MX2008000779A - Uso de activadores y estimuladores de guanilatociclasa solubles para la prevencion o tratamiento de trastornos renales. - Google Patents

Abstract

En general, la presente invencion se relaciona con un uso para la produccion de un medicamento para el tratamiento de insuficiencia renal o hipertension renal y, mas particularmente, con la produccion de un medicamento para mejorar la recuperacion de la insuficiencia renal aguda o la hipertension renal mediante el tratamiento con activadores de guanilato ciclasa o estimuladores de guanilato ciclasa solubles.

Description

USO DE ACTIVADORES Y ESTIMULADORES DE GUANILATOCICLASA SOLUBLES PARA LA PREVENCIÓN O TRATAMIENTO DE TRASTORNOS RENALES CAMPO DE LA INVENCIÓN En general, la presente invención se relaciona con la producción de un medicamento para el tratamiento de insuficiencia renal o hipertensión renal y, más particularmente, con una producción de un medicamento para mejorar la recuperación de la insuficiencia renal aguda o hipertensión renal mediante el tratamiento con activadores de guanilato ciclasa o estimuladores de guanilato ciclasa solubles .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El sistema renal de mamíferos tiene papeles primarios en la remoción de productos residuales catabólicos de la corriente sanguínea y en el mantenimiento de los balances de fluidos y electrolitos en el cuerpo. Por lo tanto, las insuficiencias renales son afecciones que arriesgan la vida, en las cuales la acumulación de catabolitos y otras toxinas y/o el desarrollo de desequilibrios significativos en los electrolitos o fluidos, pueden conducir a la insuficiencia de otros sistemas de órganos principales y la muerte. Como una cuestión general, la insuficiencia renal se clasifica como REF. : 189319 "aguda" o "crónica". Como se describe a continuación, la insuficiencia renal crónica es una enfermedad debilitante y que arriesga la vida para la cual no existe un tratamiento adecuado . La insuficiencia renal es una afección caracterizada por un número disminuido de nefroñas funcionales, que resulta en una excreción reducida de los productos metabólicos nitrogenados y causando eventualmente la insuficiencia para mantener homeostasis en el ambiente biológico. Específicamente, esta puede decirse como una afección en la que los niveles de nitrógeno de urea y creatinina en la sangre se aumentan continuamente. La insuficiencia renal se clasifica en dos tipos principales: insuficiencia renal aguda e insuficiencia renal crónica que es lentamente progresiva, pero irreversible. La insuficiencia renal aguda se clasifica principalmente en los siguientes dos tipos: insuficiencia renal aguda oligúrica que a menudo se complica por el agua, electrolitos y desequilibrios de ácido-base y se manifiesta por oliguria o anuria; e insuficiencia renal aguda no oligúrica en la que no se encuentra un volumen urinario disminuido. La insuficiencia renal aguda también se clasifica en los siguientes tres tipos de acuerdo con su causa: 1) insuficiencia renal aguda pronéfrica en la que la reducción del flujo sanguíneo renal se presenta debido a los cambios hemodinámicos sistémicos, tales como la deshidratación y choque pre-renal, causando la velocidad de filtración glomerular reducida, 2) insuficiencia renal aguda renal que se induce por los trastornos glomerular y tubular, tales como necrosis tubular aguda; e 3) insuficiencia renal aguda post-renal que es causada por la obstrucción del tracto urinario, por ejemplo, por un cálculo. De acuerdo con las manifestaciones clínicas, también pueden clasificarse en etapas oligúrica, urética y recuperación. En el tratamiento de la insuficiencia renal aguda, es importante averiguar su causa y realizar suficientemente un control sistémico del paciente. Este tratamiento incluye dos formas principales, el tratamiento conservador y el tratamiento dialítico. De acuerdo con el tratamiento conservador, en la etapa oligúrica, se evita tomar agua excesiva y se restringe la cantidad de captación de proteínas, mientras que se suministra simultáneamente una cantidad suficiente de calorías. En la etapa oligúrica, o cuando se presenta insuficiencia cardiaca, se restringe la captación de sodio. En contraste, en la etapa urética, se aumenta la captación de potasio. La insuficiencia renal crónica es una afección en la que se presenta la reducción gradual en las funciones renales debido a una enfermedad renal crónicamente progresiva, en la que las funcionales renales reducidas se manifiestan como la insuficiencia de todas las funciones para las cuales el riñon normal es responsable. Las enfermedades causales de la insuficiencia renal crónica son todas las enfermedades nefropáticas, que incluyen las enfermedades renales primarias, enfermedades renales congénitas, infecciones renales, nefropatía inducida por cualquier sustancia nefrotóxica y enfermedad urinaria obstructiva. Como se observa en los antecedentes clínicos de los pacientes a quienes se ha introducido a diálisis para el tratamiento de insuficiencia renal crónica, las enfermedades causales primarias de la insuficiencia renal crónica pueden incluir glomerulonefritis crónica, nefropatía diabética, pielonefritis crónica, nefrosclerosis y riñon quístico. Entre estas, la glomerulonefritis crónica y la nefropatía diabética representan una gran proporción. La proporción de la nefropatía diabética como la enfermedad causal en los casos totales, sin embargo, aumenta considerablemente ya que el número de pacientes diabéticos aumenta rápidamente en los últimos años. Como se estableció anteriormente, la insuficiencia renal puede ser causada por diferentes enfermedades. Sin embargo, todos los tipos de insuficiencia renal tienen manifestaciones clínicas comunes particulares sin tomar en cuenta sus enfermedades causales, tales como hipertensión, congestión pulmonar e insuficiencia cardiaca congestiva asociada con un volumen urinario reducido; complicaciones neurológicas o mentales asociadas con uremia avanzada; anemia causada por la producción reducida de eritropoyetina en el riñon; desequilibrio de electrolitos, tales como hiponatremia e hipercalemia; complicaciones gastrointestinales; defecto del metabolismo óseo y defecto del metabolismo de carbohidratos.

Las adaptaciones en la insuficiencia renal crónica de la etapa temprana no son exitosas en la velocidad de filtración glomerular completamente restaurada u otros parámetros de la función renal y, de hecho, sometes a las nefronas restantes a un riesgo de pérdida aumentado. Para el tratamiento de la insuficiencia renal crónica en la etapa conservativa, se emplea básicamente la terapia dietética que incluye una dieta baja en proteínas, alta en calorías. En este caso, se requiere restringir la captación de cloruro de sodio y la captación de agua y usar un agente antihipertensión para controlar la hipertensión que puede ser un factor de riesgo para la exacerbación de la insuficiencia renal. Sin embargo, tal terapia dietética y el tratamiento con un agente antihipertensión como se mencionó anteriormente, producen efectos insatisfactorios . Por lo tanto, el número de pacientes que tienen inevitablemente hemodiálisis va aumentando año con año debido a la manifestación de los síntomas urémicos causados por los trastornos avanzados de las funciones renales. En los pacientes con insuficiencia renal que han entrada en diálisis, se ha logrado un mejoramiento remarcable en la velocidad de prolongación de la vida, debido a la terapia de hemodiálisis mejorada en los últimos años. Sin embargo, siguen existiendo problemas ya que los pacientes están indispuestos a visitar el hospital dos veces o tres veces por semana lo que puede presentar la deserción de la producción o maduración de eritrocitos. El objetivo de la presente invención es proporcionar un agente terapéutico para la insuficiencia renal e/o hipertensión renal en la que ya existen fármacos o agentes que muestran efectos insatisfactorios .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La guanilato ciclasa soluble (sGC) de he oproteína heterodimérica actúa como el recetor intracelular principal para el óxido nítrico (NO) y facilita la formación del segundo guanosina-3 ', 5 ' -monofosfato cíclico mensajero (cGMP) , que en cambio gobierna muchos aspectos de la función celular por medio de la interacción con las cinasas específicas, los canales iónicos y las fosfodiesterasas. La ruta de transducción de señal fundamenta la mayoría de las acciones fisiológicas atribuidas a NO y es importante en la regulación de los sistemas cardiovascular, gastrointestinal, urogenital e inmune. Como consecuencia, la señalización dependiendo de sGC aberrante puede ser fundamental para la etiología de una amplia variedad de patologías; por lo tanto, los agentes que pueden modular la actividad enzimática de una manera selectiva deberían poseer un potencial terapéutico considerable. El uso de los nitratos orgánicos (por ejemplo, trinitrato de glicerilo, GTN; dinitrato de isosorburo) para el tratamiento de las afecciones, tales como angina e insuficiencia cardiaca, se han recomendado durante aproximadamente un siglo, aunque el mecanismo de acción de tales compuestos no fue elucidado hasta finales de 1970 y se encontró que involucraba la conversión metabólica a NO y la activación subsecuente de sGC. Quizá de manera sorprendente, se ha enfocado poca atención a la identificación de los compuestos que modulan sGC selectivos, particularmente los activadores enzimáticos que son probablemente de mayor interés terapéuticamente. Esto es a pesar del hecho de que la disfunción de sGC tiene probablemente un impacto equivalente en la patogénesis, ya que la producción de NO inapropiada y la distribución específica de tejido de las isoformas de sGC pueden proporcionar un medio para dirigir la terapia de fármacos . Aunque los médicos tienen a su disposición los nitratos orgánicos (y otros donadores de NO o fármacos "nitrovasodilatadores" ) , que liberan el NO de ligando endógeno para activar sGC, el uso de tales compuestos es problemático. Primero, los compuestos donadores de NO, en particular los nitratos orgánicos, sufren de la tolerancia de desarrollo después de la administración prolongada. El o los mecanismos que fundamentan esta taquifilaxis no permanecen claros, pero pueden enlazarse a la activación metabólica disminuida de los compuestos, los niveles de superóxido excesivo, endotelina o angiotensina II o a una reducción en la sensibilidad/actividad del receptor de NO, sGC. Segundo, el uso de los donadores de NO in vivo es potencialmente problemático debido a la interacción no específica del NO con otras moléculas biológicas; reacciones que son difíciles de controlar debido a la liberación espontánea de NO de los nitrovasodilatadores y su difusión libre en los sistemas biológicos. El dogma actual sugiere que las acciones benéficas (fisiológicas) de NO se median predominantemente por medio de la activación de sGC (es decir, dependiente de cGMP) y las acciones perjudiciales (patológicas) de NO se ejercen principalmente por medio de las modificaciones directas (es decir, independientes de cGMP) de proteínas (por ejemplo, nitrosación, nitración) , lípidos (por ejemplo, peroxidación) y ácidos nucleicos (por ejemplo, cortes de la hebra de ADN) . De esta manera, el usuario de los terapéuticos a base de NO representará siempre un arma de dos filos. Aun si las dosis se dosifican para minimizar estos efectos secundarios, la mayoría no es fácilmente reversible y se acumulará con el tiempo, manifestándose potencialmente como problemas a largo plazo. Además, la inhibición persistente de la fosforilación oxidativa por NO puede desencadenar apoptosis y muerte celular. Desde el punto de vista de estos inconvenientes, los compuestos que pueden activar sGC de una manera dependiente de NO y no sufren de taquifilaxis, por lo tanto, ofrecerán un avance considerable en la terapia actual de las enfermedades cardiorrenales . En los últimos años, se han identificado varios activadores de guanilato ciclasa solubles independientes de NO. Basados en sus características, estos compuestos pueden clasificarse en dos grupos, comprendiendo el primero los estimuladores de guanilato ciclasa solubles independientes de NO, pero dependiente de heme, tales como los compuestos de la fórmula (I) a (III), y el segundo, los activadores de guanilato ciclasa solubles independientes de NO y heme representados por los compuestos de la fórmula (IV) a (VI) . El primer grupo muestra un sinergismo fuerte cuando se combina con NO y una pérdida del efecto después de la remoción del radical heme de guanilato ciclasa soluble prostético. En contraste, la activación de guanilato ciclasa soluble por los compuestos de la fórmula (IV) se potencia por la remoción del grupo heme debido a los sitios de unión de alta afinidad para este compuesto incluidos dentro del paquete de heme de la apo-enzima. El reemplazamiento del grupo heme por el compuesto de la fórmula (IV) puede facilitarse fuertemente por la oxidación del radical heme, resultando en la desestabilización de la unión de heme a la enzima. Ejemplos de los estimuladores de guanilato ciclasa solubles que pueden mencionarse son los compuestos (I) a (III) de acuerdo con las siguientes fórmulas: y las sales farmacológicamente aceptables de estos compuestos . Ejemplos de los activadores de guanilato ciclasa solubles que pueden mencionarse son los compuestos (IV) a (VI) de acuerdo con las siguientes fórmulas: y las sales farmacológicamente aceptables de estos compuestos .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION El método de la invención se relaciona con la administración a un paciente de una cantidad de estimuladores de sGC o activadores de sGC efectivos para reducir, inhibir o prevenir los síntomas de la insuficiencia renal o hipertensión renal en un mamífero, incluyendo el hombre. La administración puede ser enteral, por ejemplo, oral o rectal; parenteral, por ejemplo, intravenosa o transdérmica. Como se usa en la presente, el término "insuficiencia renal" significa una afección o evolución de la enfermedad en donde los tejidos renales no realizan sus funcionales normales. La insuficiencia renal incluye insuficiencia o disfunción renal crónica y aguda. La insuficiencia renal aguda se define ampliamente como un deterioro rápido en la función renal suficiente para resultar en la acumulación de residuos nitrogenosos en el cuerpo. Las causas de tal deterioro incluyen la hipoperfusión renal, uropatía obstructiva y enfermedad renal intrínseca tal como glomerulonefritis aguda. La insuficiencia renal crónica es causada usualmente por lesiones renales de una naturaleza más prolongada que a menudo conducen a la destrucción progresiva de la masa de la nefroña. La glomerulonefritis, las enfermedades tubulointersticiales, la nefropatía diabética y la nefrosclerosis están entre las causas más comunes de insuficiencia renal crónica. La insuficiencia renal crónica puede definirse como una reducción progresiva, permanente y significativa en la velocidad de filtración glomerular debido a una pérdida significativa y continua de las nefroñas . El síndrome clínico que resulta de la pérdida profunda de la función renal se llama uremia. Los signos de diagnóstico de la insuficiencia renal incluyen una depuración menor que la normal; depuración de agua libre menor que la normal; niveles de urea y/o nitrógeno y/o potasio y/o creatinina en sangre mayores que los normales; actividad alterada de las enzimas del riñon, tales como gama glutanil sintetasa; osmolaridad o volumen de orina alterado; niveles elevados de microalbuminuria o macroalbuminuria; lesiones glomerulares y arteriolares; dilación tubular; hiperfosfatemia o necesidad de diálisis. La inhibición de la insuficiencia renal puede evaluarse midiendo estos parámetros en los mamíferos por los métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, midiendo la depuración de creatinina. La insuficiencia renal puede dividirse en varias etapas iniciando desde la forma suave seguido por las formas moderada y grave y el procesamiento a la enfermedad renal de la etapa final. Estas etapas pueden identificarse de una manera convencional, por ejemplo, determinando los valores de depuración de creatinina para los que los intervalos bien definidos se asignan a las diferentes etapas de la insuficiencia renal. La cantidad efectiva de los activadores de sGC y estimuladores de sGC que va a administrarse a un paciente depende de la afección que es tratada, la ruta de administración, la edad, el peso y el estado del paciente. En general, los estimuladores de sGC o activadores de sGC se administran oralmente al hombre en dosis diarias de aproximadamente 0.1 a 400 mg, de preferencia de aproximadamente 0.2 a 100 mg, más preferentemente de 0.5 a 20 mg, dado una vez al día, o dividida en varias dosis por día, dependiendo de la edad, el peso corporal y la afección del paciente. Los estimuladores de sGC o activadores de sGC pueden administrarse por infusión intravenosa usando la velocidad de infusión típicamente de aproximadamente 0.01 a 10 µg/kg/min, más típicamente de aproximadamente 0.02 a 5 µg/kg/min. Para el tratamiento intravenoso de la insuficiencia renal puede ser necesario un bolo intravenoso de 10-200 µg/kg seguido de infusión de 0.2-3 µg/kg/min. Los estimuladores de sGC o activadores de sGC se formulan en formas de dosificación apropiadas para el tratamiento de la insuficiente renal e/o hipertensión renal usando los principios conocidos en la técnica. Se proporciona a un paciente como tal, un mineral en combinación con los excipientes farmacéuticos apropiados en la forma de tabletas, grageas, cápsulas, supositorios, emulsiones, suspensiones o soluciones, por lo que el contenido del compuesto activo en la formulación es de aproximadamente 0.5 a 100% en peso. La elección de los ingredientes apropiados para la composición es rutinaria para los experimentados en la técnica. Es evidente que también pueden usarse los vehículos, solventes, ingredientes de formación de gel, ingredientes de formación de dispersión, antioxidantes, colorantes, edulcorantes, compuestos humectantes, componentes de control de la liberación y otros ingredientes apropiados usados normalmente en este campo de tecnología. Las sales de los estimuladores de sGC o activadores de sGC pueden prepararse por los métodos conocidos como las sales farmacéuticamente aceptables.

Métodos experimentales 1. Ratas transgénicas de renina tratadas con L-NAME (TGR(mRen2)27) El NO se sintetiza en células endoteliales de L-arginina por NO sintasa, que puede inhibirse por los análogos de L-arginina tal como L-NAME. La inhibición aguda y crónica de NO sintasa empeora la disfunción renal isquémica e induce un aumento en la presión sanguínea en las diferentes cepas de ratas y otros animales experimentales. En los humanos, la vasodilatación por acetilcolina y bradiquinina puede atenuarse por la infusión de un inhibidor de NO sintasa. Las consecuencias cardiovasculares de la estimulación de sGC o la activación de sGC se evaluaron determinando los efectos a largo plazo del compuesto sobre los parámetros hemodinámicos y hormonales en un modelo de hipertensión de rata de NO bajo, alto en renina. En este estudio se usaron ratas transgénicas con un gen de renina adicional (TGR(mRen2) 27) que representa un modelo muy sensible para los efectos cardiovasculares de los compuestos que interactúan con el sistema BO/sGC. La presión sanguínea sistólica aumenta en las ratas transgénicas de renina viejas (TGR(mRen2) 27) que reciben el inhibidor de NO sintasa L-NAME en el agua para beber, mientras que en los animales tratados con L-NAME y el estimulador de sGC o activador de sGC, este aumento de la presión sanguínea aumenta puede evitarse durante el periodo de observación. Al final del estudio, la actividad de renina, aldosterona, urea y creatinina en el plasma puede usarse para mostrar un efecto protector del riñon de los estimuladores de sGC o activadores de sGC . Los efectos benéficos de los estimuladores de sGC o activadores de sGC en este modelo animal terapéuticamente relevante también pueden mostrarse por una reducción en la mortalidad.

Ratas 5/6 nefrectomizadas Un modelo bien establecido de la función de riñon dañado son las ratas con nefrectomía 5/6. Estas ratas se caracterizan por la hiperfiltración glomerular, desarrollo de insuficiencia renal progresiva que conduce a la enfermedad del riñon de etapa final e hipertrofia ventricular izquierda inducida por hipertensión y fibrosis cardiaca. Se analizan cuatro grupos: un grupo de control operado falso, un grupo nefrectomizado 5/6, un grupo nefrectomizado 5/6 tratado con un estimulador de sGC, un grupo nefrectamizado 5/6 tratado con un activador de sGC. Las ratas se tratan durante aproximadamente 12 semanas. Los fármacos se dan oralmente por gavage. La insuficiencia renal se induce en las ratas por nefrectomía 5/6. Este procedimiento involucra la remoción completa del riñon derecho seguido, dos semanas después, por ligación del tercio superior e inferior del riñon restante. Después de la segunda cirugía, las ratas desarrollan insuficiencia renal progresiva (disminución de GFR) con proteinuria e hipertensión. El corazón se caracteriza por la enfermedad cardiaca hipertensa urémica. Sin el tratamiento las ratas mueren entre la semana 16 y 26 debido a la enfermedad del riñon de la etapa final o daño terminal de órganos inducido por hipertensión. Las ratas estuvieron siendo colocada en cajas metabólicas durante 24 horas para la colección de orina. Se determinarán el sodio, potasio, calcio, fosfato y proteínas. Las concentraciones séricas de glucosa, CrP (sólo en suero) , ALAT (sólo en suero) , ASAT (sólo en suero) , potasio, sodio, calcio, fosfato, urea y creatinina se determinaron usando los kits apropiados en un analizador automático. La concentración de proteína en la orina y el suero se midieron con un reactivo de complejo de rojo de pirogalol-molibdato en un analizador automatizado Hitachi 717. La velocidad de filtración glomerular se calculó por la depuración de creatinina endógena. La presión sanguínea sistólica y la frecuencia cardiaca se midieron por pletismografía de manguito de la cola en ratas restringidas a la luz, conscientes. El peso corporal se medió cada semana. La actividad de renina en plasma y la aldosterona urinaria se analizaron por la prueba de radioin unoensayo comercialmente disponible. Todas las ratas se escariaron al final del estudio. La sangre se tomó para la medición de la química clínica rutinaria (glucosa, crea, urea, enzimas hepáticas, péptido C reactivo, proteína sérica) y la actividad de renina en plasma. Se midieron los pesos del cuerpo, corazón y riñon. La evaluación histológica del corazón y riñon se hicieron para la evaluación de los efectos cardiorrenales protectores de los estimuladores de sGC y activadores de sGC. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Uso para la producción de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de insuficiencia renal o hipertensión renal que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de las fórmulas (I) a (VI) : y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos. 2. Uso para la producción de un medicamento de conformidad con la reivindicación 1, para mejorar la recuperación de insuficiencia renal aguda o hipertensión renal . 3. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en donde el medicamento es para el uso oral. 4. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en donde el medicamento es para el uso profiláctico. 5. Composición farmacéutica para el tratamiento de insuficiencia renal o hipertensión renal, caracterizada porque comprende por lo menos un compuesto de las fórmulas (I) a (VI) , como se define de conformidad con la reivindicación

1.