JP2017521457A

JP2017521457A - 可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化因子としてのヘテロ環式カルボン酸

Info

Publication number: JP2017521457A
Application number: JP2017503554A
Authority: JP
Inventors: ジェロッドバーネットブレネマン; ジョンデイヴィッドジン; クリストファーロナルドサルコ; ジョンウェストブルック; チョンフアチャン; マオリンユー; タマラデニスホプキンス; マイケルディーロウ
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2014-07-22
Filing date: 2015-07-21
Publication date: 2017-08-03
Anticipated expiration: 2035-07-21
Also published as: CO2017000438A2; TWI711615B; CL2017000071A1; HUE049231T2; JP6602840B2; PH12017500111A1; US20160024059A1; BR112017000943A2; SG11201700507XA; CN106459017B; PL3172202T3; SG10201806565SA; EP3172202A1; US9353090B2; PT3172202T; AU2015292833B2; PE20170249A1; CN106459017A; KR20170035993A; EA201790246A1

Abstract

本発明は、式I：I（式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、B、V、W、X、Y、Z及びmは、本出願の定義どおりである）の化合物及びその医薬的に許容できる塩に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製プロセス及びこれらのプロセスに有用な中間体にも関する。【選択図】なし

Description

発明の簡単な概要
本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化又は増強し、それ故に、心血管疾患、腎疾患、糖尿病、線維性障害、泌尿器系障害、神経障害及び炎症性障害といった可溶性グアニル酸シクラーゼ活性の減少又は低下によって媒介又は持続される種々の疾患及び障害を治療するのに有用である新規化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製プロセス並びにこれらのプロセスに有用な中間体にも関する。

背景
可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)は、多くの細胞型の細胞質に見られる一酸化窒素(NO)の受容体である。ヒトでは、機能的sGCは、ヘム補欠分子族を有するβ1サブユニットと結合したα1又はα2のどちらかのサブユニットから構成されるヘテロダイマーである。非病態生理学的状態下では、NOがsGCのヘムに結合すると、グアノシン-5'-三リン酸(GTP)のサイクリックグアノシン一リン酸(cGMP)への変換を触媒する酵素を活性化する。cGMPは、cGMP依存性プロテインキナーゼ(PKG)アイソフォーム、ホスホジエステラーゼ、及びcGMPゲートイオンチャネルを調節することによって作用を発揮するセカンドメッセンジャーである。そうすることで、sGCは、動脈性高血圧症、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、心不全、肝硬変、腎線維症、及び勃起障害といった疾患に伴う多数の経路を調節することが実証されている(O. Evgenov et al., Nature Reviews, 2006, 5, 755-768; Y. Wang-Rosenke et al., Curr. Med. Chem., 2008, 15, 1396-1406)。

正常状態下では、sGC中の鉄は、NO及び一酸化炭素(CO)に結合できる二価鉄状態で存在する。しかしながら、種々の疾患で起こり得る酸化的ストレス状態下では、ヘム鉄は酸化されて、NO又はCOによって活性化され得ない三価鉄状態になると指摘する報告が発表された。酸化ヘム鉄を有するsGCを通してNOがシグナルを送れないことが疾患プロセスに寄与すると仮定されてきた。最近、ヘム依存様式(sGC刺激因子)及びヘム非依存様式(sGC活性化因子)でsGC活性を増強する2つの新分類の化合物について記載された。sGC刺激因子の活性はNOと相乗作用してcGMP産生を増やすが、sGC活性化因子はNOでcGMPレベルを相加的に増大するだけである(O. Evgenov et al., Nature Reviews, 2006, 5, 755-768)。sGCの刺激因子も活性化因子も疾患の動物モデルにおいて利益を実証している。sGC活性化因子は、罹患した非機能形の酵素を優先的に標的にできるという利点を持つ。sGC活性化因子としてはBAY 58-2667(シナシグアト)(J-P Stasch et al., Brit J. Pharmacol., 2002, 136, 773-783)及びHMR-1766(アタシグアト)(U. Schindler et al., 2006, Mol. Pharmacol., 69, 1260-1268)がある。

NOは、正常な細胞及び組織の機能を維持するのに重要な役割を有する。しかしながら、NO経路における十分なシグナル伝達はいくつかの段階で破壊され得る。NOシグナル伝達は、一酸化窒素シンターゼ(NOS)酵素、NOS活性、NOバイオアベイラビリティ、sGCレベル、及びsGC活性のレベル低下によって損なわれ得る。sGC活性化因子は、全てのこれらの障害によって引き起こされる機能妨害を迂回する可能性を有する。sGC活性化はNO合成又はNOアベイラビリティの下流で起こるので、これらの欠陥はsGC活性化因子の活性に影響しないことになる。上述したように、機能がヘム鉄酸化によって破壊されているsGCの活性は、sGC活性化因子によって是正されることになる。従って、sGC活性化因子は、NO経路において欠陥のあるシグナル伝達によって引き起こされる多くの疾患に利益を与える可能性を有する。

sGCの活性化は、アテローム性動脈硬化症及び動脈硬化症に治療利益を与える可能性を有する。ラットの頸動脈のワイヤ傷害による内皮剥離後の新生内膜過形成を予防するためにシナシグアト治療が実証されている(K. Hirschberg et al., Cardiovasc. Res., 2010, 87, Suppl. 1, S100, Abstract 343)。アタシグアトは、高脂肪食餌を与えたApoE-/-マウスにおいてアテローム動脈硬化性プラーク形成を阻害した(M. van Eickels, BMC Pharmacology, 2007, 7, Suppl. 1, S4)。内皮一酸化窒素シンターゼ(eNOS)欠乏マウスにおけるNO産生低下は、栄養過剰に応答して血管炎症及びインスリン抵抗性を増加させた。同研究において、ホスホジエステラーゼ5(PDE5)阻害剤シルデナフィルは、高脂肪食餌を与えたマウスの血管炎症及びインスリン抵抗性を低減した(N. Rizzo et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2010, 30, 758-765)。脳虚血及び再灌流モデルにおいては、α1サブユニット欠損マウスは、野生型マウスより大きい閉塞体積及び多くの神経異常を有した(D. Atochim et al., Stroke 2010, 41, 1815-1819)。最後に、in vivoでラットの頸動脈のバルーン傷害後に、sGC刺激因子(YC-1)は新生内膜(neotima)形成を阻害した(C. Wu, J. Pharmacol. Sci., 2004, 94, 252-260)。

糖尿病の合併症は、sGC活性化によって低減可能である。グルカゴン放出のグルコース誘導抑制は、PKGが欠乏している膵島では失われ、これは、グルコース制御におけるsGC媒介cGMP産生の役割を示唆している(V.Leiss et al., BMC Pharmacology, 2009, 9, Suppl. 1, P40)。
PDE5阻害剤を用いた治療によるcGMPの上昇が勃起機能不全(ED)の治療に有効であることは臨床的に十分に確立されている。しかしながら、ED患者の30%はPDE5阻害剤治療に抵抗性である(S. Gur et al., Curr. Pharm. Des., 2010, 16, 1619-1633)。sGC刺激因子BAY-41-2272は、sGC依存様式で海綿体筋を弛緩することができ、これは、sGC活性上昇がED患者に利益を与え得ることを示唆している(C. Teixeira et al., J. Pharmacol. & Exp. Ther., 2007,322, 1093-1102)。さらに、sGC刺激因子及びsGC活性化因子を個々に、或いはどちらかをPDE5阻害剤と組み合わせて用いると、動物モデルのEDを治療することができた(WO 10/081647)。

sGC活性化は、肺、肝臓、皮膚及び腎臓の組織線維症を含めた組織線維症の予防に役立ち得るという証拠がある。上皮間葉転換(EMT)及び線維芽細胞から筋線維芽細胞への変換のプロセスは、組織線維症に寄与すると考えられている。シナシグアト又はBAY 41-2272のどちらかをシルデナフィルと組み合わせると、肺の線維芽細胞から筋線維芽細胞への変換を阻害した(T. Dunkern et al., Eur. J. Pharm., 2007, 572, 12-22)。NOは肺胞上皮細胞のEMTを阻害することができ(S. Vyas-Read et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2007, 293, 1212-1221)、sGC活性化がこのプロセスに関与していることを示唆している。NOは、糸球体TGFβシグナル伝達を阻害することも示された(E. Dreieicher et al., J. Am. Soc. Nephrol., 2009, 20, 1963-1974)。これは、sGC活性化が糸球体硬化症を阻止できるかもしれないことを示している。肝線維症のブタ血清モデル及び四塩化炭素モデルにおいて、sGC活性化因子(BAY 60-2260)は線維症の阻害に有効だった(A. Knorr et al., Arzneimittel-Forschung, 2008, 58, 71-80)。これは、sGC活性の上昇を利用して非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を治療し得ることを示唆している。ブレオマイシン誘発皮膚線維症及びTsk-1マウスの皮膚線維症モデルにおいてはsGC刺激因子BAY 41-2272が皮膚肥厚化及び筋線維芽細胞の分化を阻害することができた(C. Beyer et al. Ann. Rhenum. Dis. 2012, 71, 1019-1026)。これは、sGCを活性化すると、全身性硬化症の治療に役立ち得ることを示している。

急性非代償性心不全の治療にsGC活性化因子シナシグアトを用いることの有効性が臨床研究により実証された(H. Lapp et al., Circulation, 2009, 119, 2781-2788)。これは、シナシグアトの緊急点滴静注が心臓の負荷軽減をもたらすことができたイヌ頻回ペーシング誘発心不全モデルからの結果と一致している(G. Boerrigter et al., Hypertension, 2007, 49, 1128-1133)。ラット心筋梗塞誘発慢性心不全モデルでは、HMR 1766が心機能を改善し、ラミプリルによってさらに増強された心臓線維症を軽減した(F. Daniela, Circulation, 2009, 120, Suppl. 2, S852-S853)。
sGCの活性化因子を用いて高血圧症を治療することができる。このことは、達成された血圧低下の大きさに基づいてシナシグアトの用量を設定する臨床研究で明確に実証された(H. Lapp et al., Circulation, 2009, 119, 2781-2788)。シナシグアトを用いた前臨床研究により、血圧を下げるsGC活性化の能力が以前に示されている(J.-P. Stasch et al., 2006, J. Clin. Invest., 116, 2552-2561)。その上、sGC活性化因子HMR 1766を用いた同様の知見が報告されている(U. Schindler et al., 2006, Mol. Pharmacol., 69, 1260-1268)。

sGCの活性化は、内皮細胞への作用によって炎症を減らす可能性を有する。BAY 41-2272及びNO供与体は、eNOS欠損マウスにおける白血球ローリング及び接着を阻害した。これは、接着分子P-セレクチンの発現の下方制御によって媒介されることが実証された(A. Ahluwalla et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004, 101, 1386-1391)。NOS及びsGCの阻害剤は、腸間膜微小循環血管に対してエンドトキシン(LPS)誘発ICAM発現を増やすことが示された。これは、cGMP依存様式でNO供与体によって減少した。NOS又はsGC阻害剤によるマウスの治療は、好中球遊走、ローリング、及びLPS又はカラギーナン(carrageenen)で誘発された接着を増加させた(D. Dal Secco, Nitric Oxide, 2006, 15, 77-86)。sGCの活性化は、in vivoでも単離された心臓モデルでもBAY 58-2667を用いて虚血再灌流傷害からの保護をもたらすことが示されている(T. Krieg et al., Eur. Heart J., 2009, 30, 1607-6013)。心臓停止及び体外循環のイヌモデルにおいて同化合物を用いて同様の結果が得られた(T. Radovits et al., Eur J. Cardiothorac. Surg., 2010)。
腸の平滑筋細胞増殖をin vitroで阻害するsGC活性化の能力(A.-M. Pelletier et al., Am. J. Physiol. Gastrontest. Liver Physiol. 2010, 298, G869-G907)は、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含めた炎症性腸疾患における役割と一致している。

sGC活性化が抗侵害受容作用を有する可能性を示した研究もある。マウス(ライジングアッセイ)及びラット(足痛覚過敏)における侵害受容のストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルでは、シルデナフィルの投与によるcGMPレベルの上昇が疼痛反応を遮断し、疼痛反応はNOS又はsGC阻害剤によって抑止された(C. Patil et al., Pharm., 2004, 72, 190-195)。sGC阻害剤1H-1,2,4.-オキサジアゾロ4,2-a.キノキサリン-1-オン(ODQ)は、ホルマリン誘発疼痛モデルにおけるメロキシカム及びジフェニルジセレニド(P. Aguirre-Banuelos et al., Eur. J. Pharmacol., 2000, 395, 9-13及びL. Savegnago et al., J. Pharmacy Pharmacol., 2008, 60, 1679-1686)並びに足底圧刺激モデルにおけるキシラジン(T. Romero et al., Eur. J. Pharmacol., 2009, 613, 64-67)を含めた種々の薬剤の抗侵害受容作用を遮断することが実証されている。さらに、アタシグアトは、マウスにおける炎症誘発温熱性痛覚過敏のカラギーナンモデル及び神経因性疼痛の神経部分損傷モデルにおいて抗侵害受容性であった(WO 09/043495)。

脳内で発現されたcGMPに特異的なホスホジエステラーゼ、PDE9の阻害は長期増強を改善することが示された(F. van der Staay et al., Neuropharmacol. 2008, 55, 908-918)。中枢神経系において、sGCはcGMPの形成を触媒する主酵素である(K. Domek-Lopacinska et al., Mol. Neurobiol., 2010, 41, 129-137)。従って、sGCの活性化は、アルツハイマー病及びパーキンソン病の治療に有益であり得る。第II相臨床研究において、sGC刺激因子リオシグアトは、慢性血栓塞栓性肺高血圧症及び肺動脈高血圧症の治療に有効であった(H. Ghofrani et al., Eur. Respir. J., 2010, 36, 792-799)。これらの知見は、マウス(R. Dumitrascu et al., Circulation, 2006, 113, 286-295)及び子ヒツジ(O. Evgenov et al., 2007, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 176, 1138-1145)のモデルにおいてBAY 41-2272及びシナシグアトが肺高血圧症を軽減した前臨床研究を拡張する。肺高血圧症のマウスモデルにおいてHMR 1766を用いて同様の結果が得られた(N. Weissmann et al., 2009, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 297, L658-665)。

sGCの活性化は慢性腎疾患を治療する可能性を有する。BAY 58-2667及びHMR 1766は両方とも腎疾患のラット腎亜全摘術モデルにおいて腎臓の機能と構造を改善した(P.Kalk et al., 2006, Brit. J. Pharmacol., 148, 853-859及びK. Benz et al., 2007, Kidney Blood Press. Res., 30, 224-233)。NOS阻害剤で治療した高血圧性レニントランスジェニックラット(TG(mRen2)27ラット)のBAY 58-2667治療によって腎臓機能及び生存の改善がもたらされた(J.-P. Stasch et al., 2006, J. Clin. Invest., 116, 2552-2561)。BAY 41-2272治療は、一側腎摘出術及び抗thy1抗体治療によって誘発されたラットの腎疾患慢性モデルにおいて腎臓の機能と構造を保護した(Y. Wang et al., 2005, Kidney Intl., 68, 47-61)。これはsGC活性化因子が、糖尿病性腎症及び高血圧性腎症を含めた慢性及び進行性腎臓障害に役立ち得ることを示唆している。糖尿病性腎症にsGC活性化因子を使用することの支持は、糖尿病性eNOSノックアウトマウスの研究でも見つけられる(I.M. Ott et al., 2012, PLoS ONE, 7, e42623)。このモデルでは、アンジオテンシンII受容体遮断薬による治療に加えてsGC刺激因子リオシグアトを投与すると、糖尿病性腎症の初期バイオマーカーである尿中アルブミン分泌を有意に低減した。

過度の血液凝固によって引き起こされる疾患は、sGC活性化因子で治療可能である。BAY 58-2667を用いたsGCの活性化は、ex vivoで種々の刺激によって誘発される血小板凝集を阻害することができた。さらに、この化合物は、マウスのin vivo血栓形成を阻害し、出血時間を延長した(J.-P. Stasch et al., 2002, Brit. J. Pharmacol., 136, 773-783)。HMR 1766を用いた別の研究では、ストレプトゾトシン治療したラットにおいてin vivo血小板活性化が阻害された(A. Schafer et al., 2006, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2006, 26, 2813-2818)。
sGC活性化は泌尿器系障害の治療にも有益であり得る(WO 08/138483号)。これは、PDE5阻害剤バルデナフィルを用いた臨床研究によって支持されている(C. Stief et al., 2008, Eur. Urol., 53, 1236-1244)。可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激因子BAY 41-8543は、患者サンプルを用いて前立腺、尿道、及び膀胱平滑筋の細胞増殖を阻害することができた(B. Fibbi et al., 2010, J.Sex.Med., 7, 59-69)。従って、泌尿器系障害をsGC活性化因子で治療することの有用性を支持するさらなる証拠を提供している。

緑内障は、世界中の数百万の人々を侵しており、失明の主原因である。眼内圧(IOP)の上昇がこの疾患の病理学的発症に必然的に関連すると考えられる。普通は、眼の前部に位置する体液である房水が線維柱帯網(TM)及びシュレム管によって分泌され、IOPを下げる。TMが病理学的に損なわれると、体液が蓄積し、IOPが上昇し、これが緑内障をもたらし得る。TM及びシュレム細胞容積の変化と房水流出速度との間には相関性がある。sGCの活性化因子は、TM及びシュレム細胞容積のsGC誘発減少と相関する時間経過において眼からの房水の分泌速度を高めることが実証されている(D.Z Ellis, 2011, Cell. Physiol. Biochem., 28, 1145-1154)。sGCの活性化因子は、カニクイザルのレーザー誘発高血圧性眼モデルにおいて1日1回又は2回眼に局所投与するとIOPを下げることも示された(C. Adams et al., WO 2015/095515)。これらの研究は、sGCの活性化因子がIOPの治療及び緑内障の治療又は予防に有用であるという証拠を提供する。

肥満症は、糖尿病、高血圧症、心疾患、脳卒中、関節炎及び一部の癌等の疾患のリスクを高めることによって人の健康に悪影響を及ぼす恐れがある。肥満症は、白色脂肪組織の増大を特徴とする。sGC活性化因子は、エネルギーを燃やして熱を産生する褐色脂肪組織への脂質取り込みを増強することが示され、またマウスの樹立肥満症モデルにおいて減量を誘発することも示された(L.S. Hoffmann, et al., 2015, Nature Communications, 6, Article number 7235)。この研究は、sGC活性化因子が肥満症の治療に有用であることを示唆している。
エストロゲン欠乏誘発骨粗しょう症のマウスモデルにおいて、sGC活性化因子は、エストロゲン補充療法と同様のエフェクトサイズで海綿骨微小構造を顕著に改善した(J. Joshua et al., 2014, Endocrinology, 155, 4720-4730)。この研究は、sGC活性化因子は、破骨細胞数にはほとんど影響を与えずに骨芽細胞の数と活性を増加させることをも見い出した。これらの結果は、sGC活性化因子が骨粗しょう症の治療に有用であることを示唆している。

上記研究は、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、再狭窄、心筋梗塞、脳卒中、心不全、冠血管攣縮、脳血管攣縮、虚血／再灌流傷害、血栓塞栓性肺高血圧症、肺動脈性高血圧症、安定狭心症、不安定狭心症、血栓塞栓性障害を含めた心血管疾患を治療するためのsGC活性化因子の使用についての証拠を提供する。さらに、sGC活性化因子は、腎疾患、糖尿病、緑内障、肥満症、骨粗しょう症、線維性障害、例えば皮膚、肝臓、腎臓及び肺等の線維性障害、泌尿器系障害、例えば過活動膀胱、良性前立腺過形成、及び勃起不全等、並びに神経障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、及び神経因性疼痛等を治療する可能性を有する。sGC活性化因子による治療は、乾癬、多発性硬化症、関節炎、喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病及び慢性閉塞性肺疾患等の炎症性障害にも利益をもたらし得る。

発明の簡単な概要
本発明は、sGCを活性化又は増強し、それ故に、心血管疾患、炎症性疾患及び腎疾患といったsGCの活性化又は増強によって緩和できる種々の疾患及び障害の治療に有用である新規化合物を提供する。
従って、本発明は、薬物として使用するため、さらに詳細にはsGCの活性化又は増強によって緩和できる疾患又は障害の治療に使用するための新規化合物を提供する。さらに、本発明は、sGCの活性化又は増強によって緩和できる疾患又は障害の治療用薬物の製造のための新規化合物の使用を提供する。
本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製プロセス及びこれらのプロセスに有用な中間体にも関する。

さらなる態様では、本発明は、許容できる薬物動態学的特性と一致する溶解特性を有する可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化因子を提供する。技術上周知なように、難溶性化合物は、不十分なヒト暴露に見舞われることがある。本発明の化合物は、適切な薬物であることと一致する暴露特性を有すると予想される。
さらなる態様では、本発明は、許容できる薬物動態学的特性と一致する代謝安定特性を有する化合物を提供する。技術上周知なように、不十分な代謝安定性を有する化合物は、容易には望ましい治療レベルを達成できない。本発明の化合物は、適切な薬物であることと一致する代謝安定特性を有すると予想される。

発明の詳細な説明
一実施形態(1)において、下記式I：

I

（式中、
XはCHR⁴又は結合であり；
YはC又はNであり；
WはC又はNであり、但し、YとWが両方ともNであることはなく；
Vは-C(R¹¹)(R¹²)-又は-OCH₂-であり、但し、Vが-OCH₂である場合、Zは-CH₂-であり、Y及びWは両方ともCであり；
Zは-CH₂-、-C(R¹⁰)₂CH₂-又は-C(O)-であり；
R¹はH、Me、又は-CH₂OC_1-2アルキルであり；
R²はH、-OMe又は-OEtであり；
R³はHであるか、又はR²とR³はそれらが結合している炭素と一緒に縮合3員環を形成し；
R⁴はHであるか、又はR²とR⁴は2炭素アルキリデン架橋を形成するか、又はR₁とR₄はそれらが結合しているピペリジン環と一緒にオクタヒドロピラノ[3,2-b]ピリジン環を形成してもよく；
Bは、下記基

であり；
R⁵及びR⁶は、H、Me、F、Cl及びCF₃から独立に選択され；
R⁷は、H、Me、Et、-OMe、CN、F、若しくは-CH₂OMeであるか、又はYがNのときは存在せず；
R⁸はH、Me若しくはFであるか、又はWがNのときは存在せず；
R⁹はH若しくは任意に1〜2個のFで置換されていてもよいC_4-6シクロアルキルであるか、又はR⁹は-(CH₂)_nヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル及び[1,4]-ジオキサニルから選択される）若しくは-CH(R¹⁰)ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ピラジン、イミダゾール、ピリジル及びイソオキサゾリルから成る群より選択され、かつ該ヘテロアリールは任意にメチル基で置換されていてもよい）であり；
各R¹⁰は独立にH又はMeであり；
R¹¹はH又はMeであり；
R¹²はH又はMeであり；
mは0又は1であり、但し、mが0の場合、Zは-CH₂-であり、Vは-C(R¹¹)(R¹²)-であり、R¹¹及びR¹²は両方ともHであり；
かつ
nは0又は1である）
の化合物又はその塩を提供する。

第二態様(2)では、上記実施形態(1)において、
XがCHR⁴又は結合であり；
YがC又はNであり;
WがCであり；
Vが-C(R¹¹)(R¹²)であり；
Zが-CH₂-、-C(R¹⁰)₂CH₂-又は-C(O)-であり；
R¹がH、Me、又は-CH₂OMeであり；
R²がH、-OMe又は-OEtであり；
R³がHであるか、又はR²とR³がそれらが結合している炭素と一緒に縮合3員環を形成し；
R⁴がHであるか、又はR²とR⁴が2炭素アルキリデン架橋を形成し；
Bが下記基

であり；
R⁵及びR⁶が、H、Me、F及びClから独立に選択され；
R⁷が、H、Me、Et、-OMe、CN、若しくはFであるか、又はYがNのときは存在せず；
R⁸が H、Me又はFであり；
R⁹が、任意に1〜2個のFで置換されていてもよいC_4-6シクロアルキルであるか、又はR⁹が-(CH₂)_nヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル及び[1,4]-ジオキサニルから選択され；
各R¹⁰が独立にH又はMeであり；
R¹¹がH又はMeであり；
R¹²がH又はMeであり；
mが1であり；かつ
nが0又は1である、
化合物又はその塩を提供する。

別の実施形態(3)では、上記実施形態(1)又は(2)のいずれか1つにおいて、
YがCであり；
WがCであり；
Vが-C(R¹¹)(R¹²)-であり；
Zが-CH₂-又は-C(R¹⁰)₂CH₂-であり；かつ
R⁹が-(CH₂)_nヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル及び[1,4]-ジオキサニルから選択される、
化合物又はその塩を提供する。

別の実施形態(4)では、上記実施形態(1)〜(3)のいずれか1つにおいて、
XがCHR⁴であり；
R¹がHであり；
R²とR³が、それらが結合している炭素と一緒に縮合3員環を形成し；かつ
R⁴がHである、
化合物又はその塩を提供する。

別の実施形態(5)では、上記実施形態(1)〜(4)のいずれか1つにおいて、
XがCHR⁴であり；
R¹がHであり；
R²が-OMeであり；
R³がHであり；かつ
R⁴がHである、
化合物又はその塩を提供する。

別の実施形態(6)では、上記実施形態(1)〜(5)のいずれか1つにおいて、
Xが結合であり；
R¹がH、Me、又は-CH₂OMeであり；かつ
R²とR³が、それらが結合している炭素と一緒に縮合3員環を形成している、
化合物又はその塩を提供する。
別の実施形態(7)では、上記実施形態(1)〜(6)のいずれか1つにおいて、
Zが-CH₂-である、
化合物又はその塩を提供する。

別の実施形態(8)では、上記実施形態(1)〜(7)のいずれか1つにおいて、
Zが-C(R¹⁰)₂CH₂-であり；かつ
R¹⁰がHである、
化合物又はその塩を提供する。
別の実施形態(9)では、上記実施形態(1)〜(8)のいずれか1つにおいて、
Bが下記基

である、
化合物又はその塩を提供する。
別の実施形態(10)では、上記実施形態(1)〜(9)のいずれか1つにおいて、
Bが下記基

である、
化合物又はその塩を提供する。
別の実施形態(11)では、上記実施形態(1)〜(10)のいずれか1つにおいて、
Bが下記基

である、
化合物又はその塩を提供する。
別の実施形態(12)では、上記実施形態(1)〜(11)のいずれか1つにおいて、
R⁹が-(CH₂)_nヘテロシクリルから選択され、該ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル及び[1,4]-ジオキサニルから選択される、
化合物又はその塩を提供する。

別の実施形態(13)では、上記実施形態(1)〜(12)のいずれか1つにおいて、
XがCHR⁴であり；
YがCであり；
WがCであり；
Vが-C(R¹¹)(R¹²)-であり；
Zが-CH₂-又は-C(R¹⁰)₂CH₂であり；
R¹がHであり；
R²が-OMeであり；
R³がHであり；
R⁴がHであり；
Bが下記基

であり；
R⁷がH、Me、Et、-OMe、CN、F、又は-CH₂OMeであり；
R⁸が H、Me又はFであり；
R⁹が-(CH₂)_nヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル及び[1,4]-ジオキサニルから選択され；
R¹¹がHであり；
R¹²がHであり；
nが0であり；かつ
mが1である、
化合物又はその塩を提供する。

別の実施形態(14)では、上記実施形態(1)〜(13)のいずれか1つにおいて、
Xが結合であり；
YがCであり；
Wが-C(R¹¹)(R¹²)-であり；
VがCであり；
Zが-CH₂-又は-C(R¹⁰)₂CH₂であり；
R¹がH、Me又は-CH₂OMeであり；
R²とR³が、それらが結合している炭素と一緒に縮合3員環を形成し；
Bが下記基

であり；
R⁷がH、Me、Et、-OMe、CN、F、又は-CH₂OMeであり；
R⁸がH、Me又はFであり；
R⁹が-(CH₂)_nヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル及び[1,4]-ジオキサニルから選択され；
R¹¹がHであり；
R¹²がHであり；
nが0であり；かつ
mが1である、
化合物又はその塩を提供する。
別の実施形態(15)では、上記実施形態(1)〜(14)のいずれか1つにおいて、
R⁹が下記基

から選択される、
化合物又はその塩を提供する。
別の実施形態(16)では、上記実施形態(1)〜(15)のいずれか1つにおいて、
R²がH又は-OMeであり；かつ
R⁵及びR⁶が、H及びMeから独立に選択される、
化合物又はその塩を提供する。
別の実施形態(17)では、上記実施形態(1)〜(16)のいずれか1つにおいて、
R¹⁰がHであり；
R¹¹がHであり；かつ
R¹²がHである、
化合物又はその塩を提供する。

本発明の別の態様において、前述及び後述の治療方法で使用するための上記実施形態(1)〜(17)のいずれか1つに記載の一般式Iの化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
下記化合物は、一般的合成スキーム、実施例、及び技術上周知の方法によって作製できる本発明の代表化合物である。

表1

一実施形態において、本発明は、上表1に示した化合物のいずれか1つ及びその医薬的に許容できる塩に関する。
別の実施形態において、本発明は、化合物1〜198から成る上表1に示した化合物群に関する。
別の実施形態において、本発明は、化合物198〜338から成る上表1に示した化合物群に関する。

別の実施形態において、本発明は、化合物43、44、45、46、47、48、49、53、55、56、57、58、59、60、61、161、162、163、164、212、213、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、237、243、262、263、268、279、280、281、314、316、317、及び318から成る上表1に示した化合物群に関する。

別の実施形態において、本発明は、化合物64、65、66、67、68、69、70、71、72、74、75、76、77、78、79、80、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、181、182、195、196、197、203、204、205、206、207、208、209、210、211、228、229、230、231、232、233、234、235、238、239、240、241、242、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、264、265、266、267、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、307、312、313、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333及び338から成る上表1に示した化合物群に関する。

別の実施形態において、本発明は、化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、185、186、187、192、193、194、199、200、201、202、292、303、304、305、306、308、309、310、及び311から成る上表1に示した化合物群に関する。

特に指定のない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲を通じて、所与の化学式又は化学名は、その互変異性体及び全ての立体、光学及び幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等)及びラセミ体並びに個別エナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は該異性体及びエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれもの混合物、並びにその塩、例えば医薬的に許容できる塩等及びその例えば水和物等の溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物又は遊離化合物の塩の溶媒和物等を包含するものとする。
式Iの化合物のいくつかは、複数の互変異性形で存在することがある。本発明は、全ての該互変異性体の使用方法を含む。

本発明は、式Iの化合物の医薬的に許容できる誘導体を含む。「医薬的に許容できる誘導体」は、患者に投与されると、本発明に有用な化合物、又はその薬理学的に活性な代謝物又は薬理学的に活性な残基を(直接又は間接的に)もたらし得るいずれの医薬的に許容できる塩若しくはエステル、又はいずれの他の化合物をも指す。薬理学的に活性な代謝物は、酵素的又は化学的に代謝され得る本発明のいずれの化合物をも意味するものと理解すべきである。これには、例えば、式Iのヒドロキシル化又は酸化誘導体化合物が含まれる。

本明細書で使用する場合、「医薬的に許容できる塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩になることによって修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。医薬的に許容できる塩の例には、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等がある。例えば、該塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、アンモニウム塩、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインが挙げられる。アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属のカチオンとさらなる医薬的に許容できる塩を形成することができる(Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19をも参照されたい)。

本発明の医薬的に許容できる塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から通常の化学的方法によって合成可能である。一般的に、該塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形を水中又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル等の有機希釈剤、或いはその混合物中で十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製可能である。
上述したもの以外の他の酸の塩、例えば本発明の化合物を精製又は単離するために有用な酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を構成する。

さらに、式Iの化合物のプロドラッグの使用は本発明の範囲内である。プロドラッグには、単純な化学変換によって、修飾されて本発明の化合物をもたらす当該化合物が含まれる。単純な化学変換としては、加水分解、酸化及び還元がある。詳細には、プロドラッグが患者に投与されると、プロドラッグは、上記開示化合物に変換され、それによって所望の薬理作用を与えることができる。
本発明の化合物は、当業者には明らかなように、「化学的に安定」であると考えられる当該化合物のみである。例えば、「ダングリング原子価」、又は「カルボアニオン」を有する化合物は、本明細書で開示する発明方法が企図する化合物でない。
この出願で上述した全ての化合物については、命名法が構造と矛盾する場合、化合物は構造によって定義されると理解するものとする。

本明細書で使用する全ての用語は、特に指定のない限り、当技術分野で知られているそれらの通常の意味に解釈するものとする。例えば、「C_1-4アルキル」は、1〜4個の炭素を含有する飽和脂肪族炭化水素一価基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル又はt-ブチル等であり；「C_1-4アルコキシ」は、末端酸素を有するC_1-4アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等である。全てのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、構造的に可能であり、特に指定のない限り、分岐又は非分岐、環化又は非環化であると解釈するものとする。他のさらに具体的な定義は以下のとおりである。

単独又は別の基と組み合わせた用語「C_1-n-アルキル」（nは1〜nの整数である）は、1〜n個のC原子を有する非環式、飽和、分岐又は直鎖炭化水素基を表す。例えば、用語C_1-5-アルキルは、基H₃C-、H₃C-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-C(CH₃)₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-C(CH₃)₂-、H₃C-C(CH₃)₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH(CH₃)-及びH₃C-CH₂-CH(CH₂CH₃)-を包含する。

単独又は別の基と組み合わせた用語「C_1-n-アルキレン」（nは2〜nの整数である）は、1〜n個の炭素原子を含有する非環式、直鎖又は分岐鎖二価アルキル基を表す。例えば、用語C_1-4-アルキレンには、-(CH₂)-、-(CH₂-CH₂)-、-(CH(CH₃))-、-(CH₂-CH₂-CH₂)-、-(C(CH₃)₂)-、-(CH(CH₂CH₃))-、-(CH(CH₃)-CH₂)-、-(CH₂-CH(CH₃))-、-(CH₂-CH₂-CH₂-CH₂)-、-(CH₂-CH₂-CH(CH₃))-、-(CH(CH₃)-CH₂-CH₂)-、-(CH₂-CH(CH₃)-CH₂)-、-(CH₂-C(CH₃)₂)-、-(C (CH₃)₂-CH₂)-、-(CH(CH₃)-CH(CH₃))-、-(CH₂-CH(CH₂CH₃))-、-(CH(CH₂CH₃)-CH₂)-、-(CH(CH₂CH₂CH₃))-、-(CHCH(CH₃)₂)-及び-C(CH₃)(CH₂CH₃)-が含まれる。

単独又は別の基と組み合わせた用語「C_3-n-シクロアルキル」（nは4〜nの整数である）は、3〜n個のC原子を有する環式、飽和、非分岐炭化水素基を表す。例えば、用語C_3-7-シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
本明細書で使用する用語「ヘテロ原子」は、炭素以外の原子、例えばO、N、S及びP等を意味すると解釈するものとする。

全てのアルキル基又は炭素鎖中、1個以上の炭素原子が任意にヘテロ原子O、S又はNに置き換えられることがあり、Nが置換されていない場合はそれはNHであると解釈するものとし、また該ヘテロ原子は、分岐又は非分岐炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子のどちらかに取って代わり得ると理解するものとする。該基は、オキソ等の基によって上述したように置換されて、限定するものではないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ等の定義をもたらし得る。

単独又は別の基と組み合わせて本明細書で使用する用語「アリール」は、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を表し、これはさらに、芳香族、飽和又は不飽和であってよい第2の5員又は6員炭素環式基に縮合していてもよい。アリールとしては、限定するものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられる。

用語「ヘテロアリール」は、芳香族5〜6員単環式ヘテロアリール又は芳香族7〜11員ヘテロアリール二環式環（2つの環の少なくとも1つは芳香族である）を意味し、ヘテロアリール環は、1〜4個のヘテロ原子、例えばN、O及びS等を含有する。5〜6員単環式ヘテロアリール環の非限定例としては、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びプリニルが挙げられる。7〜11員ヘテロアリール二環式ヘテロアリール環の非限定例としては、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリルが挙げられる。

用語「ヘテロシクリル」は、安定な非芳香族4〜8員単環式ヘテロ環式基又は安定な非芳香族6〜11員縮合二環式、架橋二環式又はスピロ環式ヘテロ環式基を意味する。5〜11員ヘテロ環は、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される1個以上、好ましくは1〜4個のヘテロ原子とから成る。ヘテロ環は、飽和又は一部不飽和であってよい。非芳香族4〜8員単環式ヘテロ環式基の非限定例としては、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びアゼピニルが挙げられる。非芳香族6〜11員縮合二環式基の非限定例としては、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、及びオクタヒドロベンゾチオフェニルが挙げられる。非芳香族6〜11員架橋二環式基の非限定例としては、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、及び3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルが挙げられる。非芳香族6〜11員スピロ環式ヘテロ環式基の非限定例としては、7-アザ-スピロ[3,3]ヘプタニル、7-スピロ[3,4]オクタニル、及び7-アザ-スピロ[3,4]オクタニルが挙げられる。用語「ヘテロシクリル」は、全ての可能な異性形を含めるよう意図されている。

本明細書で使用する用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味すると理解するものとする。定義「ハロゲン化された」、「部分的又は全体的にハロゲン化された」、「部分的又は全体的にフッ素化された」、「1個以上のハロゲン原子で置換された」は、例えば、1個以上の炭素原子に関するモノハロ、ジハロ又はトリハロ誘導体を含める。アルキルについては、非限定例は-CH₂CHF₂、-CF₃等である。

本明細書に記載の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール若しくはヘテロアリール、又はその類似体は、任意に部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいと解釈するものとする。
本明細書で使用する場合、「窒素」又はN及び「硫黄」又はSは、窒素及び硫黄のいずれの酸化形並びにいずれの塩基性窒素の四級化形をも包含する。例えば、-S-C_1-6アルキル基については、特に指定のない限り、これには-S(O)-C_1-6アルキル及び-S(O)₂-C_1-6アルキルが含まれ、同様に、-S-R_aは、R_aがフェニルであり、mが0、1又は2である場合はフェニル-S(O)_m-と表示されることがある。

一般的合成方法
本発明の化合物は、以下に示す一般的方法及び実施例並びに当業者に知られている方法によって調製可能である。最適の反応条件及び反応時間は、使用する特定の反応物質に応じて異なり得る。特に指定のない限り、当業者は、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件を容易に選択することができる。合成例セクションに具体的手順を提供する。下記合成で使用する中間体は商業的に入手可能であるか又は当業者に知られている方法によって容易に調製される。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC)又は高速液体クロマトグラフィー-質量分析(HPLC-MS)等の通常の方法によってモニターし得る。中間体及び生成物は、カラムクロマトグラフィー、HPLC、分取TLC又は再結晶を含めた技術上周知の方法によって精製可能である。
以下及び合成例セクションに記載の方法を用いて式Iの化合物を調製し得る。
式Iの化合物は、下記スキーム1に示すように調製可能である。
スキーム1

上記スキームIに示すように、アミンII(X=CH₂又は結合、R=Me、Et又はtert-ブチル)及びジハロヘテロ環(B=2,6-ピリジル又は2,5-チアゾール；Hal=Cl又はBr)IIIをN,N-ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中で炭酸カリウム(K₂CO₃)等の適切な塩基と共に還流させてヘテロアリールIVを得る。化合物IVを、1,4-ジオキサン水溶液中、テトラキス(トリフェニル)ホスフィン(0)等のパラジウム触媒及びNa₂CO₃等の適切な塩基の存在下で約80℃にてホウ素種VとカップリングさせてVIを得る。アセトン等の溶媒中で炭酸セシウム(Cs₂CO₃)等の塩基を用いるフェノール中間体VIの臭化アルキルVIIによるアルキル化。その後のトリフルオロ酢酸(TFA)等の適切な酸によるBoc基の脱離により化合物VIIIを得る。AcOH等の有機酸を含有するMeOH等の溶媒中、約50℃でNaBH₃CN等の適切な水素化物源を用いる所望のケトン又はアルデヒドによるアミンVIIIの還元的アミノ化後、LiOH水溶液(R4=Me又はEtの場合)等の塩基を用いるか、又はギ酸(R4=tert-ブチルの場合)を用いるin situ加水分解により式Iの所望化合物を得る。

スキームII

これとは別に、Bが2,6-二置換ピリミジン環であるときはスキームIIに示すように、出発2,6-ジハロピリミジン(Cl又はBr)を、1,4-ジオキサン水溶液中、テトラキス(トリフェニル)ホスフィン(0)等のパラジウム触媒及びNa₂CO₃等の適切な塩基の存在下で80℃にてホウ素種VとカップリングさせてIXを得る。アミンII(X=CH₂又は結合、R4=Me、Et、又はtert-ブチル)及びIXをN,N-ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中で炭酸カリウム(K₂CO₃)等の適切な塩基と共に還流させてアミノピリミジンXを得る。この後に、アセトン等の溶媒中で炭酸セシウム(Cs₂CO₃)等の塩基を用いるフェノール中間体Xの臭化アルキルVIIによるアルキル化が続く。その後のトリフルオロ酢酸(TFA)等の適切な酸によるBoc基の脱離により化合物XIを得る。AcOH等の有機酸を含有するMeOH等の溶媒中、約50℃でNaBH₃CN等の適切な水素化物源を用いるアミンXIの所望ケトン又はアルデヒドによる還元的アミノ化後、LiOH水溶液(R4=Me又はEtの場合)等の塩基を用いるか、又はギ酸(R4=tert-ブチルの場合)を用いるin situ加水分解により式Iの所望化合物を得る。

UPLC/MS法
合成例セクションで化合物について報告する保持時間(RT)は、以下の方法の1つを用いてUPLC/MSにより得られる。
各方法では、以下のことは同一である：
UPLC/MSシステムコンポーネント−Acquity UPLC（PDA、SQ及びELS検出器を備える）。
PDA条件−検出：210〜400nm。サンプリング速度：20pts/秒。フィルター応答：高速。
ELSD条件−ゲイン：1000。サンプリング速度：20pts/秒。ドリフト管温度：55℃。
噴霧器モード：冷却。ガス圧：41psi(2.8×10⁵Pa)。
MS条件−機器：Acquity SQD（ESCi源を備える）。イオン化モード：ESI+/-。キャピラリー電圧：3.5kV。コーン電圧：5V。抽出器：1.3V。ソース温度：150℃。
脱溶媒和温度：350℃。脱溶媒和ガス：800L/時間。コーンガス：50L/時間。

各方法に特有の条件は以下のとおりである。
方法A1
カラム−Waters BEH C18、2.1×50mm、1.7um粒径。
記述及び勾配：媒体極性高速勾配法。ESI+/-イオンモード80-1000Da。勾配：1.19分で90%A→95%B、95%Bで1.70分まで保持。流速0.8mL/分。A=(95%水、5%アセトニトリル、0.05%ギ酸)、B=(アセトニトリル、0.05%ギ酸)。
サンプル注入体積：1uL
方法A2
カラム：HSS T3 2.1×100mm、1.8um粒径。
記述及び勾配：極性勾配法。ESI+/-イオンオード80-1000Da。勾配：3.65分で95%A→95%B、95%Bで4.95分まで保持。流速0.6mL/分。A=(95%水、5%アセトニトリル、0.05%ギ酸)、
B=(アセトニトリル、0.05%ギ酸)。
サンプル注入体積：1uL
方法A3
カラム：BEH 2.1×50mm C18、1.7um粒径。
記述及び勾配：媒体極性高速勾配法。ESI+/-イオンモード80-1000Da。勾配：4.45分で90%A→95%B、95%Bで4.58分まで保持。流速0.8mL/分。A=(95%水、5%アセトニトリル＋0.05%ギ酸)、B=(アセトニトリル＋0.05%ギ酸)
サンプル注入体積：1uL
方法A4
カラム：BEH 2.1×50mm C18、1.7um粒径。
記述及び勾配：塩基緩衝媒体極性高速勾配法。ESI+/-イオンモード80-1000Da。
勾配：1.19分で90%A→95%B、95%Bで1.70分まで保持。流速0.8mL/分。A=(95%水、5%アセトニトリル、2.5mM炭酸水素アンモニウム)、B=(アセトニトリル)。
サンプル注入体積：1uL
注記する場合以外は、全ての化合物について方法A1を使用する。

合成例：
表1の化合物番号に対応する化合物番号によって最終化合物を示す。中間体には、各実施例のスキームに示す図及び番号に対応してハイフンでつないだ番号を与えてある。
中間体の合成：
実施例1：中間体(S)-3-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-6-カルボン酸エチルエステル(A-1)の調製

EtOH中21%のNaOEt(53.3mL,148.2mmol)の無水EtOH(100mL)中の撹拌溶液に0℃で、マロン酸ジエチル(25g,156mmol)をゆっくり加える。添加後、反応混合物を室温まで温め、固形物が溶解するまで撹拌する。次に、EtOH(5mL)中の(R)-エピ-クロロヒドリド(10.8mL,140.5mmol)を滴加する。混合物を36時間還流させてから室温まで冷まし、水で希釈する。揮発性有機物を減圧下で除去し、結果として生じる残渣をEtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をまずフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して粗生成物を得、これをトルエン(100mL)に取ってK₂CO₃(5.1g,37.0mmol)で処理する。混合物を110℃で3時間加熱する。反応混合物を室温まで冷まし、珪藻土パッドを通して濾過し、DCMですすぐ。濾液を減圧下で濃縮してA-1-1を得る(18g,75%収率)。
A-1-1(17.1g,100.3mmol)のEtOH(150mL)中の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(2.85g,75.4mmol)を加える。結果として生じる混合物を室温で2時間撹拌してから1N HCl(40mL)を加えて混合物を減圧下で濃縮する。残渣をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-1-2(9.8g,56%収率)を得る。
A-1-2(7.3g,41.9mmol)のDMF(200mL)中の撹拌溶液に-40℃で、イミダゾール(5.71g,83.8mmol)を加える。溶液をこの温度で1.5時間撹拌してから、DMF(70mL)中のTBDPS-Cl(11.3mL,44.0mmol)の溶液を滴加する。結果として生じる溶液をゆっくり室温に戻して一晩撹拌する。反応混合物をMeOHで希釈し、揮発性有機物を減圧下で除去する。残渣をEtOAcで希釈し、水、次いでブラインで洗浄する。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-1-3(12.2g,71%収率)を得る。

A-1-3(11.4g,27.6mmol)のDCM(150mL)中の撹拌溶液に0℃で、デス・マーチン・ペルヨージナン(14.1g,33.2mmol)を加える。0℃で30分後、冷却浴を除去してさらに1時間撹拌を維持する。反応溶媒をNaHCO₃水溶液で中和する。混合物をEtOAcで希釈し、水、次いでブラインで洗浄してから減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-1-4(10.5g,93%収率)を得る。
メトキシメチルトリフェニルホスフィンクロリド(10.4g,30.4mmol)とカリウムtert-ブトキシド(3.4g,30.4mmol)とのTHF(120mL)中の懸濁液を0℃で30分間撹拌する。この懸濁液に、A-1-4(10.4g,25.3mmol)のTHF(20mL)中の溶液を滴加する。反応混合物を0℃で1時間撹拌してから室温まで温めて一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機相をブラインで洗浄してから減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-1-5を2種の異性体の混合物として得る(10.0g,90%収率)。
0℃に冷却したTHF(100mL)中のA-1-5(10.0g,22.8mmol)の撹拌溶液に、TBAF(27.4mL,27.4mmol)を加える。溶液を室温まで温めて1.5時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-1-6を2種の異性体の混合物として得る(4.2g,92%収率)。
0℃に冷却したDCM(30mL)中のA-1-6(2.8g,14.0mmol)の撹拌溶液にTEA(5.3mL,42.0mmol)、次いでメタンスルホン酸無水物(3.7g,21.0mmol)を加える。溶液を室温まで温めて2時間撹拌する。混合物にNaHCO₃飽和水溶液(100mL)を加える。相を分離し、水層をDCMで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を無水MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してA-1-7(3.8g,98%収率)を得る。

A-1-7(3.8g,13.7mmol)のACN(30mL)中の溶液にベンジルアミン(2.2mL,20.5mmol)、次いでK₂CO₃(5.7g,41.0mmol)を加える。混合物を80℃で一晩加熱してから室温まで冷ます。生成沈殿物を濾過で除去し、フィルターパッドをACNで徹底的にすすぐ。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-1-8(2.6g,66%収率)を得る。
A-1-8(2.6g,9.0mmol)のTHF(30mL)中の撹拌溶液に0℃で、6N HCl(4.5mL,27mmol)を加える。20分後、冷却浴を除去して反応混合物をさらに1.5時間撹拌する。次に、反応混合物をNa₂CO₃飽和水溶液で中和し、EtOAcで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮してA-1-9を得る。
A-1-9のDCE(50mL)中の撹拌溶液に0℃で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.6g,17.1mmol)を加える。反応混合物を0℃で2時間撹拌してから、Na₂CO₃飽和水溶液を添加して過剰の試薬を消費させる。混合物をEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-1-10を得る(1.4g,A-1-8からの収率62%)。
フラスコに10%パラジウム炭素(0.25g,0.23mmol)を詰め、大気を排除し、アルゴンを3回詰め替える。これにA-1-10(1.00g,3.86mmol)のEtOH(40mL)中の溶液を加える。反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で3日間撹拌してから珪藻土を通して濾過し、減圧下で濃縮してA-1(0.72g,定量的)を得る。

実施例2：中間体(R)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボン酸メチルエステル(A-2)の調製

0℃に冷却したEtOH(100mL)中の21%NaOEt溶液(53mL,150mmol)の溶液にマロン酸ジエチル(25g,16mmol)を加える。混合物が濃厚になったとき、さらにEtOH(50mL)を加えて混合物を室温まで温め、全ての固体が溶解するまで撹拌を続ける。混合物に、EtOH(5mL)中の(R)-エピクロロヒドリン(10.8mL,140mmol)の溶液を滴加する。添加後、混合物を加熱して36時間還流させてから室温まで冷まし、水で希釈する。溶液をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた抽出物を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-2-1(13.5g,51%収率)を得る。
A-2-1(11.5g,68mmol)のEtOH(150mL)中の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(1.9g,51mmol)を加える。結果として生じる混合物を室温で2時間撹拌する。1N HCl溶液(40mL)を添加して過剰の反応物質を消費させる。混合物を減圧下で濃縮してから水で希釈し、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-2-2(8.5g,72%収率)を得る。
0℃に冷却したDCM(100mL)中のA-2-2(8.2g,47mmol)の溶液にTEA(25mL,190mmol)、次にスルホン酸無水物(20g,120mmol)を加える。添加後、溶液を室温まで温めて2時間撹拌する。混合物にNaHCO₃飽和水溶液(100mL)を加える。相を分離し、水層をDCMで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を無水MgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮してA-2-3(15.5g,96%収率)を得る。
ACN(150mL)中のA-2-3(15.5g,45mmol)、ベンジルアミン(7.7mL,70mmol)、及びK₂CO₃(19g,140mmol)の溶液を80℃に36時間加熱する。室温まで冷ました後、沈殿物を濾過で分離し、フィルターパッドをACNですすぐ。濾液を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-2-4(8.4g,73%収率)を得る。
アミンA-2-4(1.4g,6.0mmol)、Boc₂O(2.0g,9.0mmol)及び5%Pd/C(200mg)のMeOH(60mL)中の混合物を水素雰囲気下で3時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-2-5(1.5g,100%収率)を得る。
A-2-5(1.4g,5.8mmol)のDCM(15mL)中の溶液に0℃で、TFA(4.4mL,58mmol)を加える。TFAの添加直後に氷浴を除去し、室温で3時間反応を維持する。次に溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCMで希釈する。混合物を0℃に冷却し、NaHCO₃飽和水溶液で中和する。結果として生じる不均一混合物を室温に戻して1時間撹拌する。混合物を相分離器で濾過し、残留水相をDCMで徹底的に洗浄する。溶媒を減圧下で濃縮してA-2(0.85g,98%収率)を得る。

実施例3：中間体(1R,2R)-2-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボン酸メチルエステル(A-3)及び(1R,2S)-2-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボン酸メチルエステル(A-4)の調製

ベンジルアミン(11.2g,104mmol)とクロトンニトリル(7.0g,110mmol)とのEtOH(125mL)中の溶液を加熱して24時間還流させる。混合物を室温まで冷まして減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-3-1(13g,73%収率)を得る。
A-3-1(13g,74mmol)と(R)-グリシドール(11g,150mmol)とのEtOH(100mL)中の溶液を加熱して2日間還流させる。混合物を室温まで冷まして減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-3-2(13g,71%収率)を得る。
0℃に冷却したDCM(150mL)中のジオールA-3-2(11.5g,46.0mmol)の溶液にTEA(29mL,232mmol)、次いでスルホン酸無水物(24g,140mmol)を加える。溶液を室温まで温めて2時間撹拌する。混合物にNaHCO₃飽和水溶液(100mL)を加える。混合物を分離し、水層をDCMで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を無水MgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮してA-3-3(18.5g,100%収率)を得る。
THF(250mL)を含有するフラスコにTHF中1NのNaHMDS溶液(100mL,100mmol)を加える。溶液を0℃に冷却し、A-3-3(18.5g,46mmol)のTHF(50mL)中の溶液を滴加する。混合物を0℃で10分間撹拌してから冷却浴を除去して室温で2時間撹拌を続ける。NaHCO₃飽和水溶液を添加して過剰の反応物質を消費させる。混合物をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物A-3-4(2.4g,24%収率)及び化合物A-4-1(2.7g,28%収率)を得る。
ニトリルA-3-4(2.4g,11mmol)とBa(OH)₂・8H₂O(5.3g,17mmol)との水(100mL)中の混合物を加熱して5日間還流させる。混合物を室温まで冷まし、この溶液をHClの6N溶液の添加によって酸性にする。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOHに懸濁させる。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-3-5(2.6g,99%収率)を得る。
0℃に冷却したMeOH(50mL)中のA-3-5(2.6g,11mmol)の溶液に、黄色がかった色が持続するまでTMSCHN₂を加える。混合物を0℃で30分間撹拌してから、酢酸を添加して過剰の試薬を消費させる。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-3-6(1.8g,65%収率)を得る。
A-3-6(1.8g,7.3mmol)と5%Pd/C(0.50g)とのMeOH(20mL)中の混合物を水素雰囲気下で周囲温度にて一晩撹拌する。珪藻土パッドを通して混合物を濾過し、フィルターパッドをMeOHですすぐ。濾液を減圧下で濃縮してA-3(1.1g,97%収率)を得る。
中間体A-4は、A-4-1から同様に調製可能である。

実施例4：中間体(1R,2S)-2-メトキシメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボン酸メチルエステル(A-5)及び(1R,2R)-2-メトキシメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボン酸メチルエステル(A-6)の調製

トルエン(120mL)中の4-メトキシ-3-オキソ-酪酸メチルエステル(25g,170mmol)、ベンジルアミン(18.3mL,171mmol)、及び酢酸(0.50mL,8.5mmol)の溶液を60℃で5時間加熱してから室温まで冷ます。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を2回トルエンと共沸させてA-5-1を得る(40g,100%収率)。
0℃に冷却したDCE(200mL)中のA-5-1(20g,85mmol)の溶液に酢酸(25mL,420mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(54g,250mmol)を加える。混合物を0℃で2時間撹拌してから室温まで温めてさらに2時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcで希釈する。Na₂CO₃飽和水溶液を添加して混合物をアルカリ性にする。有機相を分離し、水相をEtOAcで抽出する。混ぜ合わせた抽出物を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-5-2(18g,89%収率)を得る。
A-5-2(18g,75mmol)と、(R)-(+)-グリシドール(11g,150mmol)とのMeOH(100mL)中の溶液を加熱して2日間還流させてから室温まで冷まして減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-5-3(14g,59%収率)を得る。
0℃に冷却したDCM(100mL)中のA-5-3(10g,32mmol)の溶液にTEA(20mL,160mmol)、次いでスルホン酸無水物(17g,96mmol)を加える。溶液を室温まで温めて2時間撹拌する。混合物をNaHCO₃飽和水溶液(100mL)で希釈し、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮してA-5-4(15g,100%収率)を得る。
フラスコにTHF(150mL)を入れ、次にTHF中1NのNaHMDS溶液(70mL,70mmol)を入れる。溶液を-20℃に冷却してからA-5-4(15g,32mmol)のTHF(30mL)中の溶液を滴加する。混合物を-20℃で1時間撹拌してからゆっくり室温に戻してさらに2時間撹拌する。NaHCO₃飽和水溶液を添加して反応をクエンチし、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた抽出物をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-5-5(1g,11%収率)及びA-6-1(2.1g,21%収率)を得る。
MeOH(10mL)中のA-5-5(1.6g,5.8mmol)と5%Pd/C(0.50g)の混合物を水素雰囲気下で周囲温度にて一晩撹拌する。珪藻土パッドを通して混合物を濾過し、フィルターパッドをMeOHですすぐ。濾液を減圧下で濃縮してA-5(1.1g,100%収率)を得る。
中間体A-6は、A-6-1から同様に調製可能である。
中間体A-14及びA-15は、4-エトキシ-3-オキソ-酪酸エチルエステルを用いて、中間体A-5及びA-6について述べたように調製可能である。

ラセミ中間体A-20は、ラセミグリシドールを用いて、中間体A-5について述べたように調製可能である。

実施例5：中間体cis-3-メトキシピペリジン-4-カルボン酸tert-ブチル酢酸塩(A-7)の調製

3-メトキシピリジン-4-カルボン酸(10.0g,65.3mmol)のDCM(400mL)中の溶液にtert-ブチルアルコール(15.6mL,163mmol)、DCC(21.6g,104mmol)及びDMAP(16.0g,131mmol)を加える。混合物を室温で3日間撹拌する。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させる。粗製物をまずフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してからヘプタン中10%のEtOAcと粉砕する。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮してA-7-1(9.7g,70%収率)を得る。
A-7-1(4.96g,23.7mmol)のHOAc(100mL)中の溶液をH-cube水素化反応装置で10%Pd/Cカートリッジを用いて30バールの水素圧で80℃にて0.5mL/分で再循環させながら6日間水素化する。溶液を減圧下で濃縮乾固させる。残渣をMeCN/水(1:1)に溶かし、凍結乾燥させてA-7(5.6g,86%収率)を得る。
下記中間体は、適切な試薬を用いて同様に調製可能である。

実施例6：中間体3-[4-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8(syn)-カルボン酸メチルエステル(A-8)の調製。

アルゴン下で-20℃に冷却したTHF(30mL)中のフラン(63mmol,4.5mL)の撹拌溶液にペンタン中のn-BuLi溶液(2.0N,69mmol,34.5mL)を加える。混合物を周囲温度まで温めて1時間撹拌する。次に混合物を0℃に冷却し、THF(5mL)中の3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-オン(13mmol,2.7g)の溶液を加える。混合物を周囲温度まで温めて一晩撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄してから濃縮してA-8-1(3.5g,100%収率)を得る。
A-8-1(8.8mmol,2.5g)のDCM(30mL)中の溶液にTFA(88mmol,6.7mL)及びt-ブチルジメチルエチルシラン(44mmol,7.3mL)を加える。混合物を35℃で一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、連続的にNaHCO₃水溶液、水、及びブラインで洗浄する。次に混合物を減圧下で濃縮する。残渣をDCM(30mL)に溶かしてTsOH(8.8mmol,1.7g)を加える。清澄溶液を得た後に溶媒を減圧下で濃縮する。残渣をイソプロパノール:ヘプタン混合物から再結晶させ、濾過で収集する。単離固体を塩化メチレンに溶かして炭酸ナトリウム水溶液、次いでブラインで洗浄する。次に混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮してA-8-2(1.7g,68%収率)を得る。
A-8-2(3.2mmol,0.85g)のDCE中の撹拌溶液にクロロギ酸1-クロロエチル(9.6mmol,1.0mL)を加える。結果として生じる溶液を周囲温度で10分間撹拌してから80℃に3時間加熱する。次に溶液を周囲温度まで冷まして減圧下で濃縮する。メタノールを残渣に加えて混合物を加熱して1時間還流させてから周囲温度まで冷まして減圧下で濃縮してA-8-3を得、そのまま使用する。

上記粗製A-8-3をDCMに溶かしてからヒューニッヒ塩基(13mmol,2.4mL)及びクロロギ酸ベンジル(6.4mmol,0.9mL)を連続して加える。結果として生じる溶液を周囲温度で2時間撹拌してから減圧下で濃縮する。残渣を真空オーブン内で40℃にて一晩乾燥させてA-8-4を得る(4.0g,A-8-2から定量的収率)。
アセトニトリル:四塩化炭素:水の2:2:3混合物(50mL)中のA-8-4(3.8mmol,1.2g)の溶液に過ヨウ素酸ナトリウム(38mmol,8.2g)を加える。10分後、三塩化ルテニウム(0.2mmol,43mg)を加える。混合物を20分間撹拌してから水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮してA-8-5を得、そのまま使用する。
単離A-8-5をMeOHに溶かして溶液を0℃に冷却する。この混合物に、黄色がかった色が持続するまでトリメチルシリルジアゾメタン(エーテル中2.0N,約12mL)を滴加する。30分間撹拌を続けてから酢酸を添加して過剰の反応物質を消費させる。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してA-8-6を得る(0.81g,A-8-4から70%の収率)。
A-8-6(2.2mmol,0.66g)と5%パラジウム炭素(0.10g)とのMeOH(5mL)中の懸濁液を水素雰囲気下で3時間撹拌する。珪藻土パッドを通して混合物を濾過し、DCM中10%のMeOH混合物ですすぎ、濾液を減圧下で濃縮してA-8を得る(0.34g,92%収率)。

実施例7：中間体(1S,2S)-2-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボン酸メチルエステル(A-9)及び(1S,2R)-2-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボン酸メチルエステル(A-10)の調製

中間体A-9及びA-10は、(S)-(-)-グリシドールを用いて、実施例3で中間体A-3及びA-4について述べたように調製可能である。

実施例8：中間体(1S,2R)-2-メトキシメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボン酸メチルエステル(A-11)及び(1S,2S)-2-メトキシメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボン酸メチルエステル(A-12)の調製

中間体A-11及びA-12は、(S)-(-)-グリシドールを用いて、実施例4で中間体A-5及びA-6について述べたように調製可能である。

実施例9：中間体(1R,6S)-3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-6-カルボン酸エチルエステル(B-1)の調製

A-1(2.01g,11.8mmol)のDMA(30mL)中の溶液に、2,6-ジブロモピリジン(3.65g,15.4)、次いで炭酸セシウム(8.11g,24.9mmol)を加える。反応混合物を100℃で一晩加熱してから室温まで冷まして水及びMTBEで希釈する。有機相を分離し、水相をMTBEで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してB-1(2.6g,68%収率)を得る。
下記中間体は、適切な試薬を用いて同様に調製可能である。

下記中間体は、B-6の生成中に微量成分として単離される。

実施例10：中間体(1R,2S)-3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-2-メトキシメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボン酸メチルエステル(B-3)の調製

A-5(1.1g,5.8mmol)と2,6-ジブロモピリジン(4.2g,17mmol)との2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(3.5mL,17mmol)中の懸濁液を130℃で48時間加熱する。反応混合物を周囲温度まで冷ましてEtOAcで希釈する。混合物をNaHCO₃飽和水溶液、次いでブラインで洗浄してから減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してB-3を得る(1.7g,84%収率)。
下記中間体は、適切な試薬を用いて同様に調製可能である。中間体B-26はラセミ体であり、ラセミ中間体A-20から生成される。

実施例11：中間体2-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-6-メチル-フェノール(B-16)の調製

ジオキサン:水の10:1混合物(220mL)中の3.0g(20mmol)の2,4-ジクロロ-ピリミジンの溶液に3.3g(22mmol)の2-ヒドロキシ-3-メチル-フェニルボロン酸、次いで6.0g(57mmol)の炭酸ナトリウムを加える。溶液をアルゴンで15分間泡立たせてから2.4g(2.1mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加える。反応を一晩100℃で加熱してから周囲温度まで冷まし、珪藻土を通して濾過する。フィルターパッドをEtOAcで洗浄してから新たな受けフラスコ上に置いてMeOH:DCMの1:1混合物で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮してB-16を得る(1.60g,36.0%)。
下記中間体は、適切な試薬を用いて同様に調製可能である。

実施例12：中間体(4aS,8R,8aR)-5-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-オクタヒドロ-ピラノ[3,2-b]ピリジン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル(B-23)＆(4aR, 8S, 8aS)-5-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-オクタヒドロ-ピラノ[3,2-b]ピリジン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル(B-24)の調製

2-ブロモ-6-フルオロピリジン(0.97g,5.5mmol)をA-17(1.0g,3.3mmol)のDMSO中の溶液に加える。結果として生じる混合物を120℃で18時間加熱する。DMSOの体積の半分を減圧下で除去し、残存溶液をまずフラッシュ逆相クロマトグラフィーで精製してジアステレオマー混合物を得る。ジアステレオマー混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーでヘプタン中5〜45%のEtOAcの勾配溶離を用いて分離して、それぞれ中間体B-23(0.183g,14%)及びB-24(182g,14%)を得る。
熱ヘプタン/EtOAcから再結晶させて白色針晶として中間体B-23及びB-24を得てもよい。単結晶X線結果に基づいて中間体B-23及びB-24の相対立体化学を割り当ててある。絶対立体化学は決定せず、描いた構造は恣意的に割り当ててある。

実施例13：中間体(1R,6S)-3-[6-(2-ヒドロキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-3-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-6-カルボン酸(C-1)の調製

1,2-DME(12mL)中のB-1(0.204g,0.628mmol)及び2-ヒドロキシフェニルボロン酸(0.113g,0.816mmol)の溶液を約10分間窒素でスパージする。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.849g,0.0735mmol)の導入後、炭酸ナトリウムの20%水溶液(1.0mL,2.0mmol)を導入する。反応混合物をさらに15分間窒素でスパージしてからマイクロ波反応器内で125℃にて30分間加熱する。粗製物質をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(0.20g,96%収率)のC-1を得る。
下記中間体は、適切な試薬を用いて同様に調製可能である。

実施例14：中間体(3S,4S)-1-[4-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-3-メトキシ-ピペリジン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(C-25)及び(3R,4R)-1-[4-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-3-メトキシ-ピペリジン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(C-26)の調製。

B-12(3.28g,8.69mmol)のDME(35mL)中の溶液に2-ヒドロキシ-5-メチルフェニルボロン酸(1.65g,10.87mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.0g,0.87mmol)及びNa₂CO₃の2M水溶液(13.0mL,26.0mmol)を加える。混合物を加熱して3時間還流させてから室温まで冷まして水(50mL)で希釈する。混合物をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄してから減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してC-25-1を得る(2.73g,77%収率)。
このラセミ体を、Chiralpak IAカラム(21×250mm)で超臨界CO₂中25%のMeOHを100バール下40℃にて80mL/分で用いて分割してC-25(1.05g,30%収率)及びC-26(1.05g,30%収率)を得る。単結晶X線回折を用いて絶対立体化学を確証する。
下記中間体は、中間体B-12から、適切な試薬を用いて同様に調製可能である。C-23及びC-24については、単結晶X線回折を用いて絶対立体化学を確証する。C-42、C-43及びC-44については絶対立体化学を決定せず、描いた構造は恣意的に割り当ててある。

下記中間体は、中間体B-6から、適切な試薬を用いて同様に調製可能である。C-9、C-10、C-11及びC-12については、単結晶X線回折を用いて絶対立体化学を確証する。C-38及びC-39については絶対立体化学を決定せず、描いた構造は恣意的に割り当ててある。

下記中間体は、C-9及びC-10の生成中に単離された。¹H-NMR実験により相対立体化学を確証する。絶対立体化学は決定せず、描いた構造は恣意的に割り当ててある。

下記中間体は、中間体B-18から、適切な試薬を用いて同様に調製可能である。絶対立体化学は決定せず、描いた構造は恣意的に割り当ててある。

下記中間体は、中間体B-19から、適切な試薬を用いて同様に調製可能である。絶対立体化学は決定せず、描いた構造は恣意的に割り当ててある。

実施例15：中間体(1R,6S)-3-[4-(2-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イル]-3-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-6-カルボン酸エチルエステル(C-29)の調製

DMF(5mL)中の0.200g(0.968mmol)のB-14の溶液に0.35g(2.1mmol)のA-14、次いで1.0g(7.2mmol)の炭酸カリウムを加える。混合物を80℃で2日間加熱してから室温まで冷まして水で希釈する。混合物をEtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄してから無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してC-29を得る(0.221g,67.3%)。
下記中間体は、中間体B-13及びA-14から、適切な試薬を用いて同様に調製可能である。

下記中間体は、中間体B-14及びA-2から、適切な試薬を用いて同様に調製可能である。

下記中間体は、中間体B-16及びA-2から、適切な試薬を用いて同様に調製可能である。

下記中間体は、中間体B-16及びA-4から、適切な試薬を用いて同様に調製可能である。

下記中間体は、中間体B-16及びA-13から、適切な試薬を用いて同様に調製可能である。このラセミ体を、Chiralpak IAカラム(21×250mm)で超臨界CO₂中25%のMeOHを100バール下40℃にて80mL/分で用いて分割してC-57及びC-58(1.05g,30%収率)を得る。絶対立体化学は決定しなかった。描いた立体化学は恣意的に割り当ててある。

実施例16：中間体6-ブロモメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(D-1)の調製

乾燥THF(125.0mL)中の3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2,6-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル(12.50g,45.08mmol)の溶液に、窒素下25℃で、注射器を介してボランTHF複合体(99.17mL,99.17mmol)を添加する。混合物を25℃で16時間撹拌してから水(10.0mL)をゆっくり添加した後、2.0M Na₂CO₃(15.0mL)を加える。この混合物を15分間撹拌してからEtOAcで希釈し、有機層を収集する。有機物を1M HClですすぎ、MgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮して油を得る。この油をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-1-1を白色固体として得る(11.8g,99.3%収率)。
ジクロロメタン(200.0mL)中のアルコールD-1-1(9.50g,36.1mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(9.43mL,54.1mmol)との溶液にトリフェニルホスフィンジブロミド(23.79g,54.11mmol)を0℃で加える。反応を1時間撹拌してから減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-1を白色固体として得る(8.74g,74%収率)。
適切な試薬を用いて下記中間体を同様に合成する。

実施例17：中間体6-ブロモメチル-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(D-3)の調製

3-メトキシ-2-メチル-安息香酸(350g,2.10mol)のTHF(1.4L)中の溶液を0℃でTHF(2.5L)中のLAH(95.9g,1.40mol)のスラリーに加える。混合物を室温で0.5時間撹拌してから加熱して1時間還流させる。次に混合物を0℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加してゆっくりクエンチする。大過剰の固体Na₂SO₄及びEtOAcを加えてから固体を濾過で収集する。濾液を減圧下で濃縮して粗製D-3-1を得(350g,定量的収率)、そのまま次工程で使用する。
-10℃でジクロロメタン(2.2L)中の化合物D-3-1(294.0g,1.90mol)の溶液に塩化チオニル(SOCl₂)(460.0g,3.90mol)を加える。次に反応混合物を加熱して1時間還流させた後に減圧下で濃縮して粗製D-3-2を得(298g,92%収率)、そのまま次工程で使用する。
化合物D-3-2(298.0g,1.8mol)及びNaCN(154.5g,2.1mol)のDMF(1.2L)中の混合物を室温で12時間撹拌してからEtOAc及びH₂Oで抽出する。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=50:1)で精製して中間体D-3-3を得る(230.0g,79%収率)。
MeOH(1.0L)中の化合物D-3-3(180.0g,1.10mol)、ラネーニッケル(Raney Ni)(40.0g)及びアンモニア水(250.0mL)の混合物をH₂(50psi(3.4×10⁵Pa))下で室温にて5時間撹拌する。次に混合物を濾過し、濃縮して化合物D-3-4を得(165.0g)、そのまま次工程で使用する。
ギ酸(HCO₂H)(1.5L)中の化合物D-3-4(165.0g,1.0mol)と水性ホルムアルデヒド(HCHO)(37wt.%,30g,1.0mol)との溶液を50℃で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去して化合物D-3-5を得(150.0g)、そのまま次工程で使用する。
化合物D-3-5(150.0g,847mmol)をHBr水溶液(48%,1.0L)に懸濁させてから100℃に一晩加熱する。減圧下で溶媒を除去して化合物D-3-6を得(195.0g)、そのまま次工程で使用する。

THF(1.0L)とH₂O(1.0L)中の化合物D-3-6(195.0g,799mmol)の溶液にEt₃N(242.0g,2.4mol)及びBoc₂O(174.0g,799mmol)を加える。結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌してからEtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (10:1の石油エーテル:EtOAcを用いて)で精製して化合物D-3-7を得る(100.0g,4工程にわたって56%の収率)。
0℃に冷却したジクロロメタン(1.5L)中の化合物D-3-7(100g,380mmol)とEt₃N(76.8g,760mmol)との溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(Tf₂O)(107.0g,380mmol)を添加ロート経由で加える。Tf₂O溶液の添加が完了したら室温まで5時間温める。次に反応混合物をH₂O及びジクロロメタンで処理し、有機相を分離する。有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥させる。次に混合物を濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(20:1の石油エーテル:EtOAcを用いて)で精製して化合物D-3-8を得る(105g,70%収率)。
化合物D-3-8(50.0g,127mmol)を酢酸パラジウム(II)(5.0g)、dppp(5.0g)及びEt₃N(25.7g,254mmol)とEtOH(1.0L)中で混ぜ合わせる。次に混合物を4MPaの圧力のCO雰囲気下80℃で一晩撹拌する。混合物を室温まで冷まし、濾過で固体を除去する。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(20:1の石油エーテル:EtOAcを用いて)で精製して化合物D-3-9を得る(25.0g,62%収率)。
-30℃に冷却したTHF(400mL)中のLAH(12.5g,330mmol)の溶液に、化合物D-3-9(35.0g,110mmol)のTHF(400mL)中の溶液を30分かけて滴加する。添加後、反応混合物を0℃で30分間撹拌してからH₂O及びジクロロメタンで処理する。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過してから減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(10:1の石油エーテル:EtOAcを用いて)で精製して所望中間体D-3-10を得る(21.1g,69%収率)。
ジクロロメタン(200mL)中のアルコールD-3-10(6.00g,21.6mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.65mL,32.5mmol)との溶液にトリフェニルホスフィンジブロミド(14.3g,32.5mmol)を0℃で加える。反応を1時間撹拌してから減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-3(6.60g,90%収率)を白色固体として得る。

実施例18：中間体6-ブロモメチル-8-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(D-4)の調製。

3-ブロモ-5-メチル-フェノール(185g;0.940mol)とK₂CO₃(437g,3.17mol)とのアセトン(2L)中の混合物にMeI(424g,2.99mol)を加える。混合物を40℃で16時間撹拌する。混合物を周囲温度まで冷まし、濾過し、減圧下で濃縮する。濾過後、混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して1-ブロモ-3-メトキシ-5-メチル-ベンゼン、D-4-1(189g,定量的収率)を淡黄色油として得る。
-70℃で乾燥THF(1.7L)中のD-4-1(200g,0.995mol)の混合物に、ヘキサン中のn-BuLi溶液(438ml;1.09mol)を滴加する。-70℃で1時間撹拌した後、乾燥DMF(76.3g,1.04mol)を-70℃で滴加する。この後、混合物を-70℃で1時間撹拌する。混合物をNH₄Cl(1L)中に注ぎ、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮してD-4-2(147g,98%収率)を黄色油として得る。
D-4-2(150g,0.999mol)とNH₄OAc(30.8g,0.40mol)とのMeNO₂(1.5L)中の混合物を16時間還流させる。混合物を濃縮してからEtOAc(1000mL)で希釈し、連続的に水(1L)、次いでブライン(100mL)で洗浄する。有機相を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。混合物をPE:EtOAc=10:1と10分間粉砕し、濾過で固体を収集してD-4-3(80g,42%収率)を黄色固体として得る。
0℃で乾燥THF(1L)中のLiAlH₄(78.6g,2.00mol)の混合物に、D-4-3(78g,0.404mol)のTHF(200mL)中の溶液を加える。混合物を70℃に加熱し、16時間撹拌する。混合物を0℃に冷却し、水(78mL)、次いでNaOHの15%wt.溶液(78mL)、さらに水(235mL)でゆっくりクエンチする。濾過後、混合物を減圧下で濃縮してD-4-4(40g,60%収率)を淡黄色油として得る。
化合物D-4-4(66g,0.40mol)とギ酸(73.5g,1.60mol)とのジオキサン(600mL)中の混合物を90℃で16時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮してD-4-5(77g,90%収率)を黄色固体として得る。
15℃でジクロロメタン(2.5L)中のD-4-5(76.0g,0.354mol)の溶液にPOCl₃(155g,1.01mol)を加える。添加後、混合物を3時間還流させてから周囲温度まで冷ます。溶液を減圧下で濃縮する。残渣に水(1.5L)、トルエン(1.5 L)及び20%NaOH(500mL)を加える。次に混合物を1時間還流させてから周囲温度まで冷ます。混合物をEtOAcで希釈し、水、次にブラインで洗浄する。混ぜ合わせた有機相を無水Na₂SO₄上で乾燥させてから減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルカラム(PE:EtOAc=10:1)で精製してD-4-6(58.5g,94%収率)を褐色油として得る。

0℃でMeOH(500mL)中のD-4-6(58.5g,0.334mol)の溶液に、NaBH₄(63.3g,1.67mol)を添加する。混合物を4時間0℃で維持する。1N HCl(100mL)で溶液をクエンチする。NaHCO₃を添加してpHを調整してpH8とする。混合物をDCMで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、濃縮してD-4-7を褐色油として得る。
HBr溶液(水中40%,500mL)中の粗製D-4-7(83g,0.47mol)の溶液を90℃に12時間加熱する。溶液を減圧下で濃縮してD-4-8を得、そのまま次反応で使用する。
粗製D-4-8のDCM(1L)中の溶液にBoc₂O(72g,0.33mol)及びトリエチルアミン(63g,0.62mol)を加える。結果として生じる混合物を15℃で12時間撹拌してからDCM(1500mL)及び水(100mL)で希釈する。有機層を分離し、0.5N HCl(100mL)、次にブライン(100mL)で洗浄する。有機相を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してD-4-9(33.4g, D-4-6からの収率34%)を白色固体として得る。
-30℃で乾燥ジクロロメタン(300mL)中のD-4-9(33g;0.113mol)とピリジン(20.1g,0.254mol)との溶液にTf₂O(39.4g,0.139mol)を滴加する。混合物を-30℃で1時間撹拌してから15℃まで温めて8時間撹拌する。混合物をジクロロメタン(500mL)及び水(100mL)で希釈する。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-4-10(43g,96%収率)を白色固体として得る。
D-4-10(43g,0.109mol)、Et₃N(33.0g,0.327mol)、DPPP(4.53g)及びPd(OAc)₂(5g)のMeOH(500mL)中の溶液にCOの3MPa圧力下で90℃にて2日間撹拌する。濾過及び濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=50:1)で精製して8-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2,6-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル6-メチルエステル、D-4-11(21g,64%収率)を無色油として得る。
-50℃で乾燥THF(500mL)中のD-4-11(21g,0.0693mol)の溶液に、LiAlH₄(7.4g,208mmol)を加える。混合物を-50℃で1時間撹拌してから0℃まで温めてさらに30分間撹拌する。反応を水(7.4mL)、15%NaOH(7.4mL)、及びさらなる水(22.2mL)でゆっくりクエンチする。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を分取HPLCで精製する。溶出液を減圧下で濃縮して揮発性有機物を除去する。残存する水性混合物残渣をジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物をNa₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮してD-4-12(14.8g,77%収率)を無色油として得る。
-30℃でジクロロメタン(200mL)中のD-4-12(13.4g,0.0485mol)とDIEA(11.8mL,0.679mol)との溶液にトリフェニルホスフィンジブロミド(26.6g,0.606mol)を加える。結果として生じる混合物を1時間撹拌し、この間に冷浴を除去して-10℃まで戻す。この-10℃混合物から揮発性物質を揮散させ、残渣をジクロロメタン(50mL)に懸濁させ、濾液をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-4(16.2g,定量的収率)を白色固体として得る。

実施例19：中間体6-ブロモメチル-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(D-5)の調製。

boc-4-ピペリジノン(14.0g,70.3mmol)とピロリジン(8.71mL,106mmol)とのトルエン(60mL)中の溶液をディーン・スターク(Dean Stark)条件下で24時間還流させる。次に反応を減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をトルエン(60mL)に溶かして4-ヘキセン-3-オン(8.32mL,70.3mmol)及びヒドロキノン(0.080g,0.73mmol)で処理する。溶液を加熱して24時間還流させてから周囲温度まで冷ます。混合物をEtOAcで希釈し、1N HClで洗浄する。混ぜ合わせた有機物を乾燥させ、減圧下で濃縮して粘性油を得る。この物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-5-1を黄色固体として得る(11.7g,60%収率)。
THF中1.0MのLiHMDS溶液(43mL)を-78℃でTHF(50.0mL)中のD-5-1(10.00g,35.79mmol)の溶液に滴加する。この混合物を-78℃で30分間撹拌してからTMS-Cl(5.45mL,42.9mmol)を滴加する。混合物を-78℃でさらに2時間撹拌してから室温まで温めてジエチルエーテル(200mL)で希釈する。この混合物をNa₂CO₃飽和溶液に加えてから相を分離する。混ぜ合わせた有機物を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をMeCN(50.0mL)に溶かし、Pd(OAc)₂(8.04g,35.8mmol)を加える。結果として生じる混合物を水浴内で冷却して反応温度を35℃未満に維持して一晩撹拌する。反応を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。200mLのEtOAcに残渣を取って1.0M TBAF溶液(50.0mL)で処理する。この混合物を30分間撹拌してから連続的に1N HCl及び10%チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機物を乾燥させ、濃縮する。この物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-5-2をオフホワイトの固体として得る(6.11g,62%収率)。

室温でジクロロメタン(25mL)中のD-5-2(1.50g,5.41mmol)の溶液にピリジン(0.87mL,11mmol)を加える。溶液を-30℃に冷却し、Tf₂O(1.00mL,5.95mmol)を滴加する。反応を-30℃で1時間撹拌してから室温まで温める。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcで希釈してから連続的に1N HCl溶液、飽和NaHCO₃、次いでブラインで洗浄する。混合物を無水MgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。結果として生じる物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-5-3を白色固体として得る(1.61g,73%収率)。
トリフラートD-5-3(1.00g,2.44mmol)をDME(15.0mL)と2.0M Na₂CO₃(1.27mL)との混合物中でボロナート(0.647g,2.69mmol)及びPd(PPh₃)₄(0.144g,0.124mmol)と混ぜ合わせる。反応をマイクロ波反応器内で120℃にて40分間照射する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-5-4を白色固体として得る(0.662g,94%収率)。
基質D-5-4(1.03g,3.58mmol)、NaIO₄(2.34g,10.9mmol)、t-BuOH中2.5wt.%のOsO₄(1.0mL)、THF(12.4mL)及びH₂O(2.4mL)を室温で混ぜ合わせる。混合物を暗所で一晩撹拌してから水及びジクロロメタンで希釈する。疎水性フリットを用いて相を分ける。有機相をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-5-5を琥珀色油として得る(0.786g,76%収率)。
アルデヒドD-5-5(0.785g,2.71mmol)をTHF(5.0mL)及びMeOH(5.0mL)に溶かす。混合物を0℃に冷却し、NaBH₄(0.156g,4.07mmol)を加える。反応を室温で30分間撹拌する。NH₄Cl水溶液を添加して過剰の反応物質を消費させ、混合物を室温で10分間撹拌する。混合物をEtOAcで抽出し、有機相をNH₄Cl溶液、次にブラインで洗浄する。次に有機相を無水MgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。結果として生じる物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-5-6(0.626g,79%収率)を白色固体として得る。
0℃でジクロロメタン(10.0mL)中のアルコールD-5-6(0.300g,1.03mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.269mL,1.54mmol)との溶液に、トリフェニルホスフィンジブロミド(0.679g,1.54mmol)を加える。反応を2時間撹拌してから減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-5(0.338g,93%収率)を白色固体として得る。

実施例20：中間体8-エチル-6(ブロモメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(D-6)の調製

3-ブロモ-5-メチルフェノール(300g,1.60mol)とK₂CO₃(665g,4.8mol)とのDMF(2000mL)中の混合物に室温でMeI(250g,1.8mol)を滴加する。混合物を一晩撹拌してからH₂Oで希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル上フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-6-1(165g,52.0%収率)を得る。
D-6-1(100g,497mmol)、NBS(88.5g,497mmol)、及びAIBN(10g,50mmol)のCCl₄(700mL)中の混合物を加熱して12時間還流させる。混合物を周囲温度まで冷まし、H₂Oで希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-6-2を得る(48g,42%収率)。
化合物D-6-2(80.0g,286mmol)とTMSCN(28.2g,286mmol)とのMeCN(600ml)中の溶液を室温で0.5時間撹拌する。混合物を0℃に冷却し、TBAF(74.6g,286mmol)を加える。混合物を12時間撹拌してから水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-6-3を得る(39g,60%収率)。
MeOH(80ml)と水酸化アンモニウム(80ml)との混合物中のD-6-3(12g,53mmol)とNi(s)(10g)との溶液を水素の50psi(3.4×10⁵Pa)雰囲気下で室温にて5時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮してD-6-4(8g)を得、そのまま次工程で使用する。
D-6-4(75g,330mmol)とホルムアルデヒド(8.8g,290mmol)とのギ酸(500ml)中の混合物を、N₂下50℃で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-6-5(54g,2工程で64%の収率)を得る。
HBr水溶液(400ml)中のD-6-5(45g,186mmol)の混合物を90℃で12時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-6-6を得る(21g,53%収率)。
THF:水の1:1混合物(200ml)中のD-6-6(20g,88mmol)、Boc₂O(19.1g,87.7mmol)、及びTEA(17.7g,175mmol)の混合物を室温で3時間撹拌する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-6-7(20g,70%収率)を得る。
DMF(150ml)中のD-6-7(14g,43mmol)、K₂CO₃(17.7g,128mmol)、Pd(dppf)Cl₂(2.5g)、Pd(PPh₃)₄(2.5g)、及びビニルボロン酸エステル(7.22g,46.9mmol)の混合物を還流させながら一晩撹拌する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-6-8を得る(7.2g,61%収率)。

MeOH(100ml)中のD-6-8(7.2g,26.2mmol)と10%Pd-C(2g)との混合物をH₂の50psi(3.4×10⁵Pa)下で周囲温度にて12時間撹拌する。珪藻土を通して混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-6-9(5.8g,80%収率)を得る。
D-6-9(5.8g,20.9mmol)、Tf₂O(5.9g,20.9mmol)及びTEA(6.3g,62.7mmol)のDCM(70ml)中の混合物を室温で3時間撹拌する。反応をH₂Oで希釈し、EtOAcで抽出する。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-6-10を得る(7.0g,82%収率)。
D-6-10(7.0g,17mmol)、Pd(OAc)₂(1.4g)、dppp(1.4g)及びEt₃N(5.2g,51.3mmol)のMeOH(80mL)中の混合物を3MPaのCO雰囲気下で80℃にて2日間撹拌する。珪藻土を通して混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-6-11を得る(4.8g,88%収率)。
-50℃でTHF(10mL)中のLiAlH₄(1.1g,30.1mmol)の溶液に、D-6-11(4.8g,15mmol)のTHF(50mL)中の溶液を30分かけて滴加する。添加後、反応混合物を0℃で2.5時間撹拌してからH₂O、次いでDCMで希釈する。有機層を分離し、ブラインで洗浄してからNa₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-6-12(4.1g,92%収率)を得る。
0℃でジクロロメタン(57mL)中のアルコールD-6-12(3.12g,10.7mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.80mL,16.1mmol)の溶液にトリフェニルホスフィンジブロミド(6.92g,16.1mmol)を加える。反応を0℃で2時間撹拌してから減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-6を得る(2.90g,76%収率)。

実施例21：中間体8-シアノ-6-(ブロモメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(D-7)の調製

化合物D-6-7(11g,35mmol)、Pd(dppf)Cl₂(2.5g)、Pd(PPh₃)₄(2.5g)、ZnCN(2.8g,31.3mmol)、Zn(1.1g,17.4mmol)のDMF(110ml)中の溶液を撹拌して一晩還流させる。珪藻土を通して混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-7-1を得る(6.5g,71%収率)。
D-7-1(12g,44mmol)、Tf₂O(12g,44mmol)及びTEA(13.3g,131mmol)のDCM(120ml)中の溶液を室温で3時間撹拌する。反応をH₂Oで希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-7-2を得る(9.0g,51%収率)。
D-7-2(9.5g,23.4mmol)、Pd(OAc)₂(1.9g)、dppp(1.9g)及びEt₃N(7.1g,70.1mmol)のMeOH(90mL)中の混合物を3MPaのCO雰囲気下で80℃にて2日間撹拌する。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-7-3を得る(6.0g,80%収率)。
-50℃でTHF(10mL)中のLiAlH₄(1.4g,38mmol)の溶液に、D-7-3(6.0g,19mmol)のTHF(50mL)中の溶液を30分かけて加える。添加後、反応混合物を-20℃で4.5時間撹拌してからH₂O、次いでDCMで処理する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル上フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-7-4(4.1g,74%収率)を得る。
0℃でジクロロメタン(50mL)中のアルコールD-7-4(1.00g,3.47mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.00mL,5.74mmol)との溶液にトリフェニルホスフィンジブロミド(2.50g,5.69mmol)を加える。反応を1時間撹拌してから減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-7を得る(0.900g,74%収率)。

実施例22：中間体6-ブロモメチル-8-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(D-8)の調製

D-8-3(22.5g,68.6mmol)とK₂CO₃(28.4g,205.7mmol)とのDMF(200ml)中の溶液を室温で2時間撹拌する。次にBnBr(11.7g,68.6mmol)を反応混合物に添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。反応を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-8-1(20g,70%収率)を得る。
D-8-1(10g,24mmol)、B₂Pin₂(7.2g,29mmol)、KOAc(7.0g,71mmol)及びPd(dppf)Cl₂(2g)のジオキサン(100ml)中の溶液を90℃で一晩撹拌する。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-8-2(5.4g,67%収率)を得る。
THF/H₂O=1:1(150ml)中のD-8-2(15g,32mmol)、NH₄Cl(1.7g,120mmol)及びH₂O₂(11g,30%,97mmol)の溶液を室温で12時間撹拌する。NaS₂O₄水溶液を加えて反応をクエンチし、EtOAcで抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-8-3を得る(9.0g,79%収率)。
D-8-3(9g,25.3mmol)とK₂CO₃(10.5g,76.0mmol)とのDMF(80mL)中の混合物にMeI(3.6g,25mmol)を室温で加える。混合物を周囲温度で一晩撹拌してからH₂Oで希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-8-4を得る(7.5g,80%収率)。
D-8-4(12g,32mmol)とPd-C(12g)とのMeOH(100ml)中の混合物を50psi(3.4×10⁵Pa)のH₂雰囲気下で室温にて12時間撹拌する。珪藻土を通して混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-8-5(7.6g,85%収率)を得る。

D-8-5(7.0g,25mmol)、Tf₂O(7.1g,25mmol)及びTEA(7.6g,75mmol)のDCM(70ml)中の溶液を室温で3時間撹拌する。反応をH₂Oで希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-8-6を得る(7.3g,73%収率)。
D-8-6(9g,22mmol)、Pd(OAc)₂(1.8g)、dppp(1.8g)及びEt₃N(6.6g,65.6mmol)のMeOH(80mL)中の混合物をCOの3MPa雰囲気下で80℃にて一晩撹拌する。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-8-7(6.8g,85%収率)を得る。
-50℃でTHF(10mL)中のLiAlH₄(1.6g,42mmol)の溶液に、D-8-7(6.8g,21mmol)のTHF(70mL)中の溶液を30分かけて滴加する。添加後、反応混合物を0℃で2.5時間撹拌してからH₂O及びDCMで処理する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-8-8(5.9g,90%収率)を得る。
-45℃に冷却したジクロロメタン(mL)中のアルコールD-8-8(6.37g,21.7mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.30mL,30.4mmol)との溶液にトリフェニルホスフィンジブロミド(11.9g,27.1mmol)を加える。反応を0℃まで温め、3時間撹拌してから減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-8(6.58g,85%収率)を得る。

実施例23：中間体6-ブロモメチル-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(D-9)の調製

MeOH(800mL)中の1-ブロモ-3-フルオロ-5-メトキシ-ベンゼン(80g,0.39mol)、TEA(118g,1.17mol)、Pd(OAc)₂(16g,20%)及びDPPP(16g,20%)の混合物をCOの3Mpa雰囲気下で2日間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。粗製物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物D-9-1を得る(42g,59%収率)。
-50℃に冷却したTHF(2000mL)中のD-9-1(250g,1.4mol)の溶液にLAH(77g,2.0mol)を加える。混合物をゆっくり0℃まで温めて3時間撹拌する。NH₄Cl水溶液を添加して過剰の反応物質を消費させ、混合物をEtOAcで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-9-2を得る(100g,47%収率)。
D-9-2(50g,320mmol)、HBr水溶液(200mL)、及びトルエン(200ml)の混合物を室温で1日間撹拌する。反応をH₂Oで希釈し、DCMで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-9-3(45g,64%収率)を得る。
D-9-3(60g,270mmol)及びTMSCN(28g,300mmol)のACN(600mL)中の溶液を室温で0.5時間撹拌する。これにTBAF(79g,300mmol)を加えて反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応をH₂Oで希釈し、DCMで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-9-4を得る(36g,78%収率)。
D-9-4(12g,73mmol)、Ni(12g)、NH₃.H₂O(80ml)及びMeOH(80mL)の混合物をH₂の30Psi(2.1×10⁵Pa)雰囲気下で室温にて5時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、D-9-5を含有する粗生成物を得、さらに精製せずにそのまま使用する。
D-9-5(45g,270mmol)を含有する粗生成物とHCHO(7.25g,239mmol)とのHCO₂H(500mL)中の混合物を50℃で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-9-6を得る(40g,2工程にわたって62%の収率)。

HBr水溶液(400mL)中のD-9-6(40g,220mmol)の溶液を90℃で2日間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をNaHCO₃飽和水溶液に取ってDCMで抽出する。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-9-7(19g,52%収率)を得る。
D-9-7(38g,230mmol)、TEA(46g,450mmol)及びBoc₂O(49.1g,227mmol)のTHF/H₂O(1:1)(400mL)中の混合物を室温で3時間撹拌する。反応をH₂Oで希釈し、DCMで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-9-8を得る(28g,46%収率)。
D-9-8(14g,52mmol)、Tf₂O(14.8g,52.4mmol)、及びTEA(15.8g,157mmol)のDCM(60mL)中の混合物を室温で3時間撹拌する。反応をH₂Oで希釈し、DCMで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-9-9を得る(10g,59%収率)。
D-9-9(18g,45mmol)、TEA(13.6g,135mmol)、Pd(OAc)₂(3.6g)、及びDPPP(3.6g)のMeOH(150mL)中の混合物をCOの3MPa雰囲気下で90℃にて2日間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-9-10を得る(11.8g,85%収率)。
-50℃に冷却したTHF(100mL)中のD-9-10(11.8g,38.2mmol)の溶液にLAH(2.17g,57.3mmol)を加える。次に反応混合物を0℃で3時間撹拌する。NH₄Cl飽和水溶液を添加して過剰の反応物質を消費させる。混合物をDCMで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-9-11を得る(9.8g,92%収率)。
0℃でジクロロメタン(66mL)中のアルコールD-9-11(4.00g,mmol)とピリジン(2.25mL,21.3mmol)との溶液に、トリフェニルホスフィンジブロミド(9.00g,21.3mmol)を加える。反応を3時間撹拌してから減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-9を得る(2.49g,49%収率)。

実施例24：中間体6-ブロモメチル-5-フルオロ-8-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(D-10)の調製

1-ブロモメチル-2-フルオロ-3-メトキシ-5-メチル-ベンゼン(1.3g,5.4mmol)とNaCN(0.29g,5.9mmol)をDMF(15mL)中で混ぜ合わせてから45℃で2時間撹拌する。混合物をEtOAc/水(100mL/200mL)で希釈し、層を分離する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させてから濾過し、減圧下で濃縮する。粗製物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-10-1を得る(0.926g,96%収率)。
D-10-1(0.92g,5.2mmol)のTHF中の溶液に、ボランTHF複合体溶液(1.0M,11mL,11mmol)を注射器経由で滴加する。添加完了時に混合物を55℃に加熱して一晩撹拌する。結果として生じる混合物を周囲温度まで冷まし、水(3mL)を添加して過剰の反応物質を消費させる。5分後、濃HCl(3mL)を加える。1時間の撹拌後、混合物がアルカリ性になるまで水(10mL)及び固体NaOHを加える。次にDCM(50mL)を加え、疎水性フリットで層を分離する。有機相をさらに無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製残渣をフラッシュ逆相クロマトグラフィーでMeCN/水混合物＋0.1%ギ酸を用いて精製する。溶離剤を減圧下で除去し、単離生成物をMTBEと共沸させてD-10-2(0.777g,66%)をギ酸塩として得る。
D-10-2(0.775g,3.49mmol)及びCH₂O(H₂O中37%,0.26mL,3.5mmol)のHCOOH(10mL)中の混合物を60℃で16時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗製固体をトルエンと共沸させて粗製D-10-3を得、精製せずに即座に次反応で使用する。

粗製D-10-3をHBrの48%水溶液(15mL)に懸濁させて95℃に加熱し、一晩撹拌する。混合物を周囲温度まで冷まし、減圧下で濃縮してからトルエンと共沸させて粗製D-10-4を得、さらに精製せずに即座に次反応で使用する。
4-DMAP(0.040g,0.3mmol)及びEt₃N(2.1mL,15mmol)を含有するDCM/DMFの4:1混合物(25mL)中で室温にて粗製D-10-4をスラリーにする。この混合物にBoc₂O(0.665g,3.04mmol)を一度に加える。混合物を一晩撹拌してからNH₄Cl飽和溶液(50mL)を加え、疎水性フリットで層を分離する。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-10-5を得る。さらなる量のN,O-ジboc保護生成物をも単離する。この物質をTHF/MeOH/H₂Oの混合物(2:1:1,10mL)中のLiOH(100mg)で処理する。加水分解反応を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、さらなるD-10-5を得る。混合生成物フラクションを混ぜ合わせてD-10-5を得る(0.290g,30%)。
D-10-5(0.290g,1.03mmol)、4-DMAP(13mg, 0.11mmol)及びEt₃NのDCM(8ml)中の混合物を0℃に冷却してからTf₂O(0.21mL,1.2mmol)で処理する。混合物を周囲温度に戻して一晩撹拌する。混合物をNaHCO₃飽和水溶液(10mL)で希釈する。疎水性フリットを用いて層を分離し、有機相を減圧下で濃縮する。粗製残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-10-6を得る(0.35g,81%)。
1,2-DME(4mL)中のD-10-6(0.29g,0.70mmol)、ビニルボロン酸-ピリジン複合体(0.18g,0.75mmol)及びNa₂CO₃の2.0M溶液(0.70mL,1.4mmol)の混合物をPd[P(Ph₃)₄]と共にマイクロ波反応器に詰めて120℃で40分間照射する。混合物を水(5mL)及びDCM(15mL)で希釈する。激しい混合後、疎水性フリットを用いて層を分離する。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-10-7を得、即座に次反応で使用する。

THF:H₂Oの4:1混合物(20mL)中のD-10-7とNaIO₄(0.55g,2.6mmol)との混合物をOsO₄の4wt.%水溶液(0.34mL,0.04mmol)で処理する。結果として生じるスラリーを光の非存在下で周囲温度にて一晩撹拌する。スラリーを濾過し、濾液を減圧下で濃縮して揮発性有機物を除去する。残留水相をDCM(20mL)で希釈してから疎水性フリットを用いて分配する。混合物を減圧下で濃縮して粗製D-10-8を得、精製せずに即座に次反応で使用する。
粗製D-10-8をTHF:MeOHの1:1混合物(20mL)に溶かして固体NaBH₄(50mg,1.3mmol)で処理する。混合物を周囲温度で30分間撹拌してから減圧下で濃縮する。残渣をDCM(20mL)及びNH₄Cl飽和水溶液(40mL)で希釈する。溶液を激しく15分間撹拌してから疎水性フリットを用いて相を分離する。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-10-9を得る(0.174g,3工程にわたって69%)。
0℃に冷却したDCM(15mL)中のD-10-9(0.174g,0.589mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.18mL,1.0mmol)との混合物をジブロモトリフェノールホスホラン(0.39g,0.89mmol)で一度に処理する。混合物を周囲温度で1時間撹拌してから減圧下で濃縮する。粗製残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-10を得る(0.210g,100%)。

実施例25：中間体7-ブロモメチル-6-メチル-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(D-11)の調製

D-3-3(1608g,9.975mol)及びKOH(1117g,19.95mol)のEtOH(15L)中の混合物を加熱して5時間還流させる。溶媒を減圧下で除去する。残渣のpHを調整してpH1とする。混合物を濾過し、フィルターケークを乾燥させてD-11-1を得る(1474g,86%収率)。
(COCl)₂(8.18mol)及びDMF(70.000ml)のDCM(7.5L)中の撹拌溶液にD-11-1(737g,4.09mol)を加える。混合物を室温で2時間撹拌してから減圧下で濃縮する。残渣を2,2-ジメトキシエチル-1-アミン(430g,4.09mol)及びTEA(454g,4.50mol)のDCM(1000ml)中の撹拌溶液に加える。混合物を室温で2時間撹拌してから減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してD-11-2を得る(1474g,96%収率)。
AcOH(2L)と濃塩酸(2L)の混合物中のD-11-2(1053g,3.939mol)の溶液を室温で16時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣を晶出させ、水及びEtOHで洗浄し、濾過で収集し、乾燥させてD-11-3を得る(358g,45%収率)。
Pd/C(4g)及びD-11-3(40.0g,0.197mol)のAcOH(2L)中の混合物をH₂雰囲気下で室温にて16時間撹拌する。珪藻土を通して混合物を濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をEtOHから再結晶させ、生成固体を濾過で収集し、乾燥させてD-11-4を得る(37g,92%収率)。
D-11-4(130g,0.633mol)のTHF(1300ml)中の撹拌溶液に、温度を-5℃未満に維持しながら、N₂雰囲気下でゆっくりBMS(127ml,1.27mol)を添加する。反応混合物を16時間撹拌する。濃塩酸を添加して過剰の反応物質を消費させ、混合物を2時間還流させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、DCMで洗浄する。水相を調整してpH=9とし、生じた固体を濾過で収集し、乾燥させてD-11-5を得る(37g,92%収率)。
HBrの48%水溶液(1800ml)中のD-11-5(220g,1.15mol)の溶液をN₂雰囲気下で110℃にて4時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮して粗製D-11-6を得、さらに精製せずに使用する。
D-11-6(267g,1.51mol)、Boc₂O(492g,2.26mol)及びTEA(380g,3.77mol)のジクロロメタン(2670ml)中の混合物を室温で2時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してD-11-7を得る(230g,D-11-5から64%の収率)。

化合物D-11-7(267g,0.963mol)及びTf₂O(271g,0.963mol)のDCM(2670ml)中の混合物をN₂雰囲気下で室温にて2時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してD-11-8を得る(220g,56%収率)。
D-11-8(20g,0.049mol)、dppp(2.0g)、Pd(OAc)₂(2.0g)、及びTEA(9.9g,0.098mol)のEtOH(400.000ml)中の混合物をCO雰囲気下で80℃にて12時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してD-11-9を得る(8g,50%収率)。
-40℃に冷却したTHF(300ml)中のD-11-9(22g,0.066mol)の撹拌溶液にLAH(2.5g,0.066mol)をゆっくり加える。添加完了後、混合物を室温で2時間撹拌する。水を添加して過剰の反応物質を消費させる。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に戻し取ってDCMで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してD-11-10を得る(14g,71%収率)。
0℃でジクロロメタン(340mL)中のアルコールD-11-10(19.0g,65.2mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(13.0mL,74.6mmol)との溶液に、トリフェニルホスフィンジブロミド(30.0g,68.2mmol)を加える。反応を1時間撹拌してから減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-11を得る(22.4g,97%収率)。

実施例26：中間体3-ヒドロキシメチル-5,8-ジヒドロ-6H-[1,7]ナフチリジン-7-カルボン酸tert-ブチルエステル(D-12)の調製

0℃でTHF(3.4mL)中の5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸メチルエステル(232.8mg,1.018mmol)とBoc無水物(379.4mg,1.738mmol)との溶液にTEA(0.500mL)を加える。DCM(1.0mL)を加えて反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、水相をEtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗製物質をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してD-12-1を得る(0.169g,57%収率)。
THF(5mL)中の出発エステル(0.169g,0.576mmol)の0℃溶液に、トルエン中1.0MのDiBAl-H(3.4mL,3.4mmol)を15分かけて添加する。約2時間後に氷浴を除去する。反応混合物を徐々に室温に戻し、次の2時間室温で維持する。最後に、反応混合物を0℃に冷却し、ロッシェル塩(Rochelle's salt)(6mL)を導入する。結果として生じる不均一混合物を室温に戻し、この温度で撹拌する(週末の期間中)。次に、混合物を水及びEtOAcで希釈する。水相をEtOAcで抽出する(×3)。混ぜ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下で濃縮してD-12-2を得、精製せずにそのまま次工程で使用する。
D-12-2(0.261mg,0.987mmol)のDCM中の0℃溶液に、NBS(0.211g,1.19mmol)、次いでPPh₃(0.311g,1.19mmol)を加える。反応混合物を0℃で1時間撹拌してから加温せずに減圧下で濃縮する。粗製物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-12(0.22g,68%収率)を白色固体として得る。

実施例27：中間体メタンスルホン酸1-オキソ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルメチルエステル(D-13)の調製

0℃に冷却したエタノール(180mL)を詰めたフラスコに4.0mL(56mmol)の塩化アセチルを加える。混合物を0℃で30分間撹拌してから5.00g(18.0mmol)の3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2,6-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステルを加える。混合物を70℃に加熱し、2日間撹拌する。混合物を室温まで冷まし、珪藻土を通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮してD-13-1(3.47g,79.6%)を白色粉末として得る。
DCM(150mL)中3.45g(14.3mmol)のD-13-1の溶液に2.0g(20mmol)のテトラヒドロ-ピラン-4-オンを加える。混合物を室温で30分間撹拌してから12g(56mmol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加える。混合物を室温で4日間撹拌してから炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈する。混合物を分離し、水相をDCMで抽出する。混ぜ合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-13-2を得る(2.51g,45%)。
1,1,2,2,-テトラクロロエタン:水の4:1混合物中2.51g(8.67mmol)のD-13-2の溶液に2.4g(26mmol)の亜塩素酸ナトリウムを加える。混合物を55℃で一晩加熱してから室温まで冷ます。亜硫酸水素ナトリウムの10%溶液を添加して過剰の反応物質を消費させる。混合物を水で希釈し、DCMで抽出する。混ぜ合わせた有機相をHClの2N溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-13-3を得る(0.64g,24%)。
THF(20mL)中0.640g(2.11mmol)のD-13-3の溶液に2.5mL(5.0mmol)の水素化ホウ素リチウムをTHF中の2M溶液として加える。混合物を室温で一晩加熱してから水をゆっくり添加して過剰の試薬を消費させる。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-13-4(0.090g,16%)を得る。
DCM(5mL)中0.090g(0.34mmol)のD-13-4の溶液に0.070g(0.40mmol)のメタンスルホン酸無水物、次いで0.075mL(0.43mmol)のDIEAを加える。混合物を室温で一晩撹拌してから水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮してD-13を清澄油として0.16g(100%)得、さらに精製せずにそのまま使用する。

実施例28：中間体5-ブロモメチル-4-メチル-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(D-14)及び6-ブロモメチル-4-メチル-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(D-15)の調製

THF(30.0mL)中のBoc-プロパルギルアミン(2.00g,12.9mmol)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.476g,1.29mmol)の撹拌溶液にTHF中0.5MのKHMDS溶液(25.8mL,12.9mmol)を加えて混合物を室温で30分間撹拌する。臭化物(1.69mL,19.3mmol)を滴加して混合物を室温で30分間撹拌してから2時間還流させる。反応を飽和NH₄Clで希釈し、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機物をMgSO₄で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗製物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-14-1(2.13g)を無色油として得る。
プロパルギルアルコール(2.39mL,41.1mmol)を0℃で無水エタノール(50.0mL)中のD-14-1(2.13g,10.28mmol)の溶液に滴加する。ウイルキンソン(Wilkinson's)触媒(0.95g,1.0mmol)を加えて混合物を室温で一晩撹拌する。粗製反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、D-14-2とD-15-1の混合物(1.93g)を得る。混合物を分離せずに次工程に引き継ぐ。
0℃で、D-14-2及びD-15-1を含有する混合物(1.93g,7.33mmol)と、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.91mL,11.0mmol)とのジクロロメタン(50.0mL)中の溶液に、トリフェニルホスフィンジブロミド(4.73g,11.0mmol)を加える。反応を2時間撹拌してから減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して位置異性体D-14及びD-15の混合物(2.12g)を白色固体として得る。

実施例29：中間体(R)-8-ブロモメチル-1-メチル-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(D-17)及び(S)-8-ブロモメチル-1-メチル-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(D-18)の調製。

4-メトキシフェネチルアルコール(2.50g,16.4mmol)のDCM(20.0mL)中の溶液にEt₃N(2.75mL,19.7mmol)、次いでメタンスルホニルクロリド(1.53mL,19.7mmol)を加える。混合物を室温で一晩撹拌してからDCMで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮して17-1(3.75)を得る。この物質をさらに精製せずに扱う。
粗製17-1(3.75g,16.3mmol)を純粋な1-アミノ-2-プロパノール(20mL)で処理し、加熱して3時間還流させる。混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機物をブラインで洗浄で洗浄し、Na₂S0₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製アミンをDCM(20ml)に溶かし、エーテル中2.0MのHCl(5ml,10mmol)を加えて白色沈殿を形成する。生成固体を濾過で収集し、フィルターパッド上で乾燥させて17-2(2.63g)を得、さらに精製せずに使用した。
0℃でDCM(60mL)中の17-2(2.63g,12.5mmol)の溶液にジメチルホルムアミド(0.49mL,6.3mmol)、次いで臭化チオニル(1.26mL,16.3mmol)を加える。混合物を20℃に加温しながら14時間撹拌する。冷却ジエチルエーテル(30mL,0℃)を加えて反応を0℃に冷却して、溶液から固体を沈殿させる。生成固体を濾過で収集し、フィルターパッド上で乾燥させて17-3をオフホワイトの固体として得る(3.31g)。
17-3(1.00g,3.67mmol)を含有するフラスコに塩化アルミニウム(0.882g,4.40mmol)を加える。混合物を150℃に20時間加熱する。反応をさらに加温しながら、水(20mL)を加え、5分後にEtOAc:DCMを加えて反応を撹拌しながら20℃まで冷ます。これに飽和NaHCO₃(25mL)を加えてエマルションを得る。層を分離する。水層にテトラヒドロフラン(50mL)及び二炭酸-ジ-tert-ブチルを加えて混合物を一晩撹拌する。反応をEtOAcと飽和クエン酸とに分配する。層を分離し、有機物をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して17-4を白色固体として得る(0.625g)。
17-4(0.625g,2.25mmol)のDCM(20.0mL)中の溶液に室温でピリジン(0.36mL,4.5mmol)を加える。溶液を-30℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.42mL,2.5mmol)を滴加する。反応を-30℃で1時間撹拌してから室温に戻す。それを減圧下で濃縮する。残渣をEtOAcで希釈し、1N HCl、次いで飽和NaHCO₃、及びブラインで洗浄する。混合物をMgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。結果として生じる物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して17-5を得る(0.850g)。

DME(15.0mL)と2.0M Na₂CO₃(1.09mL)の混合物中でトリフラート(0.850g,2.08mmol)をボロナート(0.600g,2.49mmol)及びPd(PPh₃)₄(0.12g,0.11mmol)と混ぜ合わせる。反応をマイクロ波反応器内で120℃にて40分間加熱する。反応を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して17-6を油として得る(0.519g)。
THF(7.0mL)とH₂O(1.50mL)の混合物中の17-6(0.519g,1.81mmol)の溶液にNaIO₄(1.18g,5.52mmol)を加える。混合物を暗所で室温にて一晩撹拌してから、水とDCMの混合物で希釈する。疎水性フリットで層を分離し、有機層をMgSO₄上で乾燥させてから濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して17-7をダーク油として得る(0.390g)。
0℃に冷却したTHF(5mL)とMeOH(5mL)の混合物中の17-7(0.390g,1.35mmol)の溶液にNaBH₄(0.077g,2.0mmol)を加える。反応を室温まで温めて30分間撹拌する。反応をNH₄Cl水溶液で希釈し、10分間撹拌する。混合物をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機相をNH₄Cl、次いでブラインで洗浄してからMgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。結果として生じる物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して17-8を得る(0.326g)。
ラセミ体17-8をChiralCel 10u(300×50mm)で超臨界CO₂中20%のIPAを100バール下38℃にて200mL/分で用いて分割して17-9(第1の溶出ピーク)及び18-1(第2の溶出ピーク)を得る。絶対立体化学は確立せず、構造は恣意的に描いてある。
0℃に冷却したDCM(30mL)中の17-9(1.58g,5.44mmol)の溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.42mL,8.16mmol)、次いでトリフェニルホスフィンジブロミド(3.514g,8.159mmol)を加える。反応を2時間撹拌し、減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物D-17を得る(1.79g)。
0℃に冷却したDCM(30mL)中の18-1(1.64g,5.64mmol)の溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.47mL,8.45mmol)、次いでトリフェニルホスフィンジブロミド(3.64g,8.45mmol)を0℃で加える。反応を2時間撹拌し、減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物D-18を得る(1.86g)。
適切な試薬から、同様に下記中間体を合成する。

実施例30：中間体7-ブロモメチル-6-フルオロ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(D-20)の調製。

0℃に冷却したTHF(100mL)とMeOH(50mL)の混合物中の2-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド(20.0g,130mmol)の溶液にNaBH₄(7.40g,195mmol)を加える。反応を室温まで温めて30分間撹拌する。混合物をNH₄Cl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた抽出物をNH₄Cl、ブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。結果として生じる物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-20-1を得る(21g)。
DCM(140mL)中のD-20-1(20.0g,128mmol)の撹拌及び冷却(-10℃)溶液にSOCl₂(18.5mL,256mmol)を加える。添加後、溶液を加熱して6時間還流させてから濃縮してD-20-2(23g)を得、さらに精製せずにそのまま次工程で使用する。
D-20-2(22g,126mmol)のDMF(80mL)中の溶液にNaCN(7.4g,150mmol)を加えて混合物を室温で一晩撹拌する。混合物をH₂Oで希釈し、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた抽出物をH₂O、次いでブラインで洗浄してから減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで2回精製してD-20-3を得る(15.5g)。
D-20-3(15.4g,93mmol)のEtOH(100mL)中の溶液にKOH(12.3g,186mmol)を加えて混合物を一晩還流させる。溶媒を蒸発させ、残渣をH₂Oで希釈する。混合物を濃HClで酸性にしてpH=1として沈殿を生じさせる。沈殿物を濾過で収集する。収集固体を___で晶出させる。固体を濾過で収集し、フィルターケークを冷却H₂Oで洗浄し、真空オーブン(over)内で40℃にて一晩乾燥させてD-20-4を得る(11.5g)。
DCM(50mL)中のDMF(0.50mL)の撹拌及び冷却(0℃)溶液に塩化オキサリル(4.6mL,54mmol)を滴加する。添加後に冷却浴を除去し、撹拌を10分間続ける。この混合物に、数回に分けてD-20-4(5.0g,27mmol)を加える。撹拌をさらに2.5時間続けてから溶媒を蒸発させてD-20-5(5.7g)を得、そのまま次工程で使用する。
DMF(50mL)中のD-20-5(2.50g,13.6mmol)の撹拌溶液に、DIEA(5.9mL,34mmol)、HATU(6.4g,16mmol)及びアミン(1.7mL,16mmol)を連続的に加える。混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-20-6を得る(2.1g)。

濃H₂SO₄(6.60mL,118mmol)中のD-20-6(1.6g,5.9mmol)の混合物を室温で1時間撹拌してから氷上に注いでNa₂CO₃で中和する。混合物をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた抽出物を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-20-7を得る(0.530g)。
D-20-7(2.4g,11mmol)及び10%Pd/C(0.200g)の酢酸(10mL)中の混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌する。混合物をセライト(Celite)で濾過し、濾液を減圧下で濃縮してD-20-8(2.5g)を得、さらに精製せずにそのまま次工程で使用する。
THF(40mL)中のD-20-8(2.4g,11mmol)の撹拌及び冷却(0℃)溶液に、THF中のボランの溶液(11mL,2.0M,22mmol)を滴加する。添加後、溶液を15時間撹拌してから溶液を加熱して2時間還流させる。溶液を室温まで冷まして10%HCl溶液(20mL)をゆっくり加える。混合物をさらに2時間還流させてから室温まで冷ます。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで洗浄してからNaOHの10%溶液を添加してpHをpH9に調整する。混合物をDCMで抽出し、混ぜ合わせた抽出物を乾燥させ(Na₂SO₄)、減圧下で濃縮してD-20-9(1.7g)を得、そのまま次工程で使用する。
D-20-9(1.5g,7.7mmol)の48%HBr中の混合物を100℃で3時間加熱する。室温まで冷ました後、溶媒を減圧下で濃縮してD-20-10(2.1g)を得、そのまま次工程で使用する。
D-20-10(2.1g,12mmol)のDCM中の撹拌及び冷却(0℃)溶液に連続的にDIEA(6.4mL,35mmol)及びBoc無水物(3.0g,14mmol)を加える。混合物を3時間撹拌してから溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-20-11(1.2g)を得る。
D-20-11(1.0g,3.5mmol)のDCM(10mL)中の撹拌及び冷却(0℃)溶液に、連続的にTEA(1.2mL,8.9mmol)及びTf₂O(0.7mL,4.3mmol)を加える。混合物を0℃で2時間撹拌してからNaHCO₃飽和溶液で希釈し、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた抽出物を飽和NaHCO₃、次いでブラインで洗浄してから乾燥させ(Na₂SO₄)、減圧下で濃縮してD-20-12を得、そのまま次工程で使用する。

MeOH(6.0mL)とDMSO(9.0mL)の混合物中の粗製D-20-12、Pd(OAc)₂(0.082g,0.37mmol)、dppp(0.15g,0.36mmol)の混合物のCOを5分間流す。この混合物にTEA(1.5mL,11mmol)を添加する。混合物をCO雰囲気下で70℃にて一晩加熱する。混合物を室温まで冷まし、揮発性有機物を減圧下で除去する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-20-13(0.710g)を得る。
D-20-13(0.71g,2.2mmol)のDCM(20mL)中の撹拌及び冷却(-78℃)溶液に、Dibal-Hの溶液(6.6mL,1.0M,6.6mmol)を加える。20分の撹拌後、冷却浴を除去して撹拌を3時間続ける。この混合物にMeOH、次いでNa₂SO₄.12H₂Oを加える。撹拌を2時間続けてから、セライトパッドを通して混合物を濾過し、フィルターパッドを10%MeOH/DCMですすぐ。濾液を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-20-14(0.325g)を得る。
D-20-14(0.32g,1.1mmol)及びDIEA(0.28mL,1.6mmol)のDCM(10mL)中の混合物を-30℃に冷却する。これにPh₃PBr₂(0.595g,1.30mmol)を一度に加える。この温度で1時間撹拌した後、溶液を1時間かけてゆっくり0℃まで温める。反応を減圧下で濃縮し、固形残渣をDCMで希釈してスラリーとし、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物D-20(0.351g)を得る。
適切な試薬から同様に下記中間体を合成する。

実施例31：中間体6-ブロモメチル-8-メトキシメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(D-21)の調製。

D-6-6(60.0g,183mmol)及びTEA(55g,550mmol)のDCM(600mL)中の混合物にTf₂O(51.6g,183mmol)を加える。混合物を室温で3時間撹拌してからH₂Oで希釈し、DCMで抽出する。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-21-1(60g)を得る。
D-21-1(60g,130mmol)、TEA(39.5g,391mmol)、Pd(OAc)₂(12g)及びDPPP(12g)の乾燥MeOH(600mL)中の混合物を50psi(3.4×10⁵Pa)のCO雰囲気下で65℃にて4時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-21-2(40g)を得る。
-50℃に冷却したTHF(400mL)中のD-21-2(40.0g,108mmol)の溶液にLAH(6.1g,160mmol)を加える。混合物を-50℃で3時間撹拌する。NH₄Cl飽和水溶液を添加して過剰の反応物質を消費させる。この混合物をEtOAcで抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-21-3(25g)を得る。
0℃でDCM(250mL)中のD-21-3(25g,73mmol)の溶液にNaH(4.38g,110mmol,鉱油中60%の分散系)を加える。この混合物にPMBBr(16.1g,80.4mmol)を加える。混合物を室温まで温めて1時間撹拌する。NH₄Cl飽和水溶液を添加して過剰の反応物質を消費させる。混合物をDCMで抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-21-4(27g)を得る。
D-21-4(27g,58mmol)、TEA(17.7g,175mmol)、Pd(OAc)₂(5.4g)及びDPPP(5.4g)の乾燥MeOH(300mL)中の混合物を50psi(3.4×10⁵Pa)のCO雰囲気下で65℃にて3日間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-21-5(20g)を得る。

-50℃でTHF(60mL)中のLAH(2.6g,68mmol)の溶液に、D-21-5(20.0g,45.3mmol)のTHF(130mL)中の溶液を30分かけて滴加する。添加後、反応混合物を0℃で4.5時間撹拌する。反応混合物をNH₄Cl飽和水溶液とDCMの混合物で処理する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-21-6(14g)を得る。
NaH(0.43g,鉱油中60%の分散系,10.6mmol)のDMF(15mL)中の懸濁液にD-21-6(4.0g,9.7mmol)、次いでMeI(0.80mL,13mmol)を加える。混合物を20℃で16時間撹拌する。水を加えて混合物をEtOAcで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-21-7(2.7g)を得る。
D-21-7(3.8g,8.9mmol)及びTFA(6.7mL,89mmol)のDCM(20mL)中の混合物を0℃で3時間撹拌する。反応をNaHCO₃水溶液で希釈し、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、減圧下で濃縮してD-21-8を得、そのまま次工程で使用した。
0℃でDCM(20mL)中の粗製D-21-8の溶液にDIEA(2.5mL,14mmol)、次いでBoc₂O(1.9g,9mmol)を加える。溶液を0℃で2時間撹拌してから減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-21-9(1.1g)を得る。
-30℃に冷却したDCM中のD-21-9(1.1g,4.0mmol)の溶液にDIEA(0.90mL,5.4mmol)、次いでPh₃PBr₂(2.0g,4.5mmol)を一度に加える。混合物を-30℃で1時間撹拌してから1時間かけて0℃まで温める。混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じる残渣をDCMで希釈してスラリーとし、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物D-21を得る(1.1g)。

実施例32：中間体8-ブロモメチル-6-メチル-2,3-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(D-22)の調製。

化合物5-メチル-ベンゼン-1,3-ジオール(dio)(200g,1.61mol)及びK₂CO₃(448g,3.22mol)のDMF(2000mL)中の混合物にBnBr(248g,1.45mol)を室温で滴加する。混合物を12時間撹拌してからH₂Oで希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-22-1(137.5g)を得る。
N₂下-50℃でDCM(2200mL)中の化合物D-22-1(220g,1.02mol)の溶液にNBS(146g,0.82mol)を加える。混合物を-50℃で0.5時間撹拌してからH₂Oで希釈し、DCMで抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-22-2(108g)を得る。
0℃でDCM(1000mL)中のD-22-2(108g,0.37mol)及びDIPEA(143g,1.10mol)の溶液に、SEMCl(74g,0.44mol)を滴加する。混合物を室温で3時間撹拌してからH₂Oで希釈し、DCMで抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-22-3(101g)を得る。
N₂下78℃でTHF(1000mL)中のD-22-3(110g,0.24mol)の溶液にn-BuLi(120mL,0.29mol)を滴加する。混合物を-78℃で0.5時間撹拌してから混合物中にDMF(26g,0.36mol)を滴加する。混合物を1.5時間撹拌してからNH₄Cl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-22-4(53g)を得る。
D-22-4(106.5g,0.30mol)及びCBr₄(100g,0.30mol)のi-PrOH(1000mL)中の溶液を80℃で3時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-22-5(52g)を得る。
D-22-5(50g,0.21mol)、(2-ブロモ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(46g,0.21mol)、及びCs₂CO₃(203g,0.63mol)のDMF(500mL)中の溶液をN₂下で室温にて10分間撹拌する。次に混合物を80℃で12時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-22-6(60.5g)を得る。

D-22-6(60g,0.16mol)のDCM(600mL)中の溶液にN₂下でTFA(100g)を滴加する。混合物を室温で1時間撹拌してからH₂Oで希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-22-7(28.3g)を得る。
D-22-7(28.3g,0.11mol)とPd-C(乾燥,5g)のMeOH(250mL)中の混合物を室温及びH₂(50Psi(3.4×10⁵Pa))の雰囲気下で8時間撹拌する。反応を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させてD-22-8(19g)を得、さらに精製せずにそのまま使用した。
D-22-8(19g,0.087mol)、TEA(26.4g,0.26mol)及びBoc₂O(15.6g,0.087mol)のDCM(200mL)中の溶液を室温で0.5時間撹拌する。反応をH₂Oで希釈し、DCMで抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-22-9(13.3g)を得る。
D-22-9(11g,39mmol)及びTEA(11.9g,118mmol)のDCM(110mL)中の溶液にTf₂O(11.1g,39mmol)をN₂下で室温にて滴加する。混合物を室温で3時間撹拌してからH₂Oで希釈し、DCMで抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-22-10(13.1g)を得る。
D-22-10(13.1g,32mmol)、TEA(9.7g,96mmol)、Pd(OAc)₂(2.6g,20%)及びDPPP(2.6g,20%)のMeOH(130mL)中の混合物をCO(3MPa)の雰囲気下で90℃にて2日間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-22-11(9.2g)を得る。
-50℃でTHF(46mL)中のLAH(1.6g,43mmol)の溶液に、D-22-11(9.2g,29mmol)のTHF(46mL)中の溶液を30分かけて滴加した。添加後、反応混合物を0℃で4.5時間撹拌する。反応混合物をH₂Oで希釈し、DCMで抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-22-12(6.7g)を得る。
0℃でジクロロメタン(30mL)中のD-22-12(1.61g,5.48mmol)の溶液にDIEA(1.4mL,8.2mmol)を加える。この溶液にトリフェニルホスフィンジブロミド(3.54g,8.21mmol)を10分かけて4回に分けて添加する。反応を0℃で約2時間維持してから氷浴を除去し、反応混合物をさらに1.5時間かけて室温に戻す。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物D-22(1.73g)を白色固体として得る。

実施例33：中間体3-ブロモメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]アゼピン-7-カルボン酸tert-ブチルエステル(D-23)の調製。

出発トリフラート(0.523g,1.15mmol)のDMF(20mL)中の溶液に、Pd(PPh₃)₄(0.200g,0.173mmol)及びDIEA(0.650mL,3.73mmol)、次いでギ酸(0.065mL,1.7mmol)を加える。結果として生じる混合物を60℃で3.5時間加熱してから室温まで冷ます。水及びEtOAcを反応混合物に加える。水相を有機相から分離して、EtOAc(×3)で抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製物質をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してD-23-1(0.3627g)を得る。
D-23-1(0.4507g,1.471mmol)のTHF(15mL)中の0℃溶液に、トルエン中1.0MのDiBAl-H溶液(4.6mL,4.6mmol)を5分かけて加える。反応混合物を0℃で合計2時間45分維持する。さらに0℃にて反応混合物をロッシェル塩(15mL)で処理する、結果として生じる不均一混合物を室温に戻し、この温度で一晩撹拌する。混合物を水及びEtOAcで希釈する。水相をEtOAc(×4)で抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-23-2(0.2784mg)を得る。
D-23-2(0.2062g,0.7408mmol)のDCM(5mL)中の0℃溶液にNBS(0.1726g,0.9698mmol)、次いでPPh₃(0.255g,0.972mmol)を加える。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌する。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮(加温せずに)する。粗製物質をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物D-23(0.1844g)を得る。

実施例34：中間体2-ブロモメチル-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(D-24)の調製。

出発エステル(1.06g,3.63mmol)のTHF(33mL)中の0℃溶液に、トルエン中1.0MのDiBAl-H (11mL,11mmol)を加える。反応混合物を0℃で2.5時間撹拌してから反応混合物をロッシェル塩(35mL)で処理する。結果として生じる不均一混合物を室温に戻し、この温度で2日間撹拌する。混合物を水及びEtOAcで希釈し、水相をEtOAc(×4)で抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-24-1(0.459g)を得る。
D-24-1(0.459g,1.74mmol)のDCM(12mL)中の0℃溶液にNBS(0.371g,2.08mmol)、次にPPh₃ (0.557g,2.12mmol)を加える。反応混合物を0℃で1時間40分間撹拌する。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮(加温せずに)し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物D-24(0.422g)を得る。

実施例35：中間体8-ブロモメチル-6-メチル-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(D-25)の調製。

出発ボロン酸(4.98g,17.9mmol)及びNIS(8.06g,35.8mmol)のアセトニトリル(103mL)中の不均一混合物をN₂流下80℃で約19時間加熱する。次に、反応混合物をブライン及びDCMで希釈する。水相をDCM(×3)で抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を1.0M NaHSO₃で洗浄した後に2回目分のブラインで洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下で濃縮して体積を減らす。残留溶液をそのまま精製用カラム上に注ぐ。粗製物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-25-1(6.24g)を得る。
D-25-1(5.01g,13.9mmol)、メチルボロン酸(2.18g,36.5mmol)及びK₃PO₄(7.49g,35.3mmol)の1,2-DME(135mL)中の混合物をN₂で15分間スパージした後にPd触媒(約1.2g,1.5mmol)を加える。結果として生じる反応混合物をN₂でさらに15分間スパージする。次に、加熱ブロック内で反応混合物を350mLの圧力フラスコ中で100℃にて24時間加熱する。次に、それを室温に戻してEtOAc及び水で希釈する。水相をEtOAc(×3)で抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物質を得る。この粗製物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-25-2(2.46g)を得る。
MeOH(70mL)とTHF(30mL)中のD-25-2(2.96g,11.9mmol)の溶液をPd/C上で室温及び大気圧で約24時間水素化する。セライトパッドを通して応混合物を濾過し、MeOHで徹底的に洗浄する。結果として生じる溶液を減圧下で濃縮してD-25-3(2.52g)を得、そのままその後の変換に用いた。

濃H₂SO₄(10mL)のH₂O(38mL)中の0℃溶液をD-25-3(2.52g,11.5mmol)に0℃で添加する。約20分後、NaNO₂(0.800g,11.6mmol)のH₂O(13mL)中の溶液を35分かけて滴加する。この温度で40分後、反応混合物を室温まで温め、この温度で1.5時間維持する。次に、H₂O(40mL)を添加し、結果として生じる溶液を加熱して約2時間還流させてから室温まで冷ます。溶液をNaClで飽和させ、EtOAc(×4)で抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下で濃縮して濃厚油を得る。この粗製物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-25-4(1.63g)を淡黄色固体として得る。
D-25-4(0.524g,2.39mmol)及び臭化アンモニウム(0.265g,2.70mmol)のエチレンジアミン(0.800mL,12.0mmol)中の混合物を100℃で約4日間加熱する。反応混合物を室温まで冷まし、少量の水で希釈してから氷酢酸で酸性にしてpH6とする。この物質をフラッシュC18逆相カラムクロマトグラフィーで水及びアセトニトリルと0.1%TFA添加剤の溶離剤を用いて精製する。未反応出発物質からの生成物の分離は行なわず、D-25-5を含有する混合物をそのまま下記反応に使用する。
D-25-5含有混合物のDCM(50mL)中の0℃混合物に過剰のN,N-ジイソプロピルエチルアミン(約7.0mL,40.2mmol)、次いで過剰の(Boc)₂O(5.48g,25.1mmol)を添加する。添加直後に氷浴を除去し、反応混合物を室温で約48時間維持する。反応混合物を減圧下で濃縮して体積を減らしてからフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してD-25-6(0.439g)を得る。
D-25-6のDCM(7mL)中の0℃溶液にTEA(0.600mL,4.30mmol)、次にTf₂O(0.320mL,1.90mmol)を5分かけて加える。反応混合物を0℃で2.5時間撹拌する。混合物をNaHCO₃飽和水溶液(10mL)で希釈する。水相をEtOAc(×3)で抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物をNaHCO₃飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、減圧下で濃縮してD-25-7を得、さらに精製せずに使用した。
D-25-7(0.686g,1.68mmol)及び出発ボロナート(0.520g,2.16mmol)のDME(12mL)中の溶液をN₂で10分間スパージした後にPd触媒(0.206g,0.178mmol)及びNa₂CO₃水溶液(2.0M,2.1mL)を加える。反応混合物をN₂でさらに5分間スパージした後にマイクロ波反応器内で120℃にて40分間加熱する。反応混合物を水及びEtOAcで希釈する。水相をEtOAcで抽出(×3)する。混ぜ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下で濃縮する。この粗製物質をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してD-25-8(0.2804g)を無色油として得る。
THF(10mL)と水(3mL)中のD-25-8の溶液に過ヨウ素酸ナトリウム(0.661g,3.09mmol)を加える。この不均一混合物を10分間撹拌した後に四酸化オスミウム(水中4wt%,約0.4mL)を導入する。非常に濃厚なスラリーを激しく一晩撹拌する(20時間)。反応フラスコをアルミニウム箔で包んで光を排除する。反応混合物をDCM(40mL)及び水(40mL)で希釈する。不均一混合物を激しく45分間撹拌してから相分離器を通過させる。残留水相をDCMで徹底的に洗浄する。有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製物質をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してD-25-9(0.2308g)を得る。
THF(4mL)とMeOH(4mL)の混合物中のD-25-9の0℃溶液にNaBH₄(0.0504g,1.33mmol)を1回で加える。氷浴を約10分後に除去し、反応混合物を室温で1時間15分維持する。反応開始1時間25分後に0℃反応混合物に追加のNaBH₄(0.0281g)を加えて反応を完了させる。最後に、反応混合物をNH₄Cl飽和水溶液でクエンチする(2時間40分、総反応時間)。反応混合物を室温で約1時間撹拌し、EtOAc(×3)で抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物をNH₄Cl飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製物質をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してD-25-10(0.208g)を得る。
D-25-10(0.208g,0.715mmol)及びDIEA(0.200mL,1.15mmol)の0℃溶液にトリフェニルホスフィンジブロミド(0.480g,1.14mmol)を3回に分けて5分かけて加える。ジブロミドを添加すると、清澄な無色溶液が黄色に変わった。反応混合物を室温で1時間撹拌してから濃縮して体積を減らす。残存溶液をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物D-25(0.2185g)を得る。

実施例36：中間体6-(ブロモメチル)-5-フルオロ-8-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチル(D-28)の調製

2-フルオロ-5-メトキシベンズアルデヒド(5.00g,32.4mmol)のMeOH(90mL)中の溶液にNaBH₄(1.93g,50.9mmol)を加える。混合物を室温で1時間撹拌してから水(50mL)を加える。結果として生じる混合物を15分間撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣を水(50mL)に溶かしてジクロロメタン(2×50mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、相分離器を通過させ、減圧下で濃縮して化合物D-28-1(4.88g)を得る。
D-28-1(4.88g,31.2mmol)、t-ブチルジメチルシリルクロリド(7.06g,46.8mmol)、イミダゾール(4.25g,62.44mmol)及びTHF(130mL)の混合物を室温で16時間撹拌してから減圧下で濃縮する。残渣を水(50mL)に溶かす。混合物をMTBE(50mL)で抽出する。有機層を連続的に1N HCl水溶液(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄してからNa₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して化合物D-28-2(8.23g)を得た。
アルゴン下-78℃で冷却したTHF(150mL)中のD-28-2(8.23g,30.4mmol)の溶液に、シクロヘキサン中1.4Mのs-BuLi溶液(mL,mmol)を加える。混合物を-78℃で1.5時間撹拌してから、DMF(5.16mL,67.0mmol)を加える。結果として生じる混合物を-78℃で30分間撹拌してから室温で45分間撹拌する。水(50mL)を加え、層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄してから減圧下で濃縮する。粗製物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物D-28-3(4.67g)を得る。
化合物D-28-3(4.67g)のMeOH(60mL)中の溶液にNaBH₄(0.93g,24.6mmol)を加える。混合物を室温で1時間撹拌してから水(50mL)を加える。結果として生じる混合物を20分間撹拌してから減圧下で濃縮する。残渣を水(50mL)に溶かしてジクロロメタン(2×55mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を相分離器に通し、減圧下で濃縮する。粗製物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物D-28-4(2.15g)を得る。
D-28-4(2.15g,7.16mmol)及びピリジン(0.94mL, 8.95mmol)のジクロロメタン(35mL)中の溶液にジブロモトリフェニルホスホラン(3.47g,8.23mmol)を0℃で加える。混合物を0℃で1.5時間撹拌してから減圧下で濃縮する。残渣をヘプタン中20%のEtOAc(100mL)と粉砕し、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、粗製物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物D-28-5(2.20g)を得る。

D-28-5(2.20g,6.05mmol)及びNaCN(0.33g,6.7mmol)のDMF(16mL)中の混合物を45℃で2時間撹拌し、MTBE(75mL)及び水(100mL)で希釈する。水層をMTBE(75mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を水(2×75mL)、次にブライン(75mL)で洗浄し、減圧下で濃縮する。粗製物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物D-28-6(1.71g)を得る。
化合物D-28-6(1.71g,5.53mmol)のTHF(22mL)中の溶液に、THF中1.0Mのボラン-THF複合体溶液(12.16mL,12.16mmol)をアルゴン下で室温にて加える。混合物を55℃で1時間加熱してから室温まで冷ます。水(10mL)を加え、結果として生じる混合物を15分間撹拌してから減圧下で濃縮する。粗製物を逆相C18フラッシュクロマトグラフィーで精製して化合物D-28-7(1.10g)を得る。
化合物D-28-7(1.10g,3.06mmol)、水中15wt%のホルムアルデヒド(0.25mL)及びギ酸(8.80mL)の混合物を60℃で5.5時間撹拌する。次に混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン(2×50mL)と共沸させる。残渣をDCM(16.6mL)に取り、これにDMAP(37.4mg,0.31mmol)、トリエチルアミン(1.90mL,13.52mmol)、及びBoc₂O(667.8mg,3.06mmol)を加える。混合物を室温で2時間加熱してから減圧下で濃縮する。粗製物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物D-28-8(0.26g)を得る。
D-28-8(0.26g,0.77mmol)と、Na₂CO₃(438.5mg,4.14mmol)とのMeOH(6.20mL)中の混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を水(20mL)に溶かし、この混合物をDCM(3×20mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗製物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物D-28-9(0.2307g)を得る。
0℃でDCM(7.6mL)中のD-28-9(0.230g,0.74mmol)及びピリジン(0.09mL,0.85mmol)の溶液にジブロモトリフェニルホスホラン(0.3586g,0.85mmol)を加える。混合物を0℃で1時間撹拌してから減圧下で濃縮する。残渣をヘプタン中20%のEtOAc(50mL)と粉砕し、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、粗製物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物D-28(0.2107g)を得る。

実施例37：中間体(R)-7-ブロモメチル-1-メチル-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(D-29)及び(R)-7-ブロモメチル-1-メチル-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(D-30)の調製。

2-クロロ-プロピオニルクロリド(109g,0.860mol)を、N₂下0℃でACN(2L)中の2-(4-メトキシ-フェニル)-エチルアミン(130g,0.860mol)及びTEA (174g,1.72mol)の撹拌溶液に滴加する。溶液を20℃まで2時間温めてから蒸発させ、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過かつ濃縮してD-29-1(190g)を得る。
D-29-1(100.00g,413.71mmol)及びAlCl₃(165g,1.24mol)の混合物を150℃にN₂下で12時間加熱する。反応を室温まで冷まし、水で希釈し、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してD-29-2(55.0g)を得る。
D-29-2(77.0g,0.403mol)のTHF(770mL)中の混合物に、N₂下で室温にてボランジメチルスルフィド(10M,89mL)をゆっくり加える。混合物を10分間撹拌してから65℃に16時間加熱する。混合物を室温まで冷まし、HCl(10%)でクエンチし、20分間撹拌する。Na₂CO₃を添加して混合物のpHを塩基性にする。これに(Boc)₂O(88g,0.403mol)を加えて反応を室温で16時間撹拌する。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してD-29-3(57.0g)を黄色固体として得る。
N₂下-50℃でDCM(1350ml)中のD-29-3(135g,0.487mol)及びピリジン(77g,0.97mol)の混合物にTf₂O(151g,0.535mol)を10分間で滴加する。反応混合物を2時間で室温に戻してから減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をEtOAcで希釈し、1N HCl、次に飽和NaHCO₃及びブラインで洗浄してからNa₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。この残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してD-29-4(165g)を得る。
D-29-4(140g,0.342mol)、dppp(14g)、Pd(OAc)₂(14g)、TEA(69g,0.684mol)のEtOH(2800mL)中の混合物を80℃及びCO雰囲気(4MPa)下で12時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷まして減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してD-29-5(108g)を得る。

-40℃でTHF(100mL)中のD-29-5(5.00g,15.0mmol)の撹拌溶液に、温度を-40℃に維持しながら水素化アルミニウムリチウム(0.597g,15.7mmol)をゆっくり加える。添加完了後、混合物を室温まで温めて2時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン及びH₂Oで分離する。有機相を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してD-29-6(4.0g)を油として得る。
ラセミ体D-29-6を、LUX 5uセルロース(30×250mm)で、超臨界CO₂中10%のIPAを140バール下40℃にて85g/分で用いて分割してD-29-7(第1の溶出ピーク、0.980g)及びD-30-1(第2の溶出ピーク、1.118g)を得る。絶対立体化学は確立せず、描いた構造は恣意的に割り当ててある。
0℃でDCM(30.0mL)中のアルコールD-29-7(0.980g,3.36mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.879mL,5.04mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィンジブロミド(2.173g,5.045mmol)を加える。反応を2時間撹拌してから減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物D-29(0.786g)を得る。
0℃でDCM(30.0mL)中のアルコールD-30-1(1.118g,3.837mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.003mL,5.755mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィンジブロミド(2.479g,5.755mmol)を加える。反応を2時間撹拌してから減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物D-30(0.948g)を得る。

実施例38：中間体6-{2-[6-((1R,6S)-6-カルボキシ-3-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-イル)-ピリジン-2-イル]-フェノキシメチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(E-1)の調製

アセトン(15mL)中0.109g(0.322mmol)のC-1の溶液に0.11g(0.34mmol)のD-1、次に0.35g(1.1mmol)の炭酸セシウムを加える。この混合物を周囲温度で4日間撹拌してから濾過して不溶性無機物を除去し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してE-1(0.065g,35%収率)を得る。
下記中間体は、中間体C-1から、適切な試薬を用いて同様に調製可能である。

実施例39：中間体6-{2-[6-((1R,6S)-6-カルボキシ-3-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-イル)-ピリジン-2-イル]-フェノキシメチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(E-95)の調製

C-15(0.0875g,0.244mmol)及び粗製D-12-2(0.16g,0.61mmol)のトルエン(4.0mL)中の溶液を窒素で30分間スパージする。これにADDP(0.192g,0.761mmol)を加えて混合物を窒素でさらに10分間スパージする。トリオクチルホスフィン(0.40mL,0.81mmol)を加えて反応混合物を80℃で約17時間加熱する。反応混合物を周囲温度まで冷まして混合物を減圧下で濃縮する。粗製物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してE-95(0.142g,96%収率)を得る。

実施例40：中間体(1R,6S)-3-(6-{5-メチル-2-[5-メチル-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルメトキシ]-フェニル}-ピリジン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-6-カルボン酸エチルエステル(E-194)の調製。

2-ブロモ-4-メチル-フェノール(0.200g,1.07mmol)のアセトン(10mL)中の溶液に、0.40g(1.2mmol)のD-3、次に1.0g(3.1mmol)の炭酸セシウムを加える。混合物を室温で一晩撹拌してから濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、溶離剤を減圧下で除去してE-194-1(0.34g)を得る。
E-194-1(0.34g,0.76mmol)のDCM(10mL)中の溶液に0.70g(3.1mmol)の臭化亜鉛を加える。混合物を室温で3日間撹拌してから炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、DCMで抽出する。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮してE-194-2(0.25g)をクリアフィルムとして得る。さらに精製しなかった。
E-194-2を含有する粗反応生成物のDCM(25mL)中の溶液に0.30g(3.0mmol)のテトラヒドロ-ピラン-4-オン、次いで1.5g(7.1mmol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加える。混合物を室温で2日間撹拌してから炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、DCMで抽出する。混ぜ合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、溶離剤を減圧下で除去してE-194-3(1.00g)を白色粉末として得る。
クロロホルム:水の4:1混合物(20mL)中0.80g(1.86mmol)のE-194-3の溶液に0.60g(6.6mmol)の亜塩素酸ナトリウムを加える。混合物を55℃で一晩加熱してから室温まで冷まして減圧下で濃縮する。残渣をC18逆相クロマトグラフィーで、水と0.1%のTFA添加剤中のACNの勾配を利用して精製する。溶離剤を減圧下で除去してE-194-4(0.235g)を白色粉末として得る。
1,4-ジオキサン(6mL)中0.100g(0.225mmol)のE-194-4の溶液に0.25g(0.98mmol)の4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル]、次いで0.15g(1.5mmol)の酢酸カリウム及び0.050g(0.068mmol)の二塩化パラジウム(II)(dppf)を加える。溶液中で10分間アルゴンガスを泡立たせてから混合物を100℃に加熱して一晩撹拌してから室温まで冷ます。この混合物に水(1mL)、0.10g(0.31mmol)のB-1、0.050g(0.043mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、及び0.10g(0.94mmol)の炭酸ナトリウムを加える。混合物を一晩100℃で加熱してから室温まで冷まして水で希釈する。混合物をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、溶離剤を減圧下で除去して表題化合物E-194(0.100g)を得る。
下記中間体は、中間体B-12から、適切な試薬を用いて同様に調製可能である。

下記中間体は、中間体B-6から、適切な試薬を用いて同様に調製可能である。

実施例41：中間体(1R,6S)-3-{6-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルメトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イル}-3-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-6-カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩(F-1)の調製

DCM(1mL)中0.065g(0.11mmol)のE-1の溶液に0.15g(0.67mmol)の二臭化亜鉛を加える。混合物を周囲温度で一晩撹拌してから濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーで0.1%のTFA添加剤を用いて精製する。溶離剤を減圧下で濃縮してF-1を得、そのまま次反応シーケンスで使用する。
下記中間体は、適切な試薬を用いて同様に調製可能である。

実施例42：中間体(1R,6S)-3-{6-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルメトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イル}-3-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-6-カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩(F-29)の調製

ギ酸(0.5mL)中0.163g(0.254mmol)のE-29の溶液を35℃で3時間撹拌する。混合物をEtOAcで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、次いでブラインで洗浄する。有機相を減圧下で濃縮してF-29を得、そのまま次反応シーケンスで使用する。
下記中間体は、適切な試薬を用いて同様に調製可能である。

最終化合物の合成：
実施例43：(1R,6S)-3-(6-{2-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルメトキシ]-フェニル}-ピリジン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-6-カルボン酸(1)の調製

DCM(10mL)中のF-1の溶液に、0.050mL(0.54mmol)のテトラヒドロ-ピラン-4-オン、次いで0.10g(0.42mmol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加える。混合物を室温で一晩撹拌してからメタノールで希釈し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して0.020g(2工程にわたって32%)の1-1を得る。
水:MeOH:THFの1:1:1混合物(15mL)中0.020g(0.035mmol)の1-1の溶液に0.020g(0.48mmol)の水酸化リチウム一水和物を加える。この混合物を室温で一晩撹拌してから減圧下で濃縮する。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーで0.1%のTFA添加剤を用いて精製する。溶離剤を減圧下で除去して1(0.020g,74)をTFA塩として得る。
MS, エレクトロスプレー, m/z = 540.4[M+H], RT 1.11分。

下記化合物は、指示したF-中間体から、適切な試薬を用いて同様に調製可能である。

中間体F-11及び適切な試薬を用いて、実施例43に記載の手順と同様に表1の下記化合物を調製する。最終合成工程前にジアステレオマーを分離する。ジアステレオマー中心の絶対配置は決定しない。
化合物25：MS、エレクトロスプレー、m/z = 540.4 [M+H]、RT 0.27分；
化合物26：MS、エレクトロスプレー、m/z = 540.5 [M+H]、RT 0.27分；
中間体F-22及び適切な試薬を用いて、実施例43に記載の手順と同様に表1の下記化合物を調製する。最終合成工程前にジアステレオマーを分離する。ジアステレオマー中心の絶対配置は決定しない。
化合物51：MS、エレクトロスプレー、m/z = 584.4 [M+H]、RT 0.52分；
化合物52：MS、エレクトロスプレー、m/z = 584.4 [M+H]、RT 0.54分；

実施例44：(3R,4R)-3-メトキシ-6'-{3-メチル-2-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルメトキシ]-フェニル}-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸(64)の調製。

MeOH(1mL)中0.102g(0.188mmol)のF-29の溶液に0.022mL(0.38mmol)の酢酸、次いで0.034mL(0.38mmol)のテトラヒドロ-ピラン-4-オン、及び0.047g(0.75mmol)のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加える。混合物を50℃で3日間撹拌してからフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して0.13g(定量的%)の64-1を得る。
ギ酸(0.5mL)中0.13g(0.20mmol)の64-1の溶液を一晩50℃で加熱する。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーで0.1%のギ酸添加剤を用いて精製する。溶離剤を減圧下で除去して64(0.079g,67%)をギ酸塩として得る。
MS、エレクトロスプレー、m/z = 572.4 [M+H]、RT 1.66分。
実施例44に記載の手順と同様に表1の下記化合物を調製する。

中間体F-39及び適切な試薬を用いて、実施例44に記載の手順と同様に表1の下記化合物を調製する。最終合成工程前にジアステレオマーを分離する。ジアステレオマー中心の絶対配置は決定しない。
化合物77：MS、エレクトロスプレー、m/z = 572.3 [M+H]、RT 0.56分；
化合物78：MS、エレクトロスプレー、m/z = 572.3 [M+H]、RT 0.56分；
中間体F-77及び適切な試薬を用いて、実施例44に記載の手順と同様に表1の下記化合物を調製する。最終合成工程前にジアステレオマーを分離する。ジアステレオマー中心の絶対配置は決定しない。
化合物168：MS、エレクトロスプレー、m/z = 608.3 [M+H]、RT 0.72分；
化合物169：MS、エレクトロスプレー、m/z = 608.3 [M+H]、RT 0.71分；
中間体F-82及び適切な試薬を用いて、実施例44に記載の手順と同様に表1の下記化合物を調製する。最終合成工程前にジアステレオマーを分離する。ジアステレオマー中心の絶対配置は決定しない。
化合物175：MS、エレクトロスプレー、m/z = 608.4 [M+H]、RT 0.72分；
化合物176：MS、エレクトロスプレー、m/z = 608.3 [M+H]、RT 0.72分；

実施例45：(1R,6S)-3-(4-{5-メチル-2-[1-オキソ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルメトキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-6-カルボン酸(192)の調製。

MeOH:THF:水の1:1:1混合物(3mL)中0.040g(0.066mmol)のE-96の溶液に0.050g(1.2mmol)の水酸化リチウム一水和物を加える。混合物を周囲温度で4日間撹拌してから減圧下で濃縮する。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーで0.1%のTFA添加剤を用いて精製して、192(0.015g,39%)を得る。MS、エレクトロスプレー、m/z = 574.3 [M+H]、RT 0.99分。
上記手順と同様に表1の下記化合物を調製する。
化合物193：MS、エレクトロスプレー、m/z = 568.3 [M+H]、RT 0.58分；
化合物202：MS、エレクトロスプレー、m/z =582.40 [M+H]、RT 0.76分；
化合物203：MS、エレクトロスプレー、m/z = 606.30 [M+H]、RT 1.19分；
化合物204：MS、エレクトロスプレー、m/z = 606.30 [M+H]、RT 1.15分；
実施例45に記載の手順と同様に表1の下記化合物を調製する。Chiralpak AD-H(20×250mm)で、ヘプタン中65%のIPAを40℃にて5mL/分で用いてラセミ化合物を分割して205(第1の溶出ピーク)及び206(第2の溶出ピーク)を得た。絶対立体化学は確立せず、構造は恣意的に描いてある。
化合物205：MS、エレクトロスプレー、m/z = 600.40 [M+H]、RT 0.77分；
化合物206：MS、エレクトロスプレー、m/z = 600.40 [M+H]、RT 0.77分；

生物学的活性の評価
細胞アッセイ
ヒト可溶性グアニル酸シクラーゼα1及びβ1サブユニット(sGC)を発現するように安定的にトランスフェクトされているチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて、50%ヒト血清(HS)の存在下及び非存在下でsGC細胞活性化因子アッセイを行う。0.1%ウシ血清アルブミン及び3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX)を含有する緩衝液中で、40μMの1H-[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3-a]キノキサリン-1-オン(ODQ)、sGC阻害剤と共に細胞を1時間プレインキュベートする。DMSO中の試験化合物について濃度反応曲線を作成する。IBMXを含有する緩衝液か又はIBMXを含有するAB型HSで化合物の中間希釈を行う。希釈した化合物を細胞に加え、それらを室温で30分間インキュベートする。CisBio均一時間分解蛍光キットを用いてcGMPを測定し、各化合物についてEC₅₀を計算する。
本発明の代表化合物について上記アッセイで活性を試験した。上記アッセイにおいて好ましい化合物は＜1,000nMのEC₅₀を有し、さらに好ましい化合物は、EC₅₀＜200nMのを有する。例として、表1の代表化合物のデータを表2に示す。

表2

溶解度の評価
下記方法により溶解度を測定する。
1. サンプル調製：
各化合物の100uLの10mM DMSO保存液を96ウェルプレート形式で調製する。実験は、3つのpH値(2.2、4.5及び6.8)にて単回測定で行なう。各pH及び1つの参照について、40uLの各化合物が必要である。
緩衝液調製：
McIlvaine pH 2.2：2.076gのクエン酸一水和物及び0.043gのNa₂HPO₄×2H₂Oに100mlの脱イオン水添加
McIlvaine pH 4.5：1.166gのクエン酸一水和物及び1.585gのNa₂HPO₄×2H₂Oに100mlの脱イオン水添加
McIlvaine pH 6.8：0.476gのクエン酸一水和物及び2.753gのNa₂HPO₄×2H₂Oに100mlの脱イオン水添加
適切な液体取扱装置(Multipette(登録商標)又は液体ハンドラー)を用いて、96ディープウェルプレートの各ウェルに390uLの各緩衝溶液及び10uLの化合物を添加する。プレートをしっかりと覆い、オーバーヘッドシェーカー(54RPMで)で室温にて24時間振盪させる。最終緩衝液中のDMSO含量は2.5%v/vである。
24時間後、プレートを遠心分離機にかけ(2500RPMで約5分間)、蓋についた液滴を除去した後に開放する。
Millipore 96ウェルフィルタープレートを用いて真空下で濾過を行なう。濾液をディープウェルプレートに収集し、UPLC分析に適したプレートに移す。
96ディープウェルプレート内で390uLの50:50のアセトン/水に10uLの化合物を添加することによって参照プレートを調製し、UPLC分析に適したプレートに移す。ウェルを沈殿について目視検査し、いずれの存在をも報告結果にコメントとして書き留める。

2. サンプル測定
下記クロマトグラフ法を用いてUPLC-UVでサンプルを測定する。

Waters Empower(登録商標)2ソフトウェアを用いてサンプルセット(プレートレイアウトに従う)、サンプルセットメソッド及び機器メソッドを生成する。
1つのサンプルセットは、3つの96ウェルプレート(1つの参照プレート及び2つのサンプルプレート)用メソッドを構成し、1つのサンプルセットメソッド及び1つの機器メソッドを含む。

3. データ処理及び解析
254nmで収集したUVクロマトグラムを積分及び処理する。
化合物は、参照溶液(50:50のアセトニトリル/水)に完全に溶解すると仮定する。
表1の化合物の溶解度データ(μg/mL)を下表3に示す。

表3

代謝安定性の評価
目的
5時点ハイスループットヒト肝ミクロソーム(HLM)代謝安定性アッセイをデザインして、in vitro化合物代謝を決定する。化合物をHLMと、1uMの濃度で37℃にて合計60分間インキュベートする。5、15、30、及び60分で残存する化合物のパーセントを用いて、t1/2(分)、CL_int(mL/分/kg)、CL_h(mL/分/kg)、及び%Q_hを計算する。このアッセイは、96ウェル形式に基づいておき、1プレート(n=1)当たり92までの化合物を収容することができる。

インキュベーション
Peltier加熱ブロック/シェーカーを備えたBiomek FXを、96ウェルマルチチャネルヘッドを用いてプログラムして下記工程を達成する。
1. Peltier加熱ブロック/シェーカーのプレート(インキュベーションプレート)に適合する96個のコニカルインサート(Analytical Sales and Products、カタログ番号96PL05)のそれぞれに175μLの1.15mg/mLのミクロソームをへピペットで入れる
2. アッセイプレートから5μLの化合物をミクロソームに加えて混合物を42.1℃で10分間600rpmにて振盪させる(37℃でインキュベートするサンプルのためにはPeltierで42.1℃の設定が必要である)
3. 10分後、NADPHプレートをデッキに加え、NADPHプレートから20μLをインキュベーションプレートに添加して反応を開始するように使用者を促す
4. 内部標準を含有する215μLの100%冷却アセトニトリルを0分、5分、15分、30分、及び60分の「クエンチ」プレートに添加する
5. インキュベーションから0分、5分、15分、30分、及び60分に、インキュベーション混合物から12μLを吸引し、これをクエンチ溶液に添加して反応を停止させる
6. 185μLのHPLCグレードの水を0、5、15、30及び60分のクエンチプレートの各ウェルに添加して、化合物を質量分析計に適した濃度に希釈する
すべての時点の収集後、96ウェル貫通可能プレートマット又はヒートシール箔でクエンチプレートを密閉し、3000rpmで15分間遠心分離機にかけてミクロソームをペレット化する。

分析
電子スプレーイオン化(ESI)及びあらかじめ定めたMRMトランジションでLC/MS/MSを用いてプレートを分析する。LC法には下記パラメーターが含まれる。
注入体積：5uL
移動相：水中0.1%のギ酸(A)及びアセトニトリル中0.1%のギ酸(B)(HPLCグレード)
左右の温度：35℃
実行時間：4.0分
カラム：Thermo Scientific、Aquasil C18、50×2.1mm、5μ、部品番号77505-052130、又は等価物
LCポンプ勾配：

ピーク形状が不十分で、正確に積分できない場合、下記LC法を使用することができる。
注入体積：5uL
移動相：2.5mMの炭酸水素アンモニウム(A)及び100%のアセトニトリル(B)(HPLCグレード)
水性洗浄液：90%の水、10%のアセトニトリル(HPLCグレード)
有機洗浄液：90%のアセトニトリル、10%の水(HPLCグレード)
左右の温度：35℃
実行時間：4.5分
カラム：Phenomex Luna 3u C18(2) 100A、50×2.00mm
LCポンプ勾配：

Activitybaseのエクセル(Excel)テンプレートを用いて、5、15、30及び60分に対応するピーク面積を0分のピーク面積と比較して下記式を用いて残存化合物のパーセントを計算する。
残存する化合物パーセント＝(時間t分におけるAUC／時間0分におけるAUC)×100（t＝0、5、15、30又は60分）。
残存する化合物パーセントの自然対数(Ln)に対して時間(分)をプロットして勾配を決定する。この勾配を用いて、式、t1/2＝0.693／勾配によりt1/2(分)を計算する。

Clint、固有クリアランス
・0.693／t1/2^*平均肝臓wt(g)／平均体重(kg)^*f(u)／インキュベーションにおけるタンパク質濃度(mg/mL)^*ミクロソームタンパク質(mg)／肝臓(g)
・0.693／t1/2^*26g／kg^*1／1.0mg/mL^*45mg／g
Clh、肝クリアランス
・肝流量^*f(u)^*Clint／(肝流量＋f(u)^*Clint)
Qh、肝血流量%
(Clh／肝流量)^*100
表1の化合物についての代謝安定性データ(%Qh)を下表4に示す。好ましい化合物は、24未満の%Qh値を有する。

表4

治療的使用方法
本明細書に開示する化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼを効率的に活性化する。可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化又は増強は、不十分なsGC活性化と関連する種々の疾患又は状態を予防又は治療するための魅力的な手段である。従って、本発明の一実施形態において、sGCの活性化又は増強によって軽減できる疾患の治療方法を提供する。これらの疾患としては以下のものが挙げられる：
心血管疾患及び関連疾患、例えば高血圧症、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、主要有害心イベント(MACE)、心筋梗塞、再狭窄、大動脈弁狭窄症、脳卒中、心不全、冠血管攣縮、脳血管攣縮、虚血／再灌流傷害、血栓塞栓性肺高血圧症、肺動脈性高血圧症、安定狭心症、不安定狭心症及び血栓塞栓性障害等；
炎症性疾患、例えば乾癬、多発性硬化症、関節炎、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患等；
皮膚線維性障害、例えば限定するものではないが、全身性硬化症等；
肝線維性障害、例えば限定するものではないが、免疫性傷害、血行動態作用及び／又は他の原因によって引き起こされ得るいずれもの病因論の硬変症、例えば非アルコール性脂肪性肝炎又は肝臓の特定部位の線維症、例えば門脈周囲の線維症等；
炎症性腸疾患、例えば限定するものではないが、潰瘍性大腸炎及びクローン病等；
腎線維性障害、例えば限定するものではないが、糸球体硬化症、巣状糸球体硬化症、糸球体間質線維症、免疫性傷害、血行動態作用、糖尿病(1型及び2型)、糖尿病性腎症、IgA腎症、ループス腎症、膜性腎症、高血圧症、溶血性尿毒症症候群、多発性糸球体腎炎(multiple glomerulonephritides)、間質性腎炎に起因する間質性線維症、やはり免疫性及び非免疫性原因の尿細管間質性腎炎等；
免疫性及び非免疫性原因による汎発性と限局性の両方の肺線維性障害、例えば限定するものではないが、特発性肺線維症、毒素、化学薬品、薬物への暴露に起因する肺線維症、及び嚢胞性線維症等；
免疫性及び非免疫性原因による心臓線維性障害、例えば虚血性心疾患(冠動脈疾患)並びに心臓手術及び／又は心肺バイパス手技の使用と関連する冠動脈又は静脈に対する処置と関係する可能性がある場合を含めた1以上の冠血管における一過性及び／又は持続性血流低下、並びにウイルス及び非ウイルス原因による心筋炎、並びに人体が暴露された他の抗原への交差反応性に起因する可能性がある免疫関連心筋傷害等；
少なくとも部分的に可溶性グアニル酸シクラーゼ活性の減少又は低下によって媒介される他の疾患、例えば腎疾患、糖尿病、緑内障、肥満症、骨粗しょう症、筋ジストロフィー、泌尿器系障害、例えば過活動膀胱、良性前立腺過形成、勃起不全等、並びに神経障害、例えばアルツハイマー病、認知症、パーキンソン病及び神経因性疼痛等。

これらの障害は、人について良く特徴づけれているが、他の哺乳動物についても同様の病因論で存在し、本発明の医薬組成物で治療可能である。
従って、本明細書に記載のいずれの実施形態の式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩も、上述した全ての疾患又は障害を含め、不十分なsGCの活性化によって媒介される障害又は疾患の治療用薬物の調製のために使用可能である。
治療的使用のために、本発明の化合物は、任意の通常の様式で任意の通常の医薬剤形の医薬組成物により投与可能である。通常の剤形は、典型的に、選択した特定剤形に適した医薬的に許容できる担体を含む。投与経路としては、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑液嚢内、点滴による、舌下、経皮、経口、局所又は吸入による投与経路が挙げられる。好ましい投与様式は経口及び静脈内投与である。
本発明の化合物は、単独で投与可能であり、或いは他の活性成分を含め、阻害剤の安定性を向上させ、特定実施形態においては該化合物を含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解又は分散を向上させ、阻害活性を高め、補助治療を与える等のアジュバントと併用してよい。一実施形態では、例えば、本発明の複数化合物を投与することができる。有利には、該併用療法は、より少ない投与量の通常の治療薬を利用することによって、当該薬剤を単剤療法として用いるときに被る可能性のある毒性及び有害な副作用を回避する。本発明の化合物は、通常の治療薬又は他のアジュバントと物理的に組み合わせて単一の医薬組成物にすることができる。有利なことに、次に化合物を単一剤形で一緒に投与することができる。一部の実施形態では、このような化合物の組み合わせを含む医薬組成物は、少なくとも約5%、さらに好ましくは少なくとも約20%(w/w)の式Iの化合物又はその組み合わせを含有する。本発明の化合物の最適百分率(w/w)は変動し得るが、当業者の理解範囲内である。これとは別に、本発明の化合物及び通常の治療薬又は他のアジュバントを個別に(逐次に又は並行して)投与してよい。個別投与は、柔軟性の高い投与計画を可能にする。

上述したように、本発明の化合物の剤形は当業者に周知かつ該剤形に適した医薬的に許容できる担体及びアジュバントを含むことができる。これらの担体及びアジュバントとしては、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロース系物質が挙げられる。好ましい剤形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、液体、溶液、懸濁液、エマルション、ロゼンジ剤、シロップ剤、再構成可能散剤、顆粒剤、座剤及び経皮パッチが挙げられる。該剤形の調製方法は既知である(例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)参照)。当業者は、特定の患者に適した利用可能な方法及び技術から本発明の化合物の投薬量レベル及び要件を選択することができる。一部の実施形態では、投薬量レベルは、70kgの患者に対して約1〜1000mg／用量の範囲である。1日1回の用量で十分であり得るが、1日5回までの用量を与えてよい。経口用量では、2000mg／日まで必要とされ得る。当業者には明らかなように、特定の要因に応じてより低いか又はより高い用量が必要とされることがある。例えば、具体的な投薬量及び治療計画は、患者の全般的健康プロファイル、患者の障害又はそれに対する素因の重症度及び経過、並びに治療医師の判断等の要因によって決まることになる。

Claims

下記式I

I
（式中、
XはCHR⁴又は結合であり；
YはC又はNであり；
WはC又はNであり、但し、YとWが両方ともNであることはなく；
Vは-C(R¹¹)(R¹²)-又は-OCH₂-であり、但し、Vが-OCH₂である場合、Zは-CH₂-であり、Y及びWは両方ともCであり；
Zは-CH₂-、-C(R¹⁰)₂CH₂-又は-C(O)-であり；
R¹はH、Me、又は-CH₂OMeであり；
R²はH、-OMe又は-OEtであり；
R³はHであるか、又はR²とR³はそれらが結合している炭素と一緒に縮合3員環を形成し；
R⁴はHであるか、又はR²とR⁴は2炭素アルキリデン架橋を形成するか、又はR₁とR₄はそれらが結合しているピペリジン環と一緒にオクタヒドロピラノ[3,2-b]ピリジン環を形成してもよく；
Bは、下記基

であり；
R⁵及びR⁶は、H、Me、F、Cl及びCF₃から独立に選択され；
R⁷は、H、Me、Et、-OMe、CN、F、若しくは-CH₂OMeであるか、又はYがNのときは存在せず；
R⁸は、H、Me若しくはFであるか、又はWがNのときは存在せず；
R⁹はH若しくは任意に1〜2個のFで置換されていてもよいC_4-6シクロアルキルであるか、又はR⁹は-(CH₂)_nヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル及び[1,4]-ジオキサニルから選択される）若しくは-CH(R₁₀)ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、ピラジン、イミダゾール、ピリジル及びイソオキサゾリルから成る群より選択され、かつ前記ヘテロアリールは任意にメチル基で置換されていてもよい）であり；
各R¹⁰は、独立にH又はMeであり；
R¹¹はH又はMeであり；
R¹²はH又はMeであり；
mは0又は1であり、但し、mが0の場合、Zは-CH₂-であり、Vは-C(R¹¹)(R¹²)-であり、R¹¹及びR¹²は両方ともHであり；
かつ
nは0又は1である）
の化合物又はその塩。
式中、
XがCHR⁴又は結合であり；
YがC又はNであり；
WがCであり；
Vが-C(R¹¹)(R¹²)-であり；
Zが-CH₂-、-C(R¹⁰)₂CH₂-又は-C(O)-であり；
R¹がH、Me、又は-CH₂OMeであり；
R²がH、-OMe又は-OEtであり；
R³がHであるか、又はR²とR³がそれらが結合している炭素と一緒に縮合3員環を形成し；
R⁴がHであるか、又はR²とR⁴が2炭素アルキリデン架橋を形成し；
Bが下記基

であり；
R⁵及びR⁶が、H、Me、F及びClから独立に選択され；
R⁷がH、Me、Et、-OMe、CN、若しくはFであるか、又はYがNのときは存在せず；
R⁸がH、Me又はFであり；
R⁹が、任意に1〜2個のFで置換されていてもよいC_4-6シクロアルキルであるか、又はR⁹が-(CH₂)_nヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル及び[1,4]-ジオキサニルから選択され；
各R¹⁰が独立にH又はMeであり；
R¹¹がH又はMeであり；
R¹²がH又はMeであり；
mが1であり；かつ
nが0又は1である、
請求項１に記載の化合物又はその塩。
式中、
YがCであり；
Zが-CH₂-又は-C(R¹⁰)₂CH₂-であり；かつ
R⁹が-(CH₂)_nヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル及び[1,4]-ジオキサニルから選択される、
請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
式中、
XがCHR⁴であり；
R¹がHであり；
R²とR³が、それらが結合している炭素と一緒に縮合3員環を形成し；
R⁴がHであり；かつ
R⁹が-(CH₂)_nヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル及び[1,4]-ジオキサニルから選択される、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
式中、
XがCHR⁴であり；
R¹がHであり；
R²が-OMeであり；
R³がHであり；
R⁴がHであり；かつ
R⁹が-(CH₂)_nヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル及び[1,4]-ジオキサニルから選択される、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
式中、
Xが結合であり；
R¹がH、Me、又は-CH₂OMeであり；
R²とR³が、それらが結合している炭素と一緒に縮合3員環を形成し；かつ
R⁹が-(CH₂)_nヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル及び[1,4]-ジオキサニルから選択される、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
式中、
Zが-CH₂-であり；かつ
R⁹が-(CH₂)_nヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル及び[1,4]-ジオキサニルから選択される、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
式中、
Zが-C(R¹⁰)₂CH₂-であり；
R¹⁰がHであり；かつ
R⁹が-(CH₂)_nヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル及び[1,4]-ジオキサニルから選択される、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
式中、
XがCHR⁴であり；
YがCであり；
WがCであり；
Vが-C(R¹¹)(R¹²)-であり；
Zが-CH₂-又は-C(R¹⁰)₂CH₂であり；
R¹がHであり；
R²が-OMeであり；
R³がHであり；
R⁴がHであり；
Bが下記基

であり；
R⁷がH、Me、Et、-OMe、CN、F、又はCH₂OMeであり；
R⁸がH、Me又はFであり；
R⁹が-(CH₂)_nヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル及び[1,4]-ジオキサニルから選択され；
R¹¹がHであり；
R¹²がHであり；
nが0であり；かつ
mが1である、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
式中、
Xが結合であり；
YがCであり；
WがCであり；
Vが-C(R¹¹)(R¹²)-であり；
Zが-CH₂-又は-C(R¹⁰)₂CH₂であり；
R¹がH、Me又は-CH₂OMeであり；
R²とR³が、それらが結合している炭素と一緒に縮合3員環を形成し；
Bが下記基

であり；
R⁷がH、Me、Et、-OMe、CN、F、又は-CH₂OMeであり；
R⁸がH、Me又はFであり；
R⁹が-(CH₂)_nヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル及び[1,4]-ジオキサニルから選択され；
R¹¹がHであり；
R¹²がHであり；
nが0であり；かつ
mが1である、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物及び医薬的に許容できる賦形剤又は担体を含む医薬組成物。
sGCの活性化又は増強によって緩和できる疾患又は障害の治療方法であって、治療的に有効な量の、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を治療が必要な患者に投与することを含む、前記方法。
前記疾患又は障害が、心血管疾患、炎症性疾患、肝線維性障害、皮膚線維性障害、腎線維性障害、肺線維性障害及び心線維性障害から選択される、請求項１２に記載の方法。
前記疾患が、腎疾患、糖尿病、緑内障、筋ジストロフィー、泌尿器系障害、例えば過活動膀胱、良性前立腺過形成、勃起不全、並びに神経障害、例えばアルツハイマー病、認知症、パーキンソン病及び神経因性疼痛から選択される、請求項１２に記載の方法。
前記疾患が糖尿病性腎症である、請求項１２に記載の方法。
薬物として使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
sGCの活性化又は増強によって緩和できる疾患又は障害の治療に使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
sGCの活性化又は増強によって緩和できる疾患又は障害の治療用薬物の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。