基)-3-甲酰基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
于-50℃下，向在300ml甲苯中的经类似于参考实施例4的方法的方法制备的20.1g(40.0mmol)2-[(1-叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基]-3-氰基-4-(4，4-二氟环己基)-7，7-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉的溶液逐滴加入100ml(100mmol)1.0M氢化二异丁基铝-甲苯溶液，在相同温度下搅拌反应溶液2小时。此外，在相同温度下逐滴加入100ml(100mmol)1.0M氢化二异丁基铝-甲苯溶液，且将反应溶液的该温度升高至-21℃并搅拌反应溶液2小时。反应完成后，将反应溶液倒入6N盐酸、冰和乙酸乙酯的混合溶液中，剧烈搅拌混合物。分离后，过滤得到的有机层，以除去其中的凝胶物，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。将甲醇加至得到的残余物中，经过滤得到沉淀，得到10.6g呈白色固体的标题化合物(得率：52％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)δppm：10.81(1H，s)，5.09(1H，q，J＝6Hz)，4.32-4.09(2H，m)，3.53-3.37(1H，m)，3.11(1H，tt，J＝11，4Hz)，2.97-2.56(2H，m)，2.88(1H，d，J＝17Hz)，2.65(1H，d，J＝17Hz)，2.31-1.50(15H，m)，1.47(9H，s)，1.15(3H，s)，1.00(3H，s).
质谱(CI，m/z)：507[(M+1)+].
(参考实施例6)
2-[(1-叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基]-4-(4，4-二氟环己基)-3-甲酰基-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉
在冰冷却下，向在19ml N，N-二甲基甲酰胺中的0.846g(19.4mmol)氢化钠(矿物油中的55％分散体)的溶液加入经类似于参考实施例5的方法的方法制备的9.63g(19.0mmol)2-[(1-叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基]-4-(4，4-二氟环己基)-3-甲酰基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇在50ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，并搅拌反应溶液0.5小时。然后，向其中加入2.7ml(19mmol)对甲氧基苄基溴，在冰冷却下搅拌反应溶液，然后在室温下搅拌1.5小时。反应完成后，将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤得到的有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝90/10-70/30(V/V)]并在减压下浓缩含有想要的化合物的部分，得到6.97g呈白色固体的标题化合物(得率：49％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)δppm：10.76(1H，s)，7.23(2H，d，J＝9Hz)，6.86(2H，d，J＝9Hz)，4.80(1H，dd，J＝9，5Hz)，4.77(1H，d，J＝11Hz)，4.36(1H，d，J＝11Hz)，4.29-4.08(2H，m)，3.79(3H，s)，3.14-2.67(3H，m)，3.08(1H，tt，J＝11，3Hz)，2.92(1H，d，J＝17Hz)，2.67(1H，d，J＝17Hz)，2.26-1.50(14H，m)，1.47(9H，s)，1.19(3H，s)，1.04(3H，s).
质谱(CI，m/z)：627[(M+1)+].
(参考实施例7)
2-[(1-叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基]-4-(4，4-二氟环己基)-3-{羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉
在冰冷却下，向在60ml四氢呋喃中的7.52g(12.0mmol)经类似于参考实施例6的方法的方法制备的2-[(1-叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基]-4-(4，4-二氟环己基)-3-甲酰基-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉的溶液逐滴加入由16.5g(73.5mmol)4-三氟甲基苯基溴、1.70g(70.0mmol)镁和140ml四氢呋喃制备的溴化4-三氟甲基苯基镁的48ml(相当于24.0mmol)四氢呋喃溶液。完成以上的逐滴加入后，于室温下搅拌反应溶液2.3小时。反应完成后，将反应溶液加至饱和氯化铵水溶液并用乙酸乙酯萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤得到的有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝90/10-70/30(V/V)]三次，得到呈泡沫的非对映体1初期洗脱物和作为标题化合物的呈泡沫的3.18g(得率：34％)的非对映体2后期洗脱物。[非对映体1]
Rf值：0.29[正己烷/乙酸乙酯＝7/3(V/V)].
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)δppm：7.57(2H，d，J＝8Hz)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7.25(2H，d，J＝9Hz)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，6.43(1H，s)，4.83(1H，d，J＝11Hz)，4.81(1H，t，J＝5Hz)，4.38(1H，d，J＝11Hz)，4.25-4.02(1H，m)，3.83-3.75(1H，m)，3.80(3H，s)，3.24-2.42(3H，m)，2.86(1H，d，J＝17Hz)，2.65(1H，d，J＝17Hz)，2.29-1.52(15H，m)，1.41(9H，s)，1.20(3H，s)，1.09(3H，s)，0.50-0.40(1H，m).
质谱(CI，m/z)：773[(M+1)+].
[非对映体2]
Rf值：0.21[正己烷/乙酸乙酯＝7/3(V/V)].
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)δppm：7.56(2H，d，J＝8Hz)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，d，J＝9Hz)，6.88(2H，d，J＝9Hz)，6.43(1H，s)，4.83(1H，t，J＝5Hz)，4.81(1H，d，J＝11Hz)，4.39(1H，d，J＝11Hz)，4.27-4.02(1H，m)，3.84-3.70(1H，m)，3.80(3H，s)，3.23-2.47(3H，m)，2.86(1H，d，J＝17Hz)，2.65(1H，d，J＝17Hz)，2.32-2.06(4H，m)，2.03-1.50(11H，m)，1.41(9H，s)，1.21(3H，s)，1.04(3H，s)，0.47-0.37(1H，m).
质谱(CI，m/z)：773[(M+1)+].
(参考实施例8)
2-[(1-叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基]-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉(非对映体2)
在用干冰-丙酮浴冷却下，向在12ml二氯甲烷中的经类似于参考实施例7的方法的方法制备的3.09g(4.00mmol)2-[(1-叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基]-4-(4，4-二氟环己基)-3-{羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉(非对映体2)溶液加入1.47ml(8.00mmol)双(甲氧基乙基)氨基三氟化硫，在相同条件下搅拌反应溶液5.3小时。此外，向其中加入0.15ml(0.800mmol)双(甲氧基乙基)氨基三氟化硫，在相同条件下搅拌反应溶液1小时。反应完成后，将反应溶液加至冰和饱和碳酸氢钠水溶液的混合溶液并用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤得到的有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。将环己烷加至得到的残余物中，经过滤得到沉淀，得到2.55g呈白色固体的标题化合物(得率：82％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)δppm：7.60(2H，d，J＝8Hz)，7.33(2H，d，J＝8Hz)，7.25(2H，d，J＝9Hz)，7.12(1H，d，J＝49Hz)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，4.83(1H，t，J＝5Hz)，4.81(1H，d，J＝11Hz)，4.39(1H，d，J＝11Hz)，4.20-4.01(1H，m)，3.90-3.74(1H，m)，3.79(3H，s)，3.24-3.08(1H，m)，2.88(1H，d，J＝17Hz)，2.68(1H，d，J＝17Hz)，2.68-2.46(2H，m)，2.32-2.08(3H，m)，2.00-1.37(11H，m)，1.41(9H，s)，1.21(3H，s)，1.05(3H，s)，0.63-0.51(1H，m).
质谱(CI，m/z)：775[(M+1)+].
(参考实施例9)
4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉(非对映体2)
向在2.5ml二氯甲烷中的经类似于参考实施例8的方法的方法制备的387mg(0.500mmol)2-[(1-叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基]-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉(非对映体2)溶液加入236mg(1.05mmol)溴化锌，然后于30℃下搅拌反应溶液68.5小时。反应完成后，使反应溶液经氨基丙基修饰的硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝50/50/0-0/100/0-0/90/10(V/V/V)]并在减压下浓缩含有想要的化合物的部分，得到320mg呈泡沫的标题化合物(得率：95％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)δppm：7.60(2H，d，J＝8Hz)，7.33(2H，d，J＝8Hz)，7.25(2H，d，J＝9Hz)，7.11(1H，d，J＝47Hz)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，4.83(1H，t，J＝5Hz)，4.81(1H，d，J＝11Hz)，4.39(1H，d，J＝11Hz)，3.79(3H，s)，3.23-2.98(2H，m)，2.95-2.55(4H，m)，2.48(1H，td，J＝12，2Hz)，2.33-2.08(3H，m)，2.01-1.47(11H，m)，1.22(3H，s)，1.06(3H，s)，0.62-0.51(1H，m).
质谱(CI，m/z)：675[(M+1)+].
(参考实施例10)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉
用高效液相色谱[CHIRALPAK(商品名)AD-H5cmID x25cmL(Daicel化学工业有限公司制备)，洗脱液：正己烷/2-丙醇/异丙胺＝80/20/0.1(V/V/V)]光学拆分经类似于参考实施例9的方法的方法制备的10g4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉(非对映体2)，分别得到呈白色固体的4.2g标题化合物后期洗脱物和呈白色固体的4.4g对映体的标题化合物前期洗脱物。
[标题化合物]
比旋光度：[α]D 24＝-101°(C＝0.25，甲醇)。
1H-NMR谱(300MHz，CD2Cl2)δppm：7.61(2H，d，J＝8Hz)，7.35(2H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，d，J＝9Hz)，7.14(1H，d，J＝47Hz)，6.86(2H，d，J＝9Hz)，4.85(1H，t，J＝5Hz)，4.80(1H，d，J＝11Hz)，4.39(1H，d，J＝11Hz)，3.77(3H，s)，3.25-3.09(1H，m)，3.03-2.93(1H，m)，2.92-2.80(1H，m)，2.75-2.53(3H，m)，2.45(1H，td，J＝12，3Hz)，2.30-2.11(3H，m)，2.00-1.39(11H，m)，1.20(3H，s)，1.07(3H，s)，0.61-0.51(1H，m).
质谱(CI，m/z)：675[(M+1)+].
高效液相层析法的分析条件：
柱：CHIRALPAK(商品名)AD-H(0.46cm ID×25cm，Daicel化学有限公司制备)
洗脱液：正己烷/2-丙醇/异丙胺＝80/20/0.1(V/V/V)
流速：1.0ml/min
柱温：40℃
检测波长：271nm
保留时间：5.5分钟
[标题化合物的对映体]
比旋光度：[α]D 24＝100°(C＝0.25，甲醇)。
1H-NMR谱(300MHz，CD2Cl2)δppm：7.61(2H，d，J＝8Hz)，7.35(2H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，d，J＝9Hz)，7.14(1H，d，J＝47Hz)，6.86(2H，d，J＝9Hz)，4.85(1H，t，J＝5Hz)，4.80(1H，d，J＝11Hz)，4.39(1H，d，J＝11Hz)，3.77(3H，s)，3.25-3.08(1H，m)，3.04-2.92(1H，m)，2.91-2.80(1H，m)，2.76-2.53(3H，m)，2.45(1H，td，J＝12，3Hz)，2.28-2.10(3H，m)，2.00-1.39(11H，m)，1.20(3H，s)，1.07(3H，s)，0.61-0.50(1H，m).
质谱(CI，m/z)：675[(M+1)+].
高效液相层析法的分析条件：
柱：CHIRALPAK(商品名)AD-H(0.46cm ID×25cm，Daicel化学有限公司制备)
洗脱液：正己烷/2-丙醇/异丙胺＝80/20/0.1(V/V/V)
流速：1.0ml/min
柱温：40℃
检测波长：271nm
保留时间：4.0分钟
(参考实施例11)
(-)-2-[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉
向16ml1，4-二氧杂环己烷在中的类似于参考实施例10的方法的方法制备的4.80g(7.11mmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉溶液加入1.40g(7.24mmol)5-溴-2-氯嘧啶和1.6ml(9.4mmol)二异丙基乙胺，80℃下搅拌反应溶液3小时。反应完成后，将反应溶液倒入40ml0.5N盐酸并用乙酸乙酯萃取。依次用饱和氯化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。向得到的残余物加入正庚烷，经过滤得到沉淀，得到5.09g呈白色固体的标题化合物(得率：86％)。
1H-NMR谱(300MHz，CD2Cl2)δppm：δ：8.22(2H，s)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.38(2H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，d，J＝9Hz)，7.17(1H，d，J＝46Hz)，6.86(2H，d，J＝9Hz)，4.85(1H，t，J＝5Hz)，4.80(1H，d，J＝11Hz)，4.75-4.63(1H，m)，4.48-4.38(1H，m)，4.39(1H，d，J＝11Hz)，3.77(3H，s)，3.26-3.07(1H，m)，2.90-2.55(4H，m)，2.32-1.35(14H，m)，1.17(3H，s)，1.04(3H，s)，0.74-0.61(1H，m).
(参考实施例12)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-{1-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉
在氩气氛下，向在50ml甲苯中的经类似于参考实施例11的方法的方法制备的5.09g(6.12mmol)(-)-2-[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉溶液加入10ml叔丁醇、1.6ml(18mmol)吗啉、1.73g(18.0mmol)叔丁氧基钠、437mg(0.917mmol)2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯和107mg(0.477mmol)乙酸钯，110℃下搅拌反应溶液2.8小时。反应完成后，将反应溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝8/2-7/3-6/4(V/V)]并在减压下浓缩含有想要的化合物的部分，得到4.30g呈白色固体的标题化合物(得率：84％)。
比旋光度：[α]D 28＝-119°(C＝0.645，氯仿)。
1H-NMR谱(300MHz，CD2Cl2)δppm：8.03(2H，s)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.38(2H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，d，J＝9Hz)，7.17(1H，d，J＝46Hz)，6.86(2H，d，J＝9Hz)，4.85(1H，t，J＝5Hz)，4.80(1H，d，J＝11Hz)，4.70-4.60(1H，m)，4.43-4.32(1H，m)，4.39(1H，d，J＝11Hz)，3.86-3.71(4H，m)，3.77(3H，s)，3.26-3.09(1H，m)，3.02-2.89(4H，m)，2.87-2.57(4H，m)，2.33-1.45(14H，m)，1.18(3H，s)，1.04(3H，s)，0.72-0.59(1H，m).
(参考实施例13)
4-(4，4-二氟环己基)-2-(1-{5-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉
向在1.5ml甲苯中的经类似于参考实施例11的方法的方法制备的250mg(0.301mmol)(-)-2-[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉溶液加入61mg(0.39mmol)异哌啶酸乙酯、38mg(0.075mmol)5-(二-叔丁基膦基)-1’，3’，5’-三苯基-1’H-[1，4’]联吡唑、38mg(0.39mmol)叔丁醇钠和28mg(0.030mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，于100℃下搅拌反应溶液40分钟，同时用微波反应器(产品名：引发器(Initiator)，由Biotage制备)微波辐照。反应完成后，将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝85/15-65/35(V/V)]并在减压下浓缩含有想要的化合物的部分，得到98mg呈浅褐色固体的标题化合物(得率：36％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.05(2H，s)，7.61(2H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，d，J＝9Hz)，7.15(1H，d，J＝47Hz)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，4.86-4.76(2H，m)，4.71-4.62(1H，m)，4.43-4.34(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，3.79(3H，s)，3.34-3.08(3H，m)，2.88-2.58(6H，m)，2.42-1.49(19H，m)，1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.19(3H，s)，1.04(3H，s)，0.70-0.60(1H，m).
质谱(FAB，m/z)：907[M+].
(参考实施例14)
2-氯-5-(甲磺酰基)嘧啶
向在2.5ml二氯甲烷中的80mg(0.50mmol)经类似于参考实施例36的方法的方法制备的2-氯-5-甲硫基嘧啶溶液加入264mg(1.0mmol)3-氯-过苯甲酸(纯度：65％)，于室温下搅拌反应溶液90分钟。反应完成后，将饱和碳酸氢钠水溶液加至反应溶液且反应溶液经二氯甲烷萃取。用1.5mol/L亚硫酸钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝70/30-40/60(V/V)]并在减压下浓缩含有想要的化合物的部分，得到80mg呈白色固体的标题化合物(得率：82％)。
1H-NMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：9.11(2H，s)，3.19(3H，s).
(参考实施例15)
4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢喹啉
向类似于参考实施例10的方法的方法制备的1.21g(1.79mmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉加入0.90g(5.7mmol)2-溴嘧啶、1.0ml(5.9mmol)二异丙基乙胺和20ml叔丁醇，于65℃下搅拌反应溶液2.5小时。反应完成后，将反应溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。将正己烷加至得到的残余物，经过滤得到沉淀，得到1.17g呈白色固体的标题化合物(得率：87％)。
1H-NMR谱(300MHz，CD2Cl2)δppm：8.22(2H，d，J＝5Hz)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.38(2H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，d，J＝9Hz)，7.18(1H，d，J＝46Hz)，6.86(2H，d，J＝9Hz)，6.39(1H，t，J＝5Hz)，4.85(1H，t，J＝5Hz)，4.81-4.72(1H，m)，4.80(1H，d，J＝11Hz)，4.56-4.44(1H，m)，4.39(1H，d，J＝11Hz)，3.77(3H，s)，3.26-3.10(1H，m)，2.90-2.56(4H，m)，2.32-2.02(4H，m)，2.00-1.31(10H，m)，1.17(3H，s)，1.04(3H，s)，0.74-0.62(1H，m).
质谱(CI，m/z)：753[(M+1)+].
(参考实施例16)
4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-甲酰基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉
向在5ml1-甲基-2-吡咯烷酮中的类似于参考实施例10的方法的方法制备的1.00g(1.48mmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉溶液加入0.23g(1.6mmol)2-氯-5-甲酰基嘧啶和265μl(1.78mmol)二氮杂双环十一烯，在室温下搅拌反应溶液1小时。然后，向其中加入0.023g(0.16mmol)2-氯-5-甲酰基嘧啶，在室温下进一步搅拌反应溶液0.58小时。此外，向其中加入0.023g(0.16mmol)2-氯-5-甲酰基嘧啶，在室温下搅拌反应溶液1.5小时。反应完成后，将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝40/10(V/V)]并在减压下浓缩含有想要的化合物的部分，得到1.00g呈浅黄色固体的标题化合物(得率：87％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)δppm：9.71(1H，s)，8.65(2H，s)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7.25(2H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，d，J＝48Hz)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，5.03-4.91(1H，m)，4.83(1H，t，J＝5Hz)，4.81(1H，d，J＝11Hz)，4.77-4.67(1H，m)，4.39(1H，d，J＝11Hz)，3.79(3H，s)，3.25-3.09(1H，m)，2.92-2.74(2H，m)，2.84(1H，d，J＝17Hz)，2.65(1H，d，J＝17Hz)，2.34-1.46(14H，m)，1.19(3H，s)，1.03(3H，s)，0.79-0.68(1H，m).
质谱(EI，m/z)：780[M+].
(参考实施例17)
(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-[5-(羟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉
在冰冷却下，向在5ml乙醇和5ml四氢呋喃的混合物中的经类似于参考实施例16的方法的方法制备的500mg(0.64mmol)4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-甲酰基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉溶液加入12mg(0.32mmol)硼氢化钠，在冰冷却条件下搅拌反应溶液0.83小时。反应完成后，减压下蒸馏出溶剂，依次加入1N盐酸和1N氢氧化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取反应溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后减压下蒸馏出溶剂，得到0.52g呈白色泡沫的标题化合物(得率：定量的)。
比旋光度：[α]D 28＝-125°(C＝0.600，氯仿)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)δppm：8.25(2H，s)，7.62(2H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.25(2H，d，J＝9Hz)，7.15(1H，d，J＝47Hz)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，4.85-4.74(1H，m)，4.83(1H，t，J＝5Hz)，4.81(1H，d，J＝11Hz)，4.57-4.44(3H，m)，4.39(1H，d，J＝11Hz)，3.79(3H，s)，3.25-3.08(1H，m)，2.90-2.59(4H，m)，2.33-2.06(4H，m)，2.01-1.42(11H，m)，1.19(3H，s)，1.03(3H，s)，0.72-0.62(1H，m).
质谱(EI，m/z)：782[M+].
(参考实施例18)
2-{1-[5-(环己-1-烯-1-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉
在氩气氛下，向经类似于参考实施例11的方法的方法制备的97mg(0.12mmol)(-)-2-[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉加入114mg(1.l9mmol)叔丁氧基钠、26mg(0.055mmol)2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯、3.4mg(0.0l5mmol)乙酸钯、3ml甲苯、1.5ml叔丁醇和100μl(0.471mmol)环己烯基硼酸频哪醇酯，在120℃下搅拌反应溶液5小时。反应完成后，将反应溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物与采用99mg(0.12mmol)(-)-2-[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉进行类似反应得到的残余物合并，使它们经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝100/0-95/5-92/8-88/12(V/V)]，并在减压下浓缩含有想要的化合物的部分，得到80mg呈白色固体的标题化合物(得率：41％)。
1H-NMR谱(300MHz，CD2Cl2)δppm：8.27(2H，s)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.38(2H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，d，J＝9Hz)，7.17(1H，d，J＝45Hz)，6.86(2H，d，J＝9Hz)，6.02-5.91(1H，m)，4.85(1H，t，J＝5Hz)，4.81-4.70(1H，m)，4.80(1H，d，J＝11Hz)，4.54-4.44(1H，m)，4.39(1H，d，J＝11Hz)，3.77(3H，s)，3.26-3.10(1H，m)，2.91-2.54(4H，m)，2.39-1.46(22H，m)，1.17(3H，s)，1.04(3H，s)，0.74-0.61(1H，m).
(参考实施例19)
4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(1-羟基-2-甲基丙基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉
在氩气氛下，向在5ml四氢呋喃中的经类似于参考实施例16的方法的方法制备的213mg(0.273mmol)4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-甲酰基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉溶液加入0.5ml(0.5mmol)1.0mol/L溴化异丙基镁-四氢呋喃溶液，在室温下搅拌反应溶液0.5小时。然后，进一步加入0.5ml(0.5mmol)1.0mol/L溴化异丙基镁-四氢呋喃溶液，于室温下搅拌反应溶液0.5小时。反应完成后，将反应溶液倒入饱和氯化铵水溶液并用乙酸乙酯萃取反应溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝85/15-80/20(V/V)]并在减压下浓缩含有想要的化合物的部分，得到174mg呈白色固体的标题化合物(得率：77％)。
1H-NMR谱(300MHz，CD2Cl2)δppm：8.18(2H，s)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.38(2H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，d，J＝9Hz)，7.18(1H，d，J＝45Hz)，6.86(2H，d，J＝9Hz)，4.85(1H，t，J＝5Hz)，4.81-4.71(1H，m)，4.80(1H，d，J＝11Hz)，4.54-4.45(1H，m)，4.39(1H，d，J＝11Hz)，4.19(1H，d，J＝7Hz)，3.77(3H，s)，3.26-3.10(1H，m)，2.89-2.57(4H，m)，2.29-1.44(16H，m)，1.17(3H，s)，1.04(3H，s)，0.97(3H，d，J＝7Hz)，0.79(3H，d，J＝7Hz)，0.72-0.63(1H，m).
(参考实施例20)
5-(2-氯嘧啶-5-基)戊酸甲酯
向在10ml N，N-二甲基甲酰胺中的500mg(2.58mmol)5-溴-2-氯嘧啶溶液加入经在W.D.Wulff等，Journal of the American ChemicalSociety，1988，110卷，7419-7434页中描述的方法合成的397mg(3.54mmol)4-戊烯酸甲酯(methyl4-pentinoate)、49mg(0.26mmol)碘化铜、149mg(0.129mmol)四(三苯基膦)钯(0)和5.0ml三乙胺，于80℃下搅拌反应溶液4小时。反应完成后，将饱和氯化铵水溶液加至反应溶液并用乙酸乙酯萃取反应溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝93/7-75/25(V/V)]并在减压下浓缩含有想要的化合物的部分，得到347mg(得率：60％)5-(2-氯嘧啶-5-基)-4-戊烯酸甲酯。
向在7ml乙酸乙酯中的上面得到的337mg(1.50mmol)5-(2-氯嘧啶-5-基)-4-戊烯酸甲酯溶液加入70mg10％披钯碳，于室温、氢气氛下搅拌反应溶液20小时。经过滤除去催化剂，然后减压下蒸馏出溶剂，得到呈无色油的177mg标题化合物(得率：52％)。
1H-NMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：8.46(2H，s)，3.68(3H，s)，2.63(2H，t，J＝7Hz)，2.36(2H，t，J＝7Hz)，1.74-1.63(4H，m).
质谱(EI，m/z)：228[M+].
(参考实施例21)
4-(4，4-二氟环己基)-2-{1-[5-(乙氧基甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉
向在2ml二氯甲烷中的经类似于参考实施例17的方法的方法制备的78mg(0.10mmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-[5-(羟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉溶液加入340μl(2.0mmol)二异丙基乙胺和77μl(1.0mmol)甲磺酰氯，在室温下开始搅拌后立即向其中加入2ml乙醇，于室温下进一步搅拌反应溶液0.25小时。反应完成后，将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝98/2-70/30(V/V)]并在减压下浓缩含有想要的化合物的部分，得到68mg呈泡沫的标题化合物(得率：85％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)δppm：8.22(2H，s)，7.62(2H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.25(2H，d，J＝9Hz)，7.15(1H，d，J＝48Hz)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，4.87-4.73(2H，m)，4.81(1H，d，J＝11Hz)，4.56-4.46(1H，m)，4.38(1H，d，J＝11Hz)，4.28(2H，s)，3.79(3H，s)，3.48(2H，q，J＝7Hz)，3.24-3.08(1H，m)，2.91-2.59(4H，m)，2.31-2.05(4H，m)，2.02-1.47(10H，m)，1.21(3H，t，J＝7Hz)，1.19(3H，s)，1.03(3H，s)，0.70-0.60(1H，m).
质谱(EI，m/z)：810[M+].
(参考实施例22)
4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-{1-[5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉
除了采用甲醇代替乙醇和从经类似于参考实施例17的方法的方法制备的72mg(0.092mmol)4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-[5-(羟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉开始外，进行类似于参考实施例21的那些的反应，得到呈泡沫的48mg标题化合物(得率：66％)。
1H-NMR谱300MHz，CD2Cl2)δppm：8.19(2H，s)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.38(2H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，d，J＝9Hz)，7.18(1H，d，J＝48Hz)，6.86(2H，d，J＝9Hz)，4.89-4.72(1H，m)，4.85(1H，t，J＝5Hz)，4.80(1H，d，J＝11Hz)，4.56-4.46(1H，m)，4.39(1H，d，J＝11Hz)，4.20(2H，s)，3.77(3H，s)，3.29(3H，s)，3.24-3.09(1H，m)，2.89-2.58(4H，m)，2.29-2.03(4H，m)，2.00-1.46(10H，m)，1.17(3H，s)，1.04(3H，s)，0.72-0.63(1H，m).
质谱(EI，m/z)：796[M+].
(参考实施例23)
4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-(1-{5-[(丙-2-基氧基)甲基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉
除了采用异丙醇代替乙醇和从经类似于参考实施例17的方法的方法制备的78mg(0.10mmol)4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-[5-(羟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉开始外，进行类似于参考实施例21的那些的反应，得到呈泡沫的54mg标题化合物(得率：65％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)δppm：8.22(2H，s)，7.62(2H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.25(2H，d，J＝9Hz)，7.15(1H，d，J＝48Hz)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，4.86-4.72(1H，m)，4.82(1H，t，J＝5Hz)，4.81(1H，d，J＝11Hz)，4.55-4.46(1H，m)，4.38(1H，d，J＝11Hz)，4.28(2H，s)，3.79(3H，s)，3.64(1H，dq，J＝6，6Hz)，3.22-3.08(1H，m)，2.91-2.60(4H，m)，2.31-2.05(4H，m)，2.01-1.46(10H，m)，1.19(3H，s)，1.18(6H，d，J＝6Hz)，1.03(3H，s)，0.70-0.59(1H，m)
质谱(EI，m/z)：824[M+].
(参考实施例24)
4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-(1-{5-[(2-甲基丙氧基)甲基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉
除了采用异丁醇代替乙醇和从经类似于参考实施例17的方法的方法制备的78mg(0.10mmol)4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-[5-(羟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉开始外，进行类似于参考实施例21的那些的反应，得到呈泡沫的59mg标题化合物(得率：70％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)δppm：8.22(2H，s)，7.62(2H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.25(2H，d，J＝9Hz)，7.15(1H，d，J＝47Hz)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，4.86-4.73(2H，m)，4.81(1H，d，J＝11Hz)，4.57-4.47(1H，m)，4.39(1H，d，J＝11Hz)，4.27(2H，s)，3.79(3H，s)，3.23-3.08(1H，m)，3.17(2H，d，J＝7Hz)，2.91-2.59(4H，m)，2.32-2.06(4H，m)，1.99-1.49(11H，m)，1.19(3H，s)，1.03(3H，s)，0.89(6H，d，J＝7Hz)，0.71-0.61(1H，m).
质谱(EI，m/z)：838[M+].
(参考实施例25)
4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-{1-[5-(甲基氨基甲酰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉
向经类似于参考实施例16的方法的方法制备的391mg(0.501mmol)4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-甲酰基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉加入3.0ml四氢呋喃、1.5ml叔丁醇、0.6ml水、1.2ml2-甲基-2-丁烯、391mg(2.50mmol)磷酸二氢钠和226mg(2.50mmol)亚氯酸钠，在室温下搅拌反应溶液2小时。反应完成后，将饱和氯化铵水溶液加至反应溶液并用乙酸乙酯萃取反应溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸钠干燥，然后减压下蒸馏出溶剂，得到465mg粗产物2-[1-(5-羧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉。
向在0.5ml四氢呋喃中的70mg得到的粗产物溶液加入21mg(0.13mmol)1，1’-羰基二咪唑，在室温下搅拌反应溶液30分钟。将0.5ml约40％甲胺水溶液加至该反应溶液，在室温下进一步搅拌反应溶液30分钟。反应完成后，将水加至反应溶液并用乙酸乙酯萃取反应溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸钠干燥，然后减压下蒸馏出溶剂，得到标题化合物的粗产物。
1H-NMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：8.61(2H，s)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.25(2H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，d，J＝47Hz)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，5.88-5.79(1H，m)，4.91-4.76(2H，m)，4.81(1H，d，J＝11Hz)，4.64-4.57(1H，m)，4.39(1H，d，J＝11Hz)，3.79(3H，s)，3.22-3.10(1H，m)，2.97(3H，d，J＝5Hz)，2.89-2.59(4H，m)，2.32-1.49(14H，m)，1.19(3H，s)，1.03(3H，s)，0.73-0.64(1H，m).
(参考实施例26)
2-氯-5-(4，4，4-三氟丁基)嘧啶
将经M.Zhang等，Bioorganic和Medicinal Chemistry Letters，2007，17卷，2401-2403页中描述的方法合成的1.2g(2.4mmol)碘化(3，3，3-三氟丙基)三苯鏻在16ml四氢呋喃中的溶液冷却至0℃和向其中加入1.6ml(2.6mmol)1.7N正丁基锂/正己烷溶液，在室温下搅拌反应溶液30分钟。再次将反应溶液冷却至0℃，然后将4ml四氢呋喃中的0.31g(2.2mmol)2-氯嘧啶-5-甲醛溶液加至反应溶液，于室温下搅拌反应溶液30分钟。反应完成后，将饱和氯化铵水溶液加至反应溶液并用乙酸乙酯萃取反应溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝100/0-80/20(V/V)]并在减压下浓缩含有想要的化合物的部分，得到0.17g2-氯-5-(4，4，4-三氟-1-丁烯-1-基)嘧啶。
向在7ml乙醇中的上面得到的0.17g(0.78mmol)2-氯-5-(4，4，4-三氟-1-丁烯-1-基)嘧啶溶液加入35mg10％披钯碳，在室温、氢气氛下搅拌反应溶液45分钟。经过滤除去催化剂，然后减压下蒸馏出溶剂，得到0.14g呈无色油的标题化合物(得率：30％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.49(2H，s)，2.72(2H，t，J＝8Hz)，2.23-2.09(2H，m)，1.99-1.87(2H，m).
(参考实施例27)
4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(1-羟基-3-甲基丁基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉
在氩气氛下，向在5ml四氢呋喃中的经类似于参考实施例16的方法的方法制备的294mg(0.377mmol)4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-甲酰基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉溶液加入0.5ml(0.5mmol)1.0mol/L溴化异丁基镁-四氢呋喃溶液，于室温下搅拌反应溶液0.17小时。然后，向其中进一步加入1.0ml(1.0mmol)1.0mol/L溴化异丁基镁-四氢呋喃溶液，于室温下搅拌反应溶液0.33小时。反应完成后，将反应溶液倒入饱和氯化铵水溶液并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后减压下蒸馏出溶剂，得到328mg呈泡沫的标题化合物(得率：定量的)。
1H-NMR谱(300MHz，CD2Cl2)δppm：8.22(2H，s)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.38(2H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，d，J＝9Hz)，7.18(1H，d，J＝47Hz)，6.86(2H，d，J＝9Hz)，4.91-4.72(1H，m)，4.85(1H，t，J＝5Hz)，4.80(1H，d，J＝11Hz)，4.61-4.43(2H，m)，4.39(1H，d，J＝11Hz)，3.77(3H，s)，3.25-3.11(1H，m)，2.89-2.57(4H，m)，2.31-2.02(4H，m)，1.99-1.42(14H，m)，1.17(3H，s)，1.04(3H，s)，0.93(6H，d，J＝6Hz)，0.73-0.63(1H，m).
质谱(CI，m/z)：839[(M+1)+].
(参考实施例28)
2-氯-5-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]嘧啶
向在1.5ml四氢呋喃中的100mg(0.766mmol)4-羟基-1-甲基哌啶溶液加入155mg(1.53mmol)二叔丁基偶氮羧酸、402mg(1.53mmol)三苯膦和0.170ml(1.53mmol)2-氯-5-羟基嘧啶，于室温下搅拌反应溶液1小时。反应完成后，将乙酸乙酯加至反应溶液，并用1N盐酸萃取反应溶液。将1N氢氧化钠水溶液加至含水层，使其pH为10，然后用乙酸乙酯萃取含水层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸钠干燥，然后减压下蒸馏出溶剂，得到152mg呈白色固体的标题化合物(得率：87％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.22(2H，s)，4.33(1H，tt，J＝7.5，3.8Hz)，2.65-2.57(2H，m)，2.30-2.22(5H，m)，2.01-1.93(2H，m)，1.85-1.75(2H，m).
(参考实施例29)
4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-(1-{5-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉
向在0.6ml异丙醇中的经类似于参考实施例10的方法的方法制备的100mg(0.155mmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉溶液加入经类似于参考实施例28的方法的方法制备的71mg(0.31mmol)2-氯-5-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]嘧啶和0.60ml(0.33mmol)N，N-二异丙基乙胺，于160℃下搅拌反应溶液30分钟，同时用微波反应器(产品名：引发器(Initiator)，由Biotage制备)微波辐照。反应完成后，减压下蒸馏出反应溶液的溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝100/0-20/80(V/V)]并在减压下浓缩含有想要的化合物的部分，得到含有作为杂质的16mg2-氯-5-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]嘧啶的呈无色油的102mg标题化合物(得率：64％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.03(2H，s)，7.62(2H，d，J＝8Hz)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，d，J＝47Hz)，6.88(2H，d，J＝9Hz)，4.88-4.77(2H，m)，4.73-4.62(1H，m)，4.45-4.32(2H，m)，4.05-3.95(1H，m)，3.79(3H，s)，3.22-3.10(1H，m)，2.93-2.57(6H，m)，2.37-1.52(23H，m)，1.20(3H，s)，1.04(3H，s)，0.73-0.60(1H，m).
(参考实施例30)
2-氯-5-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}嘧啶
除了采用(3S)-1-甲基-3-吡咯烷醇代替1-甲基-4-哌啶醇和从100mg(0.766mmol)2-氯-5-羟基嘧啶开始外，进行类似于参考实施例28的那些的反应，得到164mg呈白色固体的标题化合物(得率：定量的)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：8.25(2H，s)，4.89-4.84(1H，m)，2.93-2.86(2H，m)，2.78(1H，dd，J＝11.0，5.9Hz)，2.45-2.34(5H，m)，2.05-1.97(1H，m).
(参考实施例31)
2-氯-5-(3，3，3-三氟丙氧基)嘧啶
除了采用3，3，3-三氟-1-丙醇代替1-甲基-4-哌啶醇和从100mg(0.693mmol)2-氯-5-羟基嘧啶开始外，进行类似于参考实施例28的那些的反应，得到呈无色油的144mg标题化合物(得率：92％)。
1H-NMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：8.33(2H，s)，4.30(2H，t，J＝6.5Hz)，2.74-2.64(2H，m).
(参考实施例32)
2-氯-5-(二氟甲氧基)嘧啶
向在1.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的93mg(0.71mmol)4-羟基-1-甲基哌啶溶液加入0.28g(0.86mmol)碳酸铯和0.32mg(2.2mmol)一氯二氟乙酸甲酯，于100℃下搅拌反应溶液1小时。反应完成后，将反应溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。经制备型薄层层析法纯化得到的残余物[正己烷/乙酸乙酯＝75/25(V/V)]，得到呈无色油的55mg标题化合物(得率：43％)。
1H-NMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：8.53(2H，s)，6.62(1H，t，J＝71Hz).(参考实施例33)
2-氯-5-[(2，2，5-三甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]嘧啶
向在100ml N，N-二甲基甲酰胺中的9.50g(72.8mmol)2-氯-5-羟基嘧啶溶液加入26.1g(80.1mmol)碳酸铯和经V.W.Gash，Journal ofOrganic Chemistry，1972，37卷，2197-2201页中描述的方法合成的24.3g(102mmol)5-(甲磺酰基氧基甲基)-2，2，5-三甲基-1，3-二氧杂环己烷，在90℃下搅拌反应溶液24小时。反应完成后，滤出不溶性原料，用乙酸乙酯洗涤，然后将0.5N氢氧化钠水溶液加至滤液中，进行分离。用乙酸乙酯进一步萃取得到的含水层。合并得到的各有机层，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。将甲苯加至得到的残余物中，过滤得到沉淀和用甲苯和正庚烷洗涤，得到6.00g呈白色固体的标题化合物(得率：30％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)δppm：8.34(2H，s)，4.16(2H，s)，3.73(4H，s)，1.47(3H，s)，1.41(3H，s)，0.94(3H，s).
(参考实施例34)
4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-(1-{5-[(2，2，5-三甲基-1，3-二氧杂环己-5-基)甲氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉
向在8ml甲苯中的类似于参考实施例10的方法的方法制备的599mg(0.887mmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉溶液加入经类似于参考实施例33的方法的方法制备的242mg(0.887mmol)2-氯-5-[(2，2，5-三甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]嘧啶、128mg(1.33mmol)叔丁氧基钠、26mg(0.044mmol)双(二亚苄基丙酮)钯(0)和63mg(0.089mmol)1，2，3，4，5-戊苯基-1’-(二-叔丁基膦基)二茂铁，在氩气氛、90℃下搅拌反应溶液21小时。反应完成后，将水和饱和氯化钠水溶液倒入反应溶液并用乙酸乙酯萃取反应溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝4/1(V/V)]并在减压下浓缩含有想要的化合物的部分，得到呈褐色油的120mg标题化合物(得率：15％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)δppm：8.04(2H，s)，7.61(2H，d，J＝8Hz)，7.35(2H，d，J＝8Hz)，7.25(2H，d，J＝9Hz)，7.14(1H，d，J＝47Hz)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，4.82(1H，t，J＝4Hz)，4.81(lH，d，J＝11Hz)，4.70-4.60(1H，m)，4.43-4.33(1H，m)，4.38(1H，d，J＝11Hz)，3.95(2H，s)，3.79(3H，s)，3.76(2H，d，J＝12Hz)，3.65(2H，d，J＝12Hz)，3.23-3.08(1H，m)，2.91-2.61(4H，m)，2.32-1.50(14H，m)，1.45(3H，s)，1.40(3H，s)，1.19(3H，s)，1.03(3H，s)，0.93(3H，s)，0.70-0.60(1H，m).
质谱(EI，m/z)：910[M+].
(参考实施例35)
2-氯-5-[3-(甲氧基羰基)苯基]嘧啶
向在30ml甲苯中的1.93g(10.0mmol)2-氯-5-溴嘧啶溶液加入4.12g(30.0mmol)碳酸钾、1.89g(10.5mmol)3-(甲氧基羰基)苯基硼酸和1.0g(0.87mmol)四(三苯膦)钯(0)，于110℃下搅拌反应溶液10.5小时。反应完成后，将反应溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝95/5-0/100(V/V)]并在减压下浓缩含有想要的化合物的部分，得到0.37g呈黄色固体的标题化合物(得率：14％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)δppm：8.87(2H，s)，8.25(1H，t，J＝2Hz)，8.16(1H，dt，J＝8，2Hz)，7.75(1H，ddd，J＝8，2，1Hz)，7.62(1H，t，J＝8Hz)，3.98(3H，s).
质谱(CI，m/z)：249[(M+1)+].
(参考实施例36)
2-氯-5-甲硫基嘧啶
将1.00g(5.17mmol)5-溴-2-氯嘧啶和551μl(6.20mmol)二甲基二硫醚在26ml四氢呋喃中的溶液冷却至-78℃，向其中加入1.89ml(5.17mmol)2.73N正丁基锂/正己烷溶液，并搅拌反应溶液2小时。反应完成后，将饱和氯化铵水溶液加至反应溶液并用乙酸乙酯萃取反应溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝90/10(V/V)]并在减压下浓缩含有想要的化合物的部分，得到149mg呈白色固体的标题化合物(得率：18％)。
1H-NMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：8.49(2H，s)，2.54(3H，s).
(参考实施例37)
(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-((R)-2-羟基-2-苯基乙酰基)哌啶-4-基]-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉
(37-1)标题化合物的制备
向经类似于参考实施例10的方法的方法得到的501mg(0.742mmol)(-)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7，7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉加入113mg(0.743mmol)(R)-D-(-)-扁桃酸、255μl(1.46mmol)二异丙基乙胺和5ml二氯甲烷。然后，将143mg(0.746mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加至反应溶液，于室温下搅拌反应溶液20小时。此外，将143mg(0.746mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和133mg(1.09mmol)4-二甲基氨基吡啶加至反应溶液，于室温下搅拌反应溶液4天。将水加至反应溶液，用二氯甲烷萃取反应溶液三次。在用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物经硅胶柱层析法[正己烷/乙酸乙酯＝80/20(V/V)]，得到156mg呈白色固体的标题化合物(得率：26％)。
1H-NMR谱(300MHz，CD2Cl2)δppm：7.61，7.54(总2H，各d，J＝8Hz)，7.42-6.98(10H，m)，6.85(2H，d，J＝8Hz)，5.11(1H，d，J＝6Hz)，4.88-4.28(2H，m)，4.80，4.78(总1H，各d，J＝10，11Hz)，4.71，4.66(总1H，各d，J＝6，7Hz)，4.38，4.37(总1H，各d，J＝11Hz)，3.76(3H，s)，3.63-3.53，3.45-3.34(总1H，各m)，3.24-3.05(1H，m)，2.91-2.39(4H，m)，2.29-2.06(3H，m)，2.01-1.43(11H，m)，1.19(3H，s)，1.06，1.05(总3H，各s)，0.76-0.58(1H，m).
质谱(APCI POSITIVE，m/z)：809[(M+1)+].
(37-2)标题化合物的绝对构型的测定
将800μl甲醇加至参考实施例(37-1)中得到的3.5mg标题化合物中，使其溶解，然后缓慢和自然蒸发甲醇，得到针型单晶。对得到的单晶进行X射线晶体结构分析。
采用分析单晶的X射线结构的装置Rigaku R-AXIS RAPID在极低温度(-150℃)气流下收集衍射强度数据。在采用软件CrystalStructure的直接方法确定结构后，用满矩阵最小平方法进行结构精化，其中的非氢原子温度系数是各向异性的而氢原子的温度系数是各向同性的。得到的晶体学数据为C46H50F6N2O4，Mw＝808.90，单斜晶系，空间群P21， β＝90.3970(19)°，Z＝2和Dcalc＝1.293g/cm3。得到24045反射的最终R值0.0599。
根据引入化合物的扁桃酸部分的不对称碳的绝对构型是R构型的事实，确定标题化合物的其它不对称碳的绝对构型。5，6，7，8-四氢喹啉的5-位上的碳的绝对构型是S构型，氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基的1-位上的碳的绝对构型是S构型，包含标题化合物的绝对构型的化学结构式如上所示。
包含实施例和参考实施例的各化合物的绝对构型的化合物名称和化学结构式如下表1中表示(表1-1至1-18)。下述化学结构式中的绝对构型与上述通式(I-1)中表示的那些相同。
[表1]
[表1-1]
[表1-2]
[表1-3]
[表1-4]
[表1-5]
[表1-6]
[表1-7]
[表1-8]
[表1-9]
[表1-10]
[表1-11]
[表1-12]
[表1-13]
[表1-14]
[表1-15]
[表1-16]
[表1-17]
[表1-18]
(试验实施例1)CETP抑制活性试验(体外，基于缓冲液)
(1)重组HDL的制备
将胆固醇(1.125μmol)、磷脂酰胆碱(4.5μmol)和[14C]-标记的胆固醇酯(2.0μCi；40μl)置于玻璃试管中并经涡流充分混合，氮气流下干燥，以使其形成薄膜。使得到的混合物溶解于乙醇(200μl)，将其称为溶液A。将PBS溶液[Na2HPO4(30mM)、KH2PO4(8.8mM)、NaCl(60mM)和EDTA(pH7.4；0.67mM)的混合溶液；4ml]置于管中，氮气流下经涡流剧烈搅拌反应溶液。用注射器将上述溶液A渐渐注入该混合物中，氮气流下经涡流剧烈搅拌反应溶液5分钟。将胆酸钠(200mM；0.38ml)加至得到的混合物中并搅拌反应溶液2分钟。将ApoA-I蛋白(3mg)加至得到的混合物中并搅拌反应溶液2分钟。用PBS溶液将得到的混合物调整为5ml，然后用PBS溶液透析。将得到的混合物称为重组HDL。
(2)受体脂蛋白的制备
将NaBr加至健康人的血浆中，将混合物的密度调节至1.019，对混合物进行密度梯度离心(40000rpm，16小时)，除去密度低于1.019的部分。将NaBr加至得到的混合物中，将溶液密度调节至1.063，对溶液进行密度梯度离心(40000rpm，18小时)，得到由IDL(中密度脂蛋白)和LDL(1.019＜密度＜1.063)组成的部分。用PBS溶液透析得到的部分。将得到的混合物称为受体脂蛋白。
(3)CETP抑制活性的测定
将重组人CETP蛋白(Roar生物医学公司制备；4.5ng)、上述(2)中描述的受体脂蛋白(32.5μg)和5，5′-二硫代-双-(2-硝基苯甲酸)(7mM，15μl)置于96孔板，用PBS溶液将混合物的总量调节至48.5μl。将试验化合物[DMSO溶液(浓度：0.15、0.5、1.5、5、15、50、150和500μM；1.5μl]加至各孔，在37℃恒温槽中孵化混合物60分钟。将上述(1)中描述的重组HDL(50μl)加至各孔，使混合物在37℃恒温槽中反应60分钟。将96孔板移至冰上，将沉淀剂[氯化镁(60mM)和0.1％右旋糖苷硫酸盐的混合液[1/1(v/v)]；15μl]加至各孔，然后将混合物放置在冰上15分钟。将各孔中的反应溶液(80μl)移至滤板并以1500rpm离心1分钟，将通过过滤器的滤液称为HDL部分，用闪烁计数器测定其放射性。与未加试验化合物的情况相比，加入试验化合物的情况下的放射性下降百分比称为CETP抑制百分率。由CETP抑制百分率计算IC50值。
(4)结果
本发明化合物的试验结果示于表1。
[表2]
本发明化合物在本试验中具有优异的CETP抑制活性并用作治疗或预防血脂异常、高胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、高HDL胆固醇血症、动脉硬化、动脉硬化性心脏病、冠心病等的药物。
(试验实施例2)CETP抑制活性的试验(体外，基于血浆的)
(1)供体脂蛋白的制备
将NaBr加至人血浆中，将混合物密度调节至1.125，对混合物进行密度梯度离心(40000rpm，40小时)，以除去密度小于1.125的部分。将NaBr加至得到的混合物中，将混合物密度调节至1.21，对混合物进行密度梯度离心(40000rpm，40小时)，得到具有以下密度的部分：1.125＜密度＜1.21。用PBS溶液透析得到的部分。将得到的混合物称为HDL3部分。将磷脂酰胆碱(5mg)和[3H]-标记的胆固醇酯(0.5mCi；0.5ml)置于玻璃试管中并在氮气流下干燥。将PBS溶液(500μl)加至得到的混合物中并在超声波照射下混合混合物30分钟。将HDL3部分(1.75mg)和脂蛋白缺失人血清(LPDS；12mg)加至得到的混合物中，用PBS溶液将混合物总量调节至3.5ml。于37℃下孵化得到的混合物48小时。将NaBr加至得到的混合物中，将混合物的密度调节至1.063，对混合物进行密度梯度离心(40000rpm，18小时)以除去密度低于1.063的部分。将NaBr加至得到的部分，将混合物的密度调节至1.21，对混合物进行密度梯度离心(40000rpm，40小时)，得到具有以下密度的部分：1.063＜密度＜1.21。用PBS溶液透析得到的部分，将混合物称为供体脂蛋白。
(2)CETP抑制活性的测定
使上面(1)中描述的供体脂蛋白(2μL)和试验化合物[DMSO溶液(浓度：0.15、0.5、1.5、5、15、50、150和500μM；1μL]与人血浆或收集自引入人Apo B和人CETP基因的双转基因小鼠(在下文中，CETP/apoB Tg小鼠；J.LipidRes.，1995，36卷，1082-1091页)的血浆(37μL)混合。将混合物加至96-孔V底板(共40μL)。轻轻混合混合物然后于37℃下反应2小时。将96孔V底板移至冰上，将沉淀剂[氯化镁(200mM)和0.2％右旋糖苷硫酸盐的混合溶液[1/1(v/v)]；10μl]加至各孔，然后将混合物置于冰上15分钟。将各孔中的反应溶液(40μl)移至滤板并以1500rpm离心1分钟。将通过过滤器的滤液称为HDL部分，将保留在过滤器上的部分称为LDL部分，分别用闪烁计数器测定各部分的放射性。根据下述的公式，由在37℃下反应之前和之后的HDL部分和LDL部分的放射性计算胆固醇酯的转移百分率。
胆固醇酯的转移百分率(％)
＝[[LDL部分的放射性(反应后)-LDL部分的放射性(反应前)]/[LDL部分的放射性(反应后)+HDL部分的放射性(反应后)]]×100
与未加入试验化合物的情况相比，加入试验化合物的情况下的胆固醇酯的转移百分率的下降百分比称为CETP抑制百分率。由CETP抑制百分率计算IC50值。
本发明化合物在本试验中具有优异的CETP抑制活性并用治疗或预防血脂异常、高胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、高HDL作胆固醇血症、动脉硬化、动脉硬化性心脏病、冠心病等的药物。
(试验实施例3)CETP抑制活性的试验(体外，荧光，基于血浆)
将离体CETP活性试验(RB-EVAK)的由Roar生物医学公司制备的试剂A(73μl)与同样来源的试剂B(311μl)混合，以制备试剂C。将2.5μl试剂C与人血浆或收集自CETP/ApoB Tg小鼠(46.5μl)的血浆混合，并将混合物加至96孔黑色板(Half Area，Corning制备的编号3694)中。将试验化合物[DMSO溶液(浓度：0.15、0.5、1.5、5、15、50、150和500μM；1μl]加至各孔，轻轻混合混合物。使混合物在37℃恒温槽中反应90分钟，用荧光板读出仪(LJL Biosystems生产；Analyst HT)测定各孔中的试样的荧光强度(激发波长：485nm；荧光波长：530nm)。在采用野生型小鼠的血浆的反应中的荧光强度作为空白被扣除，与未加试验化合物的情况相比，加入试验化合物的情况下的荧光强度下降百分率称为CETP抑制百分率。由CETP抑制百分率计算IC50值。
本发明化合物在本试验中具有优异的CETP抑制活性并用作治疗或预防血脂异常、高胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、高HDL胆固醇血症、动脉硬化、动脉硬化性心脏病、冠心病等的药物。
(试验实施例4)对小鼠(小鼠体内和小鼠离体)的药理学作用的试验(1)化合物的给予
使试验化合物溶解于丙二醇-吐温80(Tween80)(商品名)的混合溶剂[4/1(v/v)]并经口给予CETP/apoB Tg小鼠2或7天。在给药前和第二天或第七天给药后的14或24小时收集血样。
(2)血浆中胆固醇含量的测定
采用可市售得到的测量试剂盒(胆固醇-E Wako，Wako Junyaku公司制备)测定血浆中的胆固醇含量。
(3)HDL胆固醇和非HDL胆固醇含量的测定
用HPLC(柱：Lipopropack XL，Tosoh公司制备)分析脂蛋白情况。根据下述计算公式计算HDL胆固醇和非HDL胆固醇的含量。
HDL胆固醇含量＝血浆中胆固醇含量×(HDL胆固醇的峰面积/各峰面积的总和)
非HDL胆固醇含量＝血浆中胆固醇含量×(非HDL胆固醇峰面积/各峰面积的总和)
(4)供体脂蛋白的制备
将NaBr加至人血浆中，将混合物的密度调节至1.125，对混合物进行密度梯度离心(40000rpm，40小时)以除去密度低于1.125的部分。将NaBr加至得到的混合物中，将混合物的密度调节至1.21，对混合物进行密度梯度离心(40000rpm，40小时)，得到具有以下密度的部分：1.125＜密度＜1.21。用PBS溶液透析得到的部分，将得到的混合物称为HDL3部分。将磷脂酰胆碱(5mg)和氚标记的胆固醇酯(0.5mCi；0.5ml)置于玻璃试管中并在氮气流下干燥。将PBS溶液(500μl)加至得到的混合物中，在超声波照射下混合混合物30分钟。将HDL3部分(1.75mg)和脂蛋白缺失的人血清(12mg)加至得到的混合物中，用PBS溶液将混合物总量调节至3.5ml。37℃下孵化得到的混合物48小时。将NaBr加至得到的混合物中，将混合物的密度调节至1.063，对混合物进行密度梯度离心(40000rpm，18小时)以除去密度低于1.063的部分。将NaBr加至得到的部分，将混合物的密度调节至1.21，对混合物进行密度梯度离心(40000rpm，40小时)，得到具有以下密度的部分：1.063＜密度＜1.21。用PBS溶液透析得到的部分，将得到的混合物称为供体脂蛋白。
(5)CETP抑制活性的测定(荧光，体外)
将Roar生物医学公司的离体CETP活性试验(RB-EVAK)的试剂A(73μl)和试剂B(311μl)混合，以制备试剂C。将1μl试剂C和取自试验动物的血浆(19μl)加至黑色384孔圆底板(Corning生产的编号3676)。使混合物在37℃恒温槽中反应90分钟，用荧光板读出仪(LJLBiosystems生产：Analyst HT)测定各孔中样品的荧光强度(激发波长：485nm，荧光波长：530nm)。在采用野生型小鼠的血浆的反应中的荧光强度作为空白被扣除，与未加试验化合物的情况相比，加入试验化合物的情况下的荧光强度的下降百分率称为CETP抑制百分率。
本发明化合物在本试验中具有优异的CETP抑制活性、提高HDL胆固醇浓度的作用或降低LDL胆固醇浓度的作用并用作治疗或预防血脂异常、高胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、高HDL胆固醇血症、动脉硬化、动脉硬化性心脏病、冠心病等的药物。
(配制实施例1)硬胶囊剂
将实施例1的粉末状化合物(100mg)、乳糖(150mg)、纤维素(50mg)和硬脂酸镁(6mg)装入标准两部分的硬明胶胶囊，以制备硬胶囊剂，洗涤硬胶囊剂，然后干燥。
(配制实施例2)软胶囊剂
将易吸收油原料诸如大豆油和橄榄油和实施例2化合物的混合物注入明胶，以使含有100mg活性成分，制备软胶囊剂，洗涤软胶囊剂，然后干燥。
(配制实施例3)片剂
根据制剂科学领域熟知的方法，采用实施例3化合物(100mg)、胶态二氧化硅(0.2mg)、硬脂酸镁(0.2mg)、微晶纤维素(0.2mg)、淀粉(0.2mg)和乳糖(98.8mg)制备片剂。需要时，可对得到的片剂包衣。
工业实用性
就CETP抑制活性、提高对HDL胆固醇浓度的作用、降低对LDL胆固醇浓度的作用、快速发挥药理学作用、延长药理学作用、物理稳定性、溶解性、口服吸收度、血药浓度、细胞膜渗透性、代谢稳定性、组织迁移、生物利用度(BA)、药物与药物之间的相互作用、毒性等而言，本发明的通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐具有优异的性质并可用作温血动物(特别是人)的药物。上述药物是治疗或预防，优选血脂异常、高胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、高HDL胆固醇血症、高甘油三酯血症、动脉硬化、动脉硬化性心脏病、冠心病(包括心力衰竭、心肌梗死、心绞痛、心肌缺血、心血管障碍和血管成形术相关的再狭窄)、脑血管病(包括中风和脑梗死)、周围血管性疾病(包括糖尿病性血管并发症)或肥胖症，更优选血脂异常、高胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、高HDL胆固醇血症、动脉硬化、动脉硬化性心脏病或冠心病、进一步优选血脂异常、低HDL胆固醇血症、动脉硬化或冠心病和甚至更优选低HDL胆固醇血症或动脉硬化的药物。

Claims (40)

1.一种由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1表示氢原子、C1-C6烷基、羟基(C1-C6烷基)基团、(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)基团、羟基(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)基团、(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6烷基)基团、羟基(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6烷基)基团、[N-(C1-C6烷基)-N-羟基(C1-C6烷基)氨基]-(C1-C6烷基)基团、(C1-C6烷基)磺酰基氨基-(C1-C6烷基)基团、[N-(C1-C6烷基)-N-(C1-C6烷基)磺酰基氨基]-(C1-C6烷基)基团、羧基(C1-C6烷基)基团、卤代(C1-C6烷基)基团、(C3-C8环烷基)-(C1-C6烷基)基团、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、羟基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6烷氧基)基团、(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷氧基)基团、(C1-C6烷基)磺酰基-(C1-C6烷氧基)基团、羧基(C1-C6烷氧基)基团、卤代(C1-C6烷氧基)基团、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、羟基(C1-C6烷基)氨基、N-(C1-C6烷基)-N-羟基(C1-C6烷基)氨基、甲酰基氨基、(C1-C6烷基)羰基氨基、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基、氨基甲酰基、(C1-C6烷基氨基)羰基、二(C1-C6烷基)氨基羰基、氰基、卤代基、苯基、其中取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团的取代的苯基、5元或6元芳族杂环基团、其中取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团的取代的5元或6元芳族杂环基团、5元或6元饱和杂环基团、其中取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团的取代的5元或6元饱和杂环基团、5元或6元饱和杂环-(C1-C6烷基)基团、其中取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团的取代的5元或6元饱和杂环-(C1-C6烷基)基团、5元或6元饱和杂环基氧基、其中取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团的取代的5元或6元饱和杂环基氧基、5元或6元饱和杂环羰基或其中取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团的取代的5元或6元饱和杂环羰基，和
取代基组α表示C1-C6烷基、羟基(C1-C6烷基)基团、卤代(C1-C6烷基)基团、(C3-C8环烷基)-(C1-C6烷基)基团、C3-C8环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6烷氧基)基团、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基、氨基甲酰基、(C1-C6烷基氨基)羰基、二(C1-C6烷基)氨基羰基、氰基、卤代基和氧代基组成的组。
2.根据权利要求1的通式(I-1)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
。
3.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢原子、C1-C6烷基、羟基(C1-C6烷基)基团、(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)基团、(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6烷基)基团、[N-(C1-C6烷基)-N-羟基(C1-C6烷基)氨基]-(C1-C6烷基)基团、[N-(C1-C6烷基)-N-(C1-C6烷基)磺酰基氨基]-(C1-C6烷基)基团、羧基(C1-C6烷基)基团、卤代(C1-C6烷基)基团、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、羟基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6烷氧基)基团、(C1-C6烷基)磺酰基-(C1-C6烷氧基)基团、羧基(C1-C6烷氧基)基团、卤代(C1-C6烷氧基)基团、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基磺酰基、N-(C1-C6烷基)-N-羟基(C1-C6烷基)氨基、(C1-C6烷基氨基)羰基、二(C1-C6烷基)氨基羰基、氰基或卤代基。
4.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢原子、C1-C4烷基、羟基(C1-C4烷基)基团、(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)基团、卤代(C1-C4烷基)基团、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C6烷氧基)基团或(C1-C4烷基)磺酰基-(C1-C4烷氧基)基团。
5.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)基团、C1-C4烷氧基或羟基(C1-C6烷氧基)基团。
6.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-C4烷基。
7.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是卤代(C1-C4烷基)基团。
8.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-C4烷氧基。
9.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是羟基(C1-C6烷氧基)基团。
10.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是(C1-C4烷基)磺酰基-(C1-C4烷氧基)基团。
11.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是其中取代基表示独立地选自取代基组α1的1-4个基团的取代的苯基、其中取代基表示独立地选自取代基组α1的1-4个基团的取代的5元或6元芳族杂环基团、5元或6元饱和杂环基团、其中取代基表示独立地选自取代基组α1的1-4个基团的取代的5元或6元饱和杂环基团、其中取代基表示独立地选自取代基组α1的1-4个基团的取代的5元或6元饱和杂环基氧基或5元或6元饱和杂环基羰基，和
取代基组α1表示C1-C6烷基、羟基、羧基和氧代基组成的组。
12.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是5元或6元含氮饱和杂环基团、其中取代基表示独立地选自取代基组α2的1-4个基团的取代的5元或6元含氮饱和杂环基团、其中取代基表示独立地选自取代基组α2的1-4个基团的取代的5元或6元含氮饱和杂环基氧基或5元或6元含氮饱和杂环基羰基，和
取代基组α2表示C1-C4烷基和羟基组成的组。
13.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是取代的吡咯烷基、取代的哌嗪基、取代的吡咯烷基氧基或取代的哌啶基氧基，其中吡咯烷基、哌嗪基、吡咯烷基氧基和哌啶基氧基的取代基表示独立地选自取代基组α3的1-2个基团，或者R1是吗啉基羰基，和
取代基组α3表示甲基和羟基组成的组。
14.根据权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是取代的苯基，其中的取代基表示独立地选自取代基组α1的1-2个基团。
15.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其选自
(5S)-4-(4,4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-2-{1-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4,4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-2-{1-[5-(4-羧基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(4,4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-2-{1-[5-(4-羧基丁基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(4,4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4,4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-2-{1-[5-(甲基氨基甲酰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4,4-二氟环己基)-2-{1-[5-(二甲基氨基甲酰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4,4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-2-{1-[5-(吗啉-4-基羰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4,4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-(5-{[(2-羟乙基)(甲基)氨基]甲基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4,4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-{[(2S)-2-羟丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4,4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-2-(1-{5-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4,4-二氟环己基)-2-[1-(5-{[(2S)-2,3-二羟丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4,4-二氟环己基)-2-[1-(5-{[(2R)-2,3-二羟丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4,4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-2-[1-(5-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4,4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-{[(2R)-2-羟丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4,4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羟基-3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4,4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4,4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-2-(1-{5-[3-(甲磺酰基)丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4,4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羟基丙氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4,4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-2-{1-[5-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4,4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-羟基-2-(羟甲基)丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4,4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4,4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-2-[1-(5-{[甲基(甲磺酰基)氨基]甲基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4,4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-2-[1-(5-{[甲基(丙-2-基磺酰基)氨基]甲基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4,4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-2-[1-(5-甲硫基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4,4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-2-{1-[5-(甲磺酰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-2-{1-[5-(3-羧基苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(4,4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇、
(5S)-4-(4,4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇，和
(5S)-4-(4,4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇。
16.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其是：
(5S)-4-(4,4-二氟环己基)-2-[1-(5-{[(2S)-2,3-二羟丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇。
17.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其是：
(5S)-4-(4,4-二氟环己基)-2-[1-(5-{[(2R)-2,3-二羟丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇。
18.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其是：
(5S)-4-(4,4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羟基-3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇。
19.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其是：
(5S)-4-(4,4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-2-(1-{5-[3-(甲磺酰基)丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇。
20.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其是：
(5S)-4-(4,4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-羟基-2-(羟甲基)丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇。
21.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其是：
(5S)-4-(4,4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇。
22.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其是：
(5S)-2-{1-[5-(3-羧基苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(4,4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇。
23.一种药用组合物，其含有作为活性成分的根据权利要求1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求23的药用组合物，其用于治疗或预防血脂异常、动脉硬化、动脉硬化性心脏病、冠心病、脑血管病、周围血管性疾病或肥胖症。
25.根据权利要求23的药用组合物，其用于治疗或预防高胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、高LDL胆固醇血症或高甘油三酯血症。
26.根据权利要求23的药用组合物，其用于治疗或预防血脂异常、动脉硬化或冠心病。
27.根据权利要求23的药用组合物，其用于治疗或预防血脂异常。
28.根据权利要求23的药用组合物，其用于治疗或预防低HDL胆固醇血症。
29.根据权利要求23的药用组合物，其用于治疗或预防动脉硬化。
30.根据权利要求23的药用组合物，其用于治疗或预防因血液中HDL胆固醇浓度的下降引起的疾病。
31.根据权利要求23的药用组合物，其用于治疗或预防因血液中LDL胆固醇浓度的升高引起的疾病。
32.一种抑制CETP的药物，其包含作为活性成分的根据权利要求1-22中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
33.一种提高HDL胆固醇浓度的药物，其包含作为活性成分的根据权利要求1-22中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
34.一种降低LDL胆固醇浓度的药物，其包含作为活性成分的根据权利要求1-22中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
35.根据权利要求1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药用组合物中的用途，所述药用组合物用于治疗或预防血脂异常、动脉硬化、动脉硬化性心脏病、冠心病、脑血管病、周围血管性疾病或肥胖症。
36.根据权利要求1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药用组合物中的用途，所述药用组合物用于治疗或预防高胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、高LDL胆固醇血症或高甘油三酯血症。
37.根据权利要求35的制备药用组合物的用途，所述药用组合物用于治疗或预防血脂异常、动脉硬化或冠心病。
38.根据权利要求35的制备药用组合物的用途，所述药用组合物用于治疗或预防血脂异常。
39.根据权利要求36的制备药用组合物的用途，所述药用组合物用于治疗或预防低HDL胆固醇血症。
40.根据权利要求35的制备药用组合物的用途，所述药用组合物用于治疗或预防动脉硬化。
CN201180043361.9A 2010-07-09 2011-07-08 取代的吡啶化合物 Expired - Fee Related CN103221405B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010-156590 2010-07-09
JP2010156590 2010-07-09
PCT/JP2011/065651 WO2012005343A1 (ja) 2010-07-09 2011-07-08 置換ピリジン化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103221405A CN103221405A (zh) 2013-07-24
CN103221405B true CN103221405B (zh) 2015-04-22

Family

ID=45441319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180043361.9A Expired - Fee Related CN103221405B (zh) 2010-07-09 2011-07-08 取代的吡啶化合物

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9187450B2 (zh)
EP (1) EP2592076B1 (zh)
JP (1) JP5739426B2 (zh)
KR (1) KR101764458B1 (zh)
CN (1) CN103221405B (zh)
AU (1) AU2011274903B2 (zh)
BR (1) BR112013000389A2 (zh)
CA (1) CA2804924C (zh)
CO (1) CO6670582A2 (zh)
ES (1) ES2543176T3 (zh)
HK (1) HK1183877A1 (zh)
IL (1) IL223866A (zh)
MX (1) MX2013000359A (zh)
MY (1) MY158199A (zh)
NZ (1) NZ606100A (zh)
RU (1) RU2572606C2 (zh)
SG (1) SG186493A1 (zh)
TW (1) TWI506025B (zh)
WO (1) WO2012005343A1 (zh)
ZA (1) ZA201300155B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6097225B2 (ja) * 2012-01-06 2017-03-15 第一三共株式会社 置換ピリジン化合物の酸付加塩
JP2017019724A (ja) * 2013-10-25 2017-01-26 第一三共株式会社 置換ピリジン化合物および他の医薬の組み合わせ
CN105873928B (zh) * 2013-12-13 2018-01-23 第一三共株式会社 5‑羟基‑4‑(三氟甲基)吡唑并吡啶衍生物

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP970330B1 (en) 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
DE19627431A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
US6207671B1 (en) 1996-07-08 2001-03-27 Bayer Aktiengesellschaft Cycloalkano-pyridines
DE19741051A1 (de) * 1997-09-18 1999-03-25 Bayer Ag Hetero-Tetrahydrochinoline
MA24643A1 (fr) 1997-09-18 1999-04-01 Bayer Ag Tetrahydro-naphtalenes substitues et composes analogues
DE19741399A1 (de) 1997-09-19 1999-03-25 Bayer Ag Tetrahydrochinoline
AU3285499A (en) 1998-02-13 1999-08-30 G.D. Searle & Co. Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
WO2000020402A1 (en) 1998-10-01 2000-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10148436A1 (de) 2001-10-01 2003-04-17 Bayer Ag Tetrahydrochinoline
UA90269C2 (ru) * 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения
PT1828137E (pt) * 2004-12-18 2012-07-04 Bayer Pharma AG Derivados de tetra-hidroquinolina substituídos com 4- cicloalquilo e sua utilização enquanto medicamentos
MX2007007187A (es) 2004-12-18 2007-08-14 Bayer Healthcare Ag Derivados de (5s)-3-[(s)-fluoro-(4-trifluorometilfenil)metil]-5,6, 7,8-tetrahidroquinolin-5-ol y su uso como inhibidores de la proteina de transferencia de ester de colesterol.
EP1954287B2 (en) 2005-10-31 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Cetp inhibitors
PE20071025A1 (es) 2006-01-31 2007-10-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina trisustituido
WO2008009435A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Novartis Ag Amino-piperidine derivatives as cetp inhibitors
EP2170058B1 (en) * 2007-06-20 2013-07-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Cetp inhibitors derived from benzoxazole arylamides
KR20100093103A (ko) 2007-12-03 2010-08-24 노파르티스 아게 고지혈증 또는 동맥경화증과 같은 질환의 치료에 유용한 ｃετρ 억제제로서의 1,2-이치환된 4-벤질아미노-피롤리딘 유도체
MX2010009607A (es) 2008-03-05 2010-09-30 Boehringer Ingelheim Int Derivados de piridina triciclicos, medicamentos que contienen tales compuestos, su uso y proceso para su preparacion.

Also Published As

Publication number Publication date
TWI506025B (zh) 2015-11-01
TW201206904A (en) 2012-02-16
EP2592076A4 (en) 2013-10-16
JP5739426B2 (ja) 2015-06-24
US9187450B2 (en) 2015-11-17
ZA201300155B (en) 2013-09-25
HK1183877A1 (zh) 2014-01-10
SG186493A1 (en) 2013-01-30
AU2011274903A1 (en) 2013-02-14
EP2592076B1 (en) 2015-05-13
MY158199A (en) 2016-09-15
US20140213549A9 (en) 2014-07-31
KR20130093068A (ko) 2013-08-21
WO2012005343A1 (ja) 2012-01-12
NZ606100A (en) 2014-08-29
IL223866A (en) 2016-07-31
CO6670582A2 (es) 2013-05-15
MX2013000359A (es) 2013-02-11
JPWO2012005343A1 (ja) 2013-09-05
CA2804924C (en) 2016-06-28
ES2543176T3 (es) 2015-08-17
BR112013000389A2 (pt) 2016-06-07
EP2592076A1 (en) 2013-05-15
KR101764458B1 (ko) 2017-08-02
CN103221405A (zh) 2013-07-24
AU2011274903B2 (en) 2016-09-08
US20130109653A1 (en) 2013-05-02
CA2804924A1 (en) 2012-01-12
RU2572606C2 (ru) 2016-01-20
US20140005143A2 (en) 2014-01-02
RU2013105475A (ru) 2014-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5711723B2 (ja) 治療剤としてのイソオキサゾール−３（２ｈ）−オン類似体
CN106061967B (zh) 经杂芳基取代的烟酰胺化合物
CN105658646B (zh) 作为激酶抑制剂的氨基杂芳基苯甲酰胺
CN101024671B (zh) 丙型肝炎病毒抑制剂
CN102712623B (zh) 丙型肝炎病毒抑制剂
CN102791693B (zh) 丙型肝炎病毒抑制剂
CN101868457B (zh) 作为β-分泌酶抑制剂用于治疗的(3-羟基-4-氨基-丁-2-基)-3-(2-噻唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺衍生物和相关化合物
CN103619824B (zh) 酰胺化合物及其药物用途
CN108738320A (zh) 作为用于治疗心血管疾病的cGMP调节剂的4-氨基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及各自的(1H-吲唑-3-基)衍生物
CN108064224B (zh) 作为Rorγt的调节剂的酰胺取代的噻唑
CN103492370A (zh) 取代的二氨基甲酰胺和二氨基甲腈嘧啶，其组合物，和用其治疗的方法
TWI781342B (zh) KEAP1-Nrf2蛋白-蛋白交互作用抑制劑
CN102414168A (zh) 用作为alx受体和/或fprl2激动剂的桥联螺[2.4]庚烷衍生物
CN109415358B (zh) 作为RORγt调节剂的6-氨基吡啶-3-基噻唑
CN105612153A (zh) 用作trpa1调节剂的取代的杂环磺酰胺化合物
KR20170122712A (ko) 환상 아민 유도체 및 그 의약용도
CN102256944A (zh) 鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂
CN107827841A (zh) 作为Rorγt调节剂的三氟甲基醇
JP3947229B2 (ja) デプシペプチドおよびこれを有効成分とする医薬
CN103221405B (zh) 取代的吡啶化合物
CN101821238A (zh) 抑制β-分泌酶(BETA-SECRETASE)活性的间苯二酰胺衍生物
CN102046618A (zh) 羟基喹喔啉甲酰胺衍生物
CN105399698B (zh) 芳杂环类衍生物及其在药物中的应用
CN103764648B (zh) 吡咯烷-3-基乙酸衍生物
TW202342060A (zh) Ｌｏｎｐ１抑制劑化合物、用途及方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150422

Termination date: 20180708