CN108738320A - 作为用于治疗心血管疾病的cGMP调节剂的4-氨基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及各自的(1H-吲唑-3-基)衍生物 - Google Patents

作为用于治疗心血管疾病的cGMP调节剂的4-氨基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及各自的(1H-吲唑-3-基)衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X、Y、Z、R1、R2、R4、Ra和下标m、p和q如本文所述。所述化合物或其药学上可接受的盐可以调节机体环单磷酸鸟苷(“cGMP”)的产生，并且通常适用于治疗和预防与扰乱的cGMP平衡相关的疾病，例如心血管疾病、内皮功能障碍、舒张功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、肺动脉高压(WHO I、II、II、IV类)、心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌梗塞、中风、心功能不全、纤维化、肺高张病、勃起功能障碍、哮喘、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性肾病、囊性纤维化、镰状细胞贫血、硬皮病、雷诺氏综合征、糖尿病、糖尿病视网膜病变、肝硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性肺损伤、肺纤维化或间质性肺病。本发明还提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本发明还涉及用于治疗和预防上述疾病，以及用于制备用于该目的的药物的所述化合物或其药学上可接受的盐。

Description

作为用于治疗心血管疾病的cGMP调节剂的4-氨基-2-(1H-吡 唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3- d]嘧啶衍生物及各自的(1H-吲唑-3-基)衍生物
背景技术
环状GMP(cGMP)是一种重要的细胞内信使，通过调节cGMP依赖性蛋白激酶、磷酸二酯酶和离子通道而引发多种不同的作用。实例是松弛平滑肌、抑制血小板活化以及抑制平滑肌细胞增殖和白细胞粘附。cGMP由颗粒状和可溶性鸟苷酸环化酶作为对多种细胞外和细胞内刺激的应答而产生。在颗粒状鸟苷酸环化酶的情况下，刺激主要通过肽信使例如心房利钠肽或脑利钠肽来实现。相反，可溶性鸟苷酸环化酶(“sGC”)是胞质异二聚体血红素蛋白质，其主要由酶促形成的低分子量因子家族调节。最重要的刺激物是一氧化氮(“NO”) 或紧密相关的物质。其他因子如一氧化碳或羟基自由基的作用仍在很大程度上不清楚。NO与血红素结合形成五配位血红素-亚硝酰基复合物被认为是NO激活的机制。在基态下与铁结合的组氨酸的相关释放将酶转化成活性构象。
活性可溶性鸟苷酸环化酶各自由α和β亚基组成。已经描述了若干亚基亚型，其在不同发展阶段的序列、组织特异性分布和表达方面彼此不同。亚型α1和β1主要在脑和肺中表达，而β2特别发现于肝和肾中。α2亚型显示存在于人类胎儿脑中。被称为α3和β3的亚基是从人脑中分离出来的，并与α1和β1同源。最近的工作表明了在催化结构域中含有插入子(insert)的α2i亚基。所有亚基在催化结构域显示出很大的同源性。推测这些酶在每个异源二聚体中含有一个血红素，所述异源二聚体通过β1-Cys-78和/或β1-His-105结合，并且是调控中心的一部分。
在病理条件下，鸟苷酸环化酶激活因子的形成可减少，或者其降解可能由于自由基的出现增加而促进。所导致的sGC活化减少通过相应cGMP介导的细胞应答的弱化而导致例如血压升高、血小板活化或导致增加的细胞增殖和细胞粘附。结果，导致形成内皮功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、稳定型或不稳定型心绞痛、血栓形成、心肌梗塞、中风或勃起功能障碍。sGC的药理学刺激提供了使 cGMP产生正常化的可能性，并且因此可能使此类病症的治疗和/或预防成为可能。
对于sGC的药理学刺激，已经使用了其活性是基于中等NO释放的化合物，例如有机硝酸酯。这种治疗的缺点是耐受性的发展和活性的降低，以及因此而需要的较高剂量。
Vesely在一系列出版物中描述了不通过NO释放而起作用的各种sGC刺激物。然而，其中大多数化合物是激素、植物激素、维生素或天然化合物如蜥蜴毒素，其主要仅对细胞裂解物中的cGMP形成具有弱作用。D.L.Vesely,Eur.J.Clin.Invest.,vol.15,1985,p.258；D.L.Vesely,Biochem.Biophys.Res.Comm.,vol.88,1979,p.1244。原卟啉IX对血红素游离鸟苷酸环化酶的刺激作用由Ignarro等,Adv.Pharmacol.,vol.26,1994,p.35所证实。Pettibone等,Eur.J.Pharmacol., vol.116,1985p.307描述了二苯基碘鎓六氟磷酸盐的抗高血压作用，并将其归因于sGC的刺激。根据Yu等,Brit.J.Pharmacol,vol.114, 1995,p.1587，对离体大鼠主动脉具有松弛作用的异甘草素也能激活 sGC。Ko等,Blood vol.84,1994,p.4226、Yu等,Biochem.J.vol.306, 1995,p.787和Wu等,Brit.J.Pharmacol.vol.116,1995,p.1973证实了1-苄-基-3-(5-羟甲基-2-呋喃基)吲唑的sGC刺激活性，并证实了抗增殖和血小板抑制作用。在欧洲专利号908,456和德国专利申请号 19,744,027中描述了显示出sGC刺激活性的吡唑类和稠合吡唑类。
现已发现，本发明的化合物发挥出对可溶性鸟苷酸环化酶的强烈活化，并且因此可适用于治疗和预防与低cGMP水平相关的病症。
发明内容
本发明涉及这样的化合物，其活化可溶性鸟苷酸环化酶，并且可能是用于治疗和预防疾病，例如心血管疾病如高血压、心力衰竭、肺动脉高压、心绞痛、糖尿病、心功能不全、血栓形成、慢性肾脏疾病、纤维化或动脉粥样硬化的有价值的药物活性化合物。式(I)的化合物
能够调节机体的环单磷酸鸟苷(“cGMP”)的产生，并且可能适用于治疗和预防与扰乱的cGMP平衡相关的疾病。本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法，涉及这样的化合物用于治疗和预防上述疾病和用于制备用于该目的的化合物的用途，以及涉及包含式(I)化合物的药物组合物。
具体实施方式
在第1实施方式中，本发明提供了具有结构式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X为C(H)或N；
每个R1独立地为卤素、羟基、C1-C3烷基、C3-C6环烷基或-O-C1-C3烷基；
R2是：
(a.)C1-C6烷基，其中R2的所述C1-C6烷基是未取代的，或被1 至6个独立地选自氟或-O-C1-C3烷基的部分取代；
(b.)环C2，其中环C2是：
(i.)C3-C12环烷基；
(ii.)苯基；
(iii.)含有1至2个选自N、O或S的杂原子的5或6元单环杂芳基；或
(iv.)含有1至2个选自N、O或S的杂原子的5或6元单环杂环基；
其中环C2是未取代的，或被1至3个独立地选自卤素、氰基、 C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基或氧代的部分取代；
R4是C1-C6烷基、CF3或C3-C6环烷基；
环C3是：
(a.)苯基；
(b.)含有1至3个选自N、O或S的杂原子的5或6元单环杂芳基或9至10元双环杂芳基；
(c.)含有1至3个选自N、O或S的杂原子的5或6元单环杂环基；或
(d.)C3-C6环烷基；
每个Ra独立地选自卤素、氰基、C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、氧代或羟基；
Y是：
(a.)键；
(b.)式的基团；
其中RY1和RY2独立地为H、C1-C3烷基、羟基、氟、C1-C3羟基烷基或氨基；或者RY1和RY2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
RY3和RY4独立地为H、C1-C3烷基、羟基、氟或C1-C3羟基烷基；或者RY3和RY4与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
(c.)式的基团；
(d.)环AH，其中环AH是C3-C6环烷基或苯基，其中环AH是未取代的，或被1至3个独立地选自卤素或C1-C3烷基的部分取代；
(e.)基团–CH＝CH-；或
(f.)基团
Z是：
(a.)-CO2H；(b.)-C(O)N(H)OH；(c.)(d.) (e.)(f.)-SO3H；(g.)-P(＝O)(OH)2；或(h.) -C(O)N(H)S(O)2CH3；
下标m是0、1或2；
下标p是0、1、2或3；
下标q是0或1；
下标r1是0、1、2、3或4；并且
下标r2是0或1。
在式(I)的化合物中，当Y是式的基团时，带有RY3和RY4的碳原子(由以下结构式中的箭头指示)
键合至环C3的环原子，并且带有RY1和RY2的碳原子键合至Z。
类似地，在式(I)的化合物中，当Y是式的基团时，最左边的碳原子(由以下结构式中的箭头指示)
键合至环C3的环原子，并且带有RY1和RY2的碳原子键合至Z。
类似地，在式(I)的化合物中，当Y是式的基团时，基团 Y的氧原子键合至环C3的环原子，并且基团Y中的碳原子键合至Z。
在第2实施方式中，本发明提供了具有结构式(I)的化合物，其中
环C3是：
(a.)苯基；
(b.)含有1至3个选自N、O或S的杂原子的5或6元单环杂芳基；
(c.)含有1至3个选自N、O或S的杂原子的5或6元单环杂环基；或
(d.)C3-C6环烷基；
每个Ra独立地选自卤素、氰基、C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基或氧代；
Y是：
(a.)键；
(b.)式的基团，
其中RY1和RY2独立地为H、C1-C3烷基、羟基、氟或C1-C3羟基烷基；或者RY1和RY2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
RY3和RY4独立地为H、C1-C3烷基、羟基、氟或C1-C3羟基烷基；或者RY3和RY4与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
(c.)式的基团；或
(d.)环AH，其中环AH是C3-C6环烷基或苯基，其中环AH是未取代的或被1至3个独立地选自卤素或C1-C3烷基的部分取代；并且
剩余的变量如第1实施方式中所阐述。
在第3实施方式中，本发明提供了具有结构式(I)的化合物，其中下标q是1，并且R2是未取代的或被1至5个氟取代的C2-C3烷基；并且剩余的变量如第2实施方式中所阐述。
在第4实施方式中，本发明提供了具有结构式(I)的化合物，其中下标q是1，并且基团选自–CH2CH2CF2CF3、-CH2CH2CH2CF3、 -CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2OCH3；并且剩余的变量如第2实施方式中所阐述。
在第5实施方式中，本发明提供了具有结构式(I)的化合物，其中下标q是1，并且基团是–CH2CH2CF2CF3；并且剩余的变量如第2实施方式中所阐述。
在第6实施方式中，本发明提供了具有结构式(I)的化合物，其中下标q是1；
R2是环C2；
环C2是苯基、环己基、金刚烷基、吡啶基或四氢吡喃基；
其中环C2是未取代的，或独立地被1至3个氟或甲基取代；并且
剩余的变量如第2实施方式中所阐述。
在第7实施方式中，本发明提供了具有结构式(I)的化合物，其中环C3是苯基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基或吡啶基；并且剩余的变量如第2实施方式中所阐述。
在第8实施方式中，本发明提供了具有结构式(I)的化合物，其中环C3是苯基；并且剩余的变量如第2实施方式中所阐述。
在第9实施方式中，本发明提供了具有结构式(I)的化合物，其中环C3是噻唑基；并且剩余的变量如第2实施方式中所阐述。
在第10实施方式中，本发明提供了具有结构式(I)的化合物，其中环C3是噁唑基；并且剩余的变量如第2实施方式中所阐述。
在第11实施方式中，本发明提供了具有结构式(I)的化合物，其中Y是式的基团，并且剩余的变量如第2实施方式中所阐述。
在第12实施方式中，本发明提供了具有结构式(I)的化合物，其中Y是式的基团，并且剩余的变量如第2实施方式中所阐述。
在第13实施方式中，本发明提供了具有结构式(I)的化合物，其中Y如第11或12实施方式中所阐述，
下标r1是1；
下标r2是0(当存在时，如在第11实施方式中)；
RY1和RY2独立地为H或C1-C3烷基；
剩余的变量如第2实施方式中所阐述。
在第14实施方式中，本发明提供了具有结构式(I)的化合物，其中Z是(a.)-CO2H；(b.)-C(O)N(H)OH；(c.)或(d.)并且剩余的变量如第2实施方式中所阐述。
在第15实施方式中，本发明提供了具有结构式(I)的化合物，其中Z是-CO2H，并且剩余的变量如第2实施方式中所阐述。
在第16实施方式中，本发明提供了具有结构式(I)的化合物，其中下标m是0或1，并且剩余的变量如第2实施方式中所阐述。
在第17实施方式中，本发明提供了具有结构式(I)的化合物，其中R1是氯或氟，并且剩余的变量如第2实施方式中所阐述。
在第18实施方式中，本发明提供了具有结构式(I)的化合物，其中X是C(H)；并且剩余的变量如第2实施方式中所阐述。
在第19实施方式中，本发明提供了具有结构式(I)的化合物，其中X是N；并且剩余的变量如第2实施方式中所阐述。
在第20实施方式中，本发明提供了具有结构式(I)的化合物，其中R4是甲基或环丙基，并且剩余的变量如第2实施方式中所阐述。
在第21实施方式中，本发明提供了具有结构式(I)的化合物，其中R4是甲基，并且剩余的变量如第2实施方式中所阐述。
在第22实施方式中，本发明提供了具有结构式(I)的化合物，其中
R2是未取代的或被1至5个氟取代的C2-C3烷基；
环C3如第7实施方式中所阐述；
Y如第11实施方式中所阐述；
Z如第14实施方式中所阐述；
R1是氯或氟；
X是C(H)或N；
R4是甲基或环丙基；
下标m是0或1；
下标q是1；并且
Ra、RY1、RY2、RY3、RY4以及下标p、r1和r2如第2实施方式中所阐述。
在第23实施方式中，本发明提供了具有结构式(I)的化合物，其中
基团是–CH2CH2CF2CF3；
环C3如第8、9或10实施方式中所阐述；
Ra是氟、氯、氰基、甲基、甲氧基或氧代；
Y是
RY1和RY2独立地为H或C1-C3烷基；
Z是-CO2H；
R1是氯或氟；
X是C(H)或N；
R4是甲基；
下标m是0或1；
下标p是0、1或2；
下标q是1；并且
下标r1是1。
在第24实施方式中，式(I)的化合物具有式(IA)
其中
X是C(H)或N；
R1是甲基或卤素；
C3是苯基或噻唑基；
Ra是甲基、氰基或卤素；
RY1和RY2独立地为H或甲基；
下标m是0或1；并且
下标p是0或1。
在第25实施方式中，式(I)的化合物具有式(IB)
其中
X是C(H)或N；
R1是甲基或卤素；
R2是环C2,其中环C2是：
(i.)C3-C12环烷基；
(ii.)苯基；
(iii.)含有1至2个选自N、O或S的杂原子的5或6元单环杂芳基；或
(iv.)含有1至2个选自N、O或S的杂原子的5或6元单环杂环基；
其中环C2是未取代的，或被1至3个独立地选自卤素、氰基、 C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基或氧代的部分取代；
C3是苯基、噻唑基或噁唑基；
Ra是甲基、氰基或卤素；
RY1和RY2独立地为H或甲基；
下标m是0或1；并且
下标p是0或1。
在第26实施方式中，本发明提供了具有(IB)的化合物，其中
R2是未取代的或被1至3个独立地选自卤素、氰基、C1-C3烷基或-O-C1-C3烷基的部分所取代的苯基；并且
剩余的变量如第25实施方式中所阐述。
在第27实施方式中，本发明提供了具有(IA)的化合物，其中
R1是卤素；
C3是苯基、噻唑基、噁唑基或苯并噻唑基；
RY1和RY2独立地为H、甲基或氨基；并且
X、Ra以及下标m和p如第24实施方式中所阐述。
在第28实施方式中，本发明提供了具有(IB)的化合物，其中
R1是卤素；
C3是苯基、噻唑基、噁唑基或苯并噻唑基；
RY1和RY2独立地为H、甲基或氨基；并且
X、R2、Ra以及下标m和p如第25实施方式中所阐述。
在第29实施方式中，本发明提供了具有(IB)的化合物，其中R2是苯基，并且
X、R1、C3、Ra、RY1、RY2、下标m和p如第25实施方式中所阐述。
在另一个实施方式中，本发明提供了选自以下的化合物：
3-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)噁唑-4-基}-2,2-二甲基丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-溴苯基)丙酸；
3-{4-[4-氨基-2-{6-氯-1-[(4-甲基环己基)甲基]-1H-吲唑-3-基}-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}丙酸；
3-{4-[4-氨基-2-{6-氯-1-[四氢-2H-吡喃-2-基甲基]-1H-吲唑-3- 基}-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}丙酸；
3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(6-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡啶-3- 基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-(1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-2,3-二氢 -1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基} 苯基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(3-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2,2- 二甲基丙酸；
3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-1,2,3- 三唑-1-基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-(1-丁基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-(1-丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2-甲基丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[5-氟-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 -3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 -3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-5-甲基-2-[6-甲基-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-3-基]-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基) 丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(3-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(3-{4-氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[1-(2,3-二氟-4-甲基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5- 基}苯基)丙酸；
3-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯甲酸；
3-(3-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基) 丙酸；
2-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-1,2,3-三唑-1- 基)-2-甲基丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-1,2,3-三唑-1- 基)-2,2-二甲基丙酸；
1-[(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基) 甲基]环丙烷甲酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2-甲基丙酸；
2-{4-[4-氨基-2-(1-丁基-6-氯-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7- 二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酸；
3-{4-[4-氨基-2-(1-丁基-6-氯-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7- 二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}丙酸；
3-{4-[4-氨基-2-(1-丁基-6-氯-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7- 二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}-2,2-二甲基丙酸；
3-{4-[4-氨基-2-(1-丁基-6-氯-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7- 二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}丙酸；
3-(3-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2,2-二甲基丙酸；
3-{4-[4-氨基-2-(6-氯-1-戊基-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7- 二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(环己基甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-{4-[4-氨基-2-(6-氯-1-己基-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7- 二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氟-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(3-{4-氨基-2-(6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
4-(2-{4-氨基-2-(6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噻唑-4-基)丁酸；
3-(2-{4-氨基-2-(6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)丙酸；
2-(2-{4-氨基-2-(6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)乙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(4,4-二甲基戊基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(3-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7- 二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7- 二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)丙酸；
4-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7- 二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噻唑-4-基)丁酸；
3-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7- 二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(4-[4-氨基-2-{6-氯-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-3-基}-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基)丙酸；
3-(4-[4-氨基-2-{6-氯-1-[(4,4-二氟环己基)甲基]-1H-吲唑-3- 基}-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(3-{4-氨基-2-[6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3-甲基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(4-甲基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-甲基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{2-[1-(金刚烷-1-基甲基)-6-氯-1H-吲唑-3-基]-4-氨基-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[5-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[5-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[1-(2,3-二氟-4-甲基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5- 基}噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7- 二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑 -4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4- 基)乙酸；
3-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑 -4-基)-3-甲基丁酸；
2-(2-{-4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑 -4-基)环丙烷甲酸；
1-[(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑 -4-基)甲基]环丙烷甲酸；
3-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑 -4-基)丙酸；
(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-4-甲基-1,3- 噻唑-5-基)乙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[5-氟-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[5-氟-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 -3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑 -4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-{2-[4-氨基-2-(1-丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-1,3-噻唑-4-基}-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4- 基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4- 基)丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 -3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑 -4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2- 二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4- 基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2- 二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)苯甲酸；
4-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-5-甲基-1,3-噻唑-4- 基)苯甲酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-5-环丙基-2-[5-氟-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-3-基]-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噻唑 -4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑 -4-基)-N-羟基-2,2-二甲基丙酰胺；
[5-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-氧代-1,3,4-噁二唑 -3(2H)-基]乙酸；
2-[5-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-氧代-1,3,4-噁二唑 -3(2H)-基]-2-甲基丙酸；
(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰基)甘氨酸；
2-(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰胺基)-2- 甲基丙酸；
(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰基)-D-丙氨酸；
(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰基)-L-丙氨酸；
(2R)-2-(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰胺基)丁酸；
(2S)-2-(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰胺基)丁酸；
(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰基)-D-丝氨酸；
(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰基)-D-苏氨酸；
N-((2H-四唑-5-基)甲基)-3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -5-基}苯基)丙酰胺；
3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2H-1,2,3- 三唑-2-基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-5-羟基-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-{4-[4-氨基-2-(1-丁基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}丙酸；
4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-{4-[2-(2H- 四唑-5-基)乙基]苯基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮；
4-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丁酸；
(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)乙酸；
4-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丁酸；
4-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丁酸；
2-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)乙酸；
2-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)乙酸；
3-(6-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-氰基苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-甲基苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-羟基苯基)丙酸；
(5S)-3-{2-[4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-{1-[四氢-2H-吡喃-2-基甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5- 基]-1,3-噻唑-4-基}-2,2-二甲基丙酸；
3-{2-[4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-{1-[四氢-2H-吡喃-2-基甲基]-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-1,3- 噁唑-4-基}-2,2-二甲基丙酸；
(5S)-3-{2-[4-氨基-5-甲基-2-{1-[4-甲基环己基甲基]-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-3-基}-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-1,3- 噻唑-4-基}-2,2-二甲基丙酸；
3-{2-[4-氨基-5-甲基-2-{1-[4-甲基环己基甲基]-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶-3-基}-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-1,3-噁唑-4- 基}-2,2-二甲基丙酸；
4-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)-2,2-二氟丁酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(6-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-基)丙酸；
2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-苯并噻唑-5-甲酸；
3-(6-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-{2-[4-氨基-2-{6-氯-1-[4-甲基环己基甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-1,3-噁唑-4-基}-2,2- 二甲基丙酸；
(5S)-3-{2-[4-氨基-2-{6-氟-1-[四氢-2H-吡喃-2-基甲基]-1H-吲唑 -3-基}-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-1,3-噻唑 -4-基}-2,2-二甲基丙酸；
3-{2-[4-氨基-2-{6-氟-1-[四氢-2H-吡喃-2-基甲基]-1H-吲唑-3- 基}-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-1,3-噁唑-4- 基}-2,2-二甲基丙酸；
4-(2-{4-氨基-2-[6-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)-2,2-二氟丁酸；
(5S)-3-{2-[4-氨基-2-{6-氟-1-[4-甲基环己基甲基]-1H-吲唑-3- 基}-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-1,3-噻唑-4- 基}-2,2-二甲基丙酸；
3-{2-[4-氨基-2-{6-氟-1-[4-甲基环己基甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-1,3-噁唑-4-基}-2,2- 二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-环丙基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-5-环丙基-2-[6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2,2-二甲基丙酸；
2-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-甲基丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸；
4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡啶-2-甲酸；
3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-吡唑 -1-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基)-2,2- 二甲基丙酸；
4-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)苯甲酸；
4-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)苯甲酸；
3-(4-{4-氨基-5-环丙基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[1-(3-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4- 基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[1-(3-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)-2,2- 二甲基丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[1-(环己基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4- 基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[1-(环己基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4- 基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[1-(环戊基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4- 基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[1-(环戊基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4- 基)-2,2-二甲基丙酸；
4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯甲酸；
4-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)苯甲酸；
(2E)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙-2- 烯酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-环丙基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(环己基甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(环戊基甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(环戊基甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(环戊基甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-{4-[4-氨基-2-{6-氯-1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-1H-吲唑-3- 基}-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}丙酸；
4-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)苯甲酸；
4-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)苯甲酸；
4-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丁酸；
4-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)-2,2-二甲基丁酸；
2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-苯并噁唑-5-甲酸；
3-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯甲酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-5-甲基-1,3-噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)-D-丙氨酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-5-甲基-1,3-噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
4-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)-2,2-二甲基丁酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2,4-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2,4-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2,3-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2,3-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-{2-[4-氨基-2-{6-氯-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-3-基}-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-1,3-噁唑-4- 基}-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-{2-[4-氨基-2-{6-氯-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-3- 基}-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-1,3-噻唑-4- 基}-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3-甲基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟-3-甲基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟-3-甲基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4- 基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2- 二甲基丙酸；
3-{4-氨基-2-[6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯甲酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基丙酸；
4-(2-{4-氨基-2-[6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)-2,2-二甲基丁酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[6-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
4-(2-{4-氨基-2-[6-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丁酸；
4-(2-{4-氨基-2-[6-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)-2,2-二甲基丁酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-5-甲基-1,3-噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[1-(2,3-二氟苄基)-6-氟-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[1-(2,3-二氟苄基)-6-氟-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[1-(环己基甲基)-6-氟-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[1-(环己基甲基)-6-氟-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)乙酸；
4-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7- 二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丁酸；
4-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)-2,2- 二甲基丁酸；
4-{2-[4-氨基-2-{6-氯-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-3-基}-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-1,3-噁唑-4- 基}-2,2-二甲基丁酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯甲酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氟-1-(2-氟-3-甲基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氟-1-(2-氟-3-甲基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟-5-甲基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}1,3-噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟-5-甲基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}1,3-噻唑-4- 基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-((3-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑 -3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}1,3-噁唑 -4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-((3-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(2E)-3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙-2- 烯酸；
(2E)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙-2-烯酸；
2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡啶-4-甲酸；
4-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7- 二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)-2,2-二甲基丁酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7- 二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吲唑 -3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-5-甲基-2-[1-(3-甲基苄基)-1H-吲唑-3-基]-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(2-{4-氨基-5-甲基-2-[1-(3-甲基苄基)-1H-吲唑-3-基]-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[1-(环戊基甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[1-(环己基甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(5S)-3-{2-[4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-{1-[四氢-2H-吡喃-2-基甲基]-1H-吲唑-3-基}-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-1,3-噻唑-4- 基}-2,2-二甲基丙酸；
3-{2-[4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-{1-[四氢-2H-吡喃-2-基甲基]-1H- 吲唑-3-基}-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-1,3-噁唑-4-基}-2,2- 二甲基丙酸；
3-{2-[4-氨基-5-甲基-2-{1-[-4-甲基环己基甲基]-1H-吲唑-3- 基}-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-1,3-噁唑-4-基}-2,2- 二甲基丙酸；
(S)-3-{4-[4-氨基-2-{1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-3-基}-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟-3-甲基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-D-丙氨酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-咪唑-4-基)丙酸；
(S)-4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-{4-[2-甲基 -2-(2H-四唑-5-基)丙基]噻唑-2-基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -6-酮；
(S)-4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -5-{4-[2-(2H-四唑-5-基)乙基]苯基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -6-酮；
(S)-4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-{4-[2- 甲基-2-(2H-四唑-5-基)丙基]-1,3-噻唑-2-基}-5,7-二氢-6H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-6-酮；
4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-{4-[2-甲基 -2-(2H-四唑-5-基)丙基]-1,3-噁唑-2-基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮；
(S)-4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基 -5-{4-[2-(2H-四唑-5-基)乙基]苯基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -6-酮；
(S)-4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基 -5-{4-[2-甲基-2-(2H-四唑-5-基)丙基]-1,3-噻唑-2-基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮；
(S)-4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-{4-[2-(2H- 四唑-5-基)乙基]苯基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮；
5-[4-(2H-四唑-5-基)吡啶-2-基]-4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H- 吲唑-3-基]-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮；
5-{4-[(2H-四唑-5-基)甲基]苯基}-4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-{4-[2-(2H-四唑-5-基)乙基]苯基}-4-氨基-2-{1-[(3-氟吡啶 -2-基)甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -6-酮；
5-{5-[2-(2H-四唑-5-基)乙基]吡啶-2-基}-4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮；
5-{5-[2-(2H-四唑-5-基)乙基]吡啶-2-基}-4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮；
4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-{4-[2-甲基 -2-(2H-四唑-5-基)丙基]噁唑-2-基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -6-酮；
4-氨基-2-[6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮；
4-氨基-2-[6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮；
4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -5-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮；
4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 -3-基]-5-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6- 酮；
5-[6-(2H-四唑-5-基)吡啶-2-基]-4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H- 吲唑-3-基]-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮；
6-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-甲酸；
6-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡啶甲酸；
(S)-4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -5-{4-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]苯基}-5,7-二氢 -6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮；
[2-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)乙基]膦酸；
2-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)乙磺酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-N-(甲基磺酰基)丙酰胺；
(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯氧基)乙酸；
3-[1-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡咯烷-3-基]丙酸；
3-(1-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}哌啶-4-基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}环己基)丙酸；或其药学可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了选自以下的化合物：
(R)-3-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4- 基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)噁唑-4-基}-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-溴苯基) 丙酸；
(5R)-3-{4-[4-氨基-2-{6-氯-1-[(4-甲基环己基)甲基]-1H-吲唑-3- 基}-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}丙酸；
(R)-3-{4-[4-氨基-2-{6-氯-1-[四氢-2H-吡喃-2-基甲基]-1H-吲唑 -3-基}-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-3-(6-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡啶-3- 基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-(1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基} 苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-3-(3-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5- 基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-(1-丁基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-(1-丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2,2- 二甲基丙酸；
(5R)-3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2-甲基丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[5-氟-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基) 丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基) 丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-5-甲基-2-[6-甲基-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-3-(3-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-3-(3-{4-氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[1-(2,3-二氟-4-甲基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5- 基}苯基)丙酸；
(R)-3-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯甲酸；
(R)-3-(3-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-1,2,3-三唑-1- 基)乙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酸；
(R)-2-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-甲基丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-1-[(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]环丙甲酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(5R)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-{4-[4-氨基-2-(1-丁基-6-氯-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酸；
(R)-3-{4-[4-氨基-2-(1-丁基-6-氯-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}丙酸；
(R)-3-{4-[4-氨基-2-(1-丁基-6-氯-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-{4-[4-氨基-2-(1-丁基-6-氯-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}丙酸；
(R)-3-(3-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-{4-[4-氨基-2-(6-氯-1-戊基-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(环己基甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-3-{4-[4-氨基-2-(6-氯-1-己基-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氟-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-3-(3-{4-氨基-2-(6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-4-(2-{4-氨基-2-(6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噻唑-4-基)丁酸；
(R)-3-(2-{4-氨基-2-(6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)丙酸；
(R)-2-(2-{4-氨基-2-(6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)乙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(4,4-二甲基戊基)-1H-吲唑-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-3-(3-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-3-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)丙酸；
(R)-4-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噻唑-4-基)丁酸；
(R)-3-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(4-[4-氨基-2-{6-氯-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-3- 基}-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基)丙酸；
(R)-3-(4-[4-氨基-2-{6-氯-1-[(4,4-二氟环己基)甲基]-1H-吲唑-3- 基}-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基)丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-3-(3-{4-氨基-2-[6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-3-(2-{4-氨基-2-[6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(2-{4-氨基-2-[6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3-甲基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(4-甲基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-甲基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-3-(4-{2-[1-(金刚烷-1-基甲基)-6-氯-1H-吲唑-3-基]-4-氨基-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-3-(2-{4-氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[5-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-3-(2-{4-氨基-2-[5-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(2-{4-氨基-2-[1-(2,3-二氟-4-甲基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5- 基}噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-3-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑 -4-基)乙酸；
(R)-3-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-3-甲基丁酸；
(5R)-2-(2-{-4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3- 噻唑-4-基)环丙甲酸；
(R)-1-[(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3- 噻唑-4-基)甲基]环丙甲酸；
(R)-3-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)丙酸；
(R)-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-4-甲基 -1,3-噻唑-5-基)乙酸；
(R)-3-(2-{4-氨基-2-[5-氟-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5- 基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(2-{4-氨基-2-[5-氟-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-{2-[4-氨基-2-(1-丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-1,3-噻唑-4-基}-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑 -4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑 -4-基)丙酸；
(R)-3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4- 基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(2-{4-氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4- 基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4- 基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4- 基)苯甲酸；
(R)-4-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-5-甲基-1,3- 噻唑-4-基)苯甲酸；
(R)-3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(2-{4-氨基-5-环丙基-2-[5-氟-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-N-羟基-2,2-二甲基丙酰胺；
(R)-[5-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-氧代-1,3,4-噁二唑-3(2H)-基]乙酸；
(R)-2-[5-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-氧代 -1,3,4-噁二唑-3(2H)-基]-2-甲基丙酸；
(R)-(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰基) 甘氨酸；
(R)-2-(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰胺基)-2-甲基丙酸；
(5R)-(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰基)-D-丙氨酸；
(5R)-(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰基)-L-丙氨酸；
(5R)-(2R)-2-(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 -3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰胺基)丁酸；
(5R)-(2S)-2-(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 -3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰胺基)丁酸；
(5R)-(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰基)-D-丝氨酸；
(5R)-(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰基)-D-苏氨酸；
(R)-N-((2H-四唑-5-基)甲基)-3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -5-基}苯基)丙酰胺；
(R)-3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5- 基}-2H-1,2,3-三唑-2-基)丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-5-羟基-1H-吲唑-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(R)-3-{4-[4-氨基-2-(1-丁基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}丙酸；
(R)-4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -5-{4-[2-(2H-四唑-5-基)乙基]苯基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -6-酮；
(R)-4-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丁酸；
(R)-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)乙酸；
(R)-4-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丁酸；
(R)-4-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丁酸；
(R)-2-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)乙酸；
(R)-2-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)乙酸；
(R)-3-(6-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-基) 丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-氰基苯基) 丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-甲基苯基) 丙酸；
(R)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-羟基苯基) 丙酸；或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了选自以下的化合物：
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4- 基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)噁唑-4-基}-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-溴苯基) 丙酸；
(5S)-3-{4-[4-氨基-2-{6-氯-1-[(4-甲基环己基)甲基]-1H-吲唑-3- 基}-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}丙酸；
(S)-3-{4-[4-氨基-2-{6-氯-1-[四氢-2H-吡喃-2-基甲基]-1H-吲唑 -3-基}-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-(6-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡啶-3- 基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-(1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基} 苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-(3-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5- 基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-(1-丁基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-(1-丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2,2- 二甲基丙酸；
(5S)-3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[5-氟-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基) 丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基) 丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-5-甲基-2-[6-甲基-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-(3-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-(3-{4-氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[1-(2,3-二氟-4-甲基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5- 基}苯基)丙酸；
(S)-3-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯甲酸；
(S)-3-(3-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-1,2,3-三唑-1- 基)乙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酸；
(S)-2-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-1-[(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]环丙甲酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(5S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2-甲基丙酸；
(S)-2-{4-[4-氨基-2-(1-丁基-6-氯-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酸；
(S)-3-{4-[4-氨基-2-(1-丁基-6-氯-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}丙酸；
(S)-3-{4-[4-氨基-2-(1-丁基-6-氯-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-{4-[4-氨基-2-(1-丁基-6-氯-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}丙酸；
(S)-3-(3-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-{4-[4-氨基-2-(6-氯-1-戊基-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(环己基甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-{4-[4-氨基-2-(6-氯-1-己基-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氟-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-(3-{4-氨基-2-(6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-4-(2-{4-氨基-2-(6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噻唑-4-基)丁酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-(6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)丙酸；
(S)-2-(2-{4-氨基-2-(6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)乙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(4,4-二甲基戊基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-(3-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)丙酸；
(S)-4-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噻唑-4-基)丁酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(4-[4-氨基-2-{6-氯-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-3- 基}-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基)丙酸；
(S)-3-(4-[4-氨基-2-{6-氯-1-[(4,4-二氟环己基)甲基]-1H-吲唑-3- 基}-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基)丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-(3-{4-氨基-2-[6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3-甲基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(4-甲基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-甲基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-(4-{2-[1-(金刚烷-1-基甲基)-6-氯-1H-吲唑-3-基]-4-氨基-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[5-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[5-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[1-(2,3-二氟-4-甲基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5- 基}噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑 -4-基)乙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-3-甲基丁酸；
(5S)-2-(2-{-4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3- 噻唑-4-基)环丙甲酸；
(S)-1-[(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3- 噻唑-4-基)甲基]环丙甲酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)丙酸；
(S)-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-4-甲基 -1,3-噻唑-5-基)乙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[5-氟-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3- 噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[5-氟-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-{2-[4-氨基-2-(1-丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-1,3-噻唑-4-基}-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑 -4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑 -4-基)丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4- 基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4- 基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4- 基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4- 基)苯甲酸；
(S)-4-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-5-甲基-1,3- 噻唑-4-基)苯甲酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-5-环丙基-2-[5-氟-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-N-羟基-2,2-二甲基丙酰胺；
(S)-[5-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-氧代-1,3,4-噁二唑-3(2H)-基]乙酸；
(S)-2-[5-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-氧代 -1,3,4-噁二唑-3(2H)-基]-2-甲基丙酸；
(S)-(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰基) 甘氨酸；
(S)-2-(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰胺基)-2-甲基丙酸；
(5S)-(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰基)-D-丙氨酸；
(5S)-(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰基)-L-丙氨酸；
(5S)-(2R)-2-(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 -3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰胺基)丁酸；
(5S)-(2S)-2-(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 -3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰胺基)丁酸；
(5S)-(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰基)-D-丝氨酸；
(5S)-(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰基)-D-苏氨酸；
(S)-N-((2H-四唑-5-基)甲基)-3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -5-基}苯基)丙酰胺；
(S)-3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5- 基}-2H-1,2,3-三唑-2-基)丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-5-羟基-1H-吲唑-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
(S)-3-{4-[4-氨基-2-(1-丁基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}丙酸；
(S)-4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -5-{4-[2-(2H-四唑-5-基)乙基]苯基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -6-酮；
(S)-4-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丁酸；
(S)-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)乙酸；
(S)-4-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丁酸；
(S)-4-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丁酸；
(S)-2-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)乙酸；
(S)-2-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)乙酸；
(S)-3-(6-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-基) 丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-氰基苯基) 丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-甲基苯基) 丙酸；
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-羟基苯基) 丙酸；或其药学上可接受的盐。
本发明包括本文定义的化合物的药学上可接受的盐，包括本文定义的所有结构式、实施方式和类别的药学上可接受的盐。对结构式(I)的化合物的参照包括落入式(I)范围内的其他通用结构式和实施方式的化合物，包括但不限于式(IA)或(IB)的化合物。
“烷基”以及具有前缀“烷”的其他基团如烷氧基等意指可以是直链或支链或其组合的，含有指定数目碳原子的碳链。如果未指定数目，则1-6个碳原子旨在用于直链烷基而3-7个碳原子旨在用于支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
“烷氧基”和“烷基-O-”可互换使用，并指与氧连接的烷基。
“烷基-NH-”是指与NH基团连接的烷基。烷基-NH-的实例包括甲基-氨基或甲基-NH-和乙基-氨基或乙基-NH-。
“芳基”是指苯基或萘基。
“卤代烷基”包括单取代的以及多个卤素取代的烷基，直至全卤素取代的烷基。例如，包括卤代甲基、1,1-二氟乙基、三氟甲基或 1,1,1,2,2-五氟丁基。
“卤代烷氧基”和“卤代烷基-O”可互换使用，并且是指通过氧原子连接的卤素取代的烷基或“卤代烷基”。卤代烷氧基包括单取代的以及多个卤素取代的烷氧基，直至全卤素取代的烷氧基。例如，包括三氟甲氧基。
“环烷基”是指具有指定碳原子数的饱和环状烃基，如果未指定原子数，则3-12个碳原子意指形成1-3个稠合的碳环。“环烷基”还包括与芳基稠合的单环，其中连接点位于非芳香部分上。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、金刚烷基、十氢萘基、茚满基等。
“环烷基”和“环烷基-O”可互换使用，并且是指与氧连接的如上所定义的环烷基。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是指非芳族单环环结构，其中环中的一个或多个为杂原子的原子是除碳以外的元素。这样的非芳族环状环结构可以是饱和的或不饱和的。杂原子通常是O、S或N原子。杂环基的实例包括：哌啶、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、环氧乙烷基(oxiranyl)或氮丙啶基(aziridinyl)等。
“杂芳基”是指芳族单环和双环环结构，其中环中的一个或多个为杂原子的原子是除碳以外的元素。杂原子通常是O、S或N原子。杂芳族基团的实例包括：吡啶基、嘧啶基、吡咯基、哒嗪基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或咪唑基。
除非另有指出，否则“卤素”(或“卤代”)包括氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)、碘(碘代)。在一个实施方式中，卤素是氟(-F)或氯(-Cl)。
当任何变量(例如R1、R2等)在任何组分或式(I)或本文其他通式中出现超过一次时，其每次出现时的定义独立于其在其他每次出现时的定义。取代基和/或变量的组合只有在这样的组合导致稳定的化合物时才是允许的。在选择本发明的化合物时，本领域普通技术人员将认识到，各种取代基(即R1、R2等)应根据公知的化学结构连接性和稳定性原则进行选择。除非明确相反指出，否则环(例如芳基、杂芳基环或饱和杂环)中的任何原子上允许通过指定的取代基进行取代，条件是这样的环取代在化学上是允许的并且导致稳定的化合物。“稳定的”化合物是可以制备和分离的化合物，并且其结构和性质在足以允许将化合物用于本文所述目的(例如治疗或预防性施用于受试者)的时段内保持或可以导致保持基本不变。
术语“取代的”应被认为包括通过指定取代基的多个取代度。在公开或要求保护多个取代基部分的情况下，经取代化合物可以独立地被一个或多个所公开或要求保护的取代基部分单个或多个地取代。独立地取代意指(两个或更多个)取代基可以相同或不同。
除非另有明确描绘或描述，否则结构式中以“漂浮”键描绘的变量(例如式(I)中的R1)在该变量所连接的环中任何可用碳原子上是允许的。当在式(I)或其任何实施方式中某部分被指出为“任选取代的”时，其意指式(I)或其实施方式包括在该部分上含有指出的取代基(或多个取代基)的化合物，以及在该部分上不含指出的取代基(或多个取代基)的化合物。
式(I)化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此可以作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体而出现。在式(I)的化合物中存在的不对称中心全部可以彼此独立地具有S构型或R构型。本发明的化合物包括所有可能的对映异构体和非对映异构体以及两种或更多种立体异构体的混合物，例如所有比例的对映异构体和/或非对映异构体的混合物。因此，对映异构体是本发明的一个主题，其呈对映体纯的形式、作为左旋对映体和作为右旋对映体、呈外消旋体形式、以及呈两种对映体的所有比例的混合物的形式。在顺式/反式异构体的情况下，本发明包括顺式形式和反式形式两者以及这些形式的所有比例的混合物。本发明意在包含式(I)化合物的所有此类立体异构形式。当结构式或化学名称指定立体中心处的特定构型时，由该指定的立体中心产生的化合物的对映异构体或立体异构体是预期的。当式(I)化合物的结构式在手性中心处指示直线时，结构式包括与手性中心相关的S 和R立体异构体及其混合物。
式(I)化合物可通过例如自合适的溶剂例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物中分级结晶或通过使用光学活性固定相的手性色谱法而分离成它们的个体非对映异构体。绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体的X射线结晶学来确定，结晶中间体(如果需要的话)用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化。振动圆二色谱(VCD) 也可用于确定绝对立体化学。或者，式(I)化合物的任何立体异构体或异构体可以通过立体特异性合成使用已知绝对构型的光学纯起始原料或试剂来获得。
如果需要，可以分离化合物的外消旋混合物，从而分离个体对映异构体。分离可以通过本领域众所周知的方法进行，例如化合物的外消旋混合物与对映体纯的化合物偶联以形成非对映异构体混合物，然后通过标准方法如分级结晶或色谱法分离个体非对映异构体。偶联反应通常是使用对映体纯的酸或碱形成盐。然后可以通过裂解所添加的手性残基将非对映异构体衍生物转化为纯对映异构体。化合物的外消旋混合物也可以通过利用手性固定相的色谱方法直接分离，该方法是本领域公知的。
对于本文所述的含有烯烃双键的式(I)化合物，除非另有说明，否则它们意味着包括E和Z几何异构体。
本文所述的一些化合物可以以互变异构体的形式存在，所述互变异构体具有伴随有一个或多个双键移位的不同的氢连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。个体互变异构体及其混合物包括在本发明的式I化合物中。
在式(I)的化合物中，原子可以显示出它们的天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以被人工富集为具有相同原子序数的特定同位素，但原子质量或质量数不同于主要在自然界发现的原子质量或质量数。如本文所述和要求保护的本发明意在包括式(I)化合物及其实施方式的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H，在本文中也表示为D)。氕是自然界中发现的主要氢同位素。富集氘可以提供某些治疗优势，例如增加体内半衰期或减少剂量需求，或可以提供可用作表征生物样品的标准品的化合物。可以通过本领域技术人员熟知的常规技术，或通过与本文的方案和实施例中描述的方法类似的方法，使用合适的同位素富集的试剂和/或中间体制备同位素富集的式(I)化合物，其无需过度的实验。
在式(I)的化合物中，原子可以显示出它们的天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以被人工富集在具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于自然界主要发现的原子质量或质量数的特定同位素中。本文所述和要求保护的本发明意在包括式(I)化合物及其实施方式的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H，在本文中也表示为D)。氕是自然界中发现的主要氢同位素。富集氘可以提供某些治疗优势，例如增加体内半衰期或减少剂量需求，或者可以提供可用作表征生物样品的标准品的化合物。式(I)的同位素富集化合物可以通过本领域技术人员熟知的常规技术或通过与本文的方案和实施例中描述的方法类似的方法使用合适的同位素富集的试剂和/或中间体制备而无需过度实验。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明化合物为酸性时，其相应的盐可以方便地由包括无机碱和有机碱在内的药学上可接受的无毒碱制备。衍生自这样的无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐(铜和亚铜)、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐(锰和亚锰)、钾盐、钠盐、锌盐等。优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。由药学上可接受的有机无毒碱制备的盐包括衍生自天然存在的和合成来源的伯胺、仲胺和叔胺的盐。可以形成盐的药学可接受的有机无毒碱包括例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、二环己基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明化合物是碱性时，其相应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒无机和有机酸制备。这样的酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。如果式(I)化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，则除了所提及的盐形式外，本发明还包括内盐或甜菜碱(两性离子)。盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法由式(I)化合物获得，例如通过在溶剂或分散剂中与有机或无机的酸或碱组合，或通过与其他盐进行阴离子交换或阳离子交换。本发明还包括式(I)化合物的所有盐，其由于低生理学相容性而不直接适用于药物，但可用作例如化学反应的中间体或用于制备药学上可接受的盐。
此外，本发明的化合物可以以无定形形式和/或一种或多种结晶形式存在，因此包括实施例的式(I)化合物的所有无定形和结晶形式及其混合物旨在包括在本发明的范围内。另外，本发明的一些化合物可与水(即水合物)或例如但不限于乙酸乙酯的常用有机溶剂形成溶剂合物。本发明化合物的这样的溶剂合物和水合物，特别是药学上可接受的溶剂合物和水合物，与未溶剂化和无水的形式一起同样包括在本发明的范围内。
导致体内转化为本发明范围内的化合物的本发明化合物的任何药学上可接受的前药改性也在本发明的范围内。例如，可以任选通过可用羧酸(-COOH)基团的酯化或通过在化合物中的可用羟基上形成酯来制备酯。类似地，可以制造不稳定的酰胺。本发明化合物的药学上可接受的酯或酰胺可以制备成用作特别是在体内可水解回酸 (或-COO-，取决于发生转化处流体或组织的pH)或羟基形式的前药，因此其涵盖在本发明的范围内。包括本领域已知的用于改性用作持续释放或前药制剂的溶解度或水解特性的那些酯和酰基。此外，在本发明化合物中存在羧酸(-COOH)或醇基的情况下，羧酸衍生物的药学上可接受的酯，例如醇的甲基、乙基或新戊酰氧基甲基或酰基衍生物，例如O-乙酰基、O-新戊酰基、O-苯甲酰基和O-氨酰基是可以采用的。
本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法，所述方法在下文中描述，并且可以通过所述方法获得本发明的化合物。
根据本发明的式(I)化合物通过活化可溶性鸟苷酸环化酶(sGC) 来实现cGMP浓度的增加，因此它们可以是有用于治疗和预防以下疾病的制剂，所述疾病与低或降低的cGMP水平相关或是由此引起的，或者其治疗或预防期望增加当前的cGMP水平。式(I)化合物对sGC的活化可以在例如以下生物学测定中描述的基于细胞的sGC功能测定法中检测。
式(I)化合物以高效力与sGC结合。高效力化合物优选能够实现人低剂量施用。对于吸入递送应用，高效力化合物可以实现人低剂量的使用，并且允许在吸入递送装置的限制内配制。
式(I)化合物的结合能力可以在使用经标记sGC配体的竞争性结合测定法中确定。以下生物学测定部分描述了竞争性结合测定法的实例，所述竞争性结合测定法用于确定化合物置换结合至纯化重组 sGC的放射性配体的能力。
化合物的体内活性可以在各种高血压动物模型中评估，例如通过在自发性高血压大鼠(SHR)中测量其急性功效来评估。另外，化合物的活性可以通过在气管内施用sGC刺激剂化合物之后在缺氧诱导的肺高血压大鼠模型中测量肺压和收缩压来评估。在一个实施方式中，在缺氧诱导的肺动脉高压大鼠模型中，式(I)的优选化合物对于收缩压的相应较小降低实现了≥15mmHg的肺动脉压的最小降低。例如，在一个实施方式中，对于在该测定中降低≤10mmHg的收缩压的相应降低，式(I)的优选化合物实现了≥15mmHg的肺动脉压的最小降低。以下生物测定部分描述了这些高血压的体内模型。
术语“治疗有效(或有效)量”和类似的描述如“对治疗有效的量”旨在表示将引起正在由研究人员、兽医、医生或其他临床医师探索的组织、系统、动物或者人类的生物或医学反应的药物的量。在一个优选的实施方式中，术语“治疗有效量”是指缓解人类患者中至少一种临床症状的药物量。术语“预防有效(或有效)量”和类似的描述如“对预防有效的量”旨在表示将预防或降低由研究人员、兽医、医生或其他临床医生寻求在组织、系统、动物或人类中预防的生物或医学事件发生风险的药物量。作为实例，可以选择患者接受的剂量以实现期望的血压降低；患者接受的剂量也可以随时间滴定以达到目标血压。根据多种因素来选择利用本发明化合物的给药方案，所述因素包括：患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医疗状况；待治疗的病症的严重程度；经选择施用的化合物的效力；施用途径；和患者的肾和肝功能。为了确定预防、对抗或阻止病症进展所需的治疗有效或预防有效剂量的目的，这些因素的考虑完全在普通技术临床医师的视界内。应当理解的是，具体的每日剂量可同时为例如用于治疗高血压的治疗有效量和例如用于预防心肌梗塞的预防有效量。
与低cGMP水平相关或其中期望cGMP水平增加以及其治疗和预防可以使用式(I)化合物的疾病和病理状况例如是心血管疾病，例如内皮功能障碍、舒张功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、肺动脉高压(WHO第1-5类)，其包括肺动脉高压(PAH)、稳定型和不稳定型心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌梗塞、中风、心功能不全、纤维化或肺高张病、或者例如勃起功能障碍、哮喘(例如，支气管哮喘)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤、肺纤维化、慢性肾病、慢性肾功能不全、囊性纤维化、间质性肺病、镰状细胞性贫血、硬皮病、雷诺氏综合征(Raynaud’s Syndrome)和糖尿病。式 (I)的化合物可另外用于肝硬化的治疗，也可用于改善有限的记忆表现或学习能力。
在本发明的一个实施方式中，式(I)化合物可用于治疗心血管疾病、内皮功能障碍、舒张功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、肺动脉高压(WHO第I、II、III、IV类)、心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌梗塞、中风、心功能不全、纤维化、肺高张病、勃起功能障碍、哮喘、慢性肾病、糖尿病、糖尿病视网膜病变、肝硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、肺纤维化、囊性纤维化或间质性肺病。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可以本身作为药物、以彼此的混合物、或以药物组合物的形式施用于动物，优选施用于哺乳动物，特别是施用于人。术语“患者”包括使用本发明活性剂来预防或治疗医学病症的动物，优选哺乳动物，尤其是人。向患者施用药物包括自我施用和由另一个人向患者施用。患者可能需要或希望治疗现有的疾病或医学病症，或者可能需要或期望预防性治疗以预防或降低所述疾病或医学病症发生的风险。如本文所用，“需要”治疗现有病症或预防性治疗的患者既包括医学专业人员对需要的确定，也包括患者对这种治疗的期望。
因此，本发明的主题还是用作药物的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，它们用于活化可溶性鸟苷酸环化酶、用于正常化扰乱的 cGMP平衡的用途，特别是它们用于治疗和预防上述综合症以及其用于制备用于这些目的的药物的用途。
此外，本发明的主题是药物组合物，其包含作为活性组分的有效剂量的至少一种式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和常规的药学上可接受的载体，即一种或多种药学上可接受的载体物质和/ 或添加剂。
因此，本发明的主题例如是用作药物的所述化合物及其药学上可接受的盐，包含作为活性组分的有效剂量的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和常规的药学上可接受的载体的药物组合物，以及所述化合物和/或其药学上可接受的盐在治疗或预防上述综合征中的用途以及它们用于制备用于这些目的的药物的用途。
根据本发明的药物组合物可以口服施用，例如以丸剂、片剂、涂漆片剂、糖衣片剂、颗粒剂、硬和软明胶胶囊、水性、醇性或油性溶液、糖浆剂、乳剂或混悬剂的形式，或者直肠施用，例如以栓剂的形式。施用还可以胃肠外进行，例如以注射或输注用溶液的形式皮下、肌内或静脉内进行。
药物组合物也可以通过吸入途径施用。用于吸入施用的剂型可以方便地配制成气雾剂或干粉剂。对于适合和/或适用于吸入施用的组合物，优选式(I)化合物为粒度减小形式，更优选通过微粒化获得或可获得的粒度减小形式。
例如用于吸入施用的气雾剂可以包含活性物质在药学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或微混悬剂。气雾剂制剂可以单剂量或多剂量以无菌形式存在于密封容器中，所述容器可以采取药筒形式或再填充用于连同雾化装置或吸入器使用。或者，密封容器可以是整体分配装置，例如单剂量鼻吸入器或配有计量阀的气雾剂分配器(定量吸入器)，其旨在容器中的内容物一旦耗尽就丢弃。
当剂型包含气雾剂分配器时，其优选含有压力下的合适推进剂，例如压缩空气、二氧化碳或有机推进剂如氢氟烃(HFC)。合适的HFC 推进剂包括1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷和1,1,1,2-四氟乙烷。气雾剂剂型也可以采取泵-雾化器的形式。加压气雾剂可含有活性化合物的溶液或混悬剂。这可能需要掺入其他赋形剂，例如共溶剂和/或表面活性剂以改善混悬剂制剂的分散特性和均匀性。溶液制剂也可能需要加入共溶剂如乙醇。也可掺入其它赋形剂改性剂以改善例如制剂的稳定性和/或味道和/或精细颗粒质量特征(量和/或性质)。
适用于吸入施用的药物组合物也可以采用干粉可吸入组合物的形式。这样的组合物可包含粉末基料如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露糖醇或淀粉，式(I)的化合物(优选呈粒径减小形式，例如微粉化形式)，和任选的性能改性剂如L-亮氨酸或另一种氨基酸，和/或硬脂酸的金属盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙。在一些实施方式中，干粉可吸入组合物包含乳糖和式(I)化合物或其盐的干粉掺合物。
任选地，特别是对于干粉可吸入组合物，可以将用于吸入施用的药物组合物并入多个密封剂量容器(例如，含有干粉组合物)中，所述密封剂量容器以条或带纵向安装在合适的吸入装置内。容器可根据需要破裂或剥开，并且例如干粉组合物的剂量可以经由装置如装置(GlaxoSmithKline)通过吸入施用。其他干粉吸入器为本领域普通技术人员所熟知，并且许多这样的装置可商购，其代表性装置包括(Novartis)，AirmaxTM(IVAX)， (Innovata Biomed)，(GlaxoSmithKline)，Accuhaler (GlaxoSmithKline)，(Orion Pharma)，EclipseTM(Aventis)，(Hovione)，(BoehringerIngelheim)， (Chiesi)，(GlaxoSmithKline)，SkyeHalerTM或CertihalerTM (SkyePharma)，Twisthaler(Merck&Co.,Inc.)，(AstraZeneca)，(Aventis)等。
其他合适的施用形式是例如经皮或局部施用，例如以软膏、酊剂、喷雾剂或透皮治疗系统或例如微胶囊、植入物或棒的形式。例如，优选的施用形式取决于待治疗的疾病及其严重程度。
式(I)的活性化合物和/或其药学上可接受的盐在药物组合物中的量通常为每剂量0.01至200mg，例如0.1至200mg，优选1至200mg，但取决于药物组合物的类型也可以更高。在一些实施方式中，式(I) 的活性化合物和/或其药学上可接受的盐在药物组合物中的量为每剂 0.01至10mg。药物组合物通常包含0.5至90重量％的式(I)化合物和 /或其药学上可接受的盐。药物组合物的制备可以以本身已知的方式进行。为此目的，将一种或多种式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐与一种或多种固体或液体药物载体物质和/或添加剂(或辅助物质)以及如果需要的话与其他具有治疗或预防作用的药物活性化合物一起制成合适的给药形式或剂型，然后其可以用作人或兽医学中的药物。
为了生产丸剂、片剂、糖衣片剂和硬明胶胶囊，可以使用例如乳糖、淀粉例如玉米淀粉或淀粉衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。用于软明胶胶囊和栓剂的载体例如是脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然或硬化油等。用于制备溶液例如注射用溶液或乳液或糖浆剂的合适载体为例如水、生理上可接受的氯化钠溶液、诸如乙醇的醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、甘露糖醇、植物油等。也可以冻干式(I)化合物及其药学上可接受的盐，并将所得的冻干物例如用于制备注射或输注制剂。用于微胶囊、植入物或棒的合适载体例如是乙醇酸和乳酸的共聚物。
除了活性化合物和载体，药物组合物还可以含有常规添加剂，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、用于实现贮库作用的试剂、用于改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。
待施用的式(I)的活性化合物和/或其药学上可接受的盐的剂量取决于个体情况，并且如习惯的那样适合于个体情况以实现最佳效果。因此，它取决于待治疗病症的性质和严重程度，以及取决于待治疗的人或动物的性别、年龄、体重和个体反应性，取决于所用化合物的效力和作用持续时间，取决于该治疗是急性的还是慢性的抑或预防性的，或者取决于除了式(I)的化合物之外是否还施用其他活性化合物。通常，约0.0001至100mg/kg，特别是0.0001至0.30mg/kg或 0.01至0.03mg/kg(在每种情况下mg/kg体重)的日剂量适合于向约75 公斤重的成人施用以获得理想的结果。日剂量可以以单剂量施用，或者特别是当施用更大的量时，可以分成若干次，例如两次、三次或四次单独的剂量。在一些情况下，根据个体的反应，可能需要自给定的每日剂量向上或向下偏离。单一每日剂量是优选的。
式(I)的化合物活化可溶性鸟苷酸环化酶。由于这种性质，除了在人类医学和兽医学中用作药物活性化合物之外，它们还可以用作科学工具或用作生物化学研究的辅助，其中对于可溶性鸟苷酸环化酶的这种作用是预期的，并且也可用于诊断目的，例如用在细胞样品或组织样品的体外诊断中。如上已述，式(I)的化合物及其盐还可以用作制备其它药学活性化合物的中间体。
一种或多种另外的药理活性剂可以与式(I)的化合物联合给药。另外的活性剂(或试剂)意指在体内具有活性的药物活性剂(或试剂)，包括在施用后转化成药学活性形式的不同于式(I)化合物的前药，并且还包括所述另外的活性剂的游离酸、游离碱和药学上可接受的盐。通常，包括但不限于抗高血压剂、抗动脉粥样硬化剂如脂质改性化合物、抗糖尿病剂和/或抗肥胖剂的任何合适的另外一种或多种活性剂或试剂可以与式(I)化合物以任何组合在单一剂量制剂(固定剂量药物组合)中使用，或者可以以允许同时或顺序施用活性剂的一个或多个单独的剂量制剂向患者施用(单独活性剂的共施用)。可以使用的其它活性剂的实例包括但不限于：血管紧张素转化酶抑制剂(例如阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、斯普利普、替莫普利或群多普利)，血管紧张素II受体拮抗剂(如氯沙坦，即缬沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、替米沙坦以及与氢氯噻嗪如联用的任何这些药物)；中性肽酶内切酶抑制剂(例如塞奥芬和磷氨米酮)，醛固酮拮抗剂，醛固酮合成酶抑制剂，肾素抑制剂(例如二肽和三肽的尿素衍生物(参见美国专利号5,116,835)，氨基酸及衍生物(美国专利5,095,119和5,104,869)，非肽键连接的氨基酸链(美国专利 5,114,937)，二肽和三肽衍生物(美国专利5,106,835)，肽基氨基二醇 (美国专利5,063,208和4,845,079)和肽基β-氨基酰基氨基二醇氨基甲酸酯(美国专利5,104,869)；以及以下美国专利中所公开的多种其它肽类似物：5,071,837；5,064,965；5,063,207；5,036,054；5,036,053； 5,034,512和4,894,437，以及小分子肾素抑制剂(包括二醇磺酰胺和亚磺酰基(美国专利5,098,924)，N-吗啉代衍生物(美国专利 5,055,466)，N-杂环醇(美国专利4,885,292)和吡咯并咪唑酮(美国专利 5,075,451)；以及抑肽素衍生物(美国专利4,980,283)和含statone肽的氟和氯衍生物(美国专利5,066,643)，enalkrein，RO 42-5892，A 65317， CP 80794，ES 1005，ES 8891，SQ 34017，阿利吉仑 (2(S),4(S),5(S),7(S)-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2,7- 二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺半富马酸盐) SPP600、SPP630和SPP635)，内皮素受体拮抗剂，磷酸二酯酶-5抑制剂(例如西地那非，他达菲和伐地那非)，血管扩张剂，钙通道阻断剂(例如氨氯地平，硝苯地平，维拉布米，地尔硫卓，加洛帕米，尼鲁地平，尼莫地平，尼卡地平)，钾通道激活药(尼可地尔，吡那地尔，克罗卡林，米诺地尔，阿普利卡林，洛索拉明)，利尿剂(例如氢氯噻嗪)，交感神经阻滞药，β-肾上腺素阻断药(例如普萘洛尔，阿替洛尔，比索洛尔，卡维地洛，美托洛尔或酒石酸美托洛尔)，α肾上腺素阻断药(例如，多沙唑嗪，哌唑嗪或α甲基多巴)，中枢α肾上腺素能激动剂，外周血管扩张剂(例如肼苯哒嗪)；降脂剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂如辛伐他汀和洛伐他汀，其以内酯前药形式作为和销售并且在施用后用作抑制剂；以及二羟基开环酸HMG-CoA还原酶抑制剂的药学上可接受的盐如阿托伐他汀(特别是以销售的钙盐)，罗苏伐他汀(特别是以销售的钙盐)，普伐他汀(特别是以销售的钠盐)和氟伐他汀(特别是以销售的钠盐)；胆固醇吸收抑制剂例如依泽替米贝和依泽替米贝与任何其它降脂剂如上述 HMG-CoA还原酶抑制剂的联合，特别是与辛伐他汀或阿托伐他汀钙的联合；速释或控释形式的烟酸和/或HMG-CoA还原酶抑制剂；烟酸受体激动剂如阿昔莫司和阿昔芬，以及烟酸受体部分激动剂；代谢改性剂，包括胰岛素和胰岛素模拟物(例如德谷胰岛素，甘精胰岛素，赖脯胰岛素)，二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂(例如，西他列汀，阿格列汀，奥马格列汀，利格列汀，维格列汀)；胰岛素敏化剂，包括(i)PPARγ激动剂，例如格列酮(例如吡格列酮， AMG 131，MBX2044，米格列酮，洛贝格列酮，IDR-105，罗格列酮和巴格列酮)以及其他PPAR配体，包括(1)PPARα/γ双激动剂(例如 ZYH2，ZYH1，GFT505，西格列他，莫格他唑，阿格列扎，索格列扎和那格列扎)；(2)PPARα激动剂，例如非诺贝酸衍生物(例如，吉非贝齐，氯贝丁酯，环丙贝特，非诺贝特，苯扎贝特)，(3)选择性 PPARγ调节剂(SPPARγM)，(例如，如WO02/060388，WO02/08188， WO2004/019869，WO2004/020409，WO2004/020408和 WO2004/066963中公开的那些)；和(4)PPARγ部分激动剂；(ii)双胍类，如二甲双胍及其药学上可接受的盐，特别是盐酸二甲双胍及其延长释放制剂如GlumetzaTM，FortametTM和GlucophageXRTM；和(iii) 蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂(例如ISIS-113715和 TTP814)；胰岛素或胰岛素类似物(例如地特胰岛素，谷赖胰岛素，德谷胰岛素，甘精胰岛素，赖脯胰岛素和各自的可吸入制剂)；瘦素和瘦素衍生物和激动剂；胰淀素(amylin)和胰淀素类似物(例如普兰林肽)；磺酰脲类和非磺酰脲类胰岛素促分泌剂(例如甲苯磺丁脲，格列本脲，格列吡嗪，格列美脲，米格列奈，美格列奈，那格列奈和瑞格列奈)；α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖，伏格列波糖和米格列醇)；胰高血糖素受体拮抗剂(例如MK-3577，MK-0893，LY-2409021 和KT6-971)；肠促胰岛素模拟物，例如GLP-1，GLP-1类似物，衍生物和模拟物；和GLP-1受体激动剂(例如，杜拉鲁肽，司美鲁肽，阿必鲁泰，艾塞那肽，利拉鲁肽，利西拉来，塔司鲁肽，CJC-1131 和BIM-51077，包括其鼻内、透皮和每周一次的制剂)；LDL胆固醇降低剂，例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀)，(ii) 胆汁酸螯合剂(考来替兰，考来替米，盐酸考来那非，考来替泊，考来烯胺和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝)和(iv)酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂 (例如阿伐西米)；HDL-提高药物，(例如，尼克酸和烟酸受体激动剂，以及其延长释放形式)；抗肥胖化合物；旨在用于炎性病症的药剂，例如阿司匹林，非甾体抗炎药或NSAID，糖皮质激素和选择性环加氧酶-2或COX-2抑制剂；葡萄糖激酶活化剂(GKA)(例如AZD6370)； 11β-羟基类固醇脱氢酶1型的抑制剂，(例如，如美国专利号6,730,690 和LY-2523199中公开的那些)；CETP抑制剂(例如，安塞曲匹， evacetrapib和托彻普)；果糖1,6-二磷酸酶的抑制剂(例如美国专利号 6,054,587；6,110,903；6,284,748；6,399,782和6,489,476中公开的那些)；乙酰辅酶A羧化酶-1或2(ACC1或ACC2)的抑制剂；AMP激活的蛋白激酶(AMPK)激活剂；G蛋白偶联受体的其它激动剂：(i) GPR-109，(ii)GPR-119(例如MBX2982和PSN821)和(iii)GPR-40； SSTR3拮抗剂(例如，如WO2009/001836中公开的那些)；神经介肽 U受体激动剂(例如WO2009/042053中公开的那些，包括但不限于神经介肽S(NMS))；SCD调节剂；GPR-105拮抗剂(例如，如 WO2009/000087中公开的那些)；SGLT抑制剂(例如，ASP1941， SGLT-3，依帕列净，达格列净，依他格列嗪，卡格列净，BI-10773， PF-04971729，瑞格列净，TS-071，托格列净，伊普拉列净和LX-4211)；酰基辅酶A的抑制剂：二酰甘油酰基转移酶1和2(DGAT-1和 DGAT-2)；脂肪酸合酶抑制剂；酰基辅酶A的抑制剂：单酰甘油酰基转移酶1和2(MGAT-1和MGAT-2)；TGR5受体的激动剂(也称为 GPBAR1，BG37，GPCR19，GPR131和M-BAR)；回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；PACAP，PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；PPAR 激动剂；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；IL-1b抗体(例如 XOMA052和康纳单抗)；和溴隐亭甲磺酸盐及其速释制剂；或连同包括硝普盐和二氮嗪的其它有利于预防或治疗上述疾病的药物，上述活性剂的化学可行的游离酸、游离碱和药学上可接受的盐形式。
提供以下实例以便可以更全面地理解本发明。除非另外指明，否则原料是可商购的。它们不应被解释为以任何方式限制本发明。
以下方案和实施例中描述了制备本发明化合物的若干方法。原料和中间体为购得、由已知程序制得、或以其他方式说明。式(I)化合物的一些经常应用的途径也由如下方案所描述。在一些情况下，实施反应方案步骤的顺序可以变化以促进反应或避免不想要的反应产物。方案中的“R”和“X”基团对应于式(I)中在结构上相同位置处限定的变量。
方案1概述了组装S-1d型化合物的一般方法。分别在无机碱(例如KHCO3)或胺碱(例如NEt3)的存在下，以脒S-1a开始并与丙二腈 S-1b或内酰胺S-1c偶联，得到含嘧啶的底物S-1d。
方案1
其中R3＝CO2R10或Z'是Z(例如CO2H)或Z(CO2H)的前体
丙二腈型偶联配偶体可以如方案2的A行和B行中所述进行组装。中间体S-2a可以购买(R4＝Me)，或者可以通过用格氏试剂或其他有机金属试剂处理而从草酸二乙酯一步生成。类似于文献条件 (Hagiwara等，Synthesis 1974,9,669)，丙二腈与中间体S-2a的缩合得到中间体S-2b。随后在室温至-78℃下在诸如THF的溶剂中用格氏试剂或锂化试剂1,4-加成，得到官能化的丙二腈S-1b。其中稍后引入R4基团的衍生化丙二腈的替代方法在B行中概述。类似于文献中描述的条件(Sentman等J.Org.Chem.Chem.1982,47,4577)，采用草酸二烷基酯起始，与丙二腈缩合，得到中间体S-2d。随后用格氏试剂处理得到中间体S-2e，当R3＝CO2R10时与中间体S-1b类似。
方案2
以下在方案3中概述了用于组装丙二腈型试剂的替代方法。官能化酯S-3a可以购买或通过铜催化的交叉偶联反应并接着脱羧来组装，如方案3的B行所示。S-3a也可以由相应的羧酸通过用三甲基甲硅烷基重氮甲烷处理或由甲醇用催化硫酸处理来制备。S-3a可通过酯的α-芳基化/杂芳基化来制备，如由Buchwald,S.L.等Organic Letters 2009,11(8)，1773或由Shen,H.C.等Organic Letters 2006, 8(7)，1447所述。在碱如LiHMDS、NaHMDS、NaH或LDA存在下，在溶剂如THF或DMF中通过烷基化对S-3a进一步官能化，得到中间体S-3b。通过在回流温度下，在诸如四氯化碳的溶剂中用溴化试剂如NBS和AIBN处理化合物S-3b来制备化合物S-3c。或者，可以通过在室温下在乙腈溶剂中与NBS和高氯酸镁反应来制备化合物 S-3c，如由Yang,D等Journal of Organic Chemistry 2002,67(21)，7429 所述。化合物S-3c也可以通过用碱如氢化钠处理化合物S-3b，然后用NBS处理来制备。通过在环境温度至高温下在溶剂如THF或DMF 中与丙二腈和碱如氢化钠、t-BuOK、K2CO3或DBU反应，由S-3c 获得化合物S-1b。
方案3
如方案4中所示，S-1b型的丙二腈可在醇盐型碱如甲醇中的甲醇钠或乙醇中的乙醇钠的存在下环化以形成内酰胺S-1c。另外，官能化的含炔丙二腈S-4a可在铜试剂的存在下用官能化的碳连接的叠氮化物进行1,3-偶极环加成反应，得到1,2,3-三唑S-4b。
方案4
S-5e和S-5h型的杂环可以如方案5的A和B行中所述生成。 S-5e可以如A行中所示，自市售2-氰基丙酸乙酯S-5a开始制备，其中用水中的氯代三甲基硅烷处理得到酰胺S-5b。随后在三氟甲磺酸银的存在下用功能化的α-溴代酮试剂如S-5c进行环化得到S-5d。由此，用NBS和LiHMDS溴化，然后用丙二腈处理，得到目标底物如 S-5e。S-5h可以如B行中所示自可商购的硫代酰胺S-5f开始获得。用α-溴代酮如S-5c处理，然后用KBr和过氧化氢溴化，最后用丙二腈处理，得到S-5h型底物。
方案5
以下方案6概述了得到脒S-1a的一般方法。从通用型2-氟苯甲醛S-6a开始，在溶剂如DMA中加热时与肼缩合得到吲唑S-6b。随后在溶剂如DCM或DMA中用碘化试剂如NIS碘化，接着在溶剂如 DMA中使用催化剂如Pd2(dba)3和DPPF与氰化锌进行钯催化的交叉偶联，得到腈中间体S-6d。使用碱如碳酸铯、氢化钠或K2CO3，在溶剂如DMF、DMA或乙腈中，在环境温度至100℃下，用溴或碘卤化物将吲唑烷基化得到S-6e。腈向S-1a型脒的转化可以采用试剂如由三甲基铝和氯化铵制备的氨基(氯)甲基铝在非极性溶剂如甲苯中伴随加热来完成，如由Garigipati，RS等Tetrahedron Letters 1990, 31(14)，1969所述。可选条件使用甲醇钠，然后在乙酸的存在下用氯化铵处理。
方案6
如方案7中所述，氮杂-吲唑底物S-7a可以通过在乙酸溶剂中用 mCPBA将吡啶氧化而进一步官能化，得到N-氧化物，然后用POCl3处理以得到α-氯取代的中间体S-7c，其随后可以转化为脒S-7d。
方案7
以下方案8、9和10中概述了最终化合物合成的一些常用途径。方案8中一般性概述的一种方法是将官能化的丙二腈S-8c或内酰胺 S-8b与脒偶联以得到带有酯的S-8d型中间体。与S-8c型丙二腈试剂的脒偶联典型地在室温至80℃下在醇溶剂如tBuOH中进行，并使用碱如KHCO3，尽管反应也可以在不存在碱的情况下进行。与活化内酰胺结构如S-8b的脒偶联通常在室温至80℃下在溶剂例如THF 中，伴随烷基胺碱例如Et3N进行。随后用碱如氢氧化锂在含有极性有机溶剂如二恶烷或乙腈与水的溶剂混合物中进行水解，得到最终产物S-8e。对映异构体的手性拆分可以在直至和包括S-8e水解形成后的任何阶段发生。该拆分包括官能化丙二腈S-8c或内酰胺S-8b 的手性拆分，或在酯中间体S-8d处与脒缩合后的拆分，或酸S-8e 水解后的拆分。
方案8
方案9中概述了用于合成与噻唑连接的官能化酸的另一种方法。自手性或外消旋S-9a(如方案1中一般性概述的那样组装)开始，在甲醇中用氨转化为酰胺，然后在升温下在甲苯中用劳森试剂处理，得到硫代酰胺中间体S-9b。在诸如乙醇的醇中，在升高的温度下与溴官能化的β-酮酯偶联，然后水解，得到酸S-9c。除了通过使用S-1c 型手性试剂生成手性S-9a或对酯S-9a进行拆分外，手性拆分可以在硫代酰胺S-9b或随后的酯或酸S-9c上发生。
方案9
此外，使用普通的偶联试剂如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐与氨基-酯偶联，可以由活性较高的S-8e型单一对映异构体(方案8中概述的一般合成)形成S-10b型化合物。然后可以将酯中间体S-10a水解以提供S-10b。
方案10
S-11b型化合物可以由S-8e型形成(方案8中概述的一般合成)。 S-11a型腈化合物可以通过使用试剂如Boc酸酐和TFA将羧酸转化成相应的酰胺，随后使用试剂如三氟乙酸酐使酰胺脱水形成腈来形成。用叠氮化钠或TMS-叠氮化物处理S-11a型化合物提供了S-11b型四唑化合物。
方案11
本发明化合物在带有R3和R4取代基的碳上具有不对称中心，其可以是R或S构型。这些对映异构体混合物可以使用手性SFC色谱法分离或拆分为单一对映异构体。外消旋物质可以在最终步骤或方案8、 9和10中所述路线中的较早步骤之一被拆分为对映体纯的化合物。例如，中间体S-1b和S-1c可以进行手性拆分以提供对映异构体，所述对映异构体可以继续与脒偶联成为对映体纯的化合物。或者，对映体拆分可以在形成通用中间体S-1d之后进行。例如，S-8d、S-9b 或S-10a型中间体向单一对映体的手性拆分可进一步精制为对映体纯化合物，或可以在S-8e、S-9c、S-10b型最终化合物处拆分。除非另有说明，否则本发明中的实例是对映体纯的异构体(R或S)。如果仅有一种对映体具有活性，则对于更具活性的对映体列出生物化学测定数据。
非对映异构体和对映异构体的独立合成或其色谱分离可以使用本领域技术人员熟悉的方法并通过对本文公开方法的适当修饰来实现。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体(如果需要，用含有已知绝对立体化学的不对称中心的试剂对其衍生化)的X-射线晶体学来确定，或者通过振动圆二色谱(VCD)光谱来确定。
在整个合成方案和实施例中，除非另有说明，否则可以使用具有以下含义的缩写和首字母缩略词：
AIBN＝2,2'-偶氮二异丁腈；Anhydr.＝无水；Aq.＝水性；atm＝大气；bp、b.p.＝沸点；br s＝宽单峰；Bu＝丁基；t-Bu＝叔丁基； BuLi＝丁基锂；t-BuOH、tert-BuOH＝叔丁醇；tBuOK＝叔丁醇钾； CDCl3＝氘代氯仿；CD3OD＝四氘代甲醇；CELITE＝硅藻土；CF3＝三氟甲基；c GMP＝环单磷酸鸟苷；conc、conc.＝浓缩的，浓缩物；DBU＝1,8-二氮杂双环[4.3.0]十一碳-7-烯；DCM＝二氯甲烷； 1,2-DCE、DCE＝1,2-二氯乙烷；DETA-NO＝二亚乙基三胺/一氧化氮加合物；DMA、DMAC＝N,N-二甲基乙酰胺；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亚砜；dppf＝1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁； DTT＝二硫苏糖醇；EAB＝卵清蛋白；EBSS＝Earle平衡盐溶液； equiv、eq.＝当量；Et＝乙基；Et3N＝三乙胺；EtOAc＝乙酸乙酯； EtOH＝乙醇；GTP＝三磷酸鸟苷；h、hr＝小时；HPLC＝高压液相色谱；Int.＝中间体；iPr＝异丙基；IPA、IP＝拐点；i-PrOH＝异丙醇；IT＝气管内；LCMS、LC/MS＝液相色谱-质谱法；LDA＝二异丙基氨基锂；LiMMDS、LHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)氨基锂； min、min.＝分钟；M＝摩尔；Me＝甲基；MeCN、ACN＝乙腈； MeI＝碘甲烷；MeOH＝甲醇；mp、m.p.＝熔点；mpk＝毫克每千克； N＝正常；N2＝氮；NaOMe＝甲醇钠；NCS＝N-氯代琥珀酰亚胺； NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺；NaHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)氨基钠； NMR＝核磁共振；N.D.＝未确定；NIS＝N-碘代琥珀酰亚胺；PDA ＝光电二极管阵列；Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；Ph＝苯基；Pr＝丙基；psig＝磅每平方英寸表压；PTLC、prep TLC＝制备型薄层色谱；rac＝外消旋；rt＝保留时间；RP-HPLC＝反相HPLC； RT＝室温；sat'd＝饱和的；SFC＝超临界流体色谱法；sGC＝可溶性鸟苷酸环化酶；TFA＝三氟乙酸；TFAA＝三氟乙酸酐；TLC＝薄层色谱法；THF＝四氢呋喃；TMS＝三甲基甲硅烷基；VCD＝振动圆二色性；v、v/v＝体积，体积/体积；w、w/w＝重量，重量/重量。
在以下实施例中，如下阐述用于立体异构体的手性拆分中的柱：AD；AD-H； AS；AS-H； IA；IC；OD-H；和 OJ-H。
提供以下实施例以更充分地说明本发明，并且其不应被解释为以任何方式限制范围。除非另有说明，否则采用以下条件。所有操作均在室温或环境温度(RT)下进行，即在18-25℃范围的温度下进行。反应通常使用市售无水溶剂在惰性气氛(氮气或氩气)下进行。微波反应使用BIOTAGE InitiatorTM或CEM系统完成。溶剂的蒸发使用旋转蒸发器在减压(4.5-30mmHg)和高达50℃的浴温下进行。反应过程之后是薄层色谱(TLC)和/或串联高效液相色谱 (HPLC)，然后是本文称为LCMS的电子喷雾质谱(MS)，并且任何反应时间仅用于说明而给出。所有最终化合物的结构通过以下技术中的至少一种来确证：MS或质子核磁共振(1H NMR)光谱测定法，并且纯度通过以下技术的至少一种来确证：TLC或HPLC。使用指定溶剂在Varian Unity或Varian Inova仪器上在300、400、500或 600MHz下记录1HNMR谱。当列出时，NMR数据是主要诊断质子的δ值形式，相对于残余溶剂峰以百万分率(ppm)给出(氢的多重度和数量)。用于信号形状的常规缩写是：s.单峰；d.双重峰(明显)；t.三重峰(明显)；m.多重峰；br.宽峰等。MS数据在与 Hewlett-Packard(AGILENT 1100)HPLC仪器连接并在 MASSLYNX/OpenLynx软件上操作的Waters Micromass或WatersZQ 单元上记录。电喷雾电离伴随正离子(ES+)或负离子(ES-)检测；以及二极管阵列检测而使用。通过制备性反相HPLC进行的化合物纯化在GILSON系统上进行，使用YMC-Pack Pro C18柱(150×20mm内径)，用水/乙腈(0.1％TFA)梯度(通常为5％乙腈至95％乙腈)以20mL/ 分钟洗脱，或使用SUNFIRE Prep C18OBD 5μM柱(100×30mm内径)，用水/乙腈(0.1％TFA)梯度以50mL/分钟洗脱。通过制备性质量触发型反相HPLC进行的化合物纯化在Waters MS指导的制备级HPLC 上进行。通过制备型薄层色谱法(PTLC)进行的化合物纯化在涂有硅胶的20×20cm玻璃板上进行，所述玻璃板购自Analtech；或E.Merck。在使用Kieselgel 60,0.063-0.200mm(SiO2)的玻璃硅胶柱上，或在使用 BIOTAGE Horizon和BIOTAGE SP-1系统的BIOTAGE SiO2盒系统上，或使用COMBIFLASH Rf系统的Teledyne Isco SiO2盒上进行快速柱色谱。化学符号具有其通常的含义，并且还使用了以下缩写：h 或hr(小时)，min(分钟)，v(体积)，w(重量)，b.p.(沸点)，m.p.(熔点)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)，eq或equiv(当量)，μM(微摩尔)，nM(纳摩尔)，ca(约/大约)。
以下是制备用于制备在其后的实施例中描述的最终产物的中间体的代表性程序。提供这些实例仅是为了进一步说明的目的，并不意图限制所公开的发明。
应当理解，化合物中的手性中心可以以“S”或“R”立体构型存在，或者以两者的混合物存在。在中间体化合物和最终化合物的一些实例中，具有外消旋手性中心的这样的化合物被分离成单独的立体异构体，例如称为异构体A(或对映异构体A等)，其是指观察到的较快洗脱异构体，和异构体B(或对映异构体B等)，其是指观察到的较慢洗脱异构体，并且在该实施例中可以将每种这样的异构体标为快或慢洗脱异构体。当使用单一的“A”或“B”异构体中间体制备下游化合物时，下游化合物可以采用对应于先前使用的中间体的“A”或“B”标示。
以下描述的任何中间体在本文中可以通过其前面带有“I-”的数字来引用。为了说明，将外消旋母体标题化合物称为中间体37(I-37 或外消旋I-37)，并且将分离的立体异构体称为中间体37A和37B(或 I-37A和I-37B)。在一些实例中，具有手性中心的化合物是从单一异构体中间体合成衍生的；例如，使用立体异构体I-11B制得实施例 13B。在某些情况下，中间体或实例含有多于一个手性中心。在这样的情况下，异构体的分离可能需要多于一次的手性分离。在这样的情况下，中间体或实施例编号后面可以跟两个字母(例如I-38AB或Ex-5BA)。对于这些中间体和实施例，第一个字母表示来自第一次分离的A或B异构体，而第二个字母表示来自第二次分离的A或B异构体。实施例和中间体中单独立体异构体的绝对立体化学未被确定，除非在实施例或中间体合成中另有说明。星号(*)可用于化学结构图中指示手性中心的位置。
中间体1
3-(4-碘苯基)-2-甲基丙酸甲酯
在惰性氮气氛下，在-78℃下，向含有3-(4-碘苯基)丙酸甲酯(2g， 6.89mmol)在27mL THF中的溶液的烧瓶中缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(1M，在THF中，8.3mL，8.3mmol)。将所得溶液在-78 ℃下搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(0.560mL，8.96mmol)。将反应在 -78℃下搅拌2小时，然后用1M盐酸水溶液猝灭。用EtOAc(3×)萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用EtOAc:己烷梯度纯化残余物以得到外消旋标题产物I-1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.66–7.60(m, 2H)，6.94(d,J＝8.2Hz,2H)，3.67(s,3H)，2.99(dd,J＝13.5,7.1Hz, 1H)，2.73(h,J＝7.0Hz,1H)，2.64(dd,J＝13.4,7.4Hz,1H)，1.18(d, J＝6.9Hz,3H)；m/z＝305(M+1)。
中间体2
3-(4-碘苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
在惰性氮气氛下，在-78℃下，向含有异丁酸甲酯(1.16mL， 10.1mmol)的THF(34mL)溶液的烧瓶中缓慢加入二异丙基氨基锂 (1M，在THF中，11.1mL，11.1mmol)。将所得溶液在-78℃下搅拌1 小时，然后加入4-碘苄基溴(3g，10.10mmol)的THF(2mL)溶液。使反应升温至室温并搅拌2小时，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液猝灭。用EtOAc(3×)萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用EtOAc:己烷梯度纯化残余物以得到外消旋标题产物I-2。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ7.65–7.54(m,2H)，6.94–6.81(m,2H)，3.68(s,3H)，2.82(s,2H)， 1.20(s,6H)；m/z＝319(M+1)。
中间体3
3-(3-碘苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯
使用与中间体2所述基本相同的程序，使用3-碘苄基溴和异丁酸乙酯作为起始原料制备标题化合物I-3。m/z＝333(M+1)
中间体4
3-(6-溴吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯
使用与中间体2所述基本相同的程序，使用2-溴-5-(溴甲基)吡啶和异丁酸叔丁酯作为起始原料制备标题化合物I-4。m/z＝316 (M+1)
中间体5
3-(2-溴-4-碘苯基)丙酸甲酯
步骤A-3-(2-溴-4-硝基苯基)丙酸。在0℃下，向含有水(40mL) 和浓硫酸(40mL)中的3-(4-硝基苯基)丙酸(8g，41.0mmol)的烧瓶中缓慢加入N-溴代琥珀酰亚胺(9.48g，53.3mmol)。将所得混合物在40℃下在黑暗中搅拌2小时，然后用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干燥，得到标题化合物。
步骤B-3-(2-溴-4-硝基苯基)丙酸甲酯。向烧瓶中置入3-(2-溴-4- 硝基苯基)丙酸(16g，40.9mmol)，浓硫酸(20mL)和MeOH(40mL)。将得到的混合物在80℃下搅拌2小时，然后冷却至室温，用水稀释并用EtOAc(3x)萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法用EtOAc:石油醚(0-30 ％)纯化，得到标题化合物。
步骤C-3-(4-氨基-2-溴苯基)丙酸甲酯。向烧瓶中置入乙醇(80mL)和水(20mL)的混合物中的3-(2-溴-4-硝基苯基)丙酸甲酯 (10.0g，24.3mmol)、铁(5.4g，97mmol)和氯化铵(3.9g，72.9mmol)。所得混合物在90℃下搅拌1小时。将固体滤出，并用EtOAc洗涤。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物溶于水中，用盐酸(1N)将溶液的pH调节至pH 1。所得溶液用EtOAc(2×)萃取。用氢氧化钠(1N)将pH调节至10。所得溶液用 EtOAc(3×)萃取，合并有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并将滤液真空浓缩至干，得到标题化合物。
步骤D-3-(2-溴-4-碘苯基)丙酸甲酯。在0℃下，向含有3-(4-氨基-2-溴苯基)丙酸甲酯(5.0g，19.4mmol)，浓盐酸(15mL)和水(13mL) 的烧瓶中滴加亚硝酸钠(1.47g，21.3mmol)的水(2mL)溶液。将混合物在0℃搅拌1小时，然后加入碘化钾(6.43g，38.7mmol)。在0℃下再过5分钟后，将混合物用Et2O稀释并用饱和NaHSO4水溶液洗涤。有机层在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc:石油醚(0-30％)纯化残余物以得到标题化合物I-5。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝1.8Hz,1H)，7.51(dd,J＝1.8, 8.4Hz,1H)，6.97(d,J＝8.4Hz,1H)，3.65(s,3H)，2.98(t,J＝7.5Hz, 2H)，2.60(t,J＝7.5Hz,2H)。
中间体6
3-(4-碘-2-甲氧基苯基)丙酸甲酯
步骤A-7-碘色满-2-酮。向烧瓶中置入3-(4-碘苯基)丙酸(6.0g， 21.7mmol)，三氟乙酸(109mL)和[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(14.0g， 32.6mmol)。将该混合物冷却至0℃并滴加醚合三氟化硼(4.1mL， 32.6mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过添加饱和NaHCO2水溶液淬灭反应，用EtOAc(3×)萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法用EtOAc:石油醚(0-30％)纯化，得到标题化合物。
步骤B-3-(2-羟基-4-碘苯基)丙酸。向含有THF(20mL)水(20mL) 混合物中的7-碘色满-2-酮(2.8g，10.2mmol)的烧瓶中加入LiOH(2.1g， 51.1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过添加盐酸水溶液(2N)淬灭反应，用EtOAc(3×)萃取。有机层用盐水洗涤，在无水 Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干燥，得到标题化合物。
步骤C-3-(4-碘-2-甲氧基苯基)丙酸甲酯。向含有DMF(50mL)中的3-(2-羟基-4-碘苯基)丙酸(3.0g，10.3mmol)和碘甲烷(1.9mL， 30.8mmol)的烧瓶中加入碳酸钾(5.7g，41.1mmol)。所得混合物在50 ℃下搅拌16小时。通过加入水淬灭反应并用EtOAc(3×)萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc:石油醚(0-30％)纯化残余物以得到标题化合物I-6。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.49(dd,J＝8.7Hz,2.4Hz, 1H)，7.44(d,J＝2.4Hz,1H)，6.61(d,J＝8.7Hz,1H)，3.81(s,3H)，3.69(s,3H)，2.88(t,J＝7.5Hz,2H)，2.59(t,J＝7.5Hz,2H)。
中间体7
5-溴-2,2-二甲基-4-氧代戊酸甲酯
在0℃下，向含有乙醇(100mL)水(75mL)混合物中的4-氯-2,2-二甲基戊-4-烯酸甲酯(19.0mL，113mmol)的烧瓶中滴加溴(5.95mL， 115mmol)，并将反应在0℃下搅拌3小时。将反应用水稀释，用 DCM(3×)萃取。将有机层合并，用饱和NaHCO3水溶液(2×)和盐水(1×)洗涤，在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干，得到标题化合物I-7。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.86(s,2H)；3.67(s,3H)； 2.93(s,2H)；1.26(s,6H)。
中间体8
反式-2-(2-溴乙酰基)环丙烷-1-甲酸乙酯
在0℃下向含有乙醇(14mL)中的反式-2-乙酰基环丙烷甲酸乙酯 (700mg，4.48mmol)的烧瓶中滴加溴(0.28mL，5.38mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌3小时，在室温下搅拌16小时。通过加入水淬灭反应溶液，用DCM萃取。将有机层合并，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在MgSO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干，得到标题产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.22-4.09(m,2H)，4.05(s,2H)， 2.75-2.68(m,1H)，2.29-2.23(m,1H)，1.59–1.48(m,2H)，1.32-1.26(m, 3H)。
中间体9
1-(3-溴-2-氧代丙基)环丙烷-1-甲酸甲酯
步骤A-1-(2-(溴甲基)烯丙基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯
在惰性氮气氛下，在-78℃下，向含有THF(75mL)中的二异丙基胺(8.90g，88mmol)的烧瓶中滴加正丁基锂(32.3mL，81mmol，2.5M，在THF中)。将所得混合物缓慢加温至室温，并在室温下搅拌30分钟，然后冷却回-78℃。滴加环丙烷甲酸叔丁酯(10g，70.3mmol)，将所得混合物在-78℃下搅拌3小时，然后滴加2,3-二溴丙-1-烯(15.5g， 77mmol)。将所得混合物缓慢升温至室温，并在室温下搅拌16小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc:石油醚(0-10％)纯化残余物以得到标题化合物。
步骤B-1-(3-溴-2-氧代丙基)环丙烷-1-甲酸
在0℃下，向含有乙醇(5mL)和水(4mL)混合物中的1-(2-(溴甲基) 烯丙基)环丙烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g，3.83mmol)的烧瓶中加入溴 (673mg，4.21mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4小时，然后真空浓缩，得到粗品标题物质，其直接用于步骤C中。
步骤C-1-(3-溴-2-氧代丙基)环丙烷-1-甲酸甲酯
向含有MeOH(10mL)中的粗1-(3-溴-2-氧代丙基)环丙烷-1-羧酸 (假定3.83mmol)的烧瓶中加入硫酸(0.5mL，9.38mmol)，并将所得混合物在回流下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×)和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc:石油醚(5-15 ％)纯化残余物以得到I-9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.00(s,2H)， 3.66(s,3H)，2.86(s,2H)，1.45–1.35(m,2H)，0.93–0.84(m,2H)。
中间体10、10A和10B
2-(二氰基甲基))-2-甲基丁-3-炔酸乙酯及其S和R异构体
向含有THF(1mL)中的无水LiCl(25.8mg，0.609mmol)的烧瓶中加入乙炔基溴化镁溶液(1.3mL，0.64mmol，0.5M，在THF中)。将反应在室温下搅拌0.5小时。然后在-10℃下，将所得溶液通过注射器将快速滴加至3,3-二氰基-2-甲基丙-2-烯酸乙酯(0.609mL，0.609mmol，1M苯溶液)(根据Hagiware等，Synthesis 1974,9,669制备)在THF(22.5mL)中的溶液。将反应搅拌10分钟，然后用饱和NH4Cl 水溶液淬灭，用水和EtOAc稀释。分层，将有机层在无水Na2SO4上干燥，并真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用EtOAc:己烷梯度纯化残余物以得到外消旋标题产物I-10。使用手性SFC(OJ-H柱)拆分外消旋物质，得到异构体I-10A(较快洗脱)和I-10B(较慢洗脱)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ4.34(2H,q,J＝7.2Hz)，4.31(1H,s)，2.66 (1H,s)，1.80(3H,s)，1.35(3H,t,J＝7.1Hz)。
中间体11、11A和11B
3,3-二氰基-2-(4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯及其S和R异构体
在惰性氮气氛下，在-40℃下，向含有3-(4-碘苯基)丙酸甲酯 (1.3g，4.48mmol)的THF(6mL)溶液的烧瓶中缓慢加入异丙基氯化镁氯化锂复合物(3.9mL，5.18mmol，1.3M，在THF中)。将所得溶液在 -30℃下搅拌1小时，然后冷却至-50℃。缓慢加入3,3-二氰基-2-甲基丙-2-烯酸乙酯(3.0mL，3.05mmol，1M，在苯中)(根据Hagiware等，Synthesis 1974,9,669制备)并将反应在-50℃下搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用水和EtOAc稀释。分层，将有机层在无水Na2SO4上干燥，并真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用EtOAc/ 石油醚(0％-30％)梯度纯化残余物以得到外消旋标题产物I-11。使用手性SFC(AD)拆分外消旋物质，得到异构体I-11A(较快洗脱)和I-11B(较慢洗脱)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.19 (m,4H)，4.45(s,1H)，4.36–4.14(m,2H)，3.67(s,3H)，2.96(t,J＝7.8Hz,2H)，2.64(dd,J＝8.4,7.2Hz,2H)，1.97(s,3H)，1.25(t,J＝7.1Hz, 3H)；m/z＝329(M+1)。
使用用于合成中间体10或11所述的类似程序，使用商购的起始试剂或文献中已知的化合物制备表1中的以下化合物。
表1
中间体21、21A和21B
2-(4-溴苯基)-3,3-二氰基-2-甲基丙酸乙酯及其S和R异构体
步骤A-2-(4-溴苯基)丙酸乙酯。在0℃下，向含有THF(200mL) 中的2-(4-溴苯基)乙酸乙酯(20.0g，82.9mmol)的烧瓶中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(99.6mL，99.6mmol，1M，在THF中)。将所得溶液在0℃下搅拌1小时，然后在0℃下滴加碘甲烷(11.7g，82.4mmol)。使反应混合物升温至室温2小时，并通过加入饱和NH4Cl 水溶液淬灭。将所得溶液用EtOAc(3×)萃取并将有机层合并，在无水 Na2SO4上干燥，过滤，并将滤液真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用EtOAc:石油醚纯化残余物以得到标题化合物。
步骤B-2-溴-2-(4-溴苯基)丙酸乙酯。向烧瓶中置入四氯甲烷 (100mL)中的2-(4-溴苯基)丙酸乙酯(19.5g，75.8mmol)、2,2'-偶氮二异丁腈(1.25g，7.61mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(16g，89.9mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌3小时，然后通过添加饱和硫代硫酸钠五水合物水溶液淬灭。将所得溶液用EtOAc(3×)萃取并将有机层合并，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并将滤液真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用EtOAc:石油醚纯化残余物以得到标题化合物。
步骤C-2-(4-溴苯基)-3,3-二氰基-2-甲基丙酸乙酯。在0℃下，向含有DMF(200mL)中的氢化钠(1.5g，62.5mmol)的烧瓶中分批加入丙二腈(2.4g，36.3mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟，然后分批加入2-溴-2-(4-溴苯基)丙酸乙酯(10.0g，29.8mmol)。将所得溶液在0 ℃下另外搅拌30分钟，然后在室温下搅拌16小时。通过加入盐水淬灭反应，用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并将滤液真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用EtOAc:石油醚纯化残余物以得到标题外消旋化合物I-21。使用手性 SFC(OJ-H)拆分外消旋物质以得到异构体I-21A(较快洗脱)和I-21B(较慢洗脱)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝ 8.7Hz,2H)，7.25(d,J＝7.8Hz,2H)，4.44(s,1H)，4.33-4.20(m,2H)， 1.98(s,3H)，1.25(d,J＝7.2Hz,3H)；m/z＝319(M-1)。
中间体22
1-(叠氮基甲基)环丙烷-1-甲酸甲酯
在室温下，向含有叠氮化钠(471mg，7.25mmol)的DMSO(40mL) 溶液的封闭小瓶中加入1-(溴甲基)环丙烷甲酸甲酯(1g，5.18mmol)。将所得溶液在45℃下搅拌48小时。使反应冷却至室温并通过加入水淬灭。混合物用Et2O(2×)萃取。有机层在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩至干，得到I-22。m/z＝156(M+1)。
中间体23
2-叠氮基-2-甲基丙酸甲酯
在室温下，向含有叠氮化钠(2.6g，40mmol)和2-溴-2-甲基丙酸甲酯(1.3mL，10mmol)在10mL 1:1DCM:水混合物中的溶液的小瓶中加入四丁基硫酸氢铵(700mg，2.0mmol)。将所得溶液在室温下搅拌 48小时。有机层用水(2×)洗涤，在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩至干，得到I-23。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.76(s,3H)，1.45 (s,6H)。
中间体24B
3,3-二氰基-2-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-1,2,3-噻唑-4-基)-2- 甲基丙酸乙酯
在惰性氮气氛下，在烧瓶中装入2-(二氰基甲基))-2-甲基丁-3-炔酸乙酯I-10B(300mg,1.5mmol)，溴化三(三苯基膦)铜(I)(144mg， 0.16mmol)和DMSO(7.7mL)。向其中加入3-叠氮基丙酸甲酯(500mg， 3.1mmol)，并将反应在50℃下搅拌18小时。反应混合物用EtOAc 和水稀释。用EtOAc(3×)萃取混合物。将有机层用盐水(2×)洗涤，在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用 EtOAc:己烷(0-100％)纯化残余物以得到标题化合物I-24B。1H NMR (500MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H)，4.94(s,1H)，4.67(t,J＝6.3Hz,2H)，4.30(qd,J＝7.2,1.3Hz,2H)，3.70(s,3H)，2.99(t,J＝6.3Hz, 2H)，1.95(s,3H)，1.30(t,J＝7.1Hz,3H)；m/z＝320(M+1)。
使用用于合成中间体I-24B所述的相似程序，由商业起始试剂或文献中已知的化合物制备表2中的以下化合物。
表2
中间体30
2-(二氰基甲基)-2-甲基丙二酸二乙酯
使用WO2015/088885中描述的程序制备中间体30。1H NMR (500MHz,CDCl3):δ4.55(1H,s)，4.28-4.39(4H,m)，1.82(3H,s)， 1.34(6H,t,J＝7.12Hz)。
中间体31
环丙基(二氰基甲基)丙二酸二乙酯
使用WO2015/088885中描述的程序制备中间体31。1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ4.41(s,1H)；4.38-4.26(m,4H)；1.52-1.45(m,1H)；1.33(t,J＝7.14Hz,6H)；0.86-0.79(m,2H)；0.71-0.66(m,2H)。
中间体32
3,3-二氰基-2-(4-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)噁唑-2- 基)-2-甲基丙酸乙酯
步骤A-3-氨基-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯。在0℃下，向含有2-氰基丙酸乙酯(20g，157mmol)的烧瓶中滴加氯代三甲基硅烷(40.2mL， 315mmol)，随后滴加水(5.7mL，315mmol)，保持反应温度为0℃。使反应混合物升温至室温并搅拌4小时。反应混合物分成两层，弃去上清液。向其中加入己烷，并再次弃去上清液。然后通过加入0 ℃下的饱和NaHCO3水溶液中和残余物。用EtOAc(3×)萃取混合物。将有机层用盐水(2×)洗涤，在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干燥，得到标题化合物。
步骤B-3-(2-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。向含有EtOAc(20mL)中的5-溴-2,2-二甲基-4-氧代戊酸甲酯 (8.0g，33.7mmol)、3-氨基-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯(5.0g，34.4mmol) 的烧瓶加入三氟甲磺酸银(8.7g，33.7mmol)。所得混合物在90℃下在黑暗中搅拌2小时，冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物用乙腈/水+0.1％TFA施加到C18柱上。通过硅胶柱色谱法用 EtOAc:己烷纯化残余物以得到标题化合物。
步骤C-3-(2-(2-溴-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。在0℃下，向含有THF(300mL)中的3-(2-(1-乙氧基-1- 氧代丙-2-基)噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(9.0g，31.8mmol)的烧瓶中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(34.9mL，34.9mmol，1M，在 THF中)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后一次性加入N- 溴代琥珀酰亚胺(6.2g，34.9mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30 分钟，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭。用EtOAc(3×)萃取混合物。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用EtOAc/己烷梯度纯化残余物以得到标题产物。
步骤D-3,3-二氰基-2-(4-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)噁唑 -2-基)-2-甲基丙酸乙酯。在0℃下，向含有THF(200mL)中的3-(2-(2- 溴-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(6.16g， 17.01mmol)、丙二腈(2.25g，34.0mmol)的烧瓶中加入DBU(5.13mL， 34.0mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭。用EtOAc(3×)萃取混合物。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用 EtOAc/己烷梯度纯化残余物以得到外消旋I-32。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.46(s,1H)，4.83(s,1H)，4.31(q,J＝7.2Hz,2H)，3.70(s, 3H)，2.80(s,2H)，2.02(s,3H)，1.29(t,J＝7.2Hz,3H)，1.23(d,J＝2.8 Hz,6H)；m/z＝348(M+1)。
使用用于合成中间体32所述的相似程序，由商业起始试剂或文献中已知的化合物制备表3中的以下化合物。使用手性SFC(柱，见表)拆分外消旋物质以提供异构体A(较快洗脱)和B(较慢洗脱)。
表3
中间体35、35A和35B
3,3-二氰基-2-(4-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)噻唑-2- 基)-2-甲基丙酸乙酯及其S和R异构体
步骤A-3-(2-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。将含有EtOH(95mL)中的3-氨基-2-甲基-3-硫代丙酸乙酯(6.1g，37.8mmol)和5-溴-2,2-二甲基-4-氧代戊酸甲酯(9.44g，37.8mmol) 的烧瓶在50℃下搅拌1.5小时。将反应物冷却至室温，用DCM稀释并缓慢加入三乙胺(5.27mL，37.8mmol)，将所得混合物真空浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法用EtOAc/己烷梯度纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.18(s,1H)；4.17(q,J＝8.0Hz, 1H)；4.08(q,J＝8.0Hz,2H)；3.05(s,3H)；2.88(s,2H)，1.45(d,J＝8.0 Hz,3H)，1.13(t,J＝8.0Hz,3H)，1.08(s,6H)。m/z＝300(M+1)。
步骤B-3-(2-(2-溴-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。向含有甲苯(175mL)中的3-(2-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基) 噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(10.5g，35.1mmol)的烧瓶中滴加 HCl(9.64mL，38.6mmol，4M，在二氧六环中)，并将所得混合物在室温下搅拌10分钟。将反应物冷却至0℃，加入KBr(4.59g，38.6mmol)，然后缓慢加入H2O2(3.99mL，45.6mmol，35wt％)。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后通过加入硫代硫酸钠(22.2g，140mmol)淬灭，用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干燥，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.41(s,1H)；4.20(q,J ＝8.0Hz,2H)；3.56(s,3H)；2.90(s,2H)，2.24(s,3H)，1.18(t,J＝8.0 Hz,3H)，1.08(s,6H)。m/z＝378(M+1)。
步骤C-3,3-二氰基-2-(4-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)噻唑 -2-基)-2-甲基丙酸乙酯。在0℃下，向含有THF(14.5mL)中的3-(2-(2- 溴-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(520mg, 1.37mmol)和丙二腈(182mg，2.75mmol)的烧瓶中滴加1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(0.41mL，2.75mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30 分钟，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc/己烷梯度纯化残余物以得到标题外消旋化合物I-35。使用手性SFC(IC柱)拆分外消旋物质，得到异构体I-35A(较快洗脱)和I-35B(较慢洗脱)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6):δ7.45(s,1H)，5.71(s,1H)，4.22(q,J＝8.0Hz, 2H)，3.58(s,3H)，2.94(m,2H)，1.86(s,3H)，1.17(t,J＝8.0Hz,3H)， 1.11(s,3H)1.08(s,3H)；m/z＝364(M+1)。
使用用于合成中间体35所述的相似程序，制备表4中的以下化合物。使用手性SFC(柱，见表)拆分外消旋物质以得到异构体A(较快洗脱)和B(较慢洗脱)。
表4
中间体37、37A和37B
4-氰基-5-乙氧基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯-3-甲酸乙酯及其S和R异构体
在室温下，向含有I-18(300mg，1.0mmol)在2.0mL MeOH中的溶液的烧瓶中缓慢加入NaOMe溶液(0.27mL，1.2mmol，25wt.％，在MeOH中)。将所得溶液在65℃下搅拌6小时。使反应冷却至室温，然后通过添加1M KH2PO4水溶液和EtOAc淬灭。用EtOAc(3×)萃取混合物。有机层用盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用(EtOAc:EtOH 3:1)：己烷梯度纯化残余物以得到外消旋标题产物I-37。使用手性SFC(AS-H) 拆分外消旋物质，得到异构体I-37A(较快洗脱)和I-37B(较慢洗脱)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(t,J＝1.8Hz,1H)，8.00(dt,J＝7.8, 1.4Hz,1H)，7.64(ddd,J＝7.9,2.1,1.2Hz,1H)，7.47(t,J＝7.8Hz, 1H)，7.39(s,1H)，4.34(s,3H)，3.93(s,3H)，1.84(s,3H)；m/z＝287 (M+1)。
中间体38、38AA、38AB、38BA和38BB
4-氰基-5-乙氧基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯-3-甲酸乙酯及其SS、SR、RS和RR异构体
在室温下向含有MeOH(4mL)中的I-12(683mg，2.0mmol)的烧瓶中加入甲醇钠(0.55mL，2.4mmol，25wt.％，在MeOH中)，并将混合物在65℃下搅拌2小时。使反应冷却至室温，然后通过加入1M KH2PO4水溶液和EtOAc淬灭。用EtOAc(3×)萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用(EtOAc:EtOH 3:1):己烷梯度纯化残余物以得到外消旋标题产物I-38。使用手性SFC(AD-H柱)拆分外消旋物质，得到异构体I-38A(较快洗脱)和I-38A(较慢洗脱)。使用手性 SFC(AD-H柱)拆分异构体I-38A，得到异构体 I-38AA(较快洗脱)和I-38AB(较慢洗脱)。使用手性 SFC(AD-H柱)拆分异构体I-38B，得到异构体 I-38BA(较快洗脱)和I-38BB(较慢洗脱)。
使用用于合成中间体I-37或I-38所述的相似程序，制备表5中的以下化合物。
表5
中间体44
6-溴-2,2-二氟-5-氧代己酸甲酯
在0℃下向含有MeOH(30mL)中的2,2-二氟-5-氧代己酸乙酯 (12.0g，61.8mmol)的烧瓶中滴加溴(9.9g，61.8mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过添加水性饱和硫代硫酸钠淬灭反应并用 EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法采用EtOAc:石油醚纯化残余物以得到标题化合物I-44。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.88(s,2H),3.23(s,3H),2.99-2.83(m,2H),2.71-2.51(m,2H)。
中间体45
6-溴-2,2-二甲基-5-氧代己酸甲酯
使用用于合成中间体I-44所述的相似程序，使用2,2-二甲基-5- 氧代己酸甲酯为起始原料制备中间体I-45。1H NMR(300MHz, CDCl3)δ3.88(s,2H),3.67(s,3H),2.67-2.61(m,2H),1.81-1.83(m, 2H),1.20(s,6H)。
中间体46
5-溴-2,2-二甲基-4-氧代己酸甲酯
使用用于合成中间体I-7所述的相似程序，使用4-溴-2,2-二甲基己-4-烯酸甲酯为起始原料制备中间体I-46。1H NMR(300MHz, CDCl3)δ4.40(q,J＝5.1Hz,1H),3.70(s,3H),3.09(d,J＝13.2Hz, 2H),2.94(d,J＝13.2Hz,2H),1.74(d,J＝5.1Hz,3H),1.24(s,6H)。
中间体47
(R)-2-{[(9H-芴-9-基)甲氧基]羰基氨基}-5-溴-4-氧代戊酸甲酯
步骤A-(R)-2-{[(9H-芴-9-基)甲氧基]羰基氨基}-4-溴戊-4-烯酸甲酯。在0℃下向含有MeOH(30mL)中的(R)-2-({[(9H-芴-9-基)甲氧基] 羰基}氨基)-4-溴戊-4-烯酸(1.9g,4.56mmol)的烧瓶中滴加硫酰二氯 (62mg，0.46mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后通过加入水淬灭。将混合物用EtOAc(3×)萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩，得到标题产物。m/z＝430,432(M+1)。
步骤B-(R)-2-{[(9H-芴-9-基)甲氧基]羰基氨基}-5-溴-4-氧代戊酸甲酯。在0℃下向含有DMF(3mL)-水(15mL)混合物中的(R)-甲基 2-({[(9H-芴-9-基)甲氧基]羰基}氨基)-4-溴代戊-4-烯酸酯(300mg, 0.70mmol)的烧瓶中分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(136mg，0.77mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后用EtOAc(100mL)稀释，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用EtOAc:石油醚梯度纯化残余物以得到标题产物I-47。 m/z＝446,448(M+1)。
中间体48-52
使用用于合成中间体I-10或I-11所述的类似程序，由商业起始试剂或文献中已知的化合物制备表6中的以下化合物。使用手性SFC 或HPLC(柱，见表)拆分外消旋物质以得到异构体A(较快洗脱)和 B(较慢洗脱)。
表6
中间体53-57
使用用于合成中间体I-32所述的类似程序，由商业起始试剂或文献中已知的化合物制备表7中的以下化合物。使用手性SFC或 HPLC(柱，见表)拆分外消旋物质以得到异构体A(较快洗脱)和B(较慢洗脱)。
表7
中间体58-59
使用用于合成中间体I-35所述的类似程序，制备表8中的以下化合物。使用手性SFC或HPLC(柱，见表)拆分外消旋物质以得到异构体A(较快洗脱)和B(较慢洗脱)。
表8
中间体60-61
使用用于合成中间体I-24所述的类似程序，由商业起始试剂或文献中已知的化合物制备表9中的以下化合物。
表9
中间体62
3,3-二氰基-2-(5-(3-乙氧基-3-氧代丙基)吡啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯
在惰性氮气氛下，向含有THF(16mL)中的I-19(450mg， 1.40mmol)和第二代XPhos预催化剂(氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II),220mg,0.28mmol)的烧瓶中加入(3-乙氧基-3-氧代丙基)溴化锌(II)(16.8mL,8.38mmol,0.5 M,在THF中)。将所得混合物在50℃下搅拌6小时，然后通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。然后通过反相HPLC(ACN/水，具有0.05％NH4HCO3改性剂)纯化残余物以得到标题化合物I-62。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝2.4Hz, 1H),7.61(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),7.39(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),5.20 (s,1H),4.25-4.05(m,4H),2.95(t,J＝7.5Hz,2H),2.61(t,J＝7.5Hz, 2H),1.95(s,3H),1.23-1.17(m,6H)；m/z＝342(M–1)。
中间体63、63A和63B
3,3-二氰基-2-[1-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-1H-吡唑-4- 基]-2-甲基丙酸乙酯及其S和R异构体
步骤A-2,2-二甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯。将含有DMF(70 mL)中的1H-吡唑(5.2g，77mmol)、2,2-二甲基-3-(甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯(20g,69.8mmol)和碳酸铯(29.6g，91mmol)的混合物在80℃下的烧瓶中搅拌48小时。然后通过加入水淬灭反应并用EtOAc(3x)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水NaSO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。然后通过反相HPLC(ACN/水，具有0.1％TFA改性剂)纯化残余物以得到标题化合物m/z＝183(M+1)。
步骤B-3-[4-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-1H-吡唑-1-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯。将含有2,2-二甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(3.6g， 19.76mmol)和2-氯-2-氧代乙酸乙酯(10mL，89mmol)的混合物在100 ℃下的烧瓶中搅拌24小时。然后通过加入冰水淬灭反应混合物。通过加入NaHCO3将pH调节至pH 8。所得混合物用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水NaSO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。然后通过反相HPLC(ACN/水，具有0.1％TFA改性剂)纯化残余物以得到标题化合物m/z＝283(M+1)。
步骤C-3,3-二氰基-2-[1-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-1H- 吡唑-4-基]丙烯酸乙酯。将含有EtOH(10mL)中的3-[4-(2-乙氧基-2- 氧代乙酰基)-1H-吡唑-1-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(1.4g,4.96mmol)、丙二腈(1.31g，19.84mmol)和哌啶(84mg，0.99mmol)的烧瓶在室温下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，然后将残余物通过反相 HPLC(ACN/水，具有0.1％TFA改性剂)纯化，得到标题化合物m/z＝ 331(M+1)。
步骤D-3,3-二氰基-2-[1-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-1H- 吡唑-4-基]-2-甲基丙酸乙酯。在惰性氮气氛下，在0℃下向含有THF (40mL)中的3,3-二氰基-2-[1-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-1H- 吡唑-4-基]丙烯酸乙酯(1.4g,4.24mmol)和氯化锂(0.36g，8.48mmol) 的烧瓶中滴加甲基溴化镁(8.5mL，8.5mmol，1M，在THF中)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，然后通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水 NaSO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。然后通过反相HPLC(ACN/ 水，具有0.1％TFA改性剂)纯化残余物以得到标题外消旋产物I-63。使用手性SFC(AD-H)拆分外消旋物质，得到异构体 I-63A(较快洗脱)和I-63B(较慢洗脱)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50(d,J＝0.8Hz,1H),7.48(d,J＝0.9Hz,1H),4.41(s,1H), 4.34-4.28(m,4H),3.73(s,3H),1.91(s,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H), 1.22(s,3H),1.21(s,3H)；m/z＝347(M+1)。
中间体64
3,3-二氰基-2-[2-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)噁唑-4- 基]-2-甲基丙酸乙酯
步骤A-4-氨基-2,2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯。在0℃下向含有 DCM(50mL)中的4-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸(5g，31.2mmol)的烧瓶中加入草酰氯(15mL，171mmol)和一滴DMF。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物溶于 THF(20mL)中，并在0℃下加入到水合氨(28％，20mL)的THF(20mL) 溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟，然后真空浓缩。将残余物溶于EtOAc中，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩，得到标题化合物。
步骤B-3-[4-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)噁唑-2-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯。将含有EtOAc(50mL)中的4-氨基-2,2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(4g，25.1mmol)、4-溴-2-甲基-3-氧代丁酸乙酯(6.7g，30.2mmol)和三氟甲磺酸银(6.78g，26.4mmol)的烧瓶在90℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却并过滤。将滤液真空浓缩。通过反相HPLC(ACN/水，具有0.05％TFA改性剂)纯化残余物以得到标题化合物。
步骤C-3-[4-(2-溴-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)噁唑-2-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯。在惰性氮气氛下，在0℃下向含有THF(10mL)中的 3-[4-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)噁唑-2-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(1.2g， 4.24mmol)的烧瓶中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(5.08mL， 5.08mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.98g，5.51mmol)在THF(5mL)中的溶液，并将混合物在 0℃下搅拌30分钟。通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并用 EtOAc(3×)萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc:石油醚纯化残余物以得到标题化合物。
步骤D-3,3-二氰基-2-[2-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)噁唑 -4-基]-2-甲基丙酸乙酯。在惰性氮气氛下，在15℃下向含有DMSO (100mL)中的3-[4-(2-溴-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)噁唑-2-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(750mg，2.07mmol)和丙二腈(684mg，10.35mmol)的烧瓶中分批加入碳酸钾(715mg，5.18mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用EtOAc(3×)萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc:石油醚纯化残余物以得到标题化合物I-64。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),4.79(s,1H), 4.25(q,J＝7.2Hz,2H),3.66(s,3H),2.99(s,2H),1.83(s,3H), 1.28-1.22(m,9H)；m/z＝348(M+1)。
中间体65、65A和65B
3,3-二氰基-2-[2-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)噻唑-4- 基]-2-甲基丙酸乙酯及其S和R异构体
步骤A-4-氨基-2,2-二甲基-4-硫代丁酸甲酯。在0℃下向含有 THF(200mL)中的4-氨基-2,2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(5.1g，32.0mmol) 的烧瓶中加入五硫化二磷(21.4g，96mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc:石油醚纯化残余物以得到标题化合物。
步骤B-3-[4-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)噻唑-2-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯。将含有EtOH(20mL)中的4-氨基-2,2-二甲基-4-硫代丁酸甲酯(1.65g，9.42mmol)和4-溴-2-甲基-3-氧代丁酸乙酯(3.50g，9.42mmol) 的烧瓶在50℃下搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用MeOH：DCM(0-5％)纯化残余物。将残余物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩以得到标题化合物。m/z＝300(M+1)。
步骤C-3-[4-(2-溴-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)噻唑-2-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯。在惰性氮气氛下，在0℃下向含有THF(40mL)中的 3-[4-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)噻唑-2-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯 (1.87g，6.25mmol)的烧瓶中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(6.87mL， 6.87mmol，1M，在THF中)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.223g，6.87mmol)在THF(4mL)中的溶液。将所得混合物在0℃搅拌另外30分钟，然后通过添加饱和NH4Cl 水溶液淬灭，并用EtOAc(3×)萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水 Na2SO4上干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过反相HPLC(ACN/水，具有0.1％TFA改性剂)纯化残余物以得到标题化合物。m/z＝378,380 (M+1)。
步骤D-3,3-二氰基-2-[2-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)噻唑 -4-基]-2-甲基丙酸乙酯。在15℃下向含有DMSO(20mL)中的3-[4-(2- 溴-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)噻唑-2-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(560mg， 1.48mmol)和丙二腈(489mg，7.40mmol)的烧瓶中加入碳酸钾(511mg， 3.70mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并用EtOAc(3×)萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过反相HPLC(ACN/水，具有0.1％TFA改性剂)纯化残余物以得到外消旋标题化合物I-65。使用手性HPLC(IF)拆分外消旋物质以得到异构体 I-65A(较快洗脱)和异构体I-65B(较慢洗脱)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.27(s,1H),5.05(s,1H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),3.73(s, 3H),3.24(s,2H),1.97(s,3H),1.29-1.25(m,9H)；m/z＝364(M+1)。
中间体66、66A和66B
2-(1,1-二氰基-3-乙氧基-2-甲基-3-氧代丙-2-基)苯并[d]噁唑-5- 甲酸甲酯及其S和R异构体
步骤A-2-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸酯。将含有3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(5.0g，29.9mmol)和2-甲基丙二酸二乙酯 (15.6g，90mmol)的烧瓶在160℃下搅拌8小时。向其中加入4-甲基苯磺酸(1.0g，5.98mmol)。将所得混合物在160℃下搅拌另外10小时，然后过滤。将滤液用EtOAc:石油醚施加到硅胶柱色谱上，得到标题化合物m/z＝278(M+1)。
步骤B-2-(2-溴-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸甲酯。在0℃下向含有THF(100mL)中的2-(1-乙氧基-1-氧代丙基-2- 基)苯并[d]噁唑-5-甲酸甲酯(3g，10.82mmol)的烧瓶中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(14.1mL，14.10mmol，1M，在THF中)。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟，然后加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.89g，16.23 mmol)的THF(10mL)溶液。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc(3×)萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc:石油醚纯化残余物以得到标题化合物。m/z＝ 356,358(M+1)。
步骤C-2-(1,1-二氰基-3-乙氧基-2-甲基-3-氧代丙-2-基)苯并[d] 噁唑-5-甲酸甲酯。在15℃下向含有DMSO(40mL)中的2-(2-溴-1- 乙氧基-1-氧代丙-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸甲酯(1.5g，4.21mmol)和丙二腈(1.39g,21.06mmol)的烧瓶中分批加入碳酸钾(1.46g， 10.53mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过反相 HPLC(ACN/水，具有0.05％TFA改性剂)纯化残余物以得到外消旋 I-66。使用手性HPLC(ID)拆分外消旋物质，得到异构体I-66A(较快洗脱)和异构体I-66B(较慢洗脱)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.51(s,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H), 4.98(s,1H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),3.99(s,3H),2.17(s,3H),1.31(t, J＝7.2Hz,3H)；m/z＝342(M+1)。
中间体67
2-(1,1-二氰基-3-乙氧基-2-甲基-3-氧代丙-2-基)苯并[d]噻唑-5- 甲酸甲酯
步骤A-2-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)苯并[d]噻唑-5-甲酸甲酯。在惰性氮气氛下，在120℃下将含有3-氨基-4-巯基苯甲酸甲酯盐酸盐 (8.4g，38.20mmol)和2-氰基丙酸乙酯(4.9g，38.20mmol)的烧瓶搅拌2 小时。通过加入水淬灭反应并用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱层析用乙酸乙酯：石油醚(0-50％)纯化残余物。通过反相 HPLC(ACN/水，具有0.1％TFA改性剂)纯化残余物以得到标题化合物。m/z＝294(M+1)。
步骤B-2-(2-溴-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)苯并[d]噻唑-5-甲酸甲酯。在惰性氮气氛下，在0℃下向含有THF(20mL)中的2-(1-乙氧基 -1-氧代丙-2-基)苯并[d]噻唑-5-甲酸甲酯(457mg，1.56mmol)的烧瓶中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.56mmol，1.56mL，1M，在THF 中)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后加入N-溴代琥珀酰亚胺 (305mg，1.714mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱层析用EtOAc:石油醚(0-10％)纯化残余物以得到标题化合物。 m/z＝372,374(M+1)。
步骤C.2-(1,1-二氰基-3-乙氧基-2-甲基-3-氧代丙-2-基)苯并[d] 噻唑-5-甲酯。在15℃下向含有DMSO(5mL)中的2-(2-溴-1-乙氧基-1- 氧代丙-2-基)苯并[d]噻唑-5-甲酸甲酯(269mg，0.72mmol)和丙二腈 (286mg，4.34mmol)的烧瓶中加入碳酸钾(300mg，2.17mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，并用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过反相 HPLC(ACN/水，具有0.1％TFA改性剂)纯化残余物以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝1.6Hz 1H),8.17(dd,J＝ 1.6,8.4Hz,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),5.27(s,1H),4.38(q,J＝7.2 Hz,2H),3.99(s,3H),2.17(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)；m/z＝358 (M+1)。
中间体68
2-(4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}环己基)-3,3-二氰基 -2-甲基丙酸甲酯
步骤A-(4-溴代环己基)甲醇。在0℃下向含有THF(200mL)中的 LiAlH4(5.6g,148mmol)的烧瓶中滴加4-溴代环己烷甲酸乙酯 (31.2g，133mmol)在THF(50mL)中的溶液。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。通过在0℃下加入水(5.6mL)缓慢淬灭反应混合物。然后向其中加入氢氧化钠(15％，5.6mL)和水(16.8mL)。将所得混合物搅拌15分钟。向其加入无水MgSO4。将所得混合物搅拌15分钟并过滤。将滤液真空浓缩以得到标题化合物。
步骤B-[(4-溴代环己基)甲氧基](叔丁基)二甲基硅烷。在0℃下向含有DMF(100mL)中的(4-溴代环己基)甲醇(25.1g，130mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(21.6g，143mmol)的烧瓶中分批添加咪唑(11.5g， 169mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。通过加入水淬灭反应，并用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水NaSO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法使用EtOAc:石油醚梯度纯化残余物以得到标题化合物。
步骤C-2-(4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}环己基)-2-氧代乙酸甲酯。在惰性氮气氛下，将含有乙醚(5mL)中的镁屑(0.79g, 32.5mmol)、几滴[(4-溴代环己基)甲氧基](叔丁基)二甲基硅烷和碘 (0.79g，32.5mmol)的烧瓶加热至回流。在大约1.5小时内将[(4-溴代环己基)甲氧基](叔丁基)二甲基硅烷(5g，16.27mmol)在二乙醚(40mL) 中的溶液滴加至该反应，保持反应混合物回流。将反应物在回流下另外搅拌1小时，然后冷却至室温。在惰性氮气氛下，在0℃下，将该反应混合物滴加到含有乙醚(30mL)-THF(50mL)混合物中的草酸二甲酯(2.50g，21.15mmol)的烧瓶中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。然后，通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应并用乙醚萃取(3×)。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水NaSO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法使用EtOAc:石油醚梯度纯化残余物以得到标题化合物1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.92-3.88(m,3H), 3.48-3.41(m,2H),2.10-1.80(m,4H),1.70-1.25(m,4H),1.10-0.95(m, 1H),0.95-0.90(m,10H),0.07-0.05(m,6H)。
步骤D-2-(4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}环己基)-3,3- 二氰基丙烯酸甲酯。向烧瓶中置入2-(4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基) 氧基]甲基}环己基)-2-氧代乙酸甲酯(2.7g,8.59mmol)，丙二腈 (1.13g,17.17mmol)，3-氨基丙酸(0.23g,2.58mmol)和水(20mL)。将所得混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入乙醇(20mL)，并将混合物在室温下另外搅拌2小时。然后，通过加入盐水将反应淬灭，并用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水NaSO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法使用EtOAc:石油醚梯度纯化残余物以得到标题化合物。
步骤E-2-(4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}环己基)-3,3- 二氰基-2-甲基丙酸甲酯。在惰性氮气氛下，在0℃下向含有 THF(30mL)中的2-(4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}环己基)-3,3-二氰基丙烯酸甲酯(2.2g,6.07mmol)和氯化锂(0.77g，18.20mmol)的烧瓶中滴加甲基溴化镁(4.1mL，12.14mmol，3M，在乙醚中)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，然后通过添加饱和NH4Cl 水溶液淬灭并用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水NaSO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法使用EtOAc:石油醚梯度纯化残余物以得到标题化合物I-68。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ4.34-4.30(m,1H),3.83-3.82(brs,3H),3.41(d,J＝6.4 Hz,2H),1.90-1.65(m,5H),1.57(s,3H),1.40-1.35(m,1H),1.15-0.80 (m,13H),0.06-0.04(m,6H)；m/z＝377(M–1)。
中间体69、69A和69B
3,3-二氰基-2-(3-氰基苯基)-2-甲基丙酸乙酯及其S和R异构体
步骤A-2-溴-2-(3-溴代苯基)丙酸乙酯。在惰性氮气氛下，在80 ℃下将含有四氯甲烷(300mL)中的2-(3-溴代苯基)丙酸乙酯(21g， 73.5mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(15.7g，88mmol)和偶氮二异丁腈(1.2g，7.35mmol)mmol)的烧瓶搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，通过添加饱和硫酸氢钠水溶液淬灭，并用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc:石油醚(0-30％)纯化残余物以得到标题化合物。
步骤B-2-(3-溴代苯基)-3,3-二氰基-2-甲基丙酸乙酯。在惰性氮气氛下，在0℃下向含有DMF(30mL)中的丙二腈(1.24g，18.8mmol)的烧瓶中分批加入氢化钠(0.56g，14.1mmol，60％)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入2-溴-2-(3-溴代苯基)丙酸乙酯(3.5g,9.37 mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，然后通过加水淬灭并用 EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc:石油醚(0-50 ％)纯化残余物以得到标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59-7.51(m,2H),7.36-7.29(m,2H),4.47(s,1H),4.34-4.23(m,2H), 1.98(s,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤C-3,3-二氰基-2-(3-氰基苯基)-2-甲基丙酸乙酯。在惰性氮气氛下，将含有DMA(25mL)中的2-(3-溴苯基)-3,3-二氰基-2-甲基丙酸乙酯(2.5g,7.39mmol),1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.82g,1.479 mmol)、氰化锌(1.13g,9.61mmol)、锌(0.24g,3.70mmol)、三(二亚苄叉丙酮)二钯氯仿加合物(0.76g,0.739mmol)的烧瓶在120℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温，通过加水淬灭，并用EtOAc(3×) 萃取。将有机层合成，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc:石油醚(0-50％)纯化残余物以得到外消旋标题化合物I-69。使用手性HPLC(Chiralcel OJ-H) 拆分外消旋物质，得到异构体I-69A(较快洗脱)和异构体I-69B(较慢洗脱)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.76-7.57(m,4H),4.49(s,1H), 4.39-4.23(m,2H),2.02(s,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)；m/z＝266(M–1)。
中间体70A
3,3-二氰基-2-(4-氰基苯基)-2-甲基丙酸乙酯
在惰性氮气氛下，将含有DMA(10mL)中的I-21A(320mg，1.00mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(50mg，0.09mmol)、锌粉(32mg， 0.49mmol)、氰化锌(150mg，1.29mmol)和三(二亚苄叉丙酮)二钯(0)- 氯仿加合物(60mg，0.06mmol)的烧瓶在120℃下搅拌2小时。将反应物冷却至室温，通过加水淬灭并用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc:石油醚(0-20％)纯化残余物以得到标题化合物I-70A。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d, J＝8.4Hz,2H),4.50(s,1H),4.39-4.26(m,2H),2.04(s,3H),1.29(t,J ＝7.2Hz,3H)；m/z＝266(M–1)。
中间体71、71A和71B
3,3-二氰基-2-(5-氰基吡啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯及其S和R异构体
步骤A-2-(5-溴吡啶-2-基)丙酸乙酯。在0℃下向含有THF(20mL) 中的2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(4g，16.39mmol)的烧瓶中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(18.2mL，18.7mmol，1M，在THF中)。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟，加入碘甲烷(2.3g，16.20mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后通过加水淬灭并用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc：石油醚(0-10％)纯化残余物以得到标题化合物。
步骤B-2-(5-氰基吡啶-2-基)丙酸乙酯。在惰性氮气氛下，将含有DMA(30mL)中的2-(5-溴吡啶-2-基)丙酸乙酯(3.8g，14.72mmol)、二氰基锌(2.25g，19.14mmol)、锌(0.48g，7.36mmol)、三(二亚苄叉丙酮)二钯-氯仿加合物(1.52g，1.472mmol)和1,1'-二茂铁双(二苯基膦)(1.63g，2.94mmol)的烧瓶在120℃下搅拌2小时。将混合物冷却，用DCM/MeOH(1/1)混合物(100mL)稀释。过滤出固体，并将滤液真空浓缩。将水添加到残余物中并将混合物用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用MeOH:DCM(0-10％)纯化残余物以得到标题化合物。
步骤C-2-溴-2-(5-氰基吡啶-2-基)丙酸乙酯。在惰性氮气氛下，将含有四氯化碳(25mL)中的2-(5-氰基吡啶-2-基)丙酸乙酯(2.5g， 12.24mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(2.83g，15.91mmol)和2,2'-偶氮二异丁腈(0.20g，1.22mmol)的烧瓶在80℃下搅拌4小时。将反应冷却，通过加入水淬灭并用DCM(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc:石油醚(0-10％)纯化残余物以得到标题化合物。
步骤D-3,3-二氰基-2-(5-氰基吡啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯。在0 ℃下向含有DMF(12mL)中的氢化钠(0.28g，7.06mmol)的烧瓶中滴加丙二腈(0.47g，7.06mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将混合物在0 ℃下搅拌15分钟，然后加入2-溴-2-(5-氰基吡啶-2-基)丙酸乙酯(1.0g， 3.53mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将反应通过加入水淬灭并用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc:石油醚(0-10％)纯化残余物以得到外消旋标题化合物I-71。使用手性HPLC(AS-H)拆分外消旋物质，得到异构体I-71A(较快洗脱)和异构体I-71B(较慢洗脱)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.85 (dd,J＝2.1,0.9Hz,1H),8.07(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.65(dd,J＝8.4, 0.9Hz,1H),5.11(s,1H),4.29-4.18(m,2H),2.00(s,3H),1.23(t,J＝ 7.2Hz,3H)；m/z＝269(M+1)。
中间体72
3,3-二氰基-2-(6-氰基吡啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯
将用惰性氮气氛吹扫并维持的含有DMA(15mL)中的 I-52(197mg，1.68mmol)、三(二亚苄叉丙酮)二钯氯仿加合物(145mg， 0.14mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(155mg，0.28mmol)和锌(45.7mg， 0.698mmol)的烧瓶在120℃下搅拌90分钟。将反应冷却至室温，通过加入水淬灭并用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用 EtOAc:石油醚纯化残余物以得到标题化合物I-72。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.02(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.80-7.76(m,2H),5.17(s,1H),4.35-4.25(m,2H),2.06(s,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)；m/z＝269(M+ 1)。
中间体73
3,3-二氰基-2-环丙基-2-[4-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)噁唑-2-基]丙酸乙酯
步骤A-3-氨基-2-环丙基-3-氧代丙酸乙酯。在0℃下，向含有2- 氰基-2-环丙基乙酸乙酯(20g，131mmol)和氯三甲基硅烷(28.4g， 261mmol)的烧瓶中滴加水(4.7mL，261mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物分成两层，弃去上清液。向其中加入己烷(100mL)，并再次弃去上清液。通过在0℃下加入饱和NHCO3水溶液中和水层，用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物用己烷洗涤并干燥以得到标题化合物。
步骤B-3-(2-(1-环丙基-2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。将含有EtOAc(10mL)中的3-氨基-2-环丙基-3-氧代丙酸乙酯(4.7g，27.4mmol)、5-溴-2,2-二甲基-4-氧代戊酸甲酯(5.0g， 21.09mmol)和三氟甲磺酸银(I)(5.96g，23.20mmol)的烧瓶在80℃下搅拌16小时。过滤得到的混合物，并用EtOAc洗涤固体。将滤液真空浓缩。通过反相HPLC(ACN/水，具有0.1％TFA改性剂)纯化残余物以得到标题化合物。
步骤C-3-[2-(1-溴-1-环丙基-2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-4- 基]-2,2-二甲基丙酸甲酯。在惰性氮气氛下，在0℃下向含有THF(60 mL)中的3-[2-(1-环丙基-2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-4-基]-2,2-二甲基 -二甲基丙酸甲酯(3.4g，10.99mmol)的烧瓶中滴加双(三甲基甲硅烷基) 氨基锂(13.19mL，13.19mmol，1M，在THF中)。将所得混合物在0 ℃下搅拌30分钟，然后在0℃下加入1-溴代吡咯烷-2,5-二酮(2.93g， 16.49mmol)在THF(30mL)中的溶液。将所得混合物在0℃下搅拌30 分钟，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc:石油醚(0-10％)纯化残余物以得到标题化合物。
步骤D-3,3-二氰基-2-环丙基-2-[4-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)噁唑-2-基]丙酸乙酯。在15℃下向含有DMSO(5mL)中的 3-[2-(1-溴-1-环丙基-2-乙氧基-2-氧代乙基)噁唑-4-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(840mg，2.16mmol)和丙二腈(858mg，12.98mmol)的烧瓶中分批加入碳酸钾(897mg，6.49mmol)。将所得混合物在15℃下搅拌1.5 小时，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc(3x)萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并将滤液真空浓缩。通过反相HPLC(ACN/水，具有0.05％TFA改性剂)纯化残余物以得到标题化合物I-73。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.44(s,1H),4.67(s,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),3.68 (s,3H),2.79(s,2H),1.67-1.58(m,1H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.22(s, 3H),1.21(s,3H),0.85-0.77(m,2H),0.66-0.57(m,2H)；m/z＝374(M+1)。
中间体74、74A和74B
4-(1,1-二氰基-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙-2-基)吡啶甲酸甲酯及其S和R异构体
步骤A-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡啶甲酸甲酯。在惰性氮气氛下，向含有DMF(44ml)中的2-(2-溴吡啶-4-基)乙酸甲酯(2.0g， 8.69mmol)、乙酸钯(II)(0.46g，2.09mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(2.31g，4.17mmol)的烧瓶中加入MeOH(31.7ml,782mmol)中的N,N- 二异丙基乙胺(7.59ml，43.5mmol)。将烧瓶用CO吹扫并在1atm的 CO(气球)下搅拌4小时。通过加入EtOAc淬灭反应并过滤。将有机层合并，用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc:己烷(0-100％)纯化残余物以得到标题化合物。
步骤B-4-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)吡啶甲酸甲酯。在惰性氮气氛下，在0℃下向含有双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(5.26mL，5.26mmol， 1M，在THF中)的烧瓶中缓慢加入4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡啶甲酸甲酯(1.1g，5.26mmol)在THF(10mL)中的溶液，然后加入碘甲烷 (0.329ml，5.26mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌45分钟，然后真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc:己烷(0-100％)纯化残余物以得到标题化合物。
步骤C-4-(2-溴-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)吡啶甲酸甲酯。向含有 MeCN(13mL)中的4-(1-甲氧基-1-氧代丙基-2-基)吡啶甲酸甲酯 (600mg，2.15mmol)的烧瓶中加入高氯酸镁(316mg，1.42mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入N-溴代琥珀酰亚胺(928mg，5.16mmol)。将混合物在室温下搅拌2天，然后真空浓缩。将残余物用EtOAc稀释。将有机层合并，用水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc:己烷纯化残余物以得到标题化合物。
步骤D-4-(1,1-二氰基-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙-2-基)吡啶甲酸甲酯。在惰性氮气氛下，在0℃下向含有DMF(5mL)中的氢化钠 (53.7mg，1.34mmol，60％w)的烧瓶中滴加丙二腈(89mg，1.343mmol) 在DMF(5mL)中的溶液，然后加入4-(2-溴-1-甲氧基-1-氧代丙基-2- 基)吡啶甲酸甲酯(390mg，1.03mmol)在DMF(5mL)中的溶液。使反应升温至室温，并在室温下搅拌1小时。加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用EtOAc(3x)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水 MgSO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc: 己烷(0-100％)洗脱残余物，得到标题外消旋化合物I-74。使用手性 SFC(IC)拆分外消旋物质，得到异构体I-74A(较快洗脱)和异构体I-74B(较慢洗脱)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ2.033(s, 3H),3.820(s,3H),4.015(s,3H),4.539(s,1H),7.454-7.478(d,1H), 8.103-8.108(s,1H),8.820-8.839(d,1H),m/z＝288(M+1)。
中间体75A
3,3-二氰基-2-环丙基-2-[4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)苯基]丙酸甲酯
步骤A-2-(4-溴苯基)-3,3-二氰基-2-环丙基丙酸甲酯
在惰性氮气氛下，在-70℃下向含有THF(60mL)中的1,4-二溴苯 (4.82g，20.43mmol)的烧瓶中滴加仲丁基锂(17.0mL，22.14mmol)。将混合物在-70℃下搅拌30分钟，然后在-70℃下滴加3,3-二氰基-2-环丙基丙烯酸甲酯(3g，17.03mmol)在THF(20mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc:石油醚(0-40％)纯化残余物以得到标题外消旋化合物。使用手性HPLC(AD-H)拆分外消旋物质，得到异构体A(较快洗脱)和异构体B(较慢洗脱)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝ 8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),4.45(s,1H),3.77(s,3H), 1.69-1.62(m,1H),1.05-0.98(m,1H),0.92-0.79(m,2H),0.53-0.47(m,1H)；m/z＝331,333(M–1)。
步骤B 3,3-二氰基-2-环丙基-2-[4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)苯基]丙酸甲酯。在惰性氮气氛下，向含有THF(10mL)中的2-(4-溴苯基)-3,3- 二氰基-2-环丙基丙酸甲酯异构体A(300mg，0.900mmol)和第二代 Xphos预催化剂(氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)，142mg，0.180mmol)的烧瓶中加入(3-乙氧基-3-氧代丙基)溴化锌(II)(10.8mL,5.40mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌6小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用 EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc：石油醚 (0-40％)纯化残余物以得到标题化合物I-75A。1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),4.42(s,1H), 4.10(q,J＝7.2Hz,2H),3.73(s,3H),2.95(t,J＝7.8Hz,2H),2.61(t,J ＝7.8Hz,2H),1.67-1.59(m,1H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H),1.02-0.78(m, 3H),0.50-0.41(m,1H)；m/z＝353(M–1)。
中间体76A
(E)-3-(4-(1,1-二氰基-3-乙氧基-2-甲基-3-氧代丙-2-基)苯基)丙烯酸甲酯
在惰性氮气氛下，将含有二恶烷(9mL)中的2-(4-氯苯基)-3,3-二氰基-2-甲基丙酸乙酯(WO2016/081668中的中间体2A)(500mg,1.80 mmol)、丙烯酸甲酯(325μl,3.61mmol)、三叔丁基四氟硼酸鏻(52.4 mg,0.181mmol)、三(二亚苄叉丙酮)二钯(0)(42.2mg，0.045mmol)和二环己基甲胺(464μl,2.168mmol)的烧瓶在100℃下搅拌2小时。将反应冷却，通过加水淬灭，并用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc：石油醚(0-10％)纯化残余物以得到标题化合物 I-76A。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝16.0Hz,1H),7.62– 7.56(m,2H),7.44–7.37(m,2H),6.47(d,J＝16.0Hz,1H),4.48(s, 1H),4.35–4.18(m,2H),3.82(s,3H),2.00(s,3H),1.26(t,J＝7.1Hz, 3H)。m/z＝327(M+1)。
中间体77
2-{4-[3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-2- 基}-3,3-二氰基-2-甲基丙酸乙酯
步骤A-3-(1H-咪唑-4-基)丙烯酸叔丁酯。在0℃下向含有 DMF(100mL)中的1H-咪唑-4-甲醛(10g，104mmol)和2-(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(39.4g，156mmol)的烧瓶中分批加入氢化钠(4.99g， 208mmol，60％w)。将所得混合物在95℃下搅拌3小时，然后冷却至室温，通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc:石油醚(0-80％)纯化残余物以得到标题化合物。
步骤B-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸叔丁酯。在0 ℃下向含有DMF(100mL)中的3-(1H-咪唑-4-基)丙烯酸叔丁酯(9.3g， 43.1mmol)和碳酸钾(11.9g，86mmol)的烧瓶中滴加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(10.1g，64.6mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后通过加入水淬灭并用EtOAc(3x)萃取。将有机层合并，用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc:石油醚(10-60％)纯化残余物以得到标题化合物。
步骤C-3-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-基]丙酸叔丁酯。在室温下向含有MeOH(100mL)中的3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸叔丁酯(10g，31.8mmol)的烧瓶中加入钯碳(湿，1.5g，10％)。将烧瓶抽空并用氮气吹扫三次，然后用氢气吹扫。在室温下将混合物在氢气氛(1.5atm)下搅拌4小时。将混合物过滤，用MeOH洗涤残余物。将滤液真空浓缩，得到标题化合物。
步骤D-3-[2-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-基]丙酸叔丁酯。在-40℃下向含有DCM(100mL)中的3-[1-(4- 甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-基]丙酸叔丁酯(8.5g，26.9mmol)的烧瓶中滴加2-氯-2-氧代乙酸乙酯(11.0g，81mmol)，然后在-40℃下滴加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(10.4g，81mmol)。将混合物在室温下搅拌6小时，然后通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc:石油醚(10-60％)纯化残余物以得到标题化合物。
步骤E-2-[4-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-2-基]-3,3-二氰基丙烯酸乙酯。在室温下向含有氯仿(20mL)中的 3-[2-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-基]丙酸叔丁酯(2.0g，4.80mmol)、丙二腈(1.59g，24.01mmol)的烧瓶中加入氧化铝(4.9g，48.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，并用 DCM冲洗残余物。滤液用饱和NH4Cl水溶液稀释并用DCM(3x)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc:石油醚(10-60％)纯化残余物以得到标题化合物。
步骤F-2-{4-[3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-2-基}-3,3-二氰基-2-甲基丙酸乙酯。在惰性氮气氛下，将含有 THF(10mL)中的2-{4-[3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-2-基}-3,3-二氰基丙烯酸乙酯(550mg，1.18mmol)和氯化锂(100mg，2.37mmol)的烧瓶在0℃下搅拌30分钟，然后在0℃下滴加甲基氯化镁(0.51mL,1.54mmol,3M，在THF中)。将混合物在0 ℃下搅拌2小时，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭并用 EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc:石油醚(0-50 ％)纯化残余物以得到标题化合物I-77。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.97(d,J＝8.7Hz,2H),6.89(d,J＝8.7Hz,2H),6.55(s,1H),5.22(s, 1H),5.05(s,2H),4.29-4.09(m,2H),3.82(s,3H),2.82(t,J＝7.2Hz,2H),2.58(t,J＝7.2Hz,2H),1.98(s,3H),1.41(s,9H),1.28(t,J＝7.2 Hz,3H)；m/z＝479(M–1)。
中间体78A
2-(4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯基)-3,3-二氰基-2-甲基丙酸乙酯
在惰性氮气氛下，将含有THF(15mL)中的I-21A(500mg， 1.56mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)溴化锌(II)(4.05g，15.57mmol)，四(二亚苄叉丙酮)二钯(179mg，0.16mmol)和三叔丁基四氟硼酸鏻 (181mg，0.62mmol)的微波瓶在室温下搅拌1小时，然后用微波辐射在120℃下照射1小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用 EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc：石油醚 (0-20％)纯化残余物以得到标题化合物I-78A。1H NMR(400MHz,CD3OD),7.41-7.33(m,4H),4.86(s,1H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),3.57 (s,2H),1.93(s,3H),1.42(s,9H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)；m/z＝355(M –1)。
中间体A1
6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-甲脒
步骤A-6-氯-1H-吲唑:在室温下，将乙酸酐(10.0mL，106mmol) 滴加到含有5-氯-2-甲基苯胺(5.0g，35.3mmol)和乙酸钾(3.8g，38.7mmol)的苯溶液(110mL)中。10分钟后，将反应混合物加热至80 ℃。在20分钟内加入亚硝酸叔丁酯(6.99mL，90％，53.0mmol)。将反应混合物保持在80℃过夜，然后冷却至室温并浓缩。将残余物溶于MeOH中并搅拌10分钟。浓缩溶液并向残余物中加入 MeOH(175mL)、THF(30mL)、水(60mL)和LiOH一水合物(8g，195mmol)。然后将溶液在室温下搅拌过夜。然后浓缩溶液，残余物在EtOAc和0.5M NaOH水溶液之间分配。水相用EtOAc(2×)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩以得到指示的产物。该物质未经进一步纯化而用于步骤B中。1H NMR(400 MHz,CH3CN-d3):δ11.20(br s,1H)；8.01(s,1H)；7.75-7.70(m,1H)； 7.60(s,1H)；7.13(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H)。m/z＝153(M+1)。
步骤A替代-6-氯-1H-吲唑。将含有4-氯-2-氟苯甲醛(50g， 315mmol)和肼一水合物(230mL，4730mmol)的DMA(250mL)溶液在室温下搅拌30分钟。然后将该溶液在100℃下搅拌17小时。将为稠白色浆液的反应混合物冷却至室温。通过过滤收集固体，用水洗涤并真空干燥，得到标题产物。
步骤B-6-氯-3-碘-1H-吲唑。将含有来自步骤A的中间体(6.14g， 40.2mmol)和NIS(9.33g，41.4mmol)的MeCN溶液(250mL)在60℃下加热3小时。将反应溶液冷却至室温并浓缩至约70mL体积。然后将反应物用水稀释，将悬浮液搅拌10分钟，然后过滤。将固体在滤器上风干，得到指示的产物。该物质未经进一步纯化而用于步骤C中。 1H NMR(400MHz,CH3CN-d3):δ1.52(br s,1H)；7.62(d,J＝1.7Hz, 1H)；7.44(d,J＝8.6Hz,1H)；7.21(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H)。m/z＝279.0 (M+1)。
步骤C-6-氯-1H-吲唑-3-甲腈。将含有来自步骤B的中间体(4.0g, 14.36mmol)、锌粉(113mg，1.72mmol)、氰化锌(1.01g，8.86mmol)、 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(318mg，0.58mmol)和三(二亚苄叉丙酮)二钯 (263mg，0.29mmol)的DMA(48mL)溶液在120℃下加热45分钟。将该溶液冷却至室温，并在EtOAc和0.5M HCl水溶液之间分配。有机相用0.5M HCl水溶液和盐水洗涤两次。然后将有机相在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法使用己烷/EtOAc梯度纯化粗物质，得到指示的产物。1H NMR(400MHz,CH3CN-d3):δ7.83(d,J＝8.7Hz,1H)；7.77(d,J＝1.7Hz,1H)；7.36(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H)；m/z＝ 178.1(M+1)。
步骤D-6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-甲腈。将含有来自步骤C的中间体(30g,169mmol)、碳酸钾(116.6g,844mmol)和 1,1,1,2,2-五氟-4-碘丁烷(97.2g,354.7mmol)的乙腈溶液(450mL)回流36小时。将溶液冷却至室温，并在EtOAc和水之间分配。将有机相浓缩并将粗物质过滤通过硅胶塞，使用10％EtOAc/庚烷作为洗脱液。随后将分离出的物质自庚烷中重结晶，得到指示的产物。1H NMR (400MHz,CH3CN-d3):δ7.87-7.80(m,2H)；7.40(dd,J＝8.7,1.7Hz, 1H)；4.77(t,J＝7.0Hz,2H)；2.95-2.78(m,2H)。m/z＝324.1(M+1)。
步骤E-6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-甲脒。在0℃下，将三甲基铝(23.17mL，46.3mmol，2.0M，在甲苯中)滴加到氯化铵 (2.49g，46.5mmol)在69mL甲苯中的悬浮液中。将溶液在室温下搅拌 3小时，然后添加至来自步骤D的中间体(3.0g，9.27mmol)并在110 ℃下加热6小时。将该混合物冷却至室温并倒入硅胶和MeOH的混合物中。搅拌1.5小时后，过滤悬浮液，将滤液浓缩以得到I-A1。1H NMR(400MHz,CH3CN-d3):δ8.26(d,J＝8.7Hz,1H)；7.70(d,J＝1.7 Hz,1H)；7.24(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H)；4.67(t,J＝7.1Hz,2H)； 3.01-2.78(m,2H)；m/z＝341.1(M+1)。
中间体A2
1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒
步骤A-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈。在含有乙腈(75mL)中的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈(5g，34.7mmol)的烧瓶中加入1,1,1,2,2-五氟-4-碘丁烷(9.82mL，69.4mmol)和碳酸钾 (24.0g，173mmol)。将反应混合物在45℃下搅拌18小时，然后冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取(3X)。合并有机层，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用 EtOAc:Hex(0-100％)纯化残余物以得到标题化合物。
步骤B-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒
在室温下的含有MeOH(11mL)中的1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈(5.1g,17.7mmol)的烧瓶中加入 NaOMe(1.34g，24.7mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后加入乙酸(4.05mL，70.7mmol)，然后加入氯化铵(1.23g，23.0mmol)。将所得浆液加热至65℃，持续4小时，然后冷却至室温，通过加入饱和NaHCO3水溶液猝灭并用EtOAc(3x)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用(EtOAc:MeOH 10:1):己烷梯度纯化残余物以得到标题化合物 I-A2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,3H),8.77(dd,J＝4.5, 1.5Hz,1H),8.56(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.53(dd,J＝8.3,4.5Hz, 1H),4.93(t,J＝6.8Hz,2H),3.06(tt,J＝19.1,6.9Hz,2H)；m/z＝308 (M+1)。
使用与中间体A1和A2的制备中所述的相似的程序，由商业起始试剂或文献中已知的化合物制备表10中的以下化合物。
表10
中间体A35
6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒
步骤A-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈。使用与I-A1步骤C和D中所述的基本上相同的程序，使用3-碘-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶作为起始原料制备标题化合物。m/z＝291(M+1)。
步骤B-3-氰基-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶7- 氧化物。在含有1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈 (6.3g,21.8mmol)和3-氯过苯甲酸(22g,98mmol)的烧瓶中加入乙酸 (50mL)。将所得混合物在80℃下搅拌8小时，然后将混合物冷却至室温并真空浓缩至干。将残余物溶于250mL的己烷:EtOAc的2:1混合物中，并通过加入饱和K2CO3水溶液调节pH至pH 7。将所得溶液用EtOAc(3×)萃取，并合并有机层，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干。通过硅胶色谱法用EtOAc:石油醚:NH3(2M，在MeOH中)(0-20％)纯化残余物以得到标题化合物。 m/z＝307(M+1)。
步骤C-6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈。在含有3-氰基-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶7- 氧化物(1.9g，1.2mmol)的烧瓶中加入氯氧化磷(V)(6.9mL，74mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌5小时。将该混合物在250mL的己烷:EtOAc的2:1混合物中稀释，通过加入饱和K2CO3水溶液将pH调节至pH 7。将所得溶液用己烷:EtOAc的2:1混合物(3x)萃取。将有机层合并，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干。通过硅胶色谱法用EtOAc:石油醚纯化残余物以得到标题化合物。m/z＝325(M+1)。
步骤D-6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒。在0℃下，将三甲基铝(19.9mL，39.8mmol，2.0M，在甲苯中) 滴加到氯化铵(2.1g，39.8mmol)在24mL甲苯中的悬浮液中。然后将溶液在室温下搅拌3小时，然后加入到6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈(2.6g,8.0mmol)中并在75℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，通过加入MeOH:DCM(1:1)和二氧化硅淬灭。搅拌3小时后，将悬浮液通过硅藻土过滤，并将滤液真空浓缩至干，得到标题化合物I-A35。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ8.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(br,3H),4.76(t, J＝7.2Hz,2H),3.07-2.93(m,2H)；m/z＝342(M+1)。
使用与中间体I-A35的制备中所述的程序相似的程序，由商业起始试剂或文献中已知的化合物制备表7中的以下化合物。
表11
中间体A38
6-甲基-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒
步骤A-6-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈。使用与中间体I-35步骤A至C中所述的基本上相同的程序，制备标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.5Hz,1H), 7.38(d,J＝8.5Hz,1H),4.65(t,J＝6.6Hz,2H),2.38–2.09(m,4H)；m/z＝288(M+1)。
步骤B-6-甲基-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈: 向在THF(10mL)中含有6-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶-3-甲腈(800mg,2.77mmol)的溶液中加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(195mg，0.28mmol)，将所得溶液在室温下搅拌30分钟。加入二甲基锌(8.31mL，8.31mmol，1M，在THF中)并将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用 EtOAc(3×)萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc:石油醚(0-30％) 纯化残余物以得到标题化合物。m/z＝269(M+1)。
步骤C-6-甲基-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒。将三甲基铝(4.0mL，8.0mmol，2.0M，在甲苯中)滴加到氯化铵 (570mg，10.6mmol)在10mL甲苯中的冷却至0℃的悬浮液中。然后将溶液在室温下搅拌1小时。向该溶液中加入6-甲基-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈(270mg,1.00mmol)并将所得混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物冷却至0℃，并通过加入 MeOH:DCM(1:1)混合物淬灭。搅拌1小时后，将悬浮液通过硅藻土过滤并将滤液真空浓缩至干。将残余物在EtOAc中稀释并通过加入1M NaOH(水溶液)将pH调节至pH 10。所得溶液用EtOAc(3×)萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩，得到标题化合物I-A38。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(d, J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.48(br,3H),4.52(t,J＝7.2 Hz,2H),2.61(s,3H),2.45-2.28(m,2H),2.16-2.06(m,2H)；m/z＝286 (M+1)。
中间体A39
1-(2,3-二氟-4-甲基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒
使用WO2015-004105-A1中公开的方案制备标题化合物。
中间体A40
1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲脒
将氮气下的含有MeOH(50mL)中的I-A15(1.0g,2.95mmol)和钯碳(1.0g，10w％)的烧瓶用氢气吹扫。在室温下将混合物在氢气氛下(～2atm)搅拌0.5小时。过滤出固体并用MeOH(3×)洗涤。将滤液真空浓缩至干。通过C18柱色谱用乙腈:水:0.1％三氟乙酸(20％-40％)纯化残余物以得到标题化合物I-A40。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ9.40-9.30(br,4H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(d,J＝8.4 Hz,1H),7.64-7.59(m,1H),7.47–7.37(m,2H),7.28–7.23(m,2H), 7.21–7.16(m,1H),5.92(s,2H)；m/z＝269(M+1)。
中间体A41
6-氯-1-(环戊基甲基)-1H-吲唑-3-甲脒
步骤A-6-氯-1-(环戊基甲基)-1H-吲唑-3-甲腈。向含有DMF(10 mL)中的6-氯-1H-吲唑-3-甲腈(1.0g,5.63mmol)和4-甲基苯磺酸环戊基甲基酯(1.9g，7.32mmol)的烧瓶中加入磷酸钾(2.4g，11.26mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌16小时。将反应物冷却至室温，通过加入盐水淬灭，并用EtOAc(3×)萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水 Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc: 石油醚(0-10％)纯化残余物以得到标题化合物。m/z＝301(M+1)。
步骤B-6-氯-1-(环戊基甲基)-1H-吲唑-3-甲脒。在惰性氮气氛下，向含有MeOH(10mL)中的6-氯-1-(环戊基甲基)-1H-吲唑-3-甲腈 (1.0g,3.85mmol)的MeOH(10mL)的烧瓶中加入NaOMe(0.42g， 7.70mmol)。将溶液在室温下搅拌2小时，加入氯化铵(0.62g，11.55mmol)。将所得混合物在7℃下搅拌3小时。将该混合物冷却至室温并真空浓缩至干。将残余物倒入水(100mL)中。加入2N HCl溶液至达到pH 1～2，将所得溶液用Et2O(2×)萃取并保留水层。然后用 NaOH(1N)将水层的pH值调节至11～12。将所得水溶液用EtOAc(3×) 萃取，将有机层在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩，得到标题化合物I-A41。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.08(d,J＝8.7 Hz,1H),8.68(d,J＝1.8Hz,1H),7.18(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),4.31(d, J＝7.5Hz,2H),2.57-2.48(m,1H),1.73-1.47(m,6H),1.39-1.21(m, 2H)；m/z＝277(M+1)。
使用与中间体A1、I-A2和I-A41的制备中所述的程序相似的程序，由商业起始试剂或文献中已知的化合物制备表12中的以下化合物。
表12
实施例
实施例1A
3-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸
步骤A-3-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4- 基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。向烧瓶中置入I-A16(200mg,0.74mmol)、 I-32(258mg,0.74mmol)、碳酸氢钾(112mg，1.11mmol)和t-BuOH(10 mL)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时，然后真空浓缩至干。通过硅胶柱色谱法使用(MeOH：DCM)纯化残余物以得到外消旋标题产物。使用手性SFC(AD-H)拆分外消旋物质以得到异构体A(较快洗脱)和异构体B(较慢洗脱)。m/z＝571(M+1)。
步骤B-3-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4- 基)-2,2-二甲基丙酸。向含有MeOH(5mL)中的3-(2-{4-氨基-2-[1-(2- 氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯异构体 A(160mg，0.280mmol)的烧瓶中加入1mL水中的LiOH(67mg， 2.80mmol)。将所得混合物在室温下搅拌48小时。将反应真空浓缩至干。残余物用浓的饱和Na2CO3稀释并用EtOAc(3×)萃取。用 HCl(1M)将水相的pH调节至pH 6，通过过滤收集所得固体，用水洗涤，并在真空下干燥以得到标题产物实施例-1A。1H NMR(300MHz, CD3OD)δ9.06(d,J＝7.8Hz,1H),8.61(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),7.63 (s,1H),7.40-7.27(m,2H),7.16-7.06(m,3H),5.91(s,2H),2.86-2.72(m, 2H),1.92(s,3H),1.23(s,3H),1.19(s,3H)；m/z＝557(M+1)。
使用与实施例-1A中所述的基本上相同的程序，制备表13中的以下化合物。
表13
实施例9B
3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-(1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-2,3-二氢 -1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基} 苯基)-2,2-二甲基丙酸
步骤A-3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-(1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-5-基}苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。向烧瓶中置入I-13B(50mg, 0.14mmol)、I-A2(48mg,0.14mmol)、碳酸氢钾(42mg，0.42mmol) 和t-BuOH(1.4mL)。将所得混合物在65℃下加热16小时。将反应物冷却至室温并通过加水淬灭。将所得溶液用EtOAc(3×)萃取并将有机层合并，在无水Na2SO4上干燥，过滤并将滤液真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用(EtOAc:EtOH 3:1):己烷梯度纯化残余物以得到标题产物。m/z＝618.2(M+1)。
步骤B-3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-(1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-5-基}苯基)-2,2-二甲基丙酸。向烧瓶中置入3-(4-{4-氨基-5-甲基 -6-氧代-2-(1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯 (61mg，0.10mmol)，LiOH(24mg，0.98mmol)，二氧六环(2.5mL)和水(2.5mL)。将所得混合物在65℃下加热16小时。将反应物冷却至室温并通过加入乙酸(73μL，1.3mmol)淬灭。将所得溶液用EtOAc(3×) 萃取，将有机层合并，在无水MgSO4上干燥，过滤并将滤液真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用(EtOAc:EtOH 3:1):己烷梯度纯化残余物以得到标题产物实施例-9B。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(s, 1H),11.11(s,1H),9.03(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),8.63(dd,J＝4.5,1.6 Hz,1H),7.37(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(d, J＝8.3Hz,2H),6.56(s,2H),4.87(t,J＝6.8Hz,2H),2.97(tt,J＝19.1, 6.8Hz,2H),2.74(s,2H),1.77(s,3H),1.04(s,6H)；m/z＝604(M+1)。
实施例10B
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸
步骤A-(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑 -3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸甲酯。将含有t-BuOH(2.4mL)中的I-A1(91mg,0.27mmol)、I-11B (80mg,0.24mmol)和碳酸氢钾(73.2mg，0.73mmol)的烧瓶在80℃下搅拌16小时。将反应冷却至室温，用EtOAc和水稀释，并用EtOAc(3×) 萃取。合并有机层，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法用(EtOAc:EtOH 3:1):己烷(0-40 ％)纯化残余物以得到标题化合物。m/z＝623(M+1)。
步骤B-(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑 -3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸。在含有二氧六环(8.7mL)中的(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯 -1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸甲酯(120mg,0.19mmol)的烧瓶中加入水(1mL)中的LiOH(46mg,1.93mmol)。将反应在50℃下搅拌2小时。将反应冷却至室温，真空浓缩并用EtOAc稀释。加入乙酸(132μl， 2.31mmol)，并将混合物用EtOAc(3×)萃取。合并有机层，用盐水(2×) 洗涤，在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用(EtOAc:EtOH 3:1):己烷(0-100％)纯化残余物以得到标题化合物实施例-10B。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),11.09 (s,1H),8.69(d,J＝8.7Hz,1H),8.03(d,J＝1.7Hz,1H),7.26(dd,J＝ 8.7,1.7Hz,1H),7.22–7.11(m,4H),6.54(s,2H),4.82(t,J＝6.8Hz, 2H),2.90(tt,J＝19.4,6.9Hz,2H),2.77(t,J＝7.6Hz,2H),2.52–2.49 (m,2H),1.76(s,3H)；m/z＝609(M+1)。
实施例11B
3-(3-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2,2- 二甲基丙酸
步骤A-3-(3-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5- 基}苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。向含有THF(2.7mL)中的中间体A2 (45.6mg,0.15mmol)和I-39B(50mg,0.14mmol)的烧瓶中加入三乙胺(56μl，0.40mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌6小时，然后在 60℃下搅拌24小时。将反应物冷却至室温，用EtOAc和水稀释。将所得混合物用EtOAc(3×)萃取，将有机层合并，用盐水洗涤，在无水 MgSO4上干燥，过滤并将滤液真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用 (EtOAc:EtOH 3:1):己烷(0-40％)纯化残余物以得到标题化合物。m/z＝ 632(M+1)。
步骤B-3-(3-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5- 基}苯基)-2,2-二甲基丙酸。向含有二氧六环(5.8mL)水(0.6mL)混合物中的3-(3-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2,2- 二甲基丙酸甲酯(80mg,0.13mmol)的烧瓶中加入LiOH(30mg， 1.28mmol)，将所得混合物在80℃下搅拌16小时。将反应物冷却至室温，用EtOAc和水稀释，并通过加入乙酸(87μl，1.52mmol)淬灭。所得溶液用EtOAc(3×)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，过滤并将滤液真空浓缩至干。通过硅胶柱色谱法使用 (EtOAc:EtOH 3:1):己烷(10％-70％)纯化残余物以得到标题化合物实施例-11B。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.03(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H), 8.60(dd,J＝4.5,1.6Hz,1H),7.35(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),7.30–7.18 (m,3H),7.18–7.11(m,1H),4.95(t,J＝7.3Hz,2H),3.05-2.93(m,2H), 2.91(d,J＝13.2Hz,1H),2.79(d,J＝13.2Hz,1H),1.88(s,3H),1.18(s, 3H),1.10(s,3H)；m/z＝604(M+1)。
使用与实施例9、10和11中所述的基本上相同的程序，制备表 14中的以下化合物。
表14
实施例76B
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸
步骤A-(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸甲酯。使用与实施例11步骤A中所述的基本上相同的程序，使用中间体 I-A15和I-11B作为起始原料制备标题化合物。
步骤B-(S)-3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸甲酯。将氮气下的含有MeOH(8mL)中的(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5- 基}苯基)丙酸甲酯(100mg,0.17mmol)和钯碳(50mg,10wt％)的烧瓶用氢气吹扫。在室温下将混合物在氢气氛下(～2atm)搅拌6小时。过滤出固体并用MeOH(3×)洗涤。将滤液真空浓缩至干。通过硅胶柱色谱法用MeOH:DCM(0-10％)纯化残余物以得到标题化合物。m/z＝ 551(M+1)。
步骤C-(S)-3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸。向含有 MeOH(5mL)中的(S)-3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸甲酯(80 mg,0.145mmol)的烧瓶中加入1mL水中的LiOH(35mg,1.45mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。将残余物用盐酸(14.5mL，0.1N)稀释，通过过滤收集固体，用水洗涤并真空干燥。然后通过反相HPLC(ACN/水，具有0.05％TFA改性剂)纯化残余物以得到标题化合物实施例-76B。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(dd,J＝8.0,7.6 Hz,1H),7.45-7.28(m,6H),7.22-7.11(m,3H),5.92(s,2H),2.93(t,J＝ 7.2Hz,2H),2.61(t,J＝7.2Hz,2H),1.95(s,3H)；m/z＝537(M+1)。
实施例77B
(S)-3-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸
步骤A-(S)-4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-(1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯。在室温下，向I-A2(1.0g,3.2mmol)和I-40B(1.16g,4.88mmol) 在THF(65mL)中的混合物中加入三乙胺(1.3mL，9.76mmol)。将所得混合物在65℃下加热16小时。将反应冷却至室温并真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用MeOH:DCM(1-10％)纯化残余物以得到标题化合物。m/z＝500(M+1)。
步骤B-(S)-4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-(1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺。在含有(S)-4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-(1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯(1.5 g,3.00mmol)的密封管中加入氨(30mL,3N，在MeOH中)。将所得混合物在40℃下加热16小时。将反应冷却至室温并真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用MeOH:DCM(5％)纯化残余物以得到标题化合物。m/z＝471(M+1)。
步骤C-(S)-4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-(1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-硫代甲酰胺。向烧瓶中置入(S)-4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-(1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(1.1g,2.34mmol)、劳森试剂(1.1g，2.81mmol)和甲苯(67mL)。将所得混合物在80℃下加热16小时。通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，用EtOAc(3×)萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用MeOH： DCM(5％)纯化残余物以得到标题化合物。m/z＝487(M+1)。
步骤D-(S)-3-(2-(4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-(1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5- 基)噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯。将含有EtOH(1.2mL)中的 (S)-4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-(1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-硫代甲酰胺(60mg, 0.123mmol)和5-溴-2,2-二甲基-4-氧代戊酸乙酯(48.9mg，0.185mmol) 的密封管在80℃下加热16小时。将反应冷却至室温并真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用(EtOAc:EtOH 3:1):己烷纯化残余物以得到标题化合物。m/z＝639(M+1)。
步骤E-(S)-3-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-(1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5- 基}噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸。向烧瓶中置入(S)-3-(2-(4-氨基-5-甲基 -6-氧代-2-(1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(130 mg,0.12mmol)、LiOH(29mg,1.22mmol)二氧六环(2.2mL)和水(2.2mL)。将所得混合物在60℃下搅拌16小时。将反应冷却至室温，真空浓缩，然后在EtOAc和水中稀释，并加入乙酸(84μl,1.46mmol)。所得溶液用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用(EtOAc:EtOH 3:1): 己烷纯化残余物以得到标题化合物实施例-77B。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.23(s,1H),11.45(s,1H),9.02(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H), 8.63(dd,J＝4.5,1.6Hz,1H),7.37(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),7.24(s, 1H),6.96(s,2H),4.87(t,J＝6.8Hz,2H),3.06–2.85(m,4H),1.80(s, 3H),1.08(s,6H)；m/z＝611(M+1)。
实施例78A
(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4- 基)乙酸
(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4- 基)乙酸使用与实施例77中所述的基本上相同的程序制备，使用外消旋I-30作为起始原料以形成外消旋的4-氨基-5-甲基-6-氧代 -2-(1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯。
步骤A-4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-(1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯。向烧瓶中置入I-A2(1.0g,3.2mmol)、I-30(0.85g,3.6mmol)、碳酸氢钾(390mg，3.9mmol)和t-BuOH(100mL)。将所得混合物在70℃下加热8小时。将反应冷却至室温并通过加水淬灭。将所得溶液用EtOAc (3×)萃取并将有机层合并，在无水Na2SO4上干燥，过滤并将滤液真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用MeOH:DCM(1-10％)纯化残余物以得到标题化合物。
如实施例-77B步骤B和C中所述，使用4-氨基-5-甲基-6-氧代 -2-(1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯为起始原料制备外消旋的2-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-(1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噻唑-4-基)乙酸甲酯。
步骤D。使用手性SFC(AD-H)拆分外消旋的 2-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-(1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噻唑-4-基)乙酸甲酯以得到异构体A(较快洗脱)和B(较慢洗脱)。然后使用先前描述的条件(实施例-77B中的步骤E)水解异构体A以得到实施例-78A。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.45(br s,1H),11.43(s,1H),9.04 (dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),8.64(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),7.45(s,1H), 7.38(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),6.94(br s,2H),4.88(t,J＝6.6Hz,2H), 3.73(s,1H),3.4-2.91(m,2H)；1.84(s,3H)；m/z＝569(M+1)。
使用与实施例77B和78A中所述的基本相同的程序，制备表10 中的以下化合物。表15中化合物的手性由手性中间体的使用和/或步骤D或E中进行的异构体的分离而得到。
表15
实施例97B
(S)-3-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-N-羟基-2,2-二甲基丙酰胺
将含有DMF(5mL)中的实施例77B(80mg,0.13mmol)、三乙胺 (53mg,0.52mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并 [4,5-b]3-氧化六氟磷酸吡啶鎓(100mg，0.26mmol)的烧瓶在室温下搅拌10分钟，然后加入羟基氯化铵(18mg，0.26mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩至干。通过硅胶柱色谱法用 MeOH:DCM(2-4％)，然后通过反相HPLC(ACN/水，具有0.05％ NH4HCO3改性剂)纯化残余物以得到标题化合物实施例-97B。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.00(dd,J＝1.5,8.1Hz,1H),8.58(dd,J＝ 1.5,4.5Hz,1H),7.32(dd,J＝4.5,8.1Hz,1H),7.12(s,1H),4.91(t,J＝ 7.2Hz,2H),3.11-2.82(m,4H),1.83(s,3H),1.18(s,3H),1.14(s,3H)； m/z＝626(M+1)。
实施例98A
[5-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-氧代-1,3,4-噁二唑 -3(2H)-基]乙酸
步骤A-4-氨基-2-(6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基)-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯的制备为使用与用于合成4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-(1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯所述的条件相似的条件，使用I-A1和I-30作为原料。
步骤B-4-氨基-2-(6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基)-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼。将含有 MeOH(10mL)中的4-氨基-2-(6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑 -3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯 (900mg,1.69mmol)和水合肼(863mg，16.89mmol)的烧瓶在70℃下搅拌2小时。通过过滤收集固体，得到标题化合物，其未经纯化而用于步骤C中。
步骤C-5-(4-氨基-2-(6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。将含有DCM(25mL)中的4-氨基-2-(6-氯-1-(3,3,4,4,4- 五氟丁基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-5-碳酰肼(400mg,0.77mmol)和N,N'-羰基二咪唑(375mg,2.31 mmol)的烧瓶在室温下搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩。通过硅胶柱色谱法使用MeOH:DCM(2-4％)纯化残余物以得到标题化合物。
步骤D-2-(5-(4-氨基-2-(6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氧代 -1,3,4-噁二唑-3(2H)-基)乙酸乙酯。在-20℃下向含有DMF(20mL)中的5-(4-氨基-2-(6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮 (150mg,0.28mmol)和碳酸钾(19mg，0.14mmol)的烧瓶中加入2-溴乙酸乙酯(41.5mg，0.25mmol)并将混合物在-20℃下搅拌5小时。将反应真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用MeOH:DCM(2-10％)纯化残余物以得到标题外消旋产物。使用手性SFC(OD-H柱) 分离外消旋物质，得到异构体A(较快洗脱)和异构体B(较慢洗脱)。
步骤E-[5-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-氧代 -1,3,4-噁二唑-3(2H)-基]乙酸。向含有THF(3mL)中的2-(5-(4-氨基 -2-(6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氧代-1,3,4-噁二唑-3(2H)-基)乙酸乙酯异构体A(25mg,0.04mmol)的烧瓶中加入水(1mL)中的LiOH (2.9mg,0.12mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。将残余物用盐酸(0.1N，1.1mL)稀释，通过过滤收集固体，用水洗涤并真空干燥，得到标题产物实施例-98A。1H NMR(300MHz, CD3OD)δ8.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.24(dd,J ＝1.8,8.7Hz,1H),4.80-4.74(m,2H),4.27(s,2H),3.06-2.83(m,2H), 1.82(s,3H)；m/z＝603(M+1)。
实施例99B
2-[5-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-氧代-1,3,4-噁二唑-3(2H)-基]-2-甲基丙酸
使用与实施例98A中所述的基本上相同的程序，使用2-溴-2-甲基丙酸甲酯作为起始原料制备标题化合物。使用手性SFC(Kromasil (R,R)WHELK-01 5/100柱)拆分外消旋实施例-99，得到标题化合物的异构体实施例-99A(较快洗脱)和实施例-99B(较慢洗脱)。1HNMR (300MHz,CD3OD)δ8.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(d,J＝1.5Hz,1H), 7.29(dd,J＝1.5,8.7Hz,1H),4.95-4.80(m,2H),3.11-2.86(m,2H), 1.86(s,3H),1.75(s,3H),1.74(s,3H)；m/z＝631(M+1)。
实施例100B
(S)-(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰基)甘氨酸
步骤A-(S)-(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 -3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰基)甘氨酸叔丁酯。在室温下在含有DMF(300μl)中的实施例-21B (20mg,0.037mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基四氟硼酸脲鎓(12.19mg,0.04mmol)的烧瓶中加入三乙胺(52μl,0.37mmol)。然后加入甘氨酸叔丁酯盐酸盐(18mg，0.112mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20分钟。真空除去挥发物，然后加入水，收集固体并在真空下干燥。将粗物质直接用于下一步中。
步骤B-(S)-(3-(4-(4-氨基-2-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 -3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)丙酰基)甘氨酸。向来自步骤A的粗产物中加入三氟乙酸(250μl， 3.24mmol)和DCM(0.7mL)，并将反应在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物真空浓缩至干。将混合物过滤并通过质量触发式反相 HPLC(ACN/水，具有0.1％TFA改性剂)纯化，得到作为TFA盐的标题化合物实施例-100B。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.06(dd,J＝ 8.0,1.7Hz,1H),8.65(dd,J＝4.5,1.7Hz,1H),8.15(d,J＝5.9Hz,1H), 7.43–7.31(m,2H),7.23–7.10(m,7H),6.55(s,2H),5.83(s,2H),3.71 (d,J＝5.8Hz,2H),2.79(t,J＝7.9Hz,2H),2.41(t,J＝8.0Hz,2H), 1.77(s,3H)；m/z＝595.3(M+1)。
使用与实施例-100B中所述的类似程序，使用商购的起始试剂或文献中已知的化合物制备表16中的以下化合物。使用先前描述的氢氧化锂条件水解甲酯。
表16
实施例108B
(S)-N-((2H-四唑-5-基)甲基)-3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰胺
在室温下在含有DMF(300μl)中的实施例-21B(20mg,0.037 mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基四氟硼酸脲鎓(29.9mg, 0.093mmol)的烧瓶中加入三乙胺(26μl,0.186mmol)。然后加入(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)甲胺(40mg，0.11mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20分钟。将反应真空浓缩至干，然后加入水，收集固体并在真空下干燥。将残余物用HCl(1mL，4M，在二氧六环中)处理，并将所得混合物在80℃下搅拌，然后真空浓缩至干，并通过质量触发式反相HPLC(ACN/水，具有0.1％TFA改性剂)纯化残余物以得到作为TFA盐的标题化合物实施例-108B。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.10(s,1H),9.06(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),8.65(dd,J＝4.5,1.6Hz, 1H),8.58(t,J＝5.7Hz,1H),7.43–7.32(m,2H),7.29–7.11(m,7H), 6.55(s,2H),5.84(s,2H),4.53(d,J＝5.6Hz,2H),2.81(t,J＝8.0Hz,2H),2.44(t,J＝8.0Hz,2H),1.78(s,3H)；m/z＝619(M+1)。
实施例109B
3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2H-1,2,3- 三唑-2-基)丙酸
步骤A-4-氨基-5-乙炔基-5-甲基-2-(1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮。向含有 t-BuOH(10mL)中的I-A2(400mg,1.30mmol)和I-10B(272mg, 1.43mmol)的烧瓶中加入碳酸氢钾(130mg，1.30mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌16小时，然后通过加入盐水淬灭并用EtOAc(3×)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩，通过硅胶柱色谱法用MeOH:DCM纯化残余物以得到标题化合物。
步骤B-4-氨基-5-甲基-2-(1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-3-基)-5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-6-酮。向含有DMSO(22mL)中的4-氨基-5-乙炔基-5-甲基 -2-(1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5,7-二氢-6H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(500mg,1.11mmol)和溴三(三苯基膦)铜 (I)(103mg,0.11mmol)的微波瓶中加入叠氮基三甲基硅烷(770μL, 5.54mmol)。将反应混合物在120℃下微波处理1小时。将所得混合物冷却至室温，并用EtOAc和盐水稀释。向有机相中加入氢氧化铵水溶液，并将所得混合物搅拌16小时。将水层用EtOAc(3×)萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用(EtOAc:EtOH 3:1):己烷梯度纯化残余物以得到标题化合物。
步骤C-3-(4-(4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-(1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5- 基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)丙酸乙酯。向含有DMF(2.9mL)中的4-氨基 -5-甲基-2-(1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基)-5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(160mg,0.29mmol)和K2CO3(121mg,0.87mmol)的烧瓶中加入丙烯酸乙酯(38μl,0.35mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后用EtOAc和盐水稀释。将有机层用盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩，首先通过硅胶柱色谱法用(EtOAc:EtOH 3:1):己烷，然后通过质量触发式反相HPLC(ACN/水，具有0.1％TFA 改性剂)纯化残余物以得到作为TFA盐的标题化合物。
步骤D-3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5- 基}-2H-1,2,3-三唑-2-基)丙酸。向含有MeCN(1.8mL)和水(1.8mL) 中的3-(4-(4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-(1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2H-1,2,3- 三唑-2-基)丙酸乙酯(22mg,0.037mmol)的烧瓶中加入LiOH(5mg， 0.18mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后在EtOAc和乙酸(13μl,0.22mmol)中稀释。所得溶液用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩并通过硅胶柱色谱法用(EtOAc:EtOH 3:1):己烷纯化，得到标题化合物实施例 -109B。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),9.02(dd,J＝8.1, 1.7Hz,1H),8.63(dd,J＝4.5,1.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.37(dd,J＝ 8.1,4.5Hz,1H),6.62(s,2H),4.87(t,J＝6.7Hz,2H),4.49(t,J＝7.2 Hz,2H),2.94(dt,J＝19.1,6.8Hz,3H),2.71(t,J＝7.1Hz,2H),1.75(s, 3H)。m/z＝567.1(M+1)。
实施例110B
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-5-羟基-1H-吲唑-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸
步骤A-(S)-3-(4-(4-氨基-2-(6-氯-1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1H-吲唑 -3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)丙酸甲酯。将包含t-BuOH(10mL)中的I-A24(100mg,0.30mmol)、I-11B (99mg,0.30mmol)和碳酸氢钾(90mg，0.90mmol)的烧瓶在70℃下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩至干。通过硅胶柱色谱法用MeOH:DCM(0-5％)纯化残余物以得到标题化合物。
步骤B-(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-5-羟基-1H-吲唑 -3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸。在0℃下向含有DCM(10mL)中的(S)-3-(4-(4-氨基-2-(6-氯-1-(2- 氟苄基)-5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)丙酸甲酯(105mg,0.17mmol)的烧瓶中滴加三溴硼烷(1.0mL,10.6mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过加入冰水淬灭反应，并通过加入NaHCO3将混合物的pH值调节至pH 7-8。将所得溶液用EtOAc(3×)萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩，通过硅胶柱色谱法用MeOH:DCM(1-6％)纯化残余物以得到标题化合物实施例-110B，1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.10(s,1H),7.59(s,1H),7.30-7.20(m, 5H),7.15-7.06(m,3H),5.70(s,2H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H),2.56(t,J ＝7.2Hz,2H),1.84(s,3H)；m/z＝587(M+1)。
实施例111B
(S)-3-{4-[4-氨基-2-(1-丁基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}丙酸
步骤A-(S)-3-(4-(4-氨基-2-(1-丁基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 -3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)丙酸甲酯。将含有t-BuOH(5mL)中的I-A36(50mg,0.20mmol)、I-11B (65mg,0.20mmol)和碳酸氢钾(60mg，0.60mmol)的烧瓶在75℃下搅拌16小时。将反应冷却至室温并通过加水淬灭。将所得溶液用 DCM(3×)萃取，合并有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤并将滤液真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用MeOH:DCM(0-3％)纯化残余物以得到标题产物。
步骤B-(S)-3-(4-(4-氨基-2-(1-丁基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 -3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)丙酸甲酯。在惰性氮气氛下，在烧瓶中置入(S)-3-(4-(4-氨基-2-(1-丁基 -6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)丙酸甲酯(140mg,0.26mmol)、双(三苯基膦) 氯化钯(II)(28mg,0.039mmol)和THF(10mL)。将所得混合物搅拌 30分钟，然后加入二甲基锌(1.57mL，1.57mmol，1M，在THF中)。将混合物在室温下搅拌16小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用EtOAc(3×)萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩，并且首先通过硅胶柱色谱法用 MeOH:DCM(0-10％)，然后通过反相HPLC(ACN/水，具有0.05％ NH4HCO3改性剂)纯化残余物以得到标题化合物。
步骤C-(S)-3-{4-[4-氨基-2-(1-丁基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 -3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}丙酸。向含有THF(8mL)中的(S)-3-(4-(4-氨基-2-(1-丁基-6-甲基-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)丙酸甲酯(70mg,0.14mmol)的烧瓶中加入水(0.5mL)中的LiOH(16mg，0.68mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。将残余物用水(2mL)稀释并加入盐酸(6.8mL，0.1N)。通过过滤收集固体并真空干燥，得到标题产物实施例-111B。1H NMR (400MHz,CD3OD)δ8.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.20(m,5H),4.59(t,J＝6.8Hz,2H),2.90(t,J＝7.6Hz,2H),2.69(s,3H),2.58(t,J＝7.6 Hz,2H),2.02-1.95(m,2H),1.87(s,3H),1.40-1.34(m,2H),0.97(t,J＝ 7.6Hz,3H)；m/z＝500(M+1)。
实施例112B
(S)-4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -5-{4-[2-(2H-四唑-5-基)乙基]苯基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -6-酮
步骤A-(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰胺。向含有DMF(10mL)中的实施例-47B(1.0g,1.58mmol)的烧瓶中加入 N,N'-羰基二咪唑(1.28g，7.88mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，并加入NH4Cl(0.17g,3.15mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后倒入水中并用EtOAc(3×)萃取。合并有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤并将滤液真空浓缩至干。通过硅胶柱色谱法使用 MeOH:DCM(0-5％)纯化残余物以得到标题化合物。
步骤B-(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙腈。在0 ℃下向含有DCM(5mL)中的(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5- 基}苯基)丙酰胺(800mg,1.40mmol)和吡啶(0.5mL,6.18mmol)的烧瓶中滴加2,2,2-三氟乙酸酐(0.5mL，3.54mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应用MeOH(20mL)稀释并真空浓缩。将残余物用水稀释，用EtOAc(3×)萃取，将有机层合并，在无水Na2SO4上干燥，过滤并将滤液真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用 MeOH:DCM(0-5％)纯化残余物以得到标题产物。
步骤C-(S)-4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -5-{4-[2-(2H-四唑-5-基)乙基]苯基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -6-酮。向含有甲苯(10mL)中的(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5- 基}苯基)丙腈(170mg,0.31mmol)和二丁基锡烷酮(15.3mg,0.062 mmol)的烧瓶中加入叠氮基三甲基硅烷(177mg,1.54mmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时，然后将混合物真空浓缩。首先通过硅胶柱色谱法使用MeOH：DCM(0-5％)，然后通过反相HPLC(ACN/水，具有0.05％NH4HCO3改性剂)纯化残余物以得到标题化合物实施例 -112B。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.63(s, 1H),7.35-7.05(m,9H),5.76(s,2H),3.16-2.96(m,4H),1.83(s,3H)； m/z＝595(M+1)。
实施例113A
4-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丁酸
步骤A-4-氨基-5-(4-溴苯基)-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶-3-基]-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮。将含有 t-BuOH(10mL)中的I-A16(250mg,0.82mmol)、I-21A(263mg,0.82 mmol)和碳酸氢钾(180mg，1.80mmol)的烧瓶在70℃下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩至干。通过硅胶柱色谱法用MeOH:DCM(0-10 ％)纯化残余物以得到标题化合物。m/z＝546(M+1)。
步骤B-4-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丁酸乙酯。在惰性氮气氛下，向含有THF(0.5mL)中的4-氨基-5-(4-溴苯基)-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-5,7-二氢 -6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(150mg,0.28mmol)和第二代Xphos预催化剂(43mg,0.055mmol)的烧瓶中加入4-乙氧基-4-氧代丁基溴化锌 (3.3mL,1.65mmol)。将所得混合物在55℃下搅拌16小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液将反应淬灭，用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用MeOH:DCM(0-10％)纯化残余物以得到标题化合物。
步骤C-4-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丁酸。向含有THF(4mL)中的4-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5- 基}苯基)丁酸乙酯(100mg,0.17mmol)的烧瓶中加入水(4mL)中的 LiOH(72mg,1.72mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。将残余物用盐酸(0.1N，17.2mL)稀释，通过过滤收集固体，用水洗涤并真空干燥，得到标题产物实施例-113A。1H NMR(300 MHz,CD3OD):δ9.10(d,J＝8.1Hz,1H),8.61(dd,J＝4.5Hz,1.2Hz, 1H),7.40-7.06(m,9H),5.92(s,2H),2.65(t,J＝7.2Hz,2H),2.28(t,J ＝7.2Hz,2H),1.98-1.85(m,5H)；m/z＝552(M+1)。
实施例114A
(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)乙酸
步骤A-2-(4-(4-氨基-2-{1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基}-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)乙酸叔丁酯。在微波小瓶中置入THF(15mL)中的4-氨基-5-(4-溴苯基)-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-5,7-二氢 -6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(实施例-113A,步骤A,异构体A)(150 mg,0.28mmol)、双(二亚苄叉丙酮)钯(32mg,0.055mmol)、三-叔丁基四氟硼酸鏻(32mg,0.11mmol)和(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)溴化锌(II)(1.07g,4.13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在120℃下微波处理1小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用EtOAc(3×)萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过反相HPLC(ACN/水，具有0.05％ NH4HCO3改性剂)纯化残余物以得到标题化合物。
步骤B-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)乙酸。在烧瓶中置入2-(4-(4-氨基-2-{1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基}-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)乙酸叔丁酯(65mg,0.11mmol)，DCM(5mL)和三氟乙酸(1mL)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应真空浓缩，然后用水稀释。通过加入氢氧化钠(1N)将pH值调节至pH 10，然后用盐酸(1N)将pH值调节至pH 6，通过过滤收集固体，用水洗涤并在真空下干燥，得到标题产物实施例-114A。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.04(dd,J＝ 1.8Hz,8.4Hz,1H),8.60(dd,J＝1.8Hz,4.5Hz,1H),7.39-7.24(m, 6H),7.13-7.01(m,3H),5.90(s,2H),3.57(s,2H),1.86(s,3H)；m/z＝ 524(M+1)。
使用与实施例113A和114A中所述的基本上相同的程序，制备表17中的以下化合物。
表17
实施例119B
3-(6-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-基)丙酸
步骤A-4-氨基-5-(5-溴吡啶-2-基)-2-(6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮。将含有t-BuOH(10mL)中的I-A1(200mg,0.59mmol)、I-19(189mg, 0.587mmol)和碳酸氢钾(88mg，0.88mmol)的烧瓶在75℃下搅拌16 小时。将反应混合物真空浓缩至干。通过硅胶柱色谱法用 MeOH:DCM(0-10％)纯化残余物以得到标题化合物。
步骤B-3-(6-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-基) 丙烯酸甲酯。在惰性氮气氛下的烧瓶中置入DMF(8mL)中的4-氨基-5-(5-溴吡啶-2-基)-2-(6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基)-5- 甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(300mg,0.49mmol)、乙酸钯(II)(22mg,0.097mmol)、三叔丁基膦(394mg,0.20mmol)、三乙胺(0.14mL,0.97mmol)和丙烯酸甲酯(126mg,1.46mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。将反应冷却至室温并通过加水淬灭。将所得溶液用EtOAc(3×)萃取并将有机层合并，在无水Na2SO4上干燥，过滤并将滤液真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用EtOAc:石油醚(20％-100％)纯化残余物以得到标题产物。
步骤B-3-(6-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-基) 丙酸甲酯。将含有水(1mL)和二甲氧基乙烷(10mL)混合物中的 3-(6-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-基)丙烯酸甲酯 (300mg,0.48mmol)、4-甲基苯磺酰肼(269mg,1.45mmol)、三水合乙酸钠(328mg,2.41mmol)的烧瓶在80℃下搅拌16小时。将反应冷却至室温并通过加水淬灭。将所得溶液用EtOAc(3×)萃取并将有机层合并，在无水Na2SO4上干燥，过滤并将滤液真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用EtOAc:石油醚(30％-70％)，然后通过反相 HPLC(ACN/水，具有0.05％NH4HCO3改性剂)纯化残余物以得到外消旋标题化合物。用手性SFC(IC柱)拆分外消旋物质以得到异构体A(较快洗脱)和异构体B(较慢洗脱)。
步骤C-3-(6-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-基) 丙酸。向含有MeOH(2mL)中的3-(6-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-基)丙酸甲酯异构体B(70mg,0.11mmol)的烧瓶中加入水(1mL)中的LiOH(13mg,0.56mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。将残余物用盐酸(0.1N，5.6mL)稀释，通过过滤收集固体，用水洗涤并在真空下干燥以得到标题产物实施例 -119B。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.64(dd,J＝8.7,3.3Hz,1H),8.50(d,J＝2.1Hz,1H),7.73(s,1H),7.70(d,J＝2.4Hz,1H),7.41(d,J ＝8.1Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),4.79(t,J＝6.6Hz,2H), 3.01-2.84(m,4H),2.64(t,J＝7.5Hz,2H),1.89(s,3H)；m/z＝610(M+ 1)。
实施例120B
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-氰基苯基)丙酸
步骤A-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-溴苯基) 丙酸甲酯。将含有t-BuOH(25mL)中的I-A1(550mg,1.61mmol)、 I-14(657mg,1.61mmol)和碳酸氢钾(485mg，4.84mmol)的烧瓶在70 ℃下搅拌16小时。将反应冷却至室温并通过加入盐水淬灭。将所得溶液用EtOAc(3×)萃取并将有机层合并，在无水Na2SO4上干燥，过滤并将滤液真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用MeOH:DCM(0-2％) 纯化残余物以得到标题外消旋产物。使用手性SFC(Kromasil (R,R)WHELK-01 5/100柱)分离外消旋物质以得到异构体A(较快洗脱) 和异构体B(较慢洗脱)。m/z＝703(M+1)。
步骤B-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-氰基苯基) 丙酸甲酯。在惰性氮气氛下，将含有DMF(10mL)中的3-(4-{4-氨基 -2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-溴苯基)丙酸甲酯异构体B(120mg, 0.17mmol)、氰化锌(26mg,0.22mmol)、三(二亚苄叉丙酮)二钯-氯仿加合物(17.7mg,0.017mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(19mg,0.034 mmol)和锌(11mg,0.17mmol)的烧瓶在120℃下搅拌1小时。将反应冷却至室温并通过加入盐水淬灭。将所得溶液用EtOAc(3×)萃取并将有机层合并，在无水Na2SO4上干燥，过滤并将滤液真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用MeOH:DCM(0-2％)纯化残余物以得到标题产物。
步骤C-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-氰基苯基) 丙酸。向含有THF(2mL)中的3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -5-基}-2-氰基苯基)丙酸甲酯(58mg,0.090mmol)的烧瓶中加入水 (2mL)中的LiOH(38mg，0.90mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1 小时，然后真空浓缩。将残余物用盐酸(0.1N，8.9mL)稀释，通过过滤收集固体，用水洗涤并在真空干燥下以得到标题产物实施例 -120B。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.68(s,1H),7.52-7.42(m,2H),7.24(d,J＝8.7Hz,1H),4.82-4.76 (m,2H),3.10(t,J＝7.2Hz,2H),3.00-2.82(m,2H),2.70-2.60(m,2H), 1.87(s,3H)；m/z＝634(M+1)。
实施例121B
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-甲基苯基)丙酸
步骤A-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-甲基苯基) 丙酸甲酯。在惰性氮气氛下，向微波管中加入3-(4-{4-氨基-2-[6-氯 -1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-溴苯基)丙酸甲酯异构体B(100mg,0.14 mmol)、1,1’-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(9.3mg,0.014 mmol)、碳酸钾(197mg,1.43mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂硼杂环己烷(322mg,1.28mmol)和二氧六环(10mL)。将管用氮气吹扫 4分钟，然后在70℃下微波处理2小时。将反应冷却至室温并通过加入盐水淬灭。将所得溶液用EtOAc(3×)萃取并将有机层合并，在无水Na2SO4上干燥，过滤并将滤液真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用MeOH:DCM(0-2％)纯化残余物以得到标题产物。
步骤B-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-甲基苯基) 丙酸。向含有THF(2mL)中的3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -5-基}-2-甲基苯基)丙酸甲酯(55mg,0.086mmol)的烧瓶中加入水 (2mL)中的LiOH(36mg，0.86mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1 小时，然后真空浓缩。将残余物用盐酸(0.1N，8.6mL)稀释，通过过滤收集固体，用水洗涤并在真空下干燥以得到标题产物实施例-121B。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.24(d,J＝8.7Hz,1H),7.17-7.07(m,3H),4.80-4.76(m,2H), 3.00-2.82(m,4H),2.51(t,J＝7.8Hz,2H),2.29(s,3H),1.87(s,3H)； m/z＝623(M+1)。
实施例122B
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-羟基苯基)丙酸
步骤A-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-甲氧基苯基)丙酸甲酯。将含有t-BuOH(5mL)中的I-A1(143mg,0.42mmol)、 I-17(150mg,0.42mmol)和碳酸氢钾(51mg，0.51mmol)的烧瓶在70 ℃下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩至干。通过硅胶柱色谱法用MeOH:DCM(0-10％)纯化残余物以得到外消旋标题化合物。使用手性SFC(Phenomenex Lux5u Cellulose-4)分离外消旋物质以得到异构体A(较快洗脱)和异构体B(较慢洗脱)。
步骤B-4-氨基-2-(6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基)-5- 甲基-5-(2-氧代色满-7-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮。在0 ℃下向含有DCM(1mL)中的3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -5-基}-2-甲氧基苯基)丙酸甲酯异构体A(60mg,0.092mmol)的烧瓶中滴加三溴硼烷(0.2mL，2.11mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1 小时，然后在室温下搅拌16小时。然后通过加入氢氧化钠淬灭反应。通过加入盐酸(2N)将溶液的pH值调节至pH 6，将所得溶液用EtOAc (3×)萃取并将有机层合并，在无水Na2SO4上干燥，过滤并将滤液真空浓缩至干以得到标题产物。
步骤C-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-羟基苯基) 丙酸甲酯。将含有MeOH(4mL)中的4-氨基-2-(6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-5-(2-氧代色满-7-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(60mg,0.099mmol)的烧瓶在110℃下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩至干以得到标题产物。
步骤D-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-羟基苯基) 丙酸。向含有THF(4mL)中的3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -5-基}-2-羟基苯基)丙酸甲酯(60mg,0.094mmol)的烧瓶中加入水 (0.5mL)中的氢氧化钠(19mg，0.47mmol)。将所得混合物在室温下搅拌6小时，然后真空浓缩至干。将残余物用水稀释，用盐酸(1N)将 pH调节至pH 4。将所得溶液用EtOAc(3×)萃取并将有机层合并，在无水Na2SO4上干燥，过滤并将滤液真空浓缩至干。将残余物用EtOAc:DCM:己烷(1:1:4)稀释，通过过滤收集固体并在真空下干燥以得到标题产物实施例-122B。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.70(d,J ＝8.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(d,J＝2.4Hz, 1H),7.04(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),4.84(t, J＝7.2Hz,2H),3.03-2.86(m,4H),2.60(t,J＝7.6Hz,2H),1.85(s, 3H)；m/z＝625(M+1)。
实施例123A-139B
使用与实施例-1A中所述的基本上相同的程序，制备表18中的以下化合物。
表18
实施例140A
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2,2-二甲基丙酸
步骤A-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-1,2,3-三唑-1- 基)-2,2-二甲基丙酸乙酯。将烧瓶中的在t-BuOH(10ml)中含有I-60 (460mg,1.273mmol)、I-A15(432mg,1.273mmol)和碳酸氢钾(637 mg,6.36mmol)的混合物在70℃下搅拌48小时。将反应用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用(EtOAc:乙醇3:1): 己烷纯化残余物以得到标题化合物。m/z＝418(M+1)。
步骤B-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-1,2,3-三唑-1- 基)-2,2-二甲基丙酸。将含有MeCN(5ml)和水(5ml)的混合物中的 3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7- 二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(470mg,0.760mmol)和LiOH(91mg,3.80mmol)的烧瓶在40 ℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc和饱和KH2PO4水溶液稀释，用EtOAc萃取，将有机层合并，用盐水洗涤，在无水 MgSO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩以得到外消旋标题化合物实施例-140。使用手性SFC(AD)拆分外消旋物质以提供异构体实施例-140A(较快洗脱)和异构体实施例-140B(较慢洗脱)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),11.25(s,1H),8.69(d,J＝ 8.7Hz,1H),8.01(d,J＝1.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.36(t,J＝7.0Hz, 1H),7.29(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.27–7.20(m,1H),7.19–7.10(m, 2H),6.73(s,2H),5.81(s,2H),4.48(s,2H),1.24(s,3H),1.07(d,J＝ 15.1Hz,6H)，m/z＝590(M+1)。
实施例141A
2-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-甲基丙酸
基本上按照与实施例-140A中所述相同的程序，使用I-61作为起始原料制备实施例-141A。使用手性SFC(OZ)拆分外消旋物质以得到异构体实施例-141A(较快洗脱)和异构体实施例 -141B(较慢洗脱)。
实施例142B-219A
使用与实施例9B、实施例-10B和实施例-11B中所述的基本上相同的程序，制备表19中的以下化合物。
表19
实施例220B-233A
使用与实施例76B中所述的基本上相同的程序，制备表20中的以下化合物。
表20
实施例234B
(S)-3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-D-丙氨酸
使用与实施例77B中所述的基本上相同的程序，使用I-40B作为原料和I-47作为溴代酮制备实施例234B。1H NMR(300MHz, CD3OD):δ8.48(d,J＝8.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.48(s,1H),7.43-7.28 (m,3H),7.17-7.11(m,2H),5.89(s,2H),4.38(dd,J＝7.2,5.4Hz,1H),3.51-3.32(m,2H),2.00(s,3H)；m/z＝593(M+1)。
实施例235B
3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-咪唑-4-基)丙酸
步骤A-3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1-(4-甲氧基苄基)-1H- 咪唑-4-基)丙酸叔丁酯。将含有t-BuOH(15mL)中的I-A15(136mg, 0.45mmol)、I-77(180mg,0.38mmol)和碳酸氢钾(375mg，3.75mmol) 的烧瓶在80℃下搅拌16小时，然后真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用MeOH:DCM(0-10％)纯化残余物以得到外消旋标题化合物。使用手性 HPLC(IC)拆分外消旋物质以得到异构体A(较快洗脱) 和异构体B(较慢洗脱)。
步骤B-3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-咪唑-4-基)丙酸。将含有3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑 -4-基)丙酸叔丁酯异构体B(70mg,0.095mmol)和三氟乙酸(3mL)的烧瓶在100℃下搅拌16小时，然后真空浓缩。通过反相HPLC(ACN/ 水，具有0.05％TFA改性剂)纯化残余物以得到标题化合物。1H NMR (300MHz,CD3OD)δ8.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.41-7.28 (m,4H),7.17-7.12(m,2H),5.88(s,2H),2.97(t,J＝6.9Hz,2H),2.71(t, J＝6.9Hz,2H),2.05(s,3H)；m/z＝561(M+1)。
实施例236A
(S)-4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-{4-[2-甲基 -2-(2H-四唑-5-基)丙基]噻唑-2-基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -6-酮
步骤A-(S)-3-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯。将含有t-BuOH(3mL)中的I-A40(130mg,0.49mmol)、 I-35A(183mg,0.49mmol)和碳酸氢钾(97mg，0.97mmol)的烧瓶在75 ℃下搅拌16小时，然后真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用 MeOH:DCM(0-5％)纯化残余物以得到标题产物。m/z＝600(M+1)
步骤B-(S)-3-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸。在室温下向含有MeOH(5mL)和水(2.5mL)中的(S)-3-(2{4- 氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(225mg,0.38 mmol)的烧瓶中加入LiOH(180mg,7.50mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。向混合物中加入HCl(7.5mL，1N)，通过过滤收集固体，用水(20mL)洗涤并在烘箱中干燥以得到标题化合物m/z＝572(M +1)。
步骤C-(S)-3-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺。在室温下向含有DCM(3mL)中的(S)-3-(2-{4-氨基-2-[1-(2- 氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸(190mg,0.33mmol)和二碳酸二叔丁酯(160mg,0.731mmol)的烧瓶中加入吡啶(58mg，0.73mmol)并将所得混合物在室温下搅拌2小时。向其中加入碳酸氢铵(79mg， 0.99mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应物用水稀释，用EtOAc(3×)萃取，将有机层合并，在无水Na2SO4上干燥，过滤并将滤液真空浓缩至干。向残余物中加入二氯甲烷(4mL)和TFA(2mL)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后加入水(10mL)，并用NaHCO3将混合物的pH调节至pH＝7。将所得混合物用DCM(3×)萃取，将有机层合并，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用MeOH:DCM(0-5％)纯化残余物以得到标题产物m/z＝571(M+1)。
步骤D-(S)-3-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙腈。在0℃下向含有DCM(5mL)中的(S)-3-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5- 基}噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺(180mg,0.32mmol)和吡啶(0.5 mL,6.18mmol)的烧瓶中滴加TFAA(0.5mL,3.54mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入MeOH(20mL)，将混合物真空浓缩。将残余物用水稀释，并用EtOAc(3X)萃取。合并有机层，在无水 Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用 MeOH:DCM(0-5％)纯化残余物以得到标题产物m/z＝553(M+1)。
步骤E-(S)-4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -5-{4-[2-甲基-2-(2H-四唑-5-基)丙基]噻唑-2-基}-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮。将含有DMA(3mL)中的(S)-3-(2-{4-氨基-2[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5- 基}噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙腈(100mg,0.181mmol)、叠氮化钠(118 mg,1.81mmol)和氯化铵(97mg,1.81mmol)的密封管在120℃下搅拌 16小时。过滤得到的混合物，并将滤液真空浓缩。然后通过反相 HPLC(ACN/水，具有0.05％NH4HCO3改性剂)纯化残余物以得到标题化合物实施例-236A。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.69(d,J＝8.4 Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H), 7.31-7.26(m,2H),7.16-7.04(m,4H),5.81(s,2H),3.22(d,J＝6.6Hz, 2H),1.76(s,3H),1.52(s,3H),1.48(s,3H)；m/z＝596(M+1)。
使用与实施例-112B和实施例-236A中所述的基本上相同的程序，制备表20中的以下化合物。
表20
实施例248B
4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-{4-[2-甲基 -2-(2H-四唑-5-基)丙基]噁唑-2-基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -6-酮
将含有MeOH(2mL)中的实施例-239A(60mg，0.098mmol)和钯碳(80mg，0.068mmol，10w％)的烧瓶抽空并用氮气吹扫(3×)，随后用氢气吹扫。在室温下将混合物在氢气氛(1.5atm)下搅拌5小时。滤出钯碳，并用MeOH(3X)、EtOAc(3X)和DCM(3X)洗涤。将合并的滤液真空浓缩。然后通过反相HPLC(ACN/水，具有0.05％NH4HCO3改性剂)纯化残余物以得到标题化合物1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(dd,J＝7.2,7.2 Hz,1H),7.32-7.23(m,2H),7.14-7.00(m,4H),5.78(s,2H),2.91(d,J＝ 8.7Hz,2H),1.83(s,3H),1.43(s,3H),1.40(s,3H)；m/z＝580(M+1)。
实施例249B
4-氨基-2-[6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
步骤A-3-{4-氨基-2-[6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯甲腈。将含有 t-BuOH(1.8mL)中的I-A23(126mg,0.44mmol)、I-69B(98mg,0.37 mmol)和碳酸氢钾(110mg，1.10mmol)的烧瓶在80℃下搅拌16小时。然后将混合物真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用(EtOAc:EtOH 3:1: 己烷(0-30％)纯化残余物以得到标题产物。
步骤B-4-氨基-2-[6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -5-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮:向含有甲苯(1mL)中的3-{4-氨基-2-[6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯甲腈(120 mg,0.24mmol)的烧瓶中加入二丁基锡氧化物(6.0mg,0.02mmol)和 TMS叠氮化物(0.06mL,0.47mmol)。将所得混合物在130℃下搅拌2 天，然后真空浓缩。通过反相HPLC(ACN/水，具有0.05％甲酸改性剂)纯化残余物以得到标题化合物实施例-249B。1H NMR(500MHz, DMSO-d6):δ11.15(s,1H),8.74(dd,J＝10Hz,5Hz,1H),7.95-7.88 (m,2H),7.68(dd,J＝10Hz,5Hz,1H),7.49-7.08(m,7H),6.57(br s, 2H),5.77(s,2H),1.83(s,3H)；m/z＝551(M+1)。
使用与实施例249B中所述的基本上相同的程序，制备表21中的以下化合物。
表21
实施例254A
6-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-甲酸
步骤A-6-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}烟酸腈。将含有t-BuOH(5 mL)中的I-71A(89mg,0.33mmol)、I-A15(100mg,0.33mmol)和碳酸氢钾(49mg，0.49mmol)的烧瓶在70℃下搅拌16小时，然后真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用MeOH:DCM(0-10％)纯化残余物以得到标题化合物。
步骤B-6-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}烟酸甲酯。在室温下向含有MeOH(10mL)中的6-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}烟酸腈(120 mg,0.23mmol)的烧瓶中滴加二氯化硫(3mL)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时，然后真空浓缩。向残余物中加入饱和NaHCO3水溶液并用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水 Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用 MeOH:DCM(0-10％)纯化残余物以得到标题化合物。
步骤C-6-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}烟酸。将含有MeOH(5 mL)中的6-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}烟酸甲酯(90mg,0.16 mmol)、氢氧化锂(1.6mL，1M，在水中，1.6mmol)的烧瓶在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。加入水(3mL)和氯化氢(1N，1.6mL)。通过过滤收集所得的固体并用水(3×)洗涤。通过反相HPLC(ACN/水，具有0.05％TFA改性剂)纯化残余物以得到标题化合物实施例-254A。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.11(d,J＝1.5Hz,1H),8.67(d,J＝8.7 Hz,1H),8.28(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.64(s,1H),7.49(d,J＝8.1H, 1H),7.37-7.29(m,1H),7.25(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.18-7.07(m, 3H),5.77(s,2H),1.92(s,3H)；m/z＝544(M+1)。
实施例255A
6-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡啶甲酸
步骤A-6-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡啶甲腈。将含有t-BuOH (10mL)中的I-72(430mg,1.60mmol)、I-A15(510mg,1.68mmol)和碳酸氢钾(802mg，8.01mmol)的烧瓶在70℃下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用MeOH:DCM(0-10％)纯化残余物以得到标题外消旋化合物。使用手性HPLC(IA) 拆分外消旋物质以得到异构体A(较快洗脱)和异构体B(较慢洗脱)。
步骤B-6-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡啶甲酸甲酯。在室温下向含有MeOH(10mL)中的6-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑 -3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡啶甲酸甲酯异构体A(40mg,0.076mmol)的烧瓶中滴加二氯化硫(1mL,13.70mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时，然后将混合物真空浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用MeOH:DCM(0-10％)纯化残余物以得到标题化合物。
步骤C-6-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡啶甲酸。将含有水(1.5 mL):THF(1.5mL)的混合物中的6-(4-氨基-2-(6-氯-1-(2-氟苄基)-1H- 吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶甲酸甲酯(40mg,0.072mmol)和氢氧化锂(69mg,2.87mmol)的烧瓶在室温下搅拌16小时。向其中加入盐酸(28.7mL，0.1N)。通过过滤收集固体，用水(2×5mL)洗涤，并在烘箱中干燥以得到标题化合物实施例-255A。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.65(d,J＝8.7Hz,1H), 8.08(d,J＝7.8Hz,1H),7.99(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.36-7.22(m,2H),7.17-7.06(m,3H),5.76(s, 2H),1.91(s,3H)；m/z＝544(M+1)。
实施例256B
(S)-4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -5-{4-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]苯基}-5,7-二氢 -6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
步骤A-(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰胺。向含有DMF(10mL)中的实施例-47B(1.0g,1.58mmol)的烧瓶中加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(1.28g，7.88mmol)。将混合物在室温下搅拌30 分钟，然后加入氯化铵(0.17g，3.15mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后用水稀释，并用EtOAc(3×)萃取。合并有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并将滤液真空浓缩至干。通过硅胶色谱法使用MeOH:DCM(0-5％)纯化残余物以得到标题产物，m/z＝570 (M+1)。
步骤B-(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙腈。在0 ℃下向含有DCM(5mL)中的(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5- 基}苯基)丙酰胺(0.8g,1.40mmol)和吡啶(0.5mL,6.18mmol)的烧瓶中滴加TFAA(0.5mL,3.54mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用MeOH稀释并真空浓缩。将残余物用水稀释，用EtOAc (3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用MeOH：DCM(0-5％)纯化残余物以得到标题化合物。m/z＝552(M+1)。
步骤C-(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基}-N-羟基丙脒。将含有EtOH(7.5mL)中的(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5- 基}苯基)丙腈(150mg,0.272mmol)和水性羟胺(7.5mL,0.272mmol, 50％)的烧瓶在30℃下搅拌16小时。将混合物真空浓缩并将残余物冻干，得到标题化合物m/z＝585(M+1)。
步骤D-(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5- 甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。将含有THF(12mL)中的(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯 -1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-N-羟基丙脒(120mg,0.21mmol)、二(1H-咪唑-1-基)甲酮(332mg,2.05mmol)的烧瓶在室温下搅拌16小时，并在 50℃下搅拌24小时。将混合物真空浓缩，向残余物中加入饱和 NaHCO3水溶液。将混合物用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用MeOH:DCM(0-10％)，然后通过反相HPLC(ACN/水，具有0.05％TFA改性剂)纯化残余物以得到标题化合物实施例-256B。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(s,1H), 7.33-7.21(m,6H),7.15-7.04(m,3H),4.84(s,2H),2.94(t,J＝7.2Hz, 2H),2.78(t,J＝7.2Hz,2H),1.98(s,3H)；m/z＝611(M+1)。
实施例257A
[2-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)乙基]膦酸
步骤A-4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[4-(二乙氧基甲基)苯基]-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮。将含有 t-BuOH(4mL)中的I-A15(200mg,0.66mmol)、I-49(228mg,0.66 mmol)和碳酸氢钾(79mg，0.79mmol)的烧瓶在70℃下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩至干以得到标题化合物。m/z＝601(M+1)。
步骤B-4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯甲醛。在室温下向含有 DCM(10ml)中的4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3- 基]-5-[4-(二乙氧基甲基)苯基]-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)- 酮(250mg,0.25mmol)的烧瓶中滴加TFA(1mL)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用MeOH:DCM(0-10％)纯化残余物以得到标题化合物。m/z＝527(M+1)。
步骤C-4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯乙烯基膦酸二乙酯。将含有DMF(2mL):甲苯(10mL)混合物中的4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -5-基}苯甲醛(120mg,0.228mmol)、((三苯基正膦亚基)甲基)膦酸二乙酯(470mg,1.139mmol)(按照J.Org.Chem.,1996,61(22),7697制备)的烧瓶在90℃下搅拌16小时。将反应用EtOAc稀释，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用MeOH:DCM(0-10％)纯化残余物以得到标题化合物。m/z＝ 661(M+1)。
步骤D-4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯乙基膦酸二乙酯。将含有1,2-二甲氧基乙烷(20mL):水(2mL)混合物中的4-{4-氨基-2-[6-氯 -1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-5-基}苯乙烯基膦酸二乙酯(65mg,0.098mmol)、乙酸钠 (40mg,0.492mmol)和4-甲基苯磺酰肼(55mg,0.295mmol)的烧瓶在 80℃下搅拌16小时。将反应用水稀释，用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用MeOH：DCM(0-10％)纯化残余物以得到外消旋标题产物。使用手性HPLC(IA)拆分外消旋物质以得到异构体A(较快洗脱)和异构体B(较慢洗脱)。m/z＝663(M+1)。
步骤E-4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯乙基膦酸。在0℃下向含有DCM(20mL)中的4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯乙基膦酸二乙酯异构体A(25mg,0.038mmol)的烧瓶中滴加溴三甲基硅烷(2mL)。将所得混合物在室温下搅拌5天。将混合物真空浓缩，并用 MeOH(2mL)稀释。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。然后将混合物真空浓缩，通过反相HPLC(ACN/水，具有0.05％TFA改性剂) 纯化残余物以得到标题化合物实施例-257A。1H NMR(300MHz, CD3OD)δ8.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.79(s,1H),7.43-7.21(m,6H), 7.19-7.08(m,3H),5.82(s,2H),2.91-2.82(m,2H),1.99-1.88(m,2H), 1.81(s,3H)；m/z＝607(M+1)。
实施例258B
2-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)乙磺酸
步骤A-2-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)乙磺酸乙酯。在惰性氮气氛下，在-78℃下向含有THF(70mL)中的(二乙氧基磷酰基) 甲磺酸乙酯(3.46g,13.28mmol)的烧瓶中滴加正丁基锂(4.3mL, 10.63mmol,2.5M，在己烷中)。将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后加入4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯甲醛(700mg,1.33 mmol)并将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过添加饱和NH4Cl 水溶液淬灭反应，用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用MeOH:DCM(0-10％)纯化残余物以得到标题化合物m/z＝633(M+ 1)。
步骤B-2-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)乙磺酸。将含有 1,2-二甲氧基乙烷(100mL):水(20mL)混合物中的2-(4-{4-氨基-2-[6- 氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)乙磺酸乙酯(750mg,1.19mmol)、乙酸钠(1.46 g,17.77mmol)、4-甲基苯磺酰肼(2.20mg,11.85mmol)的烧瓶在80℃下搅拌6小时。将反应用水稀释，用EtOAc(3×)萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过反相HPLC(ACN/水)纯化残余物以得到标题消旋化合物实施例-258。使用手性SFC(IC)拆分外消旋物质以得到异构体实施例-258A(较快洗脱)和异构体实施例-258B(较慢洗脱)。1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ8.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.68(d,J＝1.5Hz,1H), 7.41-7.30(m,6H),7.27-7.10(m,3H),5.81(s,2H),3.13-3.00(m,4H), 1.89(s,3H)；m/z＝607(M+1)。
实施例259B
(S)-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-N-(甲基磺酰基)丙酰胺
将含有DMF(16mL)中的实施例-47B(100mg,0.17mmol)、4-二甲基氨基吡啶(26mg,0.21mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(47mg,0.24mmol)的烧瓶在室温下搅拌30分钟，然后加入甲磺酰胺(50mg，0.52mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过加入水淬灭反应，并用EtOAc(3×)萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用MeOH:DCM(0-8％)纯化残余物。通过反相HPLC(ACN/ 水，具有0.05％NH4HCO3改性剂)纯化残余物以得到标题化合物实施例-259B。1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.68 (s,1H),7.39-7.26(m,6H),7.20-7.11(m,3H),5.81(s,2H),3.06(s,3H), 2.95(t,J＝7.2Hz,1H),2.59(t,J＝7.2Hz,2H),1.89(s,3H)；m/z＝648 (M+1)。
实施例260A
(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯氧基)乙酸
步骤A-4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)。将含有t-BuOH(5mL) 中的I-A15(200mg,0.59mmol)、I-50A(161mg,0.59mmol)和碳酸氢钾(177mg,1.77mmol)的烧瓶在75℃下搅拌16小时。通过加入盐水淬灭反应，并用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用 MeOH:DCM(0-10％)纯化残余物以得到标题化合物m/z＝529(M+ 1)。
步骤B-4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-(4-羟基苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮。在0℃下在含有DCM(5 mL)中的4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)(255mg,0.48mmol)和三溴硼烷(1mL)的烧瓶中。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过加入冰水淬灭反应。用NaHCO3将所得混合物的pH调节至pH 8，并将所得混合物用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。用氢溴酸(40％，8mL) 溶解残余物，并在80℃下搅拌16小时。将反应倒入冰水中。用 NaHCO3将所得溶液的pH调节至pH 8，用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用MeOH:DCM(0-10％)纯化残余物以得到标题化合物m/z＝515(M+1)。
步骤C-2-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯氧基)乙酸乙酯。向包裹铝箔的烧瓶中置入乙腈(80mL)中的4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-(4-羟基苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -6(7H)-酮(80mg,0.16mmol)、碳酸银(880mg,3.20mmol)和2-溴乙酸乙酯(7mL)。将混合物在80℃下搅拌16小时。过滤出固体并用二甲亚砜(3×)洗涤。将滤液真空浓缩。通过反相HPLC(ACN/水，具有0.05 ％NH4HCO3改性剂)纯化残余物以得到标题化合物。m/z＝601(M+ 1)。
步骤D-2-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯氧基)乙酸。将含有 THF(4mL):水(4mL):MeOH(2mL)的混合物中的2-(4-{4-氨基-2-[6- 氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-5-基}苯氧基)乙酸乙酯(55mg,0.09mmol)和一水合氢氧化锂(110mg,2.62mmol)的烧瓶在室温下搅拌16小时。将所得混合物真空浓缩。通过反相HPLC(ACN/水，具有0.05％NH4HCO3改性剂) 纯化残余物。合并级分并真空浓缩。用盐酸(1N)将所得溶液的pH调节至pH 4。通过过滤收集固体，用水(2X)洗涤，并在烘箱中干燥以得到标题产物实施例-260A。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01 (brs,1H),11.07(s,1H),8.71(d,J＝8.7Hz,1H),8.01(d,J＝1.2Hz, 1H),7.40-7.30(m,1H),7.28(dd,J＝8.8,1.4Hz,2H),7.18-7.14(m, 4H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.60-6.50(br,2H),5.81(s,2H),4.63(s,2H),1.75(s,3H)；m/z＝573(M+1)。
实施例261C
3-[1-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡咯烷-3-基]丙酸
步骤A-4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯。将含有 t-BuOH(15mL)中的I-A15(1g,2.95mmol)、I-30(0.84g,3.54mmol) 和碳酸氢钾(1.47g，14.74mmol)的烧瓶在70℃下搅拌16小时。将所得混合物真空浓缩。将DCM和MeOH加入到残余物中，并通过过滤除去固体。将滤液真空浓缩，将残余物自EtOAc:石油醚中重结晶。 m/z＝495(M+1)。
步骤B-4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮。在0℃下向含有EtOH(50mL)中的4- 氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢 -5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯(1.3g,2.63mmol)的烧瓶中滴加氢氧化钠(6.6mL,13.2mmol,2M)。将所得混合物在0℃下搅拌10 分钟，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并用EtOAc(3×) 萃取。合并有机层，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩并通过硅胶柱色谱法用EtOAc:石油醚纯化残余物以得到标题化合物。m/z＝423(M+1)。
步骤C-3-(1-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡咯烷-3-基)丙酸乙酯。向含有DCM(10mL)中的4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑 -3-基]-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(300mg,0.71mmol)的烧瓶中加入溴(227mg,1.42mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后加入3-(吡咯烷-3-基)丙酸乙酯(1460mg,8.51mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后通过添加水淬灭，并用EtOAc(3×) 萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用MeOH：DCM(0-10％)纯化残余物以得到外消旋标题化合物。使用手性HPLC(CHIRALPAK IA)拆分外消旋物质以得到4个峰，异构体A(较快洗脱)，异构体B(第二洗脱)，异构体C(第三洗脱)和异构体D(较慢洗脱)。m/z＝592(M+1)。
步骤D-3-(1-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡咯烷-3-基)丙酸。将含有THF(6mL)中的3-(1-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3- 基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡咯烷-3-基) 丙酸乙酯异构体C(47mg,0.079mmol)和氢氧化锂(2mL,2M，在水中)的烧瓶在室温下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，向残余物中加入水(3mL)和氯化氢(2mL，2M，在水中)。通过过滤收集固体，用水 (3×)洗涤并干燥，得到标题产物实施例-261C。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.36-7.27(m,2H),7.17-7.08(m,3H),5.79(s,2H),3.48-3.30(m,1H),3.27-2.98(m,3H), 2.33-2.21(m,3H),2.17-2.08(m,1H),1.82(s,3H),1.77-1.64(m,2H), 1.58-1.53(m,1H)；m/z＝564(M+1)。
实施例261D
3-[1-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡咯烷-3-基]丙酸
使用与实施例-261C相同的程序，使用3-(1-{4-氨基-2-[6-氯 -1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-5-基}吡咯烷-3-基)丙酸乙酯异构体D作为中间体制备实施例261D。m/z＝564(M+1)。
实施例262B
3-(1-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}哌啶-4-基)丙酸
使用与实施例-261C相同的程序制备实施例-262B，偶联4-氨基 -2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -6(7H)-酮与3-(哌啶-4-基)丙酸乙酯以得到外消旋3-(4-{4-氨基-2-[6- 氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-5-基}环己基)丙酸乙酯，使用手性HPLC(CHIRALPAK IC)将其拆分以得到异构体A(较快洗脱)和异构体B(较慢洗脱)。异构体B被用于制备实施例-262B，m/z＝578(M+1)
实施例263AA
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}环己基)丙酸
步骤A-4-氨基-5-(4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}环己基)-2-[6-氯-1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮。将含有t-BuOH(20mL)中的I-A27(0.8g,2.64mmol)、 I-68(1g,2.64mmol)和碳酸氢钾(0.4g，3.96mmol)的烧瓶在70℃下搅拌16小时。通过加入水淬灭反应并用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用MeOH:DCM(0-10％)纯化残余物以得到标题化合物。m/z＝649(M+1)。
步骤B-4-氨基-2-[6-氯-1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[4-(羟基甲基)环己基]-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮。将含有THF(20 mL)中的4-氨基-5-(4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}环己基)-2-[6-氯-1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(0.61g,0.940mmol)、四正丁基氟化铵(1.3g,4.97mmol) 的烧瓶在室温下搅拌16小时。通过加入盐水淬灭反应并用EtOAc(3×) 萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc：石油醚(60-100％)纯化残余物以得到标题化合物。m/z＝535(M+1)。
步骤C-4-(4-氨基-2-(6-氯-1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6- 氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)环己烷甲醛。在惰性氮气氛下，在-78℃下向含有DMSO(0.14mL，1.97mmol)和DCM(20mL) 的烧瓶中滴加DCM(2mL)中的草酰氯(0.14mL，1.65mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后在-78℃下滴加4-氨基-2-[6-氯-1-(3- 氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[4-(羟基甲基)环己基]-5-甲基-5H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(440mg,0.82mmol)在DCM(2mL)和DMSO (0.5mL)中的溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌2小时，然后加入三乙胺(0.57mL，4.11mmol)在DCM(2mL)中的溶液。将所得混合物在 -78℃下搅拌30分钟，然后在30分钟内升温至室温。通过加入水淬灭反应并用DCM(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水 Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc: 石油醚(60-100％)纯化残余物以得到标题化合物。m/z＝533(M+1)。
步骤D-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}环己基)丙烯酸乙酯。在0℃下向含有Et2O(40mL)中的2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(1.75 g,7.81mmol)的烧瓶中加入氢化钠(311mg，7.79mmol)。将所得混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入4-(4-氨基-2-(6-氯-1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5- 基)环己烷甲醛(415mg,0.779mmol)在THF(6mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液将其淬灭，用EtOAc(3×)萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。通过反相HPLC(ACN/水，具有0.1 ％TFA改性剂)纯化残余物以得到标题化合物。m/z＝603(M+1)。
步骤E-3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基 -6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}环己基)丙酸乙酯。将含有二甘醇二甲基醚(10mL)和水(1mL)中的3-(4-{4-氨基-2-[6-氯 -1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-5-基}环己基)丙烯酸乙酯(370mg,0.61mmol)、4-甲基苯磺酰肼(472mg,2.53mmol)、乙酸钠(347mg,4.23mmol)的烧瓶在80 ℃下搅拌16小时。通过加入水淬灭反应，用EtOAc(3×)萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc:石油醚(0-10％)纯化残余物。通过反相 HPLC(ACN/水，具有0.05％TFA改性剂)纯化残余物以得到异构体 A(较快洗脱)和异构体B(较慢洗脱)。使用手性SFC(CHIRALPAK IC) 拆分外消旋异构体A以得到异构体AA(较快洗脱)、异构体AB(较慢洗脱)。m/z＝605(M+1)。
步骤F-3-(4-{-4-氨基-2-[6-氯-1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}环己基)丙酸。将含有THF(4mL):水(3mL)混合物中的3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5- 基}环己基)丙酸乙酯异构体AA(34mg,0.056mmol)、氢氧化锂水合物(34mg,0.81mmol)的烧瓶在室温下搅拌16小时。通过加入盐酸 (8.1mL，0.1N)淬灭反应并用EtOAc(3×)萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并将滤液真空浓缩以得到标题化合物实施例-263AA。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(d,J＝8.4Hz,1H), 7.86(s,1H),7.40-7.37(m,2H),7.19-7.02(m,3H),5.87(s,2H),2.27(t, J＝6.8Hz,2H),2.07-1.84(m,3H),1.76-1.59(m,6H),1.49-1.47(m, 2H),1.26-0.89(m,4H)；m/z＝577(M+1)。
实施例263BA
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代 -6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}环己基)丙酸
使用手性SFC(CHIRALPAK IB)拆分如实施例-263AA中制备的 3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7- 二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}环己基)丙酸乙酯异构体B以得到异构体BA(较快洗脱)和异构体BB(较慢洗脱)。将3-(4-{4-氨基-2-[6- 氯-1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-5-基}环己基)丙酸乙酯BA水解以得到标题化合物实施例-263BA。
生物学测定：
基于细胞的sGC功能测定(用于sGC活化剂的环状GMP测定：CASA测定)
可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)是一种含血红素的酶，其将GTP转化为二级信使cGMP。cGMP水平的增加会影响若干生理过程，包括通过多种下游途径的血管舒张。sGC催化cGMP形成的速率通过NO 以及通过最近发现的NO非依赖性激活剂和刺激剂而大大增加。血红素依赖性激活剂(HDA)优先激活含有亚铁血红素基团的sGC。为了确定sGC激活剂对酶活性的影响，开发了CASA测定法以监测稳定表达异二聚sGC蛋白质的细胞系中cGMP的产生。
方法：使用标准转染方案产生稳定表达sGCα1/β1异二聚体的 CHO-K1细胞系。使用FUGENE试剂用质粒pIREShyghsGCα1和 pIRESneo-hsGCβ1同时转染CHO-K1细胞。用潮霉素和新霉素选择稳定表达两种亚基的克隆约2周。选择克隆#7用于测定并将其命名为CHO-K1/sGC。将CHO-K1/sGC细胞维持在含有10％热灭活的胎牛血清(FBS)、100μg/mL青霉素/链霉素、0.5mg/mL潮霉素和0.25 mg/mL G418的F-K12培养基中。然后将细胞在LN2中冷冻保存。在测定当天，将细胞解冻并重新悬浮于补充有5mM MgCl2、10mM HEPES(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸)和0.05％BSA(牛血清白蛋白)(EAB)的EBSS分析缓冲液(Sigma，E3024)中，然后用EAB将细胞密度调节至2.25×105/mL。加入IBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤， 0.5mM)以抑制cGMP的降解。将化合物自DMSO储备溶液稀释并以 2.5％的最终DMSO浓度添加到测定中。在存在和不存在1μM二亚乙基三胺/一氧化氮加合物(DETA-NO；Sigma，17018)的情况下将细胞在25℃下预温育30分钟。随后加入化合物并在37℃下温育1小时。在温育期结束时，终止反应，并用来自Cisbio Kits的检测试剂裂解细胞。使用HTRF基测定试剂盒(CisBio，62GM2PEC)确定细胞内的cGMP水平，所述试剂盒检测荧光标记的cGMP自其特异性抗体的置换。将测试化合物产生的cGMP与公开的sGC-HDA化合物A 的最大cGMP产量(将该值设为等于100％活化)直接进行比较：
(WO2010/065275中的实施例1，公开于2010年6月10日)。然后将测试化合物的活性表示为化合物A(每个实验中的标准品)的百分比。在存在或不存在DETA-NO的情况下计算该百分比活化，然后进行绘制。使用用于4P拟合的Abase分析软件推导拐点(IP)和最大倍数诱导。
最优选的化合物具有小于或等于约1500nM的IP。表22中提供了实施例化合物的数据。
表22
结合测定：使用[3H]实施例-77B作为放射性配体，在尺寸排阻色谱(SEC)竞争结合测定中确定sGC化合物对人重组sGC酶的结合效力。
[3H]实施例-77B使用标准化的氚交换程序进行制备。首先将母体(未标记的)分子碘化，然后用Pd催化的碘-氚交换提供标记的化合物。
方法：结合缓冲液由50mM三乙醇胺,pH 7.4、3mM MgCl2、0.025 ％BSA、2mM二硫苏糖醇(DTT)、300μM DETA/NO和400μM GTP 组成。在96孔板中以200μL的总体积进行测定。在存在和不存在各种浓度的作为DMSO溶液递送以提供总共1％有机溶剂含量的sGC 测试化合物的情况下，将重组人sGC蛋白(40ng)与1.6nM[3H]实施例-77B一起在37℃下温育24小时。通过与1μM的实施例-77B竞争来定义非特异性结合。在温育期后，将结合混合物加载到用结合缓冲液预平衡的凝胶过滤板(ThermoFischer目录号89808)上，并在台式离心机上在4℃下以1000×g旋转3分钟。在White Frame Clear Well Isoplates(Perkin Elmer目录号6005040)中收集的洗脱液接受100μl 的UltimaGold闪烁混合物。将密封的平板持续剧烈振荡，并用Wallac Microbeta TriLux 1450LSC&Luminescence Counter(Perkin Elmer)在6小时后计数。分析来自竞争实验的数据以使用一位点-拟合Ki方程来确定Ki值。
最优选的化合物具有小于或等于约1nM的Ki。表23中提供了实施例化合物的数据。
表23
自发性高血压大鼠(SHR)中的急性疗效
在异氟烷或氯胺酮/美托咪定麻醉下，采用DSI TA11PA-C40遥测装置(DataSciences，Inc.，St.Paul，MN)植入自发性高血压大鼠 (SHR，雄性，Charles River)。遥测单位导管通过股动脉插入下行主动脉，并将遥测装置皮下植入左侧区域。在任何研究开始之前使动物自手术恢复14天。每10分钟持续30秒记录来自清醒、自由活动大鼠的血压、心率和活动信号。在施用化合物之前一天，向所有动物施用单次口服剂量的媒介物(10％Transcutol/20％Cremophor/70％水)以建立基线对照数据。化合物(PO)或媒介物的血压降低功效在单次口服灌胃后进行评估。数据收集为小时平均值，并且按小时计通过减去对照基线数据来计算血压变化。动物以12小时的明暗循环维持正常饮食。
对于以下实施例化合物，提供了在特定P.O.剂量(mpk毫克/千克)下的SHR中收缩压(SBP)的最大峰值降低。
类别A＝SHR中SBP降低5-25mmHg；
类别B＝SHR中SBP降低25-40mmHg；
类别C＝SHR中SBP降低>40mmHg。
表24
气管内施用后在大鼠缺氧诱导的肺动脉高压中的急性疗效
将HD-S21双压力遥测发射器(Data Sciences International(DSI)) 植入到重约350g的Charles River Sprague-Dawley(CD)雄性大鼠的肺动脉和股动脉中。该发射器可同时测量同一动物的肺部和全身血液动力学参数。在术后7-10天的恢复期后，使用通过装配的入口连接到改良的啮齿动物笼的高峰山空气发生器(Higher Peak Mountain AirGenerator)(MAG 10)使动物经受常压低氧(10％氧气)环境。将氧气(10 ％)、温度、湿度和CO2控制在正常范围内，并将动物在随意获取食物和水的情况下维持在12小时明暗循环。在暴露于10％O2缺氧环境两周后，收缩期肺动脉压读数从～25mmHg增加至大于50mmHg。使用48小时基线平均值，将读数在50-110mmHg之间(标准偏差小于10mmHg)且系统性收缩压的变化最小的动物入组用于研究。动物被用于每周多达2次的研究，持续4周，并且在测试试剂的剂量的之间最少洗脱(washout)2天。
在轻异氟烷麻醉下(5％氧气；流速2.0L/分钟，持续3分钟)，气管内施用化合物或媒介物。一旦麻醉，将大鼠仰卧位置于倾斜的插管台上，并使用小喉镜可视化气管。然后，动物接受0.5mL/kg的媒介物或0.5mL/kg含有化合物的媒介物，其通过使用连接至1mL高压注射器(Penn Century-Model B-SYR-PL1000)(Penn-Century, Philadelphia,PA)的Penn-Century针3”(Model IA-1B-GP)通过微型喷雾器气管内递送。将尖端插入气管中，直至针中的弯曲点靠近鼻尖，这将的尖端定位在隆凸(气管在支气管处的分叉)前。剂量递送后，将动物躺置于家笼中恢复。
连续记录血液动力学测量值，并将读数合并为小时移动平均值。每只动物在第1天接受媒介物，然后在第2天接受媒介物或测试试剂。通过自第2天每小时应答减去第1天每小时媒介物应答来计算自媒介物基线的变化，处理组数据表示为平均值±SEM。
对于以下实施例化合物，在特定IT剂量(mpk毫克/千克)下测量收缩压(SBP)和收缩肺动脉压(PAP)的降低。对于列出的相应SBP的降低，表25中的化合物实现了≥15mmHg的PAP的最小降低。
类别A＝SBP降低0-5mmHg；
类别B＝SBP降低5-10mmHg；
类别C＝SBP降低>10mmHg。
表25

Claims (25)

1.式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是C(H)或N；
每个R1独立地为卤素、羟基、C1-C3烷基、C3-C6环烷基或-O-C1-C3烷基；
R2是：
(a.)C1-C6烷基，其中R2的所述C1-C6烷基是未取代的，或被1至6个独立地选自氟或-O-C1-C3烷基的部分取代；
(b.)环C2，其中环C2是：
(i.)C3-C12环烷基；
(ii.)苯基；
(iii.)含有1至2个选自N、O或S的杂原子的5或6元单环杂芳基；或
(iv.)含有1至2个选自N、O或S的杂原子的5或6元单环杂环基；
其中环C2是未取代的，或被1至3个独立地选自卤素、氰基、C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基或氧代的部分取代；
R4是C1-C6烷基、CF3或C3-C6环烷基；
环C3是：
(a.)苯基；
(b.)含有1至3个选自N、O或S的杂原子的5或6元单环杂芳基或9至10元双环杂芳基；
(c.)含有1至3个选自N、O或S的杂原子的5或6元单环杂环基；或
(d.)C3-C6环烷基；
每个Ra独立地选自卤素、氰基、C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、氧代或羟基；
Y是：
(a.)键；
(b.)式的基团；
其中RY1和RY2独立地为H、C1-C3烷基、羟基、氟、C1-C3羟基烷基或氨基；或者RY1和RY2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
RY3和RY4独立地为H、C1-C3烷基、羟基、氟或C1-C3羟基烷基；或者RY3和RY4与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
(c.)式的基团；
(d.)环AH，其中环AH是C3-C6环烷基或苯基，其中环AH是未取代的，或被1至3个独立地选自卤素或C1-C3烷基的部分取代；
(e.)基团–CH＝CH-；或
(f.)基团
Z是：
(a.)-CO2H；(b.)-C(O)N(H)OH；(c.)(d.)(e.)(f.)-SO3H；(g.)-P(＝O)(OH)2；或(h.)-C(O)N(H)S(O)2CH3；
下标m是0、1或2；
下标p是0、1、2或3；
下标q是0或1；
下标r1是0、1、2、3或4；并且
下标r2是0或1。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
环C3是：
(a.)苯基；
(b.)含有1至3个选自N、O或S的杂原子的5或6元单环杂芳基；
(c.)含有1至3个选自N、O或S的杂原子的5或6元单环杂环基；或
(d.)C3-C6环烷基；
每个Ra独立地选自卤素、氰基、C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基或氧代；
Y是：
(a.)键；
(b.)式的基团，
其中RY1和RY2独立地为H、C1-C3烷基、羟基、氟或C1-C3羟基烷基；或者RY1和RY2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
RY3和RY4独立地为H、C1-C3烷基、羟基、氟或C1-C3羟基烷基；或者RY3和RY4与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
(c.)式的基团；或
(d.)环AH，其中环AH是C3-C6环烷基或苯基，其中环AH是未取代的，或被1至3个独立地选自卤素或C1-C3烷基的部分取代。
3.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述下标q是1，并且R2是未取代的或被1至5个氟取代的C2-C3烷基。
4.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述下标q是1；
R2是环C2；
环C2是苯基、环己基、金刚烷基、吡啶基或四氢吡喃基；
其中环C2是未取代的，或独立地被1至3个氟或甲基取代。
5.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环C3是苯基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基或吡啶基。
6.权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是式的基团。
7.权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是式的基团。
8.权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
下标r1是1；
下标r2是0；并且
RY1和RY2独立地为H或C1-C3烷基。
9.权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是(a.)-CO2H；(b.)-C(O)N(H)OH；(c.)或(d.)
10.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-CO2H。
11.权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中X是C(H)。
12.权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中X是N。
13.权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R4是甲基或环丙基。
14.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)的化合物具有式(IA)
其中
X是C(H)或N；
R1是甲基或卤素；
C3是苯基或噻唑基；
Ra是甲基、氰基或卤素；
RY1和RY2独立地为H或甲基；
下标m是0或1；并且
下标p是0或1。
15.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)的化合物具有式(IB)
其中
X是C(H)或N；
R1是甲基或卤素；
R2是环C2,其中环C2是：
(i.)C3-C12环烷基；
(ii.)苯基；
(iii.)含有1至2个选自N、O或S的杂原子的5或6元单环杂芳基；或
(iv.)含有1至2个选自N、O或S的杂原子的5或6元单环杂环基；
其中环C2是未取代的，或被1至3个独立地选自卤素、氰基、C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基或氧代的部分取代；
C3是苯基、噻唑基或噁唑基；
Ra是甲基、氰基或卤素；
RY1和RY2独立地为H或甲基；
下标m是0或1；并且
下标p是0或1。
16.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)的化合物具有式(IA)
其中
X是C(H)或N；
R1是卤素；
C3是苯基、噻唑基、噁唑基或苯并噻唑基；
Ra是甲基、氰基或卤素；
RY1和RY2独立地为H、甲基或氨基；
下标m是0或1；并且
下标p是0或1。
17.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是：
3-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)噁唑-4-基}-2,2-二甲基丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-溴苯基)丙酸；
3-{4-[4-氨基-2-{6-氯-1-[(4-甲基环己基)甲基-1H-吲唑-3-基}-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}丙酸；
3-{4-[4-氨基-2-{6-氯-1-[四氢-2H-吡喃-2-基甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}丙酸；
3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(6-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-(1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(3-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-(1-丁基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-(1-丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2-甲基丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[5-氟-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-5-甲基-2-[6-甲基-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(3-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(3-{4-氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[1-(2,3-二氟-4-甲基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯甲酸；
3-(3-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酸；
2-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-甲基丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2,2-二甲基丙酸；
1-[(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]环丙烷甲酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2-甲基丙酸；
2-{4-[4-氨基-2-(1-丁基-6-氯-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酸；
3-{4-[4-氨基-2-(1-丁基-6-氯-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}丙酸；
3-{4-[4-氨基-2-(1-丁基-6-氯-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}-2,2-二甲基丙酸；
3-{4-[4-氨基-2-(1-丁基-6-氯-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}丙酸；
3-(3-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)-2,2-二甲基丙酸；
3-{4-[4-氨基-2-(6-氯-1-戊基-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(环己基甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-{4-[4-氨基-2-(6-氯-1-己基-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氟-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(3-{4-氨基-2-(6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
4-(2-{4-氨基-2-(6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噻唑-4-基)丁酸；
3-(2-{4-氨基-2-(6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)丙酸；
2-(2-{4-氨基-2-(6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)乙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(4,4-二甲基戊基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(3-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)丙酸；
4-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噻唑-4-基)丁酸；
3-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(4-[4-氨基-2-{6-氯-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基-1H-吲唑-3-基}-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基)丙酸；
3-(4-[4-氨基-2-{6-氯-1-[(4,4-二氟环己基)甲基-1H-吲唑-3-基}-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(3-{4-氨基-2-[6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3-甲基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(4-甲基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-甲基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{2-[1-(金刚烷-1-基甲基)-6-氯-1H-吲唑-3-基]-4-氨基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[5-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[5-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噁唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[1-(2,3-二氟-4-甲基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)乙酸；
3-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-3-甲基丁酸；
2-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)环丙烷甲酸；
1-[(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)甲基环丙烷甲酸；
3-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)丙酸；
(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[5-氟-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[5-氟-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-{2-[4-氨基-2-(1-丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-1,3-噻唑-4-基}-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)苯甲酸；
4-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-5-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯甲酸；
3-(2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-5-环丙基-2-[5-氟-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(2-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-1,3-噻唑-4-基)-N-羟基-2,2-二甲基丙酰胺；
[5-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-氧代-1,3,4-噁二唑-3(2H)-基]乙酸；
2-[5-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-氧代-1,3,4-噁二唑-3(2H)-基]-2-甲基丙酸；
(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰基)甘氨酸；
2-(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰胺基)-2-甲基丙酸；
(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰基)-D-丙氨酸；
(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰基)-L-丙氨酸；
(2R)-2-(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰胺基)丁酸；
(2S)-2-(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰胺基)丁酸；
(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰基)-D-丝氨酸；
(3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰基)-D-苏氨酸；
N-((2H-四唑-5-基)甲基)-3-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酰胺；
3-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2H-1,2,3-三唑-2-基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-5-羟基-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丙酸；
3-{4-[4-氨基-2-(1-丁基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基}丙酸；
4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-{4-[2-(2H-四唑-5-基)乙基]苯基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮；
4-(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丁酸；
(4-{4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)乙酸；
4-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丁酸；
4-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)丁酸；
2-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)乙酸；
2-(4-{4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苯基)乙酸；
3-(6-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-氰基苯基)丙酸；
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-甲基苯基)丙酸；或
3-(4-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-2-羟基苯基)丙酸。
18.一种药物组合物，其包含权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
19.权利要求18所述的药物组合物，其还包含一种或多种选自以下的另外的活性剂：血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、肾素抑制剂、内皮素受体拮抗剂、醛固酮合成酶抑制剂、磷酸二酯酶-5抑制剂、血管舒张剂、钙通道阻断剂、钾通道活化剂、利尿剂、交感神经阻滞剂、β-肾上腺素能阻断药物、α肾上腺素能阻断药物、中枢α肾上腺素能激动剂、外周血管舒张剂、降脂剂或代谢改变剂。
20.一种用于激活可溶性鸟苷酸环化酶的方法，其包括施用有效量的权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
21.一种用于治疗选自以下的病症的方法：心血管疾病，内皮功能障碍，舒张功能障碍，动脉粥样硬化，高血压、心力衰竭、肺动脉高压(WHO I、II、II、IV类)、心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌梗塞、中风、心功能不全、纤维化、肺高张病、勃起功能障碍、哮喘、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性肾病、囊性纤维化、镰状细胞贫血、硬皮病、雷诺氏综合征、糖尿病、糖尿病视网膜病变、肝硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性肺损伤、肺纤维化或间质性肺病，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
22.一种用于治疗肺动脉高压的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
23.一种用于治疗心力衰竭的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
24.权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
25.权利要求1至17中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗选自以下的病症的药物中的用途：心血管疾病、内皮功能障碍、舒张功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、肺动脉高压(WHO I、II、II、IV类)、心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌梗塞、中风、心功能不全、纤维化、肺高张病、勃起功能障碍、哮喘、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性肾病、囊性纤维化、镰状细胞贫血、硬皮病、雷诺氏综合征、糖尿病、糖尿病视网膜病变、肝硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性肺损伤、肺纤维化或间质性肺病。
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