JP6602840B2 - 可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化因子としてのヘテロ環式カルボン酸 - Google Patents
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Description
本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化又は増強し、それ故に、心血管疾患、腎疾患、糖尿病、線維性障害、泌尿器系障害、神経障害及び炎症性障害といった可溶性グアニル酸シクラーゼ活性の減少又は低下によって媒介又は持続される種々の疾患及び障害を治療するのに有用である新規化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製プロセス並びにこれらのプロセスに有用な中間体にも関する。
可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)は、多くの細胞型の細胞質に見られる一酸化窒素(NO)の受容体である。ヒトでは、機能的sGCは、ヘム補欠分子族を有するβ1サブユニットと結合したα1又はα2のどちらかのサブユニットから構成されるヘテロダイマーである。非病態生理学的状態下では、NOがsGCのヘムに結合すると、グアノシン-5'-三リン酸(GTP)のサイクリックグアノシン一リン酸(cGMP)への変換を触媒する酵素を活性化する。cGMPは、cGMP依存性プロテインキナーゼ(PKG)アイソフォーム、ホスホジエステラーゼ、及びcGMPゲートイオンチャネルを調節することによって作用を発揮するセカンドメッセンジャーである。そうすることで、sGCは、動脈性高血圧症、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、心不全、肝硬変、腎線維症、及び勃起障害といった疾患に伴う多数の経路を調節することが実証されている(O. Evgenov et al., Nature Reviews, 2006, 5, 755-768; Y. Wang-Rosenke et al., Curr. Med. Chem., 2008, 15, 1396-1406)。
PDE5阻害剤を用いた治療によるcGMPの上昇が勃起機能不全(ED)の治療に有効であることは臨床的に十分に確立されている。しかしながら、ED患者の30%はPDE5阻害剤治療に抵抗性である(S. Gur et al., Curr. Pharm. Des., 2010, 16, 1619-1633)。sGC刺激因子BAY-41-2272は、sGC依存様式で海綿体筋を弛緩することができ、これは、sGC活性上昇がED患者に利益を与え得ることを示唆している(C. Teixeira et al., J. Pharmacol. & Exp. Ther., 2007,322, 1093-1102)。さらに、sGC刺激因子及びsGC活性化因子を個々に、或いはどちらかをPDE5阻害剤と組み合わせて用いると、動物モデルのEDを治療することができた(WO 10/081647)。
sGCの活性化因子を用いて高血圧症を治療することができる。このことは、達成された血圧低下の大きさに基づいてシナシグアトの用量を設定する臨床研究で明確に実証された(H. Lapp et al., Circulation, 2009, 119, 2781-2788)。シナシグアトを用いた前臨床研究により、血圧を下げるsGC活性化の能力が以前に示されている(J.-P. Stasch et al., 2006, J. Clin. Invest., 116, 2552-2561)。その上、sGC活性化因子HMR 1766を用いた同様の知見が報告されている(U. Schindler et al., 2006, Mol. Pharmacol., 69, 1260-1268)。
腸の平滑筋細胞増殖をin vitroで阻害するsGC活性化の能力(A.-M. Pelletier et al., Am. J. Physiol. Gastrontest. Liver Physiol. 2010, 298, G869-G907)は、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含めた炎症性腸疾患における役割と一致している。
sGC活性化は泌尿器系障害の治療にも有益であり得る(WO 08/138483号)。これは、PDE5阻害剤バルデナフィルを用いた臨床研究によって支持されている(C. Stief et al., 2008, Eur. Urol., 53, 1236-1244)。可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激因子BAY 41-8543は、患者サンプルを用いて前立腺、尿道、及び膀胱平滑筋の細胞増殖を阻害することができた(B. Fibbi et al., 2010, J.Sex.Med., 7, 59-69)。従って、泌尿器系障害をsGC活性化因子で治療することの有用性を支持するさらなる証拠を提供している。
エストロゲン欠乏誘発骨粗しょう症のマウスモデルにおいて、sGC活性化因子は、エストロゲン補充療法と同様のエフェクトサイズで海綿骨微小構造を顕著に改善した(J. Joshua et al., 2014, Endocrinology, 155, 4720-4730)。この研究は、sGC活性化因子は、破骨細胞数にはほとんど影響を与えずに骨芽細胞の数と活性を増加させることをも見い出した。これらの結果は、sGC活性化因子が骨粗しょう症の治療に有用であることを示唆している。
本発明は、sGCを活性化又は増強し、それ故に、心血管疾患、炎症性疾患及び腎疾患といったsGCの活性化又は増強によって緩和できる種々の疾患及び障害の治療に有用である新規化合物を提供する。
従って、本発明は、薬物として使用するため、さらに詳細にはsGCの活性化又は増強によって緩和できる疾患又は障害の治療に使用するための新規化合物を提供する。さらに、本発明は、sGCの活性化又は増強によって緩和できる疾患又は障害の治療用薬物の製造のための新規化合物の使用を提供する。
本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製プロセス及びこれらのプロセスに有用な中間体にも関する。
さらなる態様では、本発明は、許容できる薬物動態学的特性と一致する代謝安定特性を有する化合物を提供する。技術上周知なように、不十分な代謝安定性を有する化合物は、容易には望ましい治療レベルを達成できない。本発明の化合物は、適切な薬物であることと一致する代謝安定特性を有すると予想される。
一実施形態(1)において、下記式I:
XはCHR4又は結合であり;
YはC又はNであり;
WはC又はNであり、但し、YとWが両方ともNであることはなく;
Vは-C(R11)(R12)-又は-OCH2-であり、但し、Vが-OCH2である場合、Zは-CH2-であり、Y及びWは両方ともCであり;
Zは-CH2-、-C(R10)2CH2-又は-C(O)-であり;
R1はH、Me、又は-CH2OC1-2アルキルであり;
R2はH、-OMe又は-OEtであり;
R3はHであるか、又はR2とR3はそれらが結合している炭素と一緒に縮合3員環を形成し;
R4はHであるか、又はR2とR4は2炭素アルキリデン架橋を形成するか、又はR1とR4はそれらが結合しているピペリジン環と一緒にオクタヒドロピラノ[3,2-b]ピリジン環を形成してもよく;
Bは、下記基
R5及びR6は、H、Me、F、Cl及びCF3から独立に選択され;
R7は、H、Me、Et、-OMe、CN、F、若しくは-CH2OMeであるか、又はYがNのときは存在せず;
R8はH、Me若しくはFであるか、又はWがNのときは存在せず;
R9はH若しくは任意に1〜2個のFで置換されていてもよいC4-6シクロアルキルであるか、又はR9は-(CH2)nヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル及び[1,4]-ジオキサニルから選択される)若しくは-CH(R10)ヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ピラジン、イミダゾール、ピリジル及びイソオキサゾリルから成る群より選択され、かつ該ヘテロアリールは任意にメチル基で置換されていてもよい)であり;
各R10は独立にH又はMeであり;
R11はH又はMeであり;
R12はH又はMeであり;
mは0又は1であり、但し、mが0の場合、Zは-CH2-であり、Vは-C(R11)(R12)-であり、R11及びR12は両方ともHであり;
かつ
nは0又は1である)
の化合物又はその塩を提供する。
XがCHR4又は結合であり;
YがC又はNであり;
WがCであり;
Vが-C(R11)(R12)であり;
Zが-CH2-、-C(R10)2CH2-又は-C(O)-であり;
R1がH、Me、又は-CH2OMeであり;
R2がH、-OMe又は-OEtであり;
R3がHであるか、又はR2とR3がそれらが結合している炭素と一緒に縮合3員環を形成し;
R4がHであるか、又はR2とR4が2炭素アルキリデン架橋を形成し;
Bが下記基
R5及びR6が、H、Me、F及びClから独立に選択され;
R7が、H、Me、Et、-OMe、CN、若しくはFであるか、又はYがNのときは存在せず;
R8が H、Me又はFであり;
R9が、任意に1〜2個のFで置換されていてもよいC4-6シクロアルキルであるか、又はR9が-(CH2)nヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル及び[1,4]-ジオキサニルから選択され;
各R10が独立にH又はMeであり;
R11がH又はMeであり;
R12がH又はMeであり;
mが1であり;かつ
nが0又は1である、
化合物又はその塩を提供する。
YがCであり;
WがCであり;
Vが-C(R11)(R12)-であり;
Zが-CH2-又は-C(R10)2CH2-であり;かつ
R9が-(CH2)nヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル及び[1,4]-ジオキサニルから選択される、
化合物又はその塩を提供する。
XがCHR4であり;
R1がHであり;
R2とR3が、それらが結合している炭素と一緒に縮合3員環を形成し;かつ
R4がHである、
化合物又はその塩を提供する。
XがCHR4であり;
R1がHであり;
R2が-OMeであり;
R3がHであり;かつ
R4がHである、
化合物又はその塩を提供する。
Xが結合であり;
R1がH、Me、又は-CH2OMeであり;かつ
R2とR3が、それらが結合している炭素と一緒に縮合3員環を形成している、
化合物又はその塩を提供する。
別の実施形態(7)では、上記実施形態(1)〜(6)のいずれか1つにおいて、
Zが-CH2-である、
化合物又はその塩を提供する。
Zが-C(R10)2CH2-であり;かつ
R10がHである、
化合物又はその塩を提供する。
別の実施形態(9)では、上記実施形態(1)〜(8)のいずれか1つにおいて、
Bが下記基
化合物又はその塩を提供する。
別の実施形態(10)では、上記実施形態(1)〜(9)のいずれか1つにおいて、
Bが下記基
化合物又はその塩を提供する。
別の実施形態(11)では、上記実施形態(1)〜(10)のいずれか1つにおいて、
Bが下記基
化合物又はその塩を提供する。
別の実施形態(12)では、上記実施形態(1)〜(11)のいずれか1つにおいて、
R9が-(CH2)nヘテロシクリルから選択され、該ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル及び[1,4]-ジオキサニルから選択される、
化合物又はその塩を提供する。
XがCHR4であり;
YがCであり;
WがCであり;
Vが-C(R11)(R12)-であり;
Zが-CH2-又は-C(R10)2CH2であり;
R1がHであり;
R2が-OMeであり;
R3がHであり;
R4がHであり;
Bが下記基
R7がH、Me、Et、-OMe、CN、F、又は-CH2OMeであり;
R8が H、Me又はFであり;
R9が-(CH2)nヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル及び[1,4]-ジオキサニルから選択され;
R11がHであり;
R12がHであり;
nが0であり;かつ
mが1である、
化合物又はその塩を提供する。
Xが結合であり;
YがCであり;
Wが-C(R11)(R12)-であり;
VがCであり;
Zが-CH2-又は-C(R10)2CH2であり;
R1がH、Me又は-CH2OMeであり;
R2とR3が、それらが結合している炭素と一緒に縮合3員環を形成し;
Bが下記基
R7がH、Me、Et、-OMe、CN、F、又は-CH2OMeであり;
R8がH、Me又はFであり;
R9が-(CH2)nヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル及び[1,4]-ジオキサニルから選択され;
R11がHであり;
R12がHであり;
nが0であり;かつ
mが1である、
化合物又はその塩を提供する。
別の実施形態(15)では、上記実施形態(1)〜(14)のいずれか1つにおいて、
R9が下記基
化合物又はその塩を提供する。
別の実施形態(16)では、上記実施形態(1)〜(15)のいずれか1つにおいて、
R2がH又は-OMeであり;かつ
R5及びR6が、H及びMeから独立に選択される、
化合物又はその塩を提供する。
別の実施形態(17)では、上記実施形態(1)〜(16)のいずれか1つにおいて、
R10がHであり;
R11がHであり;かつ
R12がHである、
化合物又はその塩を提供する。
下記化合物は、一般的合成スキーム、実施例、及び技術上周知の方法によって作製できる本発明の代表化合物である。
別の実施形態において、本発明は、化合物1〜198から成る上表1に示した化合物群に関する。
別の実施形態において、本発明は、化合物198〜338から成る上表1に示した化合物群に関する。
式Iの化合物のいくつかは、複数の互変異性形で存在することがある。本発明は、全ての該互変異性体の使用方法を含む。
上述したもの以外の他の酸の塩、例えば本発明の化合物を精製又は単離するために有用な酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を構成する。
本発明の化合物は、当業者には明らかなように、「化学的に安定」であると考えられる当該化合物のみである。例えば、「ダングリング原子価」、又は「カルボアニオン」を有する化合物は、本明細書で開示する発明方法が企図する化合物でない。
この出願で上述した全ての化合物については、命名法が構造と矛盾する場合、化合物は構造によって定義されると理解するものとする。
本明細書で使用する用語「ヘテロ原子」は、炭素以外の原子、例えばO、N、S及びP等を意味すると解釈するものとする。
本明細書で使用する場合、「窒素」又はN及び「硫黄」又はSは、窒素及び硫黄のいずれの酸化形並びにいずれの塩基性窒素の四級化形をも包含する。例えば、-S-C1-6アルキル基については、特に指定のない限り、これには-S(O)-C1-6アルキル及び-S(O)2-C1-6アルキルが含まれ、同様に、-S-Raは、Raがフェニルであり、mが0、1又は2である場合はフェニル-S(O)m-と表示されることがある。
本発明の化合物は、以下に示す一般的方法及び実施例並びに当業者に知られている方法によって調製可能である。最適の反応条件及び反応時間は、使用する特定の反応物質に応じて異なり得る。特に指定のない限り、当業者は、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件を容易に選択することができる。合成例セクションに具体的手順を提供する。下記合成で使用する中間体は商業的に入手可能であるか又は当業者に知られている方法によって容易に調製される。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC)又は高速液体クロマトグラフィー-質量分析(HPLC-MS)等の通常の方法によってモニターし得る。中間体及び生成物は、カラムクロマトグラフィー、HPLC、分取TLC又は再結晶を含めた技術上周知の方法によって精製可能である。
以下及び合成例セクションに記載の方法を用いて式Iの化合物を調製し得る。
式Iの化合物は、下記スキーム1に示すように調製可能である。
スキーム1
合成例セクションで化合物について報告する保持時間(RT)は、以下の方法の1つを用いてUPLC/MSにより得られる。
各方法では、以下のことは同一である:
UPLC/MSシステムコンポーネント−Acquity UPLC(PDA、SQ及びELS検出器を備える)。
PDA条件−検出:210〜400nm。サンプリング速度:20pts/秒。フィルター応答:高速。
ELSD条件−ゲイン:1000。サンプリング速度:20pts/秒。ドリフト管温度:55℃。
噴霧器モード:冷却。ガス圧:41psi(2.8×105Pa)。
MS条件−機器:Acquity SQD(ESCi源を備える)。イオン化モード:ESI+/-。キャピラリー電圧:3.5kV。コーン電圧:5V。抽出器:1.3V。ソース温度:150℃。
脱溶媒和温度:350℃。脱溶媒和ガス:800L/時間。コーンガス:50L/時間。
方法A1
カラム−Waters BEH C18、2.1×50mm、1.7um粒径。
記述及び勾配:媒体極性高速勾配法。ESI+/-イオンモード80-1000Da。勾配:1.19分で90%A→95%B、95%Bで1.70分まで保持。流速0.8mL/分。A=(95%水、5%アセトニトリル、0.05%ギ酸)、B=(アセトニトリル、0.05%ギ酸)。
サンプル注入体積:1uL
方法A2
カラム:HSS T3 2.1×100mm、1.8um粒径。
記述及び勾配:極性勾配法。ESI+/-イオンオード80-1000Da。勾配:3.65分で95%A→95%B、95%Bで4.95分まで保持。流速0.6mL/分。A=(95%水、5%アセトニトリル、0.05%ギ酸)、
B=(アセトニトリル、0.05%ギ酸)。
サンプル注入体積:1uL
方法A3
カラム:BEH 2.1×50mm C18、1.7um粒径。
記述及び勾配:媒体極性高速勾配法。ESI+/-イオンモード80-1000Da。勾配:4.45分で90%A→95%B、95%Bで4.58分まで保持。流速0.8mL/分。A=(95%水、5%アセトニトリル+0.05%ギ酸)、B=(アセトニトリル+0.05%ギ酸)
サンプル注入体積:1uL
方法A4
カラム:BEH 2.1×50mm C18、1.7um粒径。
記述及び勾配:塩基緩衝媒体極性高速勾配法。ESI+/-イオンモード80-1000Da。
勾配:1.19分で90%A→95%B、95%Bで1.70分まで保持。流速0.8mL/分。A=(95%水、5%アセトニトリル、2.5mM炭酸水素アンモニウム)、B=(アセトニトリル)。
サンプル注入体積:1uL
注記する場合以外は、全ての化合物について方法A1を使用する。
表1の化合物番号に対応する化合物番号によって最終化合物を示す。中間体には、各実施例のスキームに示す図及び番号に対応してハイフンでつないだ番号を与えてある。
中間体の合成:
実施例1:中間体(S)-3-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-6-カルボン酸エチルエステル(A-1)の調製
A-1-1(17.1g,100.3mmol)のEtOH(150mL)中の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(2.85g,75.4mmol)を加える。結果として生じる混合物を室温で2時間撹拌してから1N HCl(40mL)を加えて混合物を減圧下で濃縮する。残渣をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-1-2(9.8g,56%収率)を得る。
A-1-2(7.3g,41.9mmol)のDMF(200mL)中の撹拌溶液に-40℃で、イミダゾール(5.71g,83.8mmol)を加える。溶液をこの温度で1.5時間撹拌してから、DMF(70mL)中のTBDPS-Cl(11.3mL,44.0mmol)の溶液を滴加する。結果として生じる溶液をゆっくり室温に戻して一晩撹拌する。反応混合物をMeOHで希釈し、揮発性有機物を減圧下で除去する。残渣をEtOAcで希釈し、水、次いでブラインで洗浄する。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-1-3(12.2g,71%収率)を得る。
メトキシメチルトリフェニルホスフィンクロリド(10.4g,30.4mmol)とカリウムtert-ブトキシド(3.4g,30.4mmol)とのTHF(120mL)中の懸濁液を0℃で30分間撹拌する。この懸濁液に、A-1-4(10.4g,25.3mmol)のTHF(20mL)中の溶液を滴加する。反応混合物を0℃で1時間撹拌してから室温まで温めて一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機相をブラインで洗浄してから減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-1-5を2種の異性体の混合物として得る(10.0g,90%収率)。
0℃に冷却したTHF(100mL)中のA-1-5(10.0g,22.8mmol)の撹拌溶液に、TBAF(27.4mL,27.4mmol)を加える。溶液を室温まで温めて1.5時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-1-6を2種の異性体の混合物として得る(4.2g,92%収率)。
0℃に冷却したDCM(30mL)中のA-1-6(2.8g,14.0mmol)の撹拌溶液にTEA(5.3mL,42.0mmol)、次いでメタンスルホン酸無水物(3.7g,21.0mmol)を加える。溶液を室温まで温めて2時間撹拌する。混合物にNaHCO3飽和水溶液(100mL)を加える。相を分離し、水層をDCMで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してA-1-7(3.8g,98%収率)を得る。
A-1-8(2.6g,9.0mmol)のTHF(30mL)中の撹拌溶液に0℃で、6N HCl(4.5mL,27mmol)を加える。20分後、冷却浴を除去して反応混合物をさらに1.5時間撹拌する。次に、反応混合物をNa2CO3飽和水溶液で中和し、EtOAcで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮してA-1-9を得る。
A-1-9のDCE(50mL)中の撹拌溶液に0℃で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.6g,17.1mmol)を加える。反応混合物を0℃で2時間撹拌してから、Na2CO3飽和水溶液を添加して過剰の試薬を消費させる。混合物をEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-1-10を得る(1.4g,A-1-8からの収率62%)。
フラスコに10%パラジウム炭素(0.25g,0.23mmol)を詰め、大気を排除し、アルゴンを3回詰め替える。これにA-1-10(1.00g,3.86mmol)のEtOH(40mL)中の溶液を加える。反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で3日間撹拌してから珪藻土を通して濾過し、減圧下で濃縮してA-1(0.72g,定量的)を得る。
A-2-1(11.5g,68mmol)のEtOH(150mL)中の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(1.9g,51mmol)を加える。結果として生じる混合物を室温で2時間撹拌する。1N HCl溶液(40mL)を添加して過剰の反応物質を消費させる。混合物を減圧下で濃縮してから水で希釈し、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-2-2(8.5g,72%収率)を得る。
0℃に冷却したDCM(100mL)中のA-2-2(8.2g,47mmol)の溶液にTEA(25mL,190mmol)、次にスルホン酸無水物(20g,120mmol)を加える。添加後、溶液を室温まで温めて2時間撹拌する。混合物にNaHCO3飽和水溶液(100mL)を加える。相を分離し、水層をDCMで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を無水MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮してA-2-3(15.5g,96%収率)を得る。
ACN(150mL)中のA-2-3(15.5g,45mmol)、ベンジルアミン(7.7mL,70mmol)、及びK2CO3(19g,140mmol)の溶液を80℃に36時間加熱する。室温まで冷ました後、沈殿物を濾過で分離し、フィルターパッドをACNですすぐ。濾液を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-2-4(8.4g,73%収率)を得る。
アミンA-2-4(1.4g,6.0mmol)、Boc2O(2.0g,9.0mmol)及び5%Pd/C(200mg)のMeOH(60mL)中の混合物を水素雰囲気下で3時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-2-5(1.5g,100%収率)を得る。
A-2-5(1.4g,5.8mmol)のDCM(15mL)中の溶液に0℃で、TFA(4.4mL,58mmol)を加える。TFAの添加直後に氷浴を除去し、室温で3時間反応を維持する。次に溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCMで希釈する。混合物を0℃に冷却し、NaHCO3飽和水溶液で中和する。結果として生じる不均一混合物を室温に戻して1時間撹拌する。混合物を相分離器で濾過し、残留水相をDCMで徹底的に洗浄する。溶媒を減圧下で濃縮してA-2(0.85g,98%収率)を得る。
A-3-1(13g,74mmol)と(R)-グリシドール(11g,150mmol)とのEtOH(100mL)中の溶液を加熱して2日間還流させる。混合物を室温まで冷まして減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-3-2(13g,71%収率)を得る。
0℃に冷却したDCM(150mL)中のジオールA-3-2(11.5g,46.0mmol)の溶液にTEA(29mL,232mmol)、次いでスルホン酸無水物(24g,140mmol)を加える。溶液を室温まで温めて2時間撹拌する。混合物にNaHCO3飽和水溶液(100mL)を加える。混合物を分離し、水層をDCMで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を無水MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮してA-3-3(18.5g,100%収率)を得る。
THF(250mL)を含有するフラスコにTHF中1NのNaHMDS溶液(100mL,100mmol)を加える。溶液を0℃に冷却し、A-3-3(18.5g,46mmol)のTHF(50mL)中の溶液を滴加する。混合物を0℃で10分間撹拌してから冷却浴を除去して室温で2時間撹拌を続ける。NaHCO3飽和水溶液を添加して過剰の反応物質を消費させる。混合物をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物A-3-4(2.4g,24%収率)及び化合物A-4-1(2.7g,28%収率)を得る。
ニトリルA-3-4(2.4g,11mmol)とBa(OH)2・8H2O(5.3g,17mmol)との水(100mL)中の混合物を加熱して5日間還流させる。混合物を室温まで冷まし、この溶液をHClの6N溶液の添加によって酸性にする。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOHに懸濁させる。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-3-5(2.6g,99%収率)を得る。
0℃に冷却したMeOH(50mL)中のA-3-5(2.6g,11mmol)の溶液に、黄色がかった色が持続するまでTMSCHN2を加える。混合物を0℃で30分間撹拌してから、酢酸を添加して過剰の試薬を消費させる。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-3-6(1.8g,65%収率)を得る。
A-3-6(1.8g,7.3mmol)と5%Pd/C(0.50g)とのMeOH(20mL)中の混合物を水素雰囲気下で周囲温度にて一晩撹拌する。珪藻土パッドを通して混合物を濾過し、フィルターパッドをMeOHですすぐ。濾液を減圧下で濃縮してA-3(1.1g,97%収率)を得る。
中間体A-4は、A-4-1から同様に調製可能である。
0℃に冷却したDCE(200mL)中のA-5-1(20g,85mmol)の溶液に酢酸(25mL,420mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(54g,250mmol)を加える。混合物を0℃で2時間撹拌してから室温まで温めてさらに2時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcで希釈する。Na2CO3飽和水溶液を添加して混合物をアルカリ性にする。有機相を分離し、水相をEtOAcで抽出する。混ぜ合わせた抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-5-2(18g,89%収率)を得る。
A-5-2(18g,75mmol)と、(R)-(+)-グリシドール(11g,150mmol)とのMeOH(100mL)中の溶液を加熱して2日間還流させてから室温まで冷まして減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-5-3(14g,59%収率)を得る。
0℃に冷却したDCM(100mL)中のA-5-3(10g,32mmol)の溶液にTEA(20mL,160mmol)、次いでスルホン酸無水物(17g,96mmol)を加える。溶液を室温まで温めて2時間撹拌する。混合物をNaHCO3飽和水溶液(100mL)で希釈し、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮してA-5-4(15g,100%収率)を得る。
フラスコにTHF(150mL)を入れ、次にTHF中1NのNaHMDS溶液(70mL,70mmol)を入れる。溶液を-20℃に冷却してからA-5-4(15g,32mmol)のTHF(30mL)中の溶液を滴加する。混合物を-20℃で1時間撹拌してからゆっくり室温に戻してさらに2時間撹拌する。NaHCO3飽和水溶液を添加して反応をクエンチし、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた抽出物をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-5-5(1g,11%収率)及びA-6-1(2.1g,21%収率)を得る。
MeOH(10mL)中のA-5-5(1.6g,5.8mmol)と5%Pd/C(0.50g)の混合物を水素雰囲気下で周囲温度にて一晩撹拌する。珪藻土パッドを通して混合物を濾過し、フィルターパッドをMeOHですすぐ。濾液を減圧下で濃縮してA-5(1.1g,100%収率)を得る。
中間体A-6は、A-6-1から同様に調製可能である。
中間体A-14及びA-15は、4-エトキシ-3-オキソ-酪酸エチルエステルを用いて、中間体A-5及びA-6について述べたように調製可能である。
A-7-1(4.96g,23.7mmol)のHOAc(100mL)中の溶液をH-cube水素化反応装置で10%Pd/Cカートリッジを用いて30バールの水素圧で80℃にて0.5mL/分で再循環させながら6日間水素化する。溶液を減圧下で濃縮乾固させる。残渣をMeCN/水(1:1)に溶かし、凍結乾燥させてA-7(5.6g,86%収率)を得る。
下記中間体は、適切な試薬を用いて同様に調製可能である。
A-8-1(8.8mmol,2.5g)のDCM(30mL)中の溶液にTFA(88mmol,6.7mL)及びt-ブチルジメチルエチルシラン(44mmol,7.3mL)を加える。混合物を35℃で一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、連続的にNaHCO3水溶液、水、及びブラインで洗浄する。次に混合物を減圧下で濃縮する。残渣をDCM(30mL)に溶かしてTsOH(8.8mmol,1.7g)を加える。清澄溶液を得た後に溶媒を減圧下で濃縮する。残渣をイソプロパノール:ヘプタン混合物から再結晶させ、濾過で収集する。単離固体を塩化メチレンに溶かして炭酸ナトリウム水溶液、次いでブラインで洗浄する。次に混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮してA-8-2(1.7g,68%収率)を得る。
A-8-2(3.2mmol,0.85g)のDCE中の撹拌溶液にクロロギ酸1-クロロエチル(9.6mmol,1.0mL)を加える。結果として生じる溶液を周囲温度で10分間撹拌してから80℃に3時間加熱する。次に溶液を周囲温度まで冷まして減圧下で濃縮する。メタノールを残渣に加えて混合物を加熱して1時間還流させてから周囲温度まで冷まして減圧下で濃縮してA-8-3を得、そのまま使用する。
アセトニトリル:四塩化炭素:水の2:2:3混合物(50mL)中のA-8-4(3.8mmol,1.2g)の溶液に過ヨウ素酸ナトリウム(38mmol,8.2g)を加える。10分後、三塩化ルテニウム(0.2mmol,43mg)を加える。混合物を20分間撹拌してから水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮してA-8-5を得、そのまま使用する。
単離A-8-5をMeOHに溶かして溶液を0℃に冷却する。この混合物に、黄色がかった色が持続するまでトリメチルシリルジアゾメタン(エーテル中2.0N,約12mL)を滴加する。30分間撹拌を続けてから酢酸を添加して過剰の反応物質を消費させる。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-8-6を得る(0.81g,A-8-4から70%の収率)。
A-8-6(2.2mmol,0.66g)と5%パラジウム炭素(0.10g)とのMeOH(5mL)中の懸濁液を水素雰囲気下で3時間撹拌する。珪藻土パッドを通して混合物を濾過し、DCM中10%のMeOH混合物ですすぎ、濾液を減圧下で濃縮してA-8を得る(0.34g,92%収率)。
下記中間体は、適切な試薬を用いて同様に調製可能である。
下記中間体は、適切な試薬を用いて同様に調製可能である。中間体B-26はラセミ体であり、ラセミ中間体A-20から生成される。
下記中間体は、適切な試薬を用いて同様に調製可能である。
熱ヘプタン/EtOAcから再結晶させて白色針晶として中間体B-23及びB-24を得てもよい。単結晶X線結果に基づいて中間体B-23及びB-24の相対立体化学を割り当ててある。絶対立体化学は決定せず、描いた構造は恣意的に割り当ててある。
下記中間体は、適切な試薬を用いて同様に調製可能である。
このラセミ体を、Chiralpak IAカラム(21×250mm)で超臨界CO2中25%のMeOHを100バール下40℃にて80mL/分で用いて分割してC-25(1.05g,30%収率)及びC-26(1.05g,30%収率)を得る。単結晶X線回折を用いて絶対立体化学を確証する。
下記中間体は、中間体B-12から、適切な試薬を用いて同様に調製可能である。C-23及びC-24については、単結晶X線回折を用いて絶対立体化学を確証する。C-42、C-43及びC-44については絶対立体化学を決定せず、描いた構造は恣意的に割り当ててある。
下記中間体は、中間体B-13及びA-14から、適切な試薬を用いて同様に調製可能である。
ジクロロメタン(200.0mL)中のアルコールD-1-1(9.50g,36.1mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(9.43mL,54.1mmol)との溶液にトリフェニルホスフィンジブロミド(23.79g,54.11mmol)を0℃で加える。反応を1時間撹拌してから減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-1を白色固体として得る(8.74g,74%収率)。
適切な試薬を用いて下記中間体を同様に合成する。
-10℃でジクロロメタン(2.2L)中の化合物D-3-1(294.0g,1.90mol)の溶液に塩化チオニル(SOCl2)(460.0g,3.90mol)を加える。次に反応混合物を加熱して1時間還流させた後に減圧下で濃縮して粗製D-3-2を得(298g,92%収率)、そのまま次工程で使用する。
化合物D-3-2(298.0g,1.8mol)及びNaCN(154.5g,2.1mol)のDMF(1.2L)中の混合物を室温で12時間撹拌してからEtOAc及びH2Oで抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=50:1)で精製して中間体D-3-3を得る(230.0g,79%収率)。
MeOH(1.0L)中の化合物D-3-3(180.0g,1.10mol)、ラネーニッケル(Raney Ni)(40.0g)及びアンモニア水(250.0mL)の混合物をH2(50psi(3.4×105Pa))下で室温にて5時間撹拌する。次に混合物を濾過し、濃縮して化合物D-3-4を得(165.0g)、そのまま次工程で使用する。
ギ酸(HCO2H)(1.5L)中の化合物D-3-4(165.0g,1.0mol)と水性ホルムアルデヒド(HCHO)(37wt.%,30g,1.0mol)との溶液を50℃で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去して化合物D-3-5を得(150.0g)、そのまま次工程で使用する。
化合物D-3-5(150.0g,847mmol)をHBr水溶液(48%,1.0L)に懸濁させてから100℃に一晩加熱する。減圧下で溶媒を除去して化合物D-3-6を得(195.0g)、そのまま次工程で使用する。
0℃に冷却したジクロロメタン(1.5L)中の化合物D-3-7(100g,380mmol)とEt3N(76.8g,760mmol)との溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(Tf2O)(107.0g,380mmol)を添加ロート経由で加える。Tf2O溶液の添加が完了したら室温まで5時間温める。次に反応混合物をH2O及びジクロロメタンで処理し、有機相を分離する。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させる。次に混合物を濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(20:1の石油エーテル:EtOAcを用いて)で精製して化合物D-3-8を得る(105g,70%収率)。
化合物D-3-8(50.0g,127mmol)を酢酸パラジウム(II)(5.0g)、dppp(5.0g)及びEt3N(25.7g,254mmol)とEtOH(1.0L)中で混ぜ合わせる。次に混合物を4MPaの圧力のCO雰囲気下80℃で一晩撹拌する。混合物を室温まで冷まし、濾過で固体を除去する。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(20:1の石油エーテル:EtOAcを用いて)で精製して化合物D-3-9を得る(25.0g,62%収率)。
-30℃に冷却したTHF(400mL)中のLAH(12.5g,330mmol)の溶液に、化合物D-3-9(35.0g,110mmol)のTHF(400mL)中の溶液を30分かけて滴加する。添加後、反応混合物を0℃で30分間撹拌してからH2O及びジクロロメタンで処理する。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過してから減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(10:1の石油エーテル:EtOAcを用いて)で精製して所望中間体D-3-10を得る(21.1g,69%収率)。
ジクロロメタン(200mL)中のアルコールD-3-10(6.00g,21.6mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.65mL,32.5mmol)との溶液にトリフェニルホスフィンジブロミド(14.3g,32.5mmol)を0℃で加える。反応を1時間撹拌してから減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-3(6.60g,90%収率)を白色固体として得る。
-70℃で乾燥THF(1.7L)中のD-4-1(200g,0.995mol)の混合物に、ヘキサン中のn-BuLi溶液(438ml;1.09mol)を滴加する。-70℃で1時間撹拌した後、乾燥DMF(76.3g,1.04mol)を-70℃で滴加する。この後、混合物を-70℃で1時間撹拌する。混合物をNH4Cl(1L)中に注ぎ、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮してD-4-2(147g,98%収率)を黄色油として得る。
D-4-2(150g,0.999mol)とNH4OAc(30.8g,0.40mol)とのMeNO2(1.5L)中の混合物を16時間還流させる。混合物を濃縮してからEtOAc(1000mL)で希釈し、連続的に水(1L)、次いでブライン(100mL)で洗浄する。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。混合物をPE:EtOAc=10:1と10分間粉砕し、濾過で固体を収集してD-4-3(80g,42%収率)を黄色固体として得る。
0℃で乾燥THF(1L)中のLiAlH4(78.6g,2.00mol)の混合物に、D-4-3(78g,0.404mol)のTHF(200mL)中の溶液を加える。混合物を70℃に加熱し、16時間撹拌する。混合物を0℃に冷却し、水(78mL)、次いでNaOHの15%wt.溶液(78mL)、さらに水(235mL)でゆっくりクエンチする。濾過後、混合物を減圧下で濃縮してD-4-4(40g,60%収率)を淡黄色油として得る。
化合物D-4-4(66g,0.40mol)とギ酸(73.5g,1.60mol)とのジオキサン(600mL)中の混合物を90℃で16時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮してD-4-5(77g,90%収率)を黄色固体として得る。
15℃でジクロロメタン(2.5L)中のD-4-5(76.0g,0.354mol)の溶液にPOCl3(155g,1.01mol)を加える。添加後、混合物を3時間還流させてから周囲温度まで冷ます。溶液を減圧下で濃縮する。残渣に水(1.5L)、トルエン(1.5 L)及び20%NaOH(500mL)を加える。次に混合物を1時間還流させてから周囲温度まで冷ます。混合物をEtOAcで希釈し、水、次にブラインで洗浄する。混ぜ合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させてから減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルカラム(PE:EtOAc=10:1)で精製してD-4-6(58.5g,94%収率)を褐色油として得る。
HBr溶液(水中40%,500mL)中の粗製D-4-7(83g,0.47mol)の溶液を90℃に12時間加熱する。溶液を減圧下で濃縮してD-4-8を得、そのまま次反応で使用する。
粗製D-4-8のDCM(1L)中の溶液にBoc2O(72g,0.33mol)及びトリエチルアミン(63g,0.62mol)を加える。結果として生じる混合物を15℃で12時間撹拌してからDCM(1500mL)及び水(100mL)で希釈する。有機層を分離し、0.5N HCl(100mL)、次にブライン(100mL)で洗浄する。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してD-4-9(33.4g, D-4-6からの収率34%)を白色固体として得る。
-30℃で乾燥ジクロロメタン(300mL)中のD-4-9(33g;0.113mol)とピリジン(20.1g,0.254mol)との溶液にTf2O(39.4g,0.139mol)を滴加する。混合物を-30℃で1時間撹拌してから15℃まで温めて8時間撹拌する。混合物をジクロロメタン(500mL)及び水(100mL)で希釈する。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-4-10(43g,96%収率)を白色固体として得る。
D-4-10(43g,0.109mol)、Et3N(33.0g,0.327mol)、DPPP(4.53g)及びPd(OAc)2(5g)のMeOH(500mL)中の溶液にCOの3MPa圧力下で90℃にて2日間撹拌する。濾過及び濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=50:1)で精製して8-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2,6-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル6-メチルエステル、D-4-11(21g,64%収率)を無色油として得る。
-50℃で乾燥THF(500mL)中のD-4-11(21g,0.0693mol)の溶液に、LiAlH4(7.4g,208mmol)を加える。混合物を-50℃で1時間撹拌してから0℃まで温めてさらに30分間撹拌する。反応 を水(7.4mL)、15%NaOH(7.4mL)、及びさらなる水(22.2mL)でゆっくりクエンチする。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を分取HPLCで精製する。溶出液を減圧下で濃縮して揮発性有機物を除去する。残存する水性混合物残渣をジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮してD-4-12(14.8g,77%収率)を無色油として得る。
-30℃でジクロロメタン(200mL)中のD-4-12(13.4g,0.0485mol)とDIEA(11.8mL,0.679mol)との溶液にトリフェニルホスフィンジブロミド(26.6g,0.606mol)を加える。結果として生じる混合物を1時間撹拌し、この間に冷浴を除去して-10℃まで戻す。この-10℃混合物から揮発性物質を揮散させ、残渣をジクロロメタン(50mL)に懸濁させ、濾液をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-4(16.2g,定量的収率)を白色固体として得る。
THF中1.0MのLiHMDS溶液(43mL)を-78℃でTHF(50.0mL)中のD-5-1(10.00g,35.79mmol)の溶液に滴加する。この混合物を-78℃で30分間撹拌してからTMS-Cl(5.45mL,42.9mmol)を滴加する。混合物を-78℃でさらに2時間撹拌してから室温まで温めてジエチルエーテル(200mL)で希釈する。この混合物をNa2CO3飽和溶液に加えてから相を分離する。混ぜ合わせた有機物を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をMeCN(50.0mL)に溶かし、Pd(OAc)2(8.04g,35.8mmol)を加える。結果として生じる混合物を水浴内で冷却して反応温度を35℃未満に維持して一晩撹拌する。反応を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。200mLのEtOAcに残渣を取って1.0M TBAF溶液(50.0mL)で処理する。この混合物を30分間撹拌してから連続的に1N HCl及び10%チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機物を乾燥させ、濃縮する。この物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-5-2をオフホワイトの固体として得る(6.11g,62%収率)。
トリフラートD-5-3(1.00g,2.44mmol)をDME(15.0mL)と2.0M Na2CO3(1.27mL)との混合物中でボロナート(0.647g,2.69mmol)及びPd(PPh3)4(0.144g,0.124mmol)と混ぜ合わせる。反応をマイクロ波反応器内で120℃にて40分間照射する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-5-4を白色固体として得る(0.662g,94%収率)。
基質D-5-4(1.03g,3.58mmol)、NaIO4(2.34g,10.9mmol)、t-BuOH中2.5wt.%のOsO4(1.0mL)、THF(12.4mL)及びH2O(2.4mL)を室温で混ぜ合わせる。混合物を暗所で一晩撹拌してから水及びジクロロメタンで希釈する。疎水性フリットを用いて相を分ける。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-5-5を琥珀色油として得る(0.786g,76%収率)。
アルデヒドD-5-5(0.785g,2.71mmol)をTHF(5.0mL)及びMeOH(5.0mL)に溶かす。混合物を0℃に冷却し、NaBH4(0.156g,4.07mmol)を加える。反応を室温で30分間撹拌する。NH4Cl水溶液を添加して過剰の反応物質を消費させ、混合物を室温で10分間撹拌する。混合物をEtOAcで抽出し、有機相をNH4Cl溶液、次にブラインで洗浄する。次に有機相を無水MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。結果として生じる物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-5-6(0.626g,79%収率)を白色固体として得る。
0℃でジクロロメタン(10.0mL)中のアルコールD-5-6(0.300g,1.03mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.269mL,1.54mmol)との溶液に、トリフェニルホスフィンジブロミド(0.679g,1.54mmol)を加える。反応を2時間撹拌してから減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-5(0.338g,93%収率)を白色固体として得る。
D-6-1(100g,497mmol)、NBS(88.5g,497mmol)、及びAIBN(10g,50mmol)のCCl4(700mL)中の混合物を加熱して12時間還流させる。混合物を周囲温度まで冷まし、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-6-2を得る(48g,42%収率)。
化合物D-6-2(80.0g,286mmol)とTMSCN(28.2g,286mmol)とのMeCN(600ml)中の溶液を室温で0.5時間撹拌する。混合物を0℃に冷却し、TBAF(74.6g,286mmol)を加える。混合物を12時間撹拌してから水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-6-3を得る(39g,60%収率)。
MeOH(80ml)と水酸化アンモニウム(80ml)との混合物中のD-6-3(12g,53mmol)とNi(s)(10g)との溶液を水素の50psi(3.4×105Pa)雰囲気下で室温にて5時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮してD-6-4(8g)を得、そのまま次工程で使用する。
D-6-4(75g,330mmol)とホルムアルデヒド(8.8g,290mmol)とのギ酸(500ml)中の混合物を、N2下50℃で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-6-5(54g,2工程で64%の収率)を得る。
HBr水溶液(400ml)中のD-6-5(45g,186mmol)の混合物を90℃で12時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-6-6を得る(21g,53%収率)。
THF:水の1:1混合物(200ml)中のD-6-6(20g,88mmol)、Boc2O(19.1g,87.7mmol)、及びTEA(17.7g,175mmol)の混合物を室温で3時間撹拌する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-6-7(20g,70%収率)を得る。
DMF(150ml)中のD-6-7(14g,43mmol)、K2CO3(17.7g,128mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.5g)、Pd(PPh3)4(2.5g)、及びビニルボロン酸エステル(7.22g,46.9mmol)の混合物を還流させながら一晩撹拌する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-6-8を得る(7.2g,61%収率)。
D-6-9(5.8g,20.9mmol)、Tf2O(5.9g,20.9mmol)及びTEA(6.3g,62.7mmol)のDCM(70ml)中の混合物を室温で3時間撹拌する。反応をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-6-10を得る(7.0g,82%収率)。
D-6-10(7.0g,17mmol)、Pd(OAc)2(1.4g)、dppp(1.4g)及びEt3N(5.2g,51.3mmol)のMeOH(80mL)中の混合物を3MPaのCO雰囲気下で80℃にて2日間撹拌する。珪藻土を通して混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-6-11を得る(4.8g,88%収率)。
-50℃でTHF(10mL)中のLiAlH4(1.1g,30.1mmol)の溶液に、D-6-11(4.8g,15mmol)のTHF(50mL)中の溶液を30分かけて滴加する。添加後、反応混合物を0℃で2.5時間撹拌してからH2O、次いでDCMで希釈する。有機層を分離し、ブラインで洗浄してからNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-6-12(4.1g,92%収率)を得る。
0℃でジクロロメタン(57mL)中のアルコールD-6-12(3.12g,10.7mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.80mL,16.1mmol)の溶液にトリフェニルホスフィンジブロミド(6.92g,16.1mmol)を加える。反応を0℃で2時間撹拌してから減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-6を得る(2.90g,76%収率)。
D-7-1(12g,44mmol)、Tf2O(12g,44mmol)及びTEA(13.3g,131mmol)のDCM(120ml)中の溶液を室温で3時間撹拌する。反応をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-7-2を得る(9.0g,51%収率)。
D-7-2(9.5g,23.4mmol)、Pd(OAc)2(1.9g)、dppp(1.9g)及びEt3N(7.1g,70.1mmol)のMeOH(90mL)中の混合物を3MPaのCO雰囲気下で80℃にて2日間撹拌する。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-7-3を得る(6.0g,80%収率)。
-50℃でTHF(10mL)中のLiAlH4(1.4g,38mmol)の溶液に、D-7-3(6.0g,19mmol)のTHF(50mL)中の溶液を30分かけて加える。添加後、反応混合物を-20℃で4.5時間撹拌してからH2O、次いでDCMで処理する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル上フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-7-4(4.1g,74%収率)を得る。
0℃でジクロロメタン(50mL)中のアルコールD-7-4(1.00g,3.47mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.00mL,5.74mmol)との溶液にトリフェニルホスフィンジブロミド(2.50g,5.69mmol)を加える。反応を1時間撹拌してから減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-7を得る(0.900g,74%収率)。
D-8-1(10g,24mmol)、B2Pin2(7.2g,29mmol)、KOAc(7.0g,71mmol)及びPd(dppf)Cl2(2g)のジオキサン(100ml)中の溶液を90℃で一晩撹拌する。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-8-2(5.4g,67%収率)を得る。
THF/H2O=1:1(150ml)中のD-8-2(15g,32mmol)、NH4Cl(1.7g,120mmol)及びH2O2(11g,30%,97mmol)の溶液を室温で12時間撹拌する。NaS2O4水溶液を加えて反応をクエンチし、EtOAcで抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-8-3を得る(9.0g,79%収率)。
D-8-3(9g,25.3mmol)とK2CO3(10.5g,76.0mmol)とのDMF(80mL)中の混合物にMeI(3.6g,25mmol)を室温で加える。混合物を周囲温度で一晩撹拌してからH2Oで希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-8-4を得る(7.5g,80%収率)。
D-8-4(12g,32mmol)とPd-C(12g)とのMeOH(100ml)中の混合物を50psi(3.4×105Pa)のH2雰囲気下で室温にて12時間撹拌する。珪藻土を通して混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-8-5(7.6g,85%収率)を得る。
D-8-6(9g,22mmol)、Pd(OAc)2(1.8g)、dppp(1.8g)及びEt3N(6.6g,65.6mmol)のMeOH(80mL)中の混合物をCOの3MPa雰囲気下で80℃にて一晩撹拌する。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-8-7(6.8g,85%収率)を得る。
-50℃でTHF(10mL)中のLiAlH4(1.6g,42mmol)の溶液に、D-8-7(6.8g,21mmol)のTHF(70mL)中の溶液を30分かけて滴加する。添加後、反応混合物を0℃で2.5時間撹拌してからH2O及びDCMで処理する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-8-8(5.9g,90%収率)を得る。
-45℃に冷却したジクロロメタン(mL)中のアルコールD-8-8(6.37g,21.7mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.30mL,30.4mmol)との溶液にトリフェニルホスフィンジブロミド(11.9g,27.1mmol)を加える。反応を0℃まで温め、3時間撹拌してから減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-8(6.58g,85%収率)を得る。
-50℃に冷却したTHF(2000mL)中のD-9-1(250g,1.4mol)の溶液にLAH(77g,2.0mol)を加える。混合物をゆっくり0℃まで温めて3時間撹拌する。NH4Cl水溶液を添加して過剰の反応物質を消費させ、混合物をEtOAcで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-9-2を得る(100g,47%収率)。
D-9-2(50g,320mmol)、HBr水溶液(200mL)、及びトルエン(200ml)の混合物を室温で1日間撹拌する。反応をH2Oで希釈し、DCMで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-9-3(45g,64%収率)を得る。
D-9-3(60g,270mmol)及びTMSCN(28g,300mmol)のACN(600mL)中の溶液を室温で0.5時間撹拌する。これにTBAF(79g,300mmol)を加えて反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応をH2Oで希釈し、DCMで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-9-4を得る(36g,78%収率)。
D-9-4(12g,73mmol)、Ni(12g)、NH3.H2O(80ml)及びMeOH(80mL)の混合物をH2の30Psi(2.1×105Pa)雰囲気下で室温にて5時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、D-9-5を含有する粗生成物を得、さらに精製せずにそのまま使用する。
D-9-5(45g,270mmol)を含有する粗生成物とHCHO(7.25g,239mmol)とのHCO2H(500mL)中の混合物を50℃で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-9-6を得る(40g,2工程にわたって62%の収率)。
D-9-7(38g,230mmol)、TEA(46g,450mmol)及びBoc2O(49.1g,227mmol)のTHF/H2O(1:1)(400mL)中の混合物を室温で3時間撹拌する。反応をH2Oで希釈し、DCMで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-9-8を得る(28g,46%収率)。
D-9-8(14g,52mmol)、Tf2O(14.8g,52.4mmol)、及びTEA(15.8g,157mmol)のDCM(60mL)中の混合物を室温で3時間撹拌する。反応をH2Oで希釈し、DCMで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-9-9を得る(10g,59%収率)。
D-9-9(18g,45mmol)、TEA(13.6g,135mmol)、Pd(OAc)2(3.6g)、及びDPPP(3.6g)のMeOH(150mL)中の混合物をCOの3MPa雰囲気下で90℃にて2日間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-9-10を得る(11.8g,85%収率)。
-50℃に冷却したTHF(100mL)中のD-9-10(11.8g,38.2mmol)の溶液にLAH(2.17g,57.3mmol)を加える。次に反応混合物を0℃で3時間撹拌する。NH4Cl飽和水溶液を添加して過剰の反応物質を消費させる。混合物をDCMで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-9-11を得る(9.8g,92%収率)。
0℃でジクロロメタン(66mL)中のアルコールD-9-11(4.00g,mmol)とピリジン(2.25mL,21.3mmol)との溶液に、トリフェニルホスフィンジブロミド(9.00g,21.3mmol)を加える。反応を3時間撹拌してから減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-9を得る(2.49g,49%収率)。
D-10-1(0.92g,5.2mmol)のTHF中の溶液に、ボランTHF複合体溶液(1.0M,11mL,11mmol)を注射器経由で滴加する。添加完了時に混合物を55℃に加熱して一晩撹拌する。結果として生じる混合物を周囲温度まで冷まし、水(3mL)を添加して過剰の反応物質を消費させる。5分後、濃HCl(3mL)を加える。1時間の撹拌後、混合物がアルカリ性になるまで水(10mL)及び固体NaOHを加える。次にDCM(50mL)を加え、疎水性フリットで層を分離する。有機相をさらに無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製残渣をフラッシュ逆相クロマトグラフィーでMeCN/水混合物+0.1%ギ酸を用いて精製する。溶離剤を減圧下で除去し、単離生成物をMTBEと共沸させてD-10-2(0.777g,66%)をギ酸塩として得る。
D-10-2(0.775g,3.49mmol)及びCH2O(H2O中37%,0.26mL,3.5mmol)のHCOOH(10mL)中の混合物を60℃で16時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗製固体をトルエンと共沸させて粗製D-10-3を得、精製せずに即座に次反応で使用する。
4-DMAP(0.040g,0.3mmol)及びEt3N(2.1mL,15mmol)を含有するDCM/DMFの4:1混合物(25mL)中で室温にて粗製D-10-4をスラリーにする。この混合物にBoc2O(0.665g,3.04mmol)を一度に加える。混合物を一晩撹拌してからNH4Cl飽和溶液(50mL)を加え、疎水性フリットで層を分離する。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-10-5を得る。さらなる量のN,O-ジboc保護生成物をも単離する。この物質をTHF/MeOH/H2Oの混合物(2:1:1,10mL)中のLiOH(100mg)で処理する。加水分解反応を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、さらなるD-10-5を得る。混合生成物フラクションを混ぜ合わせてD-10-5を得る(0.290g,30%)。
D-10-5(0.290g,1.03mmol)、4-DMAP(13mg, 0.11mmol)及びEt3NのDCM(8ml)中の混合物を0℃に冷却してからTf2O(0.21mL,1.2mmol)で処理する。混合物を周囲温度に戻して一晩撹拌する。混合物をNaHCO3飽和水溶液(10mL)で希釈する。疎水性フリットを用いて層を分離し、有機相を減圧下で濃縮する。粗製残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-10-6を得る(0.35g,81%)。
1,2-DME(4mL)中のD-10-6(0.29g,0.70mmol)、ビニルボロン酸-ピリジン複合体(0.18g,0.75mmol)及びNa2CO3の2.0M溶液(0.70mL,1.4mmol)の混合物をPd[P(Ph3)4]と共にマイクロ波反応器に詰めて120℃で40分間照射する。混合物を水(5mL)及びDCM(15mL)で希釈する。激しい混合後、疎水性フリットを用いて層を分離する。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-10-7を得、即座に次反応で使用する。
粗製D-10-8をTHF:MeOHの1:1混合物(20mL)に溶かして固体NaBH4(50mg,1.3mmol)で処理する。混合物を周囲温度で30分間撹拌してから減圧下で濃縮する。残渣をDCM(20mL)及びNH4Cl飽和水溶液(40mL)で希釈する。溶液を激しく15分間撹拌してから疎水性フリットを用いて相を分離する。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-10-9を得る(0.174g,3工程にわたって69%)。
0℃に冷却したDCM(15mL)中のD-10-9(0.174g,0.589mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.18mL,1.0mmol)との混合物をジブロモトリフェノールホスホラン(0.39g,0.89mmol)で一度に処理する。混合物を周囲温度で1時間撹拌してから減圧下で濃縮する。粗製残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-10を得る(0.210g,100%)。
(COCl)2(8.18mol)及びDMF(70.000ml)のDCM(7.5L)中の撹拌溶液にD-11-1(737g,4.09mol)を加える。混合物を室温で2時間撹拌してから減圧下で濃縮する。残渣を2,2-ジメトキシエチル-1-アミン(430g,4.09mol)及びTEA(454g,4.50mol)のDCM(1000ml)中の撹拌溶液に加える。混合物を室温で2時間撹拌してから減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してD-11-2を得る(1474g,96%収率)。
AcOH(2L)と濃塩酸(2L)の混合物中のD-11-2(1053g,3.939mol)の溶液を室温で16時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣を晶出させ、水及びEtOHで洗浄し、濾過で収集し、乾燥させてD-11-3を得る(358g,45%収率)。
Pd/C(4g)及びD-11-3(40.0g,0.197mol)のAcOH(2L)中の混合物をH2雰囲気下で室温にて16時間撹拌する。珪藻土を通して混合物を濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をEtOHから再結晶させ、生成固体を濾過で収集し、乾燥させてD-11-4を得る(37g,92%収率)。
D-11-4(130g,0.633mol)のTHF(1300ml)中の撹拌溶液に、温度を-5℃未満に維持しながら、N2雰囲気下でゆっくりBMS(127ml,1.27mol)を添加する。反応混合物を16時間撹拌する。濃塩酸を添加して過剰の反応物質を消費させ、混合物を2時間還流させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、DCMで洗浄する。水相を調整してpH=9とし、生じた固体を濾過で収集し、乾燥させてD-11-5を得る(37g,92%収率)。
HBrの48%水溶液(1800ml)中のD-11-5(220g,1.15mol)の溶液をN2雰囲気下で110℃にて4時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮して粗製D-11-6を得、さらに精製せずに使用する。
D-11-6(267g,1.51mol)、Boc2O(492g,2.26mol)及びTEA(380g,3.77mol)のジクロロメタン(2670ml)中の混合物を室温で2時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してD-11-7を得る(230g,D-11-5から64%の収率)。
D-11-8(20g,0.049mol)、dppp(2.0g)、Pd(OAc)2(2.0g)、及びTEA(9.9g,0.098mol)のEtOH(400.000ml)中の混合物をCO雰囲気下で80℃にて12時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してD-11-9を得る(8g,50%収率)。
-40℃に冷却したTHF(300ml)中のD-11-9(22g,0.066mol)の撹拌溶液にLAH(2.5g,0.066mol)をゆっくり加える。添加完了後、混合物を室温で2時間撹拌する。水を添加して過剰の反応物質を消費させる。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に戻し取ってDCMで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してD-11-10を得る(14g,71%収率)。
0℃でジクロロメタン(340mL)中のアルコールD-11-10(19.0g,65.2mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(13.0mL,74.6mmol)との溶液に、トリフェニルホスフィンジブロミド(30.0g,68.2mmol)を加える。反応を1時間撹拌してから減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-11を得る(22.4g,97%収率)。
THF(5mL)中の出発エステル(0.169g,0.576mmol)の0℃溶液に、トルエン中1.0MのDiBAl-H(3.4mL,3.4mmol)を15分かけて添加する。約2時間後に氷浴を除去する。反応混合物を徐々に室温に戻し、次の2時間室温で維持する。最後に、反応混合物を0℃に冷却し、ロッシェル塩(Rochelle's salt)(6mL)を導入する。結果として生じる不均一混合物を室温に戻し、この温度で撹拌する(週末の期間中)。次に、混合物を水及びEtOAcで希釈する。水相をEtOAcで抽出する(×3)。混ぜ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮してD-12-2を得、精製せずにそのまま次工程で使用する。
D-12-2(0.261mg,0.987mmol)のDCM中の0℃溶液に、NBS(0.211g,1.19mmol)、次いでPPh3(0.311g,1.19mmol)を加える。反応混合物を0℃で1時間撹拌してから加温せずに減圧下で濃縮する。粗製物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-12(0.22g,68%収率)を白色固体として得る。
DCM(150mL)中3.45g(14.3mmol)のD-13-1の溶液に2.0g(20mmol)のテトラヒドロ-ピラン-4-オンを加える。混合物を室温で30分間撹拌してから12g(56mmol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加える。混合物を室温で4日間撹拌してから炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈する。混合物を分離し、水相をDCMで抽出する。混ぜ合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-13-2を得る(2.51g,45%)。
1,1,2,2,-テトラクロロエタン:水の4:1混合物中2.51g(8.67mmol)のD-13-2の溶液に2.4g(26mmol)の亜塩素酸ナトリウムを加える。混合物を55℃で一晩加熱してから室温まで冷ます。亜硫酸水素ナトリウムの10%溶液を添加して過剰の反応物質を消費させる。混合物を水で希釈し、DCMで抽出する。混ぜ合わせた有機相をHClの2N溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-13-3を得る(0.64g,24%)。
THF(20mL)中0.640g(2.11mmol)のD-13-3の溶液に2.5mL(5.0mmol)の水素化ホウ素リチウムをTHF中の2M溶液として加える。混合物を室温で一晩加熱してから水をゆっくり添加して過剰の試薬を消費させる。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-13-4(0.090g,16%)を得る。
DCM(5mL)中0.090g(0.34mmol)のD-13-4の溶液に0.070g(0.40mmol)のメタンスルホン酸無水物、次いで0.075mL(0.43mmol)のDIEAを加える。混合物を室温で一晩撹拌してから水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮してD-13を清澄油として0.16g(100%)得、さらに精製せずにそのまま使用する。
プロパルギルアルコール(2.39mL,41.1mmol)を0℃で無水エタノール(50.0mL)中のD-14-1(2.13g,10.28mmol)の溶液に滴加する。ウイルキンソン(Wilkinson's)触媒(0.95g,1.0mmol)を加えて混合物を室温で一晩撹拌する。粗製反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、D-14-2とD-15-1の混合物(1.93g)を得る。混合物を分離せずに次工程に引き継ぐ。
0℃で、D-14-2及びD-15-1を含有する混合物(1.93g,7.33mmol)と、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.91mL,11.0mmol)とのジクロロメタン(50.0mL)中の溶液に、トリフェニルホスフィンジブロミド(4.73g,11.0mmol)を加える。反応を2時間撹拌してから減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して位置異性体D-14及びD-15の混合物(2.12g)を白色固体として得る。
粗製17-1(3.75g,16.3mmol)を純粋な1-アミノ-2-プロパノール(20mL)で処理し、加熱して3時間還流させる。混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機物をブラインで洗浄で洗浄し、Na2S04で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製アミンをDCM(20ml)に溶かし、エーテル中2.0MのHCl(5ml,10mmol)を加えて白色沈殿を形成する。生成固体を濾過で収集し、フィルターパッド上で乾燥させて17-2(2.63g)を得、さらに精製せずに使用した。
0℃でDCM(60mL)中の17-2(2.63g,12.5mmol)の溶液にジメチルホルムアミド(0.49mL,6.3mmol)、次いで臭化チオニル(1.26mL,16.3mmol)を加える。混合物を20℃に加温しながら14時間撹拌する。冷却ジエチルエーテル(30mL,0℃)を加えて反応を0℃に冷却して、溶液から固体を沈殿させる。生成固体を濾過で収集し、フィルターパッド上で乾燥させて17-3をオフホワイトの固体として得る(3.31g)。
17-3(1.00g,3.67mmol)を含有するフラスコに塩化アルミニウム(0.882g,4.40mmol)を加える。混合物を150℃に20時間加熱する。反応をさらに加温しながら、水(20mL)を加え、5分後にEtOAc:DCMを加えて反応を撹拌しながら20℃まで冷ます。これに飽和NaHCO3(25mL)を加えてエマルションを得る。層を分離する。水層にテトラヒドロフラン(50mL)及び二炭酸-ジ-tert-ブチルを加えて混合物を一晩撹拌する。反応をEtOAcと飽和クエン酸とに分配する。層を分離し、有機物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して17-4を白色固体として得る(0.625g)。
17-4(0.625g,2.25mmol)のDCM(20.0mL)中の溶液に室温でピリジン(0.36mL,4.5mmol)を加える。溶液を-30℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.42mL,2.5mmol)を滴加する。反応を-30℃で1時間撹拌してから室温に戻す。それを減圧下で濃縮する。残渣をEtOAcで希釈し、1N HCl、次いで飽和NaHCO3、及びブラインで洗浄する。混合物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。結果として生じる物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して17-5を得る(0.850g)。
THF(7.0mL)とH2O(1.50mL)の混合物中の17-6(0.519g,1.81mmol)の溶液にNaIO4(1.18g,5.52mmol)を加える。混合物を暗所で室温にて一晩撹拌してから、水とDCMの混合物で希釈する。疎水性フリットで層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥させてから濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して17-7をダーク油として得る(0.390g)。
0℃に冷却したTHF(5mL)とMeOH(5mL)の混合物中の17-7(0.390g,1.35mmol)の溶液にNaBH4(0.077g,2.0mmol)を加える。反応を室温まで温めて30分間撹拌する。反応をNH4Cl水溶液で希釈し、10分間撹拌する。混合物をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機相をNH4Cl、次いでブラインで洗浄してからMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。結果として生じる物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して17-8を得る(0.326g)。
ラセミ体17-8をChiralCel 10u(300×50mm)で超臨界CO2中20%のIPAを100バール下38℃にて200mL/分で用いて分割して17-9(第1の溶出ピーク)及び18-1(第2の溶出ピーク)を得る。絶対立体化学は確立せず、構造は恣意的に描いてある。
0℃に冷却したDCM(30mL)中の17-9(1.58g,5.44mmol)の溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.42mL,8.16mmol)、次いでトリフェニルホスフィンジブロミド(3.514g,8.159mmol)を加える。反応を2時間撹拌し、減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物D-17を得る(1.79g)。
0℃に冷却したDCM(30mL)中の18-1(1.64g,5.64mmol)の溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.47mL,8.45mmol)、次いでトリフェニルホスフィンジブロミド(3.64g,8.45mmol)を0℃で加える。反応を2時間撹拌し、減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物D-18を得る(1.86g)。
適切な試薬から、同様に下記中間体を合成する。
DCM(140mL)中のD-20-1(20.0g,128mmol)の撹拌及び冷却(-10℃)溶液にSOCl2(18.5mL,256mmol)を加える。添加後、溶液を加熱して6時間還流させてから濃縮してD-20-2(23g)を得、さらに精製せずにそのまま次工程で使用する。
D-20-2(22g,126mmol)のDMF(80mL)中の溶液にNaCN(7.4g,150mmol)を加えて混合物を室温で一晩撹拌する。混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた抽出物をH2O、次いでブラインで洗浄してから減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで2回精製してD-20-3を得る(15.5g)。
D-20-3(15.4g,93mmol)のEtOH(100mL)中の溶液にKOH(12.3g,186mmol)を加えて混合物を一晩還流させる。溶媒を蒸発させ、残渣をH2Oで希釈する。混合物を濃HClで酸性にしてpH=1として沈殿を生じさせる。沈殿物を濾過で収集する。収集固体を___で晶出させる。固体を濾過で収集し、フィルターケークを冷却H2Oで洗浄し、真空オーブン(over)内で40℃にて一晩乾燥させてD-20-4を得る(11.5g)。
DCM(50mL)中のDMF(0.50mL)の撹拌及び冷却(0℃)溶液に塩化オキサリル(4.6mL,54mmol)を滴加する。添加後に冷却浴を除去し、撹拌を10分間続ける。この混合物に、数回に分けてD-20-4(5.0g,27mmol)を加える。撹拌をさらに2.5時間続けてから溶媒を蒸発させてD-20-5(5.7g)を得、そのまま次工程で使用する。
DMF(50mL)中のD-20-5(2.50g,13.6mmol)の撹拌溶液に、DIEA(5.9mL,34mmol)、HATU(6.4g,16mmol)及びアミン(1.7mL,16mmol)を連続的に加える。混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-20-6を得る(2.1g)。
D-20-7(2.4g,11mmol)及び10%Pd/C(0.200g)の酢酸(10mL)中の混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌する。混合物をセライト(Celite)で濾過し、濾液を減圧下で濃縮してD-20-8(2.5g)を得、さらに精製せずにそのまま次工程で使用する。
THF(40mL)中のD-20-8(2.4g,11mmol)の撹拌及び冷却(0℃)溶液に、THF中のボランの溶液(11mL,2.0M,22mmol)を滴加する。添加後、溶液を15時間撹拌してから溶液を加熱して2時間還流させる。溶液を室温まで冷まして10%HCl溶液(20mL)をゆっくり加える。混合物をさらに2時間還流させてから室温まで冷ます。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで洗浄してからNaOHの10%溶液を添加してpHをpH9に調整する。混合物をDCMで抽出し、混ぜ合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮してD-20-9(1.7g)を得、そのまま次工程で使用する。
D-20-9(1.5g,7.7mmol)の48%HBr中の混合物を100℃で3時間加熱する。室温まで冷ました後、溶媒を減圧下で濃縮してD-20-10(2.1g)を得、そのまま次工程で使用する。
D-20-10(2.1g,12mmol)のDCM中の撹拌及び冷却(0℃)溶液に連続的にDIEA(6.4mL,35mmol)及びBoc無水物(3.0g,14mmol)を加える。混合物を3時間撹拌してから溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-20-11(1.2g)を得る。
D-20-11(1.0g,3.5mmol)のDCM(10mL)中の撹拌及び冷却(0℃)溶液に、連続的にTEA(1.2mL,8.9mmol)及びTf2O(0.7mL,4.3mmol)を加える。混合物を0℃で2時間撹拌してからNaHCO3飽和溶液で希釈し、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた抽出物を飽和NaHCO3、次いでブラインで洗浄してから乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮してD-20-12を得、そのまま次工程で使用する。
D-20-13(0.71g,2.2mmol)のDCM(20mL)中の撹拌及び冷却(-78℃)溶液に、Dibal-Hの溶液(6.6mL,1.0M,6.6mmol)を加える。20分の撹拌後、冷却浴を除去して撹拌を3時間続ける。この混合物にMeOH、次いでNa2SO4.12H2Oを加える。撹拌を2時間続けてから、セライトパッドを通して混合物を濾過し、フィルターパッドを10%MeOH/DCMですすぐ。濾液を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-20-14(0.325g)を得る。
D-20-14(0.32g,1.1mmol)及びDIEA(0.28mL,1.6mmol)のDCM(10mL)中の混合物を-30℃に冷却する。これにPh3PBr2(0.595g,1.30mmol)を一度に加える。この温度で1時間撹拌した後、溶液を1時間かけてゆっくり0℃まで温める。反応を減圧下で濃縮し、固形残渣をDCMで希釈してスラリーとし、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物D-20(0.351g)を得る。
適切な試薬から同様に下記中間体を合成する。
D-21-1(60g,130mmol)、TEA(39.5g,391mmol)、Pd(OAc)2(12g)及びDPPP(12g)の乾燥MeOH(600mL)中の混合物を50psi(3.4×105Pa)のCO雰囲気下で65℃にて4時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-21-2(40g)を得る。
-50℃に冷却したTHF(400mL)中のD-21-2(40.0g,108mmol)の溶液にLAH(6.1g,160mmol)を加える。混合物を-50℃で3時間撹拌する。NH4Cl飽和水溶液を添加して過剰の反応物質を消費させる。この混合物をEtOAcで抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-21-3(25g)を得る。
0℃でDCM(250mL)中のD-21-3(25g,73mmol)の溶液にNaH(4.38g,110mmol,鉱油中60%の分散系)を加える。この混合物にPMBBr(16.1g,80.4mmol)を加える。混合物を室温まで温めて1時間撹拌する。NH4Cl飽和水溶液を添加して過剰の反応物質を消費させる。混合物をDCMで抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-21-4(27g)を得る。
D-21-4(27g,58mmol)、TEA(17.7g,175mmol)、Pd(OAc)2(5.4g)及びDPPP(5.4g)の乾燥MeOH(300mL)中の混合物を50psi(3.4×105Pa)のCO雰囲気下で65℃にて3日間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-21-5(20g)を得る。
NaH(0.43g,鉱油中60%の分散系,10.6mmol)のDMF(15mL)中の懸濁液にD-21-6(4.0g,9.7mmol)、次いでMeI(0.80mL,13mmol)を加える。混合物を20℃で16時間撹拌する。水を加えて混合物をEtOAcで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-21-7(2.7g)を得る。
D-21-7(3.8g,8.9mmol)及びTFA(6.7mL,89mmol)のDCM(20mL)中の混合物を0℃で3時間撹拌する。反応をNaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮してD-21-8を得、そのまま次工程で使用した。
0℃でDCM(20mL)中の粗製D-21-8の溶液にDIEA(2.5mL,14mmol)、次いでBoc2O(1.9g,9mmol)を加える。溶液を0℃で2時間撹拌してから減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-21-9(1.1g)を得る。
-30℃に冷却したDCM中のD-21-9(1.1g,4.0mmol)の溶液にDIEA(0.90mL,5.4mmol)、次いでPh3PBr2(2.0g,4.5mmol)を一度に加える。混合物を-30℃で1時間撹拌してから1時間かけて0℃まで温める。混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じる残渣をDCMで希釈してスラリーとし、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物D-21を得る(1.1g)。
N2下-50℃でDCM(2200mL)中の化合物D-22-1(220g,1.02mol)の溶液にNBS(146g,0.82mol)を加える。混合物を-50℃で0.5時間撹拌してからH2Oで希釈し、DCMで抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-22-2(108g)を得る。
0℃でDCM(1000mL)中のD-22-2(108g,0.37mol)及びDIPEA(143g,1.10mol)の溶液に、SEMCl(74g,0.44mol)を滴加する。混合物を室温で3時間撹拌してからH2Oで希釈し、DCMで抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-22-3(101g)を得る。
N2下78℃でTHF(1000mL)中のD-22-3(110g,0.24mol)の溶液にn-BuLi(120mL,0.29mol)を滴加する。混合物を-78℃で0.5時間撹拌してから混合物中にDMF(26g,0.36mol)を滴加する。混合物を1.5時間撹拌してからNH4Cl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-22-4(53g)を得る。
D-22-4(106.5g,0.30mol)及びCBr4(100g,0.30mol)のi-PrOH(1000mL)中の溶液を80℃で3時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-22-5(52g)を得る。
D-22-5(50g,0.21mol)、(2-ブロモ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(46g,0.21mol)、及びCs2CO3(203g,0.63mol)のDMF(500mL)中の溶液をN2下で室温にて10分間撹拌する。次に混合物を80℃で12時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-22-6(60.5g)を得る。
D-22-7(28.3g,0.11mol)とPd-C(乾燥,5g)のMeOH(250mL)中の混合物を室温及びH2(50Psi(3.4×105Pa))の雰囲気下で8時間撹拌する。反応を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させてD-22-8(19g)を得、さらに精製せずにそのまま使用した。
D-22-8(19g,0.087mol)、TEA(26.4g,0.26mol)及びBoc2O(15.6g,0.087mol)のDCM(200mL)中の溶液を室温で0.5時間撹拌する。反応をH2Oで希釈し、DCMで抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-22-9(13.3g)を得る。
D-22-9(11g,39mmol)及びTEA(11.9g,118mmol)のDCM(110mL)中の溶液にTf2O(11.1g,39mmol)をN2下で室温にて滴加する。混合物を室温で3時間撹拌してからH2Oで希釈し、DCMで抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-22-10(13.1g)を得る。
D-22-10(13.1g,32mmol)、TEA(9.7g,96mmol)、Pd(OAc)2(2.6g,20%)及びDPPP(2.6g,20%)のMeOH(130mL)中の混合物をCO(3MPa)の雰囲気下で90℃にて2日間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-22-11(9.2g)を得る。
-50℃でTHF(46mL)中のLAH(1.6g,43mmol)の溶液に、D-22-11(9.2g,29mmol)のTHF(46mL)中の溶液を30分かけて滴加した。添加後、反応混合物を0℃で4.5時間撹拌する。反応混合物をH2Oで希釈し、DCMで抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-22-12(6.7g)を得る。
0℃でジクロロメタン(30mL)中のD-22-12(1.61g,5.48mmol)の溶液にDIEA(1.4mL,8.2mmol)を加える。この溶液にトリフェニルホスフィンジブロミド(3.54g,8.21mmol)を10分かけて4回に分けて添加する。反応を0℃で約2時間維持してから氷浴を除去し、反応混合物をさらに1.5時間かけて室温に戻す。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物D-22(1.73g)を白色固体として得る。
D-23-1(0.4507g,1.471mmol)のTHF(15mL)中の0℃溶液に、トルエン中1.0MのDiBAl-H溶液(4.6mL,4.6mmol)を5分かけて加える。反応混合物を0℃で合計2時間45分維持する。さらに0℃にて反応混合物をロッシェル塩(15mL)で処理する、結果として生じる不均一混合物を室温に戻し、この温度で一晩撹拌する。混合物を水及びEtOAcで希釈する。水相をEtOAc(×4)で抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-23-2(0.2784mg)を得る。
D-23-2(0.2062g,0.7408mmol)のDCM(5mL)中の0℃溶液にNBS(0.1726g,0.9698mmol)、次いでPPh3(0.255g,0.972mmol)を加える。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌する。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮(加温せずに)する。粗製物質をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物D-23(0.1844g)を得る。
D-24-1(0.459g,1.74mmol)のDCM(12mL)中の0℃溶液にNBS(0.371g,2.08mmol)、次にPPh3 (0.557g,2.12mmol)を加える。反応混合物を0℃で1時間40分間撹拌する。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮(加温せずに)し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物D-24(0.422g)を得る。
D-25-1(5.01g,13.9mmol)、メチルボロン酸(2.18g,36.5mmol)及びK3PO4(7.49g,35.3mmol)の1,2-DME(135mL)中の混合物をN2で15分間スパージした後にPd触媒(約1.2g,1.5mmol)を加える。結果として生じる反応混合物をN2でさらに15分間スパージする。次に、加熱ブロック内で反応混合物を350mLの圧力フラスコ中で100℃にて24時間加熱する。次に、それを室温に戻してEtOAc及び水で希釈する。水相をEtOAc(×3)で抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物質を得る。この粗製物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-25-2(2.46g)を得る。
MeOH(70mL)とTHF(30mL)中のD-25-2(2.96g,11.9mmol)の溶液をPd/C上で室温及び大気圧で約24時間水素化する。セライトパッドを通して応混合物を濾過し、MeOHで徹底的に洗浄する。結果として生じる溶液を減圧下で濃縮してD-25-3(2.52g)を得、そのままその後の変換に用いた。
D-25-4(0.524g,2.39mmol)及び臭化アンモニウム(0.265g,2.70mmol)のエチレンジアミン(0.800mL,12.0mmol)中の混合物を100℃で約4日間加熱する。反応混合物を室温まで冷まし、少量の水で希釈してから氷酢酸で酸性にしてpH6とする。この物質をフラッシュC18逆相カラムクロマトグラフィーで水及びアセトニトリルと0.1%TFA添加剤の溶離剤を用いて精製する。未反応出発物質からの生成物の分離は行なわず、D-25-5を含有する混合物をそのまま下記反応に使用する。
D-25-5含有混合物のDCM(50mL)中の0℃混合物に過剰のN,N-ジイソプロピルエチルアミン(約7.0mL,40.2mmol)、次いで過剰の(Boc)2O(5.48g,25.1mmol)を添加する。添加直後に氷浴を除去し、反応混合物を室温で約48時間維持する。反応混合物を減圧下で濃縮して体積を減らしてからフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-25-6(0.439g)を得る。
D-25-6のDCM(7mL)中の0℃溶液にTEA(0.600mL,4.30mmol)、次にTf2O(0.320mL,1.90mmol)を5分かけて加える。反応混合物を0℃で2.5時間撹拌する。混合物をNaHCO3飽和水溶液(10mL)で希釈する。水相をEtOAc(×3)で抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物をNaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮してD-25-7を得、さらに精製せずに使用した。
D-25-7(0.686g,1.68mmol)及び出発ボロナート(0.520g,2.16mmol)のDME(12mL)中の溶液をN2で10分間スパージした後にPd触媒(0.206g,0.178mmol)及びNa2CO3水溶液(2.0M,2.1mL)を加える。反応混合物をN2でさらに5分間スパージした後にマイクロ波反応器内で120℃にて40分間加熱する。反応混合物を水及びEtOAcで希釈する。水相をEtOAcで抽出(×3)する。混ぜ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮する。この粗製物質をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してD-25-8(0.2804g)を無色油として得る。
THF(10mL)と水(3mL)中のD-25-8の溶液に過ヨウ素酸ナトリウム(0.661g,3.09mmol)を加える。この不均一混合物を10分間撹拌した後に四酸化オスミウム(水中4wt%,約0.4mL)を導入する。非常に濃厚なスラリーを激しく一晩撹拌する(20時間)。反応フラスコをアルミニウム箔で包んで光を排除する。反応混合物をDCM(40mL)及び水(40mL)で希釈する。不均一混合物を激しく45分間撹拌してから相分離器を通過させる。残留水相をDCMで徹底的に洗浄する。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製物質をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してD-25-9(0.2308g)を得る。
THF(4mL)とMeOH(4mL)の混合物中のD-25-9の0℃溶液にNaBH4(0.0504g,1.33mmol)を1回で加える。氷浴を約10分後に除去し、反応混合物を室温で1時間15分維持する。反応開始1時間25分後に0℃反応混合物に追加のNaBH4(0.0281g)を加えて反応を完了させる。最後に、反応混合物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチする(2時間40分、総反応時間)。反応混合物を室温で約1時間撹拌し、EtOAc(×3)で抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物をNH4Cl飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製物質をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してD-25-10(0.208g)を得る。
D-25-10(0.208g,0.715mmol)及びDIEA(0.200mL,1.15mmol)の0℃溶液にトリフェニルホスフィンジブロミド(0.480g,1.14mmol)を3回に分けて5分かけて加える。ジブロミドを添加すると、清澄な無色溶液が黄色に変わった。反応混合物を室温で1時間撹拌してから濃縮して体積を減らす。残存溶液をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物D-25(0.2185g)を得る。
D-28-1(4.88g,31.2mmol)、t-ブチルジメチルシリルクロリド(7.06g,46.8mmol)、イミダゾール(4.25g,62.44mmol)及びTHF(130mL)の混合物を室温で16時間撹拌してから減圧下で濃縮する。残渣を水(50mL)に溶かす。混合物をMTBE(50mL)で抽出する。有機層を連続的に1N HCl水溶液(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄してからNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して化合物D-28-2(8.23g)を得た。
アルゴン下-78℃で冷却したTHF(150mL)中のD-28-2(8.23g,30.4mmol)の溶液に、シクロヘキサン中1.4Mのs-BuLi溶液(mL,mmol)を加える。混合物を-78℃で1.5時間撹拌してから、DMF(5.16mL,67.0mmol)を加える。結果として生じる混合物を-78℃で30分間撹拌してから室温で45分間撹拌する。水(50mL)を加え、層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄してから減圧下で濃縮する。粗製物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物D-28-3(4.67g)を得る。
化合物D-28-3(4.67g)のMeOH(60mL)中の溶液にNaBH4(0.93g,24.6mmol)を加える。混合物を室温で1時間撹拌してから水(50mL)を加える。結果として生じる混合物を20分間撹拌してから減圧下で濃縮する。残渣を水(50mL)に溶かしてジクロロメタン(2×55mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を相分離器に通し、減圧下で濃縮する。粗製物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物D-28-4(2.15g)を得る。
D-28-4(2.15g,7.16mmol)及びピリジン(0.94mL, 8.95mmol)のジクロロメタン(35mL)中の溶液にジブロモトリフェニルホスホラン(3.47g,8.23mmol)を0℃で加える。混合物を0℃で1.5時間撹拌してから減圧下で濃縮する。残渣をヘプタン中20%のEtOAc(100mL)と粉砕し、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、粗製物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物D-28-5(2.20g)を得る。
化合物D-28-6(1.71g,5.53mmol)のTHF(22mL)中の溶液に、THF中1.0Mのボラン-THF複合体溶液(12.16mL,12.16mmol)をアルゴン下で室温にて加える。混合物を55℃で1時間加熱してから室温まで冷ます。水(10mL)を加え、結果として生じる混合物を15分間撹拌してから減圧下で濃縮する。粗製物を逆相C18フラッシュクロマトグラフィーで精製して化合物D-28-7(1.10g)を得る。
化合物D-28-7(1.10g,3.06mmol)、水中15wt%のホルムアルデヒド(0.25mL)及びギ酸(8.80mL)の混合物を60℃で5.5時間撹拌する。次に混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン(2×50mL)と共沸させる。残渣をDCM(16.6mL)に取り、これにDMAP(37.4mg,0.31mmol)、トリエチルアミン(1.90mL,13.52mmol)、及びBoc2O(667.8mg,3.06mmol)を加える。混合物を室温で2時間加熱してから減圧下で濃縮する。粗製物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物D-28-8(0.26g)を得る。
D-28-8(0.26g,0.77mmol)と、Na2CO3(438.5mg,4.14mmol)とのMeOH(6.20mL)中の混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を水(20mL)に溶かし、この混合物をDCM(3×20mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗製物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物D-28-9(0.2307g)を得る。
0℃でDCM(7.6mL)中のD-28-9(0.230g,0.74mmol)及びピリジン(0.09mL,0.85mmol)の溶液にジブロモトリフェニルホスホラン(0.3586g,0.85mmol)を加える。混合物を0℃で1時間撹拌してから減圧下で濃縮する。残渣をヘプタン中20%のEtOAc(50mL)と粉砕し、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、粗製物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物D-28(0.2107g)を得る。
D-29-1(100.00g,413.71mmol)及びAlCl3(165g,1.24mol)の混合物を150℃にN2下で12時間加熱する。反応を室温まで冷まし、水で希釈し、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してD-29-2(55.0g)を得る。
D-29-2(77.0g,0.403mol)のTHF(770mL)中の混合物に、N2下で室温にてボランジメチルスルフィド(10M,89mL)をゆっくり加える。混合物を10分間撹拌してから65℃に16時間加熱する。混合物を室温まで冷まし、HCl(10%)でクエンチし、20分間撹拌する。Na2CO3を添加して混合物のpHを塩基性にする。これに(Boc)2O(88g,0.403mol)を加えて反応を室温で16時間撹拌する。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してD-29-3(57.0g)を黄色固体として得る。
N2下-50℃でDCM(1350ml)中のD-29-3(135g,0.487mol)及びピリジン(77g,0.97mol)の混合物にTf2O(151g,0.535mol)を10分間で滴加する。反応混合物を2時間で室温に戻してから減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をEtOAcで希釈し、1N HCl、次に飽和NaHCO3及びブラインで洗浄してからNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。この残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してD-29-4(165g)を得る。
D-29-4(140g,0.342mol)、dppp(14g)、Pd(OAc)2(14g)、TEA(69g,0.684mol)のEtOH(2800mL)中の混合物を80℃及びCO雰囲気(4MPa)下で12時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷まして減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してD-29-5(108g)を得る。
ラセミ体D-29-6を、LUX 5uセルロース(30×250mm)で、超臨界CO2中10%のIPAを140バール下40℃にて85g/分で用いて分割してD-29-7(第1の溶出ピーク、0.980g)及びD-30-1(第2の溶出ピーク、1.118g)を得る。絶対立体化学は確立せず、描いた構造は恣意的に割り当ててある。
0℃でDCM(30.0mL)中のアルコールD-29-7(0.980g,3.36mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.879mL,5.04mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィンジブロミド(2.173g,5.045mmol)を加える。反応を2時間撹拌してから減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物D-29(0.786g)を得る。
0℃でDCM(30.0mL)中のアルコールD-30-1(1.118g,3.837mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.003mL,5.755mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィンジブロミド(2.479g,5.755mmol)を加える。反応を2時間撹拌してから減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物D-30(0.948g)を得る。
下記中間体は、中間体C-1から、適切な試薬を用いて同様に調製可能である。
E-194-1(0.34g,0.76mmol)のDCM(10mL)中の溶液に0.70g(3.1mmol)の臭化亜鉛を加える。混合物を室温で3日間撹拌してから炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、DCMで抽出する。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮してE-194-2(0.25g)をクリアフィルムとして得る。さらに精製しなかった。
E-194-2を含有する粗反応生成物のDCM(25mL)中の溶液に0.30g(3.0mmol)のテトラヒドロ-ピラン-4-オン、次いで1.5g(7.1mmol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加える。混合物を室温で2日間撹拌してから炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、DCMで抽出する。混ぜ合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、溶離剤を減圧下で除去してE-194-3(1.00g)を白色粉末として得る。
クロロホルム:水の4:1混合物(20mL)中0.80g(1.86mmol)のE-194-3の溶液に0.60g(6.6mmol)の亜塩素酸ナトリウムを加える。混合物を55℃で一晩加熱してから室温まで冷まして減圧下で濃縮する。残渣をC18逆相クロマトグラフィーで、水と0.1%のTFA添加剤中のACNの勾配を利用して精製する。溶離剤を減圧下で除去してE-194-4(0.235g)を白色粉末として得る。
1,4-ジオキサン(6mL)中0.100g(0.225mmol)のE-194-4の溶液に0.25g(0.98mmol)の4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル]、次いで0.15g(1.5mmol)の酢酸カリウム及び0.050g(0.068mmol)の二塩化パラジウム(II)(dppf)を加える。溶液中で10分間アルゴンガスを泡立たせてから混合物を100℃に加熱して一晩撹拌してから室温まで冷ます。この混合物に水(1mL)、0.10g(0.31mmol)のB-1、0.050g(0.043mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、及び0.10g(0.94mmol)の炭酸ナトリウムを加える。混合物を一晩100℃で加熱してから室温まで冷まして水で希釈する。混合物をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、溶離剤を減圧下で除去して表題化合物E-194(0.100g)を得る。
下記中間体は、中間体B-12から、適切な試薬を用いて同様に調製可能である。
下記中間体は、適切な試薬を用いて同様に調製可能である。
下記中間体は、適切な試薬を用いて同様に調製可能である。
実施例43:(1R,6S)-3-(6-{2-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルメトキシ]-フェニル}-ピリジン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-6-カルボン酸(1)の調製
水:MeOH:THFの1:1:1混合物(15mL)中0.020g(0.035mmol)の1-1の溶液に0.020g(0.48mmol)の水酸化リチウム一水和物を加える。この混合物を室温で一晩撹拌してから減圧下で濃縮する。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーで0.1%のTFA添加剤を用いて精製する。溶離剤を減圧下で除去して1(0.020g,74)をTFA塩として得る。
MS, エレクトロスプレー, m/z = 540.4[M+H], RT 1.11分。
化合物25:MS、エレクトロスプレー、m/z = 540.4 [M+H]、RT 0.27分;
化合物26:MS、エレクトロスプレー、m/z = 540.5 [M+H]、RT 0.27分;
中間体F-22及び適切な試薬を用いて、実施例43に記載の手順と同様に表1の下記化合物を調製する。最終合成工程前にジアステレオマーを分離する。ジアステレオマー中心の絶対配置は決定しない。
化合物51:MS、エレクトロスプレー、m/z = 584.4 [M+H]、RT 0.52分;
化合物52:MS、エレクトロスプレー、m/z = 584.4 [M+H]、RT 0.54分;
ギ酸(0.5mL)中0.13g(0.20mmol)の64-1の溶液を一晩50℃で加熱する。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーで0.1%のギ酸添加剤を用いて精製する。溶離剤を減圧下で除去して64(0.079g,67%)をギ酸塩として得る。
MS、エレクトロスプレー、m/z = 572.4 [M+H]、RT 1.66分。
実施例44に記載の手順と同様に表1の下記化合物を調製する。
化合物77:MS、エレクトロスプレー、m/z = 572.3 [M+H]、RT 0.56分;
化合物78:MS、エレクトロスプレー、m/z = 572.3 [M+H]、RT 0.56分;
中間体F-77及び適切な試薬を用いて、実施例44に記載の手順と同様に表1の下記化合物を調製する。最終合成工程前にジアステレオマーを分離する。ジアステレオマー中心の絶対配置は決定しない。
化合物168:MS、エレクトロスプレー、m/z = 608.3 [M+H]、RT 0.72分;
化合物169:MS、エレクトロスプレー、m/z = 608.3 [M+H]、RT 0.71分;
中間体F-82及び適切な試薬を用いて、実施例44に記載の手順と同様に表1の下記化合物を調製する。最終合成工程前にジアステレオマーを分離する。ジアステレオマー中心の絶対配置は決定しない。
化合物175:MS、エレクトロスプレー、m/z = 608.4 [M+H]、RT 0.72分;
化合物176:MS、エレクトロスプレー、m/z = 608.3 [M+H]、RT 0.72分;
上記手順と同様に表1の下記化合物を調製する。
化合物193:MS、エレクトロスプレー、m/z = 568.3 [M+H]、RT 0.58分;
化合物202:MS、エレクトロスプレー、m/z =582.40 [M+H]、RT 0.76分;
化合物203:MS、エレクトロスプレー、m/z = 606.30 [M+H]、RT 1.19分;
化合物204:MS、エレクトロスプレー、m/z = 606.30 [M+H]、RT 1.15分;
実施例45に記載の手順と同様に表1の下記化合物を調製する。Chiralpak AD-H(20×250mm)で、ヘプタン中65%のIPAを40℃にて5mL/分で用いてラセミ化合物を分割して205(第1の溶出ピーク)及び206(第2の溶出ピーク)を得た。絶対立体化学は確立せず、構造は恣意的に描いてある。
化合物205:MS、エレクトロスプレー、m/z = 600.40 [M+H]、RT 0.77分;
化合物206:MS、エレクトロスプレー、m/z = 600.40 [M+H]、RT 0.77分;
細胞アッセイ
ヒト可溶性グアニル酸シクラーゼα1及びβ1サブユニット(sGC)を発現するように安定的にトランスフェクトされているチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて、50%ヒト血清(HS)の存在下及び非存在下でsGC細胞活性化因子アッセイを行う。0.1%ウシ血清アルブミン及び3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX)を含有する緩衝液中で、40μMの1H-[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3-a]キノキサリン-1-オン(ODQ)、sGC阻害剤と共に細胞を1時間プレインキュベートする。DMSO中の試験化合物について濃度反応曲線を作成する。IBMXを含有する緩衝液か又はIBMXを含有するAB型HSで化合物の中間希釈を行う。希釈した化合物を細胞に加え、それらを室温で30分間インキュベートする。CisBio均一時間分解蛍光キットを用いてcGMPを測定し、各化合物についてEC50を計算する。
本発明の代表化合物について上記アッセイで活性を試験した。上記アッセイにおいて好ましい化合物は<1,000nMのEC50を有し、さらに好ましい化合物は、EC50<200nMのを有する。例として、表1の代表化合物のデータを表2に示す。
下記方法により溶解度を測定する。
1. サンプル調製:
各化合物の100uLの10mM DMSO保存液を96ウェルプレート形式で調製する。実験は、3つのpH値(2.2、4.5及び6.8)にて単回測定で行なう。各pH及び1つの参照について、40uLの各化合物が必要である。
緩衝液調製:
McIlvaine pH 2.2:2.076gのクエン酸一水和物及び0.043gのNa2HPO4×2H2Oに100mlの脱イオン水添加
McIlvaine pH 4.5:1.166gのクエン酸一水和物及び1.585gのNa2HPO4×2H2Oに100mlの脱イオン水添加
McIlvaine pH 6.8:0.476gのクエン酸一水和物及び2.753gのNa2HPO4×2H2Oに100mlの脱イオン水添加
適切な液体取扱装置(Multipette(登録商標)又は液体ハンドラー)を用いて、96ディープウェルプレートの各ウェルに390uLの各緩衝溶液及び10uLの化合物を添加する。プレートをしっかりと覆い、オーバーヘッドシェーカー(54RPMで)で室温にて24時間振盪させる。最終緩衝液中のDMSO含量は2.5%v/vである。
24時間後、プレートを遠心分離機にかけ(2500RPMで約5分間)、蓋についた液滴を除去した後に開放する。
Millipore 96ウェルフィルタープレートを用いて真空下で濾過を行なう。濾液をディープウェルプレートに収集し、UPLC分析に適したプレートに移す。
96ディープウェルプレート内で390uLの50:50のアセトン/水に10uLの化合物を添加することによって参照プレートを調製し、UPLC分析に適したプレートに移す。ウェルを沈殿について目視検査し、いずれの存在をも報告結果にコメントとして書き留める。
下記クロマトグラフ法を用いてUPLC-UVでサンプルを測定する。
1つのサンプルセットは、3つの96ウェルプレート(1つの参照プレート及び2つのサンプルプレート)用メソッドを構成し、1つのサンプルセットメソッド及び1つの機器メソッドを含む。
254nmで収集したUVクロマトグラムを積分及び処理する。
化合物は、参照溶液(50:50のアセトニトリル/水)に完全に溶解すると仮定する。
表1の化合物の溶解度データ(μg/mL)を下表3に示す。
目的
5時点ハイスループットヒト肝ミクロソーム(HLM)代謝安定性アッセイをデザインして、in vitro化合物代謝を決定する。化合物をHLMと、1uMの濃度で37℃にて合計60分間インキュベートする。5、15、30、及び60分で残存する化合物のパーセントを用いて、t1/2(分)、CLint(mL/分/kg)、CLh(mL/分/kg)、及び%Qhを計算する。このアッセイは、96ウェル形式に基づいておき、1プレート(n=1)当たり92までの化合物を収容することができる。
Peltier加熱ブロック/シェーカーを備えたBiomek FXを、96ウェルマルチチャネルヘッドを用いてプログラムして下記工程を達成する。
1. Peltier加熱ブロック/シェーカーのプレート(インキュベーションプレート)に適合する96個のコニカルインサート(Analytical Sales and Products、カタログ番号96PL05)のそれぞれに175μLの1.15mg/mLのミクロソームをへピペットで入れる
2. アッセイプレートから5μLの化合物をミクロソームに加えて混合物を42.1℃で10分間600rpmにて振盪させる(37℃でインキュベートするサンプルのためにはPeltierで42.1℃の設定が必要である)
3. 10分後、NADPHプレートをデッキに加え、NADPHプレートから20μLをインキュベーションプレートに添加して反応を開始するように使用者を促す
4. 内部標準を含有する215μLの100%冷却アセトニトリルを0分、5分、15分、30分、及び60分の「クエンチ」プレートに添加する
5. インキュベーションから0分、5分、15分、30分、及び60分に、インキュベーション混合物から12μLを吸引し、これをクエンチ溶液に添加して反応を停止させる
6. 185μLのHPLCグレードの水を0、5、15、30及び60分のクエンチプレートの各ウェルに添加して、化合物を質量分析計に適した濃度に希釈する
すべての時点の収集後、96ウェル貫通可能プレートマット又はヒートシール箔でクエンチプレートを密閉し、3000rpmで15分間遠心分離機にかけてミクロソームをペレット化する。
電子スプレーイオン化(ESI)及びあらかじめ定めたMRMトランジションでLC/MS/MSを用いてプレートを分析する。LC法には下記パラメーターが含まれる。
注入体積:5uL
移動相:水中0.1%のギ酸(A)及びアセトニトリル中0.1%のギ酸(B)(HPLCグレード)
左右の温度:35℃
実行時間:4.0分
カラム:Thermo Scientific、Aquasil C18、50×2.1mm、5μ、部品番号77505-052130、又は等価物
LCポンプ勾配:
注入体積:5uL
移動相:2.5mMの炭酸水素アンモニウム(A)及び100%のアセトニトリル(B)(HPLCグレード)
水性洗浄液:90%の水、10%のアセトニトリル(HPLCグレード)
有機洗浄液:90%のアセトニトリル、10%の水(HPLCグレード)
左右の温度:35℃
実行時間:4.5分
カラム:Phenomex Luna 3u C18(2) 100A、50×2.00mm
LCポンプ勾配:
残存する化合物パーセント=(時間t分におけるAUC/時間0分におけるAUC)×100(t=0、5、15、30又は60分)。
残存する化合物パーセントの自然対数(Ln)に対して時間(分)をプロットして勾配を決定する。この勾配を用いて、式、t1/2=0.693/勾配によりt1/2(分)を計算する。
・0.693/t1/2*平均肝臓wt(g)/平均体重(kg)*f(u)/インキュベーションにおけるタンパク質濃度(mg/mL)*ミクロソームタンパク質(mg)/肝臓(g)
・0.693/t1/2*26g/kg*1/1.0mg/mL*45mg/g
Clh、肝クリアランス
・肝流量*f(u)*Clint/(肝流量+f(u)*Clint)
Qh、肝血流量%
(Clh/肝流量)*100
表1の化合物についての代謝安定性データ(%Qh)を下表4に示す。好ましい化合物は、24未満の%Qh値を有する。
本明細書に開示する化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼを効率的に活性化する。可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化又は増強は、不十分なsGC活性化と関連する種々の疾患又は状態を予防又は治療するための魅力的な手段である。従って、本発明の一実施形態において、sGCの活性化又は増強によって軽減できる疾患の治療方法を提供する。これらの疾患としては以下のものが挙げられる:
心血管疾患及び関連疾患、例えば高血圧症、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、主要有害心イベント(MACE)、心筋梗塞、再狭窄、大動脈弁狭窄症、脳卒中、心不全、冠血管攣縮、脳血管攣縮、虚血/再灌流傷害、血栓塞栓性肺高血圧症、肺動脈性高血圧症、安定狭心症、不安定狭心症及び血栓塞栓性障害等;
炎症性疾患、例えば乾癬、多発性硬化症、関節炎、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患等;
皮膚線維性障害、例えば限定するものではないが、全身性硬化症等;
肝線維性障害、例えば限定するものではないが、免疫性傷害、血行動態作用及び/又は他の原因によって引き起こされ得るいずれもの病因論の硬変症、例えば非アルコール性脂肪性肝炎又は肝臓の特定部位の線維症、例えば門脈周囲の線維症等;
炎症性腸疾患、例えば限定するものではないが、潰瘍性大腸炎及びクローン病等;
腎線維性障害、例えば限定するものではないが、糸球体硬化症、巣状糸球体硬化症、糸球体間質線維症、免疫性傷害、血行動態作用、糖尿病(1型及び2型)、糖尿病性腎症、IgA腎症、ループス腎症、膜性腎症、高血圧症、溶血性尿毒症症候群、多発性糸球体腎炎(multiple glomerulonephritides)、間質性腎炎に起因する間質性線維症、やはり免疫性及び非免疫性原因の尿細管間質性腎炎等;
免疫性及び非免疫性原因による汎発性と限局性の両方の肺線維性障害、例えば限定するものではないが、特発性肺線維症、毒素、化学薬品、薬物への暴露に起因する肺線維症、及び嚢胞性線維症等;
免疫性及び非免疫性原因による心臓線維性障害、例えば虚血性心疾患(冠動脈疾患)並びに心臓手術及び/又は心肺バイパス手技の使用と関連する冠動脈又は静脈に対する処置と関係する可能性がある場合を含めた1以上の冠血管における一過性及び/又は持続性血流低下、並びにウイルス及び非ウイルス原因による心筋炎、並びに人体が暴露された他の抗原への交差反応性に起因する可能性がある免疫関連心筋傷害等;
少なくとも部分的に可溶性グアニル酸シクラーゼ活性の減少又は低下によって媒介される他の疾患、例えば腎疾患、糖尿病、緑内障、肥満症、骨粗しょう症、筋ジストロフィー、泌尿器系障害、例えば過活動膀胱、良性前立腺過形成、勃起不全等、並びに神経障害、例えばアルツハイマー病、認知症、パーキンソン病及び神経因性疼痛等。
従って、本明細書に記載のいずれの実施形態の式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩も、上述した全ての疾患又は障害を含め、不十分なsGCの活性化によって媒介される障害又は疾患の治療用薬物の調製のために使用可能である。
治療的使用のために、本発明の化合物は、任意の通常の様式で任意の通常の医薬剤形の医薬組成物により投与可能である。通常の剤形は、典型的に、選択した特定剤形に適した医薬的に許容できる担体を含む。投与経路としては、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑液嚢内、点滴による、舌下、経皮、経口、局所又は吸入による投与経路が挙げられる。好ましい投与様式は経口及び静脈内投与である。
本発明の化合物は、単独で投与可能であり、或いは他の活性成分を含め、阻害剤の安定性を向上させ、特定実施形態においては該化合物を含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解又は分散を向上させ、阻害活性を高め、補助治療を与える等のアジュバントと併用してよい。一実施形態では、例えば、本発明の複数化合物を投与することができる。有利には、該併用療法は、より少ない投与量の通常の治療薬を利用することによって、当該薬剤を単剤療法として用いるときに被る可能性のある毒性及び有害な副作用を回避する。本発明の化合物は、通常の治療薬又は他のアジュバントと物理的に組み合わせて単一の医薬組成物にすることができる。有利なことに、次に化合物を単一剤形で一緒に投与することができる。一部の実施形態では、このような化合物の組み合わせを含む医薬組成物は、少なくとも約5%、さらに好ましくは少なくとも約20%(w/w)の式Iの化合物又はその組み合わせを含有する。本発明の化合物の最適百分率(w/w)は変動し得るが、当業者の理解範囲内である。これとは別に、本発明の化合物及び通常の治療薬又は他のアジュバントを個別に(逐次に又は並行して)投与してよい。個別投与は、柔軟性の高い投与計画を可能にする。
Claims (17)
- 下記式I
(式中、
Xは結合であり;
YはC又はNであり;
WはC又はNであり、但し、YとWが両方ともNであることはなく;
Vは-C(R11)(R12)-又は-OCH2-であり、但し、Vが-OCH2である場合、Zは-CH2-であり、Y及びWは両方ともCであり;
Zは-CH2-、-C(R10)2CH2-又は-C(O)-であり;
R1はH、Me、又は-CH2OMeであり;
R2 は-OMe又は-OEtであり;
R3はHであるか、又はR2とR3はそれらが結合している炭素と一緒に縮合3員環を形成し;
Bは、下記基
R5及びR6は、H、Me、F、Cl及びCF3から独立に選択され;
R7は、H、Me、Et、-OMe、CN、F、若しくは-CH2OMeであるか、又はYがNのときは存在せず;
R8は、H、Me若しくはFであるか、又はWがNのときは存在せず;
R 9 は-(CH2)nヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル及び[1,4]-ジオキサニルから選択される)若しくは-CH(R10)ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、ピラジン、イミダゾール、ピリジル及びイソオキサゾリルから成る群より選択され、かつ前記ヘテロアリールは任意にメチル基で置換されていてもよい)であり;
各R10は、独立にH又はMeであり;
R11はH又はMeであり;
R12はH又はMeであり;
mは0又は1であり、但し、mが0の場合、Zは-CH2-であり、Vは-C(R11)(R12)-であり、R11及びR12は両方ともHであり;
かつ
nは0又は1である)
の化合物又はその塩。 - 式中、
WがCであり;
Vが-C(R11)(R12)-であり;
R 5 及びR6が、H、Me、F及びClから独立に選択され;
R7がH、Me、Et、-OMe、CN、若しくはFであるか、又はYがNのときは存在せず;
R8がH、Me又はFであり;
R 9 が-(CH2)nヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル及び[1,4]-ジオキサニルから選択され;かつ
mが1である、
請求項1に記載の化合物又はその塩。 - 式中、
YがCであり;
Zが-CH2-又は-C(R10)2CH2-であり;かつ
R9が-(CH2)nヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル及び[1,4]-ジオキサニルから選択される、
請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。 - 式中、
R 2 とR3が、それらが結合している炭素と一緒に縮合3員環を形成し;かつ
R9が-(CH2)nヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル及び[1,4]-ジオキサニルから選択される、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。 - 式中、
Zが-CH2-であり;かつ
R9が-(CH2)nヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル及び[1,4]-ジオキサニルから選択される、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。 - 式中、
Zが-C(R10)2CH2-であり;
R10がHであり;かつ
R9が-(CH2)nヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル及び[1,4]-ジオキサニルから選択される、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。 - 式中、
YがCであり;
WがCであり;
Vが-C(R11)(R12)-であり;
Zが-CH2-又は-C(R10)2CH2であり;
R 2 とR3が、それらが結合している炭素と一緒に縮合3員環を形成し;
Bが下記基
R7がH、Me、Et、-OMe、CN、F、又は-CH2OMeであり;
R8がH、Me又はFであり;
R9が-(CH2)nヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル及び[1,4]-ジオキサニルから選択され;
R11がHであり;
R12がHであり;
nが0であり;かつ
mが1である、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- sGCの活性化又は増強によって緩和できる疾患又は障害の治療用の、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記疾患又は障害が、心血管疾患、炎症性疾患、肝線維性障害、皮膚線維性障害、腎線維性障害、肺線維性障害及び心線維性障害から選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、腎疾患、糖尿病、緑内障、筋ジストロフィー、泌尿器系障害及び神経障害から選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記泌尿器系障害が、過活動膀胱、良性前立腺過形成及び勃起不全から選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記神経障害が、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病及び神経因性疼痛から選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が糖尿病性腎症である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項10に記載の医薬組成物。
- sGCの活性化又は増強によって緩和できる疾患又は障害の治療用薬物の製造のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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