CN103096718A - 可溶性鸟苷酸环化酶活化剂 - Google Patents
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Abstract
Description
背景技术
环磷鸟苷(cGMP)是一种重要的细胞内信使,其通过调控cGMP依赖性的蛋白激酶、磷酸二酯酶和离子通道而触发许多不同的效应。实例是:平滑肌的松弛、凝血细胞活化的抑制,以及平滑肌细胞增殖的抑制和白细胞粘附的抑制。cGMP由微粒(particulate)和可溶性鸟苷酸环化酶生成,作为对许多细胞外和细胞内刺激的应答。在微粒鸟苷酸环化酶的情况下,刺激主要由诸如心房钠尿肽或脑钠尿肽等肽信使实现。相比而言,可溶性鸟苷酸环化酶(“sGC”)(它们是细胞溶质的异源二聚体血红素蛋白)主要受酶促地形成的低分子量因子家族调节。最重要的刺激物是一氧化氮(“NO”)或密切相关的种类。诸如一氧化碳或羟自由基等其它因子的功能仍然在很大程度上不明。有人提出,NO与血红素结合形成五配位的血红素-亚硝酰基复合物,是NO的活化机制。伴随的以基态与铁结合的组氨酸的释放,会将所述酶转化成活性构象。
每个有活性的可溶性鸟苷酸环化酶由一个α亚基和一个β亚基组成。已经描述了几种亚基亚型,它们彼此在序列、组织特异性分布和在不同发育阶段的表达方面存在差异。亚型α1和β1主要在脑和肺中表达,而β2特别地在肝和肾中发现。亚型α2被证实存在于人胎儿脑中。称作α3和β3的亚基分离自人脑,且与α1和β1同源。更近的工作指出了α2i 亚基,该亚基含有在催化域中的插入物。所有亚基都表现出在所述催化域区域中的极大同源性。据推测,所述酶的每个异源二聚体含有一个血红素,所述异源二聚体通过β1-Cys-78和/或β1-His-105结合,且是调节中心的一部分。
在病理条件下,由于增加的自由基的出现,可以减少鸟苷酸环化酶活化因子的形成,或者可以促进它们的降解。形成的减少的sGC活化,通过减弱各种cGMP介导的细胞应答,而导致例如血压升高、血小板活化或增加的细胞增殖和细胞粘附。结果,导致内皮功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、稳定型或不稳定型心绞痛、血栓形成、心肌梗塞、中风或勃起功能障碍的形成。sGC的药理学刺激会提供使cGMP生产正常化的可能性,并因此使得这样的病症的治疗和/或预防成为可能。
就sGC的药理学刺激而言,已经使用这样的化合物:所述化合物的活性是基于中间体NO释放,例如有机硝酸酯类。该治疗的缺点是,耐受性的形成和活性的降低以及因此所需的更高的剂量。
Vesely在一系列出版物中描述了不是通过NO释放而起作用的多种sGC刺激物。但是,所述化合物(其中大多数是激素、植物激素、维生素或天然化合物,例如,蜥蜴毒素)大部分对细胞裂解物中的cGMP形成仅具有弱的效果。D. L. Vesely, Eur. J. Clin. Invest., 第15卷, 1985, 第258页; D. L. Vesely,
Biochem. Biophys. Res. Comm., 第88卷, 1979, 第1244页。Ignarro等人, Adv.
Pharmacol., 第26卷,
1994, 第35页证实了原卟啉IX对无血红素的鸟苷酸环化酶的刺激。Pettibone等人,
Eur. J. Pharmacol., 第116卷, 1985, 第307页,描述了二苯基碘鎓六氟磷酸盐的抗高血压作用,并将该作用归因于sGC的刺激. 根据Yu等人, Brit. J.
Pharmacol, 第114卷,
1995, 第1587页,异甘草素(其对分离的大鼠主动脉具有松弛作用)也会活化sGC。Ko等人, Blood第84卷, 1994, 第4226页, Yu等人, Biochem. J. 第306卷, 1995, 第787页, 和Wu等人, Brit. J. Pharmacol. 第116卷, 1995, 第1973页,证实了1-苄基-3-(5-羟甲基-2-呋喃基)吲唑的sGC刺激活性,并证实了抗增殖作用和凝血细胞抑制作用。在欧洲专利申请号908,456和德国专利申请号19,744,027中描述了表现出sGC刺激活性的吡唑类和稠合的吡唑类。
在文献中已经提及一系列2-磺酰基氨基苯甲酸N-芳基酰胺化合物,它们的N-芳基携带硫基(thio)取代基。这些化合物(其中所述N-芳基通常携带可容易地被氧化的作为进一步的取代基的基团,例如,2个相对于彼此在对位的羟基,且在该情况下,所述化合物可以视作氢醌衍生物)是用于制备摄影材料的辅料(参见,例如,Chemical Abstracts 119, 105757; 120, 41858; 123, 70224;或126, 257007)。英国专利公开号876,526
(Chemical Abstracts 56, 15432e)公开了3,5-二氯-2-甲基磺酰基氨基苯甲酸N-(5-氯-2-(4-氯苯基巯基)-苯基)-酰胺,其可以用于保护毛织物免于蠹的侵害。
现在已经发现,本发明的化合物会实现鸟苷酸环化酶的强的活化,且因此适用于治疗和预防与低cGMP水平有关的病症。
发明内容
本发明涉及这样的化合物:所述化合物活化可溶性鸟苷酸环化酶,且是用于治疗和预防疾病的有价值的药学活性化合物,所述疾病是例如心血管疾病,诸如高血压、心力衰竭、肺性高血压、心绞痛、糖尿病、心功能不全、血栓形成或动脉粥样硬化。式I的化合物
能够调控身体的环磷鸟苷(“cGMP”)生产,且通常适用于治疗和预防与cGMP失衡有关的疾病。本发明此外涉及用于制备式I的化合物的方法、它们用于治疗和预防上述疾病的用途及用于制备用于该目的的药物的用途,以及包含式I的化合物的药物制剂。
发明详述和优选的实施方案
本发明涉及活化可溶性鸟苷酸环化酶的式I的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中
其中*指示与嘧啶基环的连接,且**指示与结构式I的-CH2-R2的连接;
每个X1、X2、X3和X4独立地为N或CH,条件是,X1、X2、X3和X4中不超过2个为N;
每个Rx和Ry独立地为H、C3-10环烷基或-C1-C6烷基;
每个R1独立地为-H、卤代、OR、-C1-C6烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-C3-10环烷基、-CN、-NRaC(O)Rb或-C(O)NRaRb,所述芳基、杂芳基和环烷基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代、-C1-C6烷基、-OR、-CN和-CF3;
R2为-(CRd 2)tC1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-(CRd 2)tOR、-(CRd 2)tSR、-(CRd 2)tCF3、-(CRd 2)tC3-10环烷基、-(CRd 2)t-芳基、-(CRd 2)t-杂环基或-(CRd 2)t杂芳基,所述烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代、-C1-C6烷基、-CF3、-CN或-OR;
R3为-(CRd 2)t-芳基、-(CRd 2)t-杂芳基、-(CRd 2)t-杂环基、-(CRd 2)tC3-10环烷基、-(CRd 2)tCN、-(CRd 2)t-C(O)NRaRb、-(CRd 2)t-NRaC(O)Rb、-(CRd 2)t-C(S)NRaRb、-(CRd 2)t-C(O)ORa、-(CRd 2)t-NRaC(O)NRb、-(CRd 2)t-NRaC(O)ORa、-(CRd 2)t-NRaRb或-ORa,所述芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自R5;
R4为-C1-C6烷基、C3-10环烷基、卤代或CF3;
每个R5独立地为卤代、OR、CN、-(CRd 2)tCF3、S(O)pRc、-(CRd 2)tC3-10环烷基或-C1-C6烷基,所述烷基和环烷基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代或OR;
每个R6独立地为卤代、-C1-C6烷基、OR、CN、CF3、芳基或杂芳基,其中所述烷基、芳基或杂芳基任选地被下述取代基取代:卤代、C1-C6烷基或CF3;
每个R独立地为-H、-C1-C6烷基、-CF3或芳基;
每个Ra和Rb独立地为-H、-C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环基或-(CH2)0-3-C3-10环烷基,其中所述烷基、杂芳基、杂环基和环烷基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自R6;
任选地,当Ra和Rb是-C1-C6烷基且与同一个氮原子相连时,Ra和Rb可以环化以形成C3-C6环烷基环;
每个Rc独立地为-C1-C6烷基、-CF3或芳基;
每个Rd独立地为H、卤代、-CF3或-C1-C6烷基;
m是选自1、2或3的整数;
p是独立地选自0、1或2的整数;且
t是独立地选自0、1、2、3或4的整数。
在另一个实施方案中,本发明涉及具有结构式IA的式I的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中
是选自下述的杂芳基:
其中*指示与嘧啶基环的连接,且**指示与结构式I的-CH2-R2的连接;
每个X1、X2、X3和X4独立地为N或CH,条件是,X1、X2、X3和X4中不超过2个为N;
每个R独立地为-H、-C1-C6烷基、-CF3或芳基;
每个Ra和Rb独立地为-H、-C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环基或-C3-10环烷基,其中所述烷基、杂芳基、杂环基和环烷基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自R6;
任选地,当Ra和Rb是-C1-C6烷基且与同一个氮原子相连时,Ra和Rb可以环化以形成C3-C6环烷基环;
每个Rc独立地为-C1-C6烷基、-CF3或芳基;
每个Rd独立地为H、卤代、-CF3或-C1-C6烷基;
每个R1独立地为-H、卤代、芳基、杂环基、杂芳基、-C3-10环烷基、-CN、-NRaC(O)Rb或-C(O)NRaRb,所述芳基、杂芳基和环烷基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代、-C1-C6烷基、-OR、-CN和-CF3;
R2为-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-(CRd 2)tOR、-(CRd 2)tSR、-(CRd 2)tCF3、-(CRd 2)tC3-10环烷基、-(CRd 2)t-芳基、-(CRd 2)t-杂环基或-(CRd 2)t杂芳基,所述烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代、-C1-C6烷基、-CF3、-CN和-OR;
R3为芳基、杂芳基、杂环基、CN、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-C(S)NRaRb、-C(O)ORa、-NRaC(O)NRb、-NRaC(O)ORa、-NRaRb或-ORa,所述芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自R5;
R4为-C1-C6烷基、卤代或CF3;
每个R5独立地为卤代、OR、CN、S(O)pRc或-C1-C6烷基,所述烷基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代或OR;
每个R6独立地为卤代、-C1-C6烷基、OR、CN、CF3、芳基或杂芳基,其中所述烷基、芳基或杂芳基任选地被下述取代基取代:卤代、C1-C6烷基或CF3;
m是选自1、2或3的整数;
p是独立地选自0、1或2的整数;且
t是独立地选自0、1、2、3或4的整数。
在另一个实施方案中,本发明涉及具有结构式IA的式I的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中
其中*指示与嘧啶基环的连接,且**指示与结构式I的-CH2-R2的连接;
每个X1、X2、X3和X4独立地为N或CH,条件是,X1、X2、X3和X4中不超过2个为N;且所有其它取代基和变量如前面在式IA中所定义。
其中*指示与嘧啶基环的连接,且**指示与结构式I的-CH2-R2的连接;
X1、X2、X3和X4独立地选自N或CH,条件是,X1、X2、X3和X4中不超过1个为N;且所有其它变量如前面在式IA中所定义。
在式I和IA的一个实施方案中,R3为芳基、杂芳基、杂环基、CN、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-C(O)ORa或-ORa,所述芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代、OR、CN、S(O)pRc或-C1-C6烷基,所述烷基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代或OR;且所有其它变量如前面在式I中所定义。
在式I和IA的一个实施方案中,R4为-C1-C6烷基;且所有其它变量如前面在式IA中所定义。
在另一个实施方案中,本发明涉及具有结构式II的式I的化合物:
或其药学上可接受的盐,
其中是选自下述的杂芳基:
其中*指示与嘧啶基环的连接,且**指示与结构式II的-CH2-R2的连接;
X4为CH或N;
每个R独立地为-H、-C1-C6烷基、-CF3或芳基;
每个Ra独立地为-H或-C1-C6烷基;
每个Rb独立地为-H、-C1-C6烷基或-C3-10环烷基,其中所述烷基和环烷基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自R6;
每个Rc独立地为-C1-C6烷基、-CF3或芳基;
每个Rd独立地为H、卤代、-CF3或-C1-C6烷基;
每个R1独立地为-H、CN、卤代或-C1-C6烷基,所述烷基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代、-C1-C6烷基和-CF3;
R2为-C1-C6烷基、-(CRd 2)tCF3、-(CRd 2)t-C3-10环烷基或-(CRd 2)t芳基,所述烷基、环烷基和芳基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代、-C1-C6烷基和-CF3;
R3为芳基、杂芳基、杂环基、CN、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-C(O)ORa或-ORa,所述芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自R5;
每个R5独立地为卤代、OR、CN、S(O)pRc或-C1-C6烷基,所述烷基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代或OR;
每个R6独立地为卤代、-C1-C6烷基、OR、CN、CF3、芳基或杂芳基,其中所述烷基、芳基或杂芳基任选地被下述取代基取代:卤代、C1-C6烷基或CF3;
m是选自1、2或3的整数;
p是独立地选自0、1或2的整数;且
t是独立地选自0、1、2、3或4的整数。
在另一个实施方案中,本发明涉及具有结构式III的式I的化合物:
或其药学上可接受的盐,
其中
X4为CH或N;
每个R独立地为-H、-C1-C6烷基、-CF3或芳基;
每个Ra独立地为-H或-C1-C6烷基;
每个Rb独立地为-H、-C1-C6烷基、-C3-10环烷基或杂芳基,其中所述烷基、环烷基和杂芳基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自R6;
每个Rc独立地为-C1-C6烷基、-CF3或芳基;
每个Rd独立地为H、卤代、-CF3或-C1-C6烷基;
每个R1独立地为-H、OR、CN、卤代或-C1-C6烷基,所述烷基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代、-C1-C6烷基和-CF3;
R2为-(CRd 2)tC1-C6烷基、-(CRd 2)tCF3、-(CRd 2)t-C3-10环烷基或-(CRd 2)t芳基,所述烷基、环烷基和芳基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代、-C1-C6烷基和-CF3;
R3为芳基、杂芳基、杂环基、CN、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-C(O)ORa或-ORa,所述烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自R5;
R4为-CH3或C3-10环烷基;
每个R5独立地为卤代、OR、CN、S(O)pRc或-C1-C6烷基,所述烷基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代、-C3-10环烷基或OR;
每个R6独立地为卤代、-C1-C6烷基、OR、CN、CF3、芳基或杂芳基,其中所述烷基、芳基或杂芳基任选地被下述取代基取代:卤代、C1-C6烷基或CF3;
m是选自1、2或3的整数;
p是独立地选自0、1或2的整数;且
t是独立地选自0、1、2、3或4的整数。
在另一个实施方案中,本发明的化合物是
实施例 | IUPAC名称 |
1 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
2 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
3 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
4 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
5 | 4-氨基-2-[3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
6 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
7 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
8 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-4-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
9 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(2,3-二氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
10 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(2,3-二氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
11 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(2,3-二氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-4-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
12 | 4-氨基-5-甲基-5-苯基-2-[3-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
13 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(2-苯乙基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
14 | 4-氨基-5-甲基-5-苯基-2-[3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
15 | 4-氨基-2-[5-氟-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
16 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5-(4-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
17 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
18 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
19 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-4-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
20 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡嗪-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
21 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
22 | 4-氨基-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
23 | 4-氨基-5-(2-氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
24 | 4-氨基-5-(3-氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
25 | 4-氨基-5-(4-氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
26 | 4-氨基-2-[5-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
27 | 4-氨基-2-[5-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-(2-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
28 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-(2-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
29 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-(3-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
30 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-(4-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
31 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
32 | 4-氨基-5-(4-氯苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
33 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-(4-氯苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
34 | 4-氨基-5-(4-溴苯基)-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
35 | 4-{4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}苄腈 |
36 | 4-氨基-5-(4-羟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
37 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
38 | 4-氨基-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-(吡啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
39 | 4-氨基-2-[5-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
40 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
41 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
42 | 4-氨基-5-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
43 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
44 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(吡嗪-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
45 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
46 | 4-氨基-2-[5-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
47 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
48 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,5,5,5-七氟戊基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
49 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯 |
50 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯 |
51 | 4-氨基-2-[5-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯 |
52 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯 |
53 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
54 | 4-氨基-5-甲基-5-苯基-2-[3-(2,3,6-三氟苄基)-1H-噻吩并[3,4-c]吡唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
55 | 4-氨基-2-[3-(2,3-二氟苄基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
56 | 4-氨基-5-甲基-5-苯基-2-[3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
57 | 4-氨基-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
58 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
59 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
60 | 4-氨基-5-甲基-5-苯基-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
61 | 4-氨基-2-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
62 | 4-氨基-2-[1-(乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
63 | 4-氨基-5-甲基-2-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吲唑-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
64 | 4-氨基-2-{1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
65 | 4-氨基-5-甲基-5-苯基-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
66 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
67 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
68 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯 |
69 | 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
70 | 4-氨基-2-[6-氟-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
71 | 4-氨基-2-[6-溴-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
72 | 4-氨基-5-(2-氟苯基)-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
73 | 4-氨基-2-[6-氟-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-(2-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
74 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-(2-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
75 | 4-氨基-5-(4-氯苯基)-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
76 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-(4-氯苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
77 | 4-氨基-5-(4-溴苯基)-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
78 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
79 | 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-(吡啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
80 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(吡啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
81 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(嘧啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
82 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
83 | 4-氨基-2-[6-氟-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
84 | 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
85 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
86 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
87 | 4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
88 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
89 | 4-氨基-2-[5-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-N,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
90 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-N,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
91 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-N-乙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
92 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
93 | 4-氨基-5-甲基-5-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
94 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
95 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-N,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
96 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
97 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
98 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
99 | 4-氨基-5-甲基-5-苯基-2-[3-(2,3,6-三氟苄基)-4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-c]吡唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
100 | 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
101 | 4-氨基-5-(2-氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
102 | 4-氨基-5-(3-氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
103 | 4-氨基-5-(4-氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
104 | 4-氨基-5-甲基-5-苯基-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
105 | 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(4-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
106 | 4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(4-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
107 | 4-氨基-5-甲基-2-[7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
108 | 4-氨基-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
109 | 4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
110 | 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
111 | 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
112 | 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
113 | 4-氨基-2-[3-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
114 | 4-氨基-2-[3-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-4-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
115 | 4-氨基-2-[6-氯-3-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
116 | 4-氨基-2-[3-(2,3-二氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
117 | 4-氨基-2-[3-(2,3-二氟苄基)-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
118 | 4-氨基-2-[3-(2,3-二氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(4-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
119 | 4-氨基-2-[3-(2,3-二氟苄基)-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(4-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
120 | 4-氨基-2-[3-(2,3-二氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(吡嗪-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
121 | 4-氨基-2-[3-(2,3-二氟苄基)-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(吡嗪-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
122 | 4-氨基-5-甲基-5-苯基-2-[3-(2,3,6-三氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
123 | 4-氨基-2-[6-氟-3-(2,3,6-三氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
124 | 4-氨基-2-[6-氯-3-(2,3,6-三氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
125 | 4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
126 | 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
127 | 4-氨基-5-甲基-5-苯基-2-[3-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
128 | 4-氨基-2-[6-氟-3-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
129 | 4-氨基-2-[6-氯-3-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
130 | 4-氨基-2-[6-氯-3-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(4-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
131 | 4-氨基-2-[6-氯-3-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
132 | 4-氨基-2-[6-氯-3-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
133 | 4-氨基-2-[6-氯-3-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(吡嗪-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
134 | 4-氨基-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
135 | 4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
136 | 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
137 | 4-氨基-5-(2-氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
138 | 4-氨基-5-(3-氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
139 | 4-氨基-5-(4-氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
140 | 4-氨基-5-(3,5-二氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
141 | 4-氨基-5-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
142 | 4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(2-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
143 | 4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(3-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
144 | 4-氨基-5-(3,5-二氟苯基)-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
145 | 4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
146 | 4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
147 | 4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯 |
148 | 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(2-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
149 | 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(3-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
150 | 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
151 | 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(4-氯苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
152 | 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(吡啶-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
153 | 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
154 | 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(吡嗪-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
155 | 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
156 | 4-氨基-2-[3-(2,3-二氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
157 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯 |
158 | 4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯 |
159 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
160 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
161 | 4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
162 | 4-氨基-5-环丙基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
163 | 4-氨基-5-环丙基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈 |
164 | 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
165 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-N-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
166 | (4-氨基-2-(6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)氨基甲酸乙酯 |
167 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
168 | 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
169 | 4-氨基-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
170 | 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶-2-基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
171 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-[5-氧代-4-(丙-2-基)-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
172 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-[4-(丙-2-基)-5-硫代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
173 | 4-氨基-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
174 | 4-氨基-5-[(环丙基甲基)氨基]-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
175 | {4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙腈 |
176 | 4-氨基-2-(6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
177 | 4-氨基-2-(6-氰基-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
178 | 4-氨基-N-环丙基-2-(6-甲氧基-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
179 | 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-2-(6-甲基-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
180 | 4-氨基-5-[1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-5-甲基-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
181 | 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
182 | 4-氨基-5-甲基-6-氧代-N-(吡啶-3-基)-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
183 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
184 | 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-2-[6-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
185 | 4-氨基-N-环丙基-2-[6-甲氧基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-甲酰胺 |
186 | 5-甲基-4-(甲氨基)-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
187 | N-环丙基-5-甲基-4-(甲氨基)-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
188 | 2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-4-(甲氨基)-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
189 | 5-甲基-4-(甲氨基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
190 | 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
191 | 4-氨基-5-甲基-2-[8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
192 | 4-氨基-2-[6-氟-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
193 | 4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
194 | 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
195 | 4-氨基-N-环丙基-2-[6-氟-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
196 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-N-环丁基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
197 | 4-氨基-5-甲基-N-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
198 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
199 | 4-氨基-5-甲基-5-[4-(1-甲基乙基)-5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
200 | 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-{1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
201 | 4,5-二氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
202 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-[(环丙基甲基)氨基]-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
203 | 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
204 | 4-氨基-5-甲基-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
205 | 4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-硫代甲酰胺 |
206 | 4-氨基-5-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
207 | 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
208 | 2-{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-N-环丙基乙酰胺 |
209 | 4-氨基-5-甲基-6-氧代-N-吡啶-2-基-2-{1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
210 | 4-氨基-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-氧代-2-{1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
211 | 4-氨基-5-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
212 | 4-氨基-5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
213 | 4-氨基-5-甲基-5-[5-(1-甲基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
214 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
215 | 4-氨基-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-2-{1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
216 | 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
217 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
218 | 4-氨基-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
219 | 4-氨基-5-乙炔基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
220 | 4-氨基-2-[6-甲氧基-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
221 | 4-氨基-2-[6-氰基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
222 | 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
223 | 4-氨基-N-环丙基-2-[6-环丙基-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
224 | 4-氨基-N-环丙基-2-[6-环丙基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
225 | 4-氨基-5-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-甲基-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
226 | 4-氨基-5-甲基-6-氧代-N-吡啶-2-基-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
227 | 4-氨基-5-甲基-6-氧代-N-吡啶-3-基-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
228 | 4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
229 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
230 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-N-环氧丙烷-3-基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
231 | 4-氨基-5-甲基-N-环氧丙烷-3-基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
232 | 4-氨基-5-甲基-5-吡啶-2-基-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
233 | 4-氨基-5-甲基-6-氧代-N-吡啶-3-基-2-{1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
234 | 4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-N-吡啶-3-基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
235 | 4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-N-(四氢呋喃-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
236 | 4-氨基-5-甲基-5-(1,3,4-噻二唑-2-基)-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
237 | 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4-四氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
238 | 4-氨基-N-环丙基-2-[1-(3,3-二氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
239 | 4-氨基-5-甲基-2-[6-甲基-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-氧代-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
240 | 4-氨基-N-环丙基-2-[1-(3,3-二氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
241 | 4-氨基-5-乙基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
242 | 4-氨基-N,5-二环丙基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
243 | 4-氨基-5-环戊基-N-环丙基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
244 | 4-氨基-5-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
245 | 4-氨基-N,5-二环丙基-6-氧代-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
246 | 4-氨基-N,5-二环丙基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
247 | 4-氨基-5-环丙基-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
248 | 4-氨基-2-[6-氟-3-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
249 | 4-氨基-2-[6-氯-3-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
250 | 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-H-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
251 | 4-氨基-H-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
252 | 4-氨基-H-环丙基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
253 | 4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-6-氧代-H-吡啶-3-基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
254 | 4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
255 | 4-氨基-5-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-甲基-2-[7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
256 | 4-氨基-H-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[7-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
257 | 2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-N-环丙基-5-甲基-4-(甲氨基)-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
258 | 2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-N,5-二甲基-4-(甲氨基)-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
259 | N,5-二甲基-4-(甲氨基)-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
260 | N-环丙基-5-甲基-4-(甲氨基)-6-氧代-2-[7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
261 | 5-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-甲基-4-(甲氨基)-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
262 | N,5-二环丙基-4-(甲氨基)-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
263 | N-环丙基-5-甲基-4-(甲氨基)-6-氧代-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
264 | N-环丙基-5-甲基-4-(甲氨基)-6-氧代-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
265 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-N,N,5-三甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
266 | 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
267 | 4-氨基-2-[5-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
268 | 4-氨基-2-[5-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
269 | 4-氨基-2-[5-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
270 | 4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中,本发明的化合物是:
实施例 | IUPAC名称 |
2 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
26 | 4-氨基-2-[5-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
58 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
59 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
70 | 4-氨基-2-[6-氟-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
105 | 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(4-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
136 | 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
159 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
160 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
162 | 4-氨基-5-环丙基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
168 | 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
169 | 4-氨基-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
170 | 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶-2-基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
173 | 4-氨基-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
180 | 4-氨基-5-[1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-5-甲基-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 |
181 | 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
182 | 4-氨基-5-甲基-6-氧代-N-(吡啶-3-基)-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
184 | 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-2-[6-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
185 | 4-氨基-N-环丙基-2-[6-甲氧基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺 |
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中,本发明的化合物是:
实施例编号 | IUPAC名称 |
159 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-甲酰胺 |
160 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-甲酰胺 |
162 | 4-氨基-5-环丙基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-甲酰胺 |
168 | 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮 |
169 | 4-氨基-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮 |
170 | 4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5-嘧啶-2-基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮 |
173 | 4-氨基-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮 |
180 | 4-氨基-5-[1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-5-甲基-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮 |
181 | 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-甲酰胺 |
182 | 4-氨基-5-甲基-6-氧代-N-(吡啶-3-基)-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-甲酰胺 |
184 | 4-氨基-N-环丙基-5-甲基-2-[6-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-甲酰胺 |
185 | 4-氨基-N-环丙基-2-[6-甲氧基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-甲酰胺 |
或其药学上可接受的盐。
除非指出,否则本文使用的“烷基”意图包括,具有指定的碳原子数目的支链和直链饱和脂族烃基。术语“环烷基”是指不含有杂原子的碳环。环烷基的实例包括:环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢萘基等等。在一个实施方案中,环烷基是环丙基。烷基的常用缩写在本说明书中通篇所使用,例如可以如下表示甲基:用常规缩写,包括“Me”或CH3,或没有限定的末端基团的延伸的键的符号,例如,可以用“Et”或CH2CH3表示乙基,可以用“Pr”或CH2CH2CH3表示丙基,可以用“Bu”或CH2CH2CH2CH3表示丁基,诸如此类。例如,“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)是指具有指定的碳原子数目的直链或支链烷基,包括所有异构体。C1-6烷基包括所有的己基烷基和戊基烷基异构体以及正-、异-、仲-和叔-丁基、正-和异-丙基、乙基和甲基。“C1-4烷基”是指正-、异-、仲-和叔-丁基、正-和异-丙基、乙基和甲基。如果没有指定数目,预期直链或支链烷基具有1-10个碳原子。短语“C1-6烷基,其中所述烷基可以是未被取代的,或被1-3个氟原子取代”表示具有与一个或多个碳原子相连的0、1、2或3个氟原子的烷基。例如,基团“CF3”是具有与同一碳原子相连的3个氟原子的甲基。
除非另有说明,“烯基”是指这样的碳链:其含有至少一个碳-碳双键,且其可以是直链或支链或它们的组合。烯基的实例包括但不限于:乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等等。术语“环烯基”是指具有至少一个碳-碳双键且不含有杂原子的碳环。
术语“炔基”表示,含有2-10个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链、支链或环状烃基。可以存在最多3个碳-碳三键。因而,“C2-C6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基基团。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基,诸如此类。所述炔基的直链、支链或环状部分可以含有三键,且如果指示被取代的炔基,则可以被取代。
除非另有说明,“芳基”是指含有6-12个碳原子的单环和二环芳族环。芳基的实例包括但不限于:苯基、萘基、茚基等等。“芳基”也包括与芳基稠合的单环。实例包括:四氢萘基、茚满基等等。在一个实施方案中,芳基是苯基。
除非另有说明,“杂芳基”是指这样的单环或二环芳族环或环系:其具有5-10个原子,且含有至少一个选自O、S和N的杂原子。实例包括但不限于:吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、1,3,4-噁二唑基-2(3H)-酮、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基(pyrimidinyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、哒嗪基、吡嗪基等等。杂芳基也包括:与非芳族或部分芳族的杂环稠合的芳族杂环基团,以及与环烷基环稠合的芳族杂环基团。杂芳基的其它实例包括但不限于:吲唑基、噻吩并吡唑基、咪唑并哒嗪基、吡唑并吡唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和咪唑并噻唑基。杂芳基也包括这些基团的带电荷形式,例如,吡啶鎓。在一个实施方案中,杂芳基是咪唑基、吲唑基、噁二唑基、1,3,4-噁二唑基-2(3H)-酮、嘧啶基、吡啶基、吡唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基或噻唑基。
除非另有说明,“杂环基”是指含有至少一个选自N、S和O的杂原子的5-或6-元单环饱和环,其中连接点可以是碳或氮。“杂环基”的实例包括但不限于:吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、咪唑烷基、2,3-二氢呋喃并(2,3-b)吡啶基、苯并噁嗪基、氧杂环丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基等等。该术语也包括非芳族的部分不饱和单环,诸如通过氮相连的2-或4-吡啶酮或N-取代的-(1H, 3H)-嘧啶-2,4-二酮(N-取代的尿嘧啶)。此外,杂环基包括这样的部分的带电荷形式,例如,哌啶鎓。在一个实施方案中,杂环基是氧杂环丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。
除非另有说明,“卤素(或卤代)”包括氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)和碘(碘代)。在一个实施方案中,卤代是氟代(-F)或氯代(-Cl)。
除非明确地做出相反说明,否则提及的取代基的取代可以是在环(例如,芳基、杂芳基环或饱和杂环)中的任意原子上,只要这样的环取代是化学上允许的并产生稳定的化合物。“稳定的”化合物是这样的化合物:其可以制备和分离,且其结构和性质得到保持,或可以得以在一段时间内保持基本上不变,所述时间足以允许所述化合物用于本文所述的目的(例如,向受试者治疗性或预防性施用)。
“氧代”是指官能团“=O”,它是通过双键与分子相连的氧原子,例如,(1)“C=(O)”,也就是说,羰基;(2)“S=(O)”, 也就是说,亚砜基团;和(3)“N=(O)”,也就是说,N-氧化物基团,诸如吡啶基-N-氧化物。
当任意变量(例如,R1、Ra等)在任意要素中或在本文的式I或其它通式中出现超过1次时,它在每次出现时的定义独立于它在其它每次出现时的定义。并且,取代基和/或变量的组合是可允许的,只要这样的组合会产生稳定的化合物。
在贯穿本公开内容使用的标准命名法下,首先描述命名的侧链的末端部分,然后向连接点方向描述邻近的官能团。例如,C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基等同于
。
在选择本发明的化合物时,本领域普通技术人员会认识到,与众所周知的化学结构连接性和稳定性原理相一致地选择各个取代基(即R1、R2等)。
术语“被取代”应当视为包括提及的取代基的多种取代度。在公开或要求保护多个取代基部分的情况下,被取代的化合物可以独立地被一个或多个公开的或要求保护的取代基部分取代1次或多次。“独立地取代”是指(2个或更多个)取代基可以相同或不同。
对结构式I的化合物的提及包括落入式I的范围内的其它一般结构式(包括但不限于式IA、II和III)的化合物。
结构式I的化合物可以含有一个或多个不对称中心,并且因此可以作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构的混合物以及单独的非对映异构体存在。本发明意图包括结构式I的化合物的所有这样的异构形式。
可以如下将结构式I的化合物分离成它们的单一非对映异构体:例如,从合适的溶剂(例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物)分步结晶,或通过使用光学活性固定相的手性色谱法。通过结晶产物或结晶中间体(如果必要的话,其用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化)的X-射线晶体学可以确定绝对立体化学。
可替换地,使用光学纯的已知绝对构型的原料或试剂,通过立体特异性合成,可以得到一般结构式I的化合物的任意立体异构体或异构体。
如果需要的话,可以分离所述化合物的外消旋混合物,从而分离出单一对映异构体。所述分离可以通过本领域众所周知的方法来实现,诸如使化合物的外消旋混合物与对映异构纯的化合物偶联,以形成非对映异构的混合物,随后通过标准方法(诸如分步结晶或色谱法)分离出单一非对映异构体。所述偶联反应经常是使用对映异构纯的酸或碱形成盐。然后可以通过切割添加的手性残基,将非对映异构的衍生物转化成纯的对映异构体。还可以通过使用手性固定相的色谱方法(所述方法是本领域众所周知的)直接分离所述化合物的外消旋混合物。
就含有烯烃双键的本文所述的式I的化合物而言,除非另有说明,否则它们意图包括E和Z几何异构体。
某些本文所述的化合物可以作为互变异构体存在,它们具有不同的氢连接点和与之伴随的一个或多个双键转移。例如,酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。本发明的式I的化合物包括各个互变异构体及其混合物。
在结构式I的化合物中,所述原子可以表现出它们的天然同位素丰度,或一个或多个原子可以人工地富集特定同位素,所述同位素具有相同的原子数,但是其原子质量或质量数不同于在自然界中占优势地存在的原子质量或质量数。本发明意图包括结构式I的化合物的所有合适的同位素变体。例如,氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H,也表示为D)。氕是在自然界中存在的占优势的氢同位素。氘富集可以提供某些治疗优点,诸如增加体内半衰期或减少剂量需求,或可以提供可用作生物样品的表征的标准品的化合物。通过本领域技术人员众所周知的常规技术,或通过与在本文的方案和实施例中所述的那些类似的方法,使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体,无需过多实验,可以制备在结构式I内的同位素富集的化合物。
本发明包括式I的化合物的所有立体异构形式。存在于式I的化合物中的不对称中心可以全部彼此独立地具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的对映异构体和非对映异构体和2种或更多种立体异构体的混合物,例如对映异构体和/或非对映异构体的所有比例的混合物。因而,下述形式的对映异构体是本发明的一个主题:对映异构纯的形式(作为左旋的和作为右旋的对映体(antipode)),外消旋体形式,和2种对映异构体的所有比例的混合物形式。在顺/反异构的情况下,本发明包括顺式形式和反式形式以及这些形式的所有比例的混合物。如果需要的话,可以如下实现单一立体异构体的制备:通过常规方法(例如通过色谱法或结晶)分离混合物,通过使用用于合成的立体化学一致的原料,或通过立体选择性的合成。任选地,可以在分离立体异构体之前进行衍生化。立体异构体的混合物的分离可以在式I的化合物的阶段进行,或在合成过程中的中间体阶段进行。
应该理解,本文使用的结构式I的化合物还意图包括药学上可接受的盐以及下述用途的药学上不可接受的盐:其用作游离化合物或它们的可药用盐的前体,或用于其它合成操作中。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式施用。术语“药学上可接受的盐”是指,从药学上可接受的无毒碱或酸制成的盐,所述碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸。被包括在术语“药学上可接受的盐”内的碱性化合物的盐是指,通常通过使游离碱与合适的有机或无机酸反应而制备的本发明化合物的无毒盐。本发明的碱性化合物的代表性盐包括但不限于下述的:乙酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐(camphorsulfonate)、樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)、戊酸盐等等。此外,在本发明的化合物携带酸性部分的情况下,其合适的药学上可接受的盐包括但不限于从无机碱衍生出的盐,包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌等等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。从药学上可接受的有机无毒碱衍生出的盐包括下述物质的盐:伯胺、仲胺和叔胺,环胺,二环己胺和碱性离子交换树脂,例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等等。
并且,在羧酸(-COOH)或醇基存在于本发明的化合物中的情况下,可以采用羧酸衍生物的药学上可接受的酯(诸如甲基、乙基或特戊酰基氧基甲基)或醇的酰基衍生物(诸如O-乙酰基、O-特戊酰基、O-苯甲酰基和O-氨基酰基)。包括本领域已知的用于修饰溶解度或水解特征(以用作持续释放或前药制剂)的那些酯和酰基。
在本发明中也包括溶剂化物,包括但不限于结构式I的化合物的乙酸乙酯溶剂化物,并且特别是结构式I的化合物的水合物。
如果式I的化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团,本发明除了包括上述的盐形式以外,还包括内盐或内铵盐(betaines)(两性离子)。通过本领域技术人员已知的常规方法,例如通过在溶剂或分散剂中与有机或无机酸或碱组合,或通过与其它盐进行阴离子交换或阳离子交换,可以从式I的化合物得到盐。本发明也包括具有下述特征的式I的化合物的所有盐:其由于低的生理学相容性,不适合直接用于药物中,但是其可以例如用作化学反应或用于制备生理上可接受的盐的中间体。术语“生理上可接受的盐(诸盐)”和“药学上可接受的盐(诸盐)”意图具有相同的含义,并在本文中可互换地使用。
适当时,下述实施方案可以应用于结构式I、IA、II和/或III。
如本文中的实施例所例证的,代表8-或9-元二环杂芳基环系,其由与5-或6-元环稠合的5-元环组成,使得所述稠合环共享2个相邻原子。特别地,8-或9-元杂芳基由2个环组成,第一个环是含有2个氮的5-元环,所述第一个环与任选地含有一个或多个杂原子(N、O或S)的第二个环稠合。第一个环的2个氮可以完全在第一个环中,或者2个氮之一可以共享在与第二个环的稠合点处。8-或9-元二环杂芳基如下与嘧啶基环和结构式I、IA或II的-CH2-R2基团相连:通过第一个环,且更具体地,通过在第一个环中的、与所述二环杂芳基的2个环共有的2个原子各自相邻的每个原子。
在一个实施方案中,每个R1独立地为H、卤代、芳基、OR、CN、杂芳基、-C1-C6烷基或-C3-10环烷基,所述芳基、杂芳基、烷基和环烷基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代、-C1-C6烷基、-OR、氧代和-CF3。在另一个实施方案中,每个R1独立地为H、卤代或-C1-C6烷基,其中所述-C1-C6烷基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代或-CF3。在另一个实施方案中,每个R1独立地为H、卤代、CN、OCH3或CH3。
在一个实施方案中,R2为-(CRd 2)tC1-C6烷基、-(CRd 2)tCF3、-(CRd 2)t-C3-10环烷基、-(CRd 2)t杂芳基或-(CRd 2)t芳基,所述烷基、环烷基、杂芳基和芳基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代、-C1-C6烷基和-CF3。在另一个实施方案中,R2为-C1-C6烷基、-C3-10环烷基、芳基、杂芳基或-C(O)O烷基,所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代、-C1-C6烷基、-CF3、-CN和-OR。在另一个实施方案中,R2为-(CRd 2)tC1-C6烷基或-(CRd 2)tCF3,所述烷基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代、-C1-C6烷基和-CF3。在另一个实施方案中,R2为-C1-C6烷基或-芳基,所述烷基和芳基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代、-C1-C6烷基和-CF3。在另一个实施方案中,R2为CH2CF2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CHF2、CH2CF3或CH2CHF2。在一个实施方案中,R2为CH2CF2CF3或CH2CF3。
在一个实施方案中,R3为芳基、杂芳基、CN、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-C(O)ORa或-ORa,所述烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自R5。在另一个实施方案中,R3为-C(O)NRaRb、芳基或杂芳基,其中所述芳基和杂芳基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代、-C1-C6烷基和-CF3。在一个实施方案中,R3为杂芳基、-C(O)NRaRb或-NRaC(O)Rb。在另一个实施方案中,R3为杂芳基,其中所述杂芳基是噁二唑基、噻二唑基、二氢-噁二唑基或三唑基或-C(O)NRaRb,其中Ra和Rb独立地为-H、-C1-C6烷基、杂芳基或-(CH2)0-3-C3-10环烷基。
在一个实施方案中,R4为C1-C6烷基或C3-10环烷基。在另一个实施方案中,R4为甲基。在一个实施方案中,R4为甲基或环丙基。
在一个实施方案中,R5为卤代、-(CRd 2)tCF3、-(CRd 2)tC3-10环烷基或-C1-C6烷基,所述烷基和环烷基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基独立地选自卤代或OR。
在一个实施方案中,m是1或2。更具体地,m是1且R1是H、Cl或F。在一个实施方案中,t是0、1或2。
本发明也涉及用于制备式I的化合物的方法,所述方法描述在下面,且通过所述方法可得到本发明的化合物。
根据本发明的式I化合物通过活化可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)来增加cGMP浓度,它们因此是可用于治疗和预防特定病症的药剂,所述病症与低的或下降的cGMP水平有关或由其造成,或者所述病症的治疗或预防需要增加存在的cGMP水平。例如,在下述的活性测定中可以检查式I的化合物对sGC的活化。
术语“治疗有效(或有效)量”和类似的描述诸如“对于治疗而言有效的量”意图表示会引起组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的药物的量,所述应答是研究人员、兽医、医生或其它临床医师所追求的。术语“预防有效(或有效)量”和类似的描述诸如“对于预防而言有效的量”意图表示会阻止或减少生物学或医学事件的发生风险的药物的量,研究人员、兽医、医生或其它临床医师力图在组织、系统、动物或人中阻止所述事件。作为一个实例,可以选择患者接受的剂量,从而实现希望的血压下降;也可以随时间滴定患者接受的剂量,以便达到靶血压。根据多种因素来选择使用本发明的化合物的剂量方案,所述因素包括:患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学状况;要治疗的病症的严重性;选择的要施用的化合物的效能;给药途径;和患者的肾和肝功能。对这些因素的考虑属于具有普通技术的临床医师的技能之内,其目的是,确定预防、抵抗病症或阻止病症进展所需的治疗有效的或预防有效的剂量。应当理解,具体的日剂量可以同时是治疗有效量(例如,用于治疗高血压)和预防有效量(例如,用于预防心肌梗塞)。
与低的cGMP水平有关的或在其中希望增加cGMP水平的以及使用式I的化合物可以治疗和预防的病症和病理学状况是:例如,心血管疾病,诸如内皮功能障碍、舒张期功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、包括肺动脉高压(PAH)在内的肺性高血压、稳定型和不稳定型心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌梗塞、中风、心功能不全或肺张力过高,或者,例如,勃起功能障碍、支气管哮喘、慢性肾功能不全和糖尿病。式I的化合物另外可以用于治疗肝硬化,以及用于改善受限的记忆表现或学习能力。
式I的化合物和它们的药学上可接受的盐可以作为药物本身、彼此混合地或以药物制剂的形式施用给动物,优选哺乳动物,尤其是人类。术语“患者”包括,使用本发明的活性剂来预防或治疗医学状况的动物,优选哺乳动物,特别是人类。药物向患者的施用包括自身给药和由其它人给患者施用。所述患者可能需要或渴望治疗现有疾病或医学状况,或可能需要或渴望预防性处理以预防或减少所述疾病或医学状况的发生风险。本文使用的“需要”治疗现有病症或预防性处理的患者包括:由医学专业人员确定的需要,以及患者对这种治疗的渴望。
本发明的一个主题因此也是:用作药物的式I的化合物和它们的药学上可接受的盐,它们用于活化可溶性鸟苷酸环化酶、用于正常化cGMP失衡的用途,特别是它们用于治疗和预防上述综合征的用途,以及它们用于制备用于这些目的的药物的用途。
治疗有效量意图表示会引起组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的药物或药剂的量,所述应答是研究人员、兽医、医生或其它临床医师所追求的。预防有效量意图表示会阻止或减少生物学或医学事件的发生风险的药物的量,研究人员、兽医、医生或其它临床医师力图在组织、系统、动物或人中阻止所述事件。应当理解,具体的日剂量可以同时是治疗有效量(例如,用于治疗高血压)和预防有效量(例如,用于预防心肌梗塞)。
此外,本发明的一个主题是药物制剂(或药物组合物),其包含:作为活性组分的有效剂量的至少一种式I的化合物和/或其药学上可接受的盐和常规的药学上可接受的载体,即一种或多种药学上可接受的载体物质和/或添加剂。
因而,本发明的一个主题是:例如,用作药物、药物制剂的所述化合物和它的药学上可接受的盐,所述药物制剂包含作为活性组分的有效剂量的所述化合物和/或其药学上可接受的盐和常规的药学上可接受的载体;所述化合物和/或其药学上可接受的盐在治疗或预防上述综合征中的用途;以及它们用于制备用于这些目的的药物的用途。
根据本发明的药物可以口服地施用,例如以丸剂、片剂、涂漆的片剂(lacquered tablets)、糖包衣片剂、颗粒、硬和软明胶胶囊剂、水性、醇性或油性溶液、糖浆剂、乳剂或混悬剂的形式,或者经直肠地施用,例如以栓剂的形式。施用还可以如下进行:肠胃外地,例如皮下地、肌内地或静脉内地,以用于注射或输注的溶液的形式。其它合适的给药形式是:例如,经皮施用或外用,例如以软膏剂、酊剂、喷雾剂或透皮治疗系统的形式,或吸入给药,以鼻喷雾剂或气雾剂混合物的形式,或者,例如,以微囊、植入物或棒的形式。优选的给药形式取决于,例如,要治疗的疾病和它的严重性。
在药物制剂中的式I的活性化合物和/或它的药学上可接受的盐的量通常是每剂0.2-200 mg、优选地1-200
mg,但是根据药物制剂的类型,它还可以更高。所述药物制剂通常包含0.5-90重量%的式I的化合物和/或它们的药学上可接受的盐。药物制剂的制备可以以本身已知的方式来进行。为此目的,与一种或多种固体或液体药用载体物质和/或添加剂(或辅料)一起,并且如果需要的话,还与具有治疗或预防作用的其它药学活性化合物相组合地,将一种或多种式I的化合物和/或它们的药学上可接受的盐制成合适的给药形式或剂型,然后将其可以用作在人医学或兽医学中的药物。
就生产丸剂、片剂、糖包衣片剂和硬明胶胶囊剂而言,可以使用,例如,乳糖、淀粉(例如玉米淀粉或淀粉衍生物)、滑石、硬脂酸或它的盐等。用于软明胶胶囊剂和栓剂的载体是,例如,脂肪类、蜡类、半固体和液体多元醇、天然的或硬化的油等。适用于制备溶液(例如注射用溶液或乳剂或糖浆剂)的载体是,例如,水、氯化钠生理溶液、醇类诸如乙醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、甘露醇、植物油等。也可以冻干式I的化合物和它们的药学上可接受的盐,并使用得到的冻干粉剂,例如,用于制备用于注射或输注的制剂。适用于微囊、植入物或棒的载体是,例如,羟乙酸和乳酸的共聚物。
除了活性化合物和载体以外,所述药物制剂还可以含有常规添加剂,例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、用于实现存储效果的试剂、用于改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。
要施用的式I的活性化合物和/或其药学上可接受的盐的剂量取决于个例,且习惯上为个体情况进行改进,以实现最佳效果。因而,它取决于:要治疗的病症的性质和严重性,以及要治疗的人或动物的性别、年龄、体重和个体应答性,使用的化合物的效力和作用持续时间,所述治疗是急性或慢性或预防性的,或是否施用除了式I的化合物以外的其它活性化合物。一般而言,大约0.01-100 mg/kg、优选地0.01-10 mg/kg、特别是0.3-5
mg/kg (在每种情况下,mg/kg体重)的日剂量适合施用给体重为大约75 kg的成年人,以便得到希望的结果。所述日剂量可以在单次剂量中施用,或者,特别地,当施用更大的量时,分成几份(例如2、3或4份)单独的剂量。在某些情况下,取决于个体应答,可能必须从给定的日剂量向上或向下偏离。单次日剂量是优选的。
式I的化合物活化可溶性鸟苷酸环化酶。因为该性质,除了用作人医学和兽医学中的药学活性化合物以外,它们还可以用作科学工具或用作生化研究(其中预见到对可溶性鸟苷酸环化酶的这种作用)的辅助物,以及用于诊断目的,例如用于细胞样品或组织样品的体外诊断中。此外,式I的化合物及其盐可以如上所述地用作用于制备其它药学活性化合物的中间体。
可以与式I的化合物联合地施用一种或多种其它的药理学活性剂。其它活性剂(或多种其它活性剂)意图表示这样的药学活性剂(或多种药学活性剂):其在体内是有活性的,包括在给药以后转化成药学活性形式的、不同于式I的化合物的前药,以及包括所述其它活性剂的游离酸、游离碱和药学上可接受的盐。通常,任何合适的其它活性剂或多种其它活性剂(包括但不限于抗高血压剂、抗动脉粥样硬化剂(诸如调节脂质的化合物)、抗糖尿病剂和/或抗肥胖剂)可以与式I的化合物以任意组合用于单一剂量制剂(固定剂量药物组合),或可以在一个或多个分开的剂量制剂中施用给患者,后者允许同时或先后施用活性剂(分开的活性剂的共同施用)。可以采用的其它活性剂的实例包括但不限于:血管紧张素转化酶抑制剂(例如,阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利或群多普利),血管紧张素II受体拮抗剂(例如,氯沙坦即COZAAR®、缬沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、替米沙坦,和与氢氯噻嗪(诸如HYZAAR®)联合使用的、这些药物中的任一种);中性内肽酶抑制剂(例如,塞奥芬和磷酸阿米酮),醛固酮拮抗剂,醛固酮合酶抑制剂,肾素抑制剂(例如二肽和三肽的脲衍生物(参见美国专利号5,116,835),氨基酸和衍生物(美国专利5,095,119和5,104,869),通过非肽键相连的氨基酸链(美国专利5,114,937),二肽和三肽衍生物(美国专利5,106,835),肽基氨基二醇(美国专利5,063,208和4,845,079)和肽基β-氨酰基氨基二醇氨基甲酸酯(或盐)(美国专利5,089,471);以及在下述美国专利5,071,837、5,064,965、5,063,207、5,036,054、5,036,053、5,034,512和4,894,437中公开的多种其它的肽类似物,和小分子肾素抑制剂(包括二醇磺酰胺类和亚磺酰基类(sulfinyls)(美国专利5,098,924)、N-吗啉代衍生物(美国专利5,055,466)、N-杂环醇(美国专利4,885,292)和吡咯咪唑酮(pyrolimidazolone)(美国专利5,075,451);以及,胃酶抑素衍生物(美国专利4,980,283)和含有statone的肽的氟-和氯-衍生物(美国专利5,066,643),enalkrein,RO 42-5892,A 65317,CP 80794,ES 1005,ES 8891,SQ 34017,阿利吉仑(2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-氨甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2,7-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺半富马酸盐) SPP600,SPP630和SPP635),内皮素受体拮抗剂,磷酸二酯酶-5抑制剂(例如昔多芬、他达拉非(tadalfil)和伐地那非),血管扩张剂,钙通道阻滞剂(例如,氨氯地平、硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、戈洛帕米、尼鲁地平、尼莫地平、尼卡地平),钾通道活化剂(例如,尼可地尔、吡那地尔、色满卡林、米诺地尔、阿普卡林(aprilkalim)、氯普唑仑),利尿剂(例如,氢氯噻嗪),交感神经阻滞药(sympatholitics),β-肾上腺素能阻断药(例如,普萘洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔或酒石酸美托洛尔),α肾上腺素能阻断药(例如,多沙唑嗪(doxazocin)、哌唑嗪或α甲基多巴),中枢α肾上腺素能激动剂,周围血管扩张剂(例如肼屈嗪);降脂剂,例如,HMG-CoA还原酶抑制剂,诸如辛伐他汀和洛伐他汀(它们以内酯前药形式作为ZOCOR®和MEVACOR®销售,并在给药后起抑制剂的作用),和二羟基开环酸HMG-CoA还原酶抑制剂,诸如阿托伐他汀(特别是在LIPITOR®中销售的钙盐)、罗苏伐他汀(特别是在CRESTOR®中销售的钙盐)、普伐他汀(特别是在PRAVACHOL®中销售的钠盐)和氟伐他汀(特别是在LESCOL®中销售的钠盐)的药学上可接受的盐;胆固醇吸收抑制剂,诸如依泽替米贝(ZETIA®),和与任意其它降脂剂(诸如上述的HMG-CoA还原酶抑制剂)相组合(特别是与辛伐他汀(VYTORIN®)相组合或与阿托伐他汀钙相组合)的依泽替米贝;立即释放或控释形式的烟酸,特别是与DP拮抗剂(诸如拉罗皮兰(TREDAPTIVE®))和/或与HMG-CoA还原酶抑制剂相组合的烟酸;烟酸受体激动剂,诸如阿昔莫司和阿昔呋喃,以及烟酸受体部分激动剂;代谢改变剂,包括胰岛素敏化剂和有关的化合物(例如,莫格他唑、格列吡嗪、二甲双胍、罗格列酮),或对上述疾病的预防或治疗有益的其它药物(包括硝普盐和二氮嗪),上述活性剂的其中化学上可能的游离酸、游离碱和药学上可接受的盐形式。
提供下述实施例,以便更充分地理解本发明。除非另有说明,所述原料是商购可得的。它们不应以任何方式解释为限制本发明。
在本发明的一个实施方案中,通过方案1描绘的顺序,可以制备具有结构1的化合物。环结构Z代表5或6元芳基、杂环基或杂芳基环。在醇溶剂(诸如MeOH、n-BuOH或t-BuOH)和碱(诸如NaOMe、NaOEt、t-BuOK、K2CO3或NaHCO3)中,在90℃至150℃,使化合物2与氨基胍腙3反应,得到嘧啶腙4。该反应也可以在没有碱存在下进行。另外,该反应也可以在化合物2的对应的乙酯或丙酯上进行。如下制备化合物1:在诸如DMF、DMA或NMP等的溶剂中,在环境温度至160℃,用CuI和配位体(ligand)(诸如反式-N,N’-二甲基环己-1,2-二胺或N,N’-二甲基乙二胺)处理嘧啶腙4。该反应也可以在没有配体存在下进行。还可以使用Liu, R. 等人Synthetic
Communications 2008, 32(2), 249描述的条件进行铜介导的腙的环化,以形成吲唑。除了溴化物4以外,在方案1中所示的铜介导的环化也可以在对应的氯化物或碘化物上进行。
方案1
化合物2的制备显示在方案2中。在诸如THF或DMF等溶剂中,使用碱(诸如LiHMDS、NaHMDS、NaH或LDA)将酯5去质子化,随后用碘代甲烷处理,得到酯6。所述酯5和6可以如下从对应的羧酸制备:在有催化剂硫酸存在下用三甲基甲硅烷基重氮甲烷或甲醇处理。如Buchwald, S. L. 等人Organic Letters 2009, 11(8),
1773或Shen, H. C. 等人Organic Letters 2006, 8(7),
1447所述,通过酯的α芳基化/杂芳基化,可以制备所述酯5和6。使用本领域技术人员熟悉的方法,可以制备化合物5和6(其中R3为5-元环杂环)。例如,通过氯代乙酰乙酸甲酯和乙酰胺的缩合,可以制备化合物5(其中R3为2-甲基-1,3-噁唑-4-基)。使用Du, W. 等人Tetrahedron
Letters 2006, 47(25), 4271所述的方法,可以从甲基丙二酸二甲酯(dimethyl methyl malonate)制备化合物6(其中R3为3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)。使用Hashmi, A. S. K. 等人Organic
Letters 2004, 6(23), 4391所述的方法,可以从甲基丙二酸二甲酯制备化合物6(其中R3为5-甲基-1,3-噁唑-2-基)。在另一个实例中,通过2-甲基氰基乙酸甲酯与羟胺和乙酸酐的反应,可以制备化合物6(其中R3为5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)。通过在诸如四氯化碳等溶剂中,在回流温度,用溴化剂(诸如NBS和AIBN)处理化合物6,制备化合物7。可替换地,如Yang, D. 等人Journal of
Organic Chemistry 2002, 67(21), 7429所述,通过在乙腈溶剂中在室温使NBS和高氯酸镁反应,可以制备化合物7。还可以如下制备化合物7:用诸如氢化钠等碱处理化合物6,随后用NBS处理。如下从化合物7得到化合物2:在诸如THF或DMF等溶剂中,在环境温度至100℃,使化合物7与丙二腈和碱(诸如氢化钠、t-BuOK、K2CO3或DBU)反应。在方案2中描绘的合成顺序也可以用于制备化合物2的对应的乙酯或丙酯。
方案2
氨基胍腙3的制备显示在方案3中。用碱(诸如NaHMDS)形成羧酸9的二价阴离子,随后用酯8处理,得到酮10。使用本领域技术人员熟悉的众多方法,可以制备酮10。如下制备化合物3:在醇溶剂(诸如甲醇)中,在100℃,用氨基胍盐酸盐和三氟化硼乙醚配合物处理酮10。
方案3
在本发明的一个实施方案中,如在方案4中所示,制备具有结构17的化合物。在诸如DMA等溶剂中,在100℃,使氟代醛11与肼反应,得到吲唑12。可替换地,使用Ruchardt, C. 等人Synthesis 1972, 7, 375所述的方法,可以从2-甲基苯胺制备吲唑12。在诸如DCM或乙腈等溶剂中,在环境温度至100℃,用诸如NIS等碘化剂处理吲唑12,得到化合物13。在诸如DMA等溶剂中,在120℃,在有催化剂(诸如Pd2(dba)3和DPPF)存在下,使化合物13与氰化锌反应,得到化合物14。使用碱(诸如碳酸铯、氢化钠或K2CO3),在溶剂(诸如DMF、DMA或乙腈)中,在环境温度至100℃,用卤化物R2CH2I烷基化化合物14,得到化合物15。如Garigipati, R. S. 等人Tetrahedron
Letters 1990, 31(14), 1969所述,在非极性溶剂(诸如甲苯)中,在100℃,使用诸如氨基(氯代)甲基铝(从三甲基铝和氯化铵制备)等试剂,可以将腈15转化成脒16。该反应也可以在化合物15的对应的甲酯上进行。如在方案1 (化合物3至化合物4)中所述,可以将化合物16转化成化合物17。
方案4
在本发明的一个实施方案中,通过方案5所示的顺序,可以制备具有结构20的化合物。使用在方案4中关于化合物15向化合物16的转化所述的条件,可以将腈18转化成脒19。如在方案1 (化合物3至化合物4)中所述,使脒19与化合物2反应,得到化合物20。
方案5
方案6描绘了腈中间体18的制备。在诸如DCM等溶剂中,氨基甲基化合物21可以和羧酸9和偶联剂(诸如EDC)和有机碱(诸如DIEA或TEA)偶联,得到酰胺22。在氯化的溶剂(诸如DCE)中,在回流条件下,用磷酰氯,可以将酰胺22转化成咪唑并吡啶23。在诸如DCM或乙腈等溶剂中,在环境温度或在回流条件下,用NIS碘化化合物23,得到化合物24。在诸如DMF等极性溶剂中,在有合适的催化剂(诸如Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3)和配位体(诸如dppf)存在下,通过用氰化锌处理碘化物24,可以制备腈18。
方案6
使用本领域技术人员熟悉的方法,可以制备氨基甲基化合物21。化合物21A的一个具体制备实施例显示在方案7中。使用Dostal, W. 和Heinisch,
G. Heterocycles 1986, 793所述的化学法,可以将哒嗪25转化成2-氰基哒嗪27。在高压氢化条件下,在醇溶剂(诸如甲醇或乙醇)和合适的酸(诸如盐酸)中,使用合适的催化剂(诸如碳载钯),可以还原腈27,得到2-氨基甲基哒嗪盐酸盐21A。
方案7
如在方案8中所示,可以制备氨基甲基化合物21B和21C。使乙酰氨基丙二酸二乙酯与2-氯-5-硝基吡啶加成,得到化合物29。用氢和碳载钯还原化合物29,得到胺30。使用指定的条件,进行胺30的桑德迈尔反应,得到卤代(氯代或氟代)吡啶31。用碱皂化化合物31,随后用盐酸处理,得到氨基甲基化合物21B和21C。
方案8
使用本领域技术人员熟悉的方法,可以制备本发明的化合物。一种这样的方法是,使用氢和催化剂(诸如钯或铂),将化合物1、17和20中的环结构Z还原成对应的四氢或二氢化合物。该还原也可以使用还原剂(诸如三乙基硅烷)和酸(诸如TFA)进行。可以将携带卤素取代基的化合物1、17和20转化成对应的氰化物,如在方案4 (化合物13至化合物14)中所述,或转化成羟基,如Buchwald, S. L. 等人Journal
of the American Chemical Society 2006, 128 (33), 10694所述,或转化成另一种卤素,如Arvela, R. K. 等人Synlett
2003, 8, 1145所述。使用Buchwald,
S. L. 等人Journal of the American Chemical Society
2007, 129 (11), 3358所述的条件,通过Suzuki偶联,可以将化合物1、17和20上的卤素取代基转化成芳基或杂芳基取代基。使用在方案2中关于化合物5和6所述的方法,可以将化合物1、17和20(其中R3为酯(由方案9中的结构32所表示))转化成R3 5-元环杂环。用于该转化的其它方法总结在方案9中。通过在醇溶剂(诸如甲醇)中在环境温度至50℃用胺(诸如氨、肼或甲基肼)处理,可以将酯32转化成酰胺33。用N-乙酰基咪唑酰化33B,得到酰基肼中间体,后者可以通过用亚硫酰氯处理转化成34A,或通过用劳森试剂处理转化成34B。通过使33C与羰基二咪唑反应制备化合物35。
方案9
本发明的化合物具有在携带R3取代基的碳周围的不对称中心,其可以是R或S构型。使用本领域技术人员熟悉的方法,可以分离或拆分这些对映异构的异构体。例如,使用手性SFC色谱法,可以将本发明的化合物拆分成纯的异构体。可替换地,使用诸如手性SFC色谱法等方法,可以拆分化合物2。如在方案1、4和5中所述,使用对映异构纯的化合物2,得到对映异构纯的产物1、17和20。除非另外指出,否则在本发明中的实施例是对映异构纯的异构体(R或S)。给出了更高活性的异构体的数据。
除了在方案2中所述的方法以外,还可以如方案10所示,制备化合物2 (描述为乙酯)。在诸如THF等溶剂中,使烷基或芳基溴化镁与二氰基丙烯酸酯36A (或36B)和氯化锂反应,得到化合物2。环烷基、杂芳基和炔基卤化镁也是适用于该反应的试剂。使用Sentman等人J.
Org. Chem. 1982, 47, 4577所述的方法,可以制备化合物36A
(R3为CO2Et)。使用Hagiware等人Synthesis 1974,
9, 669所述的方法,可以制备化合物36B (R4为Me)。
方案10
R1取代基如果不存在于原料(例如方案4中的化合物11)中,可以使用本领域技术人员熟悉的方法,引入以后的中间体中。例如,通过与溴和硫酸反应,可以将化合物14 (R1为H)转化成溴化物(R1为Br)。另一种方法描述在方案11中。在醋酸溶剂中,在75℃,用mCPBA处理化合物15A,得到N-氧化物,然后使其与磷酰氯在75℃反应,得到化合物15B。使用在方案4中描述的方法,可以将化合物15B转化成17A。使用本领域技术人员熟悉的方法,可以将化合物17A中的氯代取代基转化成多种基团。例如,使用在方案11 (化合物17B)中总结的条件,可以将氯代取代基转化成甲氧基、甲基和氰基取代基。
方案11
在本发明的一个实施方案中,可以如在方案12中所示,制备具有结构42的化合物。使酮37与羟基胺反应,得到肟,随后用锌还原所述肟,得到胺化合物38。使用本领域技术人员熟悉的众多方法,可以制备酮化合物37。用甲基草酰氯处理化合物38,得到化合物39。可以在120℃用磷酰氯将化合物39环化成化合物40。使用在方案4中讨论的方法,将化合物40转化成化合物42。
方案12
化合物41A的制备如方案13所示。在二氯甲烷溶剂中,使用碱(诸如氢氧化钾)和相转移催化剂(诸如苄基三乙基氯化铵)烷基化化合物43,得到氨基腈化合物44。在诸如1,4-二噁烷等溶剂中,在环境温度,使化合物44与化合物45反应,得到化合物46。通过用三甲基氧鎓四氟硼酸盐(trimethyloxonium
tetrafluoroborate)甲基化硫代草氨酸乙酯,可以制备化合物45。通过在诸如乙醇等醇溶剂中,在160℃与1,1,3,3-四甲氧基丙烷一起加热,将化合物46转化成化合物40A。然后使用在方案13中描述的三步顺序,将化合物40A转化成脒41A。
方案13
可以如方案14所示,制备具有烷基氨基嘧啶取代基的化合物(即化合物49)。在诸如1,2-二氯乙烷等溶剂中,在65℃,使化合物47与亚硝酸叔丁酯和溴化铜(II)反应,得到溴化物48。然后可以在高温(50℃至150℃),使溴化物48与胺反应,得到化合物49。
方案14
简单地通过与胺一起加热,可以将方案9中的酯32转化成烷基酰胺33。通过用胺和试剂(诸如i-PrMgCl、i-PrMgCl与LiCl或AlMe3)处理化合物32,可以制备芳基和杂芳基酰胺。可替换地,如在方案15中所示,可以从酰基酰肼33B制备酰胺。用亚硝酸钠或亚硝酸烷基酯(诸如亚硝酸叔丁酯)处理33B,得到酰叠氮50。然后可以使其与烷基、芳基或杂芳基胺在环境温度反应,得到酰胺33。可替换地,使酰叠氮50在高温发生Curtius重排,得到异氰酸酯,然后其可以与胺反应,得到脲或醇(诸如叔丁醇),从而得到氨基甲酸酯51,如方案15所示。然后可以用酸(诸如三氟醋酸)处理氨基甲酸酯51,得到伯胺,然后其可以用于多种反应中,诸如与羧酸偶联或还原胺化,以得到化合物52,如在方案15中所示。
方案15
使用本领域技术人员熟悉的方法,可以将方案9中的酰胺33A转化成许多取代基。除了在方案9中描述的方法以外,通过用诸如磷酰氯等试剂处理,可以将化合物33A转化成对应的腈。可替换地,酰胺33A可以与劳森试剂反应,以形成硫代酰胺,后者然后可以转化成许多杂环,诸如1,3-噻唑。通过铜催化的炔烃53和叠氮化物的反应,可以制备1,2,3-三唑,如方案16所示。可替换地,通过烷基化单取代的内酰胺55,可以制备化合物56,如方案16所示。
方案16
在合成方案和实施例中,使用的缩写具有下述含义,除非另外指出:
aq, aq.= 水性的 | AIBN = 2,2'-偶氮二异丁腈 |
Ar = 芳基 | AuCl3= 三氯化金 |
Ac = 乙酸酯(或乙酸盐) | Bn = 苄基 |
BF3OEt2 = 三氟化硼乙醚配合物 | t-BuOK = 叔丁醇钾 |
Bu = 丁基,t-Bu = 叔丁基 | t-Boc2O = 二碳酸二叔丁酯 |
t-BuONO = 亚硝酸叔丁酯 | conc, conc. = 浓缩的 |
cPr = 环丙基 | DBU = 1,8-二氮杂双环[4.3.0]十一碳-7-烯 |
dppf = 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁 | dba = 二亚苄基丙酮 |
DCE = 1,2-二氯乙烷 | DCM = 二氯甲烷 |
DIEA = 二异丙基乙胺 | DME = 1,2-二甲氧基乙烷 |
DMA, DMAC = 二甲基乙酰胺 | DMF = N,N-二甲基甲酰胺 |
DMAP = 4-二甲氨基吡啶 | DMSO = 二甲基亚砜 |
Et = 乙基 | EDC = 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐 |
EtOAc =乙酸乙酯 | EtOH = 乙醇 |
eq. = 当量(多个当量) | Fe(acac)3 = 乙酰丙酮铁(III) |
HOAc = 醋酸 | HPLC = 高压液相色谱法 |
h, hr = 小时 | HMPA = 六甲基磷酰胺 |
iPr = 异丙基 | iPA = 异丙醇 |
IPA, i-PrOH = 异丙醇 | LDA = 二异丙基氨基锂 |
LAH = 氢化铝锂 | LiHMDS, LHMDS = 双(三甲基硅烷基)氨基锂 |
Me = 甲基 | MeOH = 甲醇 |
min, min. =分钟 | Mp = 熔点 |
mCPBA = 3-氯过氧苯甲酸 | NMP = N-甲基吡咯烷酮 |
NaHMDS = 双(三甲基硅烷基)氨基钠 | NBS = N-溴代琥珀酰亚胺 |
NIS = N-碘代琥珀酰亚胺 | NMR = 核磁共振 |
PDA = 光电二极管阵列 | Pd/C = 活性炭载钯 |
Pd2(dba)3 = 三(二亚苄基丙酮)二钯(0) | Ph = 苯基 |
Pd(PPH3)4 = 四(三苯基膦)钯(0) | Pr = 丙基 |
iPrMgCl = 异丙基氯化镁 | psig = 磅/平方英寸(表压) |
rt = 保留时间 | PTFE = 聚四氟乙烯 |
RT = 室温 | sat. = 饱和的 |
SFC = 超临界流体色谱法 | TEA = 三乙胺 |
TFA =三氟醋酸 | THF = 四氢呋喃 |
TLC = 薄层色谱法 | prep TLC = 制备型薄层色谱法 |
TMSCN = 三甲基氰硅烷 | TsCl = 4-甲苯磺酰氯 |
提供下述实施例来更充分地例证本发明,但是不应以任何方式解释为限制范围。除非另外说明:
1) 所有操作在室温或环境温度(RT)进行,也就是说,在18-25℃范围内的温度;
2) 通常使用商购可得的无水溶剂,在惰性气氛(氮或氩)下进行反应;
3) 使用Biotage Initiator™或CEM Explorer®系统,进行微波反应;
4) 在减压下(4.5-30 mmHg),在最高50℃的浴温,使用旋转蒸发器蒸发溶剂;
5) 通过薄层色谱法(TLC)和/或串联的高效液相色谱法(HPLC)和随后的电喷雾质谱法(MS)(在本文中称作LCMS),跟踪反应进程,给出的任何反应时间仅用于例证;
6) 通过至少一种下述技术确定所有最终化合物的结构:MS或质子核磁共振(1H NMR)光谱测定法,并通过至少一种下述技术确定纯度:TLC或HPLC;
7) 使用指定的溶剂,在400、500或600 MHz,在Varian Unity或Varian Inova仪器上记录1H NMR谱;当分行列出(line-listed)时,NMR数据是主要诊断质子的δ值的形式,以相对于残余溶剂峰(多重态和氢的数目)的百万分率(ppm)给出;用于信号形状的常规缩写是:s. 单峰; d. 双峰(明显的); t. 三重峰(明显的); m. 多重峰; br. 宽峰;等;
8) 在Waters Micromass单元上记录MS数据,所述Waters Micromass单元与Hewlett-Packard (Agilent 1100) HPLC仪器连接,并在MassLynx/OpenLynx软件上运行;与正离子(ES+)或负离子(ES-)检测一起使用电喷雾电离;和二极管阵列检测。
9) 如下通过制备型反相HPLC纯化化合物:在Gilson系统上运行,使用YMC-Pack Pro C18柱(150
x 20 mm内径),在20
mL/min,用水/乙腈(0.1%
TFA)梯度(通常5% 乙腈至95% 乙腈)洗脱;或在Shimadzu系统上运行,使用Sunfire Prep C18
OBD 5 μM柱(100
x 30 mm内径),在50
mL/min,用水/乙腈(0.1%
TFA)梯度洗脱;
10) 在用硅胶包被的20 x 20 cm玻璃板(从Analtech或E. Merck商购可得)上,通过制备型薄层色谱法(PTLC)纯化化合物。
11) 如下进行快速柱色谱法:使用Kieselgel 60, 0.063-0.200 mm (SiO2),在玻璃硅胶柱上;或使用Biotage Horizon和Biotage
SP-1系统,在Biotage SiO2筒系统上;或使用CombiFlashRf系统,在Teledyne
Isco SiO2筒上;
12) 化学符号具有它们的通常含义,还已经使用下述缩写:h (小时),min (分钟),v (体积),w (重量),b.p.(沸点),m.p.(熔点),L (升),mL (毫升),g (克),mg (毫克),mol (摩尔),mmol (毫摩尔),eq或equiv (当量),IC50 (产生最大可能抑制的50%时的摩尔浓度),EC50 (产生最大可能效力的50%时的摩尔浓度),uM (微摩尔),nM (纳摩尔),ca (大约/约)。
中间体1
3,3-二氰基-2-甲基-2-苯基丙酸甲酯
步骤
A: 2-
苯基丙酸甲酯
将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M在己烷中, 40 mL, 80 mmol)逐滴加入在冰浴中冷却的、外消旋的2-苯基丙酸(10.0 g, 66.6 mmol)在苯(100
mL)和甲醇(20 mL)中的溶液中。加入结束以后,将所述反应溶液在室温搅拌2小时。然后浓缩溶液,得到指示的产物。m/z = 165.1 (M+H)。
步骤
B: 2-
溴
-2-
苯基丙酸甲酯
将得自步骤A的中间体(10.39
g, 66.6 mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(14.22
g, 80 mmol)和AIBN (0.547 g, 3.33 mmol)的四氯化碳(150 mL)溶液加热至回流。4小时以后,将所述反应溶液冷却至室温,并过滤混合物。浓缩滤液,使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到指示的产物。1H NMR (500 MHz,
CHCl3-d): δ 7.59-7.53 (m,
2H); 7.37-7.30 (m, 3H); 3.80 (s, 3H); 2.31 (s, 3H)。
步骤
C: 3,3-
二氰基
-2-
甲基
-2-
苯基丙酸甲酯
将丙二腈(4.29g, 65mmol)和叔丁醇钾(7.29 g, 65 mmol)加入含有得自步骤B的中间体(15.8 g, 65 mmol)的THF
(100 mL)溶液中。然后将所述反应溶液放入85℃油浴中4小时。然后将该溶液冷却至室温,并在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。用盐水洗涤有机层,经硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化粗产物,得到指示的外消旋产物。1H NMR (500 MHz,
CHCl3-d): δ 7.44-7.42 (m,
3H); 7.38-7.36 (m, 2H); 4.50 (s, 1H); 3.80 (s, 3H); 2.00 (s 3H)。使用ChiralPak AD-H, 250×30mm内径柱和SFC CO2/甲醇洗脱液,在Berger
SFCⅡ制备型仪器上拆分所述外消旋物。
中间体2
3,3-二氰基-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙酸甲酯
步骤
A: 2-(
吡啶
-2-
基
)
丙酸甲酯
将2-吡啶基乙酸甲酯(6.81
mL, 50 mmol)逐滴加入冷却至0℃的LHMDS
(1.0M在THF中, 50
mL)和THF (65 mL)中。30分钟以后,将碘甲烷(3.97 g, 63.5
mmol)加入所述溶液中。在0℃搅拌1小时以后,浓缩该溶液,并使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到指示的产物。1H NMR
(400 MHz, CHCl3-d): δ 8.56 (d, J =
4.9 Hz, 1H); 7.66 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H); 7.18 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H);
3.96 (q, J = 7.2 Hz, 1H); 3.69 (s, 3H)。1.56
(d, J = 7.2 Hz, 3H)。m/z =
166.5 (M+H)。
步骤
B: 2-
溴
-2-(
吡啶
-2-
基
)
丙酸甲酯
将高氯酸镁(0.46 g, 2.08 mmol)加入含有得自步骤A的中间体(1.04 g, 6.30
mmol)的乙腈(18 mL)溶液中。搅拌5分钟以后,加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.35 g, 7.55
mmol),并将所述反应溶液搅拌过夜。然后在EtOAc和1N NaHCO3水溶液之间分配该溶液。用盐水洗涤有机层,经MgSO4干燥,过滤,并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到指示的产物。1H NMR
(400 MHz, CH3CN-d3): δ 8.48
(d, J = 4.8 Hz, 1H); 7.85-7.76 (m, 2H); 7.32-7.26 (m, 1H); 3.72 (s, 3H); 2.24
(s, 3H)。m/z = 244.4 (M+H)。
步骤
C: 3,3-
二氰基
-2-
甲基
-2-(
吡啶
-2-
基
)
丙酸甲酯
将丙二腈(0.413 g, 6.24 mmol)的DMF (7 mL)溶液加入冷却至0℃的NaH (0.252 g, 6.30 mmol, 60%)在DMF (9 mL)中的悬浮液中。10分钟以后,加入得自步骤B的中间体(1.438 g, 5.89
mmol)的DMF (7 mL)溶液。然后将所述反应溶液在室温搅拌过夜。然后在EtOAc和水之间分配该溶液。用盐水洗涤有机层,经MgSO4干燥,过滤,并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到指示的产物。1H NMR
(400 MHz, CHCl3-d): δ 8.59 (d, J =
4.8 Hz, 1H); 7.79 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H); 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.32
(dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H); 5.25 (s, 1H); 3.77 (s, 3H); 2.01 (s, 3H)。m/z = 230.2 (M+H)。使用ChiralCel IA-H, 250×30mm内径柱和SFC CO2/甲醇/MeCN洗脱液,在Berger SFCⅡ制备型仪器上拆分所述外消旋物。
中间体3
3,3-二氰基-2-甲基-2-(吡嗪-2-基)丙酸甲酯
步骤
A: 2-(
吡嗪
-2-
基
)
丙酸叔丁酯
在5分钟内,将NaHMDS溶液(1M在甲苯中, 349 mL, 349
mmol)加入冷却至0℃的、含有氯代吡嗪(20
g, 175 mmol)和丙酸叔丁酯(22.73 g, 175 mmol)的甲苯(200 mL)溶液中。将该溶液在0℃搅拌2小时,然后在室温搅拌4小时。然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。用乙酸乙酯萃取该混合物,并浓缩有机层。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到指示的产物。m/z = 209.3 (M+H)。
步骤
B: 2-(
吡嗪
-2-
基
)
丙酸甲酯
将三氟醋酸(30 mL)加入得自步骤A的中间体(30.1 g, 144 mmol)的DCM
(100 mL)溶液中。在室温搅拌30分钟以后,浓缩溶剂,得到18 g红色油。m/z = 153.2 (M+H)。向该油中加入50 mL MeOH、200
mL苯和三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M在己烷中, 60 mL, 120 mmol)。搅拌10分钟以后,用三氟醋酸淬灭反应。浓缩溶液,使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到指示的产物。m/z =
167.1 (M+H)。
步骤
C: 2-
溴
-2-(
吡嗪
-2-
基
)
丙酸甲酯
将含有得自步骤B的中间体(18
g, 108 mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(26.6
g, 150 mmol)和AIBN (0.5 g)的四氯化碳(150 mL)溶液回流加热过夜。将该溶液冷却至室温,过滤,并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到指示的产物。m/z = 245.1 (M+H)。
步骤
D: 3,3-
二氰基
-2-
甲基
-2-(
吡嗪
-2-
基
)
丙酸甲酯
将氢化钠(0.38 g, 9.4 mmol, 60%)的DMF (15 mL)溶液加入在0℃的在DMF (3 mL)中的丙二腈(0.62
g, 9.4 mmol)中。10分钟以后,加入得自步骤C的中间体(2.1 g, 8.6 mmol)。在室温搅拌2小时以后,用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。用乙酸乙酯萃取该混合物,并浓缩有机层。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到指示的产物。1H NMRδ(ppm)(CHCl3-d): 8.85 (1 H, s), 8.65 (1H, d, J
= 2.6 Hz), 8.58 (1H, s), 5.12 (1H, s), 3.81 (3H, s), 2.09 (3H, s)。m/z = 231.0 (M+H)。
中间体4
3,3-二氰基-2-甲基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸乙酯
步骤
A: (3Z)-3-
氨基
-3-(
肟基
)-2-
甲基丙酸乙酯
将2-甲基氰基乙酸乙酯(5 g,
39 mmol)和羟胺(2.6 g, 39 mmol)溶解于50 mL MeOH中。将该溶液在50℃加热过夜。然后浓缩溶液,使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到指示的产物。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6): 9.05 (1H, s), 5.40 (2H, s),
4.06 (2H, dd, J = 12.8, 7.0 Hz), 3.15 (1H, m), 1.24 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.18
(3H, t, J = 7.1 Hz)。m/z = 161.1
(M+H)。
步骤
B: 2-(5-
甲基
-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
)
丙酸乙酯
将乙酸酐(4.6 mL, 49 mmol)加入得自步骤A的中间体(2.6 g, 16.2
mmol)的吡啶(50 mL)溶液中。将该溶液回流加热1小时,然后在室温过夜。然后浓缩溶液,以除去大部分吡啶。用EtOAc稀释浓缩的溶液,并用水洗涤2次。浓缩有机层,使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到指示的产物。1H NMRδ(ppm)(CHCl3-d): 4.19 (2H, dd, J = 7.2, 3.6
Hz), 3.94 (1H, m, J = 7.3 Hz), 2.58 (3H, s), 1.60 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25
(3H, t, J = 7.1 Hz)。m/z =
185.1 (M+H)。
步骤
C: 2-
溴
-2-(5-
甲基
-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
)
丙酸乙酯
将含有得自步骤B的中间体(1.9
g, 10.3 mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(3.56
g, 20 mmol)和AIBN (0.1 g)的四氯化碳(30 mL)溶液回流加热4小时。将该溶液冷却至室温,过滤,并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到指示的产物。m/z =
263.0 (M+H)。
步骤
D: 3,3-
二氰基
-2-
甲基
-2-(5-
甲基
-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
)
丙酸乙酯
将DBU (2.56 mL, 8.1 mmol)逐滴加入-78℃的、丙二腈(1.12 g, 17
mmol)和得自步骤C的中间体(1.49
g, 5.66 mmol)的THF (20 mL)溶液中。将所述反应溶液在-78℃搅拌15分钟,然后在室温搅拌1小时。然后浓缩溶液,使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到指示的产物。1H NMRδ(ppm)(CHCl3-d): 4.79 (1H, s), 4.30 (2H, dd, J
= 7.1, 2.6 Hz), 2.64 (3H, s), 2.02 (3H, s), 1.31-1.25 (3H, m)。
中间体5
3,3-二氰基-2-甲基-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸甲酯
步骤
A: 2-(3-
甲基
-1,2,4-
噁二唑
-5-
基
)
丙酸甲酯
向螺旋帽压力容器中,加入乙酰胺肟(0.900 g, 12.2 mmol)和甲基丙二酸二甲酯(3.55 g, 24.3 mmol),将得到的混合物在140℃加热4小时。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到指示的产物(无色油)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 4.09 (1H, q, J = 7.4 Hz), 3.76 (3H, s), 2.41 (3H, s),
1.79 (3H, d, J = 7.4 Hz)。m/z =
171 (M+H)。
步骤
B: 2-
溴
-2-(3-
甲基
-1,2,4-
噁二唑
-5-
基
)
丙酸甲酯
将在20 mL CCl4中的得自步骤A的中间体(0.765 g, 4.50
mmol)、NBS (0.960 g, 5.39 mmol)和AIBN (0.037 g, 0.225 mmol)回流2小时。将该混合物冷却至室温,过滤,并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到指示的产物(淡黄色油)。1H NMR
(CDCl3, 500 MHz) δ 3.89 (3H, s),
2.47 (3H, s), 2.39 (3H, s)。m/z =
249 (M+H)。
步骤
C: 3,3-
二氰基
-2-
甲基
-2-(3-
甲基
-1,2,4-
噁二唑
-5-
基
)
丙酸甲酯
向0℃的在10 mL
DMF中的NaH (0.525 g, 13.1 mmol, 60%)中,逐滴加入在10 mL DMF中的丙二腈(0.867 g, 13.1
mmol)。在室温搅拌20分钟以后,加入在5 mL
DMF中的得自步骤C的中间体(2.970
g, 11.92 mmol)。将得到的混合物搅拌3小时。然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭该溶液。用EtOAc萃取该混合物,用MgSO4干燥,并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到指示的产物(无色油)。1H NMR
(CDCl3, 500 MHz) δ 4.83 (1H, s),
3.91 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.10 (3H, s)。
中间体6
3,3-二氰基-2-甲基-2-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)丙酸甲酯
步骤
A: 2-
甲基
-3-
氧代
-3-(
丙
-2-
炔
-1-
基氨基
)
丙酸甲酯
向螺旋帽压力容器中,加入炔丙基胺(3.05 g, 55.4 mmol)和甲基丙二酸二甲酯(8.10 g, 55.4 mmol)。将该混合物在90℃加热过夜。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到指示的化合物(白色固体)。1H NMR
(CDCl3, 500 MHz) δ 6.82 (1H, s),
4.16-4.05 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.38 (1H, q, J = 7.3 Hz), 2.29-2.26 (1H, m),
1.51 (3H, d, J = 7.5 Hz)。
步骤
B: 2-(5-
甲基
-1,3-
噁唑
-2-
基
)
丙酸甲酯
向在室温的、在20 mL CH3CN中的得自步骤A的中间体(1.46 g, 8.63
mmol)中,加入AuCl3 (0.262 g, 0.863 mmol)在5 mL CH3CN中的溶液。将得到的混合物在50℃搅拌14小时,并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到指示的产物(淡黄色油)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.78 (1H, s), 4.07 (1H, q, J = 7.4 Hz), 3.79 (3H, s),
2.37 (3H, s), 1.67 (3H, d, J = 7.5 Hz)。
步骤
C: 2-
溴
-2-(5-
甲基
-1,3-
噁唑
-2-
基
)
丙酸甲酯
将得自步骤B的中间体(0.322
g, 1.903 mmol)、NBS (0.373 g, 2.09 mmol)和AIBN (0.016 g, 0.095 mmol)在15 mL
CCl4中的混合物回流1小时。将该混合物冷却至室温,过滤,并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到指示的产物和2-溴-2-[4-(溴代甲基)-1,3-噁唑-2-基]丙酸甲酯的7:1混合物(淡黄色油)。该混合物不经进一步纯化地用于下一步。
步骤
D: 3,3-
二氰基
-2-
甲基
-2-(5-
甲基
-1,3-
噁唑
-2-
基
)
丙酸甲酯
向在0℃的在5 mL
DMF中的NaH (60%, 0.085 g, 2.1 mmol)中,逐滴加入在3 mL DMF中的丙二腈(0.141 g, 2.13
mmol)。在室温搅拌15分钟以后,加入在5 mL
DMF中的得自步骤C的中间体。搅拌过夜以后,用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物。用EtOAc萃取该溶液,用MgSO4干燥,并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到指示的化合物(淡黄色油)。1H NMR
(CDCl3, 500 MHz) δ 6.82 (1H, s),
4.86 (1H, s), 3.87 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.05 (3H, s)。
中间体7
3,3-二氰基-2-甲基-2-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)丙酸甲酯
步骤
A: (2-
甲基
-1,3-
噁唑
-4-
基
)
乙酸甲酯
将乙酰胺(1.312 g, 22.21 mmol)和氯代乙酰乙酸甲酯在20 mL 1,4-二噁烷和20 mL甲苯中的混合物在120℃加热4小时。浓缩溶液,并使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到指示的化合物(淡黄色油)。1H NMR
(CDCl3, 500 MHz) δ 7.58 (1H, s),
3.78 (3H, s), 3.64 (2H, s), 2.51 (3H, s)。
步骤
B: 2-(2-
甲基
-1,3-
噁唑
-4-
基
)
丙酸甲酯
向在-78℃的、在10 mL
THF中的得自步骤A的中间体(1.35
g, 8.71 mmol)和HMPA (6.24 g, 34.8 mmol)中,逐滴加入LDA溶液(2.0 M, 5.22 mL,
10.5 mmol)。将该混合物在-78℃搅拌30
min,并逐滴加入MeI (1.48 g, 10.45 mmol)。将得到的混合物缓慢地温热至室温。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应,并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机相,用MgSO4干燥,并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到指示的化合物(黄色油)。1H NMR
(CDCl3, 500 MHz) δ 7.48 (1H, s),
3.77 (3H, s), 3.76 (1H, q, J = 7.5 Hz), 2.49 (3H, s), 1.55 (3H, d, J = 7.5 Hz)。
步骤
C: 2-
溴
-2-(2-
甲基
-1,3-
噁唑
-4-
基
)
丙酸甲酯
将得自步骤B的中间体(2.336
g, 13.81 mmol)、NBS (2.458 g, 13.81 mmol)和AIBN (0.113 g, 0.690 mmol)在50 mL
CCl4中的混合物回流1小时。将该混合物冷却至室温,过滤,并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到指示的化合物(黄色油)。1H NMR
(CDCl3, 500 MHz) δ 7.72 (1H, s),
3.89 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.29 (3H, s)。
步骤
D: 3,3-
二氰基
-2-
甲基
-2-(2-
甲基
-1,3-
噁唑
-4-
基
)
丙酸甲酯
向在室温的在10 mL DMF中的NaH
(60%, 0.293 g, 7.32 mmol)中,逐滴加入在5 mL DMF中的丙二腈(0.483 g, 7.32 mmol)。在室温搅拌15分钟以后,加入在10 mL DMF中的得自步骤C的中间体(1.82 g, 7.32 mmol)。将得到的混合物搅拌2小时,然后用水淬灭。用EtOAc萃取该混合物,用MgSO4干燥,并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到指示的化合物(淡黄色油)。1H NMR
(CDCl3, 500 MHz) δ 7.66 (1H, s),
4.88 (1H, s), 3.87 (3H, s), 2.49 (3H, s), 1.92 (3H, s)。m/z = 234 (M+H)。
使用与在中间体1-7中描述的基本上相同的方法制备下述表1中的化合物。
表
1
中间体 | R3 | R' | m/z (M+H) |
8 | 2-F Ph | Me | 247.1 |
9 | 3-F Ph | Me | 未离子化 |
10 | 4-F Ph | Me | 247.2 |
11 | 3,5-二-F Ph | Me | 265.0 |
12 | 4-Cl Ph | Me | 未离子化 |
13 | 4-Br Ph | Me | 307.1 |
14 | 4-MeSO2 Ph | Me | 307.2 |
15 | Et | 244.2 | |
16 | Et | 244.2 | |
17 | Me | 231.2 | |
18 | Et | 245.1 | |
19 | Me | 248.0 | |
20 | Me | 263.9 | |
21 | CO2Me | Me | 未离子化 |
22 | CO2Et | Et | 未离子化 |
23 | Me | 未离子化 | |
24 | H | Et | 未离子化 |
中间体25
2-(二氰基甲基)-2-甲基丁-3-炔酸乙酯
向烧瓶中加入乙炔基溴化镁溶液(1.3 mL, 0.640 mmol, 0.5M在THF中),所述烧瓶含有在THF (1 mL)中的无水LiCl
(25.8 mg, 0.609 mmol)。将该反应物在室温搅拌25 min。然后将得到的溶液逐滴加入冷却至-10至-20℃的、3,3-二氰基-2-甲基丙-2-烯酸乙酯(0.609 mL, 0.609
mmol, 1M苯溶液)的THF
(22.5 mL)溶液中。根据Hagiware等人Synthesis
1974, 9, 669所述的方法制备3,3-二氰基-2-甲基丙-2-烯酸乙酯。将该反应物在冷却浴中搅拌10 min,然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭,然后用水和EtOAc稀释。分离各层,干燥(硫酸钠)有机层,并在真空中浓缩。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶柱色谱法纯化,得到标题产物,为澄清的油。1H NMR (500 MHz, CHCl3-d):
δ 4.34 (q, J = 7.17 Hz, 2 H); 4.31 (s, 1
H); 2.66 (s, 1 H); 1.80 (s, 3 H); 1.35 (t, J = 7.14 Hz, 3 H)。
中间体26
3,3-二氰基-2-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯
将异丙基氯化镁LiCl复合物(1627µl,
2.115 mmol, 1.3 M在THF中)加入冷却至-30℃的、4-碘吡唑(400 mg, 1.923
mmol)的THF溶液中。将该反应物搅拌约2小时,同时使温度维持在-20至-30℃之间。2小时以后,快速地加入3,3-二氰基-2-甲基丙-2-烯酸乙酯(1442µl, 1.442 mmol, 1 M苯溶液),并将反应物升温至室温并搅拌5分钟。然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应,并在EtOAc之间萃取。干燥(硫酸钠)有机层,并在真空中浓缩。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶柱色谱法纯化,得到标题产物,为澄清的油。1H NMR (500 MHz,
CHCl3-d): δ 7.44 (s, 1 H);
7.42 (s, 1 H); 4.44 (s, 1 H); 4.28-4.19 (m, 2 H); 3.86 (s, 3 H); 1.84 (s, 3 H);
1.25 (t, J = 7.12 Hz, 3 H)。
中间体27
环丙基(二氰基甲基)丙二酸二乙酯
将(二氰基亚甲基)丙二酸二乙酯(4.50 ml, 4.50 mmol, 1M苯溶液)的THF (45.0 ml)溶液冷却至0℃,并加入环丙基溴化镁(9.00 ml, 4.50 mmol)和氯化锂(0.191
g, 4.50 mmol)。与Sentman等人J.
Org. Chem. 1982, 47, 4577所述的方法类似地制备(二氰基亚甲基)丙二酸二乙酯。将所述反应物在0℃搅拌2小时,然后在搅拌下升温至室温保持另外2 h。用EtOAc稀释反应物,并用饱和NH4Cl水溶液淬灭。分离各层,并干燥(MgSO4)有机层,过滤,并在真空中浓缩。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶柱色谱法纯化,得到指示的产物,为澄清的油。1H NMR (500 MHz,
CHCl3-d): δ 4.41 (s, 1 H);
4.38-4.26 (m, 4 H); 1.52-1.45 (m, 1 H); 1.33 (t, J = 7.14 Hz, 6 H); 0.86-0.79
(m, 2 H); 0.71-0.66 (m, 2 H)。
使用与在中间体27中描述的基本上相同的方法制备下述表1A中的化合物。
表
1A
中间体 | R4 | 数据 |
28 | Et | 1H NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 4.53-4.39 (m, 1 H); 4.36-4.26 (m, 4 H); 2.26 (q, J = 7.52 Hz, 2 H); 1.31 (t, J = 7.15 Hz, 6 H); 1.05 (t, J = 7.51 Hz, 3 H). |
29 | iPr | 1H NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 4.44 (s, 1 H); 4.36 (q, J = 7.15 Hz, 4 H); 2.79-2.68 (m, 1 H); 1.38-1.31 (m, 6 H); 1.15 (d, 6 H). |
30 | 1H NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 4.40-4.26 (m, 5 H); 2.72-2.61 (m, 1 H); 1.86-1.92 (m, 2 H); 1.77-1.50 (m, 6 H); 1.36-1.30 (m, 6 H). |
实施例1
4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
步骤
A: 1-(2-
溴
-5-
氯苯基
)-4,4,4-
三氟丁
-1-
酮
将双(三甲基硅烷基)氨基钠的THF溶液(1.0M, 194 mL,
194 mmol)逐滴加入-78℃的、含有2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(16.10 g, 64.5
mmol)和4,4,4-三氟丁酸(9.17
g, 64.5 mmol)的THF (400 mL)溶液中。在-78℃搅拌15分钟以后,将该溶液升温至0℃,并搅拌另外2小时。用过量的1N HCl水溶液(约400 mL)淬灭反应,并在室温搅拌过夜。浓缩溶液,以除去大部分THF。然后用EtOAc稀释该溶液,并用1N NaHCO3
(2次)和盐水洗涤。然后经无水硫酸钠干燥有机相,过滤,并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到指示的化合物(固体)。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.33
(dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H); 3.22 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 2.68-2.56 (m, 2H)。
步骤
B: (2E)-2-[1-(2-
溴
-5-
氯苯基
)-4,4,4-
三氟亚丁基
]
肼甲脒
向螺旋帽压力容器中,加入得自步骤A的中间体(3.22
g, 10.2 mmol)、氨基胍盐酸盐(1.69 g, 15.3 mmol)、甲醇(25 mL)和三氟化硼乙醚配合物(2.6 mL, 20.4
mmol)。将所述反应溶液在100℃加热70分钟。浓缩溶液,并在EtOAc和1N
NaOH水溶液之间分配残余物。用1N NaOH水溶液(2次)和盐水(1次)洗涤有机相。有机相经无水硫酸镁干燥,过滤,并浓缩,得到指示的化合物,为E 、 Z腙异构体的混合物。1H NMR
(400 MHz, CD3CN): δ 7.54 (d, J =
8.4 Hz, 1H); 7.24-7.17 (m, 1H); 7.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 2.68-2.51 (m, 4H)。m/z = 371 (M+H)。
步骤
C: 4-
氨基
-2-{(2E)-2-[1-(2-
溴
-5-
氯苯基
)-4,4,4-
三氟亚丁基
]
肼基
}-5-
甲基
-5-
苯基
-5,7-
二氢
-6H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮
将得自步骤B的中间体(50
mg, 0.135 mmol)、外消旋的中间体1 (61.4 mmol,
0.269 mmol)和碳酸氢钠(11.3 mg, 0.135 mmol)的甲醇(4 mL)溶液在微波中在135℃加热40分钟。浓缩溶液,并在EtOAc和水之间分配残余物。用盐水洗涤有机相,经无水硫酸镁干燥,过滤,并浓缩,得到指示的化合物,其不经进一步纯化地用于下一步。m/z =
567.2 (M+H)。
步骤
D: 4-
氨基
-2-[5-
氯
-3-(3,3,3-
三氟丙基
)-1H-
吲唑
-1-
基
]-5-
甲基
-5-
苯基
-5,7-
二氢
-6H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮
将得自步骤C的粗中间体(77
mg, 0.135 mmol)、碘化亚铜(I) (25.7
mg, 0.135 mmol)和N,N’-二甲基乙二胺(14.3 mg, 0.162
mmol)的DMF (3 mL)溶液在环境温度搅拌1小时。用EtOAc稀释反应混合物,并用10% NH4OH水溶液(2x)、水(3x)和盐水洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥,过滤,并浓缩。使用水/乙腈(含有0.1% TFA)梯度,通过反相HPLC纯化残余物。如下将分离的物质转化成游离碱:悬浮于EtOAc中,用饱和NaHCO3水溶液(2x)和盐水洗涤。经无水MgSO4干燥该溶液,过滤,浓缩。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到指示的化合物,为外消旋混合物。使用7%
EtOH/庚烷作为洗脱液,在ChiralPak IB柱上分离对映异构体,得到指示的化合物。给出了更快地洗脱的对映异构体的数据。1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 11.23
(1H, s), 8.86 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.52 (1H, dd, J =
9.0, 2.1 Hz), 7.37-7.25 (5H, m), 6.75 (2H, s), 3.30-3.20 (2H, m), 2.88-2.76
(2H, m), 1.79 (3H, s)。m/z =
487.1 (M+H)。
实施例2
4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
步骤
A: 4,4,5,5,5-
五氟戊酸
向五氟戊醇的水溶液(1M, 1.0 g, 5.61 mmol)中,加入四乙基硫酸氢铵(10.21mg, 0.045 mmol)。将该溶液加热至70℃,并历时20分钟加入高锰酸钠一水合物的水溶液(1.5M,
1.257 g, 7.86 mmol)。将所述反应物在70℃搅拌另外4小时。穿过西莱特™(硅藻土),过滤该反应混合物。用热水(10 mL)洗涤滤饼。用浓硫酸(200 uL)酸化水溶液至pH = 1,并用甲基叔丁基醚(3 x 10 mL)萃取。合并有机级分,经硫酸镁干燥,过滤,并浓缩。1H NMR
(500 MHz, CH3CN-d3): δ 2.59
(t, J = 7.5 Hz, 2H); 2.49-2.39 (m, 3H)。
步骤
B: 1-(2-
溴
-5-
氯苯基
)-4,4,5,5,5-
五氟戊
-1-
酮
将双(三甲基硅烷基)氨基钠的THF溶液(1.0M, 10 mL, 10
mmol)逐滴加入-78℃的、含有2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(0.836 g, 3.35
mmol)和3,3,4,4,4-五氟戊酸(0.644
g, 3.35 mmol,得自步骤A的中间体)的THF (20 mL)溶液中。在-78℃搅拌15分钟以后,将该溶液升温至0℃,并搅拌另外2小时。用过量的1N HCl水溶液(约20 mL)淬灭反应,并在室温搅拌过夜。浓缩溶液,以除去大部分THF。然后用EtOAc稀释该溶液,并用1N NaHCO3 (2次)和盐水洗涤。然后经无水硫酸钠干燥有机相,过滤,并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到指示的化合物(液体)。1H NMR (500 MHz, CH3CN-d3):
δ 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.56
(d, J = 2.6 Hz, 1H); 7.40 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H); 3.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H);
2.61-2.50 (m, 2H)。m/z =
365.1 (M+H)。
步骤
C: (2E)-2-[1-(2-
溴
-5-
氯苯基
)-4,4,5,5,5-
五氟亚戊基
]
肼甲脒
向螺旋帽压力容器中,加入得自步骤B的中间体(0.450
g, 1.2 mmol)、氨基胍盐酸盐(0.456 g, 6.2 mmol)、甲醇(20 mL)和三氟化硼乙醚配合物(0.94 mL, 7.4
mmol)。将所述反应溶液在100℃加热3小时。浓缩溶液,并在EtOAc和1N
NaOH水溶液之间分配残余物。用1N NaOH水溶液(2x)和盐水(1x)洗涤有机相。有机相经无水硫酸镁干燥,过滤,并浓缩,得到指示的化合物,为E 、 Z腙异构体的混合物。1H NMR
(500 MHz, CH3OH-d4): δ 7.60
(d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.26-7.23 (m, 1H); 7.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 2.74 (s, 2H);
2.56 (s, 2H)。m/z = 421.2 (M+H)。
步骤
D: 4-
氨基
-2-{(2E)-2-[1-(2-
溴
-5-
氯苯基
)-4,4,5,5,5-
五氟亚戊基
]
肼基
}-5-
甲基
-5-
苯基
-5,7-
二氢
-6H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮
将得自步骤C的中间体(50
mg, 0.12 mmol)、中间体1 (54 mg, 0.24 mmol,更慢洗脱的对映异构体)和NaHCO3
(10 mg, 0.12 mmol)的甲醇(2 mL)溶液在微波中在135℃加热40分钟。浓缩甲醇,并将残余物溶解于EtOAc中。用水(2X)、盐水洗涤该溶液,经无水硫酸钠干燥,得到指示的化合物,其不经纯化地用于下一步。m/z =
617.2 (M+H)。
步骤
E: 4-
氨基
-2-[5-
氯
-3-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吲唑
-1-
基
]-5-
甲基
-5-
苯基
-5,7-
二氢
-6H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮
将得自步骤D的粗中间体(73
mg, 0.12 mmol)、碘化亚铜(I) (23 mg, 0.12 mmol)和N,N’-二甲氨基环己烷(17 mg, 0.12 mmol)的DMF
(2 mL)溶液在室温搅拌30分钟。过滤该DMF反应混合物,并使用水/乙腈(含有0.1% TFA)梯度,通过反相HPLC进行纯化,得到指示的化合物。1H NMR (500 MHz,
CH3CN-d3): δ 9.17
(s, 1H); 8.83-8.78 (m, 1H); 7.84 (d, J = 3.7 Hz, 1H); 7.54-7.49 (m,
1H); 7.38-7.28 (m, 5H); 5.38 (s, 2H); 3.31-3.26 (m, 2H); 2.73-2.66
(m, 2H); 1.82 (s, 3H)。m/z =
537.2 (M+H)。
实施例3
4-氨基-2-[5-氯-3-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
步骤
A: 1-(2-
溴
-5-
氯苯基
)-2-(2,3,6-
三氟苯基
)
乙酮
向冷却至-78℃的、2,3,6三氟苯基醋酸(5 g, 26.3 mmol)和2-溴-5-氯苯甲酸甲酯在无水THF (53 mL)中的溶液中,缓慢地加入NaHMDS (110 mL, 65.7 mmol, 0.6 M)。然后将反应物升温至0℃。搅拌30分钟以后,通过加入1N HCl水溶液(100 mL)淬灭反应。在室温剧烈搅拌得到的混合物1小时。浓缩该反应混合物,以除去过量的有机溶剂。用EtOAc萃取该溶液。用饱和碳酸氢钠溶液(2X)、水和盐水洗涤有机层。有机层然后经硫酸钠干燥,过滤,并浓缩,得到指示的产物。1H NMR
(400 MHz, CD3CN): δ 7.66-7.61 (m,
2H); 7.40 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H); 7.25 (m, 1H); 6.98 (m, 1H);
4.34 (s, 2H)。
步骤
B: (2Z)-2-[1-(2-
溴
-5-
氯苯基
)-2-(2,3,6-
三氟苯基
)
亚乙基
]
肼甲脒
向螺旋帽压力容器中,加入得自步骤A的中间体(800
mg, 2.20 mmol)、氨基胍盐酸盐(280 mg, 2.53 mmol)、甲醇(20 mL)和三氟化硼乙醚配合物(0.63 mL, 4.95
mmol)。在100℃搅拌1小时以后,加入三氟化硼乙醚配合物(1 mL)和氨基胍盐酸盐(200
mg),并将该反应溶液在100℃加热3小时。浓缩溶液,并在EtOAc和1N
NaOH水溶液之间分配残余物。用1N NaOH水溶液(2x)、盐水洗涤有机相,经无水硫酸钠干燥。然后过滤该溶液,并浓缩,得到指示的产物。m/z =
419 (M+H)。
步骤
C: 4-
氨基
-2-{(2Z)-2-[1-(2-
溴
-5-
氯苯基
)-2-(2,3,6-
三氟苯基
)
亚乙基
]
肼基
}-5-
甲基
-5-
苯基
-5,7-
二氢
-6H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮
将得自步骤B的中间体(100
mg, 0.24 mmol)、中间体1 (109 mg, 0.48 mmol,更慢洗脱的对映异构体)和碳酸氢钠(20 mg, 0.24
mmol)的甲醇(5 mL)溶液在微波中在135℃加热40分钟。浓缩溶液,并在EtOAc和水之间分配残余物。用盐水洗涤有机相,经无水硫酸镁干燥,过滤,并浓缩,得到指示的化合物,其不经进一步纯化地用于下一步。m/z = 615.1
(M+H)。
步骤
D: 4-
氨基
-2-[5-
氯
-3-(2,3,6-
三氟苄基
)-1H-
吲唑
-1-
基
]-5-
甲基
-5-
苯基
-5,7-
二氢
-6H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮
将得自步骤C的粗中间体(约0.24 mmol)、碘化亚铜(I)
(45.3 mg, 0.24 mmol)和N,N’-二甲基乙二胺(25.2 mg, 0.29
mmol)的DMF (5 mL)溶液在环境温度搅拌1小时。用EtOAc稀释反应混合物,并用10% NH4OH水溶液(2x)、水(2x)、0.5 N HCl (1x)和盐水洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥,过滤,并浓缩。使用5%
MeOH/CHCl3作为洗脱液,通过制备型薄层色谱法纯化残余物。再使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶柱色谱法纯化分离的物质,得到指示的化合物。1H NMR (500 MHz,
DMSO-d6): δ(ppm) 11.19 (1H,
s), 8.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.55-7.43 (2H, m),
7.34-7.24 (5H, m), 7.20 (1H, t, J = 9.7 Hz), 6.74 (2H, s), 4.46 (2H, s), 1.77
(3H, s)。m/z = 535.4 (M+H)。
实施例4
4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
使用在实施例2中描述的方法,从得自实施例2步骤C的中间体和中间体5制备指示的化合物。使用OJ柱,通过手性SFC色谱法拆分外消旋的化合物。给出了更高活性的异构体(更慢地洗脱的)化合物的数据。1H NMR (DMSO-d6, 500
MHz) δ 11.68 (1H, s), 8.83 (1H, d, J = 9.0
Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.15 (2H, s),
3.32-3.29 (2H, m), 2.84-2.72 (2H, m), 2.33 (3H, s), 1.88 (3H, s)。m/z = 543 (M+H)。
使用与在实施例1-4中描述的基本上相同的方法制备表2和表3中的下述化合物。
表
2
实施例 | R1 | R2 | R3 | m/z (M+H) |
5 | H | 2-F Ph | Ph | 465.4 |
6 | Cl | 2-F Ph | Ph | 499.3 |
7 | Cl | 2-F Ph | 500.4 | |
8 | Cl | 2-F Ph | 500.4 | |
9 | Cl | 2,3-二F Ph | Ph | 517.3 |
10 | Cl | 2,3-二F Ph | 518.4 | |
11 | Cl | 2,3-二F Ph | 518.4 | |
12 | H | 2,3,6-三F Ph | Ph | 501.3 |
13 | Cl | CH2Ph | Ph | 495.4 |
14 | H | CH2CF3 | Ph | 453.4 |
15 | F | CH2CF3 | Ph | 471.3 |
16 | Cl | CH2CF3 | 4-F Ph | 505.3 |
17 | Cl | CH2CF3 | 488.3 | |
18 | Cl | CH2CF3 | 488.3 | |
19 | Cl | CH2CF3 | 488.3 | |
20 | Cl | CH2CF3 | 489.3 | |
21 | Cl | CH(CH3)CF3 | Ph | 501.2 |
22 | H | CH2CF2CF3 | Ph | 503.2 |
23 | H | CH2CF2CF3 | 2-F Ph | 521.2 |
24 | H | CH2CF2CF3 | 3-F Ph | 521.2 |
25 | H | CH2CF2CF3 | 4-F Ph | 521.2 |
26 | F | CH2CF2CF3 | Ph | 521.3 |
27 | F | CH2CF2CF3 | 2-F Ph | 539.2 |
28 | Cl | CH2CF2CF3 | 2-F Ph | 555.2 |
29 | Cl | CH2CF2CF3 | 3-F Ph | 555.2 |
30 | Cl | CH2CF2CF3 | 4-F Ph | 555.3 |
31 | Cl | CH2CF2CF3 | 3,5-二F Ph | 573.2 |
32 | H | CH2CF2CF3 | 4-Cl Ph | 537.3 |
33 | Cl | CH2CF2CF3 | 4-Cl Ph | 571.1 |
34 | Cl | CH2CF2CF3 | 4-Br Ph | 615.1 |
35 | Cl | CH2CF2CF3 | 4-CN Ph | 562.2 |
36 | H | CH2CF2CF3 | 4-OH Ph | 519.3 |
37 | Cl | CH2CF2CF3 | 4-MeSO2 Ph | 615.2 |
38 | H | CH2CF2CF3 | 540.3 | |
39 | F | CH2CF2CF3 | 522.3 | |
40 | Cl | CH2CF2CF3 | 538.3 | |
41 | Cl | CH2CF2CF3 | 556.2 | |
42 | H | CH2CF2CF3 | 538.2 | |
43 | Cl | CH2CF2CF3 | 572.1 | |
44 | Cl | CH2CF2CF3 | 539.2 | |
45 | Cl | CH2CF2CF3 | 543 | |
46 | F | CH2CF2CF3 | 527 | |
47 | Cl | CH2CH2CF2CF3 | Ph | 550.9 |
48 | Cl | CH2CF2CF2CF3 | Ph | 587.3 |
49 | Cl | CH2CF3 | CO2Me | 469.2 |
50 | Cl | CH2CF3 | CO2Et | 483.2 |
51 | F | CH2CF2CF3 | CO2Me | 503.2 |
52 | Cl | CH2CF2CF3 | CO2Me | 519.1 |
表
3
实施例58
4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
步骤
A: 6-
氯
-1H-
吲唑
将乙酸酐(10.0 mL, 106 mmol)逐滴加入在室温的、含有5-氯-2-甲基苯胺(5.0 g, 35.3 mmol)和乙酸钾(3.8
g, 38.7 mmol)的苯溶液(110 mL)中。10分钟以后,将反应混合物(其已经形成浓的白色悬浮液)加热至80℃。在20分钟内加入亚硝酸叔丁酯(6.99 mL, 90%, 53.0 mmol)。将反应混合物保持在80℃过夜。然后将反应物冷却至室温,并浓缩。将残余物溶解于MeOH中,并搅拌10分钟。浓缩溶液,并向残余物中加入MeOH
(175 mL)、THF (30 mL)、水(60 mL)和氢氧化锂一水合物(8 g, 195 mmol)。然后将该溶液在室温搅拌过夜。然后浓缩溶液,并在EtOAc和0.5 M
NaOH水溶液之间分配残余物。用EtOAc萃取水相2次。用盐水洗涤合并的有机物,经MgSO4干燥,过滤,并浓缩,得到指示的产物。所述物质不经进一步纯化地用于步骤B。1H NMR (400 MHz, CH3CN-d3):
δ 11.20 (宽s,
1H); 8.01 (s, 1H); 7.75-7.70 (m, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.13 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz,
1H)。m/z = 153.0 (M+H)。
步骤
A
替代方案:
6-
氯
-1H-
吲唑
将含有4-氯-2-氟苯甲醛(50 g, 315 mmol)和肼一水合物(230
mL, 4730 mmol)的DMA (250 mL)溶液在室温搅拌30分钟。然后将该溶液在100℃搅拌17小时。将反应混合物(它是浓的白浆)冷却至室温。过滤收集固体,用水洗涤,并在真空下干燥,得到指示的产物。
步骤
B: 6-
氯
-3-
碘
-1H-
吲唑
将含有得自步骤A的中间体(6.14
g, 40.2 mmol)和NIS (9.33g, 41.4mmol)的乙腈溶液(250 mL)在60℃加热3小时。将所述反应溶液冷却至室温,并浓缩至大约70 mL体积。然后用水(约400 mL)稀释反应物。将该悬浮液搅拌10分钟,然后过滤。在过滤器上风干固体,得到指示的产物。所述物质不经进一步纯化地用于步骤C。1H NMR (400 MHz, CH3CN-d3):
δ 1.52 (宽s, 1
H); 7.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.21 (dd, J =
8.6, 1.7 Hz, 1H)。m/z =
279.0 (M+H)。
步骤
C: 6-
氯
-1H-
吲唑
-3-
甲腈
将含有得自步骤B的中间体(4.0
g, 14.36 mmol)、锌粉(113 mg, 1.72 mmol)、氰化锌(1.01 g, 8.86 mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(318 mg, 0.58 mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(263 mg, 0.29
mmol)的DMA (48 mL)溶液在120℃加热45分钟。将该溶液冷却至室温,并在EtOAc和0.5M
HCl水溶液之间分配。用0.5M HCl水溶液和盐水洗涤有机相2次。有机相然后经MgSO4干燥,过滤,并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化粗物质,得到指示的产物。1H NMR (400 MHz,
CH3CN-d3): δ 7.83
(d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 7.36 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz,
1H).)。m/z = 178.1 (M+H)。
步骤
D: 6-
氯
-1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吲唑
-3-
甲腈
将含有得自步骤C的中间体(30
g, 169 mmol)、碳酸钾(116.6 g, 844 mmol)和1,1,1,2,2-五氟-4-碘丁烷(97.2 g, 354.7 mmol)的乙腈溶液(450
mL)回流36小时。将该溶液冷却至室温,并在EtOAc和水之间分配。浓缩有机相,并使用10% EtOAc/庚烷作为洗脱液,通过硅胶塞过滤粗物质。随后从庚烷重结晶分离的物质,得到指示的产物。1H NMR
(400 MHz, CH3CN-d3): δ
7.87-7.80 (m, 2H); 7.40 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H); 4.77 (t, J = 7.0
Hz, 2H); 2.95-2.78 (m, 2H)。m/z =
324.1 (M+H)。
步骤
E: 6-
氯
-1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吲唑
-3-
甲脒
将三甲基铝(2.0M在甲苯中,
23.17 mL, 46.3 mmol)逐滴加入冷却至0℃的、氯化铵(2.49 g, 46.5 mmol)在69 mL甲苯中的悬浮液中。然后将该溶液在室温搅拌3小时。然后将该溶液加入得自步骤D的中间体(3.0 g, 9.27 mmol)中,然后在110℃加热6小时。然后将该溶液冷却至室温,并小心地倒入硅胶(约150 mL)和甲醇(约250 mL)中。搅拌1.5小时以后,过滤悬浮液,浓缩滤液,得到指示的产物,其不经进一步纯化地用于下一步。1H NMR
(400 MHz, CH3CN-d3): 选择的峰δ8.26
(d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 7.24 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H);
4.67 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 3.01-2.78 (m, 2H)。m/z =
341.1 (M+H)。
步骤
F: 4-
氨基
-2-[6-
氯
-1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吲唑
-3-
基
]-5-
甲基
-5-
苯基
-5,7-
二氢
-6H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮
向螺旋帽压力管中,加入得自步骤E的中间体(230
mg, 0.675 mmol)、中间体1 (208 mg, 0.911
mmol,更慢洗脱的对映异构体)、碳酸氢钠(68.1
mg、0.810 mmol)和叔丁醇(12 mL)。将所述反应溶液在140℃加热75分钟。将该溶液冷却至室温,并浓缩。在EtOAc和1N NaOH水溶液之间分配残余物。用盐水洗涤有机相,经MgSO4干燥,过滤,并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到指示的化合物。1H NMR
(400 MHz, CH3CN-d3): δ 8.87
(s, 1H); 8.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 7.39-7.29 (m, 5H);
7.27 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H); 5.22 (s, 2H); 4.77 (t, J = 7.1 Hz, 2H);
2.91-2.77 (m, 2H); 1.82 (s, 3H)。m/z =
537.2 (M+H)。
实施例59
4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
使用在实施例58中描述的方法,从得自实施例58步骤E的中间体和中间体5制备指示的化合物。通过手性SFC色谱法拆分外消旋物,得到指示的化合物。给出了更高活性的异构体(使用OJ柱,更慢地洗脱)的数据。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 11.56 (1H, s) 8.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.06 (1H, s),
7.30 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz), 6.95 (2H, s), 4.85 (2H, t, J = 6.9 Hz),
2.97-2.88 (2H, m), 2.34 (3H, s), 1.90 (3H, s)。m/z =
543 (M+H)。
使用与在实施例58和59中描述的基本上相同的方法制备表4中的下述化合物。给出了更高活性的对映异构体的数据,但是外消旋的实施例68除外。
表
4
实施例85
4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
步骤
A: 4-
氨基
-2-[5-
氯
-3-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吲唑
-1-
基
]-5-
甲基
-6-
氧代
-6,7-
二氢
-5H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-5-
碳酰肼
向在螺旋帽瓶内的实施例52 (255 mg, 0.491 mmol)的甲醇(0.5 mL)溶液中,加入无水肼(5 mL, 159 mmol)和水(0.1 mL, 0.55 mmol)。将得到的混合物加热至50℃保持2小时,然后冷却,并在真空中浓缩。通过用MeOH处理,最后用DCM处理,共沸地除去多余的肼,得到指示的产物,其不经进一步纯化地用于下一步。m/z =
519.1 (M+H)。
步骤
B: N'-
乙酰基
-4-
氨基
-2-[5-
氯
-3-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吲唑
-1-
基
]-5-
甲基
-6-
氧代
-6,7-
二氢
-5H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-5-
碳酰肼
向得自步骤A的中间体(100
mg, 0.193 mmol)的THF溶液(3 mL)中,加入1-乙酰基咪唑(85 mg, 0.771 mmol)。将得到的混合物在氮气气氛下在环境温度搅拌3小时,然后使用10% MeOH / 1% NH4OH / DCM作为洗脱液,通过制备型TLC进行纯化,得到指示的产物。m/z =
561.1 (M+H)。
步骤
C: 4-
氨基
-2-[5-
氯
-3-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吲唑
-1-
基
]-5-
甲基
-5-(5-
甲基
-1,3,4-
噻二唑
-2-
基
)-5,7-
二氢
-6H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮
向在螺旋帽瓶内的得自步骤B的中间体(41.3
mg, 0.074 mmol)的甲苯溶液(1 mL)中,加入劳森试剂(29.8 mg, 0.074 mmol)。将得到的混合物加热至80℃保持1.5小时,然后用EtOAc稀释,并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机相经无水MgSO4干燥,过滤,并在真空中浓缩。使用5% MeOH / 0.5% NH4OH/DCM作为洗脱液,通过制备型TLC纯化粗产物,得到指示的化合物。1H NMR
(500 MHz, CH3CN-d3): δ 9.51
(s, 1H); 8.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.55 (dd, J
= 9.0, 2.0 Hz, 1H); 6.34 (s, 2H); 3.37-3.31 (m, 2H); 2.87-2.63 (m, 5H); 1.90
(s, 3H)。m/z = 559.1 (M+H)。
实施例86
4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
向得自实施例85步骤B的中间体(50 mg, 0.089 mmol)中,加入亚硫酰氯(0.1
mL, 1.37 mmol),并将得到的混合物在75℃加热1.5小时。用EtOAc稀释该溶液,用0.5 N NaOH (3X)和盐水(1X)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥,过滤,并在真空中浓缩。使用5%
MeOH/0.5% NH4OH/DCM作为洗脱液,通过制备型TLC纯化粗产物,得到指示的化合物。1H NMR (500 MHz,
CH3CN-d3): δ 9.43
(s, 1H); 8.79 (t, J = 9.0 Hz, 1H); 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H); 7.57 (d, J = 9.0
Hz, 1H); 5.81 (s, 2H); 3.32 (m, 2H); 2.76 (m, 2H); 2.49 (s, 3H); 1.92 (s,
3H)。m/z = 543.2 (M+H)。
使用与在前述实施例85和86中描述的基本上相同的方法制备下述表5和表6中的化合物。
表
5
实施例 | R1 | R3 | m/z (M+H) |
87 | H | CONH2 | 470.3 |
88 | Cl | CONH2 | 504.1 |
89 | F | CONHMe | 502.2 |
90 | Cl | CONHMe | 518.1 |
91 | Cl | CONHEt | 532.2 |
92 | Cl | 598.1 | |
93 | H | 525.2 | |
94 | Cl | 545.1 |
表
6
实施例99
4-氨基-5-甲基-5-苯基-2-[3-(2,3,6-三氟苄基)-4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-c]吡唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在螺旋帽试管中,加入实施例54 (15 mg, 0.03 mmol, 外消旋的), 1,2-二氯乙烷(1 mL)、三乙基硅烷(0.7 mL)和TFA (0.3 mL)。将所述反应混合物在75℃加热3小时。然后浓缩所述反应溶液,并在EtOAc和1N
NaOH水溶液之间分配。用盐水洗涤有机相,经MgSO4干燥。使用水/乙腈(含有0.1% TFA)梯度,通过反相HPLC纯化粗产物,得到指示的产物。1H NMR (400 MHz,
CH3CN-d3): δ 9.16
(s, 1H); 7.37-7.27 (m, 5H); 7.25-7.15 (m, 1H); 6.99-6.92 (m, 1H); 5.31 (s, 2H);
4.32 (t, J = 3.1 Hz, 2H); 3.99 (s, 2H); 3.63 (t, J = 3.1 Hz, 2H); 1.77
(s, 3H)。m/z = 509.2 (M+H)。
实施例100
4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
向15 mL反应器中,加入实施例69
(13.1 mg, 0.026 mmol)、5 mL 4/1的MeOH/醋酸和20 mg 20重量%的活性炭载氢氧化钯。在40 psig下,将得到的混合物加热至65℃保持18小时。通过PTFE滤片,过滤反应混合物,并在真空中浓缩滤液。使用水/乙腈(含有0.1% TFA)梯度,通过反相HPLC纯化粗物质。如下将分离的物质转化成游离碱:悬浮于DCM中,并用饱和NaHCO3溶液(2X)和盐水(1X)洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥,过滤,并在真空中浓缩,得到指示的化合物。1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 10.95 (s, 1H);
7.38-7.24 (m, 5H); 6.25 (s, 2H); 4.33 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 2.87-2.72 (m,
4H); 2.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 1.82-1.73 (m, 5H); 1.68 (d, J = 7.5
Hz, 2H)。m/z = 507 (M+H)。
基本上使用在实施例100中描述的相同方法制备下述表7中的化合物。
表
7
实施例105
4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(4-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
步骤
A: (
乙酰基氨基
)(5-
硝基吡啶
-2-
基
)
丙二酸二乙酯
向搅拌的氢化钠(46 g, 1 mol, 50%油分散系)在二甲基甲酰胺(500 mL,从氧化钙中蒸馏)中的浆液中,缓慢地加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(217
g, 1 mol)在二甲基甲酰胺(1200 mL)中的溶液。开始反应以后,将所述浆液加热至45℃保持1.5小时,然后加入在DMF (800 mL)中的2-氯-5-硝基吡啶(159 g, 1 mol)。在加入2-氯-5-硝基吡啶过程中,所述混合物变成深褐色。将该混合物在45℃搅拌过夜。冷却后,用1000 mL盐酸(0.2
N)稀释该混合物,然后用二氯甲烷(3 x 1200 mL)萃取。合并的有机相经无水硫酸镁干燥,过滤,并蒸发溶剂,得到深褐色油。将所述油干装载在硅胶上,并在干填充的硅胶柱上色谱分离。用石油醚-乙酸乙酯(8:1,然后5:1)洗脱该柱。合并含有指示的化合物的级分,并浓缩,得到淡黄色固体。熔点82-83℃。
步骤
B: (
乙酰基氨基
)(5-
氨基吡啶
-2-
基
)
丙二酸二乙酯
在60 psig,将得自步骤A的中间体(115 g, 0.33 mol)和2.5 g
Pd/C催化剂(10%)在200
mL甲醇中的混合物氢化过夜。通过西莱特™(硅藻土),过滤该混合物,并浓缩滤液,得到(5-氨基-2-吡啶基)乙酰氨基丙二酸二乙酯,为灰白色固体。熔点:154-155℃。
步骤
C: (
乙酰基氨基
)(5-
氯吡啶
-2-
基
)
丙二酸二乙酯
将(5-氨基-2-吡啶基)乙酰氨基丙二酸二乙酯(55 g, 0.17 mol,
步骤B)在200
mL 3.5 N盐酸中的溶液冷却至-10℃,然后用亚硝酸钠(12.2
g, 0.17 mol)在50 mL水中的溶液逐滴处理。当加入结束时,将所述反应混合物在5℃以下搅拌2小时,然后加入氯化铜(69 g, 0.51 mol)在200 mL浓盐酸中的溶液。将该混合物在环境温度搅拌2小时,然后用300 mL二氯甲烷稀释。分离有机相,经MgSO4干燥,并过滤。蒸发溶剂,得到深绿色固体。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/ 石油醚= 1:5)纯化粗产物,得到指示的化合物,为淡黄色固体。熔点:89-90℃。
步骤
D: 1-(5-
氯吡啶
-2-
基
)
甲胺
将(5-氯-2-吡啶基)乙酰氨基丙二酸二乙酯(70 g, 0.21 mol,
步骤C)溶解于95% 乙醇(200 mL)中。向搅拌的溶液(2℃)中,加入氢氧化钠溶液(105 mL, 8 N)。2小时以后,将该混合物冷却至5℃,并用盐酸(6 N,约40 mL)酸化至pH 2。在减压下蒸发乙醇,得到含有一些固体的混合物。用盐酸(5 N,
150 mL)处理该混合物,并加热至80℃保持4小时,然后维持在室温过夜。将氢氧化钠溶液(4 N)缓慢地加入该混合物中,以调节pH 10。用DCM (4 x 200 mL)萃取该混合物,合并有机相,经无水Na2SO4干燥,并过滤。蒸发溶剂,得到指示的产物,为淡黄色油。
步骤
E: 1-(5-
氯吡啶
-2-
基
)
甲胺盐酸盐
将化合物2-(氨基甲基)-5-氯吡啶(18 g, 0.13 mol,得自步骤D)溶解于二氯甲烷(50 mL)中,并加入氯化氢甲醇溶液(5 M, 50 mL)。搅拌几分钟以后,开始沉淀出白色固体。将该混合物在0-5℃搅拌1 h,并过滤收集固体,并在真空中蒸发滤液,得到一些灰白色固体。用少量冷的DCM洗涤合并的固体。在真空中干燥产物,得到指示的化合物,为盐酸盐。1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.70 (s, 3H),
8.62 (s, 1H), 8.0 (dd, J=2.5, 6 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.5
Hz, 1H), 4.15 (m, 2H)。
步骤
F: N-[(5-
氯吡啶
-2-
基
)
甲基
]-4,4,5,5,5-
五氟戊酰胺
向4,4,5,5,5-五氟戊酸(6.44
g, 33.5 mmol)和得自步骤E的中间体(5.0
g, 27.9 mmol)在DCM (100 mL)中的溶液中加入EDC (7.49 g, 39.1 mmol),随后加入DIEA
(24.4 mL, 140 mmol)。将所述反应物在室温搅拌2小时以后,用DCM (100 mL)稀释,并用水(2X)洗涤。用盐水洗涤有机层,经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩,得到无色油。m/z =
316.8 (M+H)。
步骤
G: 6-
氯
-3-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)
咪唑并
[1,5-a]
吡啶
向得自步骤F的中间体(7.1
g, 22.42 mmol)在1,2-二氯乙烷(30
mL)中的溶液中,加入磷酰氯(10.45 mL, 112 mmol)。将得到的混合物回流18小时。将所述反应混合物冷却至室温,并浓缩。在水和乙酸乙酯之间分配残余物。用固体碳酸氢钠中和水层,然后用乙酸乙酯(3X)萃取。用盐水洗涤有机层,经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到浅黄色固体。m/z = 298.9 (M+H)。
步骤
H: 6-
氯
-1-
碘
-3-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)
咪唑并
[1,5-a]
吡啶
向得自步骤G的中间体(3.64
g, 12.19 mmol)在无水DCM (50 mL)中的溶液中,加入NIS (5.48 g, 24.4 mmol)。将所述反应混合物在室温搅拌18小时,并浓缩。将残余物悬浮于乙酸乙酯中,并用饱和硫代硫酸钠(2X)洗涤。用盐水洗涤有机层,经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到亮白色固体。m/z = 424.7 (M+H)。
步骤
I: 6-
氯
-3-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)
咪唑并
[1,5-a]
吡啶
-1-
甲腈
向得自步骤H的中间体(4.32
g, 10.18 mmol)在DMF (50 mL)中的溶液中,加入氰化锌(2.39 g, 20.35 mmol)、Pd2dba3
(0.47 g, 0.51 mmol)、DPPF (0.564 g, 1.02
mmol)和水(2.5 mL)。将得到的溶液在120℃加热18小时。将该反应物冷却至室温,用15% NH4OH溶液(10 mL)稀释,并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层,经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。m/z =
323.9 (M+H)。
步骤
J: 6-
氯
-3-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)
咪唑并
[1,5-a]
吡啶
-1-
甲脒
将三甲基铝(2.0 M甲苯, 10
mL, 20 mmol)加入在0℃的、悬浮于甲苯(30
mL)中的氯化铵(1.07 g, 20 mmol)中。然后将该溶液在室温搅拌2小时,以得到0.5 M氨基(氯代)甲基铝的甲苯溶液。向在甲苯(1 mL)中的得自步骤I的中间体(2 g, 6.33 mmol)中,加入氨基(氯代)甲基铝(40 mL在甲苯中的0.5 M溶液, 20 mmol)。将得到的混合物在100℃搅拌18小时。将所述反应混合物冷却至室温,并用硅胶和1:1甲醇-氯仿(50 mL)淬灭。将得到的浆液剧烈搅拌30分钟。通过硅胶垫(1’’),过滤反应混合物,并用甲醇洗涤。浓缩滤液。将残余物悬浮于水中,并用30%
IPA/CHCl3 (3X)萃取。在真空中浓缩有机层,得到褐色固体。m/z =
340.8 (M+1)。
步骤
K: 4-
氨基
-2-[6-
氯
-3-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)
咪唑并
[1,5-a]
吡啶
-1-
基
]-5-(4-
氟苯基
)-5-
甲基
-5,7-
二氢
-6H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮
将含有得自步骤J的中间体(200
mg, 0.587 mmol)、中间体10 (173 mg,
0.704 mmol)和叔丁醇钾(40 mg, 0.35 mmol)的叔丁醇(3 mL)溶液在密闭试管中在110℃加热40分钟。然后使用水/乙腈(0.1% TFA),通过反相HPLC纯化反应物,得到指示的产物。1H NMRδ(ppm) (500 MHz, DMSO-d6): 11.04 (1H, s),
8.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (2H, dd, J = 8.5, 5.4 Hz), 7.16 (2H, t, J = 8.7
Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.42 (2H, s), 3.34-3.29 (2H, m,与DMSO重叠), 2.84 (2H, m),
1.76 (3H, s)。m/z = 555.1 (M+H)。
实施例106
4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(4-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
步骤
A: (
乙酰基氨基
)(5-
氟吡啶
-2-
基
)
丙二酸二乙酯
将搅拌的得自实施例105步骤B的中间体 (80 g, 0.25 mol)在200
mL 48% HBF4水溶液中的溶液冷却至-5℃。逐滴加入亚硝酸钠(20.7 g, 0.3 mol)在50 mL水中的溶液,并保持反应混合物在0℃以下。加入以后,将该溶液在0℃以下搅拌另外1小时,然后在室温搅拌2 h。用二氯甲烷(3 x 100 mL)萃取反应混合物,合并的有机相经无水MgSO4干燥,并过滤。浓缩滤液,得到褐色黄色油。使用石油醚/EtOAc (5:1至3:1),通过硅胶色谱法纯化粗产物,得到指示的化合物,为淡黄色固体。
步骤
B: 1-(5-
氟吡啶
-2-
基
)
甲胺
向得自步骤A的(5-氟-2-吡啶基)乙酰氨基丙二酸二乙酯(70 g, 0.21 mol)在200
mL 95% 乙醇中的溶液中,加入氢氧化钠溶液(105 mL, 8 N)。回流2小时以后,将该混合物冷却至5℃,并用盐酸(6 N,约40 mL)酸化至pH 2。蒸发该溶液中的乙醇,得到含有一些固体的混合物,然后加入150
mL盐酸(5N)。将该混合物加热至80℃保持4小时,然后维持在室温过夜。将氢氧化钠溶液(4 N)缓慢地加入该混合物中,以调节pH 10。用DCM
(4 x 200 mL)萃取该混合物,然后经无水Na2SO4干燥合并的有机相,并过滤。蒸发溶剂,得到指示的产物,为淡黄色油,其与空气长时间接触以后分解。1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz) δ 8.42 (s, 1H),
7.4 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 1.79 (m, 2H)。m/z =
127 (M+H)。
步骤
C: 1-(5-
氟吡啶
-2-
基
)
甲胺盐酸盐
将得自步骤B的化合物2-(氨基甲基)-5-氟吡啶(18 g, 0.14 mol)溶解于二氯甲烷(50 mL)中,并加入氯化氢甲醇溶液(5 M, 50 mL)。搅拌几分钟以后,白色固体开始沉淀出来。将该混合物在0-5℃搅拌1小时,过滤收集固体,并蒸发滤液,得到灰白色固体。用少量冷的DCM洗涤合并的固体。在减压下干燥产物,得到指示的化合物,为二盐酸盐。1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.70 (3H, s),
8.62 (1H, s), 7.8 (1H, m), 7.64 (1H, m), 4.13 (2H, m)。m/z = 127 (M+H)。
步骤
D: 4-
氨基
-2-[6-
氟
-3-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)
咪唑并
[1,5-a]
吡啶
-1-
基
]-5-(4-
氟苯基
)-5-
甲基
-5,7-
二氢
-6H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮
使用在实施例105中描述的方法,从得自步骤C的脒中间体和中间体10制备指示的化合物。1H NMRδ(ppm) (500 MHz, DMSO-d6): 11.01 (1H, s),
8.74 (1H, dd, J = 10.0, 5.8 Hz), 8.62 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.29 (2H, dd, J =
8.5, 5.4Hz), 7.18-7.11 (3H, m), 6.39 (2H, s), 3.34-3.29 (2H, m,与DMSO重叠), 2.86-2.83
(2H, m), 1.76 (3H, s)。MS m/z =
539.1 (M+H)。
实施例107
4-氨基-5-甲基-2-[7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
步骤
A: 2-[(4-
甲基苯基
)
磺酰基
]-2,3-
二氢哒嗪
-3-
甲腈
向哒嗪(3.63 mL, 49.9 mmol)在DCM (60 mL)中的溶液中,加入三甲基氰硅烷(11.99
mL, 90 mmol)和氯化铝(20 mg, 0.150 mmol)。将该反应混合物在室温搅拌10分钟以后,通过加料漏斗,逐滴加入对-甲苯磺酰氯(16.38
mL, 86 mmol)在DCM (100 mL)中的溶液,历时30分钟。将得到的浅橙色溶液在室温搅拌过夜。浓缩该反应混合物,得到浅褐色固体。向该物质中加入EtOH
(100 mL)。形成白色沉淀物,通过烧结漏斗将其进行过滤。用乙醇洗涤该沉淀物,并收集。m/z =
262 (M+H)。
步骤
B:
哒嗪
-3-
甲腈
向得自步骤A的中间体(10
g, 38.3 mmol)在无水THF (90 mL)中的溶液中,加入DBU (7.21 mL, 47.8 mmol)。将得到的溶液在室温搅拌30分钟。通过加入饱和氯化铵溶液(40 mL),淬灭反应。用水(30
mL)稀释得到的混合物,并用乙酸乙酯萃取几次(直到水层没有产物)。用盐水洗涤有机层,经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。使用乙酸乙酯己烷梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到白色固体。1H NMR
(500 MHz, CDCl3) δ 9.4 (m, 1H),
7.9 (m, 1H), 7.7 (m, 1H)。m/z =
106 (M+H)。
步骤
C: 1-(
哒嗪
-3-
基
)
甲胺盐酸盐
向得自步骤B的中间体(5.96
g, 56.7 mmol)在MeOH (35 mL)中的溶液中,加入6N HCl (20.89 mL, 125 mmol),随后加入Pd/C
(0.905 g, 8.51 mmol)。将所述反应混合物在40 psig氢气下在Parr振荡器上保持2小时。通过西莱特™(硅藻土)过滤反应混合物,并用600 mL MeOH洗涤,并浓缩滤液。与甲苯一起将残余物共沸数次。得到深褐色固体。m/z =
110 (M+H)。
步骤
D: 4-
氨基
-5-
甲基
-2-[7-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)
咪唑并
[1,5-b]
哒嗪
-5-
基
]-5-
苯基
-5,7-
二氢
-6H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮
使用在实施例105中描述的方法,从得自步骤C的脒中间体和中间体1制备指示的化合物。1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 11.02 (1H, s),
9.02 (1H, dd, J = 9.2, 1.7 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 1.7, 4.1 Hz), 7.84 (1H, d, J
= 5.1 Hz), 7.33-7.26 (4H, m), 6.98 (1H, m), 6.4 (2H, 宽s), 3.34-3.29 (2H, m,与DMSO重叠), 2.86-2.83 (2H, m), 1.76 (3H, s)。m/z = 503.9 (M+H)。
实施例108
4-氨基-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
使用在实施例105中描述的方法,从得自2-(氨基甲基)吡啶的脒中间体和中间体5制备指示的化合物。使用OD-H柱,通过制备型HPLC,拆分外消旋物,得到指示的化合物(快速的异构体)。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 11.40 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.36 (1H, d, J
= 7.1 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 9.2, 6.4 Hz), 6.86 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.67 (2H,
s), 3.35-3.32 (2H, m,与DMSO重叠), 2.93-3.86 (3H, m), 2.32 (3H, s), 1.86 (3H, s)。m/z = 509 (M+H)。
实施例109
4-氨基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
使用在实施例105中描述的方法,从得自实施例106步骤C的脒和中间体5制备指示的化合物。使用AD-H柱,通过制备型HPLC,拆分该外消旋物,得到指示的化合物(快速的异构体)。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 11.44 (1H, s), 8.72 (1H, dd, J = 10.0, 5.4 Hz), 8.64
(1H, d, J = 4.9 Hz), 7.18-7.14 (1H, m), 6.73 (2H, s), 3.32-3.29 (2H, m,与DMSO重叠), 2.92-2.81
(2H, m), 2.32 (3H, s), 1.86 (3H, s)。m/z =
527 (M+H)。
实施例110
4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
使用在实施例105中描述的方法,从得自实施例105步骤J的脒和中间体5制备指示的化合物。使用OJ柱,通过制备型SFC,拆分该外消旋物,得到指示的化合物(慢的异构体)。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 11.47 (1H, s), 8.71 (1H, s) 8.68 (1H, d, J = 9.0 Hz),
7.10 (1 H, d, J = 9.7 Hz), 6.77 (2H, s), 3.38-3.32 (2H, m,与DMSO重叠), 2.93-2.83
(2H, m), 2.34 (3H, s), 1.88 (3H, s)。m/z =
543 (M+H)。
实施例111
4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
使用在实施例105中描述的方法,从得自实施例105步骤J的脒和中间体6制备指示的化合物。使用OD柱,通过SFC,拆分该外消旋物,得到指示的化合物(快速的异构体)。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 11.25 (1H, s), 8.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.07 (1H, d, J
= 10.0 Hz), 6.82 (1H, s), 6.45 (2H, s), 3.34-3.30 (2H, m,与DMSO重叠), 2.92-2.82
(2H, m), 2.26 (3H, s), 1.79 (3H, s)。m/z = 542
(M+H)。
实施例112
4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
使用在实施例105中描述的方法,从得自实施例105步骤J的脒和中间体7制备指示的化合物。使用AD柱,通过制备型SFC,拆分该外消旋物,得到指示的化合物(快速的异构体)。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 11.10 (1H, s), 8.67 (2H, t, J = 4.2 Hz), 7.86 (1H, s),
7.06 (1H, d, J = 9.9 Hz), 6.46 (2H, s), 3.34-3.29 (2H, m,与DMSO重叠), 2.92-2.84
(2H, m), 2.36 (3H, s), 1.64 (3H, s)。m/z = 542
(M+H)。
使用与在实施例105-112中描述的基本上相同的方法制备表8中的下述化合物。
表
8
实施例157
4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯
将在实施例58步骤E中描述的6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-甲脒(13.5g, 39.6mmol)、碳酸氢钾(7.93g,
79mmol)和中间体22 (10.38g, 43.6 mmol)溶解于2-丙醇(150 mL)中,并在80℃加热共7小时。用水稀释所述反应溶液,并搅拌过夜。过滤现在成为浆液的反应混合物。用水洗涤过滤的产物,并在氮气清扫下真空干燥,得到标题化合物。使用Chiralcel
OJ或Chiralpak AD柱,可以通过手性SFC色谱法拆分外消旋产物。1H NMR
(400 MHz, CH3CN-d3): δ 8.64
(d, J = 8.73 Hz, 1 H); 7.70 (s, 1 H); 7.26 (dd, J = 8.72, 1.73 Hz,
1 H); 5.62 (s, 2 H); 4.76 (t, J = 7.11 Hz, 2 H); 4.17 (q, J =
7.10 Hz, 2 H); 2.93-2.73 (m, 2 H); 1.66 (s, 3 H); 1.17 (t, J
= 7.11 Hz, 3 H)。m/z =
533.1 (M+H)。
实施例158
4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯
步骤A: 1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
将2-氯吡啶-3-甲醛(20g, 141mmol)和肼一水合物(60% 在水中, 113g, 2.1 mol)在140
mL水中的溶液在100℃加热72小时。将所述反应混合物冷却至室温,并用200 mL EtOAc稀释。分离水层,并用EtOAc萃取(3x)。合并的有机相经MgSO4干燥,过滤,并在真空中浓缩,得到浅橙色固体,将其从己烷中结晶,得到标题化合物,为灰白色固体。1H NMR
(400 MHz, CH3CN-d3): δ
11.56 (s, 1 H); 8.51 (dd, J = 4.52, 1.56 Hz, 1 H); 8.17 (dd, J =
8.05, 1.58 Hz, 1 H); 8.05 (s, 1 H); 7.17 (dd, J = 8.05, 4.51 Hz, 1
H)。
步骤
B: 3-
碘
-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
在75℃加热得自上述步骤A的中间体(14.3g, 120mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(28.4g, 126mmol)在乙腈(210
mL)中的溶液。17小时以后,加入N-碘代琥珀酰亚胺(5.4g, 24mmol),并将反应溶液在75℃搅拌另外1.5小时。将所述反应溶液冷却至室温,并用水稀释。在真空中浓缩所述浆液,以除去大部分乙腈。收集固体,用水洗涤,并在氮气清扫下真空干燥17小时,得到标题化合物。1H NMR (400 MHz,
CH3CN-d3): δ
11.85 (s, 1 H); 8.55 (dd, J = 4.53, 1.53 Hz, 1 H); 7.87 (dd, J =
8.11, 1.53 Hz, 1 H); 7.24 (dd, J = 8.11, 4.51 Hz, 1 H)。m/z = 246.1 (M+H)。
步骤
C: 1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
甲腈
将含有得自上述步骤B的中间体(24.1
g, 98 mmol)、氰化锌(6.93 g, 59.0 mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(4.36g, 7.87
mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(3.60g, 3.93 mmol)的DMF
(180 mL)溶液在120℃加热1.5小时。将该溶液冷却至室温,并用水稀释。收集沉淀的产物,并在氮气清扫下真空干燥,得到标题化合物。1H NMR
(400 MHz, CH3CN-d3): δ
12.42 (s, 1 H); 8.67 (dd, J = 4.48, 1.53 Hz, 1 H); 8.29 (dd, J =
8.22, 1.53 Hz, 1 H); 7.40 (dd, J = 8.23, 4.48 Hz, 1 H)。
步骤
D: 1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
甲腈
将含有得自上述步骤C的中间体(10.5
g, 43.7 mmol)、碳酸钾(30.2 g, 219 mmol)和1,1,1,2,2-五氟-4-碘丁烷(23.95 g, 87 mmol)的乙腈溶液(150
mL)在75℃加热48小时。将所述反应溶液冷却至室温,并用EtOAc稀释。用水、盐水洗涤该溶液,并在真空中浓缩。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到标题化合物。1H NMR (400 MHz,
CH3CN-d3): δ 8.71
(dd, J = 4.47, 1.51 Hz, 1 H); 8.31 (dd, J = 8.22, 1.52 Hz, 1 H);
7.44 (dd, J = 8.24, 4.48 Hz, 1 H); 4.92 (t, J = 6.98 Hz, 3 H); 3.00-2.82
(m, 2 H)。m/z = 291.0 (M+H)。
步骤
E: 1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
甲脒
将三甲基铝(2.0M在甲苯中, 60
mL, 120 mmol)逐滴加入冷却至0℃的、氯化铵(6.42
g, 120 mmol)在180 mL甲苯中的悬浮液中。然后将该溶液在室温搅拌3.5小时。然后将该溶液(0.5M, 146 mL, 72.9mmol)加入得自上述步骤D的中间体(4.6 g, 15.9 mmol)中,然后在110℃加热2.5小时。然后将该溶液冷却至室温,并小心地倒入硅胶(70
g)和甲醇(750 mL)中。搅拌过夜以后,过滤该悬浮液,并用甲醇洗涤过滤的固体。在真空中浓缩滤液,得到标题化合物,其不经进一步纯化地用于下一步。m/z =
308.2 (M+H)。
步骤
F: 4-
氨基
-5-
甲基
-6-
氧代
-2-[1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
基
]-6,7-
二氢
-5H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-5-
甲酸乙酯
将含有得自上述步骤E的中间体(1.6
g, 5.21 mmol)、碳酸氢钾(1.4 g, 10.4 mmol)和中间体22 (1.43 g, 6.0 mmol)的叔丁醇(40
mL)溶液在85℃加热5小时。将所述反应溶液冷却至室温,并用EtOAc稀释。用水、然后用盐水洗涤该溶液,并经MgSO4干燥。过滤该溶液,在真空中浓缩,并使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到标题化合物。1H NMR
(400 MHz, CH3CN-d3): δ 9.15
(s, 1 H); 8.97 (d, J = 8.14 Hz, 1 H); 8.59 (d, J = 4.20 Hz, 1
H); 7.31 (dd, J = 7.97, 4.52 Hz, 1 H); 5.64 (s, 2 H); 4.91
(t, J = 7.15 Hz, 2 H); 4.17 (q, J = 7.16 Hz, 2 H); 2.97-2.81 (m, 2
H); 1.66 (s, 3 H); 1.71 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。m/z = 500.1 (M+H)。
实施例159
4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
将氨(2.0M在MeOH中, 11 mL, 22 mmol )加入按照在实施例157中所述的方法制备的4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯(150 mg, 0.289
mmol,在Chiralpak AD柱上经SFC分离为单一对映异构体)中。将得到的混合物在50℃加热16小时。然后在真空中浓缩所述反应溶液,并使用在DCM(含有0.5%
NH4OH)中的5% MeOH作为洗脱液,通过制备型TLC纯化残余物,得到指示的化合物。1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (d, J =
8.7 Hz, 1H); 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H); 7.45 (br s, 1H); 7.27 ( dd, J = 8.7, 1.7
Hz, 1H); 7.19 (br s, 1H); 6.79 (br s, 2H); 4.82 ( t, J = 6.8 Hz, 2H); 2.95-2.85
(m, 2H); 1.56 (s, 3H)。m/z =
504.1 (M+H)。
实施例160
4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
将环丙胺(486 mg, 8.52 mmol)和0.5 mL无水甲醇加入按照在实施例157中所述的方法制备的4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯(34 mg, 0.066
mmol, 在Chiralpak AD柱上经SFC分离为单一对映异构体)中。将得到的混合物在50℃加热16小时。然后在真空中浓缩所述反应溶液,并使用在DCM(含有0.5%
NH4OH)中的5% MeOH作为洗脱液,通过制备型TLC纯化残余物,得到指示的产物。1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 11.22 (br s,
1H); 8.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.64 (d, J = 3.9 Hz, 1H); 7.29 (d,
J = 8.8 Hz, 1H); 6.78 (br s, 2H); 4.84 (t, J = 6.7 Hz, 2H); 2.97-2.87 (m, 2H);
2.70-2.64 (m, 1H); 1.57 (s, 3H); 0.64-0.59 (m, 2H); 0.52-0.45 (m, 2H)。m/z = 544.1 (M+H)。
实施例161
4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
将在MeOH中的2 M氨溶液(28.6 mL, 57.3 mmol)加入按照在实施例158中所述的方法制备的4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯(220 mg, 0.441
mmol)中,并将得到的混合物在50℃加热16小时。在真空中浓缩该反应混合物,并使用DCM/MeOH (含有0.5%
NH4OH)梯度,通过硅胶柱色谱法纯化残余物。使用Chiralpak
AD柱进行SFC手性分离,得到标题化合物的两种对映异构体。1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 11.27 (1 H, s),
9.02 (1 H, dd, J = 8.06, 1.62 Hz), 8.64 (1 H, dd, J = 4.50, 1.63 Hz), 7.45 (1
H, s), 7.38 (1 H, dd, J = 8.07, 4.49 Hz), 7.19 (1 H, s), 6.82 (2 H, s), 4.88 (2
H, t, J = 6.80 Hz), 3.04-2.90 (2 H, m), 1.57 (3 H, s)。m/z = 471.1 (M+H)。
实施例162
4-氨基-5-环丙基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
按照在实施例161中所述的方法,从中间体27制备标题化合物。1H NMR (500 MHz, CH3OH-d4):
δ 9.00 (dd, J = 8.08, 1.64 Hz, 1
H); 8.60 (dd, J = 4.54, 1.63 Hz, 1 H); 7.34 (dd, J = 8.09, 4.52 Hz,
1 H); 4.94 (t, J = 7.30 Hz, 3 H); 3.03-2.89 (m, 3 H);
1.83-1.75 (m, 1 H); 0.65-0.53 (m, 4 H)。)。m/z = 497.0 (M+H)。
实施例163
4-氨基-5-环丙基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈
将在实施例162中描述的4-氨基-5-环丙基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(565 mg, 1.201 mmol)溶解于吡啶(6
mL)中,并将该溶液冷却至0℃。然后逐滴加入磷酰氯(0.896
ml, 9.61 mmol),并将该反应混合物升温至室温。在15分钟以后,在真空中浓缩吡啶溶剂,并将残余物溶解于EtOAc中。然后用水、盐水洗涤该混合物,并经硫酸钠干燥。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶柱色谱法纯化残余物,得到标题化合物。进行SFC手性分离,得到标题化合物的两种对映异构体。1H NMR (500 MHz,
DMSO-d6): δ 9.07 (1 H, d, J
= 8.07 Hz), 8.69 (1 H, d, J = 4.42 Hz), 7.44 (1 H, dd, J = 8.08, 4.48 Hz), 7.16
(2 H, s), 4.93 (2 H, t, J = 6.82 Hz), 3.08-2.95 (2 H, m), 1.80-1.73 (1 H,
m), 0.93-0.88 (1 H, m), 0.65 (2 H, d, J = 8.31 Hz), 0.55-0.48 (1 H, m)。m/z = 479.1 (M+H)。
实施例164
4-氨基-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
将环丙胺(10.71 mL, 155 mmol)加入按照在实施例158中所述的方法制备的4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯(594 mg, 1.189 mmol)中,并将得到的混合物在50℃加热16小时。在真空中浓缩该混合物,并使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶柱色谱法纯化残余物。在Chiralpak AD-H柱上使用SFC进行手性分离,得到标题化合物的两种对映异构体。1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (1 H, d, J
= 8.09 Hz), 8.63 (1 H, d, J = 4.45 Hz), 7.63 (1 H, d, J = 4.01 Hz), 7.38 (1 H,
dd, J = 8.08, 4.48 Hz), 6.75 (2 H, s), 4.87 (2 H, t, J = 6.77 Hz), 3.03-2.90 (2
H, m), 2.68-2.62 (1 H, m), 1.56 (3 H, s), 0.63-0.54 (2 H, m), 0.51-0.44 (2 H,
m)。m/z = 511.2 (M+H)。
实施例165
4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-N-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
将三甲基铝(2.0 M在甲苯中, 1.2
mL, 2.4 mmol)加入苯胺(248 mg, 2.66 mmol)的甲苯(8 mL)溶液中。在室温搅拌2小时以后,加入在实施例157中描述的固体4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯(250mg, 0.469 mmol)。将所述反应溶液在50℃搅拌30分钟,然后在室温搅拌过夜。加入酒石酸钾钠(0.5M水溶液,25 mL)和EtOAc (25 mL),并将该混合物剧烈搅拌30分钟。分离各相,并用水(2x)和盐水洗涤有机相。有机相然后经MgSO4干燥,过滤,并在真空中浓缩。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化残余物,得到指示的产物。在Chiralpak AD-H柱上使用SFC进行手性分离,得到标题化合物的两种对映异构体。1H NMR
(400 MHz, CH3CN-d3): δ 9.19
(s, 1H); 8.55 (d, J = 8.69 Hz, 1 H); 7.64 (s, 1 H); 7.55 (d,
J = 8.01 Hz, 2 H); 7.32 (t, J = 7.77 Hz, 2 H); 7.20-7.10 (m, 2
H); 6.45 (s, 2 H); 4.72 (t, J = 7.10 Hz, 2 H); 2.85-2.69 (m,
2 H); 1.79 (s, 3 H)。m/z =
580.2 (M+H)。
实施例166
(4-氨基-2-(6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)氨基甲酸乙酯
步骤A: 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼
在50℃加热在实施例157中描述的4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯(1.02 g, 1.91
mmol)和肼(3.13 g, 96 mmol)的甲醇(9.5 mL)溶液。1.5小时以后,在真空中浓缩该溶液。将粗反应混合物溶解于甲醇中,并再次在真空中浓缩。从水和乙腈中冻干剩余物,得到标题化合物,为黄色固体,其不经进一步纯化地使用。m/z =
519.0 (M+H)。
步骤
B: 4-
氨基
-2-[6-
氯
-1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吲唑
-3-
基
]-5-
甲基
-6-
氧代
-6,7-
二氢
-5H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-5-
羰基叠氮化物
将亚硝酸叔丁酯(0.34mL, 2.89 mmol)逐滴加入冷却至0℃的、含有得自上述步骤A的中间体(300mg, 0.578mmol)和TFA
(50 μL, 0.636 mmol)的THF (3.5 mL)溶液中。在50
min以后,在真空中小心地浓缩该溶液(温度<
30℃),以得到标题化合物,为固体,其不经进一步纯化地使用。m/z =
502.0 (M-N2+H)。
步骤
C: (4-
氨基
-2-(6-
氯
-1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吲唑
-3-
基
)-5-
甲基
-6-
氧代
-6,7-
二氢
-5H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-5-
基
)
氨基甲酸乙酯
将得自上述步骤B的酰叠氮(37.1
mg, 0.070 mmol)溶解于乙醇(2 mL, 34.3
mmol)中,并回流4小时。在真空中浓缩溶液,并使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶柱色谱法纯化残余物。在Chiralpak AD柱上使用SFC进行手性分离,得到标题化合物的两种对映异构体。1H NMR
(500 MHz, CD3OD): δ 8.60 (d, J = 4
Hz, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H); 4.79 (t, J = 2.4 Hz, 2H); 4.03
(m, 2H); 2.93 (m, 2H); 1.61 (s, 3H); 1.21 (m, 3H)。m/z =
548.0 (M+H)。
实施例167
4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
步骤
A: 4-
氨基
-2-[6-
氯
-1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吲唑
-3-
基
]-5-
甲基
-6-
氧代
-6,7-
二氢
-5H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-5-
硫代甲酰胺
向在实施例159中描述的4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(220 mg, 0.437 mmol)在甲苯(6
mL)中的溶液中,加入劳森试剂(265 mg, 0.655 mmol)。加入作为共溶剂的乙腈以溶解原料。将得到的混合物在90℃加热过夜。然后在真空中浓缩溶剂。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶柱色谱法纯化残余物,得到标题产物。1H NMR (500 MHz,
CH3OH-d4): δ 8.55
(d, J = 8.7 Hz, 1 H); 7.89 (s, 1 H); 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1
H); 4.94-4.85 (m, 2 H); 3.07-2.91 (m, 2 H); 1.91 (s, 3 H)。m/z = 519.9 (M+H)。
步骤
B: 4-
氨基
-2-[6-
氯
-1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吲唑
-3-
基
]-5-(4,5-
二甲基
-1,3-
噻唑
-2-
基
)-5-
甲基
-5,7-
二氢
-6H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮
向得自上述步骤A的中间体(11
mg, 0.021 mmol)在乙醇(423µl)中的溶液中,加入3-溴-2-丁酮(32.0 mg, 0.212 mmol)。将该混合物在80℃搅拌过夜。然后在真空中除去溶剂。使用己烷/EtOAc (1/1)作为洗脱液,通过制备型TLC纯化残余物,得到指示的化合物。在Chiralpak
AD柱上使用SFC进行手性分离,得到标题化合物的两种对映异构体。1H NMR
(500 MHz, CH3OH-d4): δ 8.59
(d, J = 8.7 Hz, 1 H); 7.86 (s, 1 H); 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1
H); 4.92-4.82 (m, 2 H); 3.08-2.88 (m, 2 H); 2.38 (s, 3
H); 2.34 (s, 3 H); 1.94 (s, 3 H)。m/z =
572.0 (M+H)。
实施例168
4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
步骤
A: 4-
氨基
-5-
甲基
-6-
氧代
-2-[1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
基
]-6,7-
二氢
-5H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-5-
碳酰肼
将肼(2 mL, 63.7 mmol)加入按照在实施例158中所述的方法制备的4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯(400 mg, 0.761 mmol)中,并将该反应混合物加热至80℃保持30 min。然后将反应物冷却至室温,并在真空中浓缩。通过用乙腈(3 x
4 mL)处理,共沸地除去多余的肼。从水/乙腈中冻干产物过夜,得到标题化合物,为淡黄色固体,其不经进一步纯化地用于下一步。m/z =
486.01 (M+H)。
步骤
B: 4-
氨基
-N'-
甲酰基
-5-
甲基
-6-
氧代
-2-[1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
基
]-6,7-
二氢
-5H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-5-
碳酰肼
将甲酸(3 mL, 78 mmol)加入得自步骤A的中间体(200 mg, 0.371
mmol)的乙腈溶液(3 mL)中。在螺旋帽瓶中,将所述反应混合物在80℃加热1.5小时。冷却该混合物,在真空中浓缩,并用EtOAc稀释残余物。然后用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤该溶液。有机相经硫酸镁干燥,过滤,并在真空中浓缩,得到标题化合物,为淡黄色固体,其不经进一步纯化地用于下一步。m/z =
513.97 (M+H)。
步骤
C: 4-
氨基
-5-
甲基
-2-[1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
基
]-5-(1,3,4-
噻二唑
-2-
基
)-5,7-
二氢
-6H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮
将劳森试剂(133 mg, 0.328 mmol)加入得自步骤B的中间体(170 mg, 0.298
mmol)的甲苯(5 mL)溶液中。加入THF (0.5
mL)以提高溶解度,并在螺旋帽瓶中将反应物加热至100℃保持1小时。然后冷却反应物,并在真空中浓缩。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶柱色谱法纯化粗产物,得到标题化合物。在Chiralcel OD柱上使用SFC进行手性分离,得到标题化合物的两种对映异构体。1H NMR
(600 MHz, CD3OD): δ 9.45 (s,
1H); 9.04 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H); 8.60 (dd, J = 4.2, 1.2 Hz,
1H); 7.36 (dd, J = 7.8, 4.2 Hz, 1H); 4.94 (t, J = 8.4 Hz,
2H); 4.56 (bs, 2H), 3.01-2.92 (m, 2H); 1.98 (s, 3H)。m/z = 511.95 (M+H)。
实施例169
4-氨基-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
步骤
A: N'-
乙酰基
-4-
氨基
-5-
甲基
-6-
氧代
-2-[1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
基
]-6,7-
二氢
-5H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-5-
碳酰肼
向得自实施例168步骤A的中间体(325 mg, 0.67 mmol)的THF溶液(7 mL)中,加入1-乙酰基咪唑(369 mg, 3.35 mmol)。将得到的混合物在环境温度搅拌16小时,然后使用DCM/MeOH (含有0.5%
NH4OH)梯度,通过硅胶柱色谱法进行纯化,得到标题产物。m/z =
528.0 (M+H)。
步骤
B: 4-
氨基
-5-
甲基
-5-(5-
甲基
-1,3,4-
噁二唑
-2-
基
)-2-[1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
基
]-5,7-
二氢
-6H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮
向得自步骤A的中间体(144
mg, 0.273 mmol)中,加入大约15 mL聚磷酸,并将得到的混合物在125℃加热5小时。将该反应混合物倒入搅拌的水性pH 7缓冲溶液(100
mL)和EtOAc (100 mL)的混合物中。分离各层,并通过逐份加入固体K2CO3碱化水相,再用EtOAc萃取1次。用饱和NaHCO3水溶液、盐水顺序地洗涤合并的有机萃取物,然后经MgSO4干燥,过滤,并在真空中浓缩。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶柱色谱法纯化残余物,得到标题产物。在OD-H柱上使用SFC进行手性分离,得到标题化合物的两种对映异构体。1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 11.48 (1 H, s),
9.02 (1 H, dd, J = 8.07, 1.57 Hz), 8.64 (1 H, dd, J = 4.50, 1.58 Hz), 7.39 (1
H, dd, J = 8.08, 4.49 Hz), 6.90 (2 H, s), 4.89 (3 H, t, J = 6.81 Hz), 3.04-2.91
(3 H, m), 1.85 (4 H, s)。m/z =
510.1 (M+H)。
实施例170
4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶-2-基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
将中间体18 (50 mg, 0.163 mmol, 经手性SFC分离得到的单一对映异构体)、碳酸氢钠(14 mg, 0.163 mmol)和实施例158步骤E所述的1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒(52 mg, 0.212
mmol)的MeOH (2 mL)溶液,在微波反应器中加热至135℃保持45分钟。将该溶液冷却至室温,并在减压下除去MeOH。将残余物溶解于EtOAc中,并用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥。过滤该溶液,在真空中浓缩,并使用DCM/MeOH (含有NH4OH)梯度,通过硅胶柱色谱法纯化残余物,得到标题化合物。1H NMR (500 MHz,
DMSO-d6): δ 11.27 (1 H, s),
8.99 (1 H, d, J = 8.06 Hz), 8.81 (2 H, d, J = 4.88 Hz), 8.63 (1 H, d, J = 4.48
Hz), 7.46 (1 H, t, J = 4.89 Hz), 7.36 (1 H, dd, J = 8.06, 4.51 Hz), 6.45 (2 H,
s), 4.87 (2 H, t, J = 6.81 Hz), 3.03-2.91 (2 H, m), 1.84 (3 H, s)。m/z = 506.2 (M+H)。
实施例171
4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-[5-氧代-4-(丙-2-基)-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
步骤
A: 4-
氨基
-2-[6-
氯
-1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吲唑
-3-
基
]-5-
甲基
-5-(5-
氧代
-4,5-
二氢
-1,3,4-
噁二唑
-2-
基
)-5,7-
二氢
-6H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮
将在15 mL CH2Cl2中的实施例166步骤A所述的4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼(1150 mg, 2.217
mmol)和1,1-羰二咪唑(603mg,
3.71mmol)在室温搅拌8小时。将水(15
mL)加入反应物中,并用EtOAc (3x)萃取该混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥,并在减压下蒸发,得到标题产物。1H NMR(500 MHz,
CD3COCD3) δ 1.72
(s, 3H); 2.76(m, 2H); 4.6 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 6.87 (br, 2H), 7.03 (d, J = 8.7
Hz, 1H): 7.43 (s, 1H); 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 11.2 (s, 1H)。m/z = 544.99 (M+H)。
步骤
B: 4-
氨基
-2-[6-
氯
-1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吲唑
-3-
基
]-5-
甲基
-5-[5-
氧代
-4-(
丙
-2-
基
)-4,5-
二氢
-1,3,4-
噁二唑
-2-
基
]-5,7-
二氢
-6H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮
向在DMF (3 mL)中的得自上述步骤A的中间体(120 mg, 0.22mmol)和碳酸钾细粉(36.9
mg, 0.264 mmol)中,加入2-碘丙烷(35.9 mg, 0.21 mmol),并将所述反应物在室温搅拌7小时。然后将水(4 mL)和乙酸乙酯(15 mL)加入所述反应混合物中。用乙酸乙酯(3x)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥,并在减压下蒸发。通过反相HPLC纯化残余物,得到指示的化合物,为白色固体。在Chiralcel
OJ柱上使用SFC进行手性分离,得到标题化合物的两种对映异构体。1H
NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.31 (d, J =
6.4 Hz, 3H); 1.33(d, J = 6.4 Hz, 3H); 1.77 (s, 3H); 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H);
4.36 (t, J = 6.6 Hz, 1H); 4.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 5.34 (s, 2H); 7.27 (d, J =
8.7 Hz, 1H); 7.49 (s, 1H); 8.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H)。m/z = 587.13 (M+H)。
实施例172
4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-[4-(丙-2-基)-5-硫代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
步骤
A: 4-
氨基
-2-[6-
氯
-1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吲唑
-3-
基
]-5-
甲基
-5-(5-
硫代
-4,5-
二氢
-1,3,4-
噁二唑
-2-
基
)-5,7-
二氢
-6H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮
将硫光气(264 mg, 2.23 mmol)加入在-78℃的、实施例166步骤A所述的4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼(1050 mg, 2.03 mmol)的DCM
(6 mL)、THF (4 mL)溶液中。然后将该溶液在0℃搅拌1.5 h。然后在减压下蒸发反应混合物。通过反相HPLC纯化残余物,得到产物,为白色固体。1NMR(500 MHz, CD3COCD3)
δ 2.037 (s, 3H); 3.12(m, 2H); 4.95 (t, J
= 7.1 Hz, 2H); 7.08 (br, 2H); 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.94 (s, 1H); 8.67 (d,
J = 8.8 Hz, 1H)。m/z =
561 (M+H)。
步骤
B: 4-
氨基
-2-[6-
氯
-1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吲唑
-3-
基
]-5-
甲基
-5-[4-(
丙
-2-
基
)-5-
硫代
-4,5-
二氢
-1,3,4-
噁二唑
-2-
基
]-5,7-
二氢
-6H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮
根据在实施例171步骤B中描述的方法,从得自上述步骤A的中间体制备指示的化合物。在Chiralpak AD柱上使用SFC进行手性分离,得到标题化合物的两种对映异构体。1NMR(500
MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 3H);
1.45(s, 3H); 1.91 (s, 3H); 2.61 (m, 2H); 3.85 (m, 1H); 4.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H);
5.08 (s, 2H); 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.36 (s, 1H); 8.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。m/z = 603.03 (M+H)。
实施例173
4-氨基-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
如下制备叠氮乙烷:将碘乙烷(59.1µl, 0.731 mmol)和叠氮化钠(43.2 mg, 0.665 mmol)加入包裹在铝箔内的4 mL瓶中的DMF (2.8 mL, 0.08M)中。搅拌12小时以后,将4-氨基-5-乙炔基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(实施例219) (52.7 mg, 0.266 mmol)加入叠氮乙烷DMF溶液中,随后快速地加入硫酸铜(II) (14.14 mg, 0.089 mmol)、抗坏血酸钠(53 mg, 0.27 mmol)和水(1.5
mL)。将所述反应物在40℃搅拌24 h。在EtOAc和5%氯化铵水溶液之间分配反应物。用EtOAc萃取水层。干燥(硫酸钠)合并的有机层,并在真空中浓缩。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶柱色谱法纯化,得到指示的产物,为白色固体。在Chiralpak IC柱上使用SFC进行手性分离,得到标题化合物的两种对映异构体。1H NMR
(500 MHz, CHCl3-d): δ 8.92 (s, 1
H); 8.85 (d, J = 8.09 Hz, 1 H); 8.58 (d, J = 4.37 Hz, 1 H);
7.62 (s, 1 H); 7.21 (dd, J = 8.05, 4.50 Hz, 1 H); 6.85-6.18 (m, 2
H); 4.96 (t, J = 7.72 Hz, 2 H); 4.39 (q, J = 7.38 Hz, 2 H);
2.90-2.76 (m, 2 H); 1.87 (s, 3 H); 1.56 (t, J = 7.40 Hz, 3 H).)。m/z = 523.1 (M+H)。
实施例174
4-氨基-5-[(环丙基甲基)氨基]-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
步骤
A: {4-
氨基
-5-
甲基
-6-
氧代
-2-[1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
基
]-6,7-
二氢
-5H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-5-
基
}
氨基甲酸叔丁酯
使用在实施例166中描述的方法(用叔丁醇替代乙醇),使用实施例168步骤A所述的4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼制备标题化合物。m/z = 543.2 (M+H)。
步骤
B: 4,5-
二氨基
-5-
甲基
-2-[1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
基
]-5,7-
二氢
-6H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮
将得自步骤A的中间体(111
mg, 0.205 mmol)溶解于DCM (2.0 mL)和三氟醋酸(0.39 mL, 5.12 mmol)中。在室温搅拌该溶液过夜。然后用EtOAc稀释反应物,并用1N NaOH水溶液(2次)和盐水洗涤。然后将该溶液经MgSO4干燥,过滤,并在真空中浓缩。使用MeOH/EtOAc梯度,通过硅胶柱色谱法纯化残余物,得到指示的产物。m/z =
443.1 (M+H)。
步骤
C: 4-
氨基
-5-[(
环丙基甲基
)
氨基
]-5-
甲基
-2-[1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
基
]-5,7-
二氢
-6H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮
向在MeOH (45.2µl)和DCM (45.2µl)中的得自步骤B的中间体(20 mg, 0.045 mmol)中,加入环丙烷甲醛(3.17
mg, 0.045 mmol),随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(28.7 mg, 0.136
mmol)。将该反应物在室温搅拌3 h,并用NaHCO3水溶液淬灭。用EtOAc萃取该溶液。干燥(硫酸钠)有机层,在真空中浓缩,并通过硅胶柱色谱法纯化,得到标题产物,为白色固体。1H NMR
(500 MHz, CHCl3-d): δ 9.20 (s, 1
H); 8.77 (d, J = 8.07 Hz, 1 H); 8.56 (dd, J = 4.53, 1.58 Hz, 1
H); 7.13 (dd, J = 8.08, 4.50 Hz, 1 H); 5.55 (s, 2 H);
4.95-4.88 (m, 3 H); 2.88-2.74 (m, 2 H); 2.27 (dd, J = 11.46, 6.00
Hz, 1 H); 2.20-1.94 (m, 1 H); 1.54 (s, 3 H); 0.87-0.80 (m, 1
H); 0.48-0.37 (m, 2 H); 0.05-0.00 (m, 2 H)。m/z =
497.1 (M+H)。
实施例175
{4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙腈
步骤
A: 4-
氨基
-2-[6-
氯
-1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吲唑
-3-
基
]-5-
甲基
-5,7-
二氢
-6H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮
使用在实施例157中描述的方法,从中间体24和得自实施例58步骤E的中间体制备指示的化合物。m/z = 461.1 (M+H)。
步骤
B:
叔丁基
4-
氨基
-2-[6-
氯
-1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吲唑
-3-
基
]-5-
甲基
-6-
氧代
-5,6-
二氢
-7H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
甲酸酯
向在室温的得自上述步骤A的中间体(219
mg, 0.475 mmol)在THF中的溶液中,加入DMAP (58.1 mg, 0.475 mmol),随后逐滴加入二碳酸二叔丁酯(110µl,
0.475 mmol)在THF中的溶液。在室温搅拌1.5小时以后,加入饱和NH4Cl水溶液,并在EtOAc和水之间分配反应物。干燥(硫酸钠)有机层,在真空中浓缩,并使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶柱色谱法纯化,得到产物,为白色固体。m/z =
559.14 (M-H)。
步骤
C {4-
氨基
-2-[6-
氯
-1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吲唑
-3-
基
]-5-
甲基
-6-
氧代
-6,7-
二氢
-5H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-5-
基
}
乙腈
向搅拌的得自上述步骤B的中间体(102
mg, 0.182 mmol)在THF (3566µl)中的溶液中,加入2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(34.2µl, 0.182 mmol),随后加入2-溴乙腈(19.02µl, 0.273 mmol)。在室温搅拌5分钟以后,加入饱和NH4Cl水溶液。然后在EtOAc和水之间分配反应混合物。干燥(硫酸钠)有机层,过滤,并在真空中浓缩。将粗物质溶解于DCM (1 mL)中,并加入TFA
(280µl, 3.64 mmol)。3小时以后,用NaHCO3水溶液淬灭反应,并在水和EtOAc之间分配。干燥有机层,在真空中浓缩,并使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶柱色谱法纯化,得到产物,为白色固体。使用SFC进行手性分离,得到标题化合物的两种对映异构体。1H NMR (500 MHz,
CHCl3-d): δ 8.45 (d, J =
8.72 Hz, 1 H); 7.43 (s, 1 H); 7.18 (dd, J = 8.75, 1.62 Hz, 1
H); 5.48 (s, 2 H); 4.71 (t, J = 7.69 Hz, 2 H); 2.99 (d, J =
16.98 Hz, 1 H); 2.81-2.68 (m, 2 H); 2.67 (d, J = 16.98 Hz, 1
H); 1.68 (s, 3 H)。m/z =
500.0 (M+H)。
实施例176
4-氨基-2-(6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
步骤
A: 3-
氰基
-1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
7-
氧化物
将在醋酸(20 mL)中的实施例158步骤D所述的1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈(1.818 g, 6.26
mmol)和3-氯过苯甲酸(7.1
g, 31.68 mmol, 77%)在75℃搅拌6小时。然后在减压下蒸发反应物,以除去醋酸。向残余物中,加入己烷/乙酸乙酯的混合物(2/1,共200 mL),并用在0℃的K2CO3水溶液调节pH至7.0 ~ 7.5。用己烷/乙酸乙酯(2/1, 2 x 60 mL)萃取水层。合并的有机层经MgSO4干燥,并在减压下蒸发。使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液,通过硅胶柱色谱法纯化残余物,得到希望的产物,为白色固体。1H
NMR(500 MHz, CDCl3): δ 2.86
(m, 2H); 5.44 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 7.31 (t, J = 8.2 Hz, 1H); 7.80 (d, J = 8.4
Hz, 1H); 8.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H)。m/z =
307.02 (M+H)。
步骤
B: 6-
氯
-1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
甲腈
向得自上述步骤A的中间体(225
mg, 0.735 mmol)中加入POCl3
(2.8 g, 18.3 mmol),并将该混合物在75℃搅拌9小时。然后在真空中浓缩该反应混合物,以除去POCl3。向残余物中加入己烷/乙酸乙酯(2/1, 50 mL),并用在0℃的K2CO3水溶液调节pH至7.5 ~ 8.0。用己烷/乙酸乙酯(2/1, 2 x 20 mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥,并在减压下蒸发。使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液,通过硅胶柱色谱法纯化残余物,得到产物,为白色固体。1H
NMR(500 MHz, CDCl3): δ2.86
(m, 2H); 4.90 (t, J = 8.4 Hz, 2H); 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 8.17 (d, J = 8.4
Hz, 1H)。m/z = 325.04 (M+H)。
步骤
C: 6-
氯
-1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
甲脒
使用在实施例158步骤E中描述的方法,从得自上述步骤B的中间体制备标题化合物。m/z =
341.94 (M+H)。
步骤
D: 4-
氨基
-2-(6-
氯
-1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
基
)-5-
甲基
-6-
氧代
-6,7-
二氢
-5H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-5-
甲酸乙酯
使用在实施例158步骤F中描述的方法,从得自上述步骤C的中间体和中间体22制备标题化合物。1H NMR(500 MHz, CDCl3):
δ1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 1.79 (s, 3H);
2.84 (m, 2H); 4.27 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 4.93 (t, J = 7.7 Hz, 2H); 5.50 (s, 2H);
7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 8.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 8.80 (br, 1H)。m/z = 534.08 (M+H)。
步骤
E: 4-
氨基
-2-(6-
氯
-1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
基
)-N-
环丙基
-5-
甲基
-6-
氧代
-6,7-
二氢
-5H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-5-
甲酰胺
根据在实施例160中描述的方法从得自上述步骤D的中间体制备标题化合物。在Chiralcel OD柱上使用SFC进行手性分离,得到标题化合物的两种对映异构体。1NMR(500 MHz,
CDCl3): δ0.58 (m, 2H);
0.84 (M, 2H); 1.80 (s, 3H); 2.77 (m, 1H); 2.86 (m, 2H); 4.91 (m, 2H); 7.25 (d,
J = 8.3 Hz, 1H); 7.29 (s, 1H); 8.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 9.31 (br, 1H)。m/z = 545.15 (M+H)。
实施例177
4-氨基-2-(6-氰基-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
将含有在实施例176中描述的4-氨基-2-(6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(149 mg, 0.273 mmol)、氰化锌(19.3
mg, 0.164 mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(15.16 mg, 0.027mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (12.52 mg,
0.014mmol)的DMF (4 mL)溶液在室温脱气1小时。然后将该反应混合物在130℃搅拌15小时。然后冷却该反应混合物,并加入乙酸乙酯(30 mL)和水(10
mL)。用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥,并在减压下蒸发。通过反相HPLC纯化残余物,得到指示的产物。在Chiralcel OD柱上使用SFC进行手性分离,得到标题化合物的两种对映异构体。1NMR(500
MHz, CD3COCD3): δ0.56
(m, 2H); 0.71 (M, 2H); 1.73 (s, 3H); 2.77 (m, 1H); 3.06 (m, 2H); 5.02 (t, J =
7.0 Hz, 2H); 7.00 (br, 2H); 7.52 (br, 1H); 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 9.28 (d, J
= 8.2 Hz, 1H)。m/z = 536.1 (M+H)。
实施例178
4-氨基-N-环丙基-2-(6-甲氧基-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
将含有在实施例176中描述的4-氨基-2-(6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(62 mg, 0.114 mmol)和甲醇钠(0.21
ml, 0.91 mmol, 25%在甲醇中)的甲醇(1.5 mL, 无水)溶液在60℃搅拌10小时。冷却该反应混合物,并用在0℃的2N HCl水溶液调节至pH 7.0。通过反相HPLC纯化残余物,得到指示的产物。在Chiralcel OJ柱上使用SFC进行手性分离,得到标题化合物的两种对映异构体。1H NMR(500 MHz,
CD3COCD3): δ0.61
(m, 2H); 0.77 (M, 2H); 1.83 (s, 3H); 2.85 (m, 1H); 3.04 (m, 2H); 4.05 (s, 3H);
4.88 (m, 2H); 6.78 (d, J = 8.7Hz, 2H); 7.72(br, 1H); 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H);
9.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。m/z =
541.21 (M+H)。
实施例179
4-氨基-N-环丙基-5-甲基-2-(6-甲基-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
将甲基溴化镁(0.42 ml, 0.584 mmol, 1.4 M在THF中)加入含有在实施例176中描述的4-氨基-2-(6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(53 mg, 0.097 mmol)和乙酰丙酮铁(III)(34.4
mg, 0.097 mmol)的THF (1.2 ml)和NMP (0.3 ml)溶液中。在室温搅拌30
min以后,用在0℃的1N
HCl将所述反应混合物调节至pH 7。通过西莱特™(硅藻土)塞过滤反应混合物,并用乙酸乙酯(30 mL)洗涤滤液。在减压下蒸发合并的有机级分。通过反相HPLC纯化残余物,得到指示的产物。在Chiralcel
OJ柱上使用SFC进行手性分离,得到标题化合物的两种对映异构体. 1H
NMR(500 MHz, CD3COCD3): δ0.58 (m, 2H); 0.73 (M, 2H); 1.78 (s, 3H); 2.68 (s, 3H),
2.80 (m, 1H); 3.10 (m, 2H); 4.94 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 7.26 (d, J = 8.2Hz, 2H);
7.52(br, 1H); 7.79 (br, 1H); 8.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。m/z = 525.17 (M+H)。
实施例180
4-氨基-5-[1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-5-甲基-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
步骤
A: 1-(3,3,3-
三氟丙基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
甲腈
在烧瓶中,将在实施例158步骤C中描述的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈(30 g, 208 mmol)、3-溴-1,1,1-三氟丙烷(44.5 mL, 416 mmol)和碳酸钾(95
g, 687 mmol)与乙腈(300 mL)混合,并在40℃搅拌。5 h以后,将该反应物冷却至室温,并加入EtOAc和水。分离各层,并用EtOAc洗涤水层2次。干燥(Na2SO4)合并的有机相,并过滤。在减压下除去溶剂,残余物不经进一步纯化地使用。1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.77 (d, J =
4.50 Hz, 1 H); 8.46 (d, J = 8.23 Hz, 1 H); 7.51 (dd, J = 8.22, 4.47 Hz, 1 H);
4.86 (t, J = 6.66 Hz, 2 H); 3.10-2.98 (m, 2 H)。m/z =
241.1 (M+H)。
步骤
B: 1-(3,3,3-
三氟丙基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
甲脒
向在室温的在MeOH (16 mL)中的得自上述步骤A的中间体(44.4 g, 185
mmol)中,加入甲醇钠(13.98 g, 259 mmol)。搅拌3小时以后,将醋酸(42.3 mL, 739
mmol)和氯化铵(12.85 g, 240 mmol)加入该反应物中。将得到的浆液加热至65℃,并搅拌4小时。然后将反应物冷却至室温,并用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液淬灭。除去水层,并用EtOAc (4x)反萃取。用20% 盐水洗涤合并的有机层,经Na2SO4干燥,过滤,并在真空下除去溶剂。加入EtOAc,过滤沉淀的产物,并用甲基叔丁基醚洗涤。在室温在真空干燥箱中干燥固体过夜,得到的物质不经进一步纯化地使用。1H NMR
(500 MHz, CH3OH-d4): δ 8.74 (d, J = 4.57 Hz, 1 H); 8.52 (d, J = 8.32 Hz,
1 H); 7.51 (dd, J = 8.31, 4.44 Hz, 1 H); 4.96 (t, J = 6.91 Hz, 3
H); 3.08-2.97 (m, 2 H)。m/z =
258.3 (M+H)。
步骤
C: 4-
氨基
-5-
乙炔基
-5-
甲基
-2-[1-(3,3,3-
三氟丙基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
基
]-5,7-
二氢
-6H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮
在烧瓶中混合得自上述步骤B的中间体(750
mg, 2.92 mmol)、中间体25 (555 mg, 2.92 mmol)和碳酸氢钾(613 mg, 6.12 mmol),随后加入t-BuOH
(7.3 mL)。将反应物加热至80℃,并搅拌16小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应,并用水和EtOAc稀释。分离有机层,并干燥(硫酸钠)。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶柱色谱法纯化,得到产物,为灰白色固体。1H NMR (500 MHz,
CHCl3-d): δ 8.85 (d, J =
7.91 Hz, 1 H); 8.60 (d, J = 4.48 Hz, 1 H); 7.26 (s, 1 H);
5.18 (s, 2 H); 4.92 (t, J = 7.59 Hz, 2 H); 2.96-2.84 (m, 2
H); 2.51 (s, 1 H); 1.78 (s, 3 H)。m/z =
402.1 (M+H)。
步骤
D: 4-
氨基
-5-[1-(
环丙基甲基
)-1H-1,2,3-
三唑
-4-
基
]-5-
甲基
-2-[1-(3,3,3-
三氟丙基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
基
]-5,7-
二氢
-6H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮
在包裹在铝箔内的4 mL瓶中,向在DMF
(2492µl)中的(溴代甲基)环丙烷(150 mg, 0.822 mmol)中加入叠氮化钠(50.2
mg, 0.772 mmol)。将该溶液在室温搅拌16小时。向该叠氮化物溶液中加入水(1.5 mL)、得自步骤C的中间体(100 mg, 0.249 mmol)、硫酸铜(II)
(15.91 mg, 0.100 mmol)和抗坏血酸钠(49.4 mg, 0.249
mmol)。将该溶液加热至40℃,并搅拌另外24 h。然后通过西莱特™(硅藻土)垫过滤反应物,并在EtOAc和水之间分配。分离有机层,干燥(硫酸钠),并在真空下浓缩。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶柱色谱法纯化,得到产物,为白色固体。使用SFC进行手性分离,得到标题化合物的两种对映异构体。1H NMR
(500 MHz, CHCl2-d): δ 8.86 (dd, J =
8.06, 1.59 Hz, 1 H); 8.58 (dd, J = 4.52, 1.57 Hz, 1 H); 7.71 (s, 1
H); 7.22 (dd, J = 8.08, 4.50 Hz, 1 H); 4.90 (dd, J = 9.19, 6.28 Hz, 2
H); 4.25-4.13 (m, 2 H); 2.95-2.83 (m, 2 H); 1.88 (s, 3
H); 1.33-1.24 (m, 1 H); 0.73-0.68 (m, 2 H); 0.45-0.41 (m, 2
H)。m/z = 499.1 (M+H)。
实施例181
4-氨基-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
步骤
A: 4-
氨基
-5-
甲基
-6-
氧代
-2-[1-(3,3,3-
三氟丙基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
基
]-6,7-
二氢
-5H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-5-
甲酸乙酯
使用在实施例158中描述的方法,从在实施例180步骤B中描述的1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒制备标题化合物。m/z =
450.1 (M+H)。
步骤
B: 4-
氨基
-N-
环丙基
-5-
甲基
-6-
氧代
-2-[1-(3,3,3-
三氟丙基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
基
]-6,7-
二氢
-5H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-5-
甲酰胺
向得自上述步骤A的中间体(165
mg, 0.367 mmol)中加入环丙胺(3.31 mL, 47.7
mmol),并将得到的混合物加热至50℃保持16小时。在真空中浓缩该反应混合物,并使用DCM/MeOH (含有0.5%
NH4OH)梯度通过硅胶柱色谱法纯化残余物。在Chiralcel
OJ-H柱上使用SFC进行手性分离,得到标题化合物的两种对映异构体。1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 11.23 (1 H, s),
9.02 (1 H, dd, J = 8.08, 1.55 Hz), 8.62 (1 H, dd, J = 4.50, 1.57 Hz), 7.64 (1
H, d, J = 4.05 Hz), 7.37 (1 H, dd, J = 8.08, 4.49 Hz), 6.76 (2 H, s), 4.81 (2
H, t, J = 6.60 Hz), 3.06-2.94 (2 H, m), 2.67-2.60 (1 H, m), 1.55 (3 H, s),
0.62-0.53 (2 H, m), 0.50-0.41 (2 H, m)。m/z =
461.3 (M+H)。
实施例182
4-氨基-5-甲基-6-氧代-N-(吡啶-3-基)-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
步骤
A: 4-
氨基
-5-
甲基
-6-
氧代
-2-[1-(3,3,3-
三氟丙基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
基
]-6,7-
二氢
-5H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-5-
碳酰肼
使用在实施例168步骤A中描述的方法,从实施例181步骤A描述的4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯制备标题化合物。m/z =
436.1 (M+H)。
步骤
B: 4-
氨基
-5-
甲基
-6-
氧代
-N-(
吡啶
-3-
基
)-2-[1-(3,3,3-
三氟丙基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
基
]-6,7-
二氢
-5H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-5-
甲酰胺
向在0℃的得自步骤A的中间体(227 mg, 0.521 mmol)的THF溶液(2 mL)中,加入三氟醋酸(0.044 mL, 0.574
mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.186 mL, 1.564 mmol)。在0℃搅拌30分钟以后,在真空中浓缩该混合物,确保温度维持在40℃以下。将残余物悬浮于乙腈(3
mL)中,冷却至0℃,并一次性加入3-氨基吡啶(245 mg, 2.61 mmol)。将得到的混合物加热至40℃保持1小时,然后在环境温度搅拌16小时。在真空中浓缩该混合物,悬浮于EtOAc中,并用水(4X)、饱和氯化铵水溶液(2X)和盐水顺序地洗涤。有机层经MgSO4干燥,过滤,并在真空中浓缩。使用DCM/MeOH (含有0.5%
NH4OH)梯度,通过硅胶柱色谱法纯化,得到标题化合物。在Chiralpak
IC柱上使用SFC进行手性分离,得到标题化合物的两种对映异构体。1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.53 (1 H, s),
9.05 (1 H, dd, J = 8.08, 1.58 Hz), 8.77 (1 H, d, J = 2.48 Hz), 8.63 (1 H, dd, J
= 4.47, 1.58 Hz), 8.28 (1 H, d, J = 4.69 Hz), 8.00 (1 H, d, J = 8.47 Hz), 7.36
(2 H, ddd, J = 21.65, 8.21, 4.57 Hz), 6.86 (2 H, s), 4.85-4.77 (2 H, m),
3.06-2.95 (2 H, m), 1.72 (3 H, s)。m/z =
498.2 (M+H)。
实施例183
4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
步骤
A: 1-(3,3,3-
三氟丙基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
甲腈
7-
氧化物
根据在实施例176步骤A中描述的方法,从实施例180步骤A描述的1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈制备标题化合物。m/z = 257.0 (M+H)。
步骤
B: 6-
氯
-1-(3,3,3-
三氟丙基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
甲腈
根据在实施例176步骤B中描述的方法,从得自上述步骤A的中间体制备标题化合物。m/z =
275.0 (M+H)。
步骤
C: 6-
氯
-1-(3,3,3-
三氟丙基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
甲脒
根据在实施例158步骤E中描述的方法,从得自上述步骤B的中间体制备标题化合物。m/z =
292.2 (M+H)。
步骤
D: 4-
氨基
-2-[6-
氯
-1-(3,3,3-
三氟丙基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
基
]-5-
甲基
-6-
氧代
-6,7-
二氢
-5H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-5-
甲酸乙酯
根据在实施例158步骤F中描述的方法,从得自上述步骤C的中间体制备标题化合物。m/z =
484.0 (M+H)。
步骤
E: 4-
氨基
-2-[6-
氯
-1-(3,3,3-
三氟丙基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
基
]-N-
环丙基
-5-
甲基
-6-
氧代
-6,7-
二氢
-5H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-5-
甲酰胺
根据在实施例160中描述的方法,从得自上述步骤D的中间体制备标题化合物。1NMR(500 MHz, CD3COCD3):
δ8.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.50 (br, 1H);
7.34 (d, J = 8.2Hz, 2H); 7.08 (br, 2H);. 4.88 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 3.10 (m,
2H); 2.80 (m, 1H); 1.75 (s, 3H);0.72
(m, 2H) 0.56 (m, 2H)。m/z =
495.0 (M+H)。
实施例184
4-氨基-N-环丙基-5-甲基-2-[6-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
将甲基溴化镁(2.08 mL, 2.91 mmol, 1.4 M在THF中)加入在THF (2.8 mL)和NMP
(0.7 mL)中的实施例183所述的4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(240 mg, 0.485 mmol)和乙酰丙酮铁(III)(171
mg, 0.485 mmol)中。然后将该溶液在室温搅拌30 min。用在0℃的1N HCl将该反应混合物调至pH 7.0。通过西莱特™(硅藻土)塞过滤反应混合物,并用EtOAc (30 mL)洗涤滤液。在减压下蒸发合并的有机级分。通过反相HPLC纯化残余物,得到产物,为白色固体。使用SFC进行手性分离,得到标题化合物的两种对映异构体。1H NMR(500 MHz,
CD3COCD3): δ8.87
(d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.53 (br, 1H); 7.22 (d, J = 8.2Hz, 2H); 7.10 (br,
1H); 4.89 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 3.06 (m, 2H); 2.79 (m,
1H); 2.67 (s, 3H); 1.73 (s, 3H); 0.72 (m, 2H); 0.56 (m, 2H)。m/z = 475.1 (M+H)。
实施例185
4-氨基-N-环丙基-2-[6-甲氧基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
根据在实施例178中描述的方法,从在实施例183中描述的4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-N-环丙基-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺制备标题化合物。1H
NMR(500 MHz, CD3COCD3): δ8.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 7.65 (br, 1H); 6.96
(br, 2H); 6.70(d, J = 8.6 Hz, 1H); 4.80 (m, 2H); 4.03 (s,
3H); 3.02 (m, 2H); 2.78 (m, 1H); 1.70 (s, 3H); 0.72 (m,
2H); 0.54 (m, 2H)。m/z =
491.0 (M+H)。
实施例186
5-甲基-4-(甲氨基)-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
步骤
A: 4-
溴
-5-
甲基
-2-[1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
基
]-5-
苯基
-5,7-
二氢
-6H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮
在密闭试管中,混合4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(实施例84) (294 mg, 0.584 mmol)、亚硝酸叔丁酯(0.104
mL, 0.876 mmol)、溴化铜(II) (157
mg, 0.701 mmol)和1,2-二氯乙烷(10 mL),并在65℃加热5 h。在水和DCM之间分配粗反应混合物。用EtOAc反萃取分离的水相。在真空中浓缩合并的有机萃取物。通过反相HPLC纯化残余物,得到标题产物,为固体。m/z = 567.1 (M+H)。
步骤
B: -
甲基
-4-(
甲氨基
)-2-[1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
基
]-5-
苯基
-5,7-
二氢
-6H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮
在微波管中密封得自上述步骤A的中间体(100
mg, 0.176 mmol)、甲胺(0.881 mL, 1.763
mmo, 2 M在THF中)和THF (2 mL),并在140℃进行微波辐照2 h。在盐水和EtOAc之间分配反应混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物,过滤,并在真空中浓缩。通过反相HPLC纯化残余物,得到标题产物,为固体。1H NMR
(500 MHz, CD3OD) δ 9.01 (dd, J =
8.1, 1.6 Hz, 1 H); 8.6 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1 H); 7.39-7.32 (m, 5
H); 7.32-7.27 (m, 1 H); 4.96 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); 3.07 (s, 3
H); 3.05-2.91 (m, 2 H); 1.88 (s, 3 H)。m/z =
518.1 (M+H)。
实施例187
N-环丙基-5-甲基-4-(甲氨基)-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
步骤
A: 4-
溴
-5-
甲基
-6-
氧代
-2-[1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
基
]-6,7-
二氢
-5H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-5-
甲酸乙酯
在密闭试管中,混合按照在实施例158中所述的方法制备的4-氨基-5-甲基-6-氧代-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯(615 mg, 1.231 mmol)、亚硝酸叔丁酯(0.220
mL, 1.847 mmol)、溴化铜(II) (330
mg, 1.478 mmol)和1,2-二氯乙烷(20 mL),并在65℃加热2 h。在水和DCM之间分配反应混合物。用EtOAc反萃取分离的水相。在真空中浓缩合并的有机萃取物。通过反相制备型HPLC纯化残余物,得到标题产物,为固体。m/z = 563.1 (M+H)。
步骤
B: 5-
甲基
-4-(
甲氨基
)-6-
氧代
-2-[1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
基
]-6,7-
二氢
-5H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-5-
甲酸乙酯
在微波管中密封得自上述步骤A的中间体(190
mg, 0.337 mmol)、甲胺(2M在THF中) (0.843 mL,
1.687 mmol)和THF (2 mL),并在150℃进行微波辐照3 h。在盐水和EtOAc之间分配反应混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物,过滤,并在真空中浓缩,得到深色固体。通过反相制备型HPLC纯化残余物,得到标题产物,为固体。1H NMR (500 MHz,
DMSO-d6): δ 11.35 (s, 1
H); 8.87 (d, J = 8.1 Hz, 1 H); 8.64-8.62 (m, 1 H); 7.39 (dd,
J = 8.1, 4.5 Hz, 1 H); 6.61 (d, J = 4.9 Hz, 1 H); 4.88 (t, J = 6.8
Hz, 2 H); 4.12-4.07 (m, 2 H); 3.04-2.90 (m, 5 H); 1.61 (s, 3
H); 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)。m/z =
514.1 (M+H)。
步骤
C: N-
环丙基
-5-
甲基
-4-(
甲氨基
)-6-
氧代
-2-[1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
基
]-6,7-
二氢
-5H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-5-
甲酰胺
在微波管中密封在MeOH (1 mL)中的得自上述步骤B的中间体(65 mg, 0.127
mmol)和环丙胺(0.088 mL, 1.266 mmol),并在80℃加热2天。在真空中浓缩该反应混合物。在盐水和EtOAc之间分配得到的粗物质。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物,过滤,并在真空中浓缩。通过反相HPLC纯化残余物,得到标题化合物。在Chiralpak
AD柱上使用SFC进行手性分离,得到标题化合物的两种对映异构体。1H NMR
(500 MHz, CD3OD): δ 8.97 (dd, J =
8.1, 1.6 Hz, 1 H); 8.60 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1 H); 7.35 (dd, J = 8.1,
4.5 Hz, 1 H); 4.93 (t, J = 1.4 Hz, 2 H); 3.18 (s, 3 H);
3.02-2.89 (m, 2 H); 2.69 (tt, J = 7.2, 3.9 Hz, 1 H); 1.69 (s, 3 H);
0.78-0.69 (m, 2 H); 0.58-0.49 (m, 2 H)。m/z =
525.1 (M+H)。
实施例188
2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-4-(甲氨基)-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
步骤
A: 4-
溴
-2-[6-
氯
-1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吲唑
-3-
基
]-5-
甲基
-5-
苯基
-5,7-
二氢
-6H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮
在密闭试管中混合在实施例58中所述的4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(450 mg, 0.838 mmol)、亚硝酸叔丁酯(0.199
mL, 1.676 mmol)、溴化铜(II) (225
mg, 1.006 mmol)和1,2-二氯乙烷(8.5 mL),并在65℃加热过夜。在水和DCM之间分配反应混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物,过滤,并在真空中浓缩,得到深色混合物。通过反相HPLC纯化残余物,得到标题产物,为固体。m/z =599.9 (M+H)。
步骤
B: 2-[6-
氯
-1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吲唑
-3-
基
]-5-
甲基
-4-(
甲氨基
)-5-
苯基
-5,7-
二氢
-6H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮。
将得自上述步骤A的中间体(35 mg, 0.058
mmol)、甲胺(0.058 mL, 0.117 mmol, 2M在THF中)和THF (0.5 mL)在密闭试管中在50℃搅拌1.5 h,然后在65℃搅拌过夜。对该反应混合物进行在150℃的微波辐照2 h。在盐水和EtOAc之间分配反应混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物,过滤,并在真空中浓缩。通过反相HPLC纯化残余物,得到指示的产物,为固体。1H NMR
(500 MHz, CD3OD): δ 8.64 (d, J =
8.7 Hz, 1 H); 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1 H); 7.38-7.31 (m, 4 H);
7.32-7.28 (m, 2 H); 4.82 (d, J = 7.1 Hz, 2 H); 3.07 (s, 3 H);
3.00-2.88 (m, 2 H); 1.88 (s, 3 H)。m/z =
551.0 (M+H)。
实施例189
5-甲基-4-(甲氨基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
步骤
A: 4-
溴
-5-
甲基
-5-(5-
甲基
-1,3,4-
噁二唑
-2-
基
)-2-[1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
基
]-5,7-
二氢
-6H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮
向在螺旋帽瓶中的实施例169所述的4-氨基-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(144 mg, 0.283 mmol)的1,2-二氯乙烷(3 mL)溶液中加入CuBr2
(126 mg, 0.565 mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.067 mL, 0.565
mmol)。用氮气净化该瓶,盖上帽,并在65℃加热45分钟。加入额外量的CuBr2 (126 mg, 0.565 mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.067 mL, 0.565 mmol),并将所述反应溶液加热1小时。冷却该反应混合物,用DCM稀释,并用0.1 M乙二胺四乙酸水溶液洗涤。用EtOAc反萃取水层,合并有机层,经MgSO4干燥,过滤,并在真空中浓缩。使用在DCM(含有0.5%
NH4OH)中的5% MeOH作为洗脱液,通过制备型TLC纯化,得到标题化合物。m/z =
574.0 (M+H)。
步骤
B: 5-
甲基
-4-(
甲氨基
)-5-(5-
甲基
-1,3,4-
噁二唑
-2-
基
)-2-[1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
吡唑并
[3,4-b]
吡啶
-3-
基
]-5,7-
二氢
-6H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮
向得自上述步骤A的中间体(116
mg, 0.202 mmol)的THF溶液(9 mL)中加入甲胺的2 M甲醇溶液(0.809 mL, 1.619 mmol),并将得到的混合物在140℃在微波辐照下加热1小时。使用DCM/MeOH (含有0.5% NH4OH)梯度,通过硅胶柱色谱法纯化,得到标题化合物。在Chiralcel
OD柱上使用SFC进行手性分离,得到标题化合物的两种对映异构体。1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 11.52 (1 H, s),
8.90-8.86 (1 H, m), 8.66-8.64 (1 H, m), 7.42 (1 H, dd, J = 8.08, 4.49 Hz), 6.77
(1 H, d, J = 5.11 Hz), 4.90 (2 H, t, J = 6.81 Hz), 3.05-2.92 (5 H, m),
1.86 (3 H, s)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6,含有添加的D2O):
8.86 (1 H, d, J = 8.14 Hz), 8.60 (1 H, d, J = 4.35 Hz), 7.40 (1 H, dd, J =
8.09, 4.54 Hz), 4.88 (2 H, t, J = 6.46 Hz), 2.99-2.85 (5 H, m), 2.45 (3 H,
s), 1.81 (3 H, s)。m/z =
524.1 (M+H)。
实施例190
4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
步骤
A: 4,4,5,5,5-
五氟
-N-
甲氧基
-N-
甲基戊酰胺
将三乙胺(1.082 mL, 7.81 mmol)加入在N2下在25℃搅拌的4,4,5,5,5-五氟戊酸(1.00
g, 5.21 mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.559 g, 5.73 mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.998 g, 5.21
mmol)在干燥DCM (5.35 mL)中的溶液中。将所述反应物在25℃搅拌过夜。用CH2Cl2
(60 mL)稀释反应物,并用1N HCl水溶液(2 x)、饱和NaHCO3水溶液连续洗涤,干燥(Na2SO4),并在真空中浓缩,得到希望的产物,为无色液体。1H NMR (500 MHz,
CHCl3-d): δ 3.72 (s, 3
H); 3.21 (s, 3 H); 2.74 (t, J = 7.8 Hz, 2 H); 2.51-2.37 (m, 2
H)。m/z = 236.2 (M+H)。
步骤
B: 4,4,5,5,5-
五氟
-1-(
吡啶
-2-
基
)
戊
-1-
酮
将异丙基氯化镁(2 M在THF中) (1.960 mL, 3.92 mmol)加入在N2下在25℃搅拌的2-溴吡啶(0.392 mL, 4.11 mmol)在干燥THF
(3.73 mL)中的溶液中。在25℃保持2 h以后,通过插管加入4,4,5,5,5-五氟-N-甲氧基-N-甲基戊酰胺(0.8781
g, 3.73 mmol)在无水THF (1.866 mL)中的溶液,并将得到的混合物在25℃搅拌过夜。通过与上述相同的方法制备另外0.2当量的格氏试剂,并通过插管加入反应物中,并将所述反应物搅拌1 h。通过与上述相同的方法制备另外0.6当量的格氏试剂,并通过插管加入反应物中,并将所述反应物搅拌1 h。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应,并用EtOAc (3 x)萃取得到的混合物。干燥(Na2SO4)合并的萃取物,并在真空中浓缩,得到粗产物。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化之,得到希望的产物,为油。1H NMR
(500 MHz, CHCl3-d): δ 8.69
(d, J = 4.8 Hz, 1 H); 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1 H); 7.85 (dt, J = 9.1,
3.7 Hz, 1 H); 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 3.56 (t, J = 7.8 Hz, 2
H); 2.56-2.50 (m, 2 H)。m/z =
254.0 (M+H)。
步骤
C: 4,4,5,5,5-
五氟
-1-(
吡啶
-2-
基
)
戊
-1-
胺
将羟胺(0.216 mL, 3.53 mmol)加入4,4,5,5,5-五氟-1-(吡啶-2-基)戊-1-酮(0.894 g, 3.53
mmol)在MeOH (10.87 mL)中的溶液中,并将得到的溶液在25℃搅拌5 h。加入另外1当量的羟胺,并将所述反应物搅拌过夜。加入另外2当量的羟胺,并将所述反应物搅拌过夜。在真空中浓缩该反应混合物,用EtOAc稀释得到的残余物,用水和盐水洗涤得到的有机相,然后干燥(Na2SO4),并在真空中浓缩,得到粗肟,为无色固体。将其再溶解在TFA (6.52 mL)中,并冷却至0℃。一次性地加入锌(1.155 g, 17.66
mmol)。在0℃3 h以后,将所述反应混合物倒入冰和5 N NaOH水溶液的混合物中。将pH调至pH 10。用DCM (3 x)萃取该混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物,并在真空中浓缩,得到希望的胺产物。m/z = 255.1 (M+H)。
步骤
D:
氧代
{[4,4,5,5,5-
五氟
-1-(
吡啶
-2-
基
)
戊基
]
氨基
}
乙酸甲酯
将三乙胺(0.607 mL, 4.38 mmol)和甲基草酰氯(0.322 mL, 3.50 mmol)顺序地加入在0℃的4,4,5,5,5-五氟-1-(吡啶-2-基)戊-1-胺(0.7424 g, 2.92
mmol)在干燥DCM (10.82 mL)中的溶液中。使反应物升温至25℃,并搅拌3 h。用DCM稀释该反应混合物,并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥(Na2SO4)有机层,并在真空中浓缩,得到粗产物。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化之,得到希望的产物,为无色油。m/z =
341.0 (M+H)。
步骤
E: 1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)
咪唑并
[1,5-a]
吡啶
-3-
甲酸甲酯
将磷酰氯(1.428 mL, 15.36 mmol)加入搅拌的得自步骤D的中间体(0.6534 g, 1.920
mmol)在干燥ClCH2CH2Cl (14.44
mL)中的溶液中。将得到的溶液在120℃加热过夜。加入另外8当量的POCl3,并将该反应物在120℃加热2天。将该反应物冷却至室温,并在真空中浓缩。用水和EtOAc稀释反应物,并如下进行碱化:小心地加入饱和NaHCO3水溶液,直到不再看到泡腾。分离各层,并用EtOAc (2 x)进一步萃取水层。用盐水洗涤有机层,干燥(Na2SO4),并在真空中浓缩,得到粗产物。使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化,得到希望的产物,为无色固体。1H NMR
(500 MHz, CHCl3-d) δ 9.31
(d, J = 7.2 Hz, 1 H); 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1 H); 7.08 (dd, J = 9.0,
6.6 Hz, 1 H); 6.96-6.90 (m, 1 H); 4.03 (s, 3 H); 3.25-3.19
(m, 2 H); 2.66-2.52 (m, 2 H)。m/z =
323.0 (M+H)。
步骤
F: 1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)
咪唑并
[1,5-a]
吡啶
-3-
甲脒
通过插管,将得自步骤E的中间体(0.5277
g, 1.638 mmol)在无水甲苯(19.97 mL)中的溶液逐滴加入在107℃搅拌的氨基(氯代)甲基铝的溶液(0.5 M在甲苯中, 28.7 mL, 14.33
mmol)中。将该混合物在107℃加热3 h。将所述反应混合物冷却至室温,加入硅胶和MeOH,并将该混合物搅拌30
min。通过西莱特™(硅藻土)塞过滤反应混合物,用在MeOH中的2M NH3洗涤,并在真空中浓缩滤液,得到粗产物。在密封的螺旋帽瓶中,将该粗产物和7N NH3在MeOH (20 mL)中的混合物在85℃加热6 h。在真空中除去溶剂,并使用MeOH/DCM/己烷洗脱液,通过硅胶柱色谱法纯化得到的残余物,得到希望的产物,为黄色固体。1H NMR
(500 MHz, CH3OH-d 4) δ 9.25
(d, J = 7.3 Hz, 1 H); 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 1 H); 6.89-6.84 (m, 1
H); 6.74 (t, J = 6.9 Hz, 1 H); 3.18-3.04 (m, 2 H); 2.65-2.51
(m, 2 H)。m/z = 307.1 (M+H)。
步骤
G: 4-
氨基
-5-
甲基
-2-[1-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)
咪唑并
[1,5-a]
吡啶
-3-
基
]-5-
苯基
-5,7-
二氢
-6H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮
使用在实施例58中描述的方法,从得自步骤F的中间体和中间体1 (单一对映异构体)制备标题化合物。
1H NMR
(500 MHz, CH3OH-d 4): δ 9.95 (d, J = 7.4 Hz, 1 H); 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 1
H); 7.37-7.32 (m, 4 H); 7.32-7.26 (m, 1 H); 6.99 (dd, J =
9.1, 6.4 Hz, 1 H); 6.85 (t, J = 6.9 Hz, 1 H); 3.33-3.29 (m, 2
H); 2.73-2.59 (m, 2 H); 1.87 (s, 3 H)。m/z =
503.1 (M+H)。
实施例191
4-氨基-5-甲基-2-[8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
步骤
A: 2-
氨基
-5,5,6,6,6-
五氟己腈
将1,1,1,2,2-五氟-4-碘丁烷(2.00 g, 7.30 mmol)在CH2Cl2
(5.99 mL)中的溶液、氢氧化钾(11 N 水溶液)
(11.95 mL, 131 mmol)和苄基三乙基氯化铵(0.166 g, 0.730
mmol)加入在25℃搅拌的N-(二苯基亚甲基)氨基乙腈(1.608 g, 7.30
mmol)在DCM (6 mL)中的溶液中。将得到的两相混合物在25℃搅拌4天。分离有机相,干燥(Na2SO4),并在真空中浓缩。将得到的残余物与Et2O (72 mL)和1N HCl水溶液(72 mL)混合,并在室温搅拌2天。分离水层,并用5N NaOH水溶液碱化,并将得到的油溶解于DCM中。干燥(Na2SO4)有机相,并在真空中浓缩,得到希望的产物,为油。1H NMR (500 MHz,
CHCl3-d): δ 3.75 (br s, 1
H); 2.41-2.17 (m, 2 H); 2.11-1.97 (m, 2 H); 1.50 (br s, 2 H)。m/z = 203.2 (M+H)。
步骤
B: 2-
乙氧基
-1-(
甲硫基
)-2-
氧代乙亚胺鎓四氟硼酸盐
将三甲基氧鎓四氟硼酸盐(0.833 g, 5.63 mmol)加入在N2下在-5℃搅拌的硫代草氨酸乙酯(0.50 g, 3.75 mmol)在干燥DCM
(19.97 mL)中的溶液中。密封反应物,并在-20℃在冰箱中保存过夜。在真空中除去溶剂,并将得到的橙色残余物原样用于下一步。m/z =
148.2 (M+H)。
步骤
C: 5-
氨基
-4-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)-1H-
咪唑
-2-
甲酸乙酯
将2-氨基-5,5,6,6,6-五氟己腈(0.5722 g, 2.83 mmol)和2-乙氧基-1-(甲硫基)-2-氧代乙亚胺鎓四氟硼酸盐(0.808 g, 3.45 mmol)在干燥1,4-二噁烷(5.2 mL)中的溶液在N2下在25℃搅拌6天。在真空中浓缩溶液。使用DCM/MeOH梯度,通过硅胶色谱法纯化得到的残余物,得到希望的产物,为橙色油。1H NMR
(500 MHz, CHCl3-d): δ 4.36
(q, J = 7.1 Hz, 2 H); 2.85 (br s, 2 H); 2.41-2.16 (m, 3 H);
2.11-1.94 (m, 1 H); 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)。m/z = 302.2 (M+H)。
步骤
D: 8-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)
咪唑并
[1,5-a]
嘧啶
-6-
甲酸乙酯
通过微波辐照,将得自步骤C的中间体(0.4356
g, 1.446 mmol)和1,1,3,3-四甲氧基丙烷(1.572
mL, 9.54 mmol)在干燥EtOH (11.39 mL)中的溶液在160℃加热6 h。加入另外3.3当量的1,1,3,3-四甲氧基丙烷,并对该反应物在160℃微波辐照6 h。加入另外3.3当量的1,1,3,3-四甲氧基丙烷,并对该反应物在160℃微波辐照3 h。在真空中浓缩该反应混合物,并使用己烷/EtOAc梯度,通过硅胶色谱法纯化得到的粗产物,得到希望的产物,为黄色固体。1H NMR
(500 MHz, CHCl3-d) δ 9.48
(dd, J = 1.77, 0.4 Hz, 1 H); 8.38 (dd, J = 3.8, 1.8 Hz, 1 H); 6.91
(dd, J = 7.3, 3.8 Hz, 1 H); 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 2 H); 3.41-3.35
(m, 2 H); 2.70-2.56 (m, 2 H); 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)。m/z = 337.9 (M+H)。
步骤
E: 8-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)
咪唑并
[1,5-a]
嘧啶
-6-
甲酰胺
在螺旋帽瓶中,将得自步骤D的中间体(0.3684
g, 1.092 mmol)和氨(11.70 mL, 82 mmol, 7 N在MeOH中)的溶液在50℃在N2下加热24 h。在真空中浓缩该反应混合物,以除去多余的胺,得到希望的产物,为黄色固体。m/z =
309.1 (M+H)。
步骤
F: 8-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)
咪唑并
[1,5-a]
嘧啶
-6-
甲腈
将得自步骤E的中间体在磷酰氯(9.43
mL, 101 mmol)中的溶液在105℃加热30
min。在真空中除去大部分磷酰氯。在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配粗产物。分离水层,并用EtOAc (2 x)进一步萃取。干燥(Na2SO4)合并的萃取物,并在真空中浓缩,得到希望的产物,为黄色固体。1H NMR
(600 MHz, CHCl3-d) δ 8.47
(dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1 H); 8.41 (dd, J = 3.8, 1.7 Hz, 1 H); 6.98
(dd, J = 7.1, 3.8 Hz, 1 H); 3.35-3.31 (m, 2 H); 2.68-2.57 (m, 2 H)。m/z = 291.1 (M+H)。
步骤
G: 8-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)
咪唑并
[1,5-a]
嘧啶
-6-
甲脒
将氨基(氯代)甲基铝的溶液(0.5 M在甲苯中, 18.13 mL, 9.06
mmol)快速地加入搅拌的得自步骤F的中间体(0.3006
g, 1.036 mmol)在甲苯(12.63 mL)中的溶液中,并将该混合物在107℃加热过夜。将所述反应混合物冷却至室温,加入MeOH,并将该混合物搅拌30 min。通过西莱特™(硅藻土)塞过滤该反应混合物,用在MeOH中的2M NH3洗涤,并在真空中浓缩滤液,得到粗产物。使用DCM/MeOH (2 N NH3在MeOH中)梯度,通过快速色谱法纯化之,得到希望的产物,为黄色固体。m/z = 308.0 (M+H)。
步骤
H: 4-
氨基
-5-
甲基
-2-[8-(3,3,4,4,4-
五氟丁基
)
咪唑并
[1,5-a]
嘧啶
-6-
基
]-5-
苯基
-5,7-
二氢
-6H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮
如在实施例58中所述,从得自步骤G的中间体和中间体1 (单一对映异构体)制备标题化合物。
1H NMR
(500 MHz, CH3OH-d 4) δ
10.16 (d, J = 7.4 Hz, 1 H); 8.28 (d, J = 3.5 Hz, 1 H); 7.37-7.33
(m, 4 H); 7.29 (t, J = 4.9 Hz, 1 H); 6.90 (dd, J = 7.4, 3.7 Hz, 1
H); 3.37-3.31 (m, 2 H); 2.77-2.63 (m, 2 H); 1.87 (s, 3 H)。m/z = 503.9 (M+H)。
使用与在前述实施例中描述的基本上相同的方法制备表9至表13中的下述化合物。
表
9
表
10
表
11
表
12
表
13
实施例 | 数据 |
208 | 1H NMR (500 MHz, CH3OH-d4): δ 8.64 (d, J = 8.69 Hz, 1 H); 7.73 (s, 1 H); 7.25 (d, J = 8.70 Hz, 1 H); 4.80 (t, J = 7.11 Hz, 2 H); 4.63 (s, 1 H); 3.01-2.84 (m, 4 H); 2.77 (d, J = 15.29 Hz, 1 H); 2.47 (s, 1 H); 1.45 (s, 3 H); 0.60 (s, 2 H); 0.43-0.38 (m, 1 H); 0.30-0.25 (m, 1 H)。 |
214 | 1H NMR (500 MHz, 丙酮-d6): δ 9.01 (d, J = 8.29 Hz, 1 H); 7.36 (d, J = 8.37 Hz, 1 H); 4.96-4.90 (m, 2 H); 3.12-2.98 (m, 2 H); 1.78 (s, 3 H)。 |
224 | 1H NMR (500 MHz, 丙酮-d6): δ 8.77 (d, J = 8.24 Hz, 1 H); 7.48 (s, 1 H); 7.22 (d, J = 8.25 Hz, 1 H); 7.06 (s, 2 H); 4.87-4.76 (m, 2 H); 3.06-2.94 (m, 2 H); 2.80-2.73 (m, 1 H); 2.29-2.22 (m, 1 H); 1.72 (s, 3 H); 1.17-1.13 (m, 2 H); 1.08-1.03 (m, 2 H); 0.75-0.65 (m, 2 H); 0.58-0.48 (m, 2 H)。 |
229 | 1H NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 8.33 (d, J = 8.68 Hz, 1 H); 7.39 (s, 1 H); 7.36-7.33 (m, 2 H); 6.98 (d, J = 8.72 Hz, 1 H); 5.00 (s, 2 H); 4.64-4.55 (m, 2 H); 3.85 (s, 3 H); 2.77-2.63 (m, 2 H); 1.77 (s, 3 H)。 |
233 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.43 (s, 1H), 9.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.84 (bs, 2H), 4.88 (t, J = 4.9Hz, 2H), 4.6 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.71 (s, 3H)。 |
241 | 1H NMR (500 MHz, CH3OH-d4): δ 8.99 (d, J = 7.92 Hz, 1 H); 8.58 (s, 1 H); 7.43-7.20 (m, 1 H); 4.93 (t, J = 7.26 Hz, 2 H); 3.01-2.88 (m, 2 H); 2.43-2.35 (m, 1 H); 2.29-2.22 (m, 1 H); 0.81 (t, J = 7.33 Hz, 3 H)。 |
244 | 1H NMR (500 MHz, CH3OH-d4): δ 9.04 (dd, J = 8.08, 1.66 Hz, 1 H); 8.62 (dd, J = 4.54, 1.64 Hz, 1 H); 7.36 (dd, J = 8.10, 4.51 Hz, 1 H); 4.95 (t, J = 7.25 Hz, 3 H); 3.03-2.90 (m, 3 H); 2.88-2.81 (m, 1 H); 1.18 (d, J = 6.72 Hz, 3 H); 0.91 (d, J = 6.89 Hz, 3 H)。 |
245 | 1H NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 8.77 (1 H, d, J = 8.06 Hz), 8.55 (1 H, d, J = 4.47 Hz), 7.70-7.68 (1 H, m), 7.14 (1 H, dd, J = 8.06, 4.50 Hz), 6.28 (2 H, s), 4.92-4.78 (2 H, m), 2.92-2.79 (2 H, m), 2.76-2.69 (1 H, m), 1.69-1.61 (1 H, m), 0.83-0.66 (3 H, m), 0.60-0.43 (5 H, m)。 |
262 | 1H NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 8.93 (1 H, dd, J = 8.04, 1.59 Hz), 8.61 (1 H, dd, J = 4.52, 1.57 Hz), 8.28-8.23 (1 H, m), 7.77 (1 H, d, J = 3.29 Hz), 5.03-4.84 (2 H, m), 3.22 (3 H, d, J = 4.73 Hz), 2.90-2.77 (2 H, m), 2.76-2.70 (1 H, m), 1.69-1.61 (1 H, m), 0.85-0.74 (2 H, m), 0.65-0.46 (6 H, m)。 |
生物学测定
基于细胞的sGC功能测定(CASA测定法)
原理
sGC是一种含有血红素的酶,其将GTP转化成第二信使cGMP。cGMP水平的增加影响几个生理学过程,包括通过多个下游通路实现的血管舒张。NO以及新近发现的独立于NO的活化剂和刺激物大幅增加sGC催化cGMP形成的速率。血红素依赖性的活化剂(HDA)优先活化含有二价铁血红素基团的sGC。为了确定sGC活化剂对酶活性的影响,开发了CASA测定法来监测稳定地表达异源二聚体sGC蛋白的细胞系中的cGMP产生。
方法
使用标准的转染方案制备稳定地表达sGCα1/β1异源二聚体的CHO-K1细胞系。使用FUGENE试剂,用质粒pIREShyghsGCα1和pIRESneo-hsGCβ1同时转染CHO-K1细胞。用潮霉素和新霉素选择稳定地表达两种亚基的克隆约2周。选择克隆#7用于测定,并命名为CHO-K1/sGC。在含有10% 热灭活的胎牛血清(FBS)、100 μg/mL青霉素/链霉素、0.5 mg/mL潮霉素和0.25 mg/mL G418的F-K12培养基中维持CHO-K1/sGC细胞。在测定当天,在含有5mM MgCl2、10mM
HEPES (4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸)和0.05% BSA (牛血清白蛋白)的EBSS测定缓冲液(EAB)中收获细胞,并将用EAB将细胞密度调至2X106/mL。加入IBMX
(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤,
0.5mM)以抑制cGMP的降解。从DMSO储备溶液稀释化合物,并以1%的最终DMSO浓度加入测定中。在有和没有10 μM 1H-(1,2,4)噁二唑并(4,3-a)喹喔啉-1-酮(ODQ)存在下,与化合物一起在37℃温育细胞1小时。在温育时段结束时,终止反应,并裂解细胞。使用基于HTRF的测定试剂盒(CisBio, 62GM2PEC)确定细胞内cGMP的水平,所述试剂盒检测荧光标记的cGMP从它的特异性抗体的移位。在PRISM软件中,将cGMP的量相对于化合物浓度绘图,并从该图获得IP和相对于DMSO对照的最大诱导倍数(maximum fold
induction)。
在上述的基于细胞的测定(没有ODQ温育)中,本发明的化合物具有小于或等于10 μM的拐点(IP)和至少4倍的相对于DMSO对照的最大诱导倍数,更具体地,小于或等于约200 nM/等于或大于约20倍。优选的化合物具有小于或等于约100 nM的IP和至少50倍的相对于DMSO对照的最大诱导倍数。
提供了下述代表性化合物的基于细胞的测定结果(没有ODQ温育)。将数据列出为拐点(IP)和相对于DMSO对照的最大诱导倍数:
实施例编号 | IUPAC名称 | IP (nM) | 相对于DMSO对照的最大诱导倍数 |
2 | 4-氨基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 | 114 | 133 |
26 | 4-氨基-2-[5-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 | 212 | 156 |
58 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 | 50 | 225 |
9 | 4-氨基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 | 143 | 187 |
70 | 4-氨基-2-[6-氟-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 | 46 | 126 |
105 | 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-(4-氟苯基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 | 258 | 150 |
136 | 4-氨基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 | 139 | 52 |
在自发性高血压大鼠(SHR)中的急性效力
在异氟烷或氯胺酮/美托咪啶(metomidine)麻醉下,给自发性高血压大鼠(SHR, 雄性,
Charles River)植入DSI TA11PA-C40遥测装置(Data Sciences, Inc., St. Paul, MN)。通过股动脉,将遥测装置导管插入降主动脉中,并将遥测装置皮下地植入左胁腹区。在开始任何研究之前,让动物从外科手术恢复14天。每10分钟,连续记录有意识的、自由移动的大鼠的血压、心率和活动信号30秒。在施用化合物前一天,给所有动物施用单次口服剂量的媒介物(10%卡必醇(transcutol)/20%
克列莫佛/70% 水),以建立基线对照数据。按照单次口服管饲法,评价化合物(PO)或媒介物的血压降低效力。将数据收集为小时平均值,并通过减去每小时的对照基线数据计算血压的变化。以12小时光照-黑暗周期,维持动物的正常饮食。
提供了下述代表性化合物在特定口服(P.O.)剂量(mpk,毫克/千克)时在SHR中的收缩压(SBP)的最大峰值降低。
类别A=SHR中的SBP <25 mmHg
类别B=SHR中的SBP
25-40 mmHg
类别C=SHR中的SBP
>40 mmHg
实施例编号 | 口服剂量,mpk | 类别 |
159 | 0.3 | B |
160 | 0.3 | C |
161 | 0.3 | B |
162 | 0.3 | B |
163 | 0.3 | C |
164 | 0.3 | C |
165 | 0.3 | B |
166 | 0.3 | A |
167 | 0.3 | B |
168 | 0.3 | A |
169 | 0.3 | C |
170 | 1 | C |
171 | 0.3 | C |
172 | 0.3 | A |
173 | 0.3 | C |
174 | 0.3 | B |
175 | 0.3 | B |
176 | 0.1 | C |
178 | 0.1 | A |
179 | 0.1 | B |
180 | 0.3 | A |
181 | 0.3 | B |
182 | 1 | B |
183 | 0.3 | C |
184 | 0.3 | A |
185 | 1.0 | C |
186 | 0.3 | B |
187 | 0.3 | B |
188 | 0.3 | B |
189 | 0.3 | C |
190 | 0.3 | B |
191 | 0.3 | B |
192 | 0.3 | B |
193 | 0.3 | C |
194 | 0.3 | C |
195 | 0.3 | C |
196 | 0.3 | B |
197 | 0.3 | B |
198 | 0.3 | B |
199 | 0.3 | B |
200 | 0.3 | C |
201 | 0.3 | A |
202 | 0.3 | C |
203 | 0.3 | C |
204 | 0.3 | B |
205 | 1 | C |
206 | 0.3 | C |
207 | 0.3 | C |
208 | 1 | A |
209 | 1 | B |
210 | 0.3 | B |
211 | 0.3 | C |
212 | 0.1 | B |
213 | 0.3 | C |
214 | 0.1 | A |
215 | 0.3 | B |
216 | 0.1 | A |
217 | 0.3 | C |
218 | 1 | C |
219 | 0.3 | C |
220 | 1 | B |
221 | 1 | C |
222 | 0.3 | C |
223 | 0.3 | B |
224 | 1 | B |
225 | 0.3 | C |
226 | 0.3 | B |
227 | 0.3 | B |
228 | 0.3 | A |
229 | 1 | C |
230 | 0.1 | A |
231 | 0.3 | C |
232 | 0.3 | B |
233 | 0.3 | B |
234 | 0.3 | C |
235 | 0.3 | B |
236 | 0.3 | B |
237 | 0.1 | B |
238 | 0.3 | B |
239 | 0.3 | A |
241 | 1 | B |
242 | 0.3 | B |
243 | 1 | B |
244 | 0.3 | C |
245 | 0.3 | C |
246 | 0.3 | C |
247 | 1 | C |
248 | 0.3 | B |
249 | 1 | A |
250 | 1 | C |
251 | 0.3 | C |
252 | 0.3 | B |
253 | 0.3 | A |
254 | 1 | B |
255 | 0.3 | B |
256 | 0.3 | B |
257 | 0.3 | A |
258 | 0.3 | A |
259 | 0.3 | A |
260 | 0.3 | B |
261 | 0.3 | C |
262 | 0.3 | A |
263 | 0.3 | A |
264 | 0.3 | B |
265 | 1 | C |
266 | 0.3 | C |
267 | 0.3 | B |
268 | 0.1 | B |
269 | 0.3 | C |
270 | 0.3 | A |
优选化合物的BP降低数据
实施例编号 | 剂量,mpk | 最大SBP降低,mmHg |
159 | 0.3 | 38±6 |
160 | 0.3 | 77±10 |
162 | 0.3 | 26±7 |
168 | 0.3 | 19±9 |
169 | 0.3 | 52±5 |
170 | 1.0 | 65±13 |
173 | 0.3 | 66±6 |
180 | 0.3 | 18±5 |
181 | 0.3 | 49±2 |
182 | 1.0 | 46±11 |
184 | 0.3 | 19±5 |
185 | 1.0 | 43±7 |
Claims (20)
1.一种具有结构式I的化合物或其药学上可接受的盐:
或其药学上可接受的盐,其中
其中*指示与嘧啶基环的连接,且**指示与结构式I的-CH2-R2的连接;
每个X1、X2、X3和X4独立地为N或CH,条件是,X1、X2、X3和X4中不超过2个为N;
每个Rx和Ry独立地为H、C3-10环烷基或-C1-C6烷基;
每个R1独立地为-H、卤代、OR、-C1-C6烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-C3-10环烷基、-CN、-NRaC(O)Rb或-C(O)NRaRb,所述芳基、杂芳基和环烷基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代、-C1-C6烷基、-OR、-CN和-CF3;
R2为-(CRd 2)tC1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-(CRd 2)tOR、-(CRd 2)tSR、-(CRd 2)tCF3、-(CRd 2)tC3-10环烷基、-(CRd 2)t-芳基、-(CRd 2)t-杂环基或-(CRd 2)t杂芳基,所述烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代、-C1-C6烷基、-CF3、-CN或-OR;
R3为-(CRd 2)t-芳基、-(CRd 2)t-杂芳基、-(CRd 2)t-杂环基、-(CRd 2)tC3-10环烷基、-(CRd 2)tCN、-(CRd 2)t-C(O)NRaRb、-(CRd 2)t-NRaC(O)Rb、-(CRd 2)t-C(S)NRaRb、-(CRd 2)t-C(O)ORa、-(CRd 2)t-NRaC(O)NRb、-(CRd 2)t-NRaC(O)ORa、-(CRd 2)t-NRaRb或-ORa,所述芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自R5;
R4为-C1-C6烷基、C3-10环烷基、卤代或CF3;
每个R5独立地为卤代、OR、CN、-(CRd 2)tCF3、S(O)pRc、-(CRd 2)tC3-10环烷基或-C1-C6烷基,所述烷基和环烷基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代或OR;
每个R6独立地为卤代、-C1-C6烷基、OR、CN、CF3、芳基或杂芳基,其中所述烷基、芳基或杂芳基任选地被下述取代基取代:卤代、C1-C6烷基或CF3;
每个R独立地为-H、-C1-C6烷基、-CF3或芳基;
每个Ra和Rb独立地为-H、-C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环基或-(CH2)0-3-C3-10环烷基,其中所述烷基、杂芳基、杂环基和环烷基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自R6;
任选地,当Ra和Rb是-C1-C6烷基且与同一个氮原子相连时,Ra和Rb可以环化以形成C3-C6环烷基环;
每个Rc独立地为-C1-C6烷基、-CF3或芳基;
每个Rd独立地为H、卤代、-CF3或-C1-C6烷基;
m是选自1、2或3的整数;
p是独立地选自0、1或2的整数;且
t是独立地选自0、1、2、3或4的整数。
2.具有结构式IA的根据权利要求1所述的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中
其中*指示与嘧啶基环的连接,且**指示与结构式I的-CH2-R2的连接;
每个X1、X2、X3和X4独立地为N或CH,条件是,X1、X2、X3和X4中不超过2个为N;
每个R独立地为-H、-C1-C6烷基、-CF3或芳基;
每个Ra和Rb独立地为-H、-C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环基或-C3-10环烷基,其中所述烷基、杂芳基、杂环基和环烷基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自R6;
任选地,当Ra和Rb是-C1-C6烷基且与同一个氮原子相连时,Ra和Rb可以环化以形成C3-C6环烷基环;
每个Rc独立地为-C1-C6烷基、-CF3或芳基;
每个Rd独立地为H、卤代、-CF3或-C1-C6烷基;
每个R1独立地为-H、卤代、芳基、杂环基、杂芳基、-C3-10环烷基、-CN、-NRaC(O)Rb或-C(O)NRaRb,所述芳基、杂芳基和环烷基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代、-C1-C6烷基、-OR、-CN和-CF3;
R2为-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-(CRd 2)tOR、-(CRd 2)tSR、-(CRd 2)tCF3、-(CRd 2)tC3-10环烷基、-(CRd 2)t-芳基、-(CRd 2)t-杂环基或-(CRd 2)t杂芳基,所述烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代、-C1-C6烷基、-CF3、-CN和-OR;
R3为芳基、杂芳基、杂环基、CN、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-C(S)NRaRb、-C(O)ORa、-NRaC(O)NRb、-NRaC(O)ORa、-NRaRb或-ORa,所述芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自R5;
R4为-C1-C6烷基、卤代或CF3;
每个R5独立地为卤代、OR、CN、S(O)pRc或-C1-C6烷基,所述烷基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代或OR;
每个R6独立地为卤代、-C1-C6烷基、OR、CN、CF3、芳基或杂芳基,其中所述烷基、芳基或杂芳基任选地被下述取代基取代:卤代、C1-C6烷基或CF3;
m是选自1、2或3的整数;
p是独立地选自0、1或2的整数;且
t是独立地选自0、1、2、3或4的整数。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3为芳基、杂芳基、杂环基、CN、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-C(O)ORa或-ORa,所述芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代、OR、CN、S(O)pRc或-C1-C6烷基,所述烷基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代或OR。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4为-C1-C6烷基。
7.具有结构式II的根据权利要求1所述的化合物:
或其药学上可接受的盐,
其中*指示与嘧啶基环的连接,且**指示与结构式II的-CH2-R2的连接;
X4为CH或N;
每个R独立地为-H、-C1-C6烷基、-CF3或芳基;
每个Ra独立地为-H或-C1-C6烷基;
每个Rb独立地为-H、-C1-C6烷基或-C3-10环烷基,其中所述烷基和环烷基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自R6;
每个Rc独立地为-C1-C6烷基、-CF3或芳基;
每个Rd独立地为H、卤代、-CF3或-C1-C6烷基;
每个R1独立地为-H、CN、卤代或-C1-C6烷基,所述烷基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代、-C1-C6烷基和-CF3;
R2为-C1-C6烷基、-(CRd 2)tCF3、-(CRd 2)t-C3-10环烷基或-(CRd 2)t芳基,所述烷基、环烷基和芳基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代、-C1-C6烷基和-CF3;
R3为芳基、杂芳基、杂环基、CN、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-C(O)ORa或-ORa,所述芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自R5;
每个R5独立地为卤代、OR、CN、S(O)pRc或-C1-C6烷基,所述烷基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代或OR;
每个R6独立地为卤代、-C1-C6烷基、OR、CN、CF3、芳基或杂芳基,其中所述烷基、芳基或杂芳基任选地被下述取代基取代:卤代、C1-C6烷基或CF3;
m是选自1、2或3的整数;
p是独立地选自0、1或2的整数;且
t是独立地选自0、1、2、3或4的整数。
8.具有结构式III的根据权利要求1所述的化合物:
或其药学上可接受的盐,
其中
X4为CH或N;
每个R独立地为-H、-C1-C6烷基、-CF3或芳基;
每个Ra独立地为-H或-C1-C6烷基;
每个Rb独立地为-H、-C1-C6烷基、-C3-10环烷基或杂芳基,其中所述烷基、环烷基和杂芳基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自R6;
每个Rc独立地为-C1-C6烷基、-CF3或芳基;
每个Rd独立地为H、卤代、-CF3或-C1-C6烷基;
每个R1独立地为-H、OR、CN、卤代或-C1-C6烷基,所述烷基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代、-C1-C6烷基和-CF3;
R2为-(CRd 2)tC1-C6烷基、-(CRd 2)tCF3、-(CRd 2)t-C3-10环烷基或-(CRd 2)t芳基,所述烷基、环烷基和芳基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代、-C1-C6烷基和-CF3;
R3为芳基、杂芳基、杂环基、CN、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-C(O)ORa或-ORa,所述烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自R5;
R4为-CH3或C3-10环烷基;
每个R5独立地为卤代、OR、CN、S(O)pRc或-C1-C6烷基,所述烷基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基选自卤代、-C3-10环烷基或OR;
每个R6独立地为卤代、-C1-C6烷基、OR、CN、CF3、芳基或杂芳基,其中所述烷基、芳基或杂芳基任选地被下述取代基取代:卤代、C1-C6烷基或CF3;
m是选自1、2或3的整数;
p是独立地选自0、1或2的整数;且
t是独立地选自0、1、2、3或4的整数。
9.根据权利要求1所述的化合物,它是
或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的化合物,它是
或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求9所述的化合物,它是:
或其药学上可接受的盐。
12.一种用于活化可溶性鸟苷酸环化酶的方法,所述方法包括下述步骤:施用对此有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
13.一种用于在患者中治疗一种或多种选自下述的病症的方法:心血管疾病、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、肺性高血压、心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌梗塞、中风、心功能不全、肺张力过高、勃起功能障碍、支气管哮喘、慢性肾功能不全、糖尿病或肝硬化,所述方法包括:给需要其的患者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
14.一种用于在患者中预防一种或多种选自下述的病症的方法:心血管疾病、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、动脉粥样硬化、心力衰竭、心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌梗塞、中风、心功能不全、肺张力过高、勃起功能障碍、支气管哮喘、慢性肾功能不全、糖尿病或肝硬化,所述方法包括:给需要其的患者施用预防有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
15.一种用于治疗高血压的方法,所述方法包括:给需要其的患者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
16.一种用于治疗心力衰竭的方法,所述方法包括:给需要其的患者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
17.一种药物组合物,其包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
18.权利要求17所述的药物组合物,所述药物组合物包含除了权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐以外的一种或多种药学活性剂。
19.权利要求18所述的药物组合物,其中所述一种或多种其它的活性剂选自:血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、中性内肽酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、肾素抑制剂、内皮缩血管肽受体拮抗剂、醛固酮合酶抑制剂、磷酸二酯酶-5抑制剂、血管扩张剂、钙通道阻滞剂、钾通道活化剂、利尿剂、交感神经阻滞药、β-肾上腺素能阻断药、α肾上腺素能阻断药、中枢α肾上腺素能激动剂、周围血管扩张剂、降脂剂或代谢改变剂。
20.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途,所述药物用于治疗或预防一种或多种选自下述的病症:心血管疾病、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、肺性高血压、心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌梗塞、中风、心功能不全、肺张力过高、勃起功能障碍、支气管哮喘、慢性肾功能不全、糖尿病或肝硬化。
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