KR20170035993A - 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 활성제로서의 헤테로사이클릭 카복실산 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 여기서, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, B, V, W, X, Y, Z 및 m은 본원에 정의된 바와 같다. 또한 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 각종 질환 및 장애의 치료에 있어서의 상기 화합물의 사용 방법, 상기 화합물의 제조 방법 및 상기 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다.

Description

가용성 구아닐레이트 사이클라제의 활성제로서의 헤테로사이클릭 카복실산 {HETEROCYCLIC CARBOXYLIC ACIDS AS ACTIVATORS OF SOLUBLE GUANYLATE CYCLASE}
본 발명은 가용성 구아닐레이트 사이클라제(soluble guanylate cyclase)(sGC)를 활성화 또는 강화시키며, 이에 따라, 감소되거나 낮아진 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성에 의해 중개되거나 지속되는, 심혈관계 질환(cardiovascular disease), 신장 질환(renal disease), 당뇨병(diabetes), 섬유증 장애(fibrotic disorder), 비뇨기 장애(urologic disorder), 신경 장애(neurological disorder) 및 염증성 장애(inflammatory disorder)를 포함하는 각종 질환 및 장애를 치료하는데 유용한 신규한 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 각종 질환 및 장애의 치료에서의 이들 화합물의 사용 방법, 이들 화합물의 제조 방법, 및 당해 제조 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다.
가용성 구아닐레이트 사이클라제(sGC)는 다수의 세포 유형들의 세포질에서 발견되는 산화질소(NO)에 대한 수용체이다. 사람에게 있어서, 기능성 sGC는, 헴 보결분자단(heme prosthetic group)을 갖는 베타 1 서브유닛과 조합된 알파 1 또는 알파 2 서브유닛으로 구성되는 이형이량체(heterodimer)이다. 비-병리생리학적(non-pathophysiological) 조건하에, sGC의 헴(heme)에 결합하는 NO는 상기 효소를 활성화시켜, 구아노신-5'-트리포스페이트(GTP)가 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)로 전환하는 것을 촉매한다. cGMP는, cGMP 의존성 단백질 키나제(PKG) 이소형(isoform), 포스포디에스테라제, 및 cGMP 개폐형 이온 채널의 조절에 의해 효과를 발휘하는 2차 메신저이다. 이렇게 하여, sGC는, 동맥 고혈압(arterial hypertension), 폐 고혈압(pulmonary hypertension), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 심부전(heart failure), 간경변증(liver cirrhosis), 신장 섬유증(renal fibrosis), 및 발기 부전(erectile dysfunction)을 포함하는 질환과 관련된 다수의 경로들을 조절하는 것으로 입증되었다(O. Evgenov et al., Nature Reviews, 2006, 5, 755-768 and Y. Wang-Rosenke et al., Curr. Med. Chem., 2008, 15, 1396-1406).
정상 조건하에, sGC 내의 철(iron)은, NO 및 일산화탄소(CO)에 결합할 수 있는 제1철 상태(ferrous state)로 존재한다. 그러나, 출간된 보고서들에는, 각종 질환에서 발생할 수 있는 산화 스트레스의 조건하에서는, 상기 헴 철(heme iron)이, NO 또는 CO에 의해 활성화되는 것이 불가능한 제2 철 상태(ferric state)로 산화되는 것으로 명시되어 있다. NO의, 산화된 헴 철을 갖는 sGC를 통한 신호전달의 불가능성은, 질환 과정에 기여하는 것으로 가설화되어 있다. 최근, 헴 의존적 방식으로(sGC 자극제) 및 헴 독립적 방식으로(sGC 활성제) sGC 활성을 강화하는 2가지 신규한 부류의 화합물이 개시되었다. sGC 자극제의 활성은 NO에 의해 상승작용하여 cGMP 생성을 증가시키는 한편, sGC 활성제는 NO와 함께 첨가되어 cGMP 수준을 증가시킬 뿐이다(O. Evgenov et al., Nature Reviews, 2006, 5, 755-768). sGC의 자극제와 활성제 둘 다는 질환의 동물 모델에서의 이득이 입증되었다. sGC의 활성제는, 상기 효소의 병적인 비기능적 형태를 우선적으로 표적화할 수 있다는 이점을 제공한다. sGC 활성제는 BAY 58-2667(시나시구아트(cinaciguat))(J-P Stasch et al., Brit J. Pharmacol., 2002, 136, 773-783) 및 HMR-1766(아타시구아트(ataciguat))(U. Schindler et al., 2006, Mol. Pharmacol., 69, 1260-1268)을 포함한다.
NO는 정상 세포 및 조직 기능을 유지하는 데에 있어서 중요한 역할을 한다. 그러나, NO 경로에서의 적절한 신호전달은 다수의 단계에서 방해될 수 있다. NO 신호전달은, 감소된 수준의 산화질소 신타아제(NOS) 효소, NOS 활성, NO 생체이용율, sGC 수준, 및 sGC 활성에 의해 손상될 수 있다. sGC 활성제는, 이들 손상 모두에 의해 발생된 기능 장애를 우회하는 잠재력을 갖는다. sGC 활성화는 NO 합성 또는 NO 이용가능성의 다운스트림에서 일어나기 때문에, 이들 결함은 sGC 활성제의 활성에 영향을 주지는 않을 것이다. 위에 기재한 바와 같이, 헴 철 산화에 의해 기능이 방해된 sGC의 활성은, sGC 활성제에 의해 교정될 것이다. 따라서, sGC 활성제는, 상기 NO 경로에서의 결함있는 신호전달에 의해 발생된 다수의 질환에 이득을 제공하는 잠재력을 갖는다.
sGC의 활성화는, 죽상동맥경화증 및 동맥경화증(arteriosclerosis)에 대한 치료적 이득을 제공하는 잠재력을 갖는다. 시나시구아트 치료는, 래트에서의 경동맥의 와이어 손상에 의한 내피 노출 후에 신생내막 과형성(neointimal hyperplasia)을 예방하는 것으로 입증되었다(K. Hirschberg et al., Cardiovasc. Res., 2010, 87, Suppl. 1, S100, Abstract 343). 아타시구아트는 고지방식이 공급된 ApoE-/- 마우스에서의 죽상경화반(atherosclerotic plaque) 형성을 억제하였다(M. van Eickels, BMC Pharmacology, 2007, 7, Suppl. 1, S4). 내피성 산화질소 신타아제(eNOS) 결핍 마우스에서의 NO 생성의 감소는, 영양 과다에 반응하여 혈관 염증반응 및 인슐린 저항성을 증가시켰다. 동일한 연구에서, 포스포디에스테라제 5(PDE5) 억제제 실데나필은 고지방식이 공급된 마우스에서의 혈관 염증반응 및 인슐린 저항성을 감소시켰다(N. Rizzo et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2010, 30, 758-765). 뇌 허혈 및 재관류 모델에서, 알파1 서브유닛 결핍인 마우스는 야생형 마우스보다 더 큰 경색 용적 및 더 큰 신경학적 결함을 가졌다(D. Atochin et al., Stroke 2010, 41, 1815-1819). 마지막으로, 래트 경동맥의 생체내 풍선 확장술 후에, sGC 자극제(YC-1)는 네오티마(neotima) 형성을 억제하였다(C. Wu, J. Pharmacol. Sci., 2004, 94, 252-260).
당뇨병의 합병증은 sGC 활성화에 의해 감소될 수 있다. 글루카곤 방출의 글루코스 유발된 억제는, PKG가 결핍된 이자섬(pancreatic islet)에서 소실되어, 글루코스 조절에 있어서의 sGC 매개된 cGMP 생성의 역할을 시사한다(V. Leiss et al., BMC Pharmacology, 2009, 9, Suppl. 1, P40).
PDE5 억제제로의 치료에 의한 cGMP 상승이 발기 부전(ED)의 치료에 효능이 있다는 것은 임상적으로 널리 확립되어 있다. 그러나, ED 환자의 30%는 PDE5 억제제 치료에 내성이다(S. Gur et al., Curr. Pharm. Des., 2010, 16, 1619-1633). sGC 자극제 BAY-41-2272는 sGC 의존적 방식에서 음경 해면체 근육을 이완시킬 수 있으며, 이에 따라, 증가된 sGC 활성이 ED 환자에게 이득을 제공할 수 있음을 시사한다(C. Teixeira et al., J. Pharmacol. & Exp. Ther., 2007, 322, 1093-1102). 또한, 개별적으로 사용되거나 PDE5 억제제와 병용된 sGC 자극제 및 sGC 활성제는 동물 모델에서 ED를 치료할 수 있다(WO 10/081647).
sGC 활성화가 폐, 간, 피부 및 신장의 조직 섬유증을 포함하는 조직 섬유증의 예방에 유용할 수 있다는 증거가 존재한다. 상피 대 간엽 이행(epithelial to mesenchyal transition)(EMT) 및 섬유아세포 대 근섬유아세포 전환(fibroblast to myofibroblast conversion)의 과정은 조직 섬유증에 기여하는 것으로 사료된다. 신카시구아트(cincaciguat) 또는 BAY 41-2272가 실데나필과 병용되는 경우, 폐 섬유아세포 대 근섬유아세포 전환이 억제된다(T. Dunkern et al., Eur. J. Pharm., 2007, 572, 12-22). NO는 폐포 상피 세포의 EMT를 억제할 수 있어(S. Vyas-Read et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2007, 293, 1212-1221), sGC 활성화가 당해 과정에 관여되는 것이 시사된다. NO는 또한, 사구체 TGF 베타 신호전달을 억제하는 것으로 보이며(E. Dreieicher et al., J. Am. Soc. Nephrol., 2009, 20, 1963-1974), 이는 sGC 활성화가 사구체 경화증(glomerular sclerosis)을 억제할 수 있음을 나타낸다. 간 섬유증의 사염화탄소 모델 및 돼지 혈청 모델에서, sGC 활성제(BAY 60-2260)는 섬유증에서 효과적이었으며(A. Knorr et al., Arzneimittel-Forschung, 2008, 58, 71-80) 이는, sGC 활성 증가가 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis)(NASH)의 치료에 사용될 수 있음을 시사한다. 블레오마이신(bleomycin)-유발된 피부 섬유증 및 Tsk-1 마우스 피부 섬유증 모델에서 sGC 자극제 BAY 41-2272는 피부 비대증(thickening) 및 근섬유아세포 분화를 억제할 수 있으며(C. Beyer et al., Ann. Rheum. Dis., 2012, 71, 1019-1026) 이에 따라 sGC의 활성화는 전신 경화증의 치료에 유용할 수 있음을 시사한다.
임상 연구는, 급성 비대상성 심부전의 치료에 sGC 활성제 시나시구아트를 사용하는 것이 효능이 있음을 입증하였다(H. Lapp et al., Circulation, 2009, 119, 2781-2788). 이는 개(canine) 타키페이싱(tachypacing)-유발된 심부전 모델로부터의 결과와 일치하며, 이때 시나시구아트의 급성 정맥내 주입은 심장 언로딩(cardiac unloading)을 생성시킬 수 있었다(G. Boerrigter et al., Hypertension, 2007, 49, 1128-1133). 래트 심근 경색증 유발된 만성 심부전 모델에서, HMR 1766은 심장 기능을 개선시키고 심장 섬유증을 감소시켰으며, 이는 라미프릴(ramipril)에 의해 추가로 강화되었다(F. Daniela, Circulation, 2009, 120, Suppl. 2, S852-S853).
sGC의 활성제는 고혈압의 치료에 사용될 수 있다. 이는 시나시구아트의 용량이 달성된 혈압 저하의 규모에 기초하여 적정되는 임상 연구에서 명확하게 입증되었다(H. Lapp et al., Circulation, 2009, 119, 2781-2788). 시나시구아트를 사용하는 전임상 연구는, sGC 활성화가 혈압을 저하시키는 능력을 사전에 보여주었다(J.-P. Stasch et al., 2006, J. Clin. Invest., 116, 2552-2561). sGC 활성제 HMR 1766을 사용한 유사한 발견이 또한 보고되었다(U. Schindler et al., 2006, Mol. Pharmacol., 69, 1260-1268).
sGC의 활성화는 내피에 대한 효과에 의해 염증을 감소시키는 잠재력을 갖는다. BAY 41-2272 및 NO 공여체는 eNOS 결핍 마우스에서의 백혈구 롤링(rolling) 및 부착을 억제하였다. 이는, 부착 분자 P-셀렉틴의 발현의 하향 조절에 의해 매개되는 것으로 입증되었다(A. Ahluwalla et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004, 101, 1386-1391). NOS 및 sGC의 억제제는 장간막 미소순환 혈관에서의 내독소(LPS) 유발된 ICAM 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. 이는, cGMP 의존적 방식에서의 NO 공여체에 의해 감소되었다. NOS 또는 sGC 억제제에 의한 마우스의 치료는, LPS 또는 카라기난에 의해 유발된 호중구 이동, 롤링 및 부착을 증가시켰다(D. Dal Secco, Nitric Oxide, 2006, 15, 77-86).
sGC의 활성화는 생체내 및 단리된 심장 모델 둘 다에서 BAY 58-2667을 사용하여 허혈-재관류 손상으로부터의 보호를 생성시키는 것으로 나타났다(T. Krieg et al., Eur. Heart J., 2009, 30, 1607-6013). 심정지(cardioplegic arrest) 및 체외 순환(extracorporeal circulation)의 개 모델에서 동일한 화합물을 사용하여 유사한 결과를 얻었다(T. Radovits et al., Eur J. Cardiothorac. Surg., 2010).
생체외에서의 장 평활근 세포 성장을 억제하는 sGC 활성화의 능력(A.-M. Pelletier et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2010, 298, G896-G907)은 궤양성 대장염(ulcerative colitis) 및 크론병(Crohn's disease)을 포함하는 염증성 장 질환에서의 역할과 일치한다.
몇 가지 연구들은, 통각억제 효과를 갖는 sGC 활성화의 잠재력을 나타내었다. 마우스(뒤틀림 검정(writhing assay)) 및 래트(발 통각과민)의 통각수용의 스트렙토조토신-유발된 당뇨병 모델에서, 실데나필 투여에 의한 cGMP 수준의 상승은 통증 반응을 차단하였으며, 이는 결국 NOS 또는 sGC 억제제에 의해 없어진다(C. Patil et al., Pharm., 2004, 72, 190-195). sGC 억제제 1H-1,2,4.-옥사디아졸로4,2-a.퀴녹살린-1-온(ODQ)은, 포르말린 유발된 통증 모델에서의 멜록시캄 및 디페닐 디셀레니드(P. Aguirre-Banuelos et al., Eur. J. Pharmacol., 2000, 395, 9-13 and L. Savegnago et al., J. Pharmacy Pharmacol., 2008, 60, 1679-1686) 및 발 압력 모델에서의 자일라진(T. Romero et al., Eur. J. Pharmacol., 2009, 613, 64-67)을 포함하는 각종 제제들의 통각억제 효과를 차단시키는 것으로 입증되었다. 또한, 아타시구아트는, 염증성 유발된 열적 통각과민의 카라기난 모델 및 마우스의 신경병증성 통증(neuropathic pain)의 신경 분지 결찰 손상(spared nerve injury) 모델에서 통각억제성이었다(WO 09/043495).
뇌에서 발현된 cGMP에 대해 특이적인 PDE9, 포스포디에스테라제의 억제는 장기적인 강화를 개선시키는 것으로 나타났다(F. van der Staay et al., Neuropharmacol. 2008, 55, 908-918). 중추신경계에서, sGC는 cGMP의 형성을 촉매하는 1차 효소이다(K. Domek-Lopacinska et al., Mol. Neurobiol., 2010, 41, 129-137). 따라서, sGC 활성화는 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 및 파킨슨병(Parkinson's disease)의 치료에 유리할 수 있다. 제II 상 임상 연구에서, sGC 자극제 리오시구아트(riociguat)는 만성 혈전색전 폐 고혈압 및 폐 동맥 고혈압의 치료에 효능이 있었다(H. Ghofrani et al., Eur. Respir. J., 2010, 36, 792-799). 이들 조사결과는, BAY 41-2272 및 시나시구아트가 마우스 모델의 폐 고혈압을 감소시키고(R. Dumitrascu et al., Circulation, 2006, 113, 286-295) 램 모델의 폐 고혈압을 감소시키는(O. Evgenov et al., 2007, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 176, 1138-1145) 전임상 연구를 확대시킨다. 유사한 결과가 폐 고혈압의 마우스 모델에서 HMR 1766을 사용하여 수득되었다(N. Weissmann et al., 2009, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 297, L658-665).
sGC의 활성화는 만성 신부전 치료의 잠재력을 갖는다. BAY 58-2667 및 HMR 1766 둘 다는, 신장 질환의 래트 신장부분절제술(subtotal nephrectomy) 모델에서 신장 기능 및 구조를 개선시켰다(P. Kalk et al., 2006, Brit. J. Pharmacol., 148, 853-859 and K. Benz et al., 2007, Kidney Blood Press. Res., 30, 224-233). 개선된 신장 기능 및 생존은 NOS 억제제로 치료된 고혈압 레닌 형질전환 래트(renin transgenic rat)(TG(mRen2)27 래트)의 BAY 58-2667 치료에 의해 제공되었다(J.-P. Stasch et al., 2006, J. Clin. Invest., 116, 2552-2561). BAY 41-2272 치료는, 일측신절제 및 항-thy1 항체 치료에 의해 유발된 래트의 신장 질환의 만성 모델에서 신장 기능 및 구조를 보존하였으며(Y. Wang et al., 2005, Kidney Intl., 68, 47-61), 이는 sGC 활성제가 당뇨병성 신장질환(diabetic nephropathy) 및 고혈압성 신장질환(hypertensive nephropathy)을 포함하는 만성 및 진행성 신장 장애에 유용할 수 있음을 시사한다. 당뇨병성 신장질환에서의 sGC 활성제의 사용에 대한 지지는 당뇨병성 eNOS 녹아웃 마우스에 대한 연구에서도 발견될 수 있다(I.M. Ott et al., 2012, PLoS ONE, 7, e42623). 당해 모델에서 sGC 자극제 리오시구아트는, 안지오텐신 II 수용체 차단제로의 치료에 더하여 투여되는 경우 당뇨병성 신장질환의 조기 생물지표인, 소변의 알부민 분비를 현저히 감소시켰다.
과도한 혈액 응고에 의한 질환은 sGC 활성제로 치료될 수 있다. BAY 58-2667을 사용한 sGC의 활성화는 각종 체외 자극에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제할 수 있었다. 또한, 당해 화합물은 마우스의 생체내 혈전 형성을 억제하여 출혈 시간을 연장시켰다(J.-P. Stasch et al., 2002, Brit. J. Pharmacol., 136, 773-783). HMR 1766을 사용한 또 다른 연구에서, 생체내 혈소판 활성화가 스트렙토조토신 치료된 래트에서 억제되었다(A. Schafer et al., 2006, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2006, 26, 2813-2818).
또한, sGC 활성화는 비뇨기 장애의 치료에 유리할 수 있다(WO/08138483). 이는, PDE5 억제제 바데나필(vardenafil)을 사용한 임상 연구에 의해 지지된다(C. Stief et al., 2008, Eur. Urol., 53, 1236-1244). 상기 가용성 구아닐레이트 사이클라제 자극제 BAY 41-8543는 환자 샘플을 사용하여 전립선, 요도, 및 방광 평활근 세포 증식을 억제할 수 있으며(B. Fibbi et al., 2010, J. Sex. Med., 7, 59-69), 이에 따라, sGC 활성제를 사용한 비뇨기 장애의 치료의 유용성을 지지하는 추가의 증거를 제공할 수 있다.
녹내장(glaucoma)은 전세계 수백만 명에게 영향을 끼치며 실명(blindness)의 주요 원인이다. 안내압(intraocular pressure)(IOP)의 증가는 질환의 병리학적 발생에 인과적으로 관련되는 것으로 간주된다. 눈의 전방에 위치한 유체인 안방수(aqueous humor)는 일반적으로 섬유주대(trabecular meshwork)(TM) 및 쉴렘 관(Schlemm's canal)에 의해 분비되어, IOP를 저하시킨다. TM이 병리학적으로 손상되는 경우, 유체는 증강되고 IOP는 상승하며 이는 녹내장을 초래할 수 있다. TM 및 쉴렘 세포 용적 및 안방수 유출 속도의 변화 사이에는 관련성이 있다. sGC의 활성제는, TM 및 쉴렘 세포 용적의 sGC-유발된 감소와 관련된 시간 동안 안방수가 눈으로부터 분비되는 속도를 증가시키는 것으로 입증되었다(D.Z Ellis, 2011, Cell. Physiol. Biochem., 28, 1145-1154). 또한 sGC의 활성제는 게잡이 원숭이(cynomolgus monkey)의 레이저-유발된 고혈압성 눈 모델에서 일일 1회 또는 2회 국소 안구 투여시 IOP를 감소시키는 것으로 나타났다(C. Adams et al., WO 2015/095515). 이들 연구는 sGC의 활성제가 IOP의 치료 및 녹내장의 치료 및 예방에 유용하다는 증거를 제공한다.
비만(obesity)은 당뇨병, 고혈압, 심장 질환, 뇌졸중(stroke), 관절염(arthritis) 및 몇몇 암과 같은 질환의 위험성을 증가시킴으로써 개체의 건강에 악영향을 줄 수 있다. 비만은 백색 지방 조직의 팽창을 특징으로 한다. sGC 활성제는 에너지를 연소시켜 열을 생성시키는 갈색 지방 조직으로의 지질 흡수를 증대시키는 것으로 나타났으며, 이는 또한 마우스의 확립된 비만 모델에서 체중 감소를 유발시키는 것으로도 나타났다(L.S. Hoffmann, et al., 2015, Nature Communications, 6, Article number 7235). 당해 연구는 sGC 활성제가 비만의 치료에 유용할 것임을 시사한다.
에스트로겐 결핍-유발된 골다공증(estrogen deficiency-induced osteoporosis)의 마우스 모델에서, sGC 활성제는, 에스트로겐 대체 요법과 유사한 효과 크기를 갖도록 섬유주 골 미세구조(trabecular bone microarchitecture)를 현저히 개선시켰다(J. Joshua et al., 2014, Endocrinology, 155, 4720-4730). 또한 상기 연구는, sGC 활성제가, 조골세포(osteoblast) 수, 및 조골세포 수에 거의 영향을 끼치지 않는 활성을 증가시킴을 밝혀내었다. 이들 결과는 sGC 활성제가 골다공증의 치료에 유용하다는 것을 시사한다.
상기 연구는, 고혈압(hypertension), 죽상동맥경화증, 말초동맥 질환(peripheral artery disease), 재협착증(restenosis), 심근경색증(myocardial infarction), 뇌졸중, 심부전, 관상동맥 혈관연축(coronary vasospasm), 뇌 혈관연축(cerebral vasospasm), 허혈/재관류 손상(ischemia/reperfusion injury), 혈전색전 폐 고혈압(thromboembolic pulmonary hypertension), 폐 동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension), 안정성 및 불안정성 협심증(stable and unstable angina), 혈전색전 장애(thromboembolic disorder)를 포함하는 심혈관계 질환을 치료하기 위한 sGC 활성제의 사용에 대한 증거를 제공한다. 또한, sGC 활성제는 신장 질환, 당뇨병, 녹내장, 비만, 골다공증, 피부, 간, 신장 및 폐의 섬유증 장애를 포함하는 섬유증 장애, 과민성 방광(overactive bladder), 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia), 및 발기 부전을 포함하는 비뇨기 장애, 및 알츠하이머병, 파킨슨병 및 신경병증성 통증을 포함하는 신경 장애에 대한 잠재력을 갖는다. 또한, sGC 활성제에 의한 치료는, 건선(psoriasis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 관절염, 천식(asthma), 궤양성 대장염, 크론병 및 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease)과 같은 염증성 장애에 있어서 이득을 제공할 수 있다.
본 발명은, sGC를 활성화 또는 강화하며, 이에 따라, 심혈관계 질환, 염증성 질환 및 신장 질환을 포함하는, sGC 활성화 또는 강화에 의해 완화될 수 있는 각종 질환 및 장애의 치료에 유용한 신규한 화합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 신규한 화합물, 더욱 구체적으로는, sGC 활성화 또는 강화에 의해 완화될 수 있는 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 신규한 화합물을 제공한다. 추가로, 본 발명은 sGC 활성화 또는 강화에 의해 완화될 수 있는 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 신규한 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 각종 질환 및 장애의 치료에서의 이들 화합물의 사용 방법, 이들 화합물의 제조 방법 및 당해 제조 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 허용되는 약동학적 특성과 일치하는 용해도 특성을 갖는 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 활성제를 제공한다. 당해 기술분야에 알려진 바와 같이, 불량하게 가용성인 화합물은 불량한 사람 노출을 겪을 수 있다. 본 발명의 화합물은 적합한 약물과 일치하는 노출 특성을 가질 것으로 기대될 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 허용되는 약동학적 특성과 일치하는 대사 안정성 특성을 갖는 화합물을 제공한다. 당해 기술분야에 알려진 바와 같이, 불량한 대사 안정성을 갖는 화합물은 목적하는 치료 수준을 용이하게 달성하지 못할 수 있다. 본 발명의 화합물은 적합한 약물과 일치하는 대사 안정성 특성을 가질 것으로 기대될 수 있다.
하나의 양태(1)에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
X는 CHR4 또는 결합이고;
Y는 C 또는 N이고;
W는 C 또는 N이고, 단, Y 및 W는 둘 다 N이 아니고;
V는 -C(R11)(R12)- 또는 -OCH2-이고, 단, V가 -OCH2이면, Z는 -CH2-이고 Y 및 W는 둘 다 C이고;
Z는 -CH2-, -C(R10)2CH2- 또는 -C(O)-이고;
R1은 H, Me 또는 -CH2OC1 - 2알킬이고;
R2는 H, -OMe 또는 -OEt이고;
R3은 H이거나, R2 및 R3은, 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 융합된 3원 환을 형성하고;
R4는 H이거나, R2 및 R4는 2-탄소 알킬리덴 브릿지를 형성하거나, R1 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 피페리딘 환과 함께, 옥타하이드로피라노[3,2-b]피리딘 환을 형성할 수 있고;
B는
Figure pct00002
,
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, Me, F, Cl 및 CF3으로부터 선택되고;
R7은 H, Me, Et, -OMe, CN, F 또는 -CH2OMe이거나, Y가 N인 경우, 존재하지 않고;
R8은 H, Me 또는 F이거나, W가 N인 경우 존재하지 않고;
R9는 H이거나, 1 또는 2개의 F로 임의로 치환된 C4 - 6사이클로알킬이거나, 또는 R9는 -(CH2)n 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐 및 [1,4]-디옥사닐 또는 -CH(R10)헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴은 피라진, 이미다졸, 피리딜 및 이속사졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴은 메틸 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 R10은 독립적으로 H 또는 Me이고;
R11은 H 또는 Me이고;
R12는 H 또는 Me이고;
m은 0 또는 1이고, 단, m이 0이면, Z는 -CH2-이고 V는 -C(R11)(R12)-이고 R11 및 R12는 둘 다 H이고;
n은 0 또는 1이다.
제2 양태(2)에서,
X는 CHR4 또는 결합이고;
Y는 C 또는 N이고;
W는 C이고;
V는 -C(R11)(R12)이고;
Z는 -CH2-, -C(R10)2CH2- 또는 -C(O)-이고;
R1은 H, Me 또는 -CH2OMe이고;
R2는 H, -OMe 또는 -OEt이고;
R3은 H이거나, R2 및 R3은, 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 융합된 3원 환을 형성하고;
R4는 H이거나, R2 및 R4는 2-탄소 알킬리덴 브릿지를 형성하고;
B는
Figure pct00005
,
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, Me, F 및 Cl로부터 선택되고;
R7은 H, Me, Et, -OMe, CN 또는 F이거나, Y가 N인 경우, 존재하지 않고;
R8은 H, Me 또는 F이고;
R9는 1 또는 2개의 F로 임의로 치환된 C4 - 6사이클로알킬이거나, R9는 -(CH2)n 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐 및 [1,4]-디옥사닐로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 H 또는 Me이고;
R11은 H 또는 Me이고;
R12는 H 또는 Me이고;
m은 1이고;
n은 0 또는 1인
상기 제1 양태(1)에 기재된 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
또 다른 양태(3)에서,
Y는 C이고;
W는 C이고;
V는 -C(R11)(R12)-이고;
Z는 -CH2- 또는 -C(R10)2CH2-이고;
R9는 -(CH2)n 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐 및 [1,4]-디옥사닐로부터 선택되는
상기 양태(1) 또는 양태(2) 중의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
또 다른 양태(4)에서,
X는 CHR4이고;
R1은 H이고;
R2 및 R3은, 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 융합된 3원 환을 형성하고;
R4는 H인
상기 양태(1) 내지 양태(3) 중의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
또 다른 양태(5)에서,
X는 CHR4이고;
R1은 H이고;
R2는 -OMe이고;
R3은 H이고;
R4는 H인
상기 양태(1) 내지 양태(4) 중의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
또 다른 양태(6)에서,
X는 결합이고;
R1은 H, Me 또는 -CH2OMe이고;
R2 및 R3은, 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 융합된 3원 환을 형성하는
상기 양태(1) 내지 양태(5) 중의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
또 다른 양태(7)에서,
Z는 -CH2-인
상기 양태(1) 내지 양태(6) 중의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
또 다른 양태(8)에서,
Z는 -C(R10)2CH2-이고;
R10은 H인
상기 양태(1) 내지 양태(7) 중의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
또 다른 양태(9)에서,
B는
Figure pct00008
인
상기 양태(1) 내지 양태(8) 중의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
또 다른 양태(10)에서,
B는
Figure pct00009
인
상기 양태(1) 내지 양태(9) 중의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
또 다른 양태(11)에서,
B는
Figure pct00010
인
상기 양태(1) 내지 양태(10) 중의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
또 다른 양태(12)에서,
R9는 -(CH2)n 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐 및 [1,4]-디옥사닐로부터 선택되는
상기 양태(1) 내지 양태(11) 중의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
또 다른 양태(13)에서,
X는 CHR4이고;
Y는 C이고;
W는 C이고;
V는 -C(R11)(R12)-이고;
Z는 -CH2- 또는 -C(R10)2CH2이고;
R1은 H이고;
R2는 -OMe이고;
R3은 H이고;
R4는 H이고;
B는
Figure pct00011
이고;
R7은 H, Me, Et, -OMe, CN, F 또는 -CH2OMe이고;
R8은 H, Me 또는 F이고;
R9는 -(CH2)n 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐 및 [1,4]-디옥사닐로부터 선택되고;
R11은 H이고;
R12는 H이고;
n은 0이고;
m은 1인
상기 양태(1) 내지 양태(12) 중의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
또 다른 양태(14)에서,
X는 결합이고;
Y는 C이고;
W는 -C(R11)(R12)-이고;
V는 C이고;
Z는 -CH2- 또는 -C(R10)2CH2이고;
R1은 H, Me 또는 -CH2OMe이고;
R2 및 R3은, 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 융합된 3원 환을 형성하고;
B는
Figure pct00012
이고;
R7은 H, Me, Et, -OMe, CN, F 또는 -CH2OMe이고;
R8은 H, Me 또는 F이고;
R9는 -(CH2)n 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐 및 [1,4]-디옥사닐로부터 선택되고;
R11은 H이고;
R12는 H이고;
n은 0이고;
m은 1인
상기 양태(1) 내지 양태(13) 중의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
또 다른 양태(15)에서,
R9는
Figure pct00013
로부터 선택되는
상기 양태(1) 내지 양태(14) 중의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
또 다른 양태(16)에서,
R2는 H 또는 -OMe이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H 및 Me로부터 선택되는
상기 양태(1) 내지 양태(15) 중의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
또 다른 양태(17)에서,
R10은 H이고;
R11은 H이고;
R12는 H인
상기 양태(1) 내지 양태(16) 중의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 위에서 그리고 아래에서 기재된 치료 방법에서 사용하기 위한 상기 양태 (1) 내지 (17) 중의 어느 하나에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
아래의 화합물은, 일반적인 합성 계획, 실시예, 및 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는 본 발명의 대표적인 화합물이다.
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
하나의 양태에서, 본 발명은 표 1에 기재된 화합물 중 어느 하나 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물 1 내지 198로 이루어진 표 1에 기재된 화합물의 그룹에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물 198 내지 338로 이루어진 표 1에 기재된 화합물의 그룹에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 53, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 161, 162, 163, 164, 212, 213, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 237, 243, 262, 263, 268, 279, 280, 281, 314, 316, 317, 및 318로 이루어진 표 1에 기재된 화합물의 그룹에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 181, 182, 195, 196, 197, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 238, 239, 240, 241, 242, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 264, 265, 266, 267, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 307, 312, 313, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333 및 338로 이루어진 표 1에 기재된 화합물의 그룹에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 185, 186, 187, 192, 193, 194, 199, 200, 201, 202, 292, 303, 304, 305, 306, 308, 309, 310, 및 311로 이루어진 표 1에 기재된 화합물의 그룹에 관한 것이다.
구체적으로 명시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 걸쳐, 제공된 화학식 또는 화학명은, 이들의 토토머 및 모든 입체이성체, 광학이성체 및 기하이성체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체, E/Z 이성체 등) 및 라세미체; 및 별개의 에난티오머들의 상이한 비율의 혼합물, 부분입체이성체들의 혼합물, 또는 이러한 이성체 및 에난티오머가 존재하는 상기한 형태들 중의 임의의 것들의 혼합물; 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 용매화물(예를 들면, 유리 화합물의 용매화물 또는 당해 화합물의 염의 용매화물을 포함하는 수화물)을 포함하는 염을 포함할 것이다.
화학식 I의 화합물 중 일부는 하나 이상의 토토머 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 토토머들 모두를 사용하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함한다. "약제학적으로 허용되는 유도체"는, 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 환자에게 투여시 본 발명에 유용한 화합물 또는 이의 약리학적 활성 대사산물 또는 이의 약리학적 활성 잔기를 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 기타 화합물을 의미한다. 약리학적 활성 대사산물은 효소적 또는 화학적으로 대사될 수 있는 본 발명의 임의의 화합물을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 이는, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 하이드록실화된 또는 산화된 화합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"은 위에 기재된 화합물의 유도체를 의미하며, 여기서, 상기 모 화합물(parent compound)은 이의 산 또는 염기 염의 제조에 의해 개질된다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는, 염기성 잔기, 예를 들면 아민의 광산 또는 유기산; 산성 잔기, 예를 들면 카복실산의 알칼리 염 또는 유기 염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, 이러한 염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 베실레이트, 중탄산염, 비타르트레이트, 브롬화물/브롬화수소산염, 에데테이트, 캄실레이트, 탄산염, 염화물/염산염, 시트레이트, 에디실레이트, 에탄 디설포네이트, 에스톨레이트 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글리콜릴아르스닐레이트(glycollylarsnilate), 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드록시말레에이트, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트(mucate), 납실레이트(napsylate), 질산염, 옥살레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 페닐아세테이트, 인산염/이인산염, 폴리갈락투로네이트(polygalacturonate), 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설프아미드, 황산염, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 톨루엔설포네이트, 트리에티오다이드, 암모늄, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 및 프로카인을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등과 같은 금속으로부터의 양이온에 의해 형성될 수 있다(Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 모이어티(moiety)를 함유하는 상기 모 화합물로부터 통상의 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은, 물 중에서 또는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 희석액 중에서, 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태들을 충분한 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
예를 들면 본 발명의 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 위에서 언급된 것들 이외의 기타 산의 염(예를 들면, 트리플루오로 아세테이트 염) 또한 본 발명의 일부를 구성한다.
또한, 화학식 I의 화합물의 프로드럭의 사용이 본 발명의 범주내에 있다. 프로드럭은, 간단한 화학적 변환시에 개질되어 본 발명의 화합물을 생성시키는 화합물을 포함한다. 간단한 화학적 변환은 가수분해, 산화 및 환원을 포함한다. 구체적으로는, 프로드럭이 환자에게 투여되는 경우, 상기 프로드럭은 전술된 화합물로 변환되어, 이에 따라 목적하는 약리학적 효과를 부여할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 당해 기술분야의 숙련가에게 인지된 바와 같이, 오직, '화학적으로 안정한' 것이 되도록 고려된 화합물이다. 예를 들면, '댕글링 원자가(dangling valency)', 또는 '탄소음이온(carbanion)'을 갖는 화합물은 본원에 기재된 본 발명의 방법에 의해 고려되는 화합물이 아니다.
본원에 기재된 모든 화합물에 대해, 명명법이 구조와 상충되는 경우, 상기 화합물은 구조에 의해 정의되는 것으로 이해해야 한다.
본원에 기재된 모든 용어는, 별도의 언급이 없는 한, 당해 기술분야에 알려진 바와 같은 이의 일반적인 의미로 이해될 것이다. 예를 들면, "C1 - 4알킬"은 탄소수 1 내지 4의 포화 지방족 탄화수소 1가 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소프로필), n-부틸 또는 t-부틸이고; "C1 - 4알콕시"는 말단 산소를 갖는 C1 - 4알킬, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시이다. 모든 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은, 구조적으로 가능하다면 그리고 별도의 언급이 없는 한, 분지쇄이거나 분지쇄가 아니고, 환화되거나 환화되지 않는 것으로 이해될 것이다. 기타 더욱 구체적인 정의는 다음과 같다:
단독의 또는 또 다른 라디칼과 조합된 용어 "C1 -n-알킬"(여기서, n은 정수 2 내지 n이다)은 탄소수 1 내지 n의 비환식, 포화, 분지쇄 또는 선형 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들면 용어 C1 -5-알킬은 라디칼 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-을 포함한다.
단독의 또는 또 다른 라디칼과 조합된 용어 "C1 -n-알킬렌"(여기서, n은 정수 1 내지 n이다)은 탄소수 1 내지 n의 비환식, 직쇄 또는 분지쇄 2가 알킬 라디칼을 의미한다. 예를 들면 용어 C1 -4-알킬렌은 -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C(CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CHCH(CH3)2)- 및 -C(CH3)(CH2CH3)-를 포함한다.
단독의 또는 또 다른 라디칼과 조합된 용어 "C3 -n-사이클로알킬"(여기서, n은 정수 4 내지 n이다)은 탄소수 3 내지 n의 환식, 포화, 비분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들면 용어 C3 -7-사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
본원에 기재된 용어 "헤테로원자"는 O, N, S 및 P와 같은 탄소 이외의 원자를 의미하는 것으로 이해될 것이다.
모든 알킬그룹 또는 탄소 쇄에서, 하나 이상의 탄소 원자는 헤테로원자 O, S 또는 N으로 임의로 대체될 수 있으며, N이 치환되지 않는 경우 이는 NH임이 이해될 것이며, 상기 헤테로원자가 분지쇄이거나 분지쇄가 아닌 탄소 쇄 내의 말단 탄소 원자 또는 내부 탄소 원자를 대체할 수 있음이 이해될 것이다. 이러한 그룹은 옥소와 같은 그룹에 의해 전술된 바와 같이 치환되어, 알콕시카보닐, 아실, 아미도 및 티옥소와 같지만 이에 한정되지 않은 정의들을 초래할 수 있다.
단독의 또는 또 다른 라디칼과 조합된, 본원에서 사용되는 용어 "아릴"은, 탄소수 6의 카보사이클릭 방향족 모노사이클릭 그룹을 의미하며, 이는, 방향족, 포화 또는 불포화일 수 있는 제2의 5원 또는 6원 카보사이클릭 그룹에 추가로 융합될 수 있다. 아릴은 페닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 테트라하이드로나프틸 및 디하이드로나프틸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 방향족 7 내지 11원 헤테로아릴 바이사이클릭 환(여기서, 상기 환들 중의 적어도 하나는 방향족이다)을 의미하며, 여기서, 상기 헤테로아릴 환은 N, O 및 S와 같은 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환의 비제한적인 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 및 푸리닐을 포함한다. 7 내지 11원 헤테로아릴 바이사이클릭 헤테로아릴 환의 비제한적인 예는 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 디하이드로-2H-퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조디옥솔릴, 벤즈옥사졸릴 및 벤조티아졸릴을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 안정한 비방향족 4 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼 또는 안정한 비방향족 6 내지 11원 융합된 바이사이클릭, 브릿지된 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼을 의미한다. 5 내지 11원 헤테로사이클은, 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어진다. 헤테로사이클은 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 비방향족 4 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼의 비제한적인 예는 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 아제피닐을 포함한다. 비방향족 6 내지 11원 융합된 바이사이클릭 라디칼의 비제한적인 예는 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로벤조푸라닐, 및 옥타하이드로벤조티오페닐을 포함한다. 비방향족 6 내지 11원 브릿지된 바이사이클릭 라디칼의 비제한적인 예는 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 및 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐을 포함한다. 비방향족 6 내지 11원 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼의 비제한적인 예는 7-아자-스피로[3,3]헵타닐, 7-스피로[3,4]옥타닐, 및 7-아자-스피로[3,4]옥타닐을 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴"은 모든 가능한 이성체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 브롬, 염소, 불소 또는 요오드를 의미하는 것으로 이해될 것이다. 정의 "할로겐화된", "부분적으로 또는 완전히 할로겐화된", 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된, "하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된"은, 예를 들면, 하나 이상의 탄소 원자 상의 모노, 디 또는 트리 할로 유도체들을 포함한다. 알킬에 있어서, 비제한적인 예는 -CH2CHF2, -CF3 등일 것이다.
본원에 기재된 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 이들의 유사체는 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되는 것으로 이해될 것이다.
본원에서 사용되는 "질소" 또는 N 및 "황" 또는 S는, 질소 및 황의 임의의 산화된 형태, 및 임의의 염기성 질소의 4급화된 형태를 포함한다. 예를 들면, -S-C1-6알킬 라디칼에 있어서, 별도의 언급이 없는 한, 이는, -S(O)-C1 - 6알킬 및 -S(O)2-C1-6알킬을 포함하는 것으로 이해될 것이고, 마찬가지로, -S-Ra는 페닐-S(O)m-(여기서, Ra는 페닐이고, m은 0, 1 또는 2이다)으로 나타낼 수 있다.
일반적인 합성 방법
본 발명의 화합물은 아래에 제시된 일반적인 방법 및 실시예에 의해 그리고 당해 기술분야의 숙련가에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건 및 반응 시간은 사용되는 특별한 반응물에 따라 가변적일 수 있다. 별도의 언급이 없는 한, 용매, 온도, 압력 및 기타 반응 조건들은 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 구체적인 과정들이 합성예 섹션에서 제공된다. 아래의 합성에서 사용되는 중간체는 구입 가능하거나 당해 기술분야의 숙련가에게 알려진 방법에 의해 용이하게 제조된다. 반응 진행은, 박막 크로마토그래피(TLC) 또는 고압 액체 크로마토그래피-질량 분석(HPLC-MS)과 같은 통상의 방법에 의해 모니터링될 수 있다. 중간체 및 생성물은, 컬럼 크로마토그래피, HPLC, 제조용 TLC 또는 재결정화를 포함하는 당해 기술분야에 알려진 방법에 의해 정제될 수 있다.
아래에 기재된 그리고 합성예 섹션에 기재된 방법은 화학식 I의 화합물의 제조에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 I
Figure pct00047
상기 반응식 I에 예시된 바와 같이, 아민 II(X = CH2 또는 결합, R = Me, Et 또는 3급-부틸) 및 디할로 헤테로사이클 III(B = 2,6 피리딜 또는 2,5-티아졸; Hal = Cl 또는 Br)을 탄산칼륨(K2CO3)과 같은 적합한 염기에 의해 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 환류시켜 헤테로아릴 IV을 수득한다. 화합물 IV를, 약 80℃에서 수성 1,4-디옥산 중에서 테트라키스(트리페닐)포스핀(0)과 같은 팔라듐 촉매 및 Na2CO3과 같은 적합한 염기의 존재하에 붕소 화학종 V와 커플링시켜, 화합물 VI을 제공한다. 아세톤과 같은 용매 중에서 탄산세슘(Cs2CO3)과 같은 염기를 사용하여, 페놀 중간체 VI을 알킬 브로마이드 VII로 알킬화시킨다. Boc 그룹을 트리플루오로아세트산(TFA)과 같은 적합한 산에 의해 후속적으로 탈보호시켜 화합물 VIII을 제공한다. 약 50℃에서 AcOH와 같은 유기 산을 함유하는 MeOH와 같은 용매 중에서 NaBH3CN과 같은 적절한 수소화물 공급원을 사용하여, 아민 VIII을 목적하는 케톤 또는 알데히드로 환원 아민화시키고, 이어서 수성 LiOH(R4 = Me 또는 Et)와 같은 염기로 또는 포름산(R4 = 3급-부틸)을 사용하여 동일 반응계 내에서 가수분해시켜, 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 II
Figure pct00048
또는, 반응식 II에 예시된 바와 같이, B가 2,6 이치환된 피리미딘 환인 경우, 출발 2,6-디할로피리미딘(Cl 또는 Br)을, 80℃에서 테트라키스(트리페닐)포스핀(0)과 같은 팔라듐 촉매 및 Na2CO3과 같은 적합한 염기의 존재하에 수성 1,4-디옥산 중에서 붕소 화학종 V와 커플링시켜, 화합물 IX를 제공한다. 아민 II(X = CH2 또는 결합, R4 = Me, Et, 또는 3급-부틸) 및 IX를 탄산칼륨(K2CO3)과 같은 적합한 염기에 의해 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 환류시켜 아미노피리미딘 X을 수득한다. 이어서, 아세톤과 같은 용매 중에서 탄산세슘(Cs2CO3)과 같은 염기를 사용하여, 페놀 중간체 X를 알킬 브로마이드 VII로 알킬화시킨다. Boc 그룹을 트리플루오로아세트산(TFA)과 같은 적합한 산에 의해 후속적으로 탈보호시켜 화합물 XI을 제공한다. 약 50℃에서 AcOH와 같은 유기 산을 함유하는 MeOH와 같은 용매 중에서 NaBH3CN과 같은 적절한 수소화물 공급원을 사용하여, 아민 XI을 목적하는 케톤 또는 알데히드로 환원 아민화시키고, 이어서 수성 LiOH(R4 = Me 또는 Et)와 같은 염기로 또는 포름산(R4 = 3급-부틸)을 사용하여 동일 반응계 내에서 가수분해시켜, 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득한다.
UPLC /MS 방법
합성예 섹션에서 화합물에 대해 보고된 체류 시간(RT)은 다음의 방법들 중의 하나를 사용하여 UPLC/MS에 의해 수득된다:
이들 각각의 방법에 있어서, 다음 사항들은 동일하다:
UPLC/MS 시스템 부재 - PDA, SQ 및 ELS 검출기를 갖춘 Acquity UPLC.
PDA 조건 - 검출: 210 내지 400nm. 샘플링 속도: 20pts/sec. 필터 응답: 빠름.
ELSD 조건 - 획득(gain): 1000. 샘플링 속도: 20pts/sec. 드리프트관(Drift tube) 온도: 55℃. 네뷸라이저 모드: 쿨링. 기체 압력: 41psi.
MS 조건 - 기기: ESCi 공급원을 갖춘 Acquity SQD. 이온화 모드: ESI+/-. 캐필러리 전압: 3.5kV. 콘(cone) 전압: 5V. 추출기: 1.3 V. 공급원 온도: 150℃. 탈용매화 온도: 350℃. 탈용매화 기체: 800L/hr. 콘 기체(cone gas): 50L/hr.
각각의 방법에 대해 특성화된 조건들은 다음과 같다.
방법 A1
컬럼 - Waters BEH C18, 2.1×50mm, 1.7um 입자 직경.
기재사항 및 구배: 중간 극성 급속 구배(medium polar fast gradient) 방법. ESI+/- 이온 모드 80 내지 1000Da. 구배: 1.19분 내에 90% A → 95% B, 1.70분까지 95% B 유지. 유속 0.8mL/min. A = (95% 물 5% 아세토니트릴 0.05% 포름산) B = (아세토니트릴 0.05% 포름산).
샘플 주입 용적: 1uL
방법 A2
컬럼 - HSS T3, 2.1×100mm, 1.8um 입자 직경.
기재사항 및 구배: 극성 구배 방법. ESI+/- 이온 모드 80 내지 1000Da. 구배: 4.95분 내에 90% A → 95% B, 4.95분까지 95% B 유지. 유속 0.6mL/min. A = (95% 물 5% 아세토니트릴 0.05% 포름산) B = (아세토니트릴 0.05% 포름산).
샘플 주입 용적: 1uL
방법 A3
컬럼 - BEH 2.1×50mm C18, 1.7um 입자 직경.
기재사항 및 구배: 중간 극성 장기간 구배 방법. ESI+/- 이온 모드 80 내지 1000Da. 구배: 4.45분 내에 90% A → 95% B, 4.58분까지 95% B 유지. 유속 0.8mL/min. A = (95% 물 5% 아세토니트릴 + 0.05% 포름산) B = (아세토니트릴 + 0.05% 포름산).
샘플 주입 용적: 1uL
방법 A4
컬럼 - BEH 2.1×50mm C18, 1.7um 입자 직경.
기재사항 및 구배: 염기 완충된 중간 극성 급속 구배 방법. ESI+/- 이온 모드 80 내지 1000Da. 구배: 1.19분 내에 90% A → 95% B, 1.70분까지 95% B 유지. 유속 0.8mL/min. A = (95% 물 5% 아세토니트릴 0.05% 중탄산암모늄) B = (아세토니트릴).
샘플 주입 용적: 1uL
방법 A1은 앞서 언급된 화합물 이외의 화합물 전부에 대해 사용된다.
합성 실시예
최종 화합물은 표 1에서의 화합물 번호에 상응하는 화합물 번호에 의해 지정된다. 중간체는, 각각의 실시예에 대한 반응식에 나타낸 문자 및 번호에 상응하는, 하이픈으로 연결된 번호로 제공된다.
중간체의 합성:
실시예 1: 중간체 (S)-3- 아자 - 비사이클로[4.1.0]헵탄 -6-카복실산 에틸 에스테르(A-1)의 제조
Figure pct00049
0℃에서 무수 EtOH(100mL) 중의 EtOH 중의 21% NaOEt(53.3mL, 148.2mmol)의 교반된 용액에 디에틸말로네이트(25g, 156mmol)를 서서히 첨가한다. 상기 추가에 이어, 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 고체 물질이 용해될 때까지 교반시킨다. 이어서 EtOH(5mL) 중의 (R)-에피-클로로하이드린(10.8mL, 140.5mmol)을 적가한다. 상기 혼합물을 36시간 동안 환류하고 이어서 실온으로 냉각시키고 물로 희석한다. 상기 휘발성 유기물을 감압하에 제거하고 생성된 잔여물을 EtOAc로 추출한다. 상기 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 우선 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 조(crude) 생성물을 수득하며 이를 톨루엔(100mL)에 용해시키고 K2CO3(5.1g, 37.0mmol)으로 처리한다. 상기 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 규조토의 패드를 통해 여과하고, DCM으로 세정한다. 상기 여액을 감압하에 농축시켜 A-1-1(18g, 75% 수율)을 수득한다.
EtOH(150mL) 중의 A-1-1(17.1g, 100.3mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(2.85g, 75.4mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 이어서 1N HCl(40mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 EtOAc로 추출하고 상기 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 A-1-2(9.8g, 56% 수율)를 수득한다.
-40℃에서 DMF(200mL) 중의 A-1-2(7.3g, 41.9mmol)의 교반된 용액에 이미다졸(5.71g, 83.8mmol)을 첨가한다. 상기 용액을 해당 온도에서 1.5시간 동안 교반하고 이어서 DMF(70mL) 중의 TBDPS-Cl(11.3mL, 44.0mmol)의 용액을 적가한다. 생성된 용액을 실온으로 서서히 가온시키고 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고 휘발성 유기물을 감압하에 제거한다. 상기 잔여물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하고 이어서 염수로 세척한다. 상기 유기 상을 감압하에 농축시키고 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 A-1-3(12.2g, 71% 수율)을 수득한다.
0℃에서 DCM(150mL) 중의 A-1-3(11.4g, 27.6mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난(14.1g, 33.2mmol)을 첨가한다. 0℃에서 30분 후, 상기 냉각욕(cooling bath)을 제거하고 추가의 1시간 동안 교반을 유지한다. 상기 반응 매질을 수성 NaHCO3으로 중화시킨다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고 이어서 염수로 세척하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 A-1-4(10.5g, 93% 수율)를 수득한다.
THF(120mL) 중의 메톡시메틸트리페닐포스핀 클로라이드(10.4g, 30.4mmol) 및 칼륨 3급-부톡사이드(3.4g, 30.4mmol)의 현탁액을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 당해 현탁액에 THF(20mL) 중의 A-1-4(10.4g, 25.3mmol)의 용액을 적가한다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 가온하고 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 A-1-5(10.0g, 90% 수율)를 2개 이성체들의 혼합물로서 수득한다.
0℃로 냉각된, THF(100mL) 중의 A-1-5(10.0g, 22.8mmol)의 교반된 용액에, TBAF(27.4mL, 27.4mmol)를 첨가한다. 상기 용액을 실온으로 가온하고 1.5시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 A-1-6(4.2g, 92% 수율)을 2개 이성체들의 혼합물로서 수득한다.
0℃로 냉각된, DCM(30mL) 중의 A-1-6(2.8g, 14.0mmol)의 교반된 용액에, TEA(5.3mL, 42.0mmol) 및 이어서 메탄 설폰산 무수물(3.7g, 21.0mmol)을 첨가한다. 상기 용액을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반한다. 상기 혼합물에 NaHCO3 포화 수용액(100mL)을 첨가한다. 상들을 분리하고 상기 수성 층을 DCM으로 추출한다. 상기 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 A-1-7(3.8g, 98% 수율)을 수득한다.
ACN(30mL) 중의 A-1-7(3.8g, 13.7mmol)의 용액에 벤질 아민(2.2mL, 20.5mmol) 및 이어서 K2CO3(5.7g, 41.0mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고 이어서 실온으로 냉각시킨다. 침전이 형성되며 이를 여과에 의해 제거하고 상기 필터 패드를 ACN으로 철저하게 세정한다. 상기 여액을 감압하에 농축시키고 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 A-1-8(2.6g, 66% 수율)을 수득한다.
0℃에서 THF(30mL) 중의 A-1-8(2.6g, 9.0mmol)의 교반된 용액에, 6N HCl(4.5mL, 27mmol)을 첨가한다. 20분 후, 상기 냉각욕을 제거하고 상기 반응 혼합물을 추가의 5시간 동안 교반시킨다. 이어서 상기 반응 혼합물을 Na2CO3의 포화 수용액으로 중화시키고 EtOAc로 추출한다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고 감압하에 농축시켜 A-1-9를 제공한다.
0℃에서 DCE(50mL) 중의 A-1-9의 교반된 용액에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.6g, 17.1mmol)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 Na2CO3의 포화 수용액을 첨가하여 과량의 시약을 소비시킨다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고 상기 유기 상을 염수로 세척하고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 A-1-10(1.4g, A-1-8로부터 62% 수율)을 수득한다.
플라스크를 탄소 상의 10% 팔라듐(0.25g, 0.23mmol)으로 충전하고 대기를 진공처리하고 아르곤으로 3회 재충전한다. 여기에 EtOH(40mL) 중의 A-1-10(1.00g, 3.86mmol)의 용액을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 수소 대기하에 놓고, 실온에서 3일 동안 교반하고, 이어서 규조토를 통해 여과하고 감압하에 농축시켜 A-1(0.72g, 정량)을 제공한다.
실시예 2: 중간체 (R)-3- 아자 - 비사이클로[3.1.0]헥산 -1-카복실산 메틸 에스테르(A-2)의 제조
Figure pct00050
0℃로 냉각된, EtOH(100mL) 중의 21% NaOEt(53mL, 150mmol)의 용액에 디에틸말로네이트(25g, 16mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물이 농축되면, 추가의 EtOH(50mL)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 모든 고체가 용해될 때까지 교반을 계속한다. 상기 혼합물에 EtOH(5mL) 중의 (R)-에피클로로하이드린(10.8mL, 140mmol)의 용액을 적가한다. 상기 첨가 후, 상기 혼합물을 36시간 동안 가열 환류하고, 이어서 실온으로 냉각시키고 물로 희석한다. 상기 용액을 EtOAc로 추출하고 상기 합한 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 A-2-1(13.5g, 51% 수율)을 수득한다.
EtOH(150mL) 중의 A-2-1(11.5g, 68mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(1.9g, 51mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. HCl(40mL)의 1N 용액을 첨가하여 과량의 반응물을 소비시킨다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고 이어서 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 상기 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 A-2-2(8.5g, 72% 수율)를 수득한다.
0℃로 냉각된, DCM(100mL) 중의 A-2-2(8.2g, 47mmol)의 용액에 TEA(25mL, 190mmol) 및 이어서 설폰산 무수물(20g, 120mmol)을 첨가한다. 상기 첨가 후, 상기 용액을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반한다. 상기 혼합물에 NaHCO3의 포화 수용액(100mL)을 첨가한다. 상들을 분리하고 상기 수성 층을 DCM으로 추출한다. 상기 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압하에 농축시켜 A-2-3(15.5g, 96% 수율)을 제공한다.
ACN(150mL) 중의 A-2-3(15.5g, 45mmol), 벤질 아민(7.7mL, 70mmol), 및 K2CO3(19g, 140mmol)의 용액을 80℃로 36시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후 여과하여 침전을 분리하고 상기 필터 패드를 ACN로 세정한다. 상기 여액을 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 A-2-4(8.4g, 73% 수율)를 수득한다.
MeOH(60mL) 중의 아민 A-2-4(1.4g, 6.0mmol), Boc2O(2.0g, 9.0mmol) 및 5% Pd/C(200mg)의 혼합물을 수소 대기하에 3시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 여과하고 상기 여액을 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 A-2-5(1.5g, 100% 수율)를 수득한다.
0℃에서 DCM(15mL) 중의 A-2-5(1.4g, 5.8mmol)의 용액에 TFA(4.4mL, 58mmol)를 첨가한다. 상기 빙욕(ice bath)을 즉시 제거하고 이어서 TFA를 첨가하고 상기 반응물을 실온에서 3시간 동안 유지시킨다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 잔여물을 DCM으로 희석한다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 NaHCO3의 포화 수용액으로 중화시킨다. 생성된 불균질 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 상 분리기를 통해 여과하고 상기 체류된 수성 상을 DCM으로 철저하게 세척한다. 상기 용매를 감압하에 농축시켜 A-2(0.85g, 98% 수율)를 수득한다.
실시예 3: 중간체 (1R,2R)-2- 메틸 -3- 아자 - 비사이클로[3.1.0]헥산 -1-카복실산 메틸 에스테르(A-3) 및 (1R,2S)-2- 메틸 -3- 아자 - 비사이클로[3.1.0]헥산 -1-카복실산 메틸 에스테르(A-4)의 제조
Figure pct00051
EtOH(125mL) 중의 벤질 아민(11.2g, 104mmol) 및 크로토니트릴(7.0g, 110mmol)의 용액을 24시간 동안 가열 환류한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 A-3-1(13g, 73% 수율)을 수득한다.
EtOH(100mL) 중의 A-3-1(13g, 74mmol) 및 (R)-글리시돌(11g, 150mmol)의 용액을 2일 동안 가열 환류한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 A-3-2(13g, 71% 수율)를 수득한다.
0℃로 냉각된, DCM(150mL) 중의 디올 A-3-2(11.5g, 46.0mmol)의 용액에 TEA(29mL, 232mmol) 및 이어서 설폰산 무수물(24g, 140mmol)을 첨가한다. 상기 용액을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반한다. 상기 혼합물에 NaHCO3(100mL)의 포화 수용액을 첨가한다. 상기 혼합물을 분리하고 상기 수성 층을 DCM으로 추출한다. 상기 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압하에 농축시켜 A-3-3(18.5g, 100% 수율)을 수득한다.
THF(250mL) 함유 플라스크에 THF 중의 NaHMDS의 1N 용액(100mL, 100mmol)을 첨가한다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고 THF(50mL) 중의 A-3-3(18.5g, 46mmol)의 용액을 적가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 상기 냉각욕을 제거하고 실온에서 2시간 동안 계속 교반한다. NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하여 과량의 반응물을 소비시킨다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고 상기 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-3-4(2.4g, 24% 수율) 및 화합물 A-4-1(2.7g, 28% 수율)을 수득한다.
물(100mL) 중의 니트릴 A-3-4(2.4g, 11mmol) 및 Ba(OH)2ㆍ8H2O(5.3g, 17mmol)의 혼합물을 5일 동안 가열 환류한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, HCl의 6N 용액을 첨가하여 상기 용액을 산성화시킨다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔여물을 EtOH에 현탁시킨다. 상기 혼합물을 여과하고 상기 여액을 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 A-3-5(2.6g, 99% 수율)를 수득한다.
0℃로 냉각된, MeOH(50mL) 중의 A-3-5(2.6g, 11mmol)의 용액에, 황색이 지속될 때까지, TMSCHN2를 첨가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 아세트산을 첨가하여 과량의 시약을 소비시킨다. 상기 용액을 감압하에 농축시키고 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 A-3-6(1.8g, 65% 수율)을 수득한다.
MeOH(20mL) 중의 A-3-6(1.8g, 7.3mmol) 및 5% Pd/C(0.50g)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 수소 대기하에 교반한다. 상기 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 상기 필터 패드를 MeOH로 세정한다. 상기 여액을 감압하에 농축시켜 A-3(1.1g, 97% 수율)을 수득한다.
중간체 A-4를 유사한 방식으로 A-4-1로부터 제조할 수 있다.
실시예 4: 중간체 (1R,2S)-2- 메톡시메틸 -3- 아자 - 비사이클로[3.1.0]헥산 -1-카복실산 메틸 에스테르(A-5) 및 (1R,2R)-2- 메톡시메틸 -3- 아자 - 비사이클로[3.1.0]헥산 -1-카복실산 메틸 에스테르(A-6)의 제조
Figure pct00052
톨루엔(120mL) 중의 4-메톡시-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르(25g, 170mmol), 벤질 아민(18.3mL, 171mmol), 및 아세트산(0.50mL, 8.5mmol)의 용액을 60℃에서 5시간 동안 가열하고 이어서 실온으로 냉각시킨다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔여물을 톨루엔과 2회 공비혼합하여 A-5-1(40g, 100% 수율)을 제공한다.
0℃로 냉각된, DCE(200mL) 중의 A-5-1(20g, 85mmol)의 용액에 아세트산(25mL, 420mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(54g, 250mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고 추가의 2시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔여물을 EtOAc로 희석한다. Na2CO3의 포화 수용액을 첨가하여 상기 혼합물을 알칼리성으로 만든다. 상기 유기 상을 분리하고 상기 수성 상을 EtOAc로 추출한다. 상기 합한 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 A-5-2(18g, 89% 수율)를 수득한다.
MeOH(100mL) 중의 A-5-2(18g, 75mmol), 및 (R)-(+)-글리시돌(11g, 150mmol)의 용액을 2일 동안 가열 환류하고 이어서 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 A-5-3(14g, 59% 수율)을 수득한다.
0℃로 냉각된, DCM(100mL) 중의 A-5-3(10g, 32mmol)의 용액에 TEA(20mL, 160mmol)를 첨가하고 이어서 설폰산 무수물(17g, 96mmol)을 첨가한다. 상기 용액을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액(100mL)으로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 상기 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 A-5-4(15g, 100% 수율)를 수득한다.
플라스크를 THF(150mL)로 충전하고 이어서 THF 중의 NaHMDS의 1N 용액(70mL, 70mmol)으로 충전한다. 상기 용액을 -20℃로 냉각시키고 이어서 THF(30mL) 중의 A-5-4(15g, 32mmol)의 용액을 적가한다. 상기 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 서서히 가온하고 추가의 2시간 동안 교반시킨다. NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하여 상기 반응물을 켄칭(quenching)하고, EtOAc로 추출한다. 상기 합한 추출물을 염수로 세척하고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 A-5-5(1g, 11% 수율) 및 A-6-1(2.1g, 21% 수율)을 수득한다.
MeOH(10mL) 중의 A-5-5(1.6g, 5.8mmol) 및 5% Pd/C(0.50g)의 혼합물을 수소 대기하에 밤새 주위 온도에서 교반한다. 상기 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 상기 필터 패드를 MeOH로 세정한다. 상기 여액을 감압하에 농축시켜 A-5(1.1g, 100% 수율)를 수득한다.
중간체 A-6을 유사한 방식으로 A-6-1로부터 제조할 수 있다.
중간체 A-14 및 A-15를 4-에톡시-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르를 사용하여 중간체 A-5 및 A-6에 대해 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00053
라세믹 중간체 A-20을 라세믹 글리시돌을 사용하여 중간체 A-5에 대해 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00054
실시예 5: 중간체 시스 3급-부틸 3- 메톡시피페리딘 -4- 카복실레이트 아세트산 염(A-7)의 제조
Figure pct00055
DCM(400mL) 중의 3-메톡시피리딘-4-카복실산(10.0g, 65.3mmol)의 용액에 3급-부틸 알코올(15.6mL, 163mmol), DCC(21.6g, 104mmol) 및 DMAP(16.0g, 131mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한다. 상기 고체를 여과하고 상기 여액을 감압하에 농축 건조시킨다. 상기 조물질을 우선 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고 이어서 헵탄 중의 10% EtOAc로 연마(trituration)한다. 상기 고체를 여과하고 상기 여액을 감압하에 농축시켜 A-7-1(9.7g, 70% 수율)을 수득한다.
H-큐브 수소화기(H-cube hydrogenator)에서, HOAc(100mL) 중의 A-7-1(4.96g, 23.7mmol)의 용액을, 0.5mL/min에서 6일 동안 재순환시키면서 30bar 수소압하에 80℃에서 10% Pd/C 카트리지를 사용하여 수소화시킨다. 상기 용액을 감압하에 농축 건조시킨다. 상기 잔여물을 MeCN/물(1:1)에 용해시키고 동결건조하여 A-7(5.6g, 86% 수율)을 수득한다.
아래의 중간체를, 적절한 시약을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
Figure pct00056
실시예 6: 중간체 3-[4-(2- 하이드록시 -5- 메틸 -페닐)-티아졸-2-일]-3- 아자 - 비사이클로[3.2.1]옥탄 -8(syn)-카복실산 메틸 에스테르(A-8)의 제조
Figure pct00057
아르곤 하의, -20℃로 냉각된, THF(30mL) 중의 푸란(63mmol, 4.5mL)의 교반된 용액에 펜탄 중의 n-BuLi의 용액(2.0N, 69mmol, 34.5mL)을 첨가한다. 상기 혼합물을 주위 온도 이하로 가온하고 1시간 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 THF(5mL) 중의 3-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-8-온(13mmol, 2.7g)의 용액을 첨가한다. 상기 혼합물을 주위 온도로 가온하고 밤새 교반한다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 이어서 농축시켜 A-8-1(3.5g, 100% 수율)을 수득한다.
DCM(30mL) 중의 A-8-1(8.8mmol, 2.5g)의 용액에 TFA(88mmol, 6.7mL) 및 t-부틸디메틸에틸실란(44mmol, 7.3mL)을 첨가한다. 상기 혼합물을 35℃에서 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 NaHCO3, 물, 및 염수로 연속으로 세척한다. 이어서 상기 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 DCM(30mL)에 용해시키고 이어서 TsOH(8.8mmol, 1.7g)를 첨가한다. 투명한 용액을 수득한 후 상기 용매를 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 이소프로판올:헵탄 혼합물로부터 재결정화하고 여과하여 수집한다. 상기 단리된 고체를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 이어서 탄산나트륨 수용액 및 이어서 염수로 세척한다. 이어서 상기 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 A-8-2(1.7g, 68% 수율)를 제공한다.
DCE 중의 A-8-2(3.2mmol, 0.85g)의 교반된 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(9.6mmol, 1.0mL)를 첨가한다. 생성된 용액을 주위 온도에서 10분 동안 교반하고, 이어서 80℃로 3시간 동안 가열한다. 이어서 상기 용액을 주위 온도로 냉각시키고 감압하에 농축시킨다. 메탄올을 잔여물에 첨가하고 상기 혼합물을 1시간 동안 가열 환류하고 이어서 주위 온도로 냉각시키고 감압하에 농축시켜 A-8-3을 수득하고 이를 직접 사용한다.
상기 조물질 A-8-3을 DCM에 용해시키고 이어서 휘니그 염기(Hunig's base)(13mmol, 2.4mL) 및 벤질 클로로포르메이트(6.4mmol, 0.9mL)를 연속으로 첨가한다. 생성된 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 40℃ 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 A-8-4(4.0g, A-8-2로부터의 정량 수율(quantitative yield))를 수득한다.
아세토니트릴:사염화탄소:물의 2:2:3 혼합물(50mL) 중의 A-8-4(3.8mmol, 1.2g)의 용액에 과요오드산나트륨(38mmol, 8.2g)을 첨가한다. 10분 후에, 삼염화루테늄(0.2mmol, 43 mg)을 첨가한다. 상기 혼합물을 20분 동안 교반하고 이어서 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 A-8-5를 제공하며 이를 직접 사용한다.
상기 단리된 A-8-5를 MeOH에 용해시키고 상기 용액을 0℃로 냉각시킨다. 황색이 지속될 때까지, 상기 혼합물에 트리메틸실릴디아조메탄(에테르 중의 2.0N, 대략 12mL)을 적가한다. 30분 동안 계속 교반하고, 이어서 아세트산을 첨가하여 과량의 반응물을 소비시킨다. 상기 용액을 감압하에 농축시키고 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 A-8-6(0.81g, A-8-4로부터의 70% 수율)을 수득한다.
MeOH(5mL) 중의 A-8-6(2.2mmol, 0.66g) 및 탄소 상의 5% 팔라듐(0.10g)의 현탁액을 수소 대기하에 3시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, DCM 혼합물 중의 10% MeOH로 세정하고 상기 여액을 감압하에 농축시켜 A-8(0.34g, 92% 수율)을 수득한다.
실시예 7: 중간체 (1S,2S)-2- 메틸 -3- 아자 - 비사이클로[3.1.0]헥산 -1-카복실산 메틸 에스테르(A-9) 및 (1S,2R)-2- 메틸 -3- 아자 - 비사이클로[3.1.0]헥산 -1-카복실산 메틸 에스테르(A-10)의 제조
Figure pct00058
중간체 A-9 및 A-10은 (S)-(-)-글리시돌을 사용하여 실시예 3에서 중간체 A-3 및 A-4에 대해 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 8: 중간체 (1S,2R)-2- 메톡시메틸 -3- 아자 - 비사이클로[3.1.0]헥산 -1-카복실산 메틸 에스테르(A-11) 및 (1S,2S)-2- 메톡시메틸 -3- 아자 - 비사이클로[3.1.0]헥산 -1-카복실산 메틸 에스테르(A-12)의 제조
Figure pct00059
중간체 A-11 및 A-12는 (S)-(-)-글리시돌을 사용하여 실시예 4에서 중간체 A-5 및 A-6에 대해 기재된 바와 같이 제조할 수 있다
실시예 9: 중간체 (1R,6S)-3-(6- 브로모 -피리딘-2-일)-3- 아자 - 비사이클로[4.1.0]헵탄 -6-카복실산 에틸 에스테르(B-1)의 제조
Figure pct00060
DMA(30mL) 중의 A-1(2.01g, 11.8mmol)의 용액에 2,6-디브로모피리딘(3.65g, 15.4)을 첨가하고 이어서 탄산세슘(8.11g, 24.9mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고 물과 MTBE로 희석한다. 상기 유기 상을 분리하고 상기 수성 상을 MTBE로 추출한다. 상기 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 상기 조물질을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 B-1(2.6g, 68% 수율)을 수득한다.
아래의 중간체를, 적절한 시약을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
Figure pct00061
아래의 중간체를 B-6의 생성 동안 미량 성분으로서 단리한다.
Figure pct00062
실시예 10: 중간체 (1R,2S)-3-(6- 브로모 -피리딘-2-일)-2- 메톡시메틸 -3- 아자 -비사이클로[3.1.0]헥산-1-카복실산 메틸 에스테르(B-3)의 제조
Figure pct00063
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(3.5mL, 17mmol) 중의 A-5(1.1g, 5.8mmol) 및 2,6-디브로모피리딘(4.2g, 17mmol)의 현탁액을 130℃에서 48시간 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 EtOAc로 희석한다. 상기 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하고 이어서 염수로 세척하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 B-3(1.7g, 84% 수율)을 수득한다.
아래의 중간체를, 적절한 시약을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 중간체 B-26은 라세믹이며 라세믹 중간체 A-20으로부터 생성된다.
Figure pct00064
실시예 11: 중간체 2-(2- 클로로 -피리미딘-4-일)-6- 메틸 -페놀(B-16)의 제조
Figure pct00065
디옥산:물의 10:1 혼합물(220mL) 중의 3.0g(20mmol)의 2,4-디클로로-피리미딘의 용액에 3.3g(22mmol)의 2-하이드록시-3-메틸-페닐 보론산 및 이어서 6.0g(57mmol)의 탄산나트륨을 첨가한다. 아르곤을 상기 용액에 걸쳐 15분 동안 버블링시키고 이어서 2.4g(2.1mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가한다. 상기 반응물을 밤새 100℃에서 가열하고 이어서 주위 온도로 냉각시키고 규조토를 통해 여과한다. 상기 필터 패드를 EtOAc로 세척하고 이어서 새로운 리시빙 플라스크(receiving flask)에 넣고 MeOH:DCM의 1:1 혼합물로 세척한다. 상기 여액을 감압하에 농축시켜 B-16(1.60g, 36.0%)을 수득한다.
아래의 중간체를, 적절한 시약을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
Figure pct00066
실시예 12: 중간체 (4 aS , 8R, 8aR)-5-(6- 브로모 -피리딘-2-일)- 옥타하이드로 -피라노[3,2-b]피리딘-8-카복실산 3급-부틸 에스테르(B-23) 및 (4aR, 8S, 8 aS )-5-(6-브로모-피리딘-2-일)-옥타하이드로-피라노[3,2-b]피리딘-8-카복실산 3급-부틸 에스테르(B-24)의 제조
Figure pct00067
2-브로모-6-플루오로피리딘(0.97g, 5.5mmol)을 DMSO 중의 A-17(1.0g, 3.3mmol)의 용액에 첨가한다. 생성된 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 가열한다. DMSO의 용적의 절반을 감압하에 제거하고, 상기 잔여 용액을 우선 섬광 역상 크로마토그래피로 정제하여 부분입체이성체들의 혼합물을 제공한다. 상기 부분입체이성체 혼합물을, 헵탄 중의 5 내지 45% EtOAc의 경사 용리를 사용하여 섬광 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 분해하여 중간체 B-23(0.183g, 14%) 및 B-24(182g, 14%)를 각각 수득한다.
중간체 B-23 및 B-24를 뜨거운 헵탄/EtOAc으로부터 재결정화하여 백색 니들(needle)을 수득할 수 있다. 중간체 B-23 및 B-24의 상대적인 입체화학은 단결정 X-선 결과에 근거하여 할당된다. 절대 입체화학은 결정되지 않으며 도시된 구조들은 임의로 할당된다.
실시예 13: 중간체 (1R,6S)-3-[6-(2- 하이드록시 -페닐)-피리딘-2-일]-3- 아자 -비사이클로[4.1.0]헵탄-6-카복실산(C-1)의 제조
Figure pct00068
1,2-DME(12mL) 중의 B-1(0.204g, 0.628mmol) 및 2-하이드록시페닐보론산(0.113g, 0.816mmol)의 용액을 대략 10분 동안 질소로 스파징(sparging)한다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.849g, 0.0735mmol)을 도입하고, 이어서 20% 탄산나트륨 수용액(1.0mL, 2.0mmol)을 도입한다. 상기 반응 혼합물을 추가의 15분 동안 질소로 스파징하고 이어서 125℃ 마이크로웨이브 반응기에서 30분 동안 가열한다. 상기 조물질을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 C-1(0.20g, 96% 수율)을 수득한다.
아래의 중간체를, 적절한 시약을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
실시예 14: 중간체 (3S,4S)-1-[4-(2- 하이드록시 -5- 메틸 -페닐)-티아졸-2-일]-3-메톡시-피페리딘-4-카복실산 3급-부틸 에스테르(C-25) 및 (3R,4R)-1-[4-(2- 하이드록시 -5-메틸-페닐)-티아졸-2-일]-3-메톡시-피페리딘-4-카복실산 3급-부틸 에스테 르( C-26)의 제조
Figure pct00073
DME(35mL) 중의 B-12(3.28g, 8.69mmol)의 용액에 2-하이드록시-5-메틸페닐보론산(1.65g, 10.87mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.0g, 0.87mmol) 및 Na2CO3의 2M 수용액(13.0mL, 26.0mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하고 이어서 실온으로 냉각시키고 물(50mL)로 희석한다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고 상기 합한 유기 층들을 염수로 세척하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 C-25-1(2.73g, 77% 수율)을 수득한다.
상기 라세미체를, 80mL/min에서 100bar하에 40℃에서 초임계 CO2 중에서 25% MeOH를 사용하여 키랄팩 IA(Chiralpak IA) 컬럼(21×250mm)에서 분해하여 C-25(1.05g, 30% 수율) 및 C-26(1.05g, 30% 수율)을 수득한다. 절대 입체화학은, 단결정 X-선 회절을 사용하여 확인된다.
아래의 중간체는 적절한 시약을 사용하여 유사한 방식으로 중간체 B-12로부터 제조할 수 있다. C-23 및 C-24 에 대한 절대 입체화학은 단결정 X-선 회절을 사용하여 확인된다. C-42, C-43 및 C-44에 대한 절대 입체화학은 결정되지 않으며 도시된 구조들은 임의로 할당된다.
Figure pct00074
아래의 중간체는 적절한 시약을 사용하여 유사한 방식으로 중간체 B-6으로부터 제조할 수 있다. C-9, C-10, C-11 및 C-12에 대한 절대 입체화학은 단결정 X-선 회절을 사용하여 확인된다. C-38 및 C-39에 대한 절대 입체화학은 결정되지 않으며 도시된 구조들은 임의로 할당된다.
Figure pct00075
아래의 중간체는 C-9 및 C-10의 생성 동안 단리된다. 상대적인 입체화학은 1H-NMR 실험에 의해 확인한다. 절대 입체화학은 결정되지 않으며 도시된 구조들은 임의로 할당된다.
Figure pct00076
아래의 중간체는 적절한 시약을 사용하여 유사한 방식으로 중간체 B-18로부터 제조할 수 있다. 절대 입체화학은 결정되지 않으며 도시된 구조들은 임의로 할당된다.
Figure pct00077
아래의 중간체는 적절한 시약을 사용하여 유사한 방식으로 중간체 B-19로부터 제조할 수 있다. 절대 입체화학은 결정되지 않으며 도시된 구조들은 임의로 할당된다.
Figure pct00078
실시예 15: 중간체 (1R,6S)-3-[4-(2- 하이드록시 -페닐)-피리미딘-2-일]-3- 아자 -비사이클로[4.1.0]헵탄-6-카복실산 에틸 에스테르(C-29)의 제조
Figure pct00079
DMF(5mL) 중의 0.200g(0.968mmol)의 B-14의 용액에 0.35g(2.1mmol)의 A-14 및 이어서 1.0g(7.2mmol)의 탄산칼륨을 첨가한다. 상기 혼합물을 80℃에서 2일 동안 가열하고 이어서 실온으로 냉각시키고 물로 희석한다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 상기 합한 유기 추출물을 물 및 이어서 염수로 세척하고 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 C-29(0.221g, 67.3%)를 수득한다.
아래의 중간체는 적절한 시약을 사용하여 유사한 방식으로 중간체 B-13 및 A-14로부터 제조할 수 있다.
Figure pct00080
아래의 중간체는 적절한 시약을 사용하여 유사한 방식으로 중간체 B-14 및 A-2로부터 제조할 수 있다.
Figure pct00081
아래의 중간체는 적절한 시약을 사용하여 유사한 방식으로 중간체 B-16 및 A-2로부터 제조할 수 있다.
Figure pct00082
아래의 중간체는 적절한 시약을 사용하여 유사한 방식으로 중간체 B-16 및 A-4로부터 제조할 수 있다.
Figure pct00083
아래의 중간체는 적절한 시약을 사용하여 유사한 방식으로 중간체 B-16 및 A-13으로부터 제조할 수 있다. 상기 라세미체를, 80mL/min에서 100bar하에 40℃에서 초임계 CO2 중에서 25% MeOH를 사용하여 키랄팩 IA 컬럼(21×250mm)에서 분해하여 C-57 및 C-58(1.05g, 30% 수율)을 수득한다. 절대 입체화학은 결정되지 않으며 도시된 입체화학은 임의로 할당된다.
Figure pct00084
실시예 16: 중간체 6- 브로모메틸 -3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(D-1)의 제조
Figure pct00085
질소하에 25℃에서 무수 THF(125.0mL) 중의 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2,6-디카복실산 2-3급-부틸 에스테르(12.50g, 45.08mmol)의 용액에, 시린지를 통해 보란 THF 복합체(99.17mL, 99.17mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고 이어서 물(10.0mL) 및 이어서 2.0M Na2CO3(15.0mL)을 서서히 첨가한다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반하고 이어서 EtOAc로 희석하고 상기 유기 층을 수집한다. 상기 유기물을 1M HCl로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 상기 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-1-1(11.8g, 99.3% 수율)을 백색 고체로서 수득한다.
0℃에서 디클로로메탄(200.0mL) 중의 알코올 D-1-1(9.50g, 36.1mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(9.43mL, 54.1mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 디브로마이드(23.79g, 54.11mmol)를 첨가한다. 상기 반응물을 1시간 동안 교반하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-1(8.74g, 74% 수율)을 백색 고체로서 수득한다.
아래의 중간체를 유사한 방식으로 적절한 시약으로부터 합성한다:
Figure pct00086
실시예 17: 중간체 6- 브로모메틸 -5- 메틸 -3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(D-3)의 제조
Figure pct00087
0℃에서 THF(1.4L) 중의 3-메톡시-2-메틸-벤조산(350g, 2.10mol)의 용액을 THF(2.5L) 중의 LAH(95.9g, 1.40mol)의 슬러리에 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 1시간 동안 가열 환류한다. 이어서 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하여 서서히 켄칭한다. 과량의 고체 Na2SO4 및 EtOAc를 첨가하고, 이어서 상기 고체를 여과하여 수집한다. 상기 여액을 감압하에 농축시켜 조 D-3-1(350g, 정량 수율)을 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용한다.
-10℃에서 디클로로메탄(2.2L) 중의 화합물 D-3-1(294.0g, 1.90mol)의 용액에 티오닐 클로라이드(SOCl2)(460.0g, 3.90mol)를 첨가한다. 이어서 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 가열 환류하고, 이어서 감압하에 농축하여 조 D-3-2(298g, 92% 수율)를 제공하고 이를 다음 단계에서 직접 사용한다.
DMF(1.2L) 중의 화합물 D-3-2(298.0g, 1.8mol) 및 NaCN(154.5g, 2.1mol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc 및 H2O로 추출한다. 상기 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르:EtOAc = 50:1) 중간체 D-3-3(230.0g, 79% 수율)를 제공한다.
MeOH(1.0L) 중의 화합물 D-3-3(180.0g, 1.10mol), 라니 Ni(40.0g) 및 수성 암모니아(250.0mL)의 혼합물을 H2(50psi)하에 실온에서 5시간 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 여과하고 농축시켜 화합물 D-3-4(165.0g)를 제공하고 이를 다음 단계에서 직접 사용한다.
포름산(HCO2H)(1.5L) 중의 화합물 D-3-4(165.0g, 1.0Mol) 및 수성 포름알데히드(HCHO)(37중량%, 30g, 1.0mol)의 용액을 50℃에서 밤새 교반한다. 상기 용매를 감압하에 제거하여 화합물 D-3-5(150.0g)를 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용한다.
화합물 D-3-5(150.0g, 847mmol)를 수성 HBr(48%, 1.0L)에 현탁하고, 이어서 100℃로 밤새 가열한다. 용매를 감압하에 제거하여 화합물 D-3-6(195.0g)을 제공하고 이를 다음 단계에서 직접 사용한다.
THF(1.0L) 및 H2O(1.0L) 중의 화합물 D-3-6(195.0g, 799mmol)의 용액에 Et3N(242.0g, 2.4mol) 및 Boc2O(174.0g, 799mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 EtOAc로 추출한다. 상기 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 (10:1 석유 에테르:EtOAc를 사용하여) 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 D-3-7(100.0g, 4개 단계에 거쳐 56% 수율)을 제공한다.
0℃로 냉각된, 디클로로메탄(1.5L) 중의 화합물 D-3-7(100g, 380mmol) 및 Et3N(76.8g, 760mmol)의 용액에 부가 깔때기(addition funnel)를 통해 트리플릭 무수물(triflic anhydride)(Tf2O)(107.0g, 380mmol)을 첨가한다. Tf2O의 첨가를 완료하면 이어서 상기 용액을 실온으로 5시간 동안 가온한다. 이어서 상기 반응 혼합물을 H2O 및 디클로로메탄으로 처리하고 상기 유기 상을 분리한다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 이어서 상기 혼합물을 여과하고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 (20:1 석유 에테르:EtOAc를 사용하여) 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 D-3-8(105g, 70% 수율)을 제공한다.
화합물 D-3-8(50.0g, 127mmol)을 EtOH(1.0L) 중의 팔라듐(II) 아세테이트(5.0g), dppp(5.0g) 및 Et3N(25.7g, 254mmol)과 합한다. 이어서 상기 혼합물을 80℃에서 밤새 CO의 대기하에 4MPa의 압력에서 교반한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 상기 고체를 여과하여 제거한다. 상기 여액을 감압하에 농축시키고 잔여물을 (20:1 석유 에테르:EtOAc를 사용하여) 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 D-3-9(25.0g, 62% 수율)를 제공한다.
-30℃로 냉각된, THF(400mL) 중의 LAH(12.5g, 330mmol)의 용액에, THF(400mL) 중의 화합물 D-3-9(35.0g, 110mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. 첨가 후, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 H2O 및 디클로로메탄으로 처리한다. 상기 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 이어서 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 (10:1 석유 에테르:EtOAc를 사용하여) 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 중간체 D-3-10(21.1g, 69% 수율)을 제공한다.
0℃에서 디클로로메탄(200mL) 중의 알코올 D-3-10(6.00g, 21.6mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(5.65mL, 32.5mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 디브로마이드(14.3g, 32.5mmol)를 첨가한다. 상기 반응물을 1시간 동안 교반하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-3(6.60g, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득한다.
실시예 18: 중간체 6- 브로모메틸 -8- 메틸 -3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(D-4)의 제조
Figure pct00088
아세톤(2L) 중의 3-브로모-5-메틸-페놀(185g; 0.940mol) 및 K2CO3(437g, 3.17mol)의 혼합물에 MeI(424g, 2.99mol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 여과 후, 상기 혼합물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-브로모-3-메톡시-5-메틸-벤젠 D-4-1(189g, 정량 수율)을 담황색 오일로서 수득한다.
-70℃에서 무수 THF(1.7L) 중의 D-4-1(200g, 0.995mol)의 혼합물에 헥산 중의 n-BuLi의 용액(438 ml; 1.09mol)을 적가한다. -70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 무수 DMF(76.3g, 1.04mol)를 -70℃에서 적가한다. 이어서, 상기 혼합물을 1시간 동안 -70℃에서 교반한다. 상기 혼합물을 NH4Cl(1L)로 붓고 EtOAc로 추출한다. 상기 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켜 D-4-2(147g, 98% 수율)를 황색 오일로서 수득한다.
MeNO2(1.5L) 중의 D-4-2(150g, 0.999mol) 및 NH4OAc(30.8g, 0.40mol)의 혼합물을 16시간 동안 환류한다. 상기 혼합물을 농축하고 이어서 EtOAc(1000mL)로 희석하고 물(1L) 및 염수(100mL)로 연속으로 세척한다. 상기 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 상기 혼합물을 PE:EtOAc = 10:1로 10분 동안 연마하고 상기 고체를 여과 수집하여 D-4-3(80g, 42% 수율)을 황색 고체로서 수득한다.
0℃에서 무수 THF(1L) 중의 LiAlH4(78.6g, 2.00mol)의 혼합물에 THF(200mL) 중의 D-4-3(78g, 0.404mol)의 용액을 첨가한다. 상기 혼합물을 70℃로 가열하고 16시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(78mL)로, 이어서 NaOH의 15중량% 용액(78mL)으로, 이어서 추가의 물(235mL)로 서서히 켄칭한다. 여과 후, 상기 혼합물을 감압하에 농축시켜 D-4-4(40g, 60% 수율)를 담황색 오일로서 수득한다.
디옥산(600mL) 중의 화합물 D-4-4(66g, 0.40mol) 및 포름산(73.5g, 1.60mol)의 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반한다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시켜 D-4-5(77g, 90% 수율)를 황색 고체로서 수득한다.
15℃에서 디클로로메탄(2.5L) 중의 D-4-5(76.0g, 0.354mol)의 용액에 POCl3(155g, 1.01mol)을 첨가한다. 첨가 후에 상기 혼합물을 3시간 동안 환류하고 이어서 주위 온도로 냉각시킨다. 상기 용액을 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물에 물(1.5L), 톨루엔(1.5L) 및 20% NaOH(500mL)를 첨가한다. 이어서 상기 혼합물을 1시간 동안 환류하고 이어서 주위 온도로 냉각시킨다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하고 이어서 염수로 세척한다. 상기 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 이어서 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 컬럼으로 정제하여(PE:EtOAc = 10:1) D-4-6(58.5g, 94% 수율)을 갈색 오일로서 수득한다.
0℃에서 MeOH(500mL) 중의 D-4-6(58.5g, 0.334mol)의 용액에 NaBH4(63.3g, 1.67mol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 유지한다. 상기 용액을 1N HCl(100mL)로 켄칭한다. NaHCO3을 첨가하여 pH를 pH 8로 조정한다. 상기 혼합물을 DCM으로 추출한다. 상기 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 D-4-7을 갈색 오일로서 수득한다.
HBr의 용액(물 중의 40%, 500mL) 중의 조 D-4-7(83g, 0.47mol)의 용액을 90℃로 12시간 동안 가열한다. 상기 용액을 감압하에 농축시켜 D-4-8을 수득하고 이를 다음 반응에서 직접 사용한다.
DCM(1L) 중의 조 D-4-8의 용액에 Boc2O(72g, 0.33mol) 및 트리에틸아민(63g, 0.62mol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 15℃에서 교반하고, 이어서 DCM(1500mL) 및 물(100mL)로 희석한다. 상기 유기 층을 분리하고 0.5N HCl(100mL) 및 이어서 염수(100mL)로 세척한다. 상기 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 D-4-9(33.4g, D-4-6으로부터 34% 수율)를 백색 고체로서 수득한다.
-30℃에서 무수 디클로로메탄(300mL) 중의 D-4-9(33g; 0.113mol) 및 피리딘(20.1g, 0.254mol)의 용액에 Tf2O(39.4g, 0.139mol)를 적가한다. 상기 혼합물을 1시간 동안 -30℃에서 교반하고 이어서 15℃로 가온하고 8시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(500mL) 및 물(100mL)로 희석한다. 상기 유기 상을 감압하에 농축시킨다. 농축시키고 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-4-10(43g, 96% 수율) 백색 고체로서 수득한다.
MeOH(500mL) 중의 D-4-10(43g, 0.109mol), Et3N(33.0g, 0.327mol), DPPP(4.53g) 및 Pd(OAc)2(5g)의 용액을 CO 3MPa 압력하에 90℃에서 2일 동안 교반한다. 여과 및 농축 후 상기 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(PE:EtOAc = 50:1) 8-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2,6-디카복실산 2-3급-부틸 에스테르 6-메틸 에스테르 D-4-11(21g, 64% 수율)을 무색 오일로서 수득한다.
-50℃에서 무수 THF(500mL) 중의 D-4-11(21g, 0.0693mol)의 용액에 LiAlH4(7.4g, 208mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 -50℃에서 1시간 동안 교반하고 이어서 0℃로 가온하고 추가의 30분 동안 교반한다. 상기 반응물을 물(7.4mL), 15% NaOH(7.4mL), 및 추가의 물(22.2mL)로 서서히 캔칭한다. 상기 혼합물을 여과하고 상기 여액을 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 제조용-HPLC로 정제한다. 상기 용리액을 감압하에 농축시켜 휘발성 유기물을 제거한다. 상기 잔여 수성 혼합물 잔류물을 디클로로메탄으로 추출한다. 상기 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켜 D-4-12(14.8g, 77% 수율)를 무색 오일로서 수득한다.
-30℃에서 디클로로메탄(200mL) 중의 D-4-12(13.4g, 0.0485mol) 및 DIEA(11.8mL, 0.679mol)의 용액에 트리페닐포스핀 디브로마이드(26.6g, 0.606mol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 그 동안 냉욕(cold bath)을 -10℃로 가온시킨다. 휘발물들을 -10℃ 혼합물로부터 스트리핑하고 잔여물을 디클로로메탄(50mL)에 현탁시키고 상기 여액을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-4(16.2g, 정량 수율)를 백색 고체로서 수득한다.
실시예 19: 중간체 6- 브로모메틸 -5,8-디메틸-3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(D-5)의 제조
Figure pct00089
톨루엔(60mL) 중의 boc-4-피페리디논(14.0g, 70.3mmol) 및 피롤리딘(8.71mL, 106mmol)의 용액을 딘 스타크(Dean Stark) 조건하에 24시간 동안 환류한다. 이어서 상기 반응물을 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔여물을 톨루엔(60mL)에 용해시키고 4-헥센-3-온(8.32mL, 70.3mmol) 및 하이드로퀴논(0.080g, 0.73mmol)으로 처리한다. 상기 용액을 24시간 동안 가열 환류하고 이어서 주위 온도로 냉각시킨다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 1N HCl로 세척한다. 상기 합한 유기물을 건조시키고 감압하에 농축시켜 점성 오일을 수득한다. 상기 물질을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-5-1(11.7g, 60% 수율)을 황색 고체로서 수득한다.
-78℃에서 THF(43mL) 중의 1.0M LiHMDS 용액을 THF(50.0mL) 중의 D-5-1(10.00g, 35.79mmol)의 용액에 적가한다. 상기 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고 이어서 TMS-Cl(5.45mL, 42.9mmol)을 적가한다. 상기 혼합물을 -78℃에서 추가의 2시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 가온하고 디에틸 에테르(200mL)로 희석환다. 상기 혼합물을 Na2CO3 포화용액에 첨가하고 상들을 분리한다. 상기 합한 유기물을 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 MeCN(50.0mL)에 용해시키고 Pd(OAc)2(8.04g, 35.8mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 수욕(water bath)에서 냉각시켜 반응 온도를 35℃ 미만으로 유지시키고 밤새 교반한다. 상기 반응물을 규조토를 통해 여과하고 상기 여액을 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 200mL EtOAc에 용해시키고 1.0M TBAF 용액(50.0mL)으로 처리한다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고 이어서 1N HCl 및 10% 티오황산나트륨 용액으로 연속으로 세척한다. 상기 유기물을 건조 및 농축시킨다. 상기 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-5-2(6.11g, 62% 수율)를 회백색 고체로서 수득한다.
실온에서 디클로로메탄(25mL) 중의 D-5-2(1.50g, 5.41mmol)의 용액에 피리딘(0.87mL, 11mmol)을 첨가한다. 상기 용액을 -30℃로 냉각시키고 Tf2O(1.00mL, 5.95mmol)를 적가한다. 상기 반응물을 -30℃에서 1시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 가온한다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔여물을 EtOAc로 희석하고 이어서 1N HCl의 용액, 포화 NaHCO3, 및 이어서 염수로 연속으로 세척한다. 상기 혼합물을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 생성된 물질을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-5-3(1.61g, 73% 수율)을 백색 고체로서 수득한다.
트리플레이트(triflate) D-5-3(1.00g, 2.44mmol)을, DME(15.0mL) 및 2.0M Na2CO3(1.27mL)의 혼합물 중의 보로네이트(boronate)(0.647g, 2.69mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.144g, 0.124mmol)와 합한다. 상기 반응물을 120℃ 마이크로웨이브 반응기에서 40분 동안 조사한다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-5-4(0.662g, 94% 수율)를 백색 고체로서 수득한다.
t-BuOH(1.0mL), THF(12.4mL) 및 H2O(2.4mL) 중의 물질 D-5-4(1.03g, 3.58mmol), NaIO4(2.34g, 10.9mmol), 2.5중량% OsO4를 실온에서 합한다. 상기 혼합물을 어둠속에서 밤새 교반하고 이어서 물 및 디클로로메탄으로 희석한다. 소수성 프릿(hydrophobic frit)을 사용하여 상기 상들을 분리한다. 상기 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-5-5(0.786g, 76% 수율)를 호박색 오일로서 수득한다.
알데히드 D-5-5(0.785g, 2.71mmol)를 THF(5.0mL) 및 MeOH(5.0mL)에 용해시킨다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 NaBH4(0.156g, 4.07mmol)를 첨가한다. 상기 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한다. NH4Cl의 수용액을 첨가하여 과량의 반응물을 소비시키고 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고 상기 유기 상을 NH4Cl의 용액 및 이어서 염수로 세척한다. 이어서 상기 유기 상을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 생성된 물질을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-5-6(0.626g, 79% 수율)을 백색 고체로서 수득한다.
0℃에서 디클로로메탄(10.0mL) 중의 알코올 D-5-6(0.300g, 1.03mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.269mL, 1.54mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 디브로마이드(0.679g, 1.54mmol)를 첨가한다. 상기 반응물을 2시간 동안 교반하고 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-5(0.338g, 93% 수율)를 백색 고체로서 수득한다.
실시예 20: 중간체 3급-부틸 8-에틸-6( 브로모메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-카복실레이트(D-6)의 제조
Figure pct00090
실온에서 DMF(2000mL) 중의 3-브로모-5-메틸페놀(300g, 1.60mol) 및 K2CO3(665g, 4.8mol)의 혼합물에 MeI(250g, 1.8mol)를 적가한다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고 이어서 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 상기 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 실리카 겔 상에서 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-6-1(165g, 52.0% 수율)을 수득한다.
CCl4(700mL) 중의 D-6-1(100g, 497mmol), NBS(88.5g, 497mmol), 및 AIBN(10g, 50mmol)의 혼합물을 12시간 동안 가열 환류한다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, H2O로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 상기 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-6-2(48g, 42% 수율)를 수득한다.
MeCN(600mL) 중의 화합물 D-6-2(80.0g, 286mmol) 및 TMSCN(28.2g, 286mmol)의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 TBAF(74.6g, 286mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 12시간 동안 교반하고 이어서 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 상기 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-6-3(39g, 60% 수율)을 수득한다.
MeOH(80mL) 및 수산화암모늄(80mL)의 혼합물 중의 D-6-3(12g, 53mmol) 및 Ni(s)(10g)의 용액을 실온에서 5시간 동안 수소 50psi 대기하에 교반한다. 상기 혼합물을 여과하고 상기 여액을 감압하에 농축시켜 D-6-4(8g)를 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용한다.
포름산(500mL) 중의 D-6-4(75g, 330mmol) 및 포름알데히드(8.8g, 290mmol)의 혼합물을 밤새 N2 하에 50℃에서 교반한다. 상기 용매를 감압하에 제거하고 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-6-5(54g, 2개 단계에 대해 64% 수율)를 수득한다.
HBr 수용액(400mL) 중의 D-6-5(45g, 186mmol)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반한다. 상기 용매를 감압하에 제거하고 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-6-6(21g, 53% 수율)을 수득한다.
THF:물의 1:1 혼합물(200mL) 중의 D-6-6(20g, 88mmol), Boc2O(19.1g, 87.7mmol), 및 TEA(17.7g, 175mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 상기 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-6-7(20g, 70% 수율)을 수득한다.
DMF(150mL) 중의 D-6-7(14g, 43mmol), K2CO3(17.7g, 128mmol), Pd(dppf)Cl2(2.5g), Pd(PPh3)4(2.5g), 및 비닐 붕소산 에스테르(7.22g, 46.9mmol)의 혼합물을 환류하에 밤새 교반한다. 상기 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-6-8(7.2g, 61% 수율)을 수득한다.
MeOH(100mL) 중의 D-6-8(7.2g, 26.2mmol) 및 10% Pd-C(2g)의 혼합물을 주위 온도에서 H2 50psi 대기하에 12시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 상기 여액을 농축시켜 조 생성물을 제공하며 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-6-9(5.8g, 80% 수율)를 수득한다.
DCM(70mL) 중의 D-6-9(5.8g, 20.9mmol), Tf2O(5.9g, 20.9mmol) 및 TEA(6.3g, 62.7mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 상기 반응물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 상기 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-6-10(7.0g, 82% 수율)을 제공한다.
MeOH(80mL) 중의 D-6-10(7.0g, 17mmol), Pd(OAc)2(1.4g), dppp(1.4g) 및 Et3N(5.2g, 51.3mmol)의 혼합물을 2일 동안 80℃에서 CO 3MPa의 대기하에 교반한다. 상기 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 상기 여액을 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-6-11(4.8g, 88% 수율)을 수득한다.
-50℃에서 THF(10mL) 중의 LiAlH4(1.1g, 30.1mmol)의 용액에 THF(50mL) 중의 D-6-11(4.8g, 15mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. 첨가 후, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 이어서 H2O 및 이어서 DCM으로 희석한다. 상기 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 이어서 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-6-12(4.1g, 92% 수율)를 제공한다.
0℃에서 디클로로메탄(57mL) 중의 알코올 D-6-12(3.12g, 10.7mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.80mL, 16.1mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 디브로마이드(6.92g, 16.1mmol)를 첨가한다. 상기 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-6(2.90g, 76% 수율)을 수득한다.
실시예 21: 중간체 3급-부틸 8- 시아노 -6-( 브로모메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-카복실레이트(D-7)의 제조
Figure pct00091
DMF(110mL) 중의 화합물 D-6-7(11g, 35mmol), Pd(dppf)Cl2(2.5g), Pd(PPh3)4(2.5g), ZnCN(2.8g, 31.3mmol), Zn(1.1g, 17.4mmol)의 용액을 환류하에 밤새 교반한다. 상기 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 상기 여액을 감압하에 농축한다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-7-1(6.5g, 71% 수율)을 수득한다.
DCM(120mL) 중의 D-7-1(12g, 44mmol), Tf2O(12g, 44mmol) 및 TEA(13.3g, 131mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 상기 반응물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 상기 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-7-2(9.0g, 51% 수율)를 제공한다.
MeOH(90mL) 중의 D-7-2(9.5g, 23.4mmol), Pd(OAc)2(1.9g), dppp(1.9g) 및 Et3N(7.1g, 70.1mmol)의 혼합물을 80℃에서 CO 3MPa의 대기하에 2일 동안 교반한다. 상기 고체를 여과 제거하고 상기 여액을 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-7-3(6.0g, 80% 수율)을 수득한다.
-50℃에서 THF(10mL) 중의 LiAlH4(1.4g, 38mmol)의 용액에 THF(50mL) 중의 D-7-3(6.0g, 19mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가한다. 첨가 후, 상기 반응 혼합물을 -20℃에서 4.5시간 동안 교반하고 이어서 H2O 및 이어서 DCM으로 처리한다. 상기 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 실리카 겔 상에서 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-7-4(4.1g, 74% 수율)를 제공한다.
0℃에서 디클로로메탄(50mL) 중의 알코올 D-7-4(1.00g, 3.47mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.00mL, 5.74mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 디브로마이드(2.50g, 5.69mmol)를 첨가한다. 상기 반응물을 1시간 동안 교반하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-7(0.900g, 74 % 수율)을 수득한다.
실시예 22: 중간체 6- 브로모메틸 -8- 메톡시 -3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(D-8)의 제조
Figure pct00092
DMF(200mL) 중의 D-8-3(22.5g, 68.6mmol) 및 K2CO3(28.4g, 205.7mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 BnBr(11.7g, 68.6mmol)을 상기 반응 혼합물로 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 상기 반응물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 상기 유기 층을 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-8-1(20g, 70% 수율)을 수득한다.
디옥산(100mL) 중의 D-8-1(10g, 24mmol), B2Pin2(7.2g, 29mmol), KOAc(7.0g, 71mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(2g)의 용액을 90℃에서 밤새 교반한다. 여과 후, 상기 여액을 감압하에 농축하고 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-8-2(5.4g, 67% 수율)를 수득한다.
THF/H2O = 1:1(150mL) 중의 D-8-2(15g, 32mmol), NH4Cl(1.7g, 120mmol) 및 H2O2(11g, 30%, 97mmol)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 수성 NaS2O4 용액을 첨가하여 상기 반응물을 켄칭하고 EtOAc로 추출한다. 상기 유기 층을 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-8-3(9.0g, 79% 수율)을 수득한다.
실온에서 DMF(80mL) 중의 D-8-3(9g, 25.3mmol) 및 K2CO3(10.5g, 76.0mmol)의 혼합물에 MeI(3.6g, 25mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고 이어서 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 상기 유기 층을 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-8-4(7.5g, 80% 수율)를 수득한다.
MeOH(100mL) 중의 D-8-4(12g, 32mmol) 및 Pd-C(12g)의 혼합물을 H2 50psi 대기하에 실온에서 12시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 상기 여액을 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-8-5(7.6g, 85% 수율)를 수득한다.
DCM(70mL) 중의 D-8-5(7.0g, 25mmol), Tf2O(7.1g, 25mmol) 및 TEA(7.6g, 75mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 상기 반응물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 상기 유기 층을 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-8-6(7.3g, 73% 수율)을 수득한다.
MeOH(80mL) 중의 D-8-6(9g, 22mmol), Pd(OAc)2(1.8g), dppp(1.8g) 및 Et3N(6.6g, 65.6mmol)의 혼합물을 밤새 80℃에서 CO 3MPa 대기하에 교반한다. 상기 고체를 여과 제거하고 상기 여액을 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-8-7(6.8g, 85% 수율)을 수득한다.
-50℃에서 THF(10mL) 중의 LiAlH4(1.6g, 42mmol)의 용액에 THF(70mL) 중의 D-8-7(6.8g, 21mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. 첨가 후, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하고 이어서 H2O 및 DCM으로 처리한다. 상기 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-8-8(5.9g, 90% 수율)을 수득한다.
-45℃로 냉각된, 디클로로메탄(mL) 중의 알코올 D-8-8(6.37g, 21.7mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(5.30mL, 30.4mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 디브로마이드(11.9g, 27.1mmol)를 첨가한다. 상기 반응물을 0℃로 가온하고 3시간 동안 교반하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-8(6.58g, 85% 수율)을 수득한다.
실시예 23: 중간체 6- 브로모메틸 -8-플루오로-3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(D-9)의 제조
Figure pct00093
MeOH(800mL) 중의 1-브로모-3-플루오로-5-메톡시-벤젠(80g, 0.39mol), TEA(118g, 1.17mol), Pd(OAc)2(16g, 20%) 및 DPPP(16g, 20%)의 혼합물을 CO 3MPa 대기하에 2일 동안 교반한다. 상기 혼합물을 여과하고 상기 여액을 감압하에 농축시킨다. 상기 조물질을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 D-9-1(42g, 59% 수율)을 수득한다.
-50℃로 냉각된, THF(2000mL) 중의 D-9-1(250g, 1.4mol)의 용액에 LAH(77g, 2.0mol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 0℃로 서서히 가온하고 3시간 동안 교반한다. NH4Cl의 수용액을 첨가하여 과량의 반응물을 소비시키고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 상기 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-9-2(100g, 47% 수율)를 수득한다.
D-9-2(50g, 320mmol), HBr의 수용액(200mL), 및 톨루엔(200mL)의 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반한다. 상기 반응물을 H2O로 희석하고 DCM으로 추출한다. 상기 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-9-3(45g, 64% 수율)을 수득한다.
ACN(600mL) 중의 D-9-3(60g, 270mmol) 및 TMSCN(28g, 300mmol)의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 여기에 TBAF(79g, 300mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 상기 반응물을 H2O로 희석하고 DCM으로 추출한다. 상기 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-9-4(36g, 78% 수율)를 수득한다.
D-9-4(12g, 73mmol), Ni(12g), NH3.H2O(80mL) 및 MeOH(80mL)의 혼합물을 H2 30psi 대기하에 실온에서 5시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 여과하고 상기 여액을 감압하에 농축시켜 D-9-5를 함유하는 조 생성물을 수득하며 이를 추가의 정제 없이 직접 사용한다.
HCO2H(500mL) 중의, D-9-5를 함유하는 조 생성물(45g, 270mmol) 및 HCHO(7.25g, 239mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한다. 상기 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-9-6(40g, 2개 단계에 거쳐 62% 수율)을 수득한다.
HBr 수용액(400mL) 중의 D-9-6(40g, 220mmol)의 용액을 90℃에서 2일 동안 교반한다. 상기 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 NaHCO3의 포화 수용액에 용해시키고 이어서 DCM으로 추출한다. 상기 유기 층을 감압하에 농축시키고 조 생성물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-9-7(19g, 52% 수율)을 수득한다.
THF/H2O(1:1)(400mL) 중의 D-9-7(38g, 230mmol), TEA(46g, 450mmol), 및 Boc2O(49.1g, 227mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 상기 반응물을 H2O로 희석하고 DCM으로 추출한다. 상기 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-9-8(28g, 46% 수율)을 수득한다.
DCM(60mL) 중의 D-9-8(14g, 52mmol), Tf2O(14.8g, 52.4mmol), 및 TEA(15.8g, 157mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 상기 반응물을 H2O로 희석하고 DCM으로 추출한다. 상기 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-9-9(10g, 59% 수율)를 수득한다.
MeOH(150mL) 중의 D-9-9(18g, 45mmol), TEA(13.6g, 135mmol), Pd(OAc)2(3.6g), 및 DPPP(3.6g)의 혼합물을 CO 3MPa 대기하에 90℃에서 2일 동안 교반한다. 상기 혼합물을 여과하고 상기 여액을 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-9-10(11.8g, 85% 수율)을 수득한다.
-50℃로 냉각된, THF(100mL) 중의 D-9-10(11.8g, 38.2mmol)의 용액에 LAH(2.17g, 57.3mmol)를 첨가한다. 이어서 상기 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한다. NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 과량의 반응물을 소비시킨다. 상기 혼합물을 DCM으로 추출하고 상기 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-9-11(9.8g, 92% 수율)을 수득한다.
0℃에서 디클로로메탄(66mL) 중의 알코올 D-9-11(4.00g, mmol) 및 피리딘(2.25mL, 21.3mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 디브로마이드(9.00g, 21.3mmol)를 첨가한다. 상기 반응물을 3시간 동안 교반하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-9(2.49g, 49% 수율)를 수득한다.
실시예 24: 중간체 6- 브로모메틸 -5-플루오로-8- 메틸 -3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(D-10)의 제조
Figure pct00094
1-브로모메틸-2-플루오로-3-메톡시-5-메틸-벤젠(1.3g, 5.4mmol) 및 NaCN(0.29g, 5.9mmol)을 DMF(15mL)에서 합하고 이어서 45℃에서 2시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 EtOAc/물(100mL/200mL)로 희석하고 상기 층들을 분리한다. 상기 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 이어서 여과하고 감압하에 농축시킨다. 상기 조물질을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-10-1(0.926g, 96% 수율)을 수득한다.
THF 중의 D-10-1(0.92g, 5.2mmol)의 용액에 보란-THF 복합체(1.0M, 11mL, 11mmol)의 용액을 시린지를 통해 적가한다. 첨가가 완료되면, 상기 혼합물을 55℃로 가열하고 밤새 교반한다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(3mL)을 첨가하여 과량의 반응물을 소비시킨다. 5분 후, 농축 HCl(3mL)을 첨가한다. 1시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물이 알칼리성이 될 때까지 물(10mL) 및 고형 NaOH를 첨가한다. 이어서 DCM(50mL)을 첨가하고 소수성 프릿을 사용하여 상기 층들을 분리한다. 추가로 상기 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조 잔여물을 +0.1% 포름산을 갖는 MeCN/물 혼합물을 사용하여 섬광 역상 크로마토그래피로 정제한다. 상기 용리액을 감압하에 제거하고 상기 단리된 생성물을 MTBE와 공비혼합하여 D-10-2(0.777g, 66%)를 포르메이트 염으로서 수득한다.
HCOOH(10mL) 중의 D-10-2(0.775g, 3.49mmol) 및 CH2O(H2O 중의 37%, 0.26mL, 3.5mmol)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한다. 상기 용매를 감압하에 제거하고 상기 조 고체를 톨루엔과 공비혼합하여 조 D-10-3을 수득하고 이를 정제하지 않고 다음 반응에서 즉시 사용한다.
조 D-10-3을 HBr(15mL)의 48% 수용액에 현탁하고 이어서 95℃로 가열하고 밤새 교반한다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고 이어서 톨루엔과 공비혼합하여 조 D-10-4를 수득하며 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에서 즉시 사용한다.
실온에서 조 D-10-4를, 4-DMAP(0.040g, 0.3mmol) 및 Et3N(2.1mL, 15mmol)를 함유하는 DCM/DMF(25mL)의 4:1 혼합물 중에서 슬러리화시킨다. 상기 혼합물에 Boc2O(0.665g, 3.04mmol)를 1개 분획으로 첨가한다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고 이어서 NH4Cl의 포화용액(50mL)을 첨가하고 소수성 프릿을 사용하여 상기 층들을 분리한다. 상기 유기 상을 감압하에 농축시키고 조 생성물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-10-5를 수득한다. 추가량의 N,O-Diboc 보호된 생성물을 또한 단리시킨다. 당해 물질을 THF/MeOH/H2O(2:1:1, 10mL)의 혼합물 중의 LiOH(100mg)로 처리한다. 상기 가수분해 반응물을 농축하고 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 추가의 D-10-5를 수득한다. 상기 합한 생성물 분획들을 합하여 D-10-5(0.290g, 30%)를 수득한다.
DCM(8mL) 중의 D-10-5(0.290g, 1.03mmol), 4-DMAP(13mg, 0.11mmol) 및 Et3N의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 Tf2O(0.21mL, 1.2mmol)로 처리한다. 상기 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 밤새 교반한다. 상기 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액(10mL)으로 희석한다. 소수성 프릿을 사용하여 상기 층들을 분리하고, 상기 유기 상을 감압하에 농축시킨다. 조 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-10-6(0.35g, 81%)을 수득한다.
1,2-DME(4mL) 중의 D-10-6(0.29g, 0.70mmol), 비닐보론산-피리딘 복합체(0.18g, 0.75mmol) 및 Na2CO3의 2.0M 용액(0.70mL, 1.4mmol)의 혼합물을 Pd[P(Ph3)4]로 충전시키고 이어서 120℃ 마이크로웨이브 반응기에서 40분 동안 조사한다. 상기 혼합물을 물(5mL) 및 DCM(15mL)으로 희석한다. 격렬한 혼합 후, 소수성 프릿을 사용하여 상기 층들을 분리한다. 유기 층을 감압하에 농축시키고 조 생성물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-10-7을 수득하며 이를 다음 반응에서 즉시 사용한다.
THF:H2O의 4:1 혼합물(20mL) 중의 D-10-7 및 NaIO4(0.55g, 2.6mmol)의 혼합물을 OsO4의 4중량% 수용액(0.34mL, 0.04mmol)으로 처리한다. 상기 생성된 슬러리를 광의 부재하에 밤새 주위 온도에서 교반한다. 상기 슬러리를 여과하고 상기 여액을 감압하에 농축시켜 휘발성 유기물을 제거한다. 상기 잔여 수성 상을 DCM(20mL)으로 희석하고 이어서 소수성 프릿을 사용하여 나눈다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 D-10-8을 수득하며 이를 정제하지 않고 다음 반응에서 즉시 사용한다.
조 D-10-8을 THF:MeOH의 1:1 혼합물(20mL)에 용해시키고 고형 NaBH4(50mg, 1.3mmol)로 처리한다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 DCM(20mL) 및 NH4Cl의 포화 수용액(40mL)으로 희석한다. 상기 용액을 15분 동안 격렬하게 교반하고 이어서 소수성 프릿을 사용하여 상들을 분리한다. 상기 유기 상을 감압하에 농축시키고 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-10-9(0.174g, 3개 단계에 거쳐 69%)를 수득한다.
0℃로 냉각된, DCM(15mL) 중의 D-10-9(0.174g, 0.589mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.18mL, 1.0mmol)의 혼합물을 1개 분획의 디브로모트리페놀포스포란(0.39g, 0.89mmol)으로 처리한다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 조 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-10(0.210g, 100%)을 수득한다.
실시예 25: 중간체 7- 브로모메틸 -6- 메틸 -1,2,4,5-테트라하이드로- 벤조[d]아제핀 -3-카복실산 3급-부틸 에스테르(D-11)의 제조
Figure pct00095
EtOH(15L) 중의 D-3-3(1608g, 9.975mol) 및 KOH(1117g, 19.95mol)의 혼합물을 5시간 동안 가열 환류한다. 상기 용매를 감압하에 제거한다. 잔여물의 pH를 pH 1로 조정한다. 상기 혼합물을 여과하고 상기 필터 케이크를 건조시켜 D-11-1(1474g, 86% 수율)을 수득한다.
DCM(7.5L) 중의 (COCl)2(8.18mol) 및 DMF(70.000mL)의 교반된 용액에 D-11-1(737g, 4.09mol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 DCM(1000mL) 중의 2,2-디메톡시에틸-1-아민(430g, 4.09mol) 및 TEA(454g, 4.50mol)의 교반된 용액에 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 D-11-2(1474g, 96% 수율)를 수득한다.
AcOH(2L) 및 농축 염산(2L)의 혼합물 중의 D-11-2(1053g, 3.939mol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 재결정화하고, 물 및 EtOH로 세척하고, 여과하여 수집하고, 건조시켜 D-11-3(358g, 45% 수율)을 수득한다.
AcOH(2L) 중의 Pd/C(4g) 및 D-11-3(40.0g, 0.197mol)의 혼합물을 실온에서 H2의 대기하에 16시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 EtOH로부터 재결정화하고 상기 형성된 고체를 여과하여 수집하고 건조시켜 D-11-4(37g, 92% 수율)를 수득한다.
온도를 -5℃ 미만으로 유지시키면서, THF(1300mL) 중의 D-11-4(130g, 0.633mol)의 교반된 용액에 BMS(127mL, 1.27mol)를 N2 대기 하에 서서히 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 추가의 농축 염산을 첨가하여 과량의 반응물을 소비시키고 상기 혼합물을 2시간 동안 환류한다. 상기 용매를 감압하에 제거하고 잔여물을 물로 희석하고 DCM으로 세척한다. 상기 수성 상을 pH = 9로 조정하고 형성된 고체를 여과하여 수집하고 건조시켜 D-11-5(37g, 92% 수율)를 수득한다.
HBr의 48% 수용액(1800mL) 중의 D-11-5(220g, 1.15mol)의 용액을 110℃에서 4시간 동안 N2 대기하에 교반한다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 D-11-6을 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
디클로로메탄(2670mL) 중의 D-11-6(267g, 1.51mol), Boc2O(492g, 2.26mol) 및 TEA(380g, 3.77mol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔여물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 D-11-7(230g, D-11-5로부터의 64% 수율)을 수득한다.
DCM(2670mL) 중의 화합물 D-11-7(267g, 0.963mol) 및 Tf2O(271g, 0.963mol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 N2의 대기하에 교반한다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔여물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 D-11-8(220g, 56% 수율)을 수득한다.
EtOH(400.000mL) 중의 D-11-8(20g, 0.049mol), dppp(2.0g), Pd(OAc)2(2.0g), 및 TEA(9.9g, 0.098mol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 CO의 대기하에 교반한다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔여물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 D-11-9(8g, 50% 수율)를 수득한다.
-40℃로 냉각된, THF(300mL) 중의 D-11-9(22g, 0.066mol)의 교반된 용액에 LAH(2.5g, 0.066mol)를 서서히 첨가한다. 첨가를 완료한 후 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 물을 첨가하여 과량의 반응물을 소비시킨다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔여물을 물에 다시 용해시키고 DCM으로 추출한다. 상기 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 D-11-10(14g, 71% 수율)을 수득한다.
0℃에서 디클로로메탄(340mL) 중의 알코올 D-11-10(19.0g, 65.2mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(13.0mL, 74.6mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 디브로마이드(30.0g, 68.2mmol)를 첨가한다. 상기 반응물을 1시간 동안 교반하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-11(22.4g, 97% 수율)을 수득한다.
실시예 26: 중간체 3-하이드록시메틸-5,8- 디하이드로 -6H-[1,7] 나프티리딘 -7-카복실산 3급-부틸 에스테르(D-12)의 제조
Figure pct00096
0℃에서 THF(3.4mL) 중의 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,7]나프티리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(232.8 mg, 1.018mmol) 및 Boc 무수물(379.4 mg, 1.738mmol)의 용액에 TEA(0.500mL)를 첨가한다. DCM(1.0mL)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 상기 수성 상을 EtOAc로 추출한다. 상기 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 상기 조물질을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 D-12-1(0.169g, 57% 수율)을 수득한다.
THF(5mL) 중의 출발 에스테르(0.169g, 0.576mmol)의 0℃ 용액에 톨루엔 중의 1.0M DiBAl-H(3.4mL, 3.4mmol)를 15분의 기간에 걸쳐 첨가한다. 상기 빙욕을 대략 2시간 후에 제거한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 점진적인 가온시키고 실온에서 이후 2시간 동안 유지한다. 마지막으로, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 로셸 염(Rochelle's salt)(6mL)을 도입한다. 생성된 불균질 혼합물을 실온으로 가온시키고 해당 온도에서 (주말의 기간 동안) 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석한다. 상기 수성 상을 EtOAc(×3)로 추출한다. 상기 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축시켜 D-12-2를 제공하며 이는 정제하지 않고 다음 반응에서 직접 사용한다.
DCM 중의 D-12-2(0.261mg, 0.987mmol)의 0℃ 용액에 NBS(0.211g, 1.19mmol) 및 이어서 PPh3(0.311g, 1.19mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 이어서 가온 없이 감압하에 농축시킨다. 상기 조물질을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-12(0.22g, 68% 수율)를 백색 고체로서 수득한다.
실시예 27: 중간체 메탄설폰산 1-옥소-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일메틸 에스테르(D-13)의 제조
Figure pct00097
0℃로 냉각된, 에탄올(180mL)로 충전된 플라스크에 4.0mL(56mmol)의 아세틸 클로라이드를 첨가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 이어서 5.00g(18.0mmol)의 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2,6-디카복실산 2-3급-부틸 에스테르를 첨가한다. 상기 혼합물을 70℃로 가열하고 2일 동안 교반한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 규조토를 통해 여과한다. 상기 여액을 감압하에 농축시켜 D-13-1(3.47g, 79.6%)을 백색 분말로서 제공한다.
DCM(150mL) 중의 3.45g(14.3mmol)의 D-13-1의 용액에 2.0g(20mmol)의 테트라하이드로-피란-4-온을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 이어서 12g(56mmol)의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하고 이어서 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 충전한다. 상기 혼합물을 분리하고 상기 수성 상을 DCM으로 추출한다. 상기 합한 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-13-2(2.51g, 45%)를 수득한다.
1,1,2,2-테트라클로로에탄:물의 4:1 혼합물 중의 2.51g(8.67mmol)의 D-13-2의 용액에 2.4g(26mmol)의 아염소산나트륨을 첨가한다. 상기 혼합물을 밤새 55℃에서 가열하고 이어서 실온으로 냉각시킨다. 중아황산나트륨의 10% 용액을 첨가하여 과량의 반응물을 소비시킨다. 상기 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출한다. 상기 합한 유기 상을 HCl의 2N 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-13-3(0.64g, 24%)을 수득한다.
THF(20mL) 중의 0.640g(2.11mmol)의 D-13-3의 용액에 2.5mL(5.0mmol)의 리튬 보로하이드라이드를 THF 중의 2M 용액으로서 첨가한다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 이어서 물을 서서히 첨가하여 과량의 시약을 소비시킨다. 상기 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 상기 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-13-4(0.090g, 16%)를 수득한다.
DCM(5mL) 중의 0.090g(0.34mmol)의 D-13-4의 용액에 0.070g(0.40mmol)의 메탄설폰산 무수물을 첨가하고 이어서 0.075mL(0.43mmol)의 DIEA를 첨가한다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 이어서 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 D-13 0.16g(100%)을 투명한 오일로서 제공하고 이를 추가의 정제 없이 직접 사용한다.
실시예 28. 중간체 5- 브로모메틸 -4- 메틸 -1,3- 디하이드로 - 이소인돌 -2-카복실산 3급-부틸 에스테르(D-14) 및 6- 브로모메틸 -4- 메틸 -1,3- 디하이드로 - 이소인돌 -2-카복실산 3급-부틸 에스테르(D-15)의 제조
Figure pct00098
THF(30.0mL) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(0.476g, 1.29mmol) 중의 Boc-프로파길 아민(2.00g, 12.9mmol)의 교반된 용액에 THF 중의 0.5M KHMDS 용액(25.8mL, 12.9mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 브로마이드(1.69mL, 19.3mmol)를 적가하고 상기 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고 이어서 2시간 동안 환류한다. 상기 반응물을 포화 NH4Cl로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 상기 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 상기 조물질을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-14-1(2.13g)을 무색 오일로서 수득한다.
0℃에서 프로파길 알코올(2.39mL, 41.1mmol)을 무수 에탄올(50.0mL) 중의 D-14-1(2.13g, 10.28mmol)의 용액에 적가한다. 윌킨슨 촉매(Wilkinson's catalyst)(0.95g, 1.0mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 상기 조 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-14-2와 D-15-1의 혼합물(1.93g)을 수득한다. 상기 혼합물을 분리하지 않고 다음 단계로 이동시킨다.
0℃에서, 디클로로메탄(50.0mL) 중의, D-14-2와 D-15-1을 함유하는 혼합물(1.93g, 7.33mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.91mL, 11.0mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 디브로마이드(4.73g, 11.0mmol)를 첨가한다. 상기 반응물을 2시간 동안 교반하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 위치이성체 D-14 및 D-15(2.12g)의 혼합물을 백색 고체로서 수득한다.
실시예 29: 중간체 (R)-8- 브로모메틸 -1- 메틸 -1,2,4,5-테트라하이드로- 벤조[d]아제핀 -3-카복실산 3급-부틸 에스테르(D-17) 및 (S)-8- 브로모메틸 -1- 메틸 -1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카복실산 3급-부틸 에스테르(D-18)의 제조
Figure pct00099
DCM(20.0mL) 중의 4-메톡시페네틸 알코올(2.50g, 16.4mmol)의 용액에 Et3N(2.75mL, 19.7mmol) 및 이어서 메탄설포닐 클로라이드(1.53mL, 19.7mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 17-1(3.75)을 제공한다. 상기 물질을 추가의 정제 없이 이동시킨다.
조 17-1(3.75g, 16.3mmol)을 순수(neat) 1-아미노-2-프로판올(20mL)로 처리하고 3시간 동안 가열 환류한다. 상기 혼합물을 물(50mL)로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 상기 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시킨다. 상기 조 아민을 DCM(20ml)에 용해시키고 에테르 중의 2.0M HCl(5mL, 10mmol)을 첨가하여 백색 침전을 형성한다. 형성된 고체를 여과하여 수집하고 필터 패드 상에서 건조시켜 17-2(2.63g)를 제공하며 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
0℃에서 DCM(60mL) 중의 17-2(2.63g, 12.5mmol)의 용액에 디메틸 포름아미드(0.49mL, 6.3mmol)를 첨가하고 이어서 티오닐 브로마이드(1.26mL, 16.3mmol)를 첨가한다. 20℃로 가온하면서 상기 혼합물을 14시간 동안 교반한다. 차가운 디에틸 에테르(30mL, 0℃)를 첨가하고 상기 반응물을 0℃로 냉각시켜 고체가 용액으로부터 침전되게 한다. 형성된 고체를 여과하여 수집하고 필터 패드 상에서 건조시켜 17-3(3.31g)을 회백색 고체로서 수득한다.
17-3(1.00g, 3.67mmol)을 함유하는 플라스크에 염화알루미늄(0.882g, 4.40mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 20시간 동안 150℃로 가열한다. 상기 반응물을 여전히 가온시키면서, 물(20mL)을 첨가하고, 5분 후에 EtOAc:DCM를 첨가하고 상기 반응물을 교반하에 20℃로 냉각시킨다. 여기에 포화 NaHCO3(25mL)를 첨가하여 에멀젼을 제공한다. 상기 층들을 분리한다. 상기 수성 층에 테트라하이드로푸란(50mL) 및 디3급부틸디카보네이트를 첨가하고 상기 혼합물을 밤새 교반한다. 상기 반응물을 EtOAc 및 포화 시트르산 사이에 분배시킨다. 상기 층들을 분리하고 상기 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 17-4(0.625g)를 백색 고체로서 수득한다.
실온에서 DCM(20.0mL) 중의 17-4(0.625g, 2.25mmol)의 용액에 피리딘(0.36mL, 4.5mmol)을 첨가한다. 상기 용액을 -30℃로 냉각시키고 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.42mL, 2.5mmol)을 적가한다. 상기 반응물을 -30℃에서 1시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 가온시키고 이를 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 EtOAc로 희석하고 1N HCl 및 이어서 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척한다. 상기 혼합물을 MgSO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 생성된 물질을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 17-5(0.850g)를 수득한다.
DME(15.0mL)와 2.0M Na2CO3(1.09mL)의 혼합물 중에서 트리플레이트(0.850g, 2.08mmol)를 보로네이트(0.600g, 2.49mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.12g, 0.11mmol)와 합한다. 상기 반응물을 120℃ 마이크로웨이브 반응기에서 40분 동안 가열한다. 상기 반응물을 농축시키고 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 17-6(0.519g)을 오일로서 수득한다.
THF(7.0mL)와 H2O(1.50mL)의 혼합물 중의 17-6(0.519g, 1.81mmol)의 용액에 NaIO4(1.18g, 5.52mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 어둠속에서 밤새 교반하고 이어서 물과 DCM의 혼합물로 희석한다. 소수성 프릿을 사용하여 상기 층들을 분리하고 유기물을 MgSO4로 건조시키고 이어서 여과하고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 17-7(0.390g)을 짙은 오일로서 수득한다.
0℃로 냉각된, THF(5mL)와 MeOH(5mL)의 혼합물 중의 17-7(0.390g, 1.35mmol)의 용액에 NaBH4(0.077g, 2.0mmol)를 첨가한다. 상기 반응물을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반한다. 상기 반응물을 NH4Cl 수용액으로 희석하고 10분 동안 교반한다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고 상기 합한 유기 상을 NH4Cl 및 이어서 염수로 세척하고 이어서 MgSO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 생성된 물질을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 17-8(0.326g)을 수득한다.
라세믹 17-8을 ChiralCel 10u(300×50mm) 상에서, 초임계 CO2 중에서 200mL/min에서 100bar하에 38℃에서 20% IPA를 사용하여 분해하여, 17-9(제1 용리 피크(eluting peak)) 및 18-1(제2 용리 피크)을 수득한다. 절대 입체화학은 지정되지 않으며 구조는 임의로 도시된다.
0℃로 냉각된, DCM(30mL) 중의 17-9(1.58g, 5.44mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.42mL, 8.16mmol) 및 이어서 트리페닐포스핀 디브로마이드(3.514g, 8.159mmol)를 첨가한다. 상기 반응물을 2시간 동안 교반하고 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 D-17(1.79g)을 수득한다.
0℃로 냉각된, DCM(30mL) 중의 18-1(1.64g, 5.64mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.47mL, 8.45mmol)을 첨가하고 이어서 0℃에서 트리페닐포스핀 디브로마이드(3.64g, 8.45mmol)를 첨가한다. 상기 반응물을 2시간 동안 교반하고 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 D-18(1.86g)을 수득한다.
아래의 중간체를 유사한 방식으로 적절한 시약으로부터 합성한다:
Figure pct00100
실시예 30: 중간체 7- 브로모메틸 -6-플루오로-1,2,4,5-테트라하이드로- 벤조[d]아제핀 -3-카복실산 3급-부틸 에스테르(D-20)의 제조
Figure pct00101
0℃로 냉각된, THF(100mL)와 MeOH(50mL)의 혼합물 중의 2-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드(20.0g, 130mmol)의 용액에 NaBH4(7.40g, 195mmol)를 첨가한다. 상기 반응물을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반한다. 상기 혼합물을 수성 NH4Cl로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 상기 합한 추출물을 NH4Cl, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 생성된 물질을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-20-1(21g)을 수득한다.
DCM(140mL) 중의 D-20-1(20.0g, 128mmol)의 교반되고 냉각된(-10℃) 용액에 SOCl2(18.5mL, 256mmol)를 첨가한다. 상기 첨가 후, 상기 용액을 6시간 동안 가열 환류하고 이어서 농축시켜 D-20-2(23g)를 제공하며 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용한다.
DMF(80mL) 중의 D-20-2(22g, 126mmol)의 용액에 NaCN(7.4g, 150mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 상기 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 상기 합한 추출물을 H2O 및 이어서 염수로 세척하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 크로마토그래피로 2회 정제하여 D-20-3(15.5g)을 수득한다.
EtOH(100mL) 중의 D-20-3(15.4g, 93mmol)의 용액에 KOH(12.3g, 186mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 밤새 환류한다. 상기 용매를 증발시키고 잔여물을 H2O로 희석한다. 농축 HCl로 상기 혼합물을 pH = 1로 산성화시켜 침전을 형성시킨다. 침전을 여과하여 수집한다. 수집된 고체를 ____로 결정화시킨다. 상기 고체를 여과하여 수집하고 상기 필터 케이크를 차가운 H2O로 세척하고 40℃ 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 D-20-4(11.5g)를 수득한다.
DCM(50mL) 중의 DMF(0.50mL)의 교반되고 냉각된(0℃) 용액에 옥살릴 클로라이드(4.6mL, 54mmol)를 적가한다. 적가 후 상기 냉각욕을 제거하고 10분 동안 계속 교반한다. 상기 혼합물에 D-20-4(5.0g, 27mmol)를 다중 분획으로 첨가한다. 추가의 2.5시간 동안 계속 교반하고 이어서 상기 용매를 증발시켜 D-20-5(5.7g)를 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용한다.
DMF(50mL) 중의 D-20-5(2.50g, 13.6mmol)의 교반된 용액에 DIEA(5.9mL, 34mmol), HATU(6.4g, 16mmol) 및 아민(1.7mL, 16mmol)을 연속으로 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 상기 용매를 감압하에 제거하고 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-20-6(2.1g)을 수득한다.
농축 H2SO4(6.60mL, 118mmol) 중의 D-20-6(1.6g, 5.9mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이어서 얼음에 붓고 Na2CO3으로 중화시킨다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고 상기 합한 추출물을 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-20-7(0.530g)을 수득한다.
아세트산(10mL) 중의 D-20-7(2.4g, 11mmol) 및 10% Pd/C(0.200g)의 혼합물을 밤새 수소 대기하에 교반한다. 상기 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고 상기 여액을 감압하에 농축시켜 D-20-8(2.5g)을 수득하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용한다.
THF(40mL) 중의 D-20-8(2.4g, 11mmol)의 교반되고 냉각된(0℃) 용액에 THF 중의 보란의 용액(11mL, 2.0M, 22mmol)을 적가한다. 상기 첨가 후, 상기 용액을 15시간 동안 교반하고 이어서 상기 용액을 2시간 동안 가열 환류한다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고 10% HCl(20mL) 용액을 서서히 첨가한다. 상기 혼합물을 또 다른 2시간 동안 환류하고 이어서 실온으로 냉각시킨다. 상기 용매를 감압하에 농축시키고 잔여물을 에테르로 세척하고 이어서 NaOH의 10% 용액을 첨가하여 pH를 pH 9로 조정한다. 상기 혼합물을 DCM으로 추출하고, 상기 합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 감압하에 농축시켜 D-20-9(1.7g)를 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용한다.
48% HBr 중의 D-20-9(1.5g, 7.7mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 용매를 감압하에 농축시켜 D-20-10(2.1g)을 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용한다.
DCM 중의 D-20-10(2.1g, 12mmol)의 교반되고 냉각된(0℃) 용액에 DIEA(6.4mL, 35mmol) 및 Boc 무수물(3.0g, 14mmol)을 연속으로 첨가한다. 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하고 이어서 상기 용매를 감압하에 농축시키고 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-20-11(1.2g)을 수득한다.
DCM(10mL) 중의 D-20-11(1.0g, 3.5mmol)의 교반되고 냉각된(0℃) 용액에 TEA(1.2mL, 8.9mmol) 및 Tf2O(0.7mL, 4.3mmol)를 연속으로 첨가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 이어서 NaHCO3 포화 용액으로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 상기 합한 추출물을 포화 NaHCO3 및 이어서 염수로 세척하고 이어서 건조시키고(Na2SO4) 감압하에 농축시켜 D-20-12를 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용한다.
MeOH(6.0mL)와 DMSO(9.0mL)의 혼합물 중의, 조 D-20-12, Pd(OAc)2(0.082g, 0.37mmol), dppp(0.15g, 0.36mmol)의 혼합물을 5분 동안 CO로 플러싱(flushing)한다. 상기 혼합물에 TEA(1.5mL, 11mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 70℃에서 밤새 CO의 대기하에 가열한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 휘발성 유기물을 감압하에 제거한다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-20-13(0.710g)을 수득한다.
DCM(20mL) 중의 D-20-13(0.71g, 2.2mmol)의 교반되고 냉각된(-78℃) 용액에 Dibal-H의 용액(6.6mL, 1.0M, 6.6mmol)을 첨가한다. 20분의 교반 후, 상기 냉각욕을 제거하고 3시간 동안 계속 교반한다. 상기 혼합물에 MeOH 및 이어서 Na2SO4.12H2O를 첨가한다. 2시간 동안 계속 교반하고 이어서 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 상기 필터 패드를 10% MeOH/DCM으로 세정한다. 상기 여액을 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-20-14(0.325g)를 수득한다.
DCM(10mL) 중의 D-20-14(0.32g, 1.1mmol) 및 DIEA(0.28mL, 1.6mmol)의 혼합물을 -30℃로 냉각시킨다. 여기에 Ph3PBr2(0.595g, 1.30mmol)를 1개 분획으로 첨가한다. 해당 온도에서 1시간 동안 교반한 후 상기 용액을 1시간에 걸쳐 0℃로 서서히 가온한다. 상기 반응물을 감압하에 농축시키고 고형 잔여물을 DCM으로 희석하여 슬러리를 제공하며, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 D-20(0.351g)을 수득한다.
아래의 중간체를 유사한 방식으로 적절한 시약으로부터 합성한다:
Figure pct00102
실시예 31: 중간체 6- 브로모메틸 -8- 메톡시메틸 -3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(D-21)의 제조
Figure pct00103
DCM(600mL) 중의 D-6-6(60.0g, 183mmol) 및 TEA(55g, 550mmol)의 혼합물에 Tf2O(51.6g, 183mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 이어서 H2O로 희석하고 DCM으로 추출한다. 상기 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-21-1(60g)을 수득한다.
무수 MeOH(600mL) 중의 D-21-1(60g, 130mmol), TEA(39.5g, 391mmol), Pd(OAc)2(12g) 및 DPPP(12g)의 혼합물을 50psi CO의 대기하에 65℃에서 4시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 여과하고 상기 여액을 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-21-2(40g)를 수득한다.
-50℃로 냉각된, THF(400mL) 중의 D-21-2(40.0g, 108mmol)의 용액에 LAH(6.1g, 160mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 -50℃에서 3시간 동안 교반한다. 포화 수성 NH4Cl를 첨가하여 과량의 반응물을 소비시킨다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 상기 유기 층을 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-21-3(25g)을 수득한다.
0℃에서 DCM(250mL) 중의 D-21-3(25g, 73mmol)의 용액에 NaH(4.38g, 110mmol, 광유 중의 60% 분산액)를 첨가한다. 상기 혼합물에 PMBBr(16.1g, 80.4mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반한다. NH4Cl의 포화 수용액을 첨가하여 과량의 반응물을 소비시킨다. 상기 혼합물을 DCM으로 추출한다. 상기 유기 층을 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-21-4(27g)를 수득한다.
무수 MeOH(300mL) 중의 D-21-4(27g, 58mmol), TEA(17.7g, 175mmol), Pd(OAc)2(5.4g) 및 DPPP(5.4g)의 혼합물을 50psi CO의 대기하에 65℃에서 3일 동안 교반한다. 상기 혼합물을 여과하고 상기 여액을 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-21-5(20g)를 수득한다.
-50℃에서 THF(60mL) 중의 LAH(2.6g, 68mmol)의 용액에 THF(130mL) 중의 D-21-5(20.0g, 45.3mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. 첨가 후, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 4.5시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl과 DCM의 혼합물로 처리한다. 상기 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-21-6(14g)을 수득한다.
DMF(15mL) 중의 NaH(0.43g, 광유 중의 60% 분산액, 10.6mmol)의 현탁액에 D-21-6(4.0g, 9.7mmol)을 첨가하고 이어서 MeI(0.80mL, 13mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-21-7(2.7g)을 수득한다.
DCM(20mL) 중의 D-21-7(3.8g, 8.9mmol) 및 TFA(6.7mL, 89mmol)의 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한다. 상기 반응물을 수성 NaHCO3으로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 상기 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4) 감압하에 농축시켜 D-21-8을 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용한다.
0℃에서 DCM(20mL) 중의 조 D-21-8의 용액에 DIEA(2.5mL, 14mmol) 및 이어서 Boc2O(1.9g, 9mmol)를 첨가한다. 상기 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-21-9(1.1g)를 수득한다.
-30℃로 냉각된, DCM 중의 D-21-9(1.1g, 4.0mmol)의 용액에 DIEA(0.90mL, 5.4mmol)를 첨가하고 이어서 Ph3PBr2(2.0g, 4.5mmol)를 1개 분획으로 첨가한다. 상기 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반하고 이어서 1시간의 기간에 걸쳐 0℃로 가온한다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고 생성된 잔여물을 DCM으로 희석하여 슬러리를 제공하고 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 D-21(1.1g)을 수득한다.
실시예 32: 중간체 8- 브로모메틸 -6- 메틸 -2,3- 디하이드로 -5H- 벤조[f][1,4]옥사제핀 -4-카복실산 3급-부틸 에스테르(D-22)의 제조
Figure pct00104
DMF(2000mL) 중의 화합물 5-메틸-벤젠-1,3-디오(200g, 1.61mol) 및 K2CO3(448g, 3.22mol)의 혼합물에 BnBr(248g, 1.45mol)을 실온에서 적가한다. 상기 혼합물을 12시간 동안 교반하고 이어서 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 상기 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 D-22-1(137.5g)을 수득한다.
-50℃에서 N2 하에 DCM(2200mL) 중의 화합물 D-22-1(220g, 1.02mol)의 용액에 NBS(146g, 0.82mol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 -50℃에서 교반하고 이어서 H2O로 희석하고 DCM으로 추출한다. 상기 유기 층을 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 D-22-2(108g)를 수득한다.
0℃에서 DCM(1000mL) 중의 D-22-2(108g, 0.37mol) 및 DIPEA(143g, 1.10mol)의 용액에 SEMCl(74g, 0.44mol)을 적가한다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 이어서 H2O로 희석하고 DCM으로 추출한다. 상기 유기 층을 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 D-22-3(101g)을 수득한다.
-78℃에서 N2 하에 THF(1000mL) 중의 D-22-3(110g, 0.24mol)의 용액에 n-BuLi(120mL, 0.29mol)을 적가한다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 -78℃에서 교반하고 이어서 DMF(26g, 0.36mol)를 상기 혼합물에 적가한다. 상기 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고 이어서 NH4Cl 수용액으로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 상기 유기 층을 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 D-22-4(53g)를 수득한다.
i-PrOH(1000mL) 중의 D-22-4(106.5g, 0.30mol) 및 CBr4(100g, 0.30mol)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 상기 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 D-22-5(52g)를 수득한다.
DMF(500mL) 중의 D-22-5(50g, 0.21mol), (2-브로모-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르(46g, 0.21mol), 및 Cs2CO3(203g, 0.63mol)의 용액을 실온에서 10분 동안 N2 하에 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반한다. 상기 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 D-22-6(60.5g)을 수득한다.
DCM(600mL) 중의 D-22-6(60g, 0.16mol)의 용액에 TFA(100g)를 N2 하에 적가한다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이어서 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 상기 유기 층을 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 D-22-7(28.3g)을 수득한다.
MeOH(250mL) 중의 D-22-7(28.3g, 0.11mol) 및 Pd-C(무수, 5g)의 혼합물을 실온에서 H2(50Psi)의 대기하에 8시간 동안 교반한다. 상기 반응물을 여과하고 상기 용매를 감압하에 증발시켜 D-22-8(19g)을 수득하고 이를 추가의 정제 없이 직접 사용한다.
DCM(200mL) 중의 D-22-8(19g, 0.087mol), TEA(26.4g, 0.26mol) 및 Boc2O(15.6g, 0.087mol)의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 상기 반응물을 H2O로 희석하고 DCM으로 추출한다. 상기 유기 층을 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 D-22-9(13.3g)를 수득한다.
DCM(110mL) 중의 D-22-9(11g, 39mmol) 및 TEA(11.9g, 118mmol)의 용액에 Tf2O(11.1g, 39mmol)를 실온에서 N2 하에 적가한다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 이어서 H2O로 희석하고 DCM으로 추출한다. 상기 유기 층을 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 D-22-10(13.1g)을 수득한다.
MeOH(130mL) 중의 D-22-10(13.1g, 32mmol), TEA(9.7g, 96mmol), Pd(OAc)2(2.6g, 20%) 및 DPPP(2.6g, 20%)의 혼합물을 CO(3MPa)의 대기하에 90℃에서 2일 동안 교반한다. 상기 혼합물을 여과하고 상기 여액을 감압하에 증발시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 D-22-11(9.2g)을 수득한다.
-50℃에서 THF(46mL) 중의 LAH(1.6g, 43mmol)의 용액에 THF(46mL) 중의 D-22-11(9.2g, 29mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. 첨가 후, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 4.5시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 DCM으로 추출한다. 상기 유기 층을 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 D-22-12(6.7g)를 수득한다.
0℃에서 디클로로메탄(30mL) 중의 D-22-12(1.61g, 5.48mmol)의 용액에 DIEA(1.4mL, 8.2mmol)를 첨가한다. 당해 용액에 트리페닐포스핀 디브로마이드(3.54g, 8.21mmol)를 뱃치(batch)에서(×4) 10분의 기간에 걸쳐 첨가한다. 상기 반응물을 0℃에서 대략 2시간 동안 유지시키고 이어서 상기 빙욕을 제거하고 상기 반응 혼합물을 추가의 1.5시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 D-22(1.73g)를 백색 고체로서 수득한다.
실시예 33: 중간체 3- 브로모메틸 -5,6,8,9-테트라하이드로- 피리도[2,3-d]아제핀 -7-카복실산 3급-부틸 에스테르(D-23)의 제조
Figure pct00105
DMF(20mL) 중의 출발 트리플레이트(0.523g, 1.15mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(0.200g, 0.173mmol) 및 DIEA(0.650mL, 3.73mmol)를 첨가하고 이어서 포름산(0.065mL, 1.7mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 60℃에서 3.5시간 동안 가열하고 이어서 실온으로 냉각시킨다. 물 및 EtOAc를 상기 반응 혼합물로 첨가한다. 상기 수성 상을 상기 유기 상으로부터 분리하고 이어서 EtOAc(×3)로 추출한다. 상기 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축시킨다. 상기 조물질을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 D-23-1(0.3627g)을 수득한다.
THF(15mL) 중의 D-23-1(0.4507g, 1.471mmol)의 0℃ 용액에 톨루엔 중의 1.0M DiBAl-H 용액(4.6mL, 4.6mmol)을 5분의 기간에 걸쳐 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 총 2시간 45분 동안 유지한다. 여전히 0℃에서 상기 반응 혼합물을 로셸 염(15mL)으로 처리한다. 생성된 불균질 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 해당 온도에서 교반시킨다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석한다. 상기 수성 상을 EtOAc(×4)로 추출한다. 상기 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축시킨다. 상기 조물질을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-23-2(0.2784mg)를 수득한다.
DCM(5mL) 중의 D-23-2(0.2062g, 0.7408mmol)의 0℃ 용액에 NBS(0.1726g, 0.9698mmol) 및 이어서 PPh3(0.255g, 0.972mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 (가온하지 않고) 감압하에 부분적으로 농축시킨다. 상기 조물질을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 D-23(0.1844g)을 수득한다.
실시예 34: 중간체 2- 브로모메틸 -7,8- 디하이드로 -5H-[1,6] 나프티리딘 -6-카복실산 3급-부틸 에스테르(D-24)의 제조
Figure pct00106
THF(33mL) 중의 출발 에스테르(1.06g, 3.63mmol)의 0℃ 용액에 톨루엔 중의 1.0M DiBAl-H(11mL, 11mmol)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반시키고 이어서 상기 반응 혼합물을 로셸 염(35mL)으로 처리한다. 생성된 불균질 혼합물을 실온으로 가온시키고 해당 온도에서 2일 동안 교반시킨다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고 상기 수성 상을 EtOAc(×4)로 추출한다. 상기 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축시킨다. 상기 조물질을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-24-1(0.459g)을 수득한다.
DCM(12mL) 중의 D-24-1(0.459g, 1.74mmol)의 0℃ 용액에 NBS(0.371g, 2.08mmol) 및 이어서 PPh3(0.557g, 2.12mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 40분 동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 (가온하지 않고) 감압하에 부분적으로 농축시키고 잔여물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 D-24(0.422g)를 수득한다.
실시예 35: 중간체 8- 브로모메틸 -6- 메틸 -1,2,4,5-테트라하이드로- 벤조[d]아제핀 -3-카복실산 3급-부틸 에스테르(D-25)의 제조
Figure pct00107
아세토니트릴(103mL) 중의 출발 보론산(4.98g, 17.9mmol) 및 NIS(8.06g, 35.8mmol)의 불균질 혼합물을 N2의 스트림하에 80℃에서 대략 19시간 동안 가열한다. 이어서 상기 반응 혼합물을 염수 및 DCM으로 희석한다. 상기 수성 상을 DCM(×3)으로 추출한다. 상기 합한 유기 추출물을 1.0M NaHSO3 및 이어서 제2 분획의 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 감소된 용적으로 농축킨다. 상기 잔여 용액을 정제를 위해 컬럼에 직접 붓는다. 상기 조물질을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-25-1(6.24g)을 수득한다.
1,2-DME(135mL) 중의 D-25-1(5.01g, 13.9mmol), 메틸보론산(2.18g, 36.5mmol) 및 K3PO4(7.49g, 35.3mmol)의 혼합물을 15분 동안 N2로 스파징하고, 이어서 Pd 촉매(대략 1.2g, 1.5mmol)를 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 추가의 15분 동안 N2로 스파징한다. 이어서 상기 반응 혼합물을 가열 블럭(heating block) 내의 350mL 가압 플라스크에서 100℃에서 24시간 동안 가열한다. 이어서 이를 실온으로 냉각시키고 EtOAc 및 물로 희석한다. 상기 수성 상을 EtOAc(×3)로 추출한다. 상기 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축시켜 조물질을 제공한다. 상기 조물질을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-25-2(2.46g)를 수득한다.
MeOH(70mL) 및 THF(30mL) 중의 D-25-2(2.96g, 11.9mmol)의 용액을 Pd/C에 걸쳐 실온 및 대기압에서 대략 24시간 동안 수소화시킨다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 MeOH로 철저하게 세척한다. 생성된 용액을 감압하에 농축시켜 D-25-3(2.52g)을 수득하며 이를 후속 변환을 위해 그대로 사용한다.
0℃에서 H2O(38mL) 중의 농축 H2SO4(10mL)의 0℃ 용액을 D-25-3(2.52g, 11.5mmol)에 첨가한다. 대략 20분 후, H2O(13mL) 중의 NaNO2(0.800g, 11.6mmol)의 용액을 35분의 기간에 걸쳐 적가한다. 해당 온도에서 40분 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 해당 온도에서 1.5시간 동안 유지한다. 이어서 H2O(40mL)을 첨가하고 생성된 용액을 대략 2시간 동안 가열 환류하고 이어서 실온으로 냉각시킨다. 상기 용액을 NaCl로 포화시키고 EtOAc(×4) 추출한다. 상기 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축시켜 농축 오일을 제공한다. 상기 조물질을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-25-4(1.63g)를 옅은 황색 고체로서 수득한다.
에틸렌 디아민(0.800mL, 12.0mmol) 중의 D-25-4(0.524g, 2.39mmol) 및 브롬화암모늄(0.265g, 2.70mmol)의 혼합물을 100℃에서 대략 4일 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 소량의 물로 희석하고 이어서 빙초산에 의해 pH 6으로 산성화시킨다. 당해 물질을, 0.1% TFA 첨가물에 의해 물 및 아세토니트릴의 용리액을 사용하여, 섬광 C18 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 미반응 출발 물질로부터 생성물을 분리하는 것은 달성되지 않으며 D-25-5를 함유하는 상기 혼합물을 아래의 반응에서 그대로 사용한다.
DCM(50mL) 중의 D-25-5를 함유하는 0℃ 혼합물에 과량의 N,N-디이소프로필에틸아민(대략 7.0mL, 40.2mmol)을 첨가하고 이어서 과량의 (Boc)2O(5.48g, 25.1mmol)를 첨가한다. 상기 첨가 후 상기 빙욕을 즉시 제거하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 대략 48시간 동안 유지한다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 감소된 용적으로 농축시키고 이어서 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 D-25-6(0.439g)을 수득한다.
DCM(7mL) 중의 D-25-6의 0℃ 용액에 TEA(0.600mL, 4.30mmol) 및 이어서 Tf2O(0.320mL, 1.90mmol)를 5분의 기간에 걸쳐 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반시킨다. 상기 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(10mL)으로 희석한다. 상기 수성 상을 EtOAc(×3)로 추출한다. 상기 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 감압하에 농축시켜 D-25-7을 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
DME(12mL) 중의 D-25-7(0.686g, 1.68mmol) 및 출발 보로네이트(0.520g, 2.16mmol)의 용액을 10분 동안 N2로 스파징하고 이어서 Pd 촉매(0.206g, 0.178mmol) 및 수성 Na2CO3(2.0M, 2.1mL)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 추가의 5분 동안 N2로 스파징하고 이어서 120℃ 마이크로웨이브 반응기에서 40분 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석한다. 상기 수성 상을 EtOAc(×3)로 추출한다. 상기 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축시킨다. 상기 조물질을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 D-25-8(0.2804g)을 무색 오일로서 수득한다.
THF(10mL) 및 물(3mL) 중의 D-25-8의 용액에 과요오드산나트륨(0.661g, 3.09mmol)를 첨가한다. 상기 불균질 혼합물을 10분 동안 교반시키고 이어서 사산화오스뮴(물 중의 4중량%, 대략 0.4mL)를 도입한다. 매우 농축된 슬러리를 밤새(20시간) 격렬하게 교반한다. 상기 반응 플라스크를 알루미늄 호일로 포장하여 광을 차단한다. 상기 반응 혼합물을 DCM(40mL) 및 물(40mL)로 희석한다. 상기 불균질 혼합물을 45분 동안 격렬하게 교반시키고 이어서 상 분리기를 통과시킨다. 상기 체류된 수성 상을 DCM으로 철저하게 세척한다. 상기 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축시킨다. 상기 조물질을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 D-25-9(0.2308g)를 수득한다.
THF(4mL)와 MeOH(4mL)의 혼합물 중의 D-25-9의 0℃ 용액에 NaBH4(0.0504g, 1.33mmol)를 하나의 단일 뱃치로 첨가한다. 대략 10분 후 상기 빙욕을 제거하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 15분 동안 유지한다. 상기 반응의 개시 후에 추가의 NaBH4(0.0281g)를 상기 0℃ 반응 혼합물에 1시간 25분 동안 첨가하여 상기 반응의 완결을 촉진시킨다. 마지막으로, 상기 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(총 반응 시간 2시간 및 40분)로 켄칭한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 대략 1 교반시키고 EtOAc(×3)로 추출한다. 상기 합한 유기 추출물을 포화 수성 NH4Cl, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축시킨다. 상기 조물질을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 D-25-10(0.208g)을 수득한다.
D-25-10(0.208g, 0.715mmol) 및 DIEA(0.200mL, 1.15mmol)의 0℃ 용액에 트리페닐포스핀 디브로마이드(0.480g, 1.14mmol)를 뱃치에서(×3) 5분의 기간에 걸쳐 첨가한다. 디브로마이드를 첨가하면 상기 투명한 무색 용액이 황색으로 변한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이어서 감소된 용적으로 농축시킨다. 상기 잔여 용액을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 D-25(0.2185g)를 수득한다.
실시예 36: 중간체 3급-부틸 6-( 브로모메틸 )-5-플루오로-8- 메톡시 -3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트(D-28)의 제조
Figure pct00108
MeOH(90mL) 중의 2-플루오로-5-메톡시벤즈알데히드(5.00g, 32.4mmol)의 용액에 NaBH4(1.93g, 50.9mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이어서 물(50mL)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 물(50mL)에 용해시키고 디클로로메탄(2×50mL)으로 추출한다. 상기 합한 유기 층들을 염수(50mL)로 세척하고, 상 분리기를 통과시키고 감압하에 농축시켜 화합물 D-28-1(4.88g)을 수득한다.
D-28-1(4.88g, 31.2mmol), t-부틸디메틸실릴 클로라이드(7.06g, 46.8mmol), 이미다졸(4.25g, 62.44mmol) 및 THF(130mL)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 물(50mL)에 용해시킨다. 상기 혼합물을 MTBE(50mL)로 추출한다. 상기 유기 층을 1N HCl 수용액(50mL) 및 염수(50mL)로 연속으로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 화합물 D-28-2(8.23g)를 수득한다.
아르곤 하에 -78℃에서 냉각된 THF(150mL) 중의 D-28-2(8.23g, 30.4mmol)의 용액에 사이클로헥산(mL, mmol) 중의 1.4M s-BuLi의 용액을 첨가한다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하고 이어서 DMF(5.16mL, 67.0mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고 이어서 실온에서 45분 동안 교반한다. 물(50mL)을 첨가하고, 상기 층들을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2×100mL)로 추출한다. 상기 합한 유기 층들을 염수(100mL)로 세척하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 상기 조물질을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 D-28-3(4.67g)을 수득한다.
MeOH(60mL) 중의 화합물 D-28-3(4.67g)의 용액에 NaBH4(0.93g, 24.6mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이어서 물(50mL)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 물(50mL)에 용해시키고 디클로로메탄(2×55mL)으로 추출한다. 상기 합한 유기 층들을 상 분리기를 통과시키고 감압하에 농축시킨다. 상기 조물질을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 D-28-4(2.15g)를 수득한다.
0℃에서 디클로르메탄(35mL) 중의 D-28-4(2.15g, 7.16mmol) 및 피리딘(0.94mL, 8.95mmol)의 용액에 디브로모트리페닐포스포란(3.47g, 8.23mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 헵탄(100mL) 중의 20% EtOAc로 연마하고 여과한다. 상기 여액을 감압하에 농축시키고 상기 조물질을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 D-28-5(2.20g)를 수득한다.
DMF(16mL) 중의 D-28-5(2.20g, 6.05mmol) 및 NaCN(0.33g, 6.7mmol)의 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하고 MTBE(75mL) 및 물(100mL)로 희석한다. 상기 수성 층을 MTBE(75mL)로 추출한다. 상기 합한 유기 층들을 물(2×75mL), 이어서 염수(75mL)로 세척하고 감압하에 농축시킨다. 상기 조물질을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 D-28-6(1.71g)을 수득한다.
아르곤 하에 실온에서 THF(22mL) 중의 화합물 D-28-6(1.71g, 5.53mmol)의 용액에 THF 중의 보란-THF 복합체의 1.0M 용액(12.16mL, 12.16mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 가열하고 이어서 실온으로 냉각시킨다. 물(10mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 상기 조물질을 역상 C18 섬광 크로마토그래피로 정제하여 화합물 D-28-7(1.10g)을 수득한다.
물(0.25mL) 및 포름산(8.80mL) 중의 D-28-7(1.10g, 3.06mmol), 15중량% 포름알데히드의 혼합물을 60℃에서 5.5시간 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔여물을 톨루엔(2×50mL)과 공비혼합한다. 상기 잔여물을 DCM(16.6mL)에 용해시키고 여기에 DMAP(37.4mg, 0.31mmol), 트리에틸아민(1.90mL, 13.52mmol), 및 Boc2O(667.8mg, 3.06mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 상기 조물질을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 D-28-8(0.26g)을 수득한다.
MeOH(6.20mL) 중의 D-28-8(0.26g, 0.77mmol), 및 Na2CO3(438.5mg, 4.14mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 상기 용매를 감압하에 증발시킨다. 상기 잔여물을 물(20mL)에 용해시키고 상기 혼합물을 DCM(3×20mL)으로 추출한다. 상기 합한 유기 층들을 감압하에 농축시키고 상기 조물질을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 D-28-9(0.2307g)를 수득한다.
0℃에서 DCM(7.6mL) 중의 D-28-9(0.230g, 0.74mmol) 및 피리딘(0.09mL, 0.85mmol)의 용액에 디브로모트리페닐포스포란(0.3586g, 0.85mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 헵탄(50mL) 중에서 20% EtOAc로 연마하고 여과한다. 상기 여액을 감압하에 농축시키고 상기 조물질을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 D-28(0.2107g)을 수득한다.
실시예 37: 중간체 (R)-7- 브로모메틸 -1- 메틸 -1,2,4,5-테트라하이드로- 벤조[d]아제핀 -3-카복실산 3급-부틸 에스테르(D-29) 및 (R)-7- 브로모메틸 -1- 메틸 -1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카복실산 3급-부틸 에스테르(D-30)의 제조
Figure pct00109
0℃에서 N2 하에 2-클로로-프로피오닐 클로라이드(109g, 0.860mol)를 ACN(2L) 중의 2-(4-메톡시-페닐)-에틸아민(130g, 0.860mol) 및 TEA(174g, 1.72mol)의 교반된 용액에 적가한다. 상기 용액을 20℃로 2시간 동안 가온하고 이어서 증발시키고 EtOAc로 추출한다. 상기 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 D-29-1(190g)을 제공한다.
D-29-1(100.00g, 413.71mmol) 및 AlCl3(165g, 1.24mol)의 혼합물을 N2 하에 12시간 동안 150℃로 가열한다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 상기 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축한다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 D-29-2(55.0g)를 수득한다.
THF(770mL) 중의 D-29-2(77.0g, 0.403mol)의 혼합물에 보란 디메틸 설파이드(10M, 89mL)를 실온에서 N2 하에 서서히 첨가한다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반하고 이어서 65℃로 16시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 HCl(10%)로 켄칭하고 20분 동안 교반한다. Na2CO3을 첨가하여 상기 혼합물의 pH를 염기성으로 만든다. 여기에 (Boc)2O(88g, 0.403mol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 D-29-3(57.0g)을 황색 고체로서 수득한다.
-50℃에서 N2 하에 DCM(1350mL) 중의 D-29-3(135g, 0.487mol) 및 피리딘(77g, 0.97mol)의 혼합물에 Tf2O(151g, 0.535mol)를 10분에 걸쳐 적가한다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 실온으로 가온시키고 이어서 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔여물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl로 세척하고, 이어서 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 당해 잔여물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 D-29-4(165g)를 수득한다.
EtOH(2800mL) 중의 D-29-4(140g, 0.342mol), dppp(14g), Pd(OAc)2(14g), TEA(69g, 0.684mol)의 혼합물을 80℃에서 CO(4MPa)의 대기하에 12시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔여물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 D-29-5(108g)를 제공한다.
-40℃에서 THF(100mL) 중의 D-29-5(5.00g, 15.0mmol)의 교반된 용액에, -40℃에서 온도를 유지하면서, 수소화리튬알루미늄(0.597g, 15.7mmol)을 서서히 첨가한다. 첨가가 완료된 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반한다. 상기 용매를 감압하에 제거하고 잔여물을 디클로로메탄 및 H2O로 분리한다. 상기 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 D-29-6(4.0g)을 오일로서 제공한다.
라세믹 D-29-6을 LUX 5u 셀룰로스(30×250mm) 상에서, 초임계 CO2 중에서 85g/min에서 140bar하에 40℃에서 10% IPA를 사용하여 분해하여, D-29-7(제1 용리 피크, 0.980g) 및 D-30-1(제2 용리 피크, 1.118g)을 수득한다. 절대 입체화학은 지정되지 않으며 도시된 구조들은 임의로 할당된다.
0℃에서 DCM(30.0mL) 중의 알코올 D-29-7(0.980g, 3.36mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.879mL, 5.04mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 디브로마이드(2.173g, 5.045mmol)를 첨가한다. 상기 반응물을 2시간 동안 교반하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔여물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 D-29(0.786g)를 수득한다.
0℃에서 DCM(30.0mL) 중의 알코올 D-30-1(1.118g, 3.837mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.003mL, 5.755mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 디브로마이드(2.479g, 5.755mmol)를 첨가한다. 상기 반응물을 2시간 동안 교반하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔여물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 D-30(0.948g)을 수득한다.
실시예 38: 중간체 6-{2-[6-((1R,6S)-6- 카복시 -3- 아자 - 비사이클로[4.1.0]헵트 -3-일)-피리딘-2-일]-페녹시메틸}-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(E-1)의 제조
Figure pct00110
아세톤(15mL) 중의 0.109g(0.322mmol)의 C-1의 용액에 0.11g(0.34mmol)의 D-1을 첨가하고 이어서 0.35g(1.1mmol)의 탄산세슘을 첨가한다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 4일 동안 교반하고 이어서 여과하여 불용성 무기물을 제거하고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 E-1(0.065g, 35% 수율)을 수득한다.
아래의 중간체는 적절한 시약을 사용하여 유사한 방식으로 중간체 C-1로부터 제조할 수 있다.
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
실시예 39: 중간체 6-{2-[6-((1R,6S)-6- 카복시 -3- 아자 - 비사이클로[4.1.0]헵트 -3-일)-피리딘-2-일]-페녹시메틸}-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(E-95)의 제조
Figure pct00133
톨루엔(4.0mL) 중의 C-15(0.0875g, 0.244mmol) 및 조 D-12-2(0.16g, 0.61mmol)의 용액을 30분 동안 질소로 스파징한다. 여기에 ADDP(0.192g, 0.761mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 추가의 10분 동안 질소로 스파징한다. 트리옥틸포스핀(0.40mL, 0.81mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 80℃에서 대략 17시간 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 상기 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 상기 조물질을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 E-95(0.142g, 96% 수율)를 수득한다.
실시예 40: 중간체 (1R,6S)-3-(6-{5-메틸-2-[5-메틸-1-옥소-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일메톡시]-페닐}-피리딘-2-일)-3-아자-비사이클로[4.1.0]헵탄-6-카복실산 에틸 에스테르(E-194)의 제조
Figure pct00134
아세톤(10mL) 중의 2-브로모-4-메틸-페놀(0.200g, 1.07mmol)의 용액에 0.40g(1.2mmol)의 D-3을 첨가하고 이어서 1.0g(3.1mmol)의 탄산세슘을 첨가한다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 이어서 여과하고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고 상기 용리액을 감압하에 제거하여 E-194-1(0.34g)을 제공한다.
DCM(10mL) 중의 E-194-1(0.34g, 0.76mmol)의 용액에 0.70g(3.1mmol)의 브롬화아연을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고 이어서 탄산나트륨 수용액으로 희석하고 DCM으로 추출한다. 상기 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 E-194-2(0.25g)를 투명한 막으로서 제공한다. 추가의 정제는 수행하지 않는다.
DCM(25mL) 중의 E-194-2를 함유하는 조 반응 생성물의 용액에, 0.30g(3.0mmol)의 테트라하이드로-피란-4-온 및 이어서 1.5g(7.1mmol)의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가한다. 상기 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반하고 이어서 포화 탄산나트륨 수용액으로 희석하고 DCM으로 추출한다. 상기 합한 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고 상기 용리액을 감압하에 제거하여 E-194-3(1.00g)을 백색 분말로서 제공한다.
클로로포름:물의 4:1 혼합물(20mL) 중의 0.80g(1.86mmol)의 E-194-3의 용액에 0.60g(6.6mmol)의 아염소산나트륨을 첨가한다. 상기 혼합물을 55℃에서 밤새 가열하고 이어서 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을, 0.1% TFA 첨가물에 의해 물 중의 ACM의 구배를 사용하여, C18 역상 크로마토그래피로 정제한다. 상기 용리액을 감압하에 제거하여 E-194-4(0.235g)를 백색 분말로서 제공한다.
1,4-디옥산(6mL) 중의 0.100g(0.225mmol)의 E-194-4의 용액에 0.25g(0.98mmol)의 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']비[[1,3,2]디옥사보로라닐]을 첨가하고 이어서 0.15g(1.5mmol)의 칼륨 아세테이트 및 0.050g(0.068mmol)의 이염화팔라듐(II)(dppf)을 첨가한다. 상기 용액에 걸쳐 아르곤 가스를 10분 동안 버블링하고 이어서 상기 혼합물을 100℃로 가열하고 밤새 교반하고 이어서 실온으로 냉각시킨다. 상기 혼합물에 물(1mL), 0.10g(0.31mmol)의 B-1, 0.050g(0.043mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 및 0.10g(0.94mmol)의 탄산나트륨을 첨가한다. 상기 혼합물을 밤새 100℃에서 가열하고 이어서 실온으로 냉각시키고 물로 희석한다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고 상기 합한 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고 상기 용리액을 감압하에 제거하여 표제 화합물 E-194(0.100g)를 수득한다.
아래의 중간체는 적절한 시약을 사용하여 유사한 방식으로 중간체 B-12로부터 제조할 수 있다.
Figure pct00135
아래의 중간체는 적절한 시약을 사용하여 유사한 방식으로 중간체 B-6으로부터 제조할 수 있다.
Figure pct00136
실시예 41: 중간체 (1R,6S)-3-{6-[2-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일메톡시)-페닐]-피리딘-2-일}-3-아자-비사이클로[4.1.0]헵탄-6-카복실산 에틸 에스테르 트리플루오로아세트산 염(F-1)의 제조
Figure pct00137
DCM(1mL) 중의 0.065g(0.11mmol)의 E-1의 용액에 0.15g(0.67mmol)의 이브롬화아연을 첨가한다. 상기 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고 이어서 여과하고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 0.1% TFA 첨가물에 의해 역상 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 상기 용리액을 감압하에 농축시켜 F-1을 제공하고 이를 다음 반응 시퀀스에서 직접 사용한다.
아래의 중간체는 적절한 시약을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
실시예 42: 중간체 (1R,6S)-3-{6-[2-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일메톡시)-페닐]-피리딘-2-일}-3-아자-비사이클로[4.1.0]헵탄-6-카복실산 에틸 에스테르 트리플루오로아세트산 염(F-29)의 제조
Figure pct00144
포름산(0.5mL) 중의 0.163g(0.254mmol)의 E-29의 용액을 35℃에서 3시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨 및 이어서 염수로 세척한다. 상기 유기 상을 감압하에 농축시켜 F-29를 수득하고 이를 다음 반응 시퀀스에서 직접 사용한다.
아래의 중간체는 적절한 시약을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
최종 화합물의 합성:
실시예 43: (1R,6S)-3-(6-{2-[2-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일메톡시]-페닐}-피리딘-2-일)-3-아자-비사이클로[4.1.0]헵탄-6-카복실산(1)의 제조
Figure pct00152
DCM(10mL) 중의 F-1의 용액에 0.050mL(0.54mmol)의 테트라하이드로-피란-4-온을 첨가하고 이어서 0.10g(0.42mmol)의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가한다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 이어서 메탄올로 희석하고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.020g(2개 단계에 걸쳐 32%)의 1-1을 수득한다.
물:MeOH:THF의 1:1:1 혼합물(15mL) 중의 0.020g(0.035mmol)의 1-1의 용액에 0.020g(0.48mmol)의 수산화리튬 일수화물을 첨가한다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 0.1% TFA 첨가물에 의해 역상 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 상기 용리액을 감압하에 제거하여 1(0.020g, 74)을 TFA 염으로서 수득한다. MS, 전기분무, m/z = 540.4[M+H], RT 1.11분.
아래의 화합물을 적절한 시약을 사용하여 유사한 방식으로 표시된 F- 중간체로부터 제조할 수 있다.
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
표 1로부터의 아래의 화합물을 중간체 F-11 및 적절한 시약을 사용하여 실시예 43에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조한다. 부분입체이성체들은 최종 합성 단계 이전에 분리된다. 상기 부분입체이성체 중심의 절대 배위는 결정되지 않는다:
화합물 25: MS, 전기분무, m/z = 540.4 [M+H], RT 0.27분;
화합물 26: MS, 전기분무, m/z = 540.5 [M+H], RT 0.27분;
표 1로부터의 아래의 화합물을 중간체 F-22 및 적절한 시약을 사용하여 실시예 43에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조한다. 부분입체이성체들은 최종 합성 단계 이전에 분리된다. 상기 부분입체이성체 중심의 절대 배위는 결정되지 않는다:
화합물 51: MS, 전기분무, m/z = 584.4 [M+H], RT 0.52분;
화합물 52: MS, 전기분무, m/z = 584.4 [M+H], RT 0.54분;
실시예 44: (3R,4R)-3-메톡시-6'-{3-메틸-2-[2-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일메톡시]-페닐}-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카복실산(64)의 제조
Figure pct00159
MeOH(1mL) 중의 0.102g(0.188mmol)의 F-29의 용액에 0.022mL(0.38mmol)의 아세트산을 첨가하고 이어서 0.034mL(0.38mmol)의 테트라하이드로-피란-4-온 및 0.047g(0.75mmol)의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 첨가한다. 상기 혼합물을 50℃에서 3일 동안 교반하고 이어서 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.13g(정량%)의 64-1을 수득한다.
포름산(0.5mL) 중의 0.13g(0.20mmol)의 64-1의 용액을 50℃에서 밤새 가열한다. 상기 잔여물을 0.1% 포름산 첨가물에 의해 역상 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 상기 용리액을 감압하에 제거하여 64(0.079g, 67%)를 포르메이트 염으로서 수득한다. MS, 전기분무, m/z = 572.4 [M+H], RT 1.66분.
표 1로부터의 아래의 화합물을 실시예 44에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
표 1로부터의 아래의 화합물을 중간체 F-39 및 적절한 시약을 사용하여 실시예 44에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조한다. 부분입체이성체들은 최종 합성 단계 이전에 분리된다. 상기 부분입체이성체 중심의 절대 배위는 결정되지 않는다:
화합물 77: MS, 전기분무, m/z = 572.3 [M+H], RT 0.56분;
화합물 78: MS, 전기분무, m/z = 572.3 [M+H], RT 0.56분;
표 1로부터의 아래의 화합물을 중간체 F-77 및 적절한 시약을 사용하여 실시예 44에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조한다. 부분입체이성체들은 최종 합성 단계 이전에 분리된다. 상기 부분입체이성체 중심의 절대 배위는 결정되지 않는다:
화합물 168: MS, 전기분무, m/z = 608.3 [M+H], RT 0.72분;
화합물 169: MS, 전기분무, m/z = 608.3 [M+H], RT 0.71분;
표 1로부터의 아래의 화합물을 중간체 F-82 및 적절한 시약을 사용하여 실시예 44에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조한다. 부분입체이성체들은 최종 합성 단계 이전에 분리된다. 상기 부분입체이성체 중심의 절대 배위는 결정되지 않는다:
화합물 175: MS, 전기분무, m/z = 608.4 [M+H], RT 0.72분;
화합물 176: MS, 전기분무, m/z = 608.3 [M+H], RT 0.72분;
실시예 45: (1R,6S)-3-(4-{5-메틸-2-[1-옥소-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일메톡시]-페닐}-티아졸-2-일)-3-아자-비사이클로[4.1.0]헵탄-6-카복실산(192)의 제조
Figure pct00165
MeOH:THF:물의 1:1:1 혼합물(3mL) 중의 0.040g(0.066mmol)의 E-96의 용액에 0.050g(1.2mmol)의 수산화리튬 일수화물을 첨가한다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 4일 동안 교반하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 상기 잔여물을 0.1% TFA 첨가물을 사용하는 역상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 192(0.015g, 39%)를 수득한다. MS, 전기분무, m/z = 574.3 [M+H], RT 0.99분.
표 1로부터의 아래의 화합물을 위에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조한다.
화합물 193: MS, 전기분무, m/z = 568.3 [M+H], RT 0.58분;
화합물 202: MS, 전기분무, m/z =582.40 [M+H], RT 0.76분;
화합물 203: MS, 전기분무, m/z = 606.30 [M+H], RT 1.19분;
화합물 204: MS, 전기분무, m/z = 606.30 [M+H], RT 1.15분;
표 1로부터의 아래의 화합물을 실시예 45에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조한다. 상기 라세믹 화합물을 키랄팩 AD-H(20×250mm) 상에서, 헵탄 중에서 5mL/min에서 40℃에서 65% IPA를 사용하여 분해하여 205(제1 용리 피크) 및 206(제2 용리 피크)을 수득한다. 절대 입체화학은 지정되지 않으며 구조는 임의로 도시된다.
화합물 205: MS, 전기분무, m/z = 600.40 [M+H], RT 0.77분;
화합물 206: MS, 전기분무, m/z = 600.40 [M+H], RT 0.77분;
생물학적 활성의 평가
세포 검정
sGC 세포 활성제 검정은, 안정적으로 형질감염되어 사람 가용성 구아닐레이트 사이클라제 알파 1 및 베타 1 서브유닛(sGC)을 발현하는 중국 햄스터 난소 세포를 사용하여, 50% 사람 혈청(HS)의 존재 및 부재하에 수행된다. 세포는, 0.1% 소 혈청 알부민과 3-이소부틸-1-메틸크산틴(IBMX)을 함유하는 완충액 중에서 40μM 1H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]퀴녹살린-1-온(ODQ), sGC 억제제로 1시간 동안 예비항온배양(preincubating)한다. DMSO 중의 시험 화합물에 대한 농도 반응 곡선이 생성된다. IBMX를 함유하는 완충액 중에서 또는 IBMX를 함유하는 타입 AB HS 중에서 상기 화합물의 중간 희석이 수행된다. 희석된 화합물은 세포에 첨가되고 이들은 실온에서 30분 동안 항온배양된다. CisBio 균질한 시간 분해 형광 키트(CisBio homogeneous time resolved fluorescence kit)를 사용하여 cGMP가 측정되며, 각각의 화합물에 대해 EC50이 계산된다.
본 발명의 대표적인 화합물의 활성이 상기 검정에서 시험된다. 바람직한 화합물은 상기 검정에서 < 1,000nM의 EC50을 갖고, 더욱 바람직한 화합물은 < 200nM의 EC50을 갖는다. 예시로서, 표 1로부터의 대표적인 화합물에 대한 데이터가 표 2에 기재된다.
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
용해도의 평가
용해도를 다음의 방법에 의해 측정한다.
1. 샘플 제조:
각각의 화합물의 10mM DMSO 스톡 용액(stock solution) 100uL를 96 웰 플레이트 포멧에서 제조한다. 상기 실험은 3가지 pH 값(2.2, 4.5 및 6.8)에서 단일 측정으로 수행된다. 각각의 pH 및 하나의 참조용으로 각각의 화합물 40uL가 필요하다.
완충액 제조:
McIlvaine pH 2.2: 시트르산 일수화물 2.076g 및 Na2HPO4×2H2O 0.043g에 탈이온수 100ml를 첨가한다.
McIlvaine pH 4.5: 시트르산 일수화물 1.166g 및 Na2HPO4×2H2O 1.585g에 탈이온수 100ml를 첨가한다.
McIlvaine pH 6.8: 시트르산 일수화물 0.476g 및 Na2HPO4×2H2O 2.753g에 탈이온수 100ml를 첨가한다.
적합한 액체 취급 디바이스(Multipette® 또는 액체 핸들러)를 사용하여 각각의 완충 용액 390uL 및 화합물 10uL를 96 딥 웰 플레이트(deep well plate)의 각각의 웰에 첨가한다. 상기 플레이트들을 단단히 커버링하고 오버 헤드 쉐이커(over head shaker)에서 (54RPM에서) 실온에서 24시간 동안 진탕한다. 최종 완충액 중의 DMSO의 함량은 2.5%v/v이다.
24시간 후에 상기 플레이트를 원심분리하여 개봉 전에 리드(lid) 위의 액적을 제거한다(2500RPM에서 약 5분 동안).
여과는 밀리포어(Millipore) 96 웰 필터 플레이트로 진공하에 수행한다. 여액은 딥 웰 플레이트에서 수집하여 UPLC 분석에 적합한 플레이트로 옮긴다.
96 딥 웰 플레이트 중에서 화합물 10uL를 50:50 아세토니트릴/물 390uL에 첨가하여 참조용 플레이트를 제조하고, UPLC 분석에 적합한 플레이트로 옮긴다. 웰의 침전을 육안으로 체크하고, 존재 여부는 보고된 결과에서 코멘트하에 표시된다.
2. 샘플 측정
상기 샘플들은 아래 기재된 크로마토그래피 방법을 사용하여 UPLC-UV로 측정한다.
Figure pct00171
Waters Empower®2 소프트웨어를 사용하여 (플레이트 레이아웃에 따른) 샘플 세트(Sample Set), 샘플 세트 방법 및 기구 방법(Instrument Method)을 생성시킨다.
하나의 샘플 세트는 3개의 96웰 플레이트에 대한 방법을 포함한다(1개의 참조용 플레이트 및 2개의 샘플 플레이트, 그리고 하나의 샘플 세트 방법 및 하나의 기구 방법).
3. 데이터 처리 및 분석
254nm에서 수집된 UV 크로마토그램을 통합하여 처리한다.
상기 화합물은 참조용 용액(50:50 아세토니트릴/물)에 완전하게 용해되는 것으로 추정된다.
표 1로부터의 화합물의 용해도 데이터(㎍/㎖)를 표 3에 나타낸다.
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
대사 안정성의 평가
목표
5개 시간 지점(time point), 고처리량의 인간 간 마이크로솜(high-throughput human liver microsome)(HLM) 대사 안정성 분석을 선정하여 시험관내 화합물 대사를 분석한다. 화합물을 37℃에서 총 60분 동안 1uM의 농도에서 HLM과 항온처리한다. 5분, 15분, 30분 및 60분에 남아있는 화합물의 퍼센트를 사용하여 t1/2(min), CLint(mL/min/kg), CLh(mL/min/kg), 및 % Qh를 계산한다. 상기 검정은 96웰 포멧을 근거로 하며 플레이트당(n=1) 92개 이하의 화합물을 수용할 수 있다.
항온배양
96웰 멀티-채널 헤드(multi-channel head)를 사용하여, 펠티에(Peltier) 가열 블럭/쉐이커가 장착된 Biomek FX를 프로그래밍하여 다음의 단계들을 완수한다:
1. 1.15mg/mL 마이크로솜 175uL를, 펠티에 가열 블럭/쉐이커의 플레이트(항온배양 플레이트) 속에 꽂힌 96개 원뿔형 인서트(conical insert)(애널리티컬 세일즈 앤드 프러덕츠(Analytical Sales and Products), 카탈로그 넘버 96PL05) 각각의 내부로 피펫팅한다.
2. 화합물 5uL를 상기 검정 플레이트로부터 상기 마이크로솜으로 가하고, 상기 혼합물을 600rpm에서 42.1℃에서 10분 동안 진탕시킨다(37℃에서 항온배양하기 위한 샘플에 있어서, 펠티에가 42.1℃로 세팅되는 것이 요구된다).
3. 10분 후, 사용자가 NADPH 플레이트를 데크(deck)에 가하고 NADPH 플레이트로부터 20uL를 항온배양 플레이트로 가하여 상기 반응을 개시하는 것을 촉진한다.
4. 내부 표준(들)을 함유하는 100%의 차가운 아세토니트릴 215uL를 0분, 5분, 15분, 30분 및 60분 "켄치(quench)" 플레이트에 가한다.
5. 항온배양 0분, 5분, 15분, 30분 및 60분에, 항온배양 화합물로부터 12uL를 흡인하고 이를 켄치액(quench solution)에 가하여 상기 반응을 중지시킨다.
6. HPLC 등급 물 185uL를 0분, 5분, 15분, 30분 및 60분 켄치 플레이트의 각각의 웰에 가하여, 화합물을 질량 분광분석기에 대해 적절한 농도로 희석한다.
모든 시간 지점이 수집된 후에, 상기 켄치 플레이트는 천공 가능한 96웰 플레이트 매트 또는 가열 실링 호일로 밀봉하고, 3000rpm에서 15분 동안 원심분리하여, 상기 마이크로솜을 펠렛화한다.
분석
상기 플레이트는, 전자 분무 이온화(electron spray ionization)(ESI) 및 사전에 측정된 MRM 전이(transition)에 의해 LC/MS/MS를 사용하여 분석한다. 상기 LC 방법은 다음의 파라메터들을 포함한다.
주입 용적: 5uL
이동상: 물 중의 0.1% 포름산(A) 및 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산(B) (HPLC 등급)
좌측 및 우측 온도: 35℃
런 타임(Run Time): 4.0분
컬럼: 써모 사이언티픽(Thermo Scientific), Aquasil C18, 50×2.1mm, 5μ, 파트 넘버 77505-052130, 또는 등가물
LC 펌프 구배:
Figure pct00176
피크 형상이 불량하고 적절하게 통합될 수 없는 경우, 다음의 LC 방법이 사용될 수 있다:
주입 용적: 5uL
이동상: 2.5mM 중탄산암모늄(A) 및 100% 아세토니트릴(B) (HPLC 등급)
수성 워시(aqueous Wash): 90% 물, 10% 아세토니트릴 (HPLC 등급)
유기 워시(organic Wash): 90% 아세토니트릴, 10% 물 (HPLC 등급)
좌측 및 우측 온도: 35℃
런 타임: 4.5분
컬럼: Phenomex Luna 3u C18(2) 100A, 50×2.00mm
LC 펌프 구배:
Figure pct00177
액티비티베이스(Activitybase)에서의 엑셀 템플레이트(Excel template)를 사용하여, 5분, 15분, 30분 및 60분에 상응하는 피크 면적을 0분에서의 피크 면적과 비교하여, 남아있는 화합물의 퍼센트를 다음의 방정식을 사용하여 계산한다:
남아있는 화합물의 퍼센트 = (시간 t분에서의 AUC/시간 0분에서의 AUC)×100
여기서, t = 0분, 5분, 15분, 30분 및 60분.
남아있는 화합물의 퍼센트의 자연 로그(natural logarithm)(Ln)에 대해 시간(min)을 플롯팅하여 기울기를 결정한다. 상기 기울기는, 방정식 t1/2 = 0.693/기울기를 사용하여 t1/2(min)를 계산하는데 사용된다.
Clint, 내인성 청소율(intrinsic clearance)
ㆍ 0.693/t1/2 * 평균 간 중량(g) / 평균 체중(kg) * f(u) / 항온배양 중의 단백질 농도(mg/mL) * 간 1g당 마이크로솜 단백질(mg)
ㆍ 0.693/t1/2 * 26g/kg * 1/1.0mg/mL * 45mg/g
Clh, 간 청소율(hepatic clearance)
ㆍ 간 유량(hepatic flow) * f(u) * Clint/(간 유량 + f(u) * Clint)
Qh, % 간 혈류(hepatic blood flow)
ㆍ (Clh/간 유량) * 100
표 1로부터의 화합물에 대한 대사 안정성 데이터(%Qh)를 아래 표 4에 나타낸다. 바람직한 화합물은 24 미만의 %Qh 값들을 갖는다.
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
치료적 사용 방법
본원에 기재된 화합물은 가용성 구아닐레이트 사이클라제를 효과적으로 활성화시킨다. 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 활성화 또는 강화는, 결함이 있는 sGC 활성화와 관련된 각종 질환 또는 병태를 예방 및 치료하기 위한 흥미로운 수단이다. 따라서, 본 발명의 하나의 양태에서, sGC 활성화 또는 강화에 의해 완화될 수 있는 질환의 치료 방법이 제공된다. 이들은 다음을 포함한다:
고혈압, 죽상동맥경화증, 말초동맥 질환, 주요 심장 이상 사고(major adverse cardiac event)(MACE), 심근경색증, 재협착증, 대동맥판 협착증(aortic valve stenosis), 뇌졸중, 심부전, 관상동맥 혈관연축, 뇌 혈관연축, 허혈/재관류 손상, 혈전색전 폐 고혈압, 폐 동맥 고혈압, 안정성 및 불안정성 협심증 및 혈전색전 장애를 포함하는 심혈관계 질환 및 관련된 질환;
건선, 다발성 경화증, 관절염, 천식, 및 만성 폐쇄성 폐 질환을 포함하는 염증성 질환;
전신 경화증(systemic sclerosis)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 피부 섬유증 장애(dermal fibrotic disorder);
면역학적 손상(immunologic injury), 혈류역학적 효과(hemodynamic effect) 및/또는 기타 원인들에 의해 발병할 수 있는, 비알코올성 지방간염을 포함하는 임의의 병인(etiology)의 간경변증(cirrhosis) 또는 간의 특정 영역들의 섬유증, 예를 들면 문맥주위 섬유증(periportal fibrosis)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 간 섬유증 장애(hepatic fibrotic disorder);
궤양성 대장염 및 크론병을 포함하지만 이에 한정되지 않는 염증성 장 장애(inflammatory bowel disorder);
사구체경화증(glomerulosclerosis), 국소 사구체경화증(focal glomerulosclerosis), 혈관관막 섬유증(mesangial fibrosis), 면역학적 손상으로 인한 간질성 섬유증(interstitial fibrosis), 혈류역학적 효과, 당뇨병(I형 및 2형), 당뇨병성 신장질환, IgA 신증, 루푸스 신증(lupus nephropathy), 막성 신증(membranous nephropathy), 고혈압, 용혈성 요독성 증후군(hemolytic uremic syndrome), 다발성 사구체신염(multiple glomerulonephritides), 간질성 신염(interstitial nephritis), 면역학적 원인 및 비-면역학적 원인으로 인한 새뇨관간질성 신염(tubulointerstitial nephritis)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 신장 섬유증 장애;
특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis), 및 독소, 화학물질, 약물로의 노출로 인한 폐 섬유증, 및 낭성 섬유증(cystic fibrosis)을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 면역학적 원인 및 비-면역학적 원인으로 인해 확산 및 국소화되는 폐 섬유증 장애;
허혈성 심장 질환(관상 동맥 질환), 및 심장 외과와 관련되고/되거나 심폐 우회술 방법(cardiopulmonary bypass procedure)의 사용과 관련된 가능하게는 관상동맥 또는 정맥에서의 중재에 관한 하나 이상의 관상 혈관에서의 일시적 및/또는 지속적인 감소된 혈류, 및 바이러스성 원인 및 비-바이러스성 원인으로 인한 심근염, 및 잠재적으로는, 신체가 노출되어 있는 기타 항원들에 대한 교차-반응성으로 인한 면역학적으로 관련된 심근 손상을 포함하는, 면역학적 원인 및 비-면역학적 원인으로 인한 심장 섬유증 장애;
신장 질환, 당뇨병, 녹내장, 비만, 골다공증, 근이영양증(muscular dystrophy), 비뇨기 장애(과민성 방광, 양성 전립선 비대증, 발기 부전을 포함함) 및 신경 장애(알츠하이머병, 치매(dementia), 파킨슨병을 포함함) 및 신경병증성 통증과 같은, 소멸된 또는 감소된 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 기타 질환.
이들 장애는, 사람에게서 잘 확인되어 있지만, 기타 포유동물들에서의 유사한 병인으로도 존재하고, 본 발명의 약제학적 조성물에 의해 치료될 수 있다.
따라서, 본원에 기재된 양태들 중의 임의의 것에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 위에 언급된 질환 또는 장애를 모두 포함하는, 결함이 있는 sGC 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제를 제조하는데 사용될 수 있다.
치료적 사용을 위해, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물을 통해 임의의 통상의 약제학적 투여형으로 임의의 통상의 방식으로 투여될 수 있다. 통상의 투여형은, 선택된 투여형에 특별히 적합한 약제학적으로 허용되는 담체를 전형적으로 포함한다. 투여 경로는, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 활액내 투여, 주입에 의한 투여, 설하 투여, 경피 투여, 경구 투여, 국소 투여 또는 흡입에 의한 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 투여 모드는 경구 및 정맥내이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나, 본 발명의 화합물은, 억제제의 안정성을 증대시키고 특정 양태에서 이를 함유하는 약제학적 조성물의 투여를 가능하게 하며 증가된 용해 또는 분산을 제공하고 억제 활성을 증가시키고 부가적 치료요법을 제공하는 등의, 기타 활성 성분들을 포함하는 애주번트(adjuvant)와 병용 투여될 수 있다. 하나의 양태에서, 예를 들면, 본 발명의 다수의 화합물이 투여될 수 있다. 유리하게는, 이러한 병용 치료요법은 통상의 치료요법의 더 낮은 투여량을 활용하며, 이에 따라, 이들 제제가 단독치료요법으로서 사용되는 경우에 초래되는 가능한 유독성 및 이상 부작용을 방지한다. 본 발명의 화합물은 통상의 치료요법 또는 기타 애주번트와 단일 약제학적 조성물로 물리적으로 병용될 수 있다. 유리하게는, 상기 화합물은 이어서 단일 투여형으로 함께 투여될 수 있다. 몇 가지 양태에서, 이러한 화합물의 병용물을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 5%(w/w), 더욱 바람직하게는 적어도 약 20%(w/w)의 화학식 I의 화합물 또는 이의 병용물을 함유한다. 본 발명의 화합물의 최적의 퍼센티지(w/w)는 가변적일 수 있으며 당해 기술분야의 숙련가들의 인식범위 내에 있다. 또는, 본 발명의 화합물 및 통상의 치료요법 또는 기타 애주번트는 별도로 (연속으로 또는 동시에) 투여될 수 있다. 별도로 투여하는 것은, 상기 투여 요법에 있어서 더 큰 유연성(flexibility)을 허용한다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 투여형은 당해 기술분야의 숙련가에게 알려지고 상기 투여형에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 애주번트를 포함할 수 있다. 이들 담체 및 애주번트는, 예를 들면, 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 완충 물질, 물, 염 또는 전해액 및 셀룰로스계 물질을 포함한다. 바람직한 투여형은 정제, 캡슐제, 캐플릿(caplet), 액제, 용액제, 현탁제, 에멀젼제, 로젠지제, 시럽제, 재구성될 수 있는(reconstitutable) 산제, 입제, 좌제 및 경피 패치제를 포함한다. 이러한 투여형의 제조 방법은 공지되어 있다(참조: 예를 들면, H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)). 본 발명의 화합물에 있어서의 투여량 수준 및 요건은, 당해 기술분야의 숙련가에 의해, 특정 환자에게 적합한 가능한 방법 및 기술로부터 선택될 수 있다. 몇 가지 양태에서, 투여량 수준은 70kg 환자의 경우 투여 1회당 약 1 내지 1000mg 범위이다. 1일 1회 투여가 충분하기는 하지만, 1일 5회 이하의 투여가 제공될 수 있다. 경구 투여를 위해서는 2000mg/day 이하가 요구될 수 있다. 숙련가가 인식하는 바와 같이, 특정한 인자들에 의존하여 더 낮거나 더 높은 투여량이 요구될 수 있다. 예를 들면, 특정한 투여량 및 치료 요법은, 환자의 일반적 건강 프로파일, 환자의 장애의 중증도 및 경과 또는 이에 대한 소인(disposition), 및 치료 의사의 판단과 같은 인자에 의존할 것이다.

Claims (18)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 I
    Figure pct00181

    상기 화학식 I에서,
    X는 CHR4 또는 결합이고;
    Y는 C 또는 N이고;
    W는 C 또는 N이고, 단, Y 및 W는 둘 다 N이 아니고;
    V는 -C(R11)(R12)- 또는 -OCH2-이고, 단, V가 -OCH2이면, Z는 -CH2-이고, Y 및 W는 둘 다 C이고;
    Z는 -CH2-, -C(R10)2CH2- 또는 -C(O)-이고;
    R1은 H, Me 또는 -CH2OMe이고;
    R2는 H, -OMe 또는 -OEt이고;
    R3은 H이거나, R2 및 R3은, 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 융합된 3원 환을 형성하고;
    R4는 H이거나, R2 및 R4는 2-탄소 알킬리덴 브릿지를 형성하거나, R1 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 피페리딘 환과 함께, 옥타하이드로피라노[3,2-b]피리딘 환을 형성할 수 있고;
    B는
    Figure pct00182
    ,
    Figure pct00183
    또는
    Figure pct00184
    이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H, Me, F, Cl 및 CF3으로부터 선택되고;
    R7은 H, Me, Et, -OMe, CN, F 또는 -CH2OMe이거나, Y가 N인 경우, 존재하지 않고;
    R8은 H, Me 또는 F이거나, W가 N인 경우 존재하지 않고;
    R9는 H이거나, 1 또는 2개의 F로 임의로 치환된 C4 - 6사이클로알킬이거나, 또는 R9는 -(CH2)n 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐 및 [1,4]-디옥사닐 또는 -CH(R10)헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴은 피라진, 이미다졸, 피리딜 및 이속사졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴은 메틸 그룹으로 임의로 치환되고;
    각각의 R10은 독립적으로 H 또는 Me이고;
    R11은 H 또는 Me이고;
    R12는 H 또는 Me이고;
    m은 0 또는 1이고, 단, m이 0이면, Z는 -CH2-이고 V는 -C(R11)(R12)-이고 R11 및 R12는 둘 다 H이고;
    n은 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 CHR4 또는 결합이고;
    Y는 C 또는 N이고;
    W는 C이고;
    V는 -C(R11)(R12)-이고;
    Z는 -CH2-, -C(R10)2CH2- 또는 -C(O)-이고;
    R1은 H, Me 또는 -CH2OMe이고;
    R2는 H, -OMe 또는 -OEt이고;
    R3은 H이거나, R2 및 R3은, 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 융합된 3원 환을 형성하고;
    R4는 H이거나, R2 및 R4는 2-탄소 알킬리덴 브릿지를 형성하고;
    B는
    Figure pct00185
    ,
    Figure pct00186
    또는
    Figure pct00187
    이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H, Me, F 및 Cl로부터 선택되고;
    R7은 H, Me, Et, -OMe, CN 또는 F이거나, Y가 N인 경우, 존재하지 않고;
    R8은 H, Me 또는 F이고;
    R9는 1 또는 2개의 F로 임의로 치환된 C4 - 6사이클로알킬이거나, R9는 -(CH2)n 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐 및 [1,4]-디옥사닐로부터 선택되고;
    각각의 R10은 독립적으로 H 또는 Me이고;
    R11은 H 또는 Me이고;
    R12는 H 또는 Me이고;
    m은 1이고;
    n은 0 또는 1인,
    화합물 또는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Y는 C이고;
    Z는 -CH2- 또는 -C(R10)2CH2-이고;
    R9는 -(CH2)n 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐 및 [1,4]-디옥사닐로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X는 CHR4이고;
    R1은 H이고;
    R2 및 R3은, 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 융합된 3원 환을 형성하고;
    R4는 H이고;
    R9는 -(CH2)n 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐 및 [1,4]-디옥사닐로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X는 CHR4이고;
    R1은 H이고;
    R2는 -OMe이고;
    R3은 H이고;
    R4는 H이고;
    R9는 -(CH2)n 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐 및 [1,4]-디옥사닐로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X는 결합이고;
    R1은 H, Me 또는 -CH2OMe이고;
    R2 및 R3은, 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 융합된 3원 환을 형성하고;
    R9는 -(CH2)n 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐 및 [1,4]-디옥사닐로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Z는 -CH2-이고;
    R9는 -(CH2)n 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐 및 [1,4]-디옥사닐로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Z는 -C(R10)2CH2-이고;
    R10은 H이고;
    R9는 -(CH2)n 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐 및 [1,4]-디옥사닐로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X는 CHR4이고;
    Y는 C이고;
    W는 C이고;
    V는 -C(R11)(R12)-이고;
    Z는 -CH2- 또는 -C(R10)2CH2이고;
    R1은 H이고;
    R2는 -OMe이고;
    R3은 H이고;
    R4는 H이고;
    B는
    Figure pct00188
    이고;
    R7은 H, Me, Et, -OMe, CN, F 또는 -CH2OMe이고;
    R8은 H, Me 또는 F이고;
    R9는 -(CH2)n 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐 및 [1,4]-디옥사닐로부터 선택되고;
    R11은 H이고;
    R12는 H이고;
    n은 0이고;
    m은 1인,
    화합물 또는 이의 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X는 결합이고;
    Y는 C이고;
    W는 C이고;
    V는 -C(R11)(R12)-이고;
    Z는 -CH2- 또는 -C(R10)2CH2이고;
    R1은 H, Me 또는 -CH2OMe이고;
    R2 및 R3은, 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 융합된 3원 환을 형성하고;
    B는
    Figure pct00189
    이고;
    R7은 H, Me, Et, -OMe, CN, F 또는 -CH2OMe이고;
    R8은 H, Me 또는 F이고;
    R9는 -(CH2)n 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐 및 [1,4]-디옥사닐로부터 선택되고;
    R11은 H이고;
    R12는 H이고;
    n은 0이고;
    m은 1인,
    화합물 또는 이의 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. sGC 활성화 또는 강화에 의해 완화될 수 있는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게, 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, sGC 활성화 또는 강화에 의해 완화될 수 있는 질환 또는 장애의 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 심혈관계 질환(cardiovascular disease), 염증성 질환(inflammatory disease), 간 섬유증 장애(hepatic fibrotic disorder), 피부 섬유증 장애(skin fibrotic disorder), 신장 섬유증 장애(renal fibrotic disorder), 폐 섬유증 장애(pulmonary fibrotic disorder) 및 심장 섬유증 장애(cardiac fibrotic disorder)로부터 선택되는, 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 질환이 신장 질환(renal disease), 당뇨병(diabetes), 녹내장(glaucoma), 근이영양증(muscular dystrophy); 과민성 방광(overactive bladder), 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia), 발기 부전(erectile dysfunction)을 포함하는 비뇨기 장애(urologic disorder); 및 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 치매(dementia), 파킨슨병(Parkinson's disease) 및 신경병증성 통증(neuropathic pain)을 포함하는 신경 장애(neurological disorder)로부터 선택되는, 방법.
  15. 제12항에 있어서, 상기 질환이 당뇨병성 신장질환(diabetic nephropathy)인, 방법.
  16. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물.
  17. sGC 활성화 또는 강화에 의해 완화될 수 있는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물.
  18. sGC 활성화 또는 강화에 의해 완화될 수 있는 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
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