JP5826393B2 - 可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化因子 - Google Patents
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Description
PDE5阻害剤を用いた治療によるcGMPの上昇が、勃起不全(ED)の治療に有効であることは臨床的に十分立証されている。しかし、ED患者の30%は、PDE5阻害剤治療に対して耐性をもっている(S. Gur et al., Curr. Pharm. Des., 2010, 16, 1619-1633)。sGC刺激因子BAY−41−2272は、sGCに依存する形で海綿体筋肉を弛緩させることができ、したがって、sGC活性の増大はED患者に利益を提供する可能性があることを示唆している(C. Teixeira et al., J. Pharmacol. & Exp. Ther., 2007, 322, 1093-1102)。さらに、個別にかまたはPDE5阻害剤と組み合わせて用いられるsGC刺激因子およびsGC活性化因子は、動物モデルにおいてEDを治療することができている(WO10/081647)。
(式中:
R1は、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、5−アザスピロ[2.3]ヘキサン−5−イル、アゼパン−1−イル、3−アザビシクロ[3.1.0.]ヘキサン−3−イル、シクロヘキシル、シクロヘキセン−1−イル、シクロヘキシルアミノおよびシクロペンチルアミノから選択され、各R1は−CO2Hまたは−CH2CO2Hで置換されており、C1-3アルキル、OH、−CH2OMe、−CF3および−Fから選択される基でさらに置換されていてよく、前記ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、アゼチジン−1−イルまたはアゼパン−1−イルにおける2つの異なる炭素はC1-3アルキレン橋かけによって結合していてよい;
またはR1は−N(R6)(CH2)2-3CO2Hであり;
R2およびR3は独立に、H、C1-6アルキル、ハロゲン、−CNおよび−CF3から選択され、ただし、R2またはR3の少なくとも1つはHであり;
R4は、−C(O)N(R6)(R7)、−C(O)R8および−CH(R6)R9から選択され;
R5は、H、C1-4アルキル、ハロゲン、−CF3、−OC1-4アルキル、−OCF3および−CNから選択され;
R6は、H、−CH3または−CH2CH3であり;
R7は、−CH3、−CH2CH3、−(CH2)2-3OCH3、−(CH2)2N(CH3)2、C1-3アルキル、−(CH2)1-2CN、−(CH2)2-3OH、−CH2C(O)NHCH3、−CH2C(O)N(CH3)2、−CH2−テトラヒドロフラニル、−CH2−1−メチルピラゾール−3−イル、−CH2−1−メチルピラゾール−4−イル、−CH2−1−メチルピラゾール−5−イル、−CH2−イミダゾール−2−イルおよび−(CH2)0-1シクロヘキシルから選択され、
R8は、アゼパン−1−イル、アゼチジン−1−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、[1,4]オキサゼパン−4−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イルおよび5,6,7,8−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−イルから選択され、C1-3アルキル、−CH2OH、−OCH3、−N(CH3)2、−OH、オキソ、−CNおよびハロゲンから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてよく;
R9は、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イルおよびピペラジン−1−イルから選択されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルはC1-3アルキル、−CH2OH、−CH2OCH3、ハロゲン、−CN、オキソ、−OH、−SO2C1-6アルキル、−SO2N(C1-6アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、C(O)C1-6アルキル、−C(O)C3-6シクロアルキルおよび−C(O)テトラヒドロフラン−3−イルから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてよい;または
R9は−N(R6)(R10)であり;
R10は、テトラヒドロピラン−4−イルメチル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルメチル、1,1−ジオキソテトラヒドロチオフェン−3−イル、−CH2C(CH3)2OH、−CH2C(CH3)2CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH2(CH2)1-2OCH3および−CH2CH2CO2Hから選択され、
nは1または2である)
またはその塩を提供する。
あるいはR1が−N(R6)(CH2)2-3CO2Hであり;
nが1であり;
R2およびR3が独立に、H、C1-6アルキル、ハロゲン、−CNおよび−CF3から選択され、ただし、R2またはR3の少なくとも1つはHであり;
R4が、−C(O)N(R6)(R7)、−C(O)R8および−CH2R9から選択され;
R5が、H、C1-4アルキル、ハロゲン、−CF3、−OC1-4アルキルおよび−CNから選択され、フェニル環上でR4に対してメタ位に結合しており;
R6がHまたは−CH3であり;
R7が、−(CH2)2-3OCH3、−(CH2)2N(CH3)2および−(CH2)0-1シクロヘキシルから選択され;
R8が、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イルおよびピペリジン−1−イルから選択され、−OHまたは1〜2個のハロゲンで置換されていてよく;
R9が、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イルおよびピペラジン−1−イルから選択されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、−OH、−SO2C1-6アルキル、−SO2N(C1-6アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、C(O)C1-6アルキル、−C(O)C3-6シクロアルキルおよび−C(O)テトラヒドロフラン−3−イルから選択される1〜2個の基で置換されていてよい;または
R9が−N(R6)(R10)であり;
R10が、テトラヒドロピラン−4−イルメチル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルメチル、1,1−ジオキソテトラヒドロチオフェン−3−イル、−CH2C(CH3)2OH、−CH2C(CH3)2CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH2(CH2)1-2OCH3および−CH2CH2CO2Hから選択される、第1の実施形態で説明したような化合物またはその塩を提供する。
nが1であり;
R2およびR3が独立に、H、−CH3、−Cl、−F、−CNおよび−CF3から選択され、ただし、R2またはR3の少なくとも1つはHであり;
R5が、−CH3、−CH2CH3、−OCF3および−CNから選択され、フェニル環上でR4に対してメタ位に結合しており;
R8が、アゼパン−1−イル、アゼチジン−1−イル、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、[1,4]オキシアゼパン−4−イルおよびピペリジン−1−イルから選択され、各R8は、−CH3、−OCH3、−CH2OH、−OCH3、−N(CH3)2、−OH、オキソ、−CNおよびハロゲンから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてよく;
R9が、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イルおよびピペラジン−1−イルから選択されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは−CH3、−CH2CH3、Cl、F、オキソ、−OH、−C(O)CH3、−C(O)シクロプロピルおよび−C(O)テトラヒドロフラン−3−イルから独立に選択される1〜3個の基で置換されている;
上記実施形態のいずれかで説明したような化合物またはその塩がある。
R4が−C(O)R8および−CH2R9から選択され;
R8が、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イルおよびピペリジン−1−イルから選択され;
R9が、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イルおよび4−アシルピペラジン−1−イルから選択されるヘテロシクリルである;
上記実施形態のいずれかで説明したような化合物またはその塩を提供する。
他の実施形態では:
R4が−C(O)R8である;
上記実施形態のいずれかで説明したような化合物またはその塩を提供する。
他の実施形態では:
R4が−CH2R9である;
上記実施形態のいずれかで説明したような化合物またはその塩を提供する。
他の実施形態では、本発明は、上記表1からの化合物1、13、15、17、20、21、28、30、36、39、41〜43、49、52、59、62、63、65、67〜70、72〜74、79、81、84、88〜90、92、95、97、102〜108、111、113、117〜120、122〜126、129〜133、136〜138、140〜144、151〜153、161、162、164、167、173、176、177、194〜196、198〜200、203〜209、211、212、214、217、218、220〜232、234〜238、240〜244、248、249、250、263〜272、276〜293、296〜346、および348〜361ならびに薬学的に許容されるその塩からなる群に関する。
式(I)の化合物のいくつかは、2つ以上の互変異性形態で存在することができる。本発明は、すべてのそうした互変異性体を使用する方法を含む。
例えば本発明の化合物を精製または単離するのに有用な、上記に挙げたもの以外の他の酸の塩(例えば、トリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を構成する。
さらに、式(I)の化合物のプロドラッグの使用は本発明の範囲内である。プロドラッグには、簡単な化学的変換によって改変されて本発明の化合物をもたらす化合物が含まれる。簡単な化学的変換には、加水分解、酸化および還元が含まれる。具体的には、プロドラッグを患者に投与した場合、プロドラッグは、上記に開示した化合物に変換され、それによって所望の薬理学的効果を与えることができる。
本出願において上記に開示したすべての化合物について、命名法がその構造と一致しない場合、化合物はその構造によって定義されるものと理解すべきである。
本明細書で用いる「ヘテロ原子」という用語は、O、N、SおよびPなどの炭素以外の原子を意味すると理解されるものとする。
すべてのアルキル基または炭素鎖において、1個または複数の炭素原子はヘテロ原子:O、SまたはNで置き換えられていてよく、Nが置換されていない場合、それはNHであると理解されるものとし、またそのヘテロ原子は、分枝状または非分枝状炭素鎖内の末端炭素原子かまたは内部炭素原子を置き換えることができると理解されるものとする。そうした基は、オキソなどの基によって本明細書で上記したように置換されていてよく、これらに限定されないが:アルコキシカルボニル、アシル、アミドおよびチオキソなどの定義をもたらすことができる。
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族5〜6員単環式ヘテロアリールまたはその環の少なくとも1つが芳香族である芳香族7〜11員ヘテロアリール二環式環を意味し、このヘテロアリール環はN、OおよびSなどの1〜4個のヘテロ原子を含む。5〜6員単環式ヘテロアリール環の非限定的な例には、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびプリニルが含まれる。7〜11員ヘテロアリール二環式ヘテロアリール環の非限定的な例には、ベンズイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ−2H−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾリルが含まれる。
本明細書で説明する各アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールもしくはヘテロアリールまたはその類似体は、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてよいと理解されるものとする。
本明細書で用いる「窒素」すなわちNおよび「硫黄」すなわちSは、窒素および硫黄の任意の酸化形態ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。例えば−S−C1-6アルキル基について、別段の指定のない限り、これは、−S(O)−C1-6アルキルおよび−S(O)2−C1-6アルキルを含むと理解されるものとし、同様に、Raがフェニルであり、mが0、1または2である場合、−S−Raはフェニル−S(O)m−と表すことができる。
本発明の化合物は、以下で示す基本方法および実施例ならびに当業者に公知の方法によって調製することができる。最適な反応条件および反応時間は、使用される具体的な反応物によって変動し得る。別段の指定のない限り、溶媒、温度、圧力および他の反応条件を、当業者は容易に選択することができる。具体的な手順は合成実施例の部において提供される。以下の合成において使用される出発原料および試薬は、市販されているかまたは当業者によって公知の方法で容易に調製される。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC)または高圧液体クロマトグラフィー−質量スペクトル(HPLC−MS)などの慣用的な方法で監視することができる。中間体および生成物は、カラムクロマトグラフィー、HPLC、分取TLCまたは再結晶を含む当業界で公知の方法で精製することができる。フラッシュクロマトグラフィー精製法は、ヘプタン中の0〜100%EtOAcまたはCH2Cl2中の0〜10%MeOHのどこかで使用する。HPLC精製法は、水の中に0〜100%アセトニトリルのどこかで使用し、これは0.1%ギ酸または0.1%TFAおよび以下のカラム:
a)Waters Sunfire OBD C18 5μΜ 30×150mmカラム
b)Waters Xbridge OBD C18 5μΜ 30×150mmカラム
c)Waters OBD C8 5μΜ 19×150mmカラム
d)Waters Atlantis OBD DC 18 5μΜ 19×250mmカラム.
e)Waters Atlantis T3 OBD 5μΜ 30×150mmカラム
f)Phenomenex Gemini Axia C18 5μΜ 30×100mmカラム
g)Waters SunFire C18 Prep OBD 5μΜ 19×150mm
h)Waters XBridge Prep C18 5μΜ 19×100 mm
のうちの1つを含むことができる。
スキーム1(方法1)
R4=−C(O)R8を有する式Iの化合物は、スキーム3に記載するような方法3により、中間体G−4から調製することができる。
最終化合物は、表1の化合物番号に対応する化合物番号で指定する。中間体は、各実施例のためのスキームに示されている図および数字に対応するハイフン付きの数字で示す。表Iの化合物のすべては、上記の基本合成の部および以下の合成実施例の部において例示されている方法で調製される。
2−ブロモ−1−[2−(4−ブロモ−2−メチル−ベンジルオキシ)−5−メチル−フェニル]−エタノン(I−1)の合成。
(例1)
3−(4−{5−メチル−2−[2−メチル−4−(ピペリジン−1−カルボニル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−チアゾール−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸(89)の合成。
化合物1、8、9、11〜12、17、32、34、37〜38、41〜42、48、55〜57、59、64、67〜68、72〜73、76、78〜79、85、88、97〜98、102〜103、109、117〜118、127、130、141〜142、145、148〜149、182〜184、208、209、226、229、236、240、243、248、260、274。
化合物224、241、247、256、268。
以下の化合物も、I−4を用いて表題化合物について説明したような方法で得られる:
化合物294。
化合物2、14、24、28、33、43〜44、58、61、71、74、77、80、83〜84、86〜87、99、100、114、132、185〜193、206、210、213、218、220、231、233、237、242、246、254、257、261。
化合物82、101、107、108、110〜111、116、120〜121、124、128〜129、131、133、135〜137、139、143〜144、146〜147、150、152〜157、203、205、207、217、222、223、230、234、235、244、245、252、253、259、275。
化合物351。
以下の化合物も、I−14を用いて表題化合物について説明したような方法で得られる:
化合物225、228、255
以下の化合物も、I−15を用いて表題化合物について説明したような方法で得られる:
化合物277。
以下の化合物も、I−16を用いて表題化合物について説明したような方法で得られる:
化合物276。
以下の化合物も、トリフェニルホスフィンを用いて表題化合物について説明したような方法で得られる:
化合物21、63、113、126、151、166、173−174、177
1−{4−[5−メチル−2−(2−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−チアゾール−2−イル}−ピペリジン−4−カルボン酸(20)の調製。
以下の化合物を、表題化合物と同様の方法で調製する:
化合物3、4、6、10、22〜23、35〜36、51〜52、60、62、81、167、179、181、201、278、280。
(1R,3S)−3−[[4−[5−メチル−2−[[2−メチル−4−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル]メトキシ]フェニル]チアゾール−2−イル]アミノ]シクロペンタンカルボン酸(40)の調製。
化合物15、31、39、49、66、106、122、239、279。
cis−1−[4−[2−[[2−シアノ−4−(モルホリノメチル)フェニル]メトキシ]−5−メチル−フェニル]チアゾール−2−イル]−3−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸(69)の調製。
化合物7、16、18、25〜29、45〜47、53〜54、75、91、93〜96、104−105、112、115、119、123、134、138、140、168〜172、175、212、227、232、238、264、265、267、352、354、355、356、357、358、359。
1−[4−[2−[[2−シアノ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]メトキシ]−5−メチル−フェニル]チアゾール−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸(30)の調製。
化合物65、70、90、92、125、178。
1−(4−{5−メチル−2−[2−メチル−4−(ピペリジン−1−カルボニル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(164)の調製。
化合物13、158〜163、165、263。
R−1−{4−[5−メチル−2−(2−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−チアゾール−2−イル}−ピロリジン−3−カルボン酸およびS−1−{4−[5−メチル−2−(2−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−チアゾール−2−イル}−ピロリジン−3−カルボン酸(5および180)の調製。
化合物19:>98%eeで単離
化合物50:>98%eeで単離
化合物176:>98%eeで単離
1−[4−[2−[[4−[[4−(ジメチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル]メチル]−2−メチル−フェニル]メトキシ]−5−メチル−フェニル]チアゾール−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸(198)の調製。
化合物194〜197、199〜200
3−(4−{2−[4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−ベンジルオキシ]−5−メチル−フェニル}−チアゾール−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8(syn)−カルボン酸(361)の調製。
化合物:296〜348および360。
以下の化合物を、表題化合物と同様の方法でI−131から調製する:
化合物:349。
化合物:287、288、295。
以下の化合物を、表題化合物と同様の方法でI−133から調製する:
化合物:281、283、286。
以下の化合物を、表題化合物と同様の方法でI−134から調製する:
化合物:282、284、285。
(1S,5R,8S)−3−(4−{2−[4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−ベンジルオキシ]−5−メチル−フェニル}−チアゾール−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸(292)の調製。
化合物269、289、290、291、293、350、353
8−フルオロ−3−(4−{5−メチル−2−[2−メチル−4−(ピペリジン−1−カルボニル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−チアゾール−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8(syn)−カルボン酸221)の調製。
8−ヒドロキシ−3−(4−{5−メチル−2−[2−メチル−4−(ピペリジン−1−カルボニル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−チアゾール−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8(syn)−カルボン酸(216)の調製。
8−エチル−3−(4−{5−メチル−2−[2−メチル−4−(ピペリジン−1−カルボニル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−チアゾール−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8(syn)−カルボン酸(250)の調製。
化合物214、262。
8−ヒドロキシメチル−3−(4−{5−メチル−2−[2−メチル−4−(ピペリジン−1−カルボニル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−チアゾール−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8(syn)−カルボン酸(258)の調製。
3−(4−{2−[2−シアノ−4−(モルホリン−4−カルボニル)−ベンジルオキシ]−5−メチル−フェニル}−チアゾール−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8(syn)−カルボン酸(266)の調製。
3−[5−フルオロ−4−[5−メチル−2−[[2−メチル−4−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル]メトキシ]フェニル]チアゾール−2−イル]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8(syn)−カルボン酸(202)の調製。
8−メチル−3−{4−[5−メチル−2−(2−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−チアゾール−2−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8(syn)−カルボン酸(270)の調製。
本発明の化合物の生物学的活性は以下のアッセイを用いて評価することができる:
分子アッセイ
組み換えヒト可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)を、両方ともC−末端ヒスチジン標識を備えているsGCのα1またはβ1サブユニットを発現するバキュロウイルスで重感染させたSf9昆虫細胞から精製する。ヘム欠失sGCを、ニッケル親和性カラムで精製する前に、0.5%Tween20の最終濃度で細胞溶解物を処理することによって調製する。sGCはグアノシン5’三リン酸(GTP)の環状グアノシン一リン酸(cGMP)への転換の触媒作用をする。sGCの活性を、市販のCisBio cGMP検出キット(カタログ番号62GM2PEB)を用いて384ウェルフォーマットでインビトロで測定する。簡単に述べると、300pMのヘム欠失sGCを、10μLの体積でDMSOに希釈された(1%の最終濃度)試験化合物の希釈液の存在下または非存在下、37℃で60分間、反応緩衝液(50mM MOPS pH6.8、0.2N KOH、50mM NaCl、2mM MgCl2、0.1%BSA、1.25mM IBMX、0.25mM TCEP、50nM GTP)にインキュベートする。0.2mM TCEPおよび10mM EDTAを含む反応緩衝液中に調製された非希釈反応生成物または反応生成物の80倍希釈(どちらも10μL)を、5μLのd2−cGMP+5μLのEu3+クリプテート標識抗−cGMP(それぞれ、0.1M KPO4 pH7.5、0.4M KF、20mM EDTA、0.2%BSAを含む緩衝液に希釈されている)と混合する。暗所、室温で1時間インキュベーションした後、混合物を、製造業者の取扱説明書にしたがって(レーザー励起337nm、放出620および665nm)、En Visionプレートリーダー(PerkinElmer)で定量化する。各化合物濃度での比を、較正曲線の直線部を用いてnM cGMPに変換する。Log化合物濃度を、一緒にした非希釈および希釈nM cGMP値に対してプロットして、各曲線についてEC50を決定する。
sGC細胞活性化因子アッセイを、ヒト可溶性グアニル酸シクラーゼα1およびβ1サブユニット(sGC)を発現するように安定的にトランスフェクトされているチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて、50%ヒト血清(HS)の存在下または非存在下で実施する。細胞を、0.1%ウシ血清アルブミンおよび3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX)を含む緩衝液中で、40μMの1H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−オン(ODQ)、sGC阻害剤で1時間プレインキュベートする。濃度応答曲線をDMSO中の試験化合物について作製する。化合物の中間希釈を、IBMXを含む緩衝液かまたはIBMXを含むタイプAB HSで実施する。希釈化合物を細胞に加え、これらを室温で30分間インキュベートする。cGMPを、CisBio均一時間分解蛍光キットを用いて測定し、各化合物についてEC50を計算する。
溶解度を以下の方法で測定する。
1.サンプル調製:
10mM濃度でDMSOストックサンプルを調製する。100ulの95の化合物+1つのDMSO(ブランク)を、HT溶解度分析のための96Rempチューブプレート(2×95プレート)中で調製する。サンプルに穴を開け(pierced)、100ulの解凍サンプルを分析用のPCRプレートに移す。各サンプルを、各pH(pH4.5および7.4)について2連で実行する。最大で95サンプルまで、2つのpH+1つのDMSO(ブランク)の複製で実施することができる。
pH4.5緩衝液:12.5のシステム溶液(pION)に、500mLまで十分量の蒸留水(pH2.85〜2.90);pHを0.5N NaOHでpH4.5に調節。
pH7.4緩衝液:12.5のシステム溶液(pION)に、500mLまで十分量の蒸留水(pH2.85〜2.90);pHを0.5N NaOHでpH7.4に調節。
3.手順:
UVブランクプレートの調製:
75ulの緩衝液(pH7.4またはpH4.5)をUVプレートに加え、続いて70ulのN−プロパノールを加える。溶液を混合し、分光光度計でブランクスペクトルを読む。
10ulの各ストックサンプル(DMSO対照を含む)を、190ulのN−プロパノールに加えて標準ストックプレートを調製する。標準ストックサンプルを混合し、分光光度法により読取った後、5ulの各ストックサンプルをUVブランクプレートに加える。標準ストックサンプルをUVプレート中でブランク溶液と混合し、UV分光光度計を用いて標準スペクトルを読取る。
インキュベーション用のサンプルの調製:
pH7.4での溶解度:6ulの各ストックサンプル(DMSO対照を含む)を、600ulのpH7.4緩衝液を含むストレージプレートに加え、混合し、16〜19時間インキュベートする。インキュベーション工程の間、プレートを十分にシールする。サンプル中のDMSO含量は1.0%である。ディープウェルプレート中の濃度は100uMである。
6ulの各ストックサンプル(DMSO対照を含む)を、600ulのpH4.5緩衝液を含むディープウェルプレートに加え、混合し、16〜19時間インキュベートする。インキュベーション工程の間、プレートを十分にシールする。サンプル中のDMSO含量は1.0%である。ディープウェルプレート中の濃度は100uMである。
サンプルUVプレートの調製:
インキュベーション期間の最後に、ストレージプレートからの100ulのサンプルを、フィルタープレートを用いて真空ろ過する。この段階でフィルターを湿潤させ、ろ液を廃棄する。ディープウェルプレートからの別の200ulのサンプルを、同じフィルターブロックではあるが清浄なフィルタープレートを用いて真空ろ過する。フィルタープレートからの75ulのろ液をUVサンプルプレートに移す。75ulのN−プロパノールをこのUVプレートに添加する。溶液を混合し、UV分光光度計を用いてスペクトルを読取る。
データ分析:
ブランク、標準および250〜498nmのサンプルについて収集したスペクトルを、pIONソフトウェアを用いて分析する。サンプルが沈澱していた場合、溶解度はXXμg/mlと報告する。沈澱していない場合、サンプルは可溶性であり、溶解度を>40μg/mLと報告する(YYは、サンプル中での化合物の初期濃度である)。
本明細書で開示される化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼを効果的に活性化する。可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化または増強は、不十分なsGC活性化に付随する様々な疾患または状態を予防および治療するための魅力的な手段である。したがって、本発明の一実施形態では、sGCの活性化または増強によって軽減することができる疾患の治療方法を提供する。これらには:
高血圧症、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、再狭窄、脳梗塞、心不全、冠攣縮性狭心症、脳血管けいれん、虚血/再かん流傷害、血栓塞栓性肺高血圧症、肺動脈性高血圧、安定および不安定狭心症および血栓塞栓性障害を含む心臓血管および関連疾患;
乾癬、多発性硬化症、関節炎、ぜんそくおよび慢性閉塞性肺疾患を含む炎症性疾患;
これらに限定されないが、任意の病因の肝硬変、または免疫学的傷害、血行力学的効果および/または他の原因によって引き起こされる可能性がある門脈周囲性線維症などの肝臓の特定の領域の線維症を含む肝臓線維性障害;
これらに限定されないが、糸球体硬化症、巣状糸球体硬化症、メサンギウム線維症、免疫学的傷害、血行力学的効果、糖尿病(I型および2型)、IgA腎症、ループス腎症、膜性腎症、高血圧症、溶血性尿毒症症候群、多発性糸球体腎炎(multiple glomerulonephritides)、間質性腎炎に起因する間質性線維症、やはり免疫学的および非免疫学的原因による尿細管間質性腎炎を含む腎臓線維性障害;
これらに限定されないが、特発性肺線維症、毒素、薬品、薬物への暴露に起因する肺線維症および嚢胞性線維症を含む、免疫学的および非免疫学的原因による、びまん性と限局性の両方の肺線維性障害;
虚血性心疾患(冠動脈疾患)、および心臓手術および/または心肺バイパス手術の使用に伴う冠状動脈または静脈に対する介入に関連する可能性のあるものを含む1つまたは複数の冠状血管における一時的かつ/または持続的な血流の低下ならびにウイルスおよび非ウイルス的原因による心筋炎、ならびに人体が暴露された他の抗原との交叉反応に起因する可能性のある免疫学的に関連した心筋障害を含む免疫学的および非免疫学的原因による心臓線維性障害;
可溶性グアニル酸シクラーゼ活性の低下または減少によって少なくとも部分的に媒介される他の疾患、例えば腎臓疾患、糖尿病、過活動膀胱、良性前立腺過形成および勃起不全を含む泌尿器系障害ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病および神経因性疼痛を含む神経障害;
が含まれる。
Claims (15)
- 式Iの化合物またはその塩。
(式中:
R1は、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、5−アザスピロ[2.3]ヘキサン−5−イル、アゼパン−1−イル、3−アザビシクロ[3.1.0.]ヘキサン−3−イル、シクロヘキシル、シクロヘキセン−1−イル、シクロヘキシルアミノおよびシクロペンチルアミノから選択され、各R1は−CO2Hまたは−CH2CO2Hで置換されており、C1-3アルキル、OH、−CH2OMe、−CF3および−Fから選択される基でさらに置換されていてよく、前記ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、アゼチジン−1−イルまたはアゼパン−1−イルにおける2つの異なる炭素はC1-3アルキレン橋かけによって結合していてよい;
またはR1は−N(R6)(CH2)2-3CO2Hおよび3−(1−カルボキシシクロプロピル)アゼチジン−1−イルから選択され;
R2およびR3は独立に、H、C1-6アルキル、ハロゲン、−CNおよび−CF3から選択され、ただし、R2またはR3の少なくとも1つはHであり;
R4は、−C(O)N(R6)(R7)、−C(O)R8および−CH(R6)R9から選択され;
R5は、H、C1-4アルキル、ハロゲン、−CF3、−OC1-4アルキル、−OCF3および−CNから選択され;
R6は、H、−CH3またはCH2CH3であり;
R7は、−CH3、−CH2CH3、−(CH2)2-3OCH3、−(CH2)2N(CH3)2、C1-3アルキル、−(CH2)1-2CN、−(CH2)2-3OH、−CH2C(O)NHCH3、−CH2C(O)N(CH3)2、−CH2−テトラヒドロフラニル、−CH2−1−メチルピラゾール−3−イル、−CH2−1−メチルピラゾール−4−イル、−CH2−1−メチルピラゾール−5−イル、−CH2−イミダゾール−2−イルおよび−(CH2)0-1シクロヘキシルから選択され;
R8は、アゼパン−1−イル、アゼチジン−1−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、[1,4]オキシアゼパン−4−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イルおよび5,6,7,8−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−イルから選択され、C1-3アルキル、−CH2OH、−OCH3、−N(CH3)2、−OH、オキソ、−CNおよびハロゲンから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてよく;
R9は、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イルおよびピペラジン−1−イルから選択されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルはC1-3アルキル、−CH2OH、−CH2OCH3、ハロゲン、−CN、オキソ、−OH、−SO2C1-6アルキル、−SO2N(C1-6アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、C(O)C1-6アルキル、−C(O)C3-6シクロアルキルおよび−C(O)テトラヒドロフラン−3−イルから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてよい;または
R9は−N(R6)(R10)であり;
R10は、テトラヒドロピラン−4−イルメチル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルメチル、1,1−ジオキソテトラヒドロチオフェン−3−イル、−CH2C(CH3)2OH、−CH2C(CH3)2CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH2(CH2)1-2OCH3または−CH2CH2CO2Hであり;
nは1または2である) - R1が
各R1が、−CH3、−CF3および−Fから選択される基で置換されていてよく;
nが1であり;
R4が、−C(O)N(R6)(R7)、−C(O)R8および−CH2R9から選択され;
R5が、H、C1-4アルキル、ハロゲン、−CF3、−OC1-4アルキル、−OCF3および−CNから選択され、フェニル環上でR4に対してメタ位に結合しており;
R7が、−(CH2)2-3OCH3、−(CH2)2N(CH3)2および(CH2)0-1シクロヘキシルから選択され;
R9が、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イルおよびピペラジン−1−イルから選択されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、−OH、−SO2C1-6アルキル、−SO2N(C1-6アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、C(O)C1-6アルキル、−C(O)C3-6シクロアルキルおよび−C(O)テトラヒドロフラン−3−イルから選択される1〜2個の基で置換されていてよい;またはR9が−N(R6)(R10)である、請求項1に記載の化合物またはその塩。 - nが1であり;
R2およびR3が独立に、H、−CH3、−Cl、−F、−CNおよび−CF3から選択され、ただし、R2またはR3の少なくとも1つはHであり;
R5が、−CH3、−CH2CH3、−OCF3および−CNから選択され、フェニル環上でR4に対してメタ位に結合しており;
R8が、アゼパン−1−イル、アゼチジン−1−イル、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、[1,4]オキシアゼパン−4−イルおよびピペリジン−1−イルから選択され、各R8は、−CH3、−OCH3、−CH2OH、−OCH3、−N(CH3)2、−OH、オキソ、−CNおよびハロゲンから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてよく;
R9が、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イルおよびピペラジン−1−イルから選択されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−CH3、−CH2CH3、Cl、F、オキソ、−OH、−C(O)CH3、−C(O)シクロプロピルおよび−C(O)テトラヒドロフラン−3−イルから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてよい、請求項1に記載の化合物またはその塩。 - R4が−C(O)R8である、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- R4が−CH2R9である、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- 化合物番号1、13、15、17、20、21、28、30、36、39、41〜43、49、52、59、62、63、65、67〜70、72〜74、79、81、84、88〜90、92、95、97、102〜108、111、113、117〜120、122〜126、129〜133、136〜138、140〜144、151〜153、161、162、164、167、173、176、177、194〜196、198〜200、203〜209、211、212、214、217、218、220〜232、234〜238、240〜244、248、249、250、263〜272、276〜293、296〜346、および348〜361からなる群から選択される、請求項10に記載の化合物および薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- sGCの活性化または増強によって軽減することができる疾患および障害を治療するための、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または障害が、心臓血管疾患、炎症性疾患、肝臓線維性障害、腎臓線維性障害、肺線維性障害および心臓線維性障害から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、腎臓疾患、過活動膀胱、良性前立腺過形成、勃起不全、アルツハイマー病、パーキンソン病および神経因性疼痛から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
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