KR20230118142A - 심부전 치료용 rxfp1 조절제로서의 4-(2-플루오로-4-메톡시-5-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산유도체 및 유사 화합물 - Google Patents

심부전 치료용 rxfp1 조절제로서의 4-(2-플루오로-4-메톡시-5-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산유도체 및 유사 화합물 Download PDF

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carboxylic acid
bicyclo
methoxy
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케네스 라르스 그란버그
줄리아 버곤지니
한스 프레드릭 버그스트룀
스티그 요나스 보스트룀
헨릭 그라덴
라르스 요한 안드레아스 울란더
시게키 사카마키
류이치 후치가미
야수키 니와
마사카주 후지오
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아스트라제네카 아베
미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션
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Abstract

본 발명은 심부전, 박출률 보존 심부전, 중간 범위 박출률 심부전, 박출률 감소 심부전, 만성 신장 질환, 및 급성 신장 손상의 치료용 RXFP1 조절제로서의 화학식 I의 4-(2-플루오로-4-메톡시-5-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산 유도체 및 유사 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다. 예시적인 화합물은 예를 들어 (A)이다.

Description

심부전 치료용 RXFP1 조절제로서의 4-(2-플루오로-4-메톡시-5-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산 유도체 및 유사 화합물
본 명세서에는 RXFP1의 조절제인 화합물(이의 염 포함), 이러한 화합물의 용도, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 이러한 화합물을 제조하는 방법에 유용한 중간체, 및 이러한 중간체를 사용하여 이러한 화합물을 제조하는 방법이 기재되어 있다.
릴랙신은 임신 중 전신 혈류역학 및 신장 적응 변화를 매개하는 것으로 알려진 다면발현성 호르몬이다. 릴랙신은 또한 항섬유화 특성을 갖고 있으며, 예를 들어 급성 비대상성 심부전(ADHF)과 같은 심부전에 유익한 효과가 있는 것으로 나타났다. 심부전은 상당한 이환율 및 사망률과 관련이 있다. 이는 증가된 심근세포 사멸 및 간질 섬유증을 수반하는 복잡한 조직 리모델링을 특징으로 한다. 릴랙신은 허혈-재관류 및 심부전 상황에 유익한 것으로 밝혀진 여러 신호전달 캐스케이드를 활성화시킨다. 이러한 신호전달 경로는 포스포이노시티드 3-키나제 경로의 활성화 및 산화질소 신호전달 경로의 활성화를 포함한다(Bathgate RA et al. (2013) Physiol. Rev. 93(1): 405-480; Mentz RJ et al. (2013) Am. Heart J. 165(2): 193-199; Tietjens J et al. (2016) Heart 102: 95-99; Wilson SS et al. (2015) Pharmacology 35: 315-327).
변형되지 않은 재조합 인간 릴랙신-2, 세레락신(serelaxin)을 사용하여 임상 시험이 수행된 바 있다. 입원 환자에게 세레락신을 지속적으로 정맥내 투여한 결과, 심장, 신장, 및 간 손상 및 울혈의 지표가 개선되었다(Felker GM et al. (2014) J. Am. Coll. Cardiol. 64(15): 1591-1598; Metra M et al. (2013) J. Am. Coll. Cardiol. 61(2): 196-206; Teerlink JR et al. (2013) Lancet 381(9860): 29-39). 그러나, 환자의 순환계로부터 세레락신이 빠르게 제거됨으로 인해 치료 효과가 제한되었고, 긍정적 효과는 정맥 주사가 중단되면 빠르게 사라졌다. 또한, 환자의 약 1/3이 세레락신의 정맥내 투여 후 유의미한 혈압 강하(>40 mm Hg)를 경험했으며, 그 결과 용량을 절반 이상 줄여야 했다.
인간 릴랙신에 대한 동족 수용체는 RXFP1이며, 호르몬 릴랙신에 의한 활성화가 혈류역학, 항섬유화, 및 항염증 특성과 관련이 있는, 잘 검증된 약리학적으로 중요한 GPCR 계열 1c 구성원이다(Halls ML et al., (2015), Pharmacol Rev. 67(2): 389-440).
RXFP1의 소분자 조절제가 릴랙신 모방체로서 모색된 바 있다. 예를 들어, 문헌[Marugan, J. J., et al., WO2013/165606A1; Xiao J et al. (2013) Nat. Commun. 4:1953; 및 McBride A et al. (2017) Scientific Reports 7:10806]에는 RXFP1의 소분자 조절제가 논의되어 있다.
전술한 것에도 불구하고, 화합물의 치료제로서의 개발이 특히 기대될 수 있는 RXFP1의 조절제인 추가 화합물에 대한 필요성이 계속 존재한다. 본 발명의 화합물(들)은 또한, 다른 알려진 RXFP1 조절제와 비교하여 개선된 RXFP1 조절을 나타낼 수 있다. 본 발명의 화합물(들)은 또한, 다른 알려진 RXFP1 조절제와 비교하여 유리한 약동학적 프로파일(예를 들어, 더 낮은 고유 클리어런스) 및/또는 이로운 물리적 특성(예를 들어, 더 높은 수용해도)을 나타낼 수 있다. 따라서, 이러한 화합물(들)은 RXFP1의 조절이 유익한 질병 상태의 치료에 특히 유용할 수 있다.
간략하게, 본 명세서는 부분적으로 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 기술하며, 상기 식에서
A는 , , 또는 이고;
고리 B는 4~10원 시클로알킬; 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4~10원 헤테로시클로알킬; 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4~10원 헤테로시클로알케닐; 또는 4~10원 시클로알케닐이고;
R7은 -H, -F, -CH3, 및 -OCH3로부터 선택되고;
각각의 R8은 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C1-4 알킬; C1-4 알콕시; -OH; -F; 및 -COO(C1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
고리 C는 6~10원 아릴; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5~10원 헤테로아릴; 4~10원 시클로알케닐; 또는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4~10원 헤테로시클로알케닐이고;
각각의 R9는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -할로, 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
R1은 -COOH, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -C(CH2OH)2NH2, -C(NH)NH2, -SO2NH2, -NHSO2Me, , , , , 및 로부터 선택되고;
X는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CH2O-, 및 -OCH2-로부터 선택되고;
Y는 0~2개의 R14 치환기로 치환된 C2-6 알킬렌; 0~2개의 R14 치환기로 치환된 C3-8 시클로알킬렌; 0~2개의 R14 치환기로 치환된 C5-8 시클로알케닐렌; 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~3개의 헤테로원자를 가지며 0~2개의 R14 치환기로 치환된 5~8원 헤테로시클로알킬렌; 0~2개의 R14 치환기로 치환된 페닐렌; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~3개의 헤테로원자를 가지며 0~2개의 R14 치환기로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴렌; 및 로부터 선택되고;
R14는 -OH, -OMe, -F, 및 -CN으로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 C1-3 알킬; 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C1-3 알콕시; -OH, -OMe, -F, 및 -CN으로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 시클로프로필; -F; -OH; =O; -CN; -NH2; -NHMe; 및 -NMe2로부터 선택되고;
Z는 결합; -Me, -NH2, -NHMe, 및 -NMe2로부터 선택된 0~2개의 치환기로 치환된 C1-3 알킬렌; 질소 및 산소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 가지며 0~2개의 치환기(-Me, -NH2, -NHMe, 및 -NMe2로부터 선택됨)로 치환된 C2-4 헤테로알킬렌; C3-4 시클로알킬렌; 및 -CH=CH-로부터 선택되고;
R5는 -H, -Me, 및 -F로부터 선택되고;
R6은 -(CR10R11)nR12이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 -H, -Me, 및 -F로부터 선택되거나, R10 및 R11은 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필을 형성하고;
R12는 -OH, -F, -CN, 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 0~5개의 치환기로 치환된 C3-8 알킬; 0~4개의 R13 치환기로 치환된 C3-10 시클로알킬; 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 가지며 0~4개의 R13 치환기로 치환된 5~10원 헤테로시클로알킬; -할로, 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C1-4 알킬, C3-5 시클로알킬, -CN, -SF5, -OMe, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, 및 -SO2CF3로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 페닐; 1~2개의 질소 헤테로원자를 가지며 1~3개의 치환기(-할로, -SF5, -CF3, -OCF3, 및 -SO2CF3로부터 선택됨)로 치환된 6원 헤테로아릴; ; 및 로부터 선택되고;
각각의 R13은 -OH; -F; -CN; -F, -OH, -OMe, 및 -OEt로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시; 및 -F, -OH, -OMe, 및 -OEt로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
U, V, 및 W는 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고; 단 U가 N인 경우, R2는 존재하지 않고; V가 N인 경우, R3은 존재하지 않고; W가 N인 경우, R4는 존재하지 않으며;
(i) R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 -H, -할로, -CN, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알킬, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알콕시, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C3-4 시클로알킬, 및 0~3개의 치환기(-F 및 -Me로부터 선택됨)로 치환된 C3-4 시클로알콕시로부터 선택되거나; 또는
(ii) U 및 V는 각각 C이고;
R2 및 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~3개의 헤테로원자를 가지며 0~3개의 -Me 치환기로 치환된 5원 또는 6원 복소환 고리를 형성하고;
R4는 -H, -할로, -CN, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알킬, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알콕시, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C3-4 시클로알킬, 및 0~3개의 치환기(-F 및 -Me로부터 선택됨)로 치환된 C3-4 시클로알콕시로부터 선택되거나; 또는
(iii) V 및 W는 각각 C이고;
R3 및 R4는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~3개의 헤테로원자를 가지며 0~3개의 -Me 치환기로 치환된 5원 또는 6원 복소환 고리를 형성하고;
R2는 -H, -할로, -CN, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알킬, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알콕시, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C3-4 시클로알킬, 및 0~3개의 치환기(-F 및 -Me로부터 선택됨)로 치환된 C3-4 시클로알콕시로부터 선택된다.
본 명세서는 또한, 부분적으로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 기술한다.
본 명세서는 또한, 부분적으로, 치료법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 기술한다.
본 명세서는 또한, 부분적으로, 심부전, 박출률 보존 심부전, 박출률 감소 심부전, 만성 신장 질환, 및 급성 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 기술한다.
본 명세서는 또한, 부분적으로, 심부전, 박출률 보존 심부전, 박출률 감소 심부전, 만성 신장 질환, 및 급성 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 기술한다.
본 명세서는 또한, 부분적으로, 심부전, 박출률 보존 심부전, 박출률 감소 심부전, 만성 신장 질환, 및 급성 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이러한 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 기술한다.
본 명세서는 또한, 부분적으로, (본원에 기재된 바와 같은) 중간체 화합물 또는 이의 염을 기술한다.
본 명세서는 또한, 부분적으로, (본원에 기재된 바와 같은) 중간체 화합물 또는 이의 염을 사용하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 기술한다.
본 출원인의 발명의 추가 양태는 본 명세서를 읽음으로써 당업자에게 명백해질 것이다.
예시적인 구현예의 설명
여러 구현예가 본 명세서 전반에 걸쳐 상세히 설명되며 당업자에게 명백할 것이다. 본 명세서는 본 명세서에 기술된 임의의 특정 구현예(들)로 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 상기 식에서
A는 , , 또는 이고;
고리 B는 4~10원 시클로알킬; 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4~10원 헤테로시클로알킬; 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4~10원 헤테로시클로알케닐; 또는 4~10원 시클로알케닐이고;
R7은 -H, -F, -CH3, 및 -OCH3로부터 선택되고;
각각의 R8은 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C1-4 알킬; C1-4 알콕시; -OH; -F; 및 -COO(C1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
고리 C는 6~10원 아릴; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5~10원 헤테로아릴; 4~10원 시클로알케닐; 또는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4~10원 헤테로시클로알케닐이고;
각각의 R9는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -할로, 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
R1은 -COOH, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -C(CH2OH)2NH2, -C(NH)NH2, -SO2NH2, -NHSO2Me, , , , , 및 로부터 선택되고;
X는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CH2O-, 및 -OCH2-로부터 선택되고;
Y는 0~2개의 R14 치환기로 치환된 C2-6 알킬렌; 0~2개의 R14 치환기로 치환된 C3-8 시클로알킬렌; 0~2개의 R14 치환기로 치환된 C5-8 시클로알케닐렌; 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~3개의 헤테로원자를 가지며 0~2개의 R14 치환기로 치환된 5~8원 헤테로시클로알킬렌; 0~2개의 R14 치환기로 치환된 페닐렌; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~3개의 헤테로원자를 가지며 0~2개의 R14 치환기로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴렌; 및 로부터 선택되고;
R14는 -OH, -OMe, -F, 및 -CN으로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 C1-3 알킬; 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C1-3 알콕시; -OH, -OMe, -F, 및 -CN으로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 시클로프로필; -F; -OH; =O; -CN; -NH2; -NHMe; 및 -NMe2로부터 선택되고;
Z는 결합; -Me, -NH2, -NHMe, 및 -NMe2로부터 선택된 0~2개의 치환기로 치환된 C1-3 알킬렌; 질소 및 산소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 가지며 0~2개의 치환기(-Me, -NH2, -NHMe, 및 -NMe2로부터 선택됨)로 치환된 C2-4 헤테로알킬렌; C3-4 시클로알킬렌; 및 -CH=CH-로부터 선택되고;
R5는 -H, -Me, 및 -F로부터 선택되고;
R6은 -(CR10R11)nR12이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 -H, -Me, 및 -F로부터 선택되거나, R10 및 R11은 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필을 형성하고;
R12는 -OH, -F, -CN, 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 0~5개의 치환기로 치환된 C3-8 알킬; 0~4개의 R13 치환기로 치환된 C3-10 시클로알킬; 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 가지며 0~4개의 R13 치환기로 치환된 5~10원 헤테로시클로알킬; -할로, 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C1-4 알킬, C3-5 시클로알킬, -CN, -SF5, -OMe, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, 및 -SO2CF3로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 페닐; 1~2개의 질소 헤테로원자를 가지며 1~3개의 치환기(-할로, -SF5, -CF3, -OCF3, 및 -SO2CF3로부터 선택됨)로 치환된 6원 헤테로아릴; ; 및 로부터 선택되고;
각각의 R13은 -OH; -F; -CN; -F, -OH, -OMe, 및 -OEt로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시; 및 -F, -OH, -OMe, 및 -OEt로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
U, V, 및 W는 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고; 단 U가 N인 경우, R2는 존재하지 않고; V가 N인 경우, R3은 존재하지 않고; W가 N인 경우, R4는 존재하지 않으며;
(i) R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 -H, -할로, -CN, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알킬, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알콕시, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C3-4 시클로알킬, 및 0~3개의 치환기(-F 및 -Me로부터 선택됨)로 치환된 C3-4 시클로알콕시로부터 선택되거나; 또는
(ii) U 및 V는 각각 C이고;
R2 및 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~3개의 헤테로원자를 가지며 0~3개의 -Me 치환기로 치환된 5원 또는 6원 복소환 고리를 형성하고;
R4는 -H, -할로, -CN, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알킬, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알콕시, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C3-4 시클로알킬, 및 0~3개의 치환기(-F 및 -Me로부터 선택됨)로 치환된 C3-4 시클로알콕시로부터 선택되거나; 또는
(iii) V 및 W는 각각 C이고;
R3 및 R4는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~3개의 헤테로원자를 가지며 0~3개의 -Me 치환기로 치환된 5원 또는 6원 복소환 고리를 형성하고;
R2는 -H, -할로, -CN, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알킬, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알콕시, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C3-4 시클로알킬, 및 0~3개의 치환기(-F 및 -Me로부터 선택됨)로 치환된 C3-4 시클로알콕시로부터 선택된다.
모이어티 A, 고리 B, 고리 C, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, n, p, q, r, U, V, W, X, Y, 및 Z의 하기 구현예는 본원에 제공된 화학식 I의 화합물의 설명에 단독으로 또는 조합하여 적용될 수 있다.
A는 , , 또는 이다.
A는 또는 이다.
A는 이다.
A는 , ,, , , , , 및 로부터 선택된다.
A는 , , , 및 로부터 선택된다.
A는 및 로부터 선택된다.
A는 이다.
A는 , , , 및 로부터 선택된다.
A는 또는 이다.
A는 또는 이다.
A는 이다.
A는 이다.
A는 또는 이다.
A는 이다.
A는 이다.
A는 이다.
고리 B는 4~10원 시클로알킬; 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4~10원 헤테로시클로알킬; 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4~10원 헤테로시클로알케닐; 또는 4~10원 시클로알케닐이다.
고리 B는 C1-3 알킬렌으로 임의로 가교된 단환 5~7원 시클로알킬; 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 가지며 C1-3 알킬렌으로 임의로 가교된 단환 5~7원 헤테로시클로알킬; 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 가지며 C1-3 알킬렌으로 임의로 가교된 단환 5~7원 헤테로시클로알케닐; 또는 C1-3 알킬렌으로 임의로 가교된 단환 5~7원 시클로알케닐이다.
고리 B는 4~10원 시클로알킬, 또는 4~10원 시클로알케닐이다.
고리 B는 5~8원 시클로알킬, 또는 5~8원 시클로알케닐이다.
고리 B는 C1-3 알킬렌으로 임의로 가교된 단환 5~7원 시클로알킬; 또는 C1-3 알킬렌으로 임의로 가교된 단환 5~7원 시클로알케닐이다.
고리 B는 C1-2 알킬렌으로 임의로 가교된 시클로헥실, 또는 C1-2 알킬렌으로 임의로 가교된 시클로헥세닐이다.
고리 B는 C1-2 알킬렌으로 1,4-가교된 시클로헥실, 또는 C1-2 알킬렌으로 1,4-가교된 시클로헥세닐이다.
고리 B는 바이시클로[2.2.1]헵테닐 또는 바이시클로[2.2.1]헵트-2-에닐이다.
고리 B는 바이시클로[2.2.1]헵테닐이다.
R7은 -H, -F, -CH3, 및 -OCH3로부터 선택된다.
R7은 -H 및 -F로부터 선택된다.
R7은 -H이다.
각각의 R8은 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C1-4 알킬; C1-4 알콕시; -OH; -F; 및 -COO(C1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 R8은 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C1-2 알킬; C1-2 알콕시; -OH; 및 -F로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 R8은 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C1-2 알킬; 및 -F로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 R8은 -Me 및 -F로부터 독립적으로 선택된다.
p는 0, 1, 또는 2이다.
p는 0 또는 1이다.
p는 0이다.
고리 C는 6~10원 아릴; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5~10원 헤테로아릴; 4~10원 시클로알케닐; 또는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4~10원 헤테로시클로알케닐이다.
고리 C는 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~3개의 헤테로원자를 갖는 단환 5원 또는 6원 헤테로아릴; C1-3 알킬렌으로 임의로 가교된 단환 4~7원 시클로알케닐; 또는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 가지며 C1-3 알킬렌으로 임의로 가교된 단환 4~7원 헤테로시클로알케닐이다.
고리 C는 C1-2 알킬렌으로 임의로 가교된 단환 5~7원 시클로알케닐; 또는 1개의 산소 헤테로원자를 가지며 C1-2 알킬렌으로 임의로 가교된 단환 5~7원 헤테로시클로알케닐이다.
고리 C는 단환 또는 다환 6~10원 아릴이다.
고리 C는 페닐이다.
고리 C는 페닐이 아니다.
각각의 R9는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -할로, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 R9는 C1-2 알킬, C1-2 알콕시, -할로, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된다.
q는 0, 1, 또는 2이다.
q는 0 또는 1이다.
q는 0이다.
R1은 -COOH, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -C(CH2OH)2NH2, -C(NH)NH2, -SO2NH2, -NHSO2Me, , , , , 및 로부터 선택된다.
R1은 -COOH 또는 카복실산의 생등배전자체, 예컨대 테트라졸릴이다. 카복실산의 이러한 생등배전자체는 당업자에게 명백할 것이다.
R1은 -COOH, -CONH2, , 및 로부터 선택된다.
R1은 -COOH이다.
X는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CH2O-, 및 -OCH2-로부터 선택된다.
X는 결합, -CH2-, -O-, -CH2O-, 및 -OCH2-로부터 선택된다.
X는 결합, -CH2-, 및 -O-로부터 선택된다.
X는 -CH2- 및 -O-로부터 선택된다.
X는 -O-이다.
Y는 0~2개의 R14 치환기로 치환된 C2-6 알킬렌; 0~2개의 R14 치환기로 치환된 C3-8 시클로알킬렌; 0~2개의 R14 치환기로 치환된 C5-8 시클로알케닐렌; 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~3개의 헤테로원자를 가지며 0~2개의 R14 치환기로 치환된 5~8원 헤테로시클로알킬렌; 0~2개의 R14 치환기로 치환된 페닐렌; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~3개의 헤테로원자를 가지며 0~2개의 R14 치환기로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴렌; 및 로부터 선택된다.
Y는 0~1개의 R14 치환기로 치환된 C2-6 알킬렌; 0~1개의 R14 치환기로 치환된 C3-8 시클로알킬렌; 0~1개의 R14 치환기로 치환된 C5-8 시클로알케닐렌; 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~3개의 헤테로원자를 가지며 0~1개의 R14 치환기로 치환된 5~8원 헤테로시클로알킬렌; 0~1개의 R14 치환기로 치환된 페닐렌; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~3개의 헤테로원자를 가지며 0~1개의 R14 치환기로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴렌; 및 로부터 선택된다.
Y는 0~2개의 R14 치환기로 치환된 C2-4 알킬렌; 0~2개의 R14 치환기로 치환된 C3-8 시클로알킬렌; 및 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 가지며 0~2개의 R14 치환기로 치환된 5~8원 헤테로시클로알킬렌으로부터 선택된다.
Y는 0~1개의 R14 치환기로 치환된 C2-4 알킬렌; 0~1개의 R14 치환기로 치환된 C3-8 시클로알킬렌; 및 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 가지며 0~1개의 R14 치환기로 치환된 5~8원 헤테로시클로알킬렌으로부터 선택된다.
Y는 0~1개의 R14 치환기로 치환된 C4-6 시클로알킬렌; 및 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 가지며 0~1개의 R14 치환기로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬렌으로부터 선택된다.
Y는 0~2개의 R14 치환기로 치환된 C3-8 시클로알킬렌이다.
Y는 0~2개의 R14 치환기로 치환된 C4-6 시클로알킬렌이다.
Y는 0~1개의 R14 치환기로 치환된 C3-8 시클로알킬렌이다.
Y는 0~1개의 R14 치환기로 치환된 C4-6 시클로알킬렌이다.
Y는 0~2개의 R14 치환기로 치환된 시클로헥실렌이다.
Y는 0~1개의 R14 치환기로 치환된 시클로헥실렌이다.
Y는 1개의 R14 치환기로 치환된 시클로헥실렌이다.
임의로, 본원에 기술된 Y의 임의의 구현예에서, X 및 Z 치환기는, Y에 충분한 고리 또는 사슬 원자가 있는 경우 X 및 Z 치환기가 제미널 배열 또는 인접 배열이 아니도록 Y에 결합된다.
Y는 이다.
Y는 이다.
Y는 이다.
Y는 이다.
Y는 이다.
Y는 이다.
Y는 이다.
r은 1, 2, 또는 3이다.
r은 1 또는 2이다.
r은 2이다.
R14는 -OH, -OMe, -F, 및 -CN으로부터 선택된 0~1개의 치환기로 치환된 C1-3 알킬; 0~1개의 -F 치환기로 치환된 C1-3 알콕시; -OH, -OMe, -F, 및 -CN으로부터 선택된 0~1개의 치환기로 치환된 시클로프로필; -F; -OH; =O; -CN; -NH2; -NHMe; 및 -NMe2로부터 선택된다.
R14는 -OH, -OMe, -F, 및 -CN으로부터 선택된 0~1개의 치환기로 치환된 C1-2 알킬; 0~1개의 -F 치환기로 치환된 C1-2 알콕시; -OH, -OMe, -F, 및 -CN으로부터 선택된 0~1개의 치환기로 치환된 시클로프로필; -F; -OH; =O; -CN; -NH2; -NHMe; 및 -NMe2로부터 선택된다.
R14는 -H, -Me, -Et, -F, -OH, =O, -OMe, -OEt, -CF3, -CH2OH, -CH2OMe, -CN, -CH2CN, -NH2, -NHMe, 및 -NMe2로부터 선택된다.
R14는 -H이다.
R14는 -H가 아니다.
R14는 -Me이다.
Z는 결합; -Me, -NH2, -NHMe, 및 -NMe2로부터 선택된 0~2개의 치환기로 치환된 C1-3 알킬렌; 질소 및 산소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 가지며 0~2개의 치환기(-Me, -NH2, -NHMe, 및 -NMe2로부터 선택됨)로 치환된 C2-4 헤테로알킬렌; C3-4 시클로알킬렌; 및 -CH=CH-로부터 선택된다.
Z는 결합; -Me, -NH2, -NHMe, 및 -NMe2로부터 선택된 0~1개의 치환기로 치환된 C1-2 알킬렌; 질소 및 산소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 가지며 0~1개의 치환기(-Me, -NH2, -NHMe, 및 -NMe2로부터 선택됨)로 치환된 C2-3 헤테로알킬렌; C3-4 시클로알킬렌; 및 -CH=CH-로부터 선택된다.
Z는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -C(CH3)2O-, -CH2CH2O-, -CH2CH2CH2O-, -CH2NH-, -CH(NH2)-, -CH(NMe2)-, -CH2CH(NMe2)-, -CH(NMe2)CH2-, -CH2CH(NH2)-, -CH(NH2)CH2-, -CH=CH-, , 및 로부터 선택된다.
Z는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, 및 -CH2O-로부터 선택된다.
Z는 결합이다.
R5는 -H, -Me, 및 -F로부터 선택된다.
R5는 -H이다.
R6은 -(CR10R11)nR12이다.
R6은 -(CR10R11)R12이다.
R6은 -(CH2)R12이다.
R6은 -R12이다.
R6은 , , 및 로부터 선택된다.
R6은 및 로부터 선택된다.
R6은 이다.
n은 0, 1, 또는 2이다.
n은 0 또는 1이다.
n은 0이다.
n은 1이다.
R10 및 R11은 각각 독립적으로 -H, -Me, 및 -F로부터 선택되거나, R10 및 R11은 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필을 형성한다.
R10 및 R11은 각각 독립적으로 -H, -Me, 및 -F로부터 선택된다.
R10 및 R11은 각각 -H이다.
R12는 -OH, -F, -CN, 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 0~5개의 치환기로 치환된 C3-8 알킬; 0~4개의 R13 치환기로 치환된 C3-10 시클로알킬; 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 가지며 0~4개의 R13 치환기로 치환된 5~10원 헤테로시클로알킬; -할로, 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C1-4 알킬, C3-5 시클로알킬, -CN, -SF5, -OMe, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, 및 -SO2CF3로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 페닐; 1~2개의 질소 헤테로원자를 가지며 1~3개의 치환기(-할로, -SF5, -CF3, -OCF3, 및 -SO2CF3로부터 선택됨)로 치환된 6원 헤테로아릴; ; 및 로부터 선택된다.
R12는 -OH, -F, -CN, 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 C3-8 알킬; 0~3개의 R13 치환기로 치환된 C3-10 시클로알킬; 및 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 가지며 0~3개의 R13 치환기로 치환된 5~10원 헤테로시클로알킬로부터 선택된다.
R12는 -F, -CN, 및 C1-2 알콕시로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 C4-6 알킬; 0~3개의 R13 치환기로 치환된 C4-6 시클로알킬; 및 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 가지며 0~3개의 R13 치환기로 치환된 5~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택된다.
R12는 -F, -CN, 및 C1-2 알콕시로부터 선택된 0~2개의 치환기로 치환된 C4-6 알킬; 0~1개의 R13 치환기로 치환된 C4-6 시클로알킬; 및 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 가지며 0~1개의 R13 치환기로 치환된 5~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택된다.
R12는 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C4-6 알킬; 및 0~3개의 치환기(-F 및 -Me로부터 선택됨)로 치환된 C4-6 시클로알킬로부터 선택된다.
R12는 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C3-6 알킬; 및 0~3개의 치환기(-F 및 -Me로부터 선택됨)로 치환된 C3-6 시클로알킬로부터 선택된다.
R12는 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C3-6 알킬; 및 -F 또는 -Me로 치환된 C3-6 시클로알킬로부터 선택된다.
R12는 0~3개의 -F 치환기로 치환된 tert-부틸; -F 및 -Me로부터 선택된 0~2개의 치환기로 치환된 시클로부틸; 및 -F 및 -Me로부터 선택된 0~2개의 치환기로 치환된 바이시클로[1.1.1]펜타닐로부터 선택된다.
R12는 0~3개의 -F 치환기로 치환된 tert-부틸; -F 및 -Me로부터 선택된 0~2개의 치환기로 치환된 시클로부틸; 및 -F 및 -Me로부터 선택된 0~2개의 치환기로 치환된 바이시클로[1.1.1]펜타닐로부터 선택된다.
R12는 0~3개의 -F 치환기로 치환된 tert-부틸; -F 및 -Me로부터 선택된 0~1개의 치환기로 치환된 시클로부틸; 및 -F 및 -Me로부터 선택된 0~2개의 치환기로 치환된 바이시클로[1.1.1]펜타닐로부터 선택된다.
R12는 , , 및 로부터 선택된다.
R12는 및 로부터 선택된다.
R12는 이다.
R12는 0~3개의 치환기(-할로, 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C1-4 알킬, C3-5 시클로알킬, -CN, -SF5, -OMe, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, 및 -SO2CF3로부터 선택됨)로 치환된 페닐; 1~2개의 질소 헤테로원자를 가지며 1~3개의 치환기(-할로, -SF5, -CF3, -OCF3, 및 -SO2CF3로부터 선택됨)로 치환된 6원 헤테로아릴; ; 및 로부터 선택된다.
R12는 -할로, 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C1-4 알킬, C3-5 시클로알킬, -CN, -SF5, -OMe, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, 및 -SO2CF3로부터 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 페닐로부터 선택된다.
R12는 , , , 및 (각각은 -할로, -Me, -CF3, 및 -CN으로부터 선택된 0~1개의 치환기로 치환됨)로부터 선택된다.
R12는 및 로부터 선택된다.
각각의 R13은 -OH; -F; -CN; -F, -OH, -OMe, 및 -OEt로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시; 및 -F, -OH, -OMe, 및 -OEt로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 R13은 -F; -CN; -F, -OMe, 및 -OEt로부터 선택된 0~1개의 치환기로 치환된 C1-2 알콕시; 및 -F, -OMe, 및 -OEt로부터 선택된 0~1개의 치환기로 치환된 C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 R13은 -F; -CN; C1-4 알콕시; 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 R13은 -F; C1-2 알콕시; 및 C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 R13은 -F; -OMe; 및 -Me로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 R13은 -F이다.
각각의 R13은 -Me이다.
U, V, 및 W는 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고; 단 U가 N인 경우, R2는 존재하지 않고; V가 N인 경우, R3은 존재하지 않고; W가 N인 경우, R4는 존재하지 않는다.
U, V, 및 W는 각각 C이다.
R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 -H, -할로, -CN, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알킬, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알콕시, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C3-4 시클로알킬, 및 0~3개의 치환기(-F 및 -Me로부터 선택됨)로 치환된 C3-4 시클로알콕시로부터 선택된다.
R2는 -H, -할로, -CN, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알킬, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알콕시, 및 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C3-4 시클로알킬로부터 선택된다.
R2는 -H, -할로, -CN, 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C1-2 알킬, 0~1개의 -OMe 치환기로 치환된 C1-2 알킬, 및 0~1개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C3-4 시클로알킬로부터 선택된다.
R2는 -H, -할로, -CN, 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C1-2 알킬, 0~1개의 -OMe 치환기로 치환된 C1-2 알킬, 및 시클로프로필로부터 선택된다.
R2는 -H가 아니다.
R2는 -CN 또는 -F이다.
R2는 -CN이다.
R2는 -F이다.
R3은 -H, -할로, -CN, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알킬, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알콕시, 및 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C3-4 시클로알킬로부터 선택된다.
R3은 -H, -할로, -CN, 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C1-2 알킬, 0~1개의 -OMe 치환기로 치환된 C1-2 알킬, 및 0~1개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C3-4 시클로알킬로부터 선택된다.
R3은 -H, -할로, -CN, 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C1-2 알킬, 0~1개의 -OMe 치환기로 치환된 C1-2 알킬, 및 시클로프로필로부터 선택된다.
R3은 -H이다.
R4는 -H, -F, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알콕시, 및 0~3개의 치환기(-F 및 -Me로부터 선택됨)로 치환된 C3-4 시클로알콕시로부터 선택된다.
R4는 -H, -F, 및 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알콕시로부터 선택된다.
R4는 -F, 및 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알콕시로부터 선택된다.
R4는 -F, 및 0~2개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-3 알콕시로부터 선택된다.
R4는 -F, 및 0~2개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-3 알콕시로부터 선택된다.
R4는 -F 및 -OMe로부터 선택된 0~2개의 치환기로 치환된 C1-3 알콕시이다.
R4는 -OMe 또는 -OEt이다.
R4는 -H가 아니다.
R4는 -F 및 -OMe로부터 선택된다.
R4는 -OMe이다.
R2 및 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~3개의 헤테로원자를 가지며 0~3개의 -Me 치환기로 치환된 5원 또는 6원 복소환 고리를 형성하고; U 및 V는 각각 C이다.
R3 및 R4는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~3개의 헤테로원자를 가지며 0~3개의 -Me 치환기로 치환된 5원 또는 6원 복소환 고리를 형성하고; V 및 W는 각각 C이다. 임의로, R3 및 R4는 R3, R4, V, 및 W를 포함하는 고리가 또는 이고 상기 고리가 임의로 0~2개의 -Me 치환기로 치환되도록 선택된다. 임의로, R3 및 R4는 R3, R4, V, 및 W를 포함하는 고리가 또는 가 되도록 선택된다.
일 구현예에서, R2는 -CN이고; R3은 -H이고; R4는 -OMe이고; R5는 -H이다.
일 구현예에서, R2는 -F이고; R3은 -H이고; R4는 -OMe이고; R5는 -H이다.
일 구현예에서, A는 또는 이고;
고리 B는 4~10원 시클로알킬; 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4~10원 헤테로시클로알킬; 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4~10원 헤테로시클로알케닐; 또는 4~10원 시클로알케닐이고;
R7은 -H, -F, -CH3, 및 -OCH3로부터 선택되고;
각각의 R8은 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C1-4 알킬; C1-4 알콕시; -OH; -F; 및 -COO(C1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
고리 C는 6~10원 아릴; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5~10원 헤테로아릴; 4~10원 시클로알케닐; 또는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4~10원 헤테로시클로알케닐이고;
각각의 R9는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -할로, 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
R1은 -COOH, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -C(CH2OH)2NH2, -C(NH)NH2, -SO2NH2, -NHSO2Me, , , , , 및 로부터 선택되고;
X는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CH2O-, 및 -OCH2-로부터 선택되고;
Y는 0~2개의 R14 치환기로 치환된 C2-6 알킬렌; 0~2개의 R14 치환기로 치환된 C3-8 시클로알킬렌; 0~2개의 R14 치환기로 치환된 C5-8 시클로알케닐렌; 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~3개의 헤테로원자를 가지며 0~2개의 R14 치환기로 치환된 5~8원 헤테로시클로알킬렌; 0~2개의 R14 치환기로 치환된 페닐렌; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~3개의 헤테로원자를 가지며 0~2개의 R14 치환기로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴렌; 및 로부터 선택되고;
R14는 -OH, -OMe, -F, 및 -CN으로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 C1-3 알킬; 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C1-3 알콕시; -OH, -OMe, -F, 및 -CN으로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 시클로프로필; -F; -OH; =O; -CN; -NH2; -NHMe; 및 -NMe2로부터 선택되고;
Z는 결합; -Me, -NH2, -NHMe, 및 -NMe2로부터 선택된 0~2개의 치환기로 치환된 C1-3 알킬렌; 질소 및 산소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 가지며 0~2개의 치환기(-Me, -NH2, -NHMe, 및 -NMe2로부터 선택됨)로 치환된 C2-4 헤테로알킬렌; C3-4 시클로알킬렌; 및 -CH=CH-로부터 선택되고;
R5는 -H, -Me, 및 -F로부터 선택되고;
R6은 -(CR10R11)nR12이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 -H, -Me, 및 -F로부터 선택되거나, R10 및 R11은 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필을 형성하고;
R12는 -OH, -F, -CN, 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 0~5개의 치환기로 치환된 C3-8 알킬; 0~4개의 R13 치환기로 치환된 C3-10 시클로알킬; 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 가지며 0~4개의 R13 치환기로 치환된 5~10원 헤테로시클로알킬; -할로, 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C1-4 알킬, C3-5 시클로알킬, -CN, -SF5, -OMe, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, 및 -SO2CF3로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 페닐; 1~2개의 질소 헤테로원자를 가지며 1~3개의 치환기(-할로, -SF5, -CF3, -OCF3, 및 -SO2CF3로부터 선택됨)로 치환된 6원 헤테로아릴; ; 및 로부터 선택되고;
각각의 R13은 -OH; -F; -CN; -F, -OH, -OMe, 및 -OEt로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시; 및 -F, -OH, -OMe, 및 -OEt로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
U, V, 및 W는 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고; 단 U가 N인 경우, R2는 존재하지 않고; V가 N인 경우, R3은 존재하지 않고; W가 N인 경우, R4는 존재하지 않으며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 -H, -할로, -CN, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알킬, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알콕시, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C3-4 시클로알킬, 및 0~3개의 치환기(-F 및 -Me로부터 선택됨)로 치환된 C3-4 시클로알콕시로부터 선택되고;
R4는 -F, 및 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알콕시로부터 선택되고; 임의로 R4는 -F 및 -OMe로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시이고; 임의로 R4는 -OMe이다.
일 구현예에서, A는 또는 이고;
고리 B는 4~10원 시클로알킬; 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4~10원 헤테로시클로알킬; 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4~10원 헤테로시클로알케닐; 또는 4~10원 시클로알케닐이고;
R7은 -H이고;
각각의 R8은 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C1-4 알킬; C1-4 알콕시; -OH; -F; 및 -COO(C1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1, 또는 2이고, 임의로 p는 0이고;
고리 C는 6~10원 아릴; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5~10원 헤테로아릴; 4~10원 시클로알케닐; 또는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4~10원 헤테로시클로알케닐이고;
각각의 R9는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -할로, 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
q는 0, 1, 또는 2이고, 임의로 q는 0이고;
R1은 -COOH이고;
X는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CH2O-, 및 -OCH2-로부터 선택되고; 임의로 X는 -O-이고;
Y는 이고, 임의로 이고;
r은 1 또는 2이고;
R14는 -OH, -OMe, -F, 및 -CN으로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 C1-3 알킬; 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C1-3 알콕시; -OH, -OMe, -F, 및 -CN으로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 시클로프로필; -F; -OH; =O; -CN; -NH2; -NHMe; 및 -NMe2로부터 선택되고;
Z는 결합; -Me, -NH2, -NHMe, 및 -NMe2로부터 선택된 0~2개의 치환기로 치환된 C1-3 알킬렌; 질소 및 산소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 가지며 0~2개의 치환기(-Me, -NH2, -NHMe, 및 -NMe2로부터 선택됨)로 치환된 C2-4 헤테로알킬렌; C3-4 시클로알킬렌; 및 -CH=CH-로부터 선택되고; 임의로 Z는 결합이고;
R5는 -H, -Me, 및 -F로부터 선택되고, 임의로 R5는 -H이고;
R6은 -(CR10R11)nR12이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 -H, -Me, 및 -F로부터 선택되거나, R10 및 R11은 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필을 형성하고;
R12는 -F, -CN, 및 C1-2 알콕시로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 C4-6 알킬; 0~3개의 R13 치환기로 치환된 C4-6 시클로알킬; 및 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 가지며 0~3개의 R13 치환기로 치환된 5~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되거나; 또는
R12는 , , , 및 (각각은 -할로, -Me, -CF3, 및 -CN으로부터 선택된 0~1개의 치환기로 치환됨)로부터 선택되고;
각각의 R13은 -OH; -F; -CN; -F, -OH, -OMe, 및 -OEt로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시; 및 -F, -OH, -OMe, 및 -OEt로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
U, V, 및 W는 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고; 단 U가 N인 경우, R2는 존재하지 않고; V가 N인 경우, R3은 존재하지 않고; W가 N인 경우, R4는 존재하지 않으며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 -H, -할로, -CN, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알킬, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알콕시, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C3-4 시클로알킬, 및 0~3개의 치환기(-F 및 -Me로부터 선택됨)로 치환된 C3-4 시클로알콕시로부터 선택되고;
R4는 -F, 및 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알콕시로부터 선택되고; 임의로 R4는 -F 및 -OMe로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시이고; 임의로 R4는 -OMe이다.
일 구현예에서, A는 이고;
고리 B는 5~8원 시클로알킬, 또는 5~8원 시클로알케닐이고;
R7은 -H 및 -F로부터 선택되고;
각각의 R8은 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C1-2 알킬; 및 -F로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0 또는 1이고; 임의로 p는 0이고;
R1은 -COOH, -CONH2, , 및 로부터 선택되고;
X은 -O-이고;
Y는 이고, 임의로 이고;
r은 1 또는 2이고;
R14는 -OH, -OMe, -F, 및 -CN으로부터 선택된 0~1개의 치환기로 치환된 C1-2 알킬; 0~1개의 -F 치환기로 치환된 C1-2 알콕시; -OH, -OMe, -F, 및 -CN으로부터 선택된 0~1개의 치환기로 치환된 시클로프로필; -F; -OH; =O; -CN; -NH2; -NHMe; 및 -NMe2로부터 선택되고;
Z는 결합이고;
R5는 -H이고;
R6은 -(CR10R11)nR12이고;
n은 0 또는 1이고; 임의로 n은 1이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 -H, -Me, 및 -F로부터 선택되거나, R10 및 R11은 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필을 형성하고;
R12는 -F, -CN, 및 C1-2 알콕시로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 C4-6 알킬; 0~3개의 R13 치환기로 치환된 C4-6 시클로알킬; 및 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 가지며 0~3개의 R13 치환기로 치환된 5~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되거나; 또는
R12는 , , , 및 (각각은 -할로, -Me, -CF3, 및 -CN으로부터 선택된 0~1개의 치환기로 치환됨)로부터 선택되고;
각각의 R13은 -F; -CN; -F, -OMe, 및 -OEt로부터 선택된 0~1개의 치환기로 치환된 C1-2 알콕시; 및 -F, -OMe, 및 -OEt로부터 선택된 0~1개의 치환기로 치환된 C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
U, V, 및 W는 각각 C이고;
R2는 -H, -할로, -CN, 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C1-2 알킬, 0~1개의 -OMe 치환기로 치환된 C1-2 알킬, 및 시클로프로필로부터 선택되고; 임의로 R2는 -F 또는 -CN이고;
R3은 -H, -할로, -CN, 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C1-2 알킬, 0~1개의 -OMe 치환기로 치환된 C1-2 알킬, 및 시클로프로필로부터 선택되고; 임의로 R3은 -H이고;
R4는 -F, 및 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알콕시로부터 선택되고; 임의로 R4는 -F 및 -OMe로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시이고; 임의로 R4는 -OMe이다.
일 구현예에서, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 화합물:
[화학식 IIa]
[화학식 IIb]
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 상기 식에서 R2 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 상기 식에서 R2는 -F 또는 -CN이고; R6은 , , 및 로부터 선택된다.
일 구현예에서, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 상기 식에서 R2는 -F이고; R6은 이다.
일 구현예에서, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 상기 식에서 R2는 -CN이고; R6은 이다.
일 구현예에서, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 상기 식에서 R2는 -CN이고; R6은 이다.
일 구현예에서, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 상기 식에서 R2는 -CN이고; R6은 이다.
일 구현예에서, 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물:
[화학식 IIIa]
[화학식 IIIb]
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 상기 식에서 R2 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 상기 식에서 R2는 -F 또는 -CN이고; R6은 , , 및 로부터 선택된다.
일 구현예에서, 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 상기 식에서 R2는 -F이고; R6은 이다.
일 구현예에서, 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 상기 식에서 R2는 -CN이고; R6은 이다.
일 구현예에서, 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 상기 식에서 R2는 -CN이고; R6은 이다.
일 구현예에서, 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 상기 식에서 R2는 -CN이고; R6은 이다.
일 구현예에서, 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 상기 식에서 R2는 -F 또는 -CN이고; R6은 , , 및 로부터 선택된다.
일 구현예에서, 화학식 IVa 또는 화학식 IVb의 화합물:
[화학식 IVa]
[화학식 IVb]
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 상기 식에서 R2 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 화학식 IVa 또는 화학식 IVb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 상기 식에서 R2는 -F 또는 -CN이고; R6은 , , 및 로부터 선택된다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은
, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은
, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은
, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은
, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은
, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은
, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은
, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은
, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은
이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은
이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은
이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은
이다.
일 구현예에서, 화합물 목록 A의 화합물 중 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
일 구현예에서, 화합물 목록 A의 화합물 중 임의의 화합물이 제공된다
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 목록 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 목록 A의 화합물로부터 선택된다.
화합물 목록 A:
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((시클로부틸메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-(플루오로메톡시)-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메틸-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
6-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)스피로[3.3]헵탄-2-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((3-(이소프로필카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-(시클로헥실카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((3-(디플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((3-((3-(플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((4-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((퍼플루오로페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((3-((3-플루오로-5-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((3-((2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((3-시아노-4-메틸페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-(트리플루오로메톡시)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((3-클로로페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((3-브로모-4-시아노페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((3-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((5-클로로피리다진-3-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((3,3-디플루오로시클로부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((3-(이소부틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((3,3-디메틸부탄-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((2,2-디메틸부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((1-(1-메틸시클로프로필)에틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((2,4-디메틸펜탄-3-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로프로필)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-메틸부탄-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((2-에틸부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로헥실)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((2-시아노-2-메틸프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((3-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((2-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)시클로부틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((4-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
3-(5-((4-카바모일-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-N-네오펜틸바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
4-(5-((3-클로로-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((2-((3-메틸부탄-2-일)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((2-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((2-(네오펜틸카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((2-((2,2-디메틸부틸)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((2-((2-에틸부틸)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((2-((3,3-디메틸부탄-2-일)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((2-((2,4-디메틸펜탄-3-일)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((2-((1-(1-메틸시클로프로필)에틸)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((2-(((1-메틸시클로헥실)메틸)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((2-(이소부틸카바모일)시클로펜틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((2-(((1-메틸시클로프로필)메틸)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((2-((2-시아노-2-메틸프로필)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((2-((3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-((시클로프로필메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-((1-시아노시클로프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-((3-메틸시클로부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-(((1-하이드록시시클로펜틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-(((1-(하이드록시메틸)시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-((2-하이드록시-2-메틸프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-((1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-(((1-이소프로필시클로프로필)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-(((1-(메톡시메틸)시클로프로필)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-(((1-메톡시시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((아다만탄-1-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-((시클로헵틸메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-(((1-프로필시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-(((2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-((2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-(((1-에틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-(((3,3-디메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-((2-에틸부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-((2-플루오로-3-하이드록시프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-((1-메틸시클로부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-(부틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-(((1-플루오로시클로펜틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-(((1-시아노시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-(((1-플루오로시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-((2,2-디플루오로프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-((2-플루오로-2-메틸프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로프로필)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-(tert-부틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-((1-메틸시클로프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-(((4,4-디플루오로-1-하이드록시시클로헥실)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-((2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-(((1-하이드록시시클로헵틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-(((1-(에톡시메틸)시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로헵틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-(((1-이소부틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-(((4-시아노시클로헥실)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-((2-페닐프로판-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-(((1-(하이드록시메틸)시클로펜틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-(((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-(((1-메톡시시클로프로필)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-([1,1'-바이(시클로프로판)]-1-일카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-((3-하이드록시아다만탄-1-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-(((4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-(프로필카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-(헥실카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-((2-페닐프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-((3,3-디메틸부탄-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-((1-시클로헥실에틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-(시클로헥실카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-((3-이소프로폭시프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-((3,4-디플루오로벤질)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-(((3-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-(tert-펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-((3-메틸부탄-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-((4,4-디메틸시클로헥실)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-((2-메톡시-2-메틸프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-((3,3-디메틸부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-((2-플루오로-2-페닐에틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-((3-시클로프로필프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-((2-시클로프로필에틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-((2-(2,2,2-트리플루오로에틸)시클로헥실)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-((3-플루오로프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-((2,5-디메틸벤질)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-((3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-((3-메틸벤질)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-(시클로펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-((1-페닐에틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((2-(네오펜틸카바모일)페닐)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((3-에틸펜탄-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((3-(((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
3-(5-((4-카바모일-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-N-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
3-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로부탄-1-카복실산;
3-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로부탄-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((4-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)피리딘-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)시클로옥틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-메틸-5-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)이소티아졸-4-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((4-클로로-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)티오펜-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((5-클로로-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((2-메틸-6-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((5-클로로-2-((시클로헵틸메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((5-클로로-2-(((1-페닐시클로프로필)메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((5-클로로-2-(((3-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((5-클로로-2-(((1-플루오로시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((2-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일카바모일)-5-클로로페닐)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((5-클로로-2-((3-플루오로-3-메틸부탄-2-일)카바모일)페닐)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((5-클로로-2-(tert-펜틸카바모일)페닐)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((5-클로로-2-((2-플루오로-2-메틸프로필)카바모일)페닐)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((5-클로로-2-((2-시클로프로필프로판-2-일)카바모일)페닐)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((2-((3-플루오로벤질)카바모일)-5-메틸페닐)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((2-((2-에틸부틸)카바모일)-5-메틸페닐)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((5-메틸-2-(펜탄-3-일카바모일)페닐)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((5-메틸-2-((4-메틸시클로헥실)카바모일)페닐)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((5-메틸-2-((3-메틸부탄-2-일)카바모일)페닐)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((5-메틸-2-((3-메틸시클로부틸)카바모일)페닐)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((2-(((1-플루오로시클로부틸)메틸)카바모일)-5-메틸페닐)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((2-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일카바모일)-5-메틸페닐)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((5-메틸-2-(((1-메틸시클로프로필)메틸)카바모일)페닐)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((4,4,4-트리플루오로부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((2-시클로프로필에틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-(시클로부틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((4-(디플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((2,6-디플루오로페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((3-((3-요오도페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3,4,5-트리플루오로페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((3-(tert-부틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((3-시클로프로필페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((3-(디플루오로메톡시)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((3-((3-이소프로필페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((2-에틸부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로프로필)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((3,3-디메틸부탄-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(페닐카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((2-메틸부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)벤질)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((3-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((3-((3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((3-((4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
4-(5-((2,4-디메틸-6-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((4,5-디메틸-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((2-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)시클로헥스-1-엔-1-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((2-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)시클로펜트-1-엔-1-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)나프탈렌-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((4-메틸-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
3-(4-메톡시-3-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)프로판산;
3-(5-((1H-피라졸-4-일)메틸)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
2-(4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)벤질)-1H-피라졸-1-일)아세트산;
1-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)벤질)-1H-피라졸-5-카복실산;
1-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)벤질)-1H-피라졸-3-카복실산;
2-(4-메톡시-3-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)벤질)벤조산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산;
2'-플루오로-3,4'-디메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2,2'-디플루오로-4'-메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
5-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)니코틴산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)-1H-피롤-2-카복실산;
2'-플루오로-4,4'-디메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산;
2',4-디플루오로-4'-메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산;
2',3-디플루오로-4'-메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2,2'-디플루오로-4'-메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산;
2-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트산;
2-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)아세트산;
2',3-디플루오로-4'-메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
3-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리미딘-2-일)프로판산;
3-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피라진-2-일)프로판산;
3-(디메틸아미노)-2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
4-((2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)부탄산;
2'-플루오로-4'-메톡시-3,5-디메틸-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2-(6-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산;
(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리미딘-2-일)글리신;
2-((5-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)옥시)아세트산;
3-(6-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리딘-3-일)프로판산;
2-((2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)-2-메틸프로판산;
2-((2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)아세트산;
3-(2-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)티아졸-5-일)프로판산;
3-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로판산;
3-(6-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리다진-3-일)프로판산;
2'-플루오로-4'-메톡시-3-메틸-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-3-하이드록시-4'-메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
3-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)프로판산;
3-(2'-플루오로-3,4'-디메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로판산;
(E)-3-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)아크릴산;
2-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판-1-카복실산;
2-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피라진-2-일)시클로프로판-1-카복실산;
3-(6-플루오로-4-메톡시-4'-설파모일-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
3-(4'-(2-아미노-1,3-디하이드록시프로판-2-일)-6-플루오로-4-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
3-(4'-(3-아미노-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)부틸)-3',6-디플루오로-4-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
3-(4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로판산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
3-(4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)시클로헥산-1-카복실산;
6-플루오로-4-메톡시-N3-(3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-[1,1'-바이페닐]-3,4'-디카복사미드;
2-(4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)피콜린산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-2-카복실산;
5-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)피콜린산;
2-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)옥사졸-4-카복실산;
5-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)피라진-2-카복실산;
2-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)이소니코틴산;
6-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)니코틴산;
6-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)피콜린산;
5-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)피리미딘-2-카복실산;
2-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산;
3-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산;
3-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로판산;
5-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)티오펜-3-카복실산;
5-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)티오펜-2-카복실산;
2-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)티아졸-4-카복실산;
2-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)티아졸-5-카복실산;
1-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)시클로프로판-1-카복실산;
2-(디메틸아미노)-3-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로판산;
2-아미노-3-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로판산;
2-(디메틸아미노)-3-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산;
2-(디메틸아미노)-2-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산;
2-(디메틸아미노)-2-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트산;
2'-플루오로-5'-((3-((4-플루오로-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-5'-((3-((4-플루오로-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산;
2'-플루오로-5'-((3-((3-플루오로-5-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로부틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로부틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2',4'-디플루오로-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-5'-((3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-5'-((3-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
5'-((3-((3-시아노-4-플루오로페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-2'-플루오로-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
5'-((3-((3-시아노-5-플루오로페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-2'-플루오로-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((3-((1-((트리플루오로메틸)설포닐)피페리딘-3-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((3-((1-((트리플루오로메틸)설포닐)피페리딘-3-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-4-하이드록시-4'-메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산;
2-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산;
3-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산;
2-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트산;
3-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로판산;
3-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판산;
3-(2-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리미딘-5-일)프로판산;
3-(6-플루오로-4-메톡시-4'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
3-(6-플루오로-4-메톡시-4'-(2-설파모일에틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)페닐)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2-((2'-시아노-4'-메톡시-5'-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)아세트산;
2-((2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)아세트산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((7-(tert-부톡시카보닐)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((4-메톡시-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((4-메톡시-2-(네오펜틸카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((4-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((4-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((4-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((4-(네오펜틸카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((2-(네오펜틸카바모일)시클로부틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((2-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)시클로부틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)시클로부틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((4-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((4-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((2-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로헵틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((2-플루오로-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((2-메톡시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)시클로헥실)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산;
4-(4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-(디플루오로메틸)-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(3-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(4-메톡시-2-메틸-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-에틸-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(4-시아노-2-플루오로-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
1-메틸-4-((1-메틸-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-1H-인다졸-7-일)옥시)시클로헥산-1-카복실산;
1-메틸-4-((1-메틸-6-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-1H-인다졸-4-일)옥시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-(메톡시메틸)-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(4-메톡시-3-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시-2-메틸페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-에틸-5-((3-((3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(4-에톡시-2-플루오로-5-((3-((3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(4-에톡시-2-플루오로-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
1-에틸-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(3-플루오로-5-((3-((3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-클로로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2,4-디플루오로-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((2,3-디하이드록시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((2-하이드록시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(4-클로로-2-플루오로-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시클로프로필-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-플루오로-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(4-메톡시-2-(메톡시메틸)-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(3-클로로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(3-시아노-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(4-메톡시-3-메틸-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
1-메틸-4-((7-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)옥시)시클로헥산-1-카복실산;
1-메틸-4-((8-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)퀴놀린-6-일)옥시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-클로로-4-플루오로-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-클로로-4-메톡시-5-((3-((3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-클로로-5-((3-((3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-클로로-4-메톡시-5-((3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
1-플루오로-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
1-플루오로-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
3-(4-플루오로-2-메톡시-5-((4-메틸-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
3-(4-플루오로-2-메톡시-5-((4-메틸-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
3-(4-플루오로-2-메톡시-5-((4-메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
3-(5-((4-카바모일-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-하이드록시시클로헥산-1-카복실산;
1-(시아노메틸)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
3-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)바이시클로[3.1.0]헥산-6-카복실산;
4-(4-메톡시-3-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)벤조산;
3-(4-메톡시-3-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)벤조산;
2-(4-메톡시-3-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)벤조산;
4-(2,4-디플루오로-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
5-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-2,2-디메틸펜탄산;
4-(2-플루오로-5-((3-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
3-(5-((4-카바모일시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-N-(3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
6-플루오로-4-메톡시-N3-(3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-[1,1'-바이페닐]-3,4'-디카복사미드;
6-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)헥산산;
7-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)헵탄산;
9-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)노난산;
4-((2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)메틸)벤조산;
4-((2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)메틸)시클로헥산-1-카복실산;
4-((2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)메틸)바이시클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산;
5-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산;
3-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로부탄-1-카복실산;
3-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
2-((2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)메틸)벤조산;
3-((2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)메틸)벤조산;
4-((2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)메틸)벤조산;
5-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)펜탄산;
2-(4-((2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)메틸)페닐)-2-메틸프로판산;
2-(3-((2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)메틸)페닐)아세트산;
2-(3-((2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)메틸)페닐)-2-메틸프로판산;
6-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)헥산산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)부탄산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
1-아미노-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
3-(4-플루오로-2-메톡시-5-((4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((6-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)헥사하이드로-4,7-메타노벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
3-(4-플루오로-2-메톡시-5-((4-설파모일시클로헥실)옥시)벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
4-(2-브로모-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(4-메톡시-2-메틸-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(4-메톡시-3-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
3-((2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)메틸)시클로부탄-1-카복실산;
2-(3-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로부틸)아세트산;
2-(4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥실)아세트산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-(메톡시메틸)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-(메톡시메틸)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)벤조산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)벤조산;
4-(2-플루오로-4-이소프로폭시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-(메톡시카보닐)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-이소프로폭시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((1-아세틸-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)피페리딘-4-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((3-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((3-((4-플루오로-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((2-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((4,4-디플루오로-2-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((5,6-디하이드록시-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((4-하이드록시-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((4-메톡시-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
3-(5-((4-카바모일시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복사미드;
3-(5-((4-카바모일시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-((3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((2,2-디메틸시클로펜틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
3-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로부탄-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메톡시시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-하이드록시시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메톡시시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((4-(네오펜틸카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((4-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-플루오로-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
2'-플루오로-5'-((3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메톡시시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-(메톡시메틸)시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-(((1-시아노시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((3,3,3-트리플루오로프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-(시클로부틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-(시클로펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-(tert-부틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((1-((트리플루오로메틸)설포닐)피페리딘-3-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((1-((트리플루오로메틸)설포닐)피롤리딘-3-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((3-((3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((3-(((1-플루오로시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((2-메톡시-2-메틸프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((3-((2-하이드록시-2-메틸프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-5-((3-((3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((3-시아노-3-메틸부탄-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-(((1-에틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-((2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-((3,3-디플루오로시클로부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(5-((3-(((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-5-((3-((3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산; 및
4-(2-시아노-5-((3-((3,3-디플루오로시클로부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산.
추가의 구현예에서, 다음으로부터 선택된 화합물이 제공된다:
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2S,3R,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((시클로부틸메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-(플루오로메톡시)-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메틸-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(2R,4r,6R)-6-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)스피로[3.3]헵탄-2-카복실산;
(2S,4s,6S)-6-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)스피로[3.3]헵탄-2-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(이소프로필카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(시클로헥실카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(디플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((퍼플루오로페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-플루오로-5-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-시아노-4-메틸페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(트리플루오로메톡시)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-클로로페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-브로모-4-시아노페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((5-클로로피리다진-3-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,3-디플루오로시클로부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(이소부틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-3,3-디메틸부탄-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2,2-디메틸부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-1-(1-메틸시클로프로필)에틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-1-(1-메틸시클로프로필)에틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2,4-디메틸펜탄-3-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로프로필)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-3-메틸부탄-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-에틸부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로헥실)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-3,3-디메틸부탄-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-3-메틸부탄-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-시아노-2-메틸프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2S)-2-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)시클로부틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((3S,4R)-4-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4-카바모일-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-N-네오펜틸바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
(1s,4s)-4-(5-((3-클로로-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2S)-2-(((S)-3-메틸부탄-2-일)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2S)-2-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2S)-2-(네오펜틸카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-((2,2-디메틸부틸)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-((2-에틸부틸)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2S)-2-(((R)-3-메틸부탄-2-일)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-(((S)-3,3-디메틸부탄-2-일)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-((2,4-디메틸펜탄-3-일)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2S)-2-(((R)-1-(1-메틸시클로프로필)에틸)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2S)-2-(((S)-1-(1-메틸시클로프로필)에틸)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2S)-2-(((1-메틸시클로헥실)메틸)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-(((R)-3,3-디메틸부탄-2-일)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2S)-2-(이소부틸카바모일)시클로펜틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2S)-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2S)-2-(((1-메틸시클로프로필)메틸)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-((2-시아노-2-메틸프로필)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2S)-2-((3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((시클로프로필메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((1-시아노시클로프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1s,3R)-3-메틸시클로부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-하이드록시시클로펜틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-(하이드록시메틸)시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-하이드록시-2-메틸프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-이소프로필시클로프로필)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-(메톡시메틸)시클로프로필)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메톡시시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((3S,5S)-아다만탄-1-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((시클로헵틸메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-프로필시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-에틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((3,3-디메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-에틸부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-2-플루오로-3-하이드록시프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((1-메틸시클로부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(부틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-플루오로시클로펜틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-시아노시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-플루오로시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2,2-디플루오로프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-플루오로-2-메틸프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로프로필)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(tert-부틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((1-메틸시클로프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((4,4-디플루오로-1-하이드록시시클로헥실)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-하이드록시시클로헵틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-(에톡시메틸)시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로헵틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-이소부틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((4-시아노시클로헥실)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-페닐프로판-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-(하이드록시메틸)시클로펜틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메톡시시클로프로필)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-([1,1'-바이(시클로프로판)]-1-일카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1r,3S)-3-하이드록시아다만탄-1-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(프로필카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(헥실카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-2-페닐프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-3,3-디메틸부탄-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-1-시클로헥실에틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(시클로헥실카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-이소프로폭시프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,4-디플루오로벤질)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((((1s,3R)-3-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-2-페닐프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(tert-펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-3-메틸부탄-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4,4-디메틸시클로헥실)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-메톡시-2-메틸프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,3-디메틸부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-2-플루오로-2-페닐에틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-시클로프로필프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-시클로프로필에틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1S,2S)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)시클로헥실)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-플루오로프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2,5-디메틸벤질)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-메틸벤질)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(시클로펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-1-페닐에틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-1-페닐에틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((2-(네오펜틸카바모일)페닐)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-3-에틸펜탄-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-3-에틸펜탄-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4-카바모일-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-N-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
(1S,3s)-3-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로부탄-1-카복실산;
(1S,3s)-3-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로부탄-1-카복실산;
(1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((4-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)피리딘-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R)-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)시클로옥틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2S)-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)시클로옥틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-메틸-5-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)이소티아졸-4-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1s,4s)-4-(5-((4-클로로-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)티오펜-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1s,4s)-4-(5-((5-클로로-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((2-메틸-6-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1s,4s)-4-(5-((5-클로로-2-((시클로헵틸메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1s,4s)-4-(5-((5-클로로-2-(((1-페닐시클로프로필)메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1s,4s)-4-(5-((5-클로로-2-((((1s,3s)-3-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1s,4s)-4-(5-((5-클로로-2-(((1-플루오로시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1s,4s)-4-(5-((2-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일카바모일)-5-클로로페닐)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-((5-클로로-2-(((R)-3-플루오로-3-메틸부탄-2-일)카바모일)페닐)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1s,4s)-4-(5-((5-클로로-2-(tert-펜틸카바모일)페닐)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1s,4s)-4-(5-((5-클로로-2-((2-플루오로-2-메틸프로필)카바모일)페닐)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1s,4s)-4-(5-((5-클로로-2-((2-시클로프로필프로판-2-일)카바모일)페닐)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1s,4s)-4-(2-시아노-5-((2-((3-플루오로벤질)카바모일)-5-메틸페닐)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1s,4s)-4-(2-시아노-5-((2-((2-에틸부틸)카바모일)-5-메틸페닐)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1s,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-((5-메틸-2-(펜탄-3-일카바모일)페닐)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1s,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-((5-메틸-2-(((1r,4r)-4-메틸시클로헥실)카바모일)페닐)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-((5-메틸-2-(((R)-3-메틸부탄-2-일)카바모일)페닐)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1s,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-((5-메틸-2-(((1s,3s)-3-메틸시클로부틸)카바모일)페닐)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1s,4s)-4-(2-시아노-5-((2-(((1-플루오로시클로부틸)메틸)카바모일)-5-메틸페닐)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1s,4s)-4-(5-((2-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일카바모일)-5-메틸페닐)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1s,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-((5-메틸-2-(((1-메틸시클로프로필)메틸)카바모일)페닐)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4,4,4-트리플루오로부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-시클로프로필에틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(시클로부틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-(디플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2,6-디플루오로페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-요오도페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,4,5-트리플루오로페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(tert-부틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-시클로프로필페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(디플루오로메톡시)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-이소프로필페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-에틸부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로프로필)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-3,3-디메틸부탄-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-3,3-디메틸부탄-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(페닐카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-2-메틸부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-2-메틸부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)벤질)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4r)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)벤질)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3R,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2S,3R,4S)-3-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
(1s,4s)-4-(5-((2,4-디메틸-6-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1s,4s)-4-(5-((4,5-디메틸-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1s,4s)-4-(2-플루오로-5-((2-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)시클로헥스-1-엔-1-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1s,4s)-4-(2-플루오로-5-((2-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)시클로펜트-1-엔-1-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)나프탈렌-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((4-메틸-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
3-(4-메톡시-3-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)프로판산;
3-(4-메톡시-3-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)프로판산;
(1R,2S,3R,4S)-3-(5-((1H-피라졸-4-일)메틸)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
2-(4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)벤질)-1H-피라졸-1-일)아세트산;
1-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)벤질)-1H-피라졸-5-카복실산;
1-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)벤질)-1H-피라졸-3-카복실산;
2-(4-메톡시-3-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)벤질)벤조산;
2-(4-메톡시-3-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)벤질)벤조산;
2'-플루오로-3,4'-디메톡시-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-3,4'-디메톡시-5'-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2,2'-디플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2,2'-디플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)니코틴산;
5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)니코틴산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)-1H-피롤-2-카복실산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)-1H-피롤-2-카복실산;
2'-플루오로-4,4'-디메톡시-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산;
2'-플루오로-4,4'-디메톡시-5'-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산;
2',4-디플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산;
2',4-디플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산;
2',3-디플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2',3-디플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2,2'-디플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산;
2,2'-디플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산;
2-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트산;
2-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트산;
2-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)아세트산;
2-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)아세트산;
2',3-디플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
3-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리미딘-2-일)프로판산;
3-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피라진-2-일)프로판산;
3-(디메틸아미노)-2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
4-((2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)부탄산;
2'-플루오로-4'-메톡시-3,5-디메틸-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2-((S)-6-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산;
2-((R)-6-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산;
(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리미딘-2-일)글리신;
2-((5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)옥시)아세트산;
3-(6-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리딘-3-일)프로판산;
2-((2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)-2-메틸프로판산;
2-((2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)아세트산;
3-(2-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)티아졸-5-일)프로판산;
3-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로판산;
3-(6-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리다진-3-일)프로판산;
2'-플루오로-4'-메톡시-3-메틸-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-3-하이드록시-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
3-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)프로판산;
3-(2'-플루오로-3,4'-디메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로판산;
(E)-3-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)아크릴산;
(1R,2R)-2-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판-1-카복실산;
(1S,2S)-2-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판-1-카복실산;
(1R,2R)-2-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피라진-2-일)시클로프로판-1-카복실산;
(1S,2S)-2-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피라진-2-일)시클로프로판-1-카복실산;
(1R,2S,3R,4S)-3-(6-플루오로-4-메톡시-4'-설파모일-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
(1R,2S,3R,4S)-3-(4'-(2-아미노-1,3-디하이드록시프로판-2-일)-6-플루오로-4-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
(1R,2S,3R,4S)-3-(4'-(3-아미노-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)부틸)-3',6-디플루오로-4-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
3-(4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로판산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
3-(4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판산;
(R)-2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
(S)-2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4r)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)시클로헥산-1-카복실산;
6-플루오로-4-메톡시-N3-((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-[1,1'-바이페닐]-3,4'-디카복사미드;
2-(4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)피콜린산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)피콜린산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-2-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-2-카복실산;
5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)피콜린산;
5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)피콜린산;
2-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)옥사졸-4-카복실산;
2-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)옥사졸-4-카복실산;
5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)피라진-2-카복실산;
5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)피라진-2-카복실산;
2-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)이소니코틴산;
2-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)이소니코틴산;
6-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)니코틴산;
6-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)니코틴산;
6-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)피콜린산;
6-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)피콜린산;
5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)피리미딘-2-카복실산;
5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)피리미딘-2-카복실산;
2-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산;
2-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산;
3-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산;
3-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산;
3-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로판산;
3-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로판산;
5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)티오펜-3-카복실산;
5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)티오펜-3-카복실산;
5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)티오펜-2-카복실산;
5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)티오펜-2-카복실산;
2-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)티아졸-4-카복실산;
2-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)티아졸-4-카복실산;
2-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)티아졸-5-카복실산;
2-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)티아졸-5-카복실산;
1-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)시클로프로판-1-카복실산;
1-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)시클로프로판-1-카복실산;
(S)-2-(디메틸아미노)-3-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2S,3R,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로판산;
(S)-2-(디메틸아미노)-3-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로판산;
(R)-2-(디메틸아미노)-3-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2S,3R,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로판산;
(R)-2-아미노-3-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로판산;
(R)-2-(디메틸아미노)-3-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로판산;
(R)-2-(디메틸아미노)-3-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산;
(S)-2-(디메틸아미노)-3-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산;
(R)-2-(디메틸아미노)-2-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산;
(S)-2-(디메틸아미노)-2-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산;
(R)-2-(디메틸아미노)-2-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트산;
(S)-2-(디메틸아미노)-2-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트산;
2'-플루오로-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-플루오로-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-5'-(((1S,2S,3R,4R)-3-((4-플루오로-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-플루오로-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산;
2'-플루오로-5'-(((1S,2S,3R,4R)-3-((4-플루오로-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산;
2'-플루오로-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-플루오로-5-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-5'-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-플루오로-5-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2S)-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R)-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2S)-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R)-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2S)-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로부틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R)-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로부틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2S)-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로부틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R)-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로부틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-5'-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2',4'-디플루오로-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2',4'-디플루오로-5'-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-5'-(((1S,2S,3R,4R)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-5'-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-시아노-4-플루오로페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-2'-플루오로-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
5'-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-시아노-4-플루오로페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-2'-플루오로-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-시아노-5-플루오로페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-2'-플루오로-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
5'-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-시아노-5-플루오로페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-2'-플루오로-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((S)-1-((트리플루오로메틸)설포닐)피페리딘-3-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2S,3R,4R)-3-(((S)-1-((트리플루오로메틸)설포닐)피페리딘-3-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2S,3R,4S)-3-(((S)-1-((트리플루오로메틸)설포닐)피페리딘-3-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-1-((트리플루오로메틸)설포닐)피페리딘-3-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((R)-1-((트리플루오로메틸)설포닐)피페리딘-3-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2S,3R,4R)-3-(((R)-1-((트리플루오로메틸)설포닐)피페리딘-3-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2S)-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산;
3-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2S)-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산;
2-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2S)-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트산;
3-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2S)-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로판산;
3-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판산;
3-(2-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리미딘-5-일)프로판산;
3-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피라진-2-일)프로판산;
3-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피라진-2-일)프로판산;
(1R,2S,3R,4S)-3-(6-플루오로-4-메톡시-4'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
(1R,2R,3S,4S)-3-(6-플루오로-4-메톡시-4'-(2-설파모일에틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
(1S,2S,3R,4R)-3-(6-플루오로-4-메톡시-4'-(2-설파모일에틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)페닐)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2-((2'-시아노-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)아세트산;
2-((2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)아세트산;
(1R,4s)-4-(5-(((1R,2R,3S,4S)-7-(tert-부톡시카보닐)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(5-(((1S,2S,3R,4R)-7-(tert-부톡시카보닐)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2S)-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2S)-2-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2R)-2-플루오로-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((2S,3R)-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((2S,3R)-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2S,3R,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1R,2S)-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1R,2S)-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)시클로헥실)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-(디플루오로메틸)-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(3-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(4-메톡시-2-메틸-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-에틸-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(4-시아노-2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-1-메틸-4-((1-메틸-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-1H-인다졸-7-일)옥시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-1-메틸-4-((1-메틸-6-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-1H-인다졸-4-일)옥시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-(메톡시메틸)-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(4-메톡시-3-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시-2-메틸페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-에틸-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(4-에톡시-2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(4-에톡시-2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-1-에틸-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1R,2S,3R,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(3-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2,4-디플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,5S)-2-하이드록시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2S,5R)-2-하이드록시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,5S)-2-메톡시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2S,5R)-2-메톡시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(4-클로로-2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시클로프로필-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(4-메톡시-2-(메톡시메틸)-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(3-클로로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(3-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(4-메톡시-3-메틸-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-1-메틸-4-((7-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)옥시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-1-메틸-4-((8-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)퀴놀린-6-일)옥시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-클로로-4-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-클로로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-플루오로-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4r)-1-플루오로-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4r)-1-플루오로-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,2S,3R,4S)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1s,4S)-4-메틸-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
(1R,2S,3R,4S)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1s,4S)-4-메틸-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
(1R,2S,3R,4S)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1s,4S)-4-메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
(1S,2S,3R,4R)-3-(5-(((1s,4S)-4-카바모일-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
(1R,4r)-1-(시아노메틸)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-1-(시아노메틸)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1R,3s,5S,6S)-3-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)바이시클로[3.1.0]헥산-6-카복실산;
(1R,3r,5S,6R)-3-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)바이시클로[3.1.0]헥산-6-카복실산;
(1R,3r,5S,6S)-3-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)바이시클로[3.1.0]헥산-6-카복실산;
(1R,3s,5S,6R)-3-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)바이시클로[3.1.0]헥산-6-카복실산;
4-(4-메톡시-3-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)벤조산;
4-(4-메톡시-3-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)벤조산;
3-(4-메톡시-3-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)벤조산;
3-(4-메톡시-3-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)벤조산;
2-(4-메톡시-3-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)벤조산;
2-(4-메톡시-3-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)벤조산;
(1S,4s)-4-(2,4-디플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
5-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-2,2-디메틸펜탄산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,2S,3R,4R)-3-(5-(((1s,4S)-4-카바모일시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-N-(3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
6-플루오로-4-메톡시-N3-((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-[1,1'-바이페닐]-3,4'-디카복사미드;
6-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)헥산산;
7-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)헵탄산;
9-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)노난산;
4-((2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)메틸)벤조산;
(1R,4r)-4-((2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)메틸)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-((2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)메틸)시클로헥산-1-카복실산;
4-((2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)메틸)바이시클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산;
(2R,5R)-5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산;
(2S,5S)-5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산;
(1R,3r)-3-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로부탄-1-카복실산;
(1S,3s)-3-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로부탄-1-카복실산;
(1R,4r)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,3R)-3-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1R,3S)-3-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,3S)-3-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,3R)-3-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
2-((2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)메틸)벤조산;
2-((2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)메틸)벤조산;
3-((2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)메틸)벤조산;
3-((2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)메틸)벤조산;
4-((2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)메틸)벤조산;
4-((2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)메틸)벤조산;
5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)펜탄산;
5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)펜탄산;
2-(4-((2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)메틸)페닐)-2-메틸프로판산;
2-(4-((2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)메틸)페닐)-2-메틸프로판산;
2-(3-((2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)메틸)페닐)아세트산;
2-(3-((2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)메틸)페닐)아세트산;
2-(3-((2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)메틸)페닐)-2-메틸프로판산;
2-(3-((2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)메틸)페닐)-2-메틸프로판산;
6-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)헥산산;
6-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)헥산산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)부탄산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)부탄산;
(1R,4r)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4r)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4r)-1-아미노-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-1-아미노-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1R,2S,3R,4S)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1s,4S)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
(1R,2S,3R,4S)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1r,4R)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3aS,4S,5R,6S,7R,7aR)-6-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)헥사하이드로-4,7-메타노벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,2S,3R,4R)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1r,4R)-4-설파모일시클로헥실)옥시)벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
(1S,2S,3R,4R)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1s,4S)-4-설파모일시클로헥실)옥시)벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
(1S,4s)-4-(2-브로모-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(4-메톡시-2-메틸-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(4-메톡시-3-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1R,3r)-3-((2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)메틸)시클로부탄-1-카복실산;
(1S,3s)-3-((2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)메틸)시클로부탄-1-카복실산;
2-((1R,3r)-3-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로부틸)아세트산;
2-((1S,3s)-3-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로부틸)아세트산;
2-((1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥실)아세트산;
2-((1R,4r)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥실)아세트산;
(1R,4r)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-(메톡시메틸)시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4r)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-(메톡시메틸)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-(메톡시메틸)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-(메톡시메틸)시클로헥산-1-카복실산;
4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)벤조산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)벤조산;
4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)벤조산;
(1R,4r)-4-(2-플루오로-4-이소프로폭시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-(메톡시카보닐)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-이소프로폭시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-플루오로-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2S)-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2S)-2-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(5-(((1S,2R)-4,4-디플루오로-2-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(5-(((1R,2S)-4,4-디플루오로-2-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R,5R,6S)-5,6-디하이드록시-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,4S)-4-하이드록시-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2S,4R)-4-하이드록시-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-메톡시-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,2S,3R,4R)-3-(5-(((1s,4S)-4-카바모일시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복사미드;
(1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4-카바모일시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-2,2-디메틸시클로펜틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-2,2-디메틸시클로펜틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,3s)-3-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로부탄-1-카복실산;
(1R,4r)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메톡시시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4r)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-하이드록시시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4r)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메톡시시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3aR,4S,5S,6aS)-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3aS,4R,5R,6aR)-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(5-(((3R,4S)-1-아세틸-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)피페리딘-4-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(5-(((3S,4R)-1-아세틸-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)피페리딘-4-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R)-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로헵틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2S)-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로헵틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,4S)-4-메톡시-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2S,4R)-4-메톡시-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,4R)-4-메톡시-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2S,4S)-4-메톡시-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,5S)-2-메톡시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,5R)-2-메톡시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2S,5S)-2-하이드록시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2R,5R)-2-하이드록시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-(3,3,3-트리플루오로프로필)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-(3,3,3-트리플루오로프로필)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((2S,3R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((2R,3S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1R,2S,3R,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((2S,3R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((2R,3S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2S,3R,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(네오펜틸카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2S,4S)-4-메톡시-2-(네오펜틸카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(네오펜틸카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2S,4S)-4-메톡시-2-(네오펜틸카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2S,4S)-4-메톡시-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산;
2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산;
2'-플루오로-4-하이드록시-4'-메톡시-5'-(((1R,2S,3R,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산;
2'-플루오로-4-하이드록시-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3S,4S)-4-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3R,4R)-4-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3S,4R)-4-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3R,4S)-4-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,5S)-2,3-디하이드록시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(5-(((1R,2S,3R,5R)-2,3-디하이드록시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((3S,4R)-4-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((3R,4S)-4-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3S,4R)-4-(네오펜틸카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3R,4S)-4-(네오펜틸카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R)-2-(네오펜틸카바모일)시클로부틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2S)-2-(네오펜틸카바모일)시클로부틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R)-2-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)시클로부틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2S)-2-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)시클로부틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R)-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)시클로부틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1R,2S)-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)시클로부틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((3S,4S)-4-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((3R,4R)-4-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3S,4R)-4-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3R,4S)-4-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3S,4R)-4-(네오펜틸카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3R,4S)-4-(네오펜틸카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3S,4R)-4-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3R,4S)-4-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4r)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-하이드록시시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4r)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-하이드록시시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-시아노-4-플루오로-5-(((2S,3R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1R,4s)-4-(2-시아노-4-플루오로-5-(((2R,3S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
2'-플루오로-5'-(((1R,2S,3R,4S)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
2'-플루오로-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메톡시시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-(메톡시메틸)시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-시아노시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,3,3-트리플루오로프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(시클로부틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(시클로펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(tert-부틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-1-((트리플루오로메틸)설포닐)피페리딘-3-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-1-((트리플루오로메틸)설포닐)피롤리딘-3-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-1-((트리플루오로메틸)설포닐)피롤리딘-3-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-1-((트리플루오로메틸)설포닐)피페리딘-3-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-플루오로시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-메톡시-2-메틸프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-하이드록시-2-메틸프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-3-시아노-3-메틸부탄-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-3-시아노-3-메틸부탄-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-에틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,3-디플루오로시클로부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
(1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,3-디플루오로시클로부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산; 및
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산;
및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
일 구현예에서, 4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
일 구현예에서, 4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
일 구현예에서, 4-(2-시아노-4-메톡시-5-((3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
일 구현예에서, 4-(2-시아노-5-((3-((3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
일 구현예에서, (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
일 구현예에서, (1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
일 구현예에서, (1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
일 구현예에서, (1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
일 구현예에서, (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
일 구현예에서, (1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
일 구현예에서, (1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
일 구현예에서, (1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
일 구현예에서, (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산이 제공된다.
일 구현예에서, (1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산이 제공된다.
일 구현예에서, (1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산이 제공된다.
일 구현예에서, (1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산이 제공된다.
추가의 구현예에서, 실시예 화합물(이후 실험 섹션에서 명명됨) 중 임의의 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
추가의 구현예에서, 실시예 화합물(이후 실험 섹션에서 명명됨) 중 임의의 하나가 제공된다.
화학식 I의 화합물은 실험 섹션에 기술된 방법을 사용하여 중간체 화합물(이후 실험 섹션에서 명명되거나 제시됨)로부터 제조될 수 있다. 당업자는 이러한 중간체 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 대안적인 방법이 사용될 수도 있음을 이해할 것이다.
따라서, 추가의 구현예에서, 중간체 화합물(이후 실험 섹션에서 명명되거나 제시됨) 중 임의의 하나가 제공된다.
따라서, 추가의 구현예에서, 중간체 화합물(이후 실험 섹션에서 명명되거나 제시됨) 중 임의의 하나, 또는 이의 염이 제공된다.
따라서, 상기 언급한 구현예 중 단지 일부의 예가 아래에 제공된다:
일 구현예에서, 중간체 75, 또는 이의 염이 제공된다.
따라서, 이 경우, (1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4-(Tert-부톡시카보닐)-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, 중간체 68, 또는 이의 염이 제공된다.
따라서, 이 경우, (1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4-카복시-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-시아노-2-메톡시벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, (1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4-카복시-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-시아노-2-메톡시벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, 중간체 5, 또는 이의 염이 제공된다.
따라서, 이 경우, 메틸 5-(1,3,6,2-디옥사자보로칸-2-일)-4-플루오로-2-메톡시벤조에이트, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, 중간체 11, 또는 이의 염이 제공된다.
따라서, 이 경우, 나프탈렌-1-일메틸 (1r,4r)-4-하이드록시-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, 중간체 12, 또는 이의 염이 제공된다.
따라서, 이 경우, 메틸 4-플루오로-2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조에이트, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, 중간체 35, 또는 이의 염이 제공된다.
따라서, 이 경우, (1R,2S,3R,4S)-3-(4-시아노-5-하이드록시-2-메톡시벤즈아미도)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, (1S,2S,3R,4R)-3-(4-시아노-5-하이드록시-2-메톡시벤즈아미도)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, (1R,2S,3R,4S)-3-(4-플루오로-5-하이드록시-2-메톡시벤즈아미도)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, (1S,2S,3R,4R)-3-(4-플루오로-5-하이드록시-2-메톡시벤즈아미도)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, 중간체 13, 또는 이의 염이 제공된다.
따라서, 이 경우, 4-플루오로-2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, 중간체 15, 또는 이의 염이 제공된다.
따라서, 이 경우, 메틸 (1S,2S,3R,4R)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1s,4S)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, 메틸 (1R,2S,3R,4S)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1s,4S)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, 중간체 16, 또는 이의 염이 제공된다.
따라서, 이 경우, (1S,2S,3R,4R)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1s,4S)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실산, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, (1R,2S,3R,4S)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1s,4S)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실산, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, 중간체 584, 또는 이의 염이 제공된다.
따라서, 이 경우, (1S,2S,3R,4R)-3-(4-시아노-2-메톡시-5-(((1s,4S)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실산, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, (1R,2S,3R,4S)-3-(4-시아노-2-메톡시-5-(((1s,4S)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실산, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, 중간체 20, 또는 이의 염이 제공된다.
따라서, 이 경우, tert-부틸 ((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바메이트, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, tert-부틸 ((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바메이트, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, 중간체 21, 또는 이의 유리 염기 또는 염이 제공된다.
따라서, 이 경우, (1R,2S,3R,4S)-3-아미노-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드 하이드로클로라이드, 또는 이의 유리 염기 또는 염이 제공된다.
일 구현예에서, (1S,2S,3R,4R)-3-아미노-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드 하이드로클로라이드, 또는 이의 유리 염기 또는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 중간체 22, 또는 이의 유리 염기 또는 염이 제공된다.
따라서, 이 경우, (1R,2S,3R,4S)-3-아미노-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드 하이드로클로라이드, 또는 이의 유리 염기 또는 염이 제공된다.
일 구현예에서, (1S,2S,3R,4R)-3-아미노-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드 하이드로클로라이드, 또는 이의 유리 염기 또는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 중간체 224, 또는 이의 유리 염기 또는 염이 제공된다.
따라서, 이 경우, (1R,2S,3R,4S)-3-아미노-N-네오펜틸바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드 하이드로클로라이드, 또는 이의 유리 염기 또는 염이 제공된다.
일 구현예에서, (1S,2S,3R,4R)-3-아미노-N-네오펜틸바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드 하이드로클로라이드, 또는 이의 유리 염기 또는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 중간체 223, 또는 이의 유리 염기 또는 염이 제공된다.
따라서, 이 경우, (1R,2S,3R,4S)-3-아미노-N-(3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드 하이드로클로라이드, 또는 이의 유리 염기 또는 염이 제공된다.
일 구현예에서, (1S,2S,3R,4R)-3-아미노-N-(3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드 하이드로클로라이드, 또는 이의 유리 염기 또는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 중간체 73, 또는 이의 염이 제공된다.
따라서, 이 경우, 5-(((1s,4s)-4-(Tert-부톡시카보닐)-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤조산, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, 중간체 69, 또는 이의 염이 제공된다.
따라서, 이 경우, 메틸 4-시아노-2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조에이트, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, 중간체 70, 또는 이의 염이 제공된다.
따라서, 이 경우, 4-시아노-2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, 중간체 71, 또는 이의 염이 제공된다.
따라서, 이 경우, 메틸 (1S,2S,3R,4R)-3-(4-시아노-2-메톡시-5-(((1s,4S)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, 메틸 (1R,2S,3R,4S)-3-(4-시아노-2-메톡시-5-(((1s,4S)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, 중간체 72, 또는 이의 염이 제공된다.
따라서, 이 경우, (1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(메톡시카보닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, (1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(메톡시카보닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, 중간체 403, 또는 이의 염이 제공된다.
따라서, 이 경우, (1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4-카복시-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, (1S,2S,3R,4R)-3-(5-(((1s,4S)-4-카복시-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, 중간체 127, 또는 이의 염이 제공된다.
따라서, 이 경우, 메틸 (1R,2S,3R,4S)-3-(5-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, 메틸 (1S,2S,3R,4R)-3-(5-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, 중간체 128, 또는 이의 염이 제공된다.
따라서, 이 경우, (1R,2S,3R,4S)-3-(5-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, (1S,2S,3R,4R)-3-(5-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, 중간체 136, 또는 이의 염이 제공된다.
따라서, 이 경우, 벤질 5-(((1s,4s)-4-(tert-부톡시카보닐)-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤조에이트, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, 중간체 521, 또는 이의 염이 제공된다.
따라서, 이 경우, (1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(메톡시카보닐)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, 중간체 화합물(본원에 기재되거나, 이후 실험 섹션에서 명명되거나 제시됨) 또는 이의 염을 사용하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 중간체 화합물(본원에 기재되거나, 이후 실험 섹션에서 명명되거나 제시됨), 또는 이의 염을 사용하여 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 중간체 화합물(본원에 기재되거나, 이후 실험 섹션에서 명명되거나 제시됨), 또는 이의 염을 사용하여 (1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 중간체 화합물(본원에 기재되거나, 이후 실험 섹션에서 명명되거나 제시됨), 또는 이의 염을 사용하여 (1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 중간체 화합물(본원에 기재되거나, 이후 실험 섹션에서 명명되거나 제시됨), 또는 이의 염을 사용하여 (1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법이 제공된다.
본원에 구체적으로 정의되지 않은 용어는 개시내용 및 문맥에 비추어 당업자에 의해 부여될 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 그러나 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 하기 용어들은 표시된 의미를 가지며 다음과 같은 규칙을 따른다. 하기 정의된 기에서, 기 앞에 탄소 원자의 수가 기 앞에 종종 지정되며, 예를 들어 C1-4 알킬은 1~4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기 또는 라디칼을 의미한다.
"알킬"은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 포화 지방족 분지형 또는 직쇄형 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어, C1-4 알킬은 -CH2CH2CH2CH3 또는 -CH2CH(CH3)2와 같은, 선형 또는 분지형 배열의 1~4개의 탄소 원자를 갖는 기를 의미한다. "알킬렌"은 2가 알킬기이다.
"알콕시"는 산소 연결 원자를 통해 부착된 알킬기를 의미한다. 예를 들어, C1-3 알콕시는 메톡시, 에톡시, 및 프로폭시를 포함한다.
"아릴"은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 방향족 단환 또는 다환 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. 예를 들어, C6-10 아릴은 페닐 및 나프탈레닐과 같은 기를 포함한다. "아릴렌"은 2가 아릴기이다.
"시클로알킬"은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 단환, 이환, 다환, 융합, 가교, 또는 스피로환 포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어, 시클로알킬은 시클로헥실, 아다만틸, 스피로[3.3]헵타닐, 바이시클로[2.2.1]헵테닐, 및 데카하이드로나프탈레닐과 같은 기를 포함한다. 추가 예로서, 단환 C3-6 시클로알킬은 시클로프로필 및 시클로헥실과 같은, 단환 고리에 배열된 3~6개의 탄소 원자를 갖는 기를 의미한다. "시클로알킬렌"은 2가 시클로알킬기이다.
"시클로알콕시"는 산소 연결 원자를 통해 부착된 시클로알킬기를 의미한다. 예를 들어, C3-4 시클로알콕시는 시클로프로폭시 및 시클로부톡시를 포함한다.
"시클로알케닐"은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 단환, 이환, 다환, 융합, 가교, 또는 스피로환 불포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어, 시클로알케닐은 시클로헥세닐, 스피로[4.4]논-2-에닐, 바이시클로[2.2.1]헵트-2-에닐, 및 1,2,3,4,4a,5,8,8a-옥타하이드로나프탈레닐과 같은 기를 포함한다. 추가 예로서, 단환 C5-6 시클로알케닐은 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐과 같은, 단환 고리에 배열된 3~6개의 탄소 원자를 갖는 기를 의미한다. "시클로알케닐렌"은 2가 시클로알케닐기이다.
"헤테로아릴"은 고리 구조에 탄소 원자 및 지정된 수의 헤테로원자(예컨대 O, N, 또는 S)를 포함하고 고리 구조에 지정된 총 원자 수를 갖는 방향족 단환 또는 다환 고리 시스템을 의미한다. 예를 들어, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5~10원 헤테로아릴은 인돌릴, 피리딜, 티아졸릴, 및 옥사졸릴과 같은 기를 포함한다. "헤테로아릴렌"은 2가 헤테로아릴기이다.
"헤테로시클로알킬"은 고리 구조에 탄소 원자 및 지정된 수의 헤테로원자(예컨대 O, N, 또는 S)를 포함하고 고리 구조에 지정된 총 원자 수를 갖는 단환, 이환, 다환, 융합, 가교, 또는 스피로환 포화기를 의미한다. 예를 들어, 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~3개의 헤테로원자를 갖는 4~8원 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 옥세타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 헥사하이드로-2H-티에노[2,3-c]피롤릴, 및 7-옥사바이시클로[2.2.1]헵타닐과 같은 기를 포함한다. "헤테로시클로알킬렌"은 2가 헤테로시클로알킬기이다.
"헤테로시클로알케닐"은 고리 구조에 탄소 원자 및 지정된 수의 헤테로원자(예컨대 O, N, 또는 S)를 포함하고 고리 구조에 지정된 총 탄소 원자 및 헤테로원자 수를 갖는 단환, 이환, 다환, 융합, 가교, 또는 스피로환 불포화기를 의미한다. 예를 들어, 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~3개의 헤테로원자를 갖는 4~8원 헤테로시클로알케닐은 2,5-디하이드로-1H-피롤릴, 7-옥사바이시클로[2.2.1]헵트-2-에닐, 및 4,5,6,6a-테트라하이드로-2H-티에노[2,3-c]피롤-3-일과 같은 기를 포함한다. "헤테로시클로알케닐렌"은 2가 헤테로시클로알케닐기이다.
"헤테로알킬"은 구성 탄소 원자 중 하나 이상이 질소, 산소, 또는 황으로 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 헤테로알킬기의 지정된 구성원 수는 사슬의 총 탄소 원자 및 헤테로원자 수를 나타낸다. 예를 들어, -CH2OCH2CH3 및 -CH2N(CH3)CH2CH3. 추가 예로서, 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 포함하는 4원 헤테로알킬기는 -CH2OCH2CH3, -SCH(CH3)2, 및 -CH(CH3)CH2OH와 같은 기를 포함한다. "헤테로알킬렌"은 2가 헤테로알킬기이다.
"할로겐"은 불소(플루오로), 염소(클로로), 브롬(브로모), 또는 요오드(요오도) 라디칼을 의미한다.
본 명세서에 기재된 화합물의 화학명은 PerkinElmer®의 ChemDraw® Professional 버전 19.0.0.22를 사용하여 생성되었다. 당업자는 상이한 화학적 명명 소프트웨어가 특정 화합물에 대해 상이한 화학명을 생성할 수 있음을 이해할 것이다. 본원에 기재된 화합물이 화학명 및 화학식 형태로 표시되는 경우, 불일치가 있으면 화학식이 우선한다.
-OH 및 -CN과 같은 치환기에서, "-"는 분자의 나머지 부분에 대한 치환기의 부착점을 나타낸다.
및 과 같은 단편에서, 는 분자의 나머지 부분에 대한 단편의 부착점을 나타낸다.
"약학적으로 허용가능한"이라는 용어는 개체(예를 들어, 염, 투약 형태, 또는 부형제)가 환자에게 사용하기에 적합함을 명시하기 위해 사용된다. 약학적으로 허용가능한 염의 예시적인 목록은 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Weinheim/Zuerich:Wiley-VCH/VHCA, 2002]에서 찾아볼 수 있다. 화학식 I의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 산 부가염 또는 염기 부가염이다. 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 당업자에게 알려진 조건에서 화합물을 적합한 무기산 또는 유기산과 접촉시켜 형성될 수 있다. 산 부가염은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 및 인산으로 이루어진 군으로부터 선택된 무기산을 사용하여 형성될 수 있다. 산 부가염은 또한, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 옥살산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 푸마르산, 석신산, 타타르산, 락트산, 피루브산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 및 파라-톨루엔설폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기산을 사용하여 형성될 수 있다.
따라서, 일 구현예에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 약학적으로 허용가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 옥살산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 푸마르산, 석신산, 타타르산, 락트산, 피루브산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 또는 파라-톨루엔설폰산 염이다.
본 명세서에 기재된 화합물은 염기 부가염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염기 부가염은 당업자에게 알려진 조건에서 화합물을 적합한 무기 염기 또는 유기 염기와 접촉시켜 형성될 수 있다. 예를 들어, 화합물을 수성 매질에서 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 알콕시드(예를 들어, 에톡시드 또는 메톡시드) 또는 적절하게 염기성인 유기 아민(예를 들어, 콜린 또는 메글루민)으로 처리함으로써 알칼리 금속(예컨대 나트륨, 칼륨, 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속(예컨대 칼슘) 염을 제조하는 것이 가능할 수 있다. 따라서, 일 구현예에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 콜린, 또는 메글루민 염이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물이 제공된다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 염은 용매화 형태 및 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 용매화 형태는 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 또는 이의 대안적인 양과 같은 수화된 형태일 수 있다. 화학식 I의 화합물의 이러한 모든 용매화 및 비용매화 형태가 본원에 포함된다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 염의 원자는 이의 동위원소로서 존재할 수 있다. 원자가 이의 동원원소 중 하나 이상으로 대체된 화학식 I의 모든 화합물(예를 들어, 하나 이상의 탄소 원자가 11C 또는 13C 탄소 동위원소이거나, 하나 이상의 수소 원자가 2H 또는 3H 동위원소인 화학식 I의 화합물)이 본원에 포함된다.
본 출원의 화합물은 시스- 및 트랜스-형태, E- 및 Z-형태, 및 R-, S-, 및 메소-형태를 포함하는(이에 한정되지 않음) 하나 이상의 기하학적, 광학적, 거울상이성질체, 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 특정 화합물에 대한 언급은 이러한 모든 이성질체 형태(이의 라세미 및 기타 혼합물 포함)를 포함한다. 적절한 경우, 이러한 이성질체는 공지된 방법(예를 들어, 크로마토그래피 기술 및 재결정화 기술)을 적용하거나 채택하여 혼합물로부터 분리될 수 있다. 적절한 경우, 이러한 이성질체는 공지된 방법을 적용하거나 채택하여 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 구조 또는 화학명이 키랄성을 나타내지 않는 한, 구조 또는 명칭은 해당 구조 또는 명칭에 상응하는 임의의 단일 입체이성질체뿐만 아니라 입체이성질체의 임의의 혼합물(예를 들어, 라세미체)을 포함하는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 구조가 솔리드 웨지 및 해시 웨지(즉, 및 )로 그려진 결합을 포함하는 경우, 키랄 중심에 "or" 또는 "&" 키랄 플래그가 존재하지 않는 한, 솔리드 웨지 및 해시 웨지는 키랄 중심의 절대적 배열을 나타내는 것으로 의도된다. 관련 키랄 플래그의 기는 "or1", "&1", "or2", "&2" 등과 같이 동일한 정수로 표시된다. 당업자는 키랄 중심에 있는 키랄 플래그의 의미를 이해할 것이다. 예를 들어, 구조 는 화합물이 정의된 절대적 배열을 갖는 단일 입체이성질체임을 나타낸다. 추가 예로서, 구조 는 화합물이 플래그가 지정된 키랄 중심에 정의된 상대적 배열을 갖지만 플래그가 지정된 키랄 중심에 알려지지 않은 절대적 배열을 갖는 단일 입체이성질체임을 나타낸다. 추가 예로서, 구조 는 플래그가 지정된 키랄 중심에 정의된 상대적 배열을 갖는 입체이성질체의 혼합물임을 나타낸다.
이러한 광학 활성 형태가 분리될 수 있는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 단일 입체이성질체는 예를 들어 키랄 크로마토그래피 분리를 사용하여 이성질체의 혼합물(예를 들어, 라세미체)로부터 단리시킴으로써 수득될 수 있다. 다른 구현예에서, 단일 입체이성질체는 예를 들어 키랄 출발 물질로부터 직접 합성을 통해 수득된다.
일 구현예에 따르면, 95% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 거울상이성질체 과잉률(%ee)로 존재하는 단일 거울상이성질체인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 알맞게는, 단일 거울상이성질체는 99% 이상의 거울상이성질체 과잉률로 존재한다.
일 구현예에 따르면, 95 내지 100% 범위의 거울상이성질체 과잉률(%ee)로 존재하는 단일 거울상이성질체인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
일 구현예에 따르면, 95% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 거울상이성질체 과잉률(%ee)로 존재하는 단일 거울상이성질체인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 알맞게는, 단일 거울상이성질체는 99% 이상의 거울상이성질체 과잉률로 존재한다.
일 구현예에 따르면, 95 내지 100% 범위의 거울상이성질체 과잉률(%ee)로 존재하는 단일 거울상이성질체인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 출원의 화합물을 케토- 및 에놀-형태를 포함하는(이에 한정되지 않음) 하나 이상의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 특정 화합물에 대한 언급은 모든 호변이성질체 형태(이의 혼합물 포함)를 포함한다. 따라서, 본원에서 하나의 호변이성질체로 표시된 구조는 다른 호변이성질체도 포함하는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물은 인간 또는 동물 체내에서 분해되어 화학식 I의 화합물을 방출하는 화합물인 전구약물의 형태로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 이러한 약학적으로 허용가능한 전구약물도 일 구현예를 형성한다. 다양한 형태의 전구약물이 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 하기 문헌 참조.
a) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and
H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); and
e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
일 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
일 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 전구약물로서, R1이 -COO(C1-4 알킬)인 것을 제외하고 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물인 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
일 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 N-옥사이드, 또는 이의 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
RXFP1의 조절 결과, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 치료법에 유용할 것으로 예상된다.
"치료법"이라는 용어는 질환 또는 병태의 증상 중 하나, 일부, 또는 전부를 전체적으로 또는 부분적으로 완화시키거나, 기저 병인을 교정 또는 보상하기 위해 질환 또는 병태를 다루는 일반적인 의미를 갖는 것으로 의도된다. "치료법"이라는 용어는 또한, 달리 명시하지 않는 한, "예방"을 포함한다. "치료적" 및 "치료적으로"라는 용어는 상응하는 방식으로 해석되어야 한다.
"예방"이라는 용어는 일반적인 의미를 갖는 것으로 의도되며, 질환 또는 병태의 발생을 방지하기 위한 1차 예방, 및 질환 또는 병태가 이미 발생되었고 환자가 일시적 또는 영구적으로 질환 또는 병태의 악화 또는 심화로부터 보호되거나 질환 또는 병태와 관련된 새로운 증상의 발생으로부터 보호되는 2차 예방을 포함한다.
"치료"라는 용어는 "치료법"과 같은 의미로 사용된다. 유사하게, "치료한다"라는 용어는 "치료법을 적용하는 것"으로 간주될 수 있다("치료법"은 본원에 정의된 바와 같음).
따라서, 본원에 기재된 화합물 또는 약학적 조성물은 예를 들어 질환 또는 장애를 치료하기 위한 치료법에 사용될 수 있다. 또한, 질환 또는 장애의 치료 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체 또는 환자에게 본원에 기재된 화합물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본원에 기재된 화합물이 심혈관 질환의 치료, 예를 들어 심부전의 치료에 사용될 수 있음은 이해될 것이다.
본원에서 사용되는 "심부전"이라는 용어는 급성 심부전, 만성 심부전(CHF), 및 급성 비대상성 심부전(ADHF)을 포함한다. "심부전"이라는 용어는 또한 박출률 보존 심부전(HFpEF), 중간 범위 박출률 심부전, 또는 박출률 감소 심부전(HFrEF)과 같은 보다 구체적인 진단을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한
신장 질환(만성 신장 질환 포함), 급성 신장 손상, 폐 질환, 및 섬유성 장애, 예를 들어 신장, 심장, 폐, 및 간의 섬유성 장애의 치료, 및 상처 치유에 사용될 수 있다(Sherwood OD (2004) Endocrine Reviews 25(2): 205-234). 본원에 기재된 화합물은 또한 당뇨병 환자의 인슐린 저항성을 역전시키는 데 사용될 수 있다(Bonner JS et al. (2013) Diabetes 62(9):3251-3260). 본원에 기재된 화합물은 또한 다양한 형태의 폐 고혈압의 치료에 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 또한 고혈압, 신장 질환, 말초 동맥 질환, 경동맥 및 뇌혈관 질환(즉, 뇌졸중 및 치매), 당뇨병, 말단 장기 손상을 초래하는 미세혈관 질환, 관상 동맥 질환, 및 심부전을 포함하는, 동맥 경직, 동맥 탄성 감소, 동맥 순응성 및 팽창성 감소의 결과 또는 원인인 장애의 치료에 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 또한 전자간증의 치료에 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 치료법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
일 구현예에서, 심부전, 박출률 보존 심부전, 중간 범위 박출률 심부전, 박출률 감소 심부전, 만성 신장 질환, 및 급성 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
일 구현예에서, 심부전의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
일 구현예에서, 심부전, 박출률 보존 심부전, 중간 범위 박출률 심부전, 및/또는 박출률 감소 심부전의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
일 구현예에서, 만성 신장 질환 및/또는 급성 신장 손상의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
일 구현예에서, 심부전, 박출률 보존 심부전, 중간 범위 박출률 심부전, 박출률 감소 심부전, 만성 신장 질환, 및 급성 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
"치료 유효량"이라는 용어는 대상체에게 "치료"를 제공하거나 대상체의 질환 또는 병태를 "치료"하는 데 효과적인 본원의 임의의 구현예에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 양을 나타낸다. 치료 유효량은 상기 "치료법", "치료", 및 "예방"의 정의에 기재된 바와 같은 대상체에서의 관찰 가능하거나 측정 가능한 임의의 변화를 야기할 수 있다. 당업자가 인식하는 바와 같이, 유효량은 투여 경로, 부형제 사용, 및 다른 제제와의 공동 사용에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 병용 요법이 사용되는 경우, 본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 양, 및 다른 약학적 활성제(들)의 양은 조합되었을 때 대상체의 표적 장애 또는 병태를 치료하는 데 공동으로 효과적이다. 이와 관련하여, 조합된 양은 조합되었을 때 전술한 바와 같은 RXFP1의 조절 및/또는 효능작용에 반응하는 질환 또는 병태의 증상을 감소시키기에 충분한 경우 "치료 유효량"이다. 일반적으로, 이러한 양은 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대해 본 명세서에 기재된 투여량 범위, 및 다른 약학적 활성 화합물(들)의 승인되거나 공개된 투여량 범위(들)로 시작하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
"대상체"는 예를 들어 포유동물, 예를 들어 인간을 포함한다.
일 구현예에서, 심부전, 박출률 보존 심부전, 중간 범위 박출률 심부전, 박출률 감소 심부전, 만성 신장 질환, 및 급성 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서 투여될 수 있다.
따라서, 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
특정 조성물에 포함시키기 위해 선택되는 부형제(들)는 투여 방식 및 제공된 조성물의 형태와 같은 요인에 따라 달라질 것이다. 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sixth edition, Pharmaceutical Press, edited by Rowe, Ray C; Sheskey, Paul J; Quinn, Marian]에 기재되어 있다. 약학적으로 허용가능한 부형제는 예를 들어 보조제, 희석제, 담체, 안정화제, 착향제, 착색제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 증점제, 및 코팅제로서 기능할 수 있다. 당업자가 인식하는 바와 같이, 특정 약학적으로 허용가능한 부형제는 하나 초과의 기능을 제공할 수 있고, 조성물에 부형제가 얼마나 많이 존재하는지 및 조성물에 어떤 다른 부형제가 존재하는지에 따라 대체 기능을 제공할 수 있다.
약학적 조성물은 경구 사용(예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립, 시럽, 또는 엘릭서), 국소적 사용(예를 들어, 크림, 연고, 젤, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입 투여(예를 들어, 미분 분말 또는 액체 에어로졸), 주입 투여(예를 들어, 미분 분말), 또는 비경구 투여(예를 들어, 정맥내, 피내, 근육내 또는 근육내 투약을 위한 멸균 수성 또는 유성 용액)에 적합한 형태, 또는 직장 투약을 위한 좌제로서 적합한 형태일 수 있다. 조성물은 당업계에 잘 알려진 통상적인 절차에 의해 수득될 수 있다. 경구용 조성물은 추가 성분, 예를 들어 하나 이상의 착색제, 감미제, 착향제, 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 일반적으로 2.5~5000 mg/m2(대상체 신체 면적), 또는 대략 0.05~100 mg/kg 범위 내의 단위 용량으로 대상체에게 투여될 것이며, 이는 일반적으로 치료 유효 용량을 제공한다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 용량 형태는 일반적으로 예를 들어 0.1~400 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 일일 용량은 치료되는 숙주, 특정 투여 경로, 공동 투여되는 임의의 요법, 및 치료되는 질환 또는 병태의 중증도에 따라 필연적으로 달라질 것이다.
본원에 기재된 약학적 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 따라서 치료법에 유용할 것으로 예상된다.
이와 같이, 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 치료법에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
약물 조성물의 제형에서, 약물 물질이 간편하게 취급되고 처리될 수 있는 형태인 것이 중요하다. 이는 상업적으로 실행가능한 제조 공정을 얻는 관점뿐만 아니라 활성 화합물을 포함하는 약학적 제형(예를 들어, 정제와 같은 경구 투약 형태)의 후속 제조 관점에서도 중요하다.
결정질 형태의 서로에 대한 상이한 물리적 특성 및 비결정질 상태에 대한 상이한 물리적 특성은 특히 화합물이 산업적 규모로 제조되거나 사용될 때 화합물의 화학적 및 약학적 처리에 현저하게 영향을 미칠 수 있다.
또한, 경구용 약물 조성물의 제조에 있어서, 환자에게 투여된 후 약물의 신뢰할 수 있고 재현가능한 혈장 농도 프로파일이 제공되는 것이 중요하다. 위, 장, 또는 혈류 내 약물 흡수 프로파일의 환자간 가변성은 약물 안전성 및 효능에 영향을 미칠 수 있다.
활성 성분의 화학적 안정성, 고상 안정성, 및 "유통기한"도 매우 중요한 요소이다. 약물 물질 및 이를 함유하는 조성물은 활성 성분의 물리화학적 특성(예를 들어, 화학 조성, 밀도, 흡습성, 및 용해도)에 유의미한 변화를 나타내지 않으면서 상당한 기간에 걸쳐 효과적으로 보관될 수 있어야 한다.
또한, 가능한 한 화학적으로 순수한 형태로 약물을 제공할 수 있는 것도 중요하다.
비정질 물질은 이와 관련하여 문제를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 이러한 물질은 일반적으로 취급 및 제형화하기 어렵고, 신뢰성 없는 용해도를 제공하며, 종종 불안정하고 화학적으로 순수하지 않은 것으로 확인된다.
당업자는 약물이 안정한 결정질 형태로 용이하게 수득될 수 있다면 상기 문제가 해결될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
따라서, 상업적으로 실행가능하고 약학적으로 허용가능한 약물 조성물의 제조에 있어서, 가능하다면 약물을 결정질의 안정한 형태로 제공하는 것이 중요하다.
그러나, 이 목표가 항상 달성가능한 것은 아니라는 점에 유의해야 한다. 실제로, 일반적으로는, 분자 구조만으로 화합물 자체 또는 염 형태의 결정화 거동을 예측하는 것은 불가능하다. 이는 경험적으로만 결정될 수 있다.
일 구현예에서, 특정 화합물 및 이의 염은 결정질 형태로 제조될 수 있다. 이러한 결정질 형태는 특정 다형체 형태인 것을 특징으로 할 수 있다. 구현예가 결정질 형태에 관한 것이라고 언급될 때, 결정화도는 알맞게는 약 60% 초과, 더욱 알맞게는 약 80% 초과, 바람직하게는 약 90% 초과, 더욱 바람직하게는 약 95% 초과이다. 가장 바람직하게는, 결정화도는 약 98% 초과이다.
본원에 기재된 특정 고체 형태는 도면에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 제공하고, 본원에 기재된 바와 같은 다양한 2-세타 값을 갖는다. X선 분말 회절 패턴의 2-세타 값은 기계마다 또는 샘플마다 약간 다를 수 있으므로 인용된 값이 절대적인 것으로 해석되어서는 안 된다는 것이 이해될 것이다.
측정 조건(예컨대, 사용되는 장비 또는 기계)에 따라 하나 이상의 측정 오차를 갖는 X선 분말 회절 패턴이 얻어질 수 있는 것으로 알려져 있다. 특히, 일반적으로 X선 분말 회절 패턴의 강도는 측정 조건에 따라 변동될 수 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본원에 기재된 고체 형태가 도면에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 동일한 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 결정에 한정되지 않으며, 도면에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정이 본원에 기재된 구현예의 범위에 속함을 이해해야 한다. X선 분말 회절 분야의 당업자는 X선 분말 회절 패턴의 실질적인 동일성을 판단할 수 있다.
X선 분말 회절 분야의 당업자는 피크의 상대 강도가 예를 들어 샘플의 분석에 영향을 미칠 수 있는 30 μm 초과 크기의 결정립 및 비단일적 종횡비에 영향을 받을 수 있음을 인식할 것이다. 당업자는 또한 샘플이 회절계에 놓이는 정확한 높이 및 회절계의 영점 보정에 의해 반사 위치가 영향을 받을 수 있음을 인식할 것이다. 샘플의 표면 평탄도 또한 작은 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 제시된 회절 패턴 데이터는 절대값으로 간주되어서는 안 된다(Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry'John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures). 피크 강도는 본원에서 vs(매우 강함), s(강함), m(중간), 및 w(약함)로 기재되어 있으며, 각각 25~100%, 10~25%, 3~10%, 및 1~3%의 상대 강도 %(가장 강한 피크 기준)에 해당한다. 상대 강도는 고정된 슬릿으로 측정된 회절도에서 얻어진다.
일반적으로, X선 분말 회절도에서의 회절 각의 측정 오차는 약 5% 이하, 특히 ±0.5° 2-세타이고, 본원에 기재된 데이터를 읽을 때 본원의 도면에서 X선 분말 회절 패턴을 고려할 때 이러한 측정 오차의 정도를 고려해야 한다. 또한, 실험 조건 및 샘플 준비(우선 배향)에 따라 강도가 변동할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
표준 방법에 따라 X선 분말 회절 분석을 수행하였으며, 표준 방법은 예를 들어 문헌[Kitaigorodsky, A.I. (1973), Molecular Crystals and Molecules, Academic Press, New York; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; or Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley & Sons, New York]에서 찾아볼 수 있다.
커런덤(Corundum)을 내부 기준으로 사용하여 X선 분말 회절 데이터를 측정하였다. 제로 백그라운드 홀더 실리콘 단결정에 샘플을 장착하고 샘플을 박층으로 펼쳐 X선 분말 회절(이하 XRPD라고 함) 패턴을 측정하였다.
D/Tex 검출기가 장착된 Rigaku Miniflex 600(X선 파장 1.5418 Å 니켈-필터링된 Cu K α 방사선, 40 kV, 15 mA)으로 1차원 스캔하여 세타-2 세타 스캔 축으로 분말 X선 회절을 기록하였다. 자동 가변 발산 및 산란 방지 슬릿을 사용하였으며, 측정하는 동안 분당 80 회전으로 샘플을 회전시켰다. 스텝 폭 및 스캔 속도를 각각 0.01° 및 1°/분으로 하여 2.4~50° 2-세타에서 샘플을 스캔하였다.
본 명세서에서 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(실시예 1)은 "화합물 X"로도 지칭된다. 실시예 1에 기술된 조건을 사용하여 몇 가지 유용한 결정질 다형체 형태가 후속적으로 생성되었다. 본원에 인용된 고체 형태와 관련된 모든 구현예에서, X선 회절 패턴의 피크는 Cu K α 방사선을 사용하여 측정된다.
따라서 일 구현예에서, 화합물 X의 다형체 형태 A가 제공된다. 이 다형체 형태는 Cu K α 방사선을 사용하여 측정된 2θ 값: 7.5, 10.7, 12.8, 14.5, 및 15.8° 중 적어도 하나를 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다.
화합물 X의 다형체 형태 A는 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다.
이 다형체 형태에 대한 10개의 가장 두드러진 X선 분말 회절 피크[각도 2-세타(2θ), 강도]는 다음과 같다: 7.5 (s), 10.3 (m), 10.7 (s), 12.8 (s), 14.5 (vs), 15.3 (s), 15.8 (s), 17.5 (m), 19.6 (s), 및 21.3 (s).
일 구현예에서, 2-세타 = 약 7.5, 10.7, 12.8, 14.5, 및 15.8°에 적어도 5개의 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 X의 다형체 형태 A가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 약 7.5, 10.3, 10.7, 12.8, 14.5, 15.3, 15.8, 17.5, 19.6, 및 21.3°에 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 X의 다형체 형태 A가 제공된다.
일 구현예에서, 도 1에 나타낸 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 X의 다형체 형태 A가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 7.5, 10.7, 12.8, 14.5, 및 15.8°에 적어도 5개의 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 X의 다형체 형태 A가 제공되며, 상기 값은 ±0.2° 2-세타일 수 있다.
일 구현예에서, 2-세타 = 7.5, 10.3, 10.7, 12.8, 14.5, 15.3, 15.8, 17.5, 19.6, 및 21.3°에 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 X의 다형체 형태 A가 제공되며, 상기 값은 ±0.2° 2-세타일 수 있다.
일 구현예에서, 화합물 X의 다형체 형태 B가 제공된다. 이 다형체 형태는 Cu K α 방사선을 사용하여 측정된 2θ 값: 6.9, 8.2, 9.2, 11.5, 및 15.9° 중 적어도 하나를 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다.
화합물 X의 다형체 형태 B는 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다.
이 다형체 형태에 대한 10개의 가장 두드러진 X선 분말 회절 피크[각도 2-세타(2θ), 강도]는 다음과 같다: 6.9 (vs), 8.2 (vs), 9.2 (vs), 9.6 (s), 11.5 (s), 12.3 (vs), 13.0 (m), 15.9 (vs), 16.3 (s), 및 23.1 (vs).
일 구현예에서, 2-세타 = 약 6.9, 8.2, 9.2, 11.5, 및 15.9°에 적어도 5개의 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 X의 다형체 형태 B가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 약 6.9, 8.2, 9.2, 9.6, 11.5, 12.3, 13.0, 15.9, 16.3, 및 23.1°에 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 X의 다형체 형태 B가 제공된다.
일 구현예에서, 도 2에 나타낸 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 X의 다형체 형태 B가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 6.9, 8.2, 9.2, 11.5, 및 15.9°에 적어도 5개의 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 X의 다형체 형태 B가 제공되며, 상기 값은 ±0.2° 2-세타일 수 있다.
일 구현예에서, 2-세타 = 6.9, 8.2, 9.2, 9.6, 11.5, 12.3, 13.0, 15.9, 16.3, 및 23.1°에 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 X의 다형체 형태 B가 제공되며, 상기 값은 ±0.2° 2-세타일 수 있다.
일 구현예에서, 화합물 X의 다형체 형태 D가 제공된다. 이 다형체 형태는 Cu K α 방사선을 사용하여 측정된 2θ 값: 7.0, 7.7, 14.0, 16.1, 및 16.9° 중 적어도 하나를 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다.
화합물 X의 다형체 형태 D는 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다.
이 다형체 형태에 대한 10개의 가장 두드러진 X선 분말 회절 피크[각도 2-세타(2θ), 강도]는 다음과 같다: 7.0 (m), 7.7 (vs), 14.0 (vs), 15.0 (m), 16.1 (vs), 16.9 (vs), 18.3 (s), 19.4 (vs), 20.2 (s), 및 20.9 (vs).
일 구현예에서, 2-세타 = 약 7.0, 7.7, 14.0, 16.1, 및 16.9°에 적어도 5개의 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 X의 다형체 형태 D가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 약 7.0, 7.7, 14.0, 15.0, 16.1, 16.9, 18.3, 19.4, 20.2, 및 20.9°에 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 X의 다형체 형태 D가 제공된다.
일 구현예에서, 도 3에 나타낸 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 X의 다형체 형태 D가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 7.0, 7.7, 14.0, 16.1, 및 16.9°에 적어도 5개의 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 X의 다형체 형태 D가 제공되며, 상기 값은 ±0.2° 2-세타일 수 있다.
일 구현예에서, 2-세타 = 7.0, 7.7, 14.0, 15.0, 16.1, 16.9, 18.3, 19.4, 20.2, 및 20.9°에 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 X의 다형체 형태 D가 제공되며, 상기 값은 ±0.2° 2-세타일 수 있다.
일 구현예에서, 화합물 X의 다형체 형태 E가 제공된다. 이 다형체 형태는 Cu K α 방사선을 사용하여 측정된 2θ 값: 6.1, 7.5, 8.2, 14.5, 및 15.6° 중 적어도 하나를 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다.
화합물 X의 다형체 형태 E는 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다.
이 다형체 형태에 대한 10개의 가장 두드러진 X선 분말 회절 피크[각도 2-세타(2θ), 강도]는 다음과 같다: 6.1 (vs), 7.5 (m), 8.2 (m), 9.4 (m), 10.3 (m), 10.7 (m), 14.5 (s), 15.6 (vs), 16.4 (s), 및 20.1 (s).
일 구현예에서, 2-세타 = 약 6.1, 7.5, 8.2, 14.5, 및 15.6°에 적어도 5개의 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 X의 다형체 형태 E가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 약 6.1, 7.5, 8.2, 9.4, 10.3, 10.7, 14.5, 15.6, 16.4, 및 20.1°에 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 X의 다형체 형태 E가 제공된다.
일 구현예에서, 도 4에 나타낸 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 X의 다형체 형태 E가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 6.1, 7.5, 8.2, 14.5, 및 15.6°에 적어도 5개의 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 X의 다형체 형태 E가 제공되며, 상기 값은 ±0.2° 2-세타일 수 있다.
일 구현예에서, 2-세타 = 6.1, 7.5, 8.2, 9.4, 10.3, 10.7, 14.5, 15.6, 16.4, 및 20.1°에 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 X의 다형체 형태 E가 제공되며, 상기 값은 ±0.2° 2-세타일 수 있다.
본 명세서에서 (1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(실시예 592)은 "화합물 Y"로도 지칭된다. 실시예 592에 기술된 조건을 사용하여 몇 가지 유용한 결정질 다형체 형태가 후속적으로 생성되었다. 본원에 인용된 고체 형태와 관련된 모든 구현예에서, X선 회절 패턴의 피크는 Cu K α 방사선을 사용하여 측정된다.
따라서 일 구현예에서, 화합물 Y의 다형체 형태 A가 제공된다. 이 다형체 형태는 Cu K α 방사선을 사용하여 측정된 2θ 값: 6.7, 10.5, 13.5, 15.2, 및 18.6° 중 적어도 하나를 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다.
화합물 Y의 다형체 형태 A는 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다.
이 다형체 형태에 대한 10개의 가장 두드러진 X선 분말 회절 피크[각도 2-세타(2θ), 강도]는 다음과 같다: 6.7 (m), 10.5 (vs), 11.8 (m), 13.5 (s), 14.1 (m), 15.2 (s), 16.0 (m), 16.8 (s), 18.6 (vs), 및 19.8 (vs).
일 구현예에서, 2-세타 = 약 6.7, 10.5, 13.5, 15.2, 및 18.6°에 적어도 5개의 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 Y의 다형체 형태 A가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 약 6.7, 10.5, 11.8, 13.5, 14.1, 15.2, 16.0, 16.8, 18.6, 및 19.8°에 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 Y의 다형체 형태 A가 제공된다.
일 구현예에서, 도 5에 나타낸 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 Y의 다형체 형태 A가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 6.7, 10.5, 13.5, 15.2, 및 18.6°에 적어도 5개의 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 Y의 다형체 형태 A가 제공되며, 상기 값은 ±0.2° 2-세타일 수 있다.
일 구현예에서, 2-세타 = 6.7, 10.5, 11.8, 13.5, 14.1, 15.2, 16.0, 16.8, 18.6, 및 19.8°에 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 Y의 다형체 형태 A가 제공되며, 상기 값은 ±0.2° 2-세타일 수 있다.
따라서 일 구현예에서, 화합물 Y의 다형체 형태 B가 제공된다. 이 다형체 형태는 Cu K α 방사선을 사용하여 측정된 2θ 값: 6.0, 7.6, 8.6, 19.0, 및 20.2° 중 적어도 하나를 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다.
화합물 Y의 다형체 형태 B는 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다.
이 다형체 형태에 대한 10개의 가장 두드러진 X선 분말 회절 피크[각도 2-세타(2θ), 강도]는 다음과 같다: 6.0 (m), 7.6 (m), 8.6 (s), 9.5 (vs), 9.7 (vs), 17.2 (s), 19.0 (s), 20.2 (s), 23.2 (m), 및 23.9 (s).
일 구현예에서, 2-세타 = 약 6.0, 7.6, 8.6, 19.0, 및 20.2°에 적어도 5개의 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 Y의 다형체 형태 B가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 약 6.0, 7.6, 8.6, 9.5, 9.7, 17.2, 19.0, 20.2, 23.2, 및 23.9°에 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 Y의 다형체 형태 B가 제공된다.
일 구현예에서, 도 6에 나타낸 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 Y의 다형체 형태 B가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 6.0, 7.6, 8.6, 19.0, 및 20.2°에 적어도 5개의 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 Y의 다형체 형태 B가 제공되며, 상기 값은 ±0.2° 2-세타일 수 있다.
일 구현예에서, 2-세타 = 6.0, 7.6, 8.6, 9.5, 9.7, 17.2, 19.0, 20.2, 23.2, 및 23.9°에 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 Y의 다형체 형태 B가 제공되며, 상기 값은 ±0.2° 2-세타일 수 있다.
본 명세서에서 (1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(실시예 621)은 "화합물 Z"로도 지칭된다. 실시예 621에 기술된 조건을 사용하여 몇 가지 유용한 결정질 다형체 형태가 후속적으로 생성되었다. 본원에 인용된 고체 형태와 관련된 모든 구현예에서, X선 회절 패턴의 피크는 Cu K α 방사선을 사용하여 측정된다.
따라서 일 구현예에서, 화합물 Z의 다형체 형태 A가 제공된다. 이 다형체 형태는 Cu K α 방사선을 사용하여 측정된 2θ 값: 6.0, 7.5, 8.5, 17.5, 및 19.4° 중 적어도 하나를 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다.
화합물 Z의 다형체 형태 A는 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다.
이 다형체 형태에 대한 10개의 가장 두드러진 X선 분말 회절 피크[각도 2-세타(2θ), 강도]는 다음과 같다: 6.0 (w), 7.5 (m), 8.5 (m), 11.0 (w), 15.6 (w), 17.1 (m), 17.5 (m), 19.4 (s), 22.7 (m), 및 23.2 (w).
일 구현예에서, 2-세타 = 약 6.0, 7.5, 8.5, 17.5, 및 19.4°에 적어도 5개의 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 Z의 다형체 형태 A가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 약 6.0, 7.5, 8.5, 11.0, 15.6, 17.1, 17.5, 19.4, 22.7, 및 23.2°에 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 Z의 다형체 형태 A가 제공된다.
일 구현예에서, 도 7에 나타낸 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 Z의 다형체 형태 A가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 6.0, 7.5, 8.5, 17.5, 및 19.4°에 적어도 5개의 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 Z의 다형체 형태 A가 제공되며, 상기 값은 ±0.2° 2-세타일 수 있다.
일 구현예에서, 2-세타 = 6.0, 7.5, 8.5, 11.0, 15.6, 17.1, 17.5, 19.4, 22.7, 및 23.2°에 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 Z의 다형체 형태 A가 제공되며, 상기 값은 ±0.2° 2-세타일 수 있다.
따라서 일 구현예에서, 화합물 Z의 다형체 형태 B가 제공된다. 이 다형체 형태는 Cu K α 방사선을 사용하여 측정된 2θ 값: 4.7, 6.1, 7.7, 9.3, 및 13.0° 중 적어도 하나를 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다.
화합물 Z의 다형체 형태 B는 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다.
이 다형체 형태에 대한 10개의 가장 두드러진 X선 분말 회절 피크[각도 2-세타(2θ), 강도]는 다음과 같다: 4.7 (vs), 6.1 (vs), 6.5 (m), 7.7 (vs), 9.3 (s), 13.0 (vs), 14.0 (s), 15.4 (s), 17.5 (vs), 및 20.4 (vs).
일 구현예에서, 2-세타 = 약 4.7, 6.1, 7.7, 9.3, 및 13.0°에 적어도 5개의 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 Z의 다형체 형태 B가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 약 4.7, 6.1, 6.5, 7.7, 9.3, 13.0, 14.0, 15.4, 17.5, 및 20.4°에 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 Z의 다형체 형태 B가 제공된다.
일 구현예에서, 도 8에 나타낸 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 Z의 다형체 형태 B가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 4.7, 6.1, 7.7, 9.3, 및 13.0°에 적어도 5개의 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 Z의 다형체 형태 B가 제공되며, 상기 값은 ±0.2° 2-세타일 수 있다.
일 구현예에서, 2-세타 = 4.7, 6.1, 6.5, 7.7, 9.3, 13.0, 14.0, 15.4, 17.5, 및 20.4°에 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 Z의 다형체 형태 B가 제공되며, 상기 값은 ±0.2° 2-세타일 수 있다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
도면은 화합물: 화합물 X, 화합물 Y 또는 화합물 Z의 고체 형태에 관한 것이다.
도 1: X선 분말 회절 패턴 - 화합물 X의 형태 A
도 2: X선 분말 회절 패턴 - 화합물 X의 형태 B
도 3: X선 분말 회절 패턴 - 화합물 X의 형태 D
도 4: X선 분말 회절 패턴 - 화합물 X의 형태 E
도 5: X선 분말 회절 패턴 - 화합물 Y의 형태 A
도 6: X선 분말 회절 패턴 - 화합물 Y의 형태 B
도 7: X선 분말 회절 패턴 - 화합물 Z의 형태 A
도 8: X선 분말 회절 패턴 - 화합물 Z의 형태 B
실시예
본 명세서에 기재된 화합물은 하기 실시예에서 추가로 설명된다. 이들 실시예는 단지 예시로서 제공되며 제한적이지 않다.
실시예에서, 고분해능 질량 스펙트럼은 전기분무 인터페이스가 장착된 Micromass LCT 질량 분석계(LC-HRMS)에서 기록되었다.
1H NMR 측정은 300, 400, 500, 및 600 MHz의 1H 주파수에서 각각 작동하는 Bruker Avance III 300, 400, 500, 및 600 분광계에서 수행되었다. 실험은 전형적으로 25℃에서 기록되었다. 화학적 이동은 용매를 내부 표준으로 하여 ppm 단위로 표시된다. NH 및 OH 양성자와 같은 헤테로원자 상의 양성자는 NMR에서 검출된 경우에만 보고되므로 누락될 수 있다. 다음과 같은 약어(및 이의 파생어, 예를 들어 dd, 이중선의 이중선 등)가 사용되었다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 광폭; qn, 오중선; p, 오중선.
달리 명시되지 않는 한, 플래시 크로마토그래피는 순상 실리카 FLASH+®(40M, 25M or 12M), Biotage® SNAP 카트리지 KP-Sil(340, 100, 50, 또는 10), 또는 Agela® 플래시 컬럼 실리카-CS 카트리지(330, 180, 120, 80)를 사용하여 수행되었다.
달리 명시되지 않는 한, 역상 플래시 크로마토그래피는 Agela® C-18 구형 20-35 μm 100A 카트리지를 사용하여 수행되었다.
정제는 MS 또는 UV 작동 분획 수집, 및 다음 방법 중 하나를 사용하여, 표준 장비에서 정제용 HPLC, 정제용 SFC, 또는 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 수행되었다: 방법 PrepAcidic-A H2O/FA(0.1%) 버퍼 시스템 중 MeCN의 구배를 사용하는 XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼(5 μm 150 x 19 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepAcidic-B H2O/TFA(0.05%) 버퍼 시스템 중 MeCN의 구배를 사용하는 Xselect CSH F-페닐 OBD 컬럼(5 μm 250 x 19 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepAcidic-C H2O/TFA(0.05%) 버퍼 시스템 중 MeCN의 구배를 사용하는 XBridge Prep C18 OBD 컬럼(5 μm 150 x 19 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepAcidic-D H2O/TFA(0.1%) 버퍼 시스템 중 MeCN의 구배를 사용하는 XBridge Prep C18 OBD 컬럼(5 μm 150 x 19 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepAcidic-E H2O/FA(0.1%) 버퍼 시스템 중 MeCN의 구배를 사용하는 Waters Sunfire C18 OBD 컬럼(5 μm 150 x 30 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepAcidic-F H2O/MeCN/FA(95/5/0.2) 버퍼 시스템 중 MeCN의 구배를 사용하는 Kromasil C18 컬럼(10 μm 250 x 20 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepAcidic-G H2O/TFA(0.05%) 버퍼 시스템 중 MeCN의 구배를 사용하는 XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼(5 μm 150 x 19 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepAcidic-H H2O/MeCN/아세트산(95/5/0.2) 버퍼 시스템 중 MeCN의 구배를 사용하는 Kromasil C18 컬럼(10 μm 250 x 20 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepAcidic-I H2O/FA(0.1%) 버퍼 시스템 중 MeCN의 구배를 사용하는 Waters Sunfire C18 OBD 컬럼(5 μm 150 x 19 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepAcidic-J H2O/TFA(0.5%) 버퍼 시스템 중 MeCN의 구배를 사용하는 XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼(5 μm 150 x 30 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepAcidic-K H2O/TFA(0.05%) 버퍼 시스템 중 MeCN의 구배를 사용하는 XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼(5 μm 150 x 30 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepAcidic-L H2O/FA(0.05%) 버퍼 시스템 중 MeCN의 구배를 사용하는 Waters Sunfire C18 OBD 컬럼(5 μm 150 x 19 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepAcidic-M H2O/TFA(0.1%) 버퍼 시스템 중 MeCN의 구배를 사용하는 XSelect CSH OBD 컬럼(5 μm 150 x 30 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepAcidic-N H2O/TFA(0.1%) 버퍼 시스템 중 MeCN의 구배를 사용하는 Xselect CSH F-Phenyl OBD 컬럼(5 μm 250 x 19 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepAcidic-O H2O(0.05% HCl) 버퍼 시스템 중 MeCN(25분에 걸쳐 40~70%)의 구배를 사용하는 Phenomenex Luna C18 컬럼(10 μm 50 x 100 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepAcidic-P 이동상으로서 TFA(0.05%) 버퍼 시스템 중 80~95% MeCN의 구배를 사용하는 Xbridge C18 컬럼(5 μm 150 x 30 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepBasic-A 이동상으로서 pH 10의 H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2) 버퍼 시스템 중 MeCN의 구배를 사용하는 XBridge C18 컬럼(10 μm 250 x 19 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepBasic-B 이동상으로서 pH 10의 H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2) 버퍼 시스템 중 MeCN의 구배를 사용하는 Xbridge C18 컬럼(5 μm 50 x 19 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepBasic-C 이동상으로서 pH 10의 H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2) 버퍼 시스템 중 MeCN의 구배를 사용하는 WatersSunfire C18 ODB 컬럼(5 μm 150 x 30 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepBasic-D 이동상으로서 pH 10의 H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2) 버퍼 시스템 중 MeCN의 구배를 사용하는 Xbridge C18 컬럼(10 μm 250 x 19 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepBasic-E 이동상으로서 pH 10의 H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2) 버퍼 시스템 중 MeCN의 구배를 사용하는 Xbridge C18 ODB 컬럼(5 μm 150 x 19 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepBasic-F 이동상으로서 pH 10의 H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2) 버퍼 시스템 중 MeCN의 구배를 사용하는 XBridge C18 컬럼(10 μm 250 x 50 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepBasic-G 이동상으로서 H2O/NH4HCO3(10 mM) 버퍼 시스템 중 MeCN의 구배를 사용하는 Xbridge C18 OBD 컬럼(5 μm 150 x 19 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepBasic-H 이동상으로서 H2O/NH3(0.1)/NH4HCO3(10 mM) 버퍼 시스템 중 MeCN의 구배를 사용하는 Xbridge C18 OBD 컬럼(5 μm 150 x 30 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepBasic-I 이동상으로 H2O/NH4HCO3(10 mM) 버퍼 시스템 중 20~90% MeCN 구배를 사용하는 Xbridge C18 컬럼(5 μm 150 x 30 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepBasic-J 이동상으로서 H2O/NH4HCO3(10 mM) 버퍼 시스템 중 50~70% MeCN의 구배를 사용하는 Xbridge C18 컬럼(5 μm 150 x 30 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepBasic-K 이동상으로서 H2O/NH4HCO3(10 mM) 버퍼 시스템 중 70~90% MeCN의 구배를 사용하는 Xbridge C18 컬럼(5 μm 150 x 30 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepBasic-L 이동상으로서 H2O/NH4HCO3(10 mM) 버퍼 시스템 중 30~45% MeCN의 구배를 사용하는 Xbridge C18 컬럼(5 μm 150 x 30 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepBasic-M 이동상으로서 H2O/NH4HCO3(10 mM) 버퍼 시스템 중 20~70% MeCN의 구배를 사용하는 Xbridge C18 컬럼(5 μm 150 x 30 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepBasic-N 이동상으로서 H2O/NH4HCO3(10 mM) 버퍼 시스템 중 15~60% MeCN의 구배를 사용하는 Xbridge C18 컬럼(5 μm 150 x 30 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepBasic-O 이동상으로서 H2O/NH4HCO3(10 mM) 버퍼 시스템 중 30~60% MeCN의 구배를 사용하는 Ultimate XB-C18 컬럼(11 μm 250 x 50 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepBasic-P 이동상으로서 H2O/NH4HCO3(10 mM) 버퍼 시스템 중 45~65% MeCN의 구배를 사용하는 Ultimate XB-C18(11 μm 250 x 50 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepBasic-Q 이동상으로서 H2O/NH4HCO3(10 mM) 버퍼 시스템 중 40~65% MeCN의 구배를 사용하는 Ultimate XB-C18 컬럼(11 μm 250 x 50 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepBasic-R 이동상으로서 H2O/NH4HCO3(10 mM) 버퍼 시스템 중 50~70% MeCN의 구배를 사용하는 Ultimate XB-C18 컬럼(11 μm 250 x 50 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepBasic-S 이동상으로서 H2O/NH4HCO3(10 mM) 버퍼 시스템 중 25~60% MeCN의 구배를 사용하는 Ultimate XB-C18 컬럼(11 μm 250 x 50 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepBasic-T 이동상으로서 H2O/NH4HCO3(10 mM) 버퍼 시스템 중 65~75% MeCN의 구배를 사용하는 Ultimate XB-C18 컬럼(11 μm 250 x 50 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepBasic-U 이동상으로서 H2O/NH4HCO3(10 mM) 버퍼 시스템 중 40~90% MeCN의 구배를 사용하는 Ultimate XB-C18 컬럼(11 μm 250 x 50 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepBasic-V 이동상으로서 H2O/NH4HCO3(10 mM) 버퍼 시스템 중 35~65% MeCN의 구배를 사용하는 Ultimate XB-C18 컬럼(11 μm 250 x 50 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepBasic-W 이동상으로서 H2O/NH3(0.05%) 버퍼 시스템 중 10~50% MeCN의 구배를 사용하는 XBridge C18 컬럼(5 μm 150 x 30 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepBasic-X 이동상으로서 H2O/NH3(0.05%) 버퍼 시스템 중 15~60% MeCN의 구배를 사용하는 XBridge C18 컬럼(5 μm 150 x 30 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 PrepBasic-Y 이동상으로서 H2O/NH3(0.05%) 버퍼 시스템 중 10~70% MeCN의 구배를 사용하는 XBridge C18 컬럼(5 μm 150 x 30 mm ID)에서 정제용 HPLC로 화합물을 정제하였다; 방법 SFC-A 이동상으로서 CO2 중 MeOH/20 mM NH3를 사용하는 Phenomenex Luna HILIC 컬럼(5 μm 250 x 30 ID mm)에서 정제용 SFC로 화합물을 정제하였다; 방법 SFC-B 이동상으로서 CO2 중 MeOH/20 mM NH3를 사용하는 Waters BEH 2-EP 컬럼(5 μm 250 x 30 ID mm)에서 정제용 SFC로 화합물을 정제하였다; 방법 SFC-C 이동상으로서 CO2 중 MeOH/H2O(97/3) + 50 mM NH3를 사용하는 Waters BEH 2-EP 컬럼(5 μm 250 x 30 ID mm)에서 정제용 SFC로 화합물을 정제하였다; 방법 SFC-D 이동상으로서 CO2 중 MeOH/20 mM NH3를 사용하는 Waters BEH 컬럼(5 μm 250 x 30 ID mm)에서 정제용 SFC로 화합물을 정제하였다; 방법 SFC-E 이동상으로서 CO2 중 MeOH/H2O(97/3) + 50 mM NH3를 사용하는 Waters Acquity UPC2 BEH 컬럼(3.5 μm 250 x 30 mm ID)에서 정제용 SFC로 화합물을 정제하였다; 방법 SFC-F 이동상으로서 CO2 중 MeOH/H2O(97/3) + 50 mM NH3를 사용하는 Waters BEH 컬럼(5 μm 250 x 30 ID mm)에서 정제용 SFC로 화합물을 정제하였다; 방법 SFC-G 이동상으로서 CO2(g) 중 IPA를 사용하는 Chiralpak IC 컬럼(5 μm 250 x 20 ID mm)에서 정제용 SFC로 화합물을 정제하였다; 방법 SFC-H 이동상으로서 55% 0.1% NH4OH(aq) 및 45% IPA를 사용하는 Daicel Chiralpak AD 컬럼(10 μm 250 x 50 ID mm)에서 정제용 SFC로 화합물을 정제하였다;방법 FlashAcid-A 이동상으로서 FA(0.05%) 버퍼 시스템 중 45~90% MeCN의 구배를 사용하는 WelFlash C18, 120g 컬럼에서 정제용 플래시 크로마토그래피로 화합물을 정제하였다; 방법 FlashBasic-A 이동상으로서 H2O/NH4HCO3(10 mM) 버퍼 시스템 중 30~80% MeCN의 구배를 사용하는 WelFlash C18, 120g 컬럼에서 정제용 플래시 크로마토그래피로 화합물을 정제하였다;
일반적으로, 사용된 모든 용매는 상업적으로 입수가능하였고 분석용 등급이었다. 무수 용매가 통상적으로 반응에 사용되었다.
실시예에 사용된 상 분리기는 ISOLUTE® 상 분리기 컬럼이다.
하기의 중간체 및 실시예는 PerkinElmer의 ChemDraw Professional 버전 19.0.0.22를 사용하여 명명되었다.
다음과 같은 약어가 사용되었다.
Aq Aq
AIBN 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)
APCI 대기압 화학 이온화
Boc2O 디-tert-부틸 디카보네이트
B2Pin2 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란
BuOAc n-부틸 아세테이트
BuOH 부탄올
Calcd 계산치
Dba (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온
DBAD 디-tert 부틸 아조디카복실레이트
DCM 디클로로메탄
DEA 디에틸아민
DIA 디이소프로필아민
DIAD 디이소프로필 (E)-디아젠-1,2-디카복실레이트
DIPEA N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMAP N,N-디메틸피리딘-4-아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
DPPA 디페닐포스포릴 아지드
Dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
DTBBPY 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜
Dtbpf 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센
EDC 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민;하이드로클로라이드
ESI 전기분무 이온화
Et 에틸
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸아세테이트
EtOH 에탄올
FA 포름산
h/hr 시간
HATU (디메틸아미노)-N,N-디메틸(3-옥시도-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리디닐)메타니미늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)
HOAt 3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸;수화물
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HRMS 고분해능 질량분석법
IPA 이소프로필 알코올
IPAC 이소프로필 아세테이트
[Ir(COD)OMe]2 비스(1,5-시클로옥타디엔)디-μ-메톡시디이리듐(I)
L 리터
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
mL 밀리리터
MeOH 메탄올
2-Me-THF 2-메틸테트라하이드로푸란
Min 분
MS 질량분석법
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
NBS 1-브로모피롤리딘-2,5-디온
NMR 핵자기 공명
OAc 아세테이트
OTf 트리플루오로메탄설포네이트
PE 석유 에테르
Pd-C 숯 담지 팔라듐
Rt 실온
Sat 포화
SM 출발 물질
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
T3P 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TCFH N-(클로로(디메틸아미노)메틸렌)-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(V)
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TCFH N-(클로로(디메틸아미노)메틸렌)-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(V)
Xantphos (9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스(디페닐포스판)
중간체
중간체 1: 에틸 8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트
THF(3.50 L) 중 DIA(576 mL, 413 g, 4.08 mol)의 용액을 -50 내지 -40℃까지 냉각시키고, 온도를 -50 내지 -40℃로 유지하면서 n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 1.09 kg, 3.92 mol)의 용액을 3시간에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 -50 내지 -40℃에서 3시간 동안 교반한 후, 온도를 -50 내지 -40℃로 유지하면서 에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(700 g, 3.27 mol, THF 중 2.34 M)의 용액을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -50 내지 -40℃에서 4시간 동안 교반한 후, 온도를 -50 내지 -30℃로 유지하면서 요오드화메틸(603 g, 4.25 mol, THF 중 3.04 M)을 3시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을-50 내지 -30℃에서 추가로 2시간 동안 교반한 후, 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 수성 NH4Cl(3.50 L, H2O 중 20% w/w)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 15 내지 25℃로 가온시키고, 0.5시간 동안 유지한 다음, 층을 분리시키고, 유기층을 수성 NH4Cl(2 x 3.50 L, H2O 중 20% w/w)로 세척하였다. 온도를 45℃ 미만으로 유지하면서 감압하에 유기 반응 용매를 THF에서 EtOH로 교환하여 표제 화합물을 EtOH 중 27% w/w 용액으로서 수득하였다(2.51 kg, 2.91 mol, 89%). 정제된 화합물에 대한 1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 1.18 (3H, s), 1.27-1.22 (3H, m), 1.47-1.35 (2H, m), 1.70-1.56 (4H, m), 2.13 (2H, d), 3.92 (4H, s), 4.14 (2H, q), MS (ESI): m/z [M+H]+ 229.2.
중간체 2: 8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실산
중간체 1(1.13 kg, 1.31 mol, EtOH 중 27% w/w)의 용액에 EtOH(900 mL)를 첨가한 후, 온도를 15 내지 30℃로 유지하면서 수성 NaOH(2.63 L, 5.26 mol, H2O 중 2 M)를 첨가하였다. 용액을 50 내지 60℃로 가열한 다음, 6시간 동안 유지한 후, 15 내지 30℃까지 냉각시키고, 감압하에 용액을 1.8 내지 2.4 L로 농축하였다. 헥산(1.50 L)을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수성층을 수집하고, 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서, 수성 HCl(1.30 L, 5.2 mol, H2O 중 4 M)을 첨가하여 pH를 3 내지 4로 조정하였다. 이 수성층을 DCM(2 x 1.50 L)으로 추출하고, 합한 유기상을 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 DCM 중 17% w/w 용액으로서 수득하였다(1.43 kg, 1.24 mol, 94%). 정제된 화합물에 대한 1H NMR (500 MHz CDCl3) δ 1.25 (3H, s), 1.53 (2H, dt), 1.62-1.72 (4H, m), 2.05-2.19 (2H, m), 3.93 (4H, s). MS (ESI): m/z [M+Na]+ 223.1.
중간체 3: 1-메틸-4-옥소시클로헥산-1-카복실산
방법 A
중간체 2의 용액(367 g, 250 mmol, DCM 중 14% w/w)에 TFA(95.3 mL, 142 g, 1.25 mol)를 첨가하였다. 반응 온도를 25 내지 35℃로 20시간 동안 유지한 후, 0 내지 10℃까지 냉각시켰다. 반응 용액에 H2O(250 mL)를 첨가하고, 수성 NaOH(440 mL, 1.76 mol, H2O 중 4 M)를 첨가하여 수성상의 pH를 9 내지 10으로 조정하였다. 층을 분리시키고 수성층을 유지하고 0 내지 10℃까지 냉각시켰다. 수성 HCl(73.5 mL, 294 mmol, H2O 중 4 M)을 첨가하여 pH를 2 내지 3으로 조정한 다음, DCM(3 x 250 mL)으로 추출하고, 합한 DCM 용액을 감압하에 150 내지 200 mL로 농축하였다. 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 감압하에 유기 반응 용매를 DCM에서 MeCN으로 교환하여 표제 화합물을 MeCN 중 30% w/w 용액으로서 수득하였다(119 g, 227 mmol, 91%). 정제된 화합물에 대한 1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 1.39 (3H, s), 1.73 (2H, td), 2.43 (6H, m). MS (ESI): m/z [M+H]+ 157.1.
방법 B
중간체 2의 용액(6.17 kg, 3.83 mol, DCM 중 12.4%)에 TFA(1.42 L, 2.18 kg, 19.13 mol)를 첨가하였다. 반응 온도를 25 내지 35℃로 20시간 동안 유지한 후, 0 내지 10℃까지 냉각시켰다. NaOH 수용액(918 g, 7.66 L H2O에 용해된 22.96 mol)을 반응 용액에 첨가하고, 수성상의 pH를 9 내지 11로 조정하였다. 층을 분리시키고 수성층을 유지하고 0 내지 10℃까지 냉각시켰다. DCM(3.83 L)에 이어 수성 HCl(1.52 L, 6.08 mol, H2O 중 4 M)을 첨가하여 pH를 3 내지 4로 조정한다. 유기층을 유지하고 수성층을 DCM(2 x 3.83 L)으로 추출하고, 합한 유기상을 염수(2.3 L, 15% w/w NaCl)로 세척하였다. 유기상을 감압하에 2.3 내지 3.1 L로 농축하였다. 온도를 45℃ 미만으로 유지하면서 감압하에 유기 반응 용매를 DCM에서 MeCN으로 교환하여 표제 화합물을 MeCN 중 18% 용액으로서 수득하였다(2.85 kg, 3.32 mol, 87%). 정제된 화합물에 대한 1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 1.39 (3H, s), 1.73 (2H, td), 2.43 (6H, m). MS (ESI): m/z [M+H]+ 157.1.
중간체 4: 나프탈렌-1-일메틸 1-메틸-4-옥소시클로헥산-1-카복실레이트
방법 A
중간체 3(119 g, 192 mmol, MeCN 중 25% w/w)의 용액에 1-클로로메틸나프탈렌(32.2 g, 183 mmol)에 이어 DIPEA(70.0 mL, 49.7 g, 384 mmol) 및 NaI(2.88g, 19.2 mmol)를 첨가하였다. 용액을 8시간 동안 50 내지 60℃로 가열한 후, 0 내지 10℃까지 냉각시켰다. H2O(240 mL)를 첨가하고, 수성 HCl(55.0 mL, 220 mmol, H2O 중 4 M)을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 3 내지 4로 조정하였다. 반응 혼합물을 MTBE(2 x 150 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 수성 NaHCO3(150 mL, 144 mmol, H2O 중 8% w/w)로 세척하였다. 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 감압하에 유기 반응 용매를 MTBE에서 IPA로 교환하였다. 반응 용액의 온도를 -10 내지 3℃까지 낮추고 용액을 2시간 동안 교반하자 고체 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고 N2 하에 15시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(42.8 g, 144 mmol, 74%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.30 (3H, s), 1.65 (2H, td), 2.16-2.47 (6H, m), 5.66 (2H, s), 7.46 (1H, dd), 7.51-7.63 (3H, m), 7.78-7.93 (2H, m), 7.93-8.05 (1H, m). MS (ESI): m/z [M+Na]+ 319.1.
방법 B
중간체 3(2.66 kg, 3.09 mol, MeCN 중 18.2%)의 용액에 1-클로로메틸나프탈렌(535 g, 2.94 mol)에 이어 탄산칼륨(513 g, 3.71 mol) 및 새로운 MeCN의 추가 부분(714 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 17시간 동안 50 내지 60℃로 가열한 후, 25 내지 30℃까지 냉각시켰다. 셀라이트 패드를 통해 여과하여 고체를 제거하고, 이를 MeCN(2 x 967 mL)으로 세척하였다. 여과액을 감압하에 1.45 내지 1.93 L로 농축한다. 온도를 50℃ 미만으로 유지하면서 감압하에 MeCN을 이소프로판올로 교환하였다. 혼합물의 온도를 20 내지 25℃까지 낮추자 고체 침전물이 형성되었다. 혼합물을 -10 내지 0℃까지 더 냉각시킨 후, 고체를 여과하고, 이소프로판올로 세척하고 N2 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(752.6 g, 2.49 mol, 80.5%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.30 (3H, s), 1.65 (2H, td), 2.16-2.47 (6H, m), 5.66 (2H, s), 7.46 (1H, dd), 7.51-7.63 (3H, m), 7.78-7.93 (2H, m), 7.93-8.05 (1H, m). MS (ESI): m/z [M+Na]+ 319.1.
중간체 5: 메틸 5-(1,3,6,2-디옥사자보로칸-2-일)-4-플루오로-2-메톡시벤조에이트
방법 A
N2로 1% 미만의 산소까지 탈기된 2-Me-THF(1.75 L)에 B2Pin2(362 g, 1.43 mol)를 첨가하였다. 용액을 20 내지 30℃로 유지하고 메틸 4-플루오로-2-메톡시벤조에이트(250 g, 1.36 mol)를 첨가하였다. DTBBPY(1.09 g, 4.10 mmol)를 첨가하고, 반응 용기를 배기시키고, 산소 수준이 0.5% 미만이 될 때까지 N2로 다시 채웠다. [Ir(COD)OMe]2(1.35 g, 2.04 mmol)를 첨가하고, 반응 용기를 배기시키고, 산소 수준이 0.5% 미만이 될 때까지 N2로 다시 채웠다. 반응 혼합물을 80 내지 85℃로 가열하고 그 온도에서 추가로 2시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃까지 냉각시킨 후, 디에탄올아민(428 g, 4.07 mol, IPA 중 10.9 M)을 2.5시간에 걸쳐 천천히 첨가함과 동시에 H2 가스가 생성되었다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 여과하고 고체를 2-Me-THF(3 x 750 mL)로 세척하였다. 고체를 N2 하에 10시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(356 g, 1.20 mol, 88%); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.81-2.89 (2H, m), 3.14 (2H, dq), 3.71 (2H, ddd), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.84 (2H, td), 6.77 (1H, d), 7.10 (1H, s), 7.83 (1H, d). MS (ESI): m/z [M+H]+ 297.1.
방법 B
N2로 1% 미만의 산소까지 탈기된 2-Me-THF(140 mL)에 B2Pin2(29.0 g, 114 mmol) 및 메틸 4-플루오로-2-메톡시벤조에이트(20.6 g, 109 mmol)를 첨가하였다. 용액을 20 내지 30℃로 유지한 다음, DTBBPY(88 mg, 0.33 mmol) 및 [Ir(COD)OMe]2(108 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고, 반응 용기를 배기시키고, 산소 수준이 0.5% 미만이 될 때까지 N2로 다시 채웠다. 반응 혼합물을 80 내지 85℃로 가열하고 그 온도에서 추가로 3시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 0 내지 10℃까지 냉각시킨 후, 이소프로판올(12.4 mL, 218 mmol)을 천천히 첨가함과 동시에 H2 가스가 생성되었다. 시드(100 mg의 중간체 5)를 첨가한 다음, IPA(20 mL)에 용해된 디에탄올아민(22.84 g, 218 mmol)을 첨가하여 유동적인 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 20 내지 30℃로 가온시키고 고체를 여과로 수집하였다. 이어서 2-Me-THF(160 ml)로 세척하고 고체를 N2 하에 10시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(29.1 g, 96 mol, 88%); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.81-2.89 (2H, m), 3.14 (2H, dq), 3.71 (2H, ddd), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.84 (2H, td), 6.77 (1H, d), 7.10 (1H, s), 7.83 (1H, d). MS (ESI): m/z [M+H]+ 297.1.
중간체 6: 메틸 4-플루오로-5-하이드록시-2-메톡시벤조에이트
방법 A
H2O(1.05 L) 중 중간체 5(350 g, 1.18 mol)의 현탁액에 THF(1.75 L)를 첨가하고, 투명한 용액이 얻어질 때까지 반응 혼합물을 교반하였다. (NH4)2CO3(136 g, 1.41 mol)를 첨가하고, 비균질 혼합물을 0 내지 10℃까지 냉각시켰다. 반응 온도를 0 내지 30℃로 유지하면서 NaBO3·4H2O(217 g, 1.41 mol)를 2시간에 걸쳐 10등분으로 첨가하였다. 반응 온도를 20 내지 30℃로 조정하고 1시간 동안 유지하였다. NaHSO3 수용액(1.96 L, 942 mmol, H2O 중 0.48 M)을 3시간에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸아세테이트(700 mL)로 세척하고, 여과액과 세척액을 합하여 2상 용액을 수득하였다. 용액을 분리시키고, 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 감압하에, 남아있는 유기상 용매를 THF/에틸아세테이트에서 MeOH로 교환하였다. H2O(3.50 L)를 4시간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 0 내지 5℃까지 냉각시키고 2시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 H2O(3 x 350 mL)로 세척하고 40℃ 미만의 열풍으로 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(195 g, 974 mmol, 83% 수율); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.82 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.72 (1H, d), 7.54 (1H, d). MS (ESI): m/z [M+H]+ 201.0.
방법 B
중간체 5(32.41 g, 67.3 mmol)를 아세트산(12.13 g, 202 mmol)과 함께 2-Me-THF(100 mL)에 용해시키고 0 내지 10℃까지 냉각시켰다. 과산화수소 용액(30% w/w, 9.16 g, 80.8 mmol)을 2시간에 걸쳐 첨가한 후, 반응 온도를 20 내지 30℃로 조정하고 18시간 동안 유지하였다. Na2S2O3·5H2O 수용액(20% w/w, 50 mL)으로 혼합물을 ??칭하고 상을 분리시킨다. 수성액을 버리고, 유기상을 Na2S2O3·5H2O 수용액(5% w/w, 100 mL)으로 2회 세척하였다. 유기상을 감압하에 60 mL로 농축한 다음, 2-Me-THF(100 mL)로 또 다른 2회 진공 증류를 하여 35 내지 45℃의 용해된 용액을 수득하였다. 시드(100 mg의 중간체 6)를 첨가한 후, 300 mL의 n-헵탄을 5시간에 걸쳐 천천히 첨가하여 핵생성을 제어하였다. 생성된 슬러리를 20 내지 30℃로 조정하고 밤새 교반한 후 여과하였다. 수집된 고체를 n-헵탄(2 x 60 mL)으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(12.5 g, 62.5 mmol, 93% 수율); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.82 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.72 (1H, d), 7.54 (1H, d). MS (ESI): m/z [M+H]+ 201.0.
중간체 7: (1R,2R,3S,4S)-3-(메톡시카보닐)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실산
톨루엔(4.64 L) 중 (3aR,4R,7S,7aS)-3a,4,7,7a-테트라하이드로-4,7-메타노이소벤조푸란-1,3-디온(387 g, 2.36 mol)의 용액에 퀴니딘(843 g, 2.60 mol)에 이어 톨루엔(774 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10 내지 -5℃까지 냉각시키고 MeOH(227 g, 286 mL, 7.08 mol)를 1.5시간에 걸쳐 적가한 후, -10 내지 -5℃에서 14시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 -5 내지 5℃로 가온시키고, 2시간 동안 유지한 후, 여과하였다. 고체를 톨루엔(3 x 387 mL)으로 세척하고, 여과액과 세척액을 합하고 0 내지 10℃까지 냉각시켰다. 별도의 용기에서 HCl 수용액(590 mL, 7.08 mol, H2O 중 12 M) 및 NaCl(1.24 kg, 21.2 mol)을 H2O(6.39 L)에 첨가하고, 반응 용액을 10℃ 미만으로 유지하면서, 생성된 용액을 주 반응 용기에 적가하였다. 반응 혼합물을 10 내지 20℃로 가온시키고, 0.5시간 동안 유지한 후, 여과하였다. 고체를 톨루엔(1.94 L)으로 세척하고, 여과액과 세척액을 합하고, 2상 용액을 분리시켰다. 유기상을 수성 NaCl(3.87 L, H2O 중 20% w/w)로 세척하고 5℃ 미만에서 보관하여 표제 화합물을 톨루엔 중 5.9% w/w 용액으로서 수득하였다(6.19 kg, 1.83 mol, 78%); 정제된 화합물에 대한 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 1.25-1.32 (1H, m), 1.95 (1H, d), 2.48-2.50 (2H, m), 2.93 (2H, s), 3.51 (3H, s), 6.15-6.22 (2H, m), 12.21 (1H, s). MS (ESI): m/z [M+Na]+ 219.1.
중간체 8: 메틸 (1S,2S,3R,4R)-3-아미노바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트 하이드로클로라이드
반응 용액을 5℃ 미만으로 유지하면서, -5 내지 5℃의 톨루엔 중 중간체 7의 용액(6.19 kg, 5.9% w/w, 1.85 mol)에 TEA(307 mL, 223 g, 2.22 mol)에 이어 DPPA(538 g, 1.94 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5 내지 5℃에서 4시간 동안 교반한 후, TEA(767 mL, 557 g, 5.55 mol)에 이어 시트르산(352 g, 1.85 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5 내지 5℃에서 6시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 10℃ 미만으로 유지하면서 H2O(3.6 L)를 첨가하였다. 2상 반응 용액을 0.5시간 동안 교반하고, 상을 분리시키고 유기상을 H2O(3.6 L) 및 수성 NaCl(3.6 L, H2O 중 15% w/w)로 세척한 다음, 2 내지 8℃에서 보관하여 메틸 (1S,2S,3R,4R)-3-(아지도카보닐)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트(중간체 9)를 톨루엔 중 용액으로서 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 반응 온도를 80℃ 미만으로 유지하면서, 2 내지 8℃의 톨루엔 중 용액으로서의 중간체 9를 70 내지 80℃의 톨루엔(1.80 L) 함유 반응기에 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반한 후, 20 내지 30℃까지 냉각시켰다. 온도를 50℃ 미만으로 유지하면서 감압하에 유기 반응 용매를 톨루엔에서 1,4-디옥산으로 교환하여 메틸 (1S,2S,3R,4R)-3-이소시아나토바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트(중간체 10)를 1,4-디옥산 중 용액으로서 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 10 내지 20℃에서 1,4-디옥산 중 중간체 10의 용액에 HCl(420 mL, 1.68 mol, 1,4-디옥산 중 4 M)에 이어 H2O(360 mL, 1.68 mol, 1,4-디옥산 중 4.67 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 내지 35℃로 가온시키고 16시간 동안 유지하였다. MTBE(1.65 L)를 적가하고, 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 MTBE/1,4-디옥산(1:1, 660 mL) 및 MTBE(660 mL)로 세척한 후, 30 내지 40℃에서 진공 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(258 g, 1.27 mol, >99% ee, 75%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (1H, d), 2.04 (1H, d), 2.52-2.67 (1H, m), 2.94-3.10 (2H, m), 3.19 (1H, d), 3.65 (3H, s), 6.21 (1H, m), 6.30 (1H, m), 8.34 (3H, s). MS (ESI): m/z [M+H]+ 168.1.
중간체 11: 나프탈렌-1-일메틸 (1 r ,4 r )-4-하이드록시-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
경로 A
20 내지 30℃에서 H2O(550 mL) 중 Na2HPO4·12H2O(8.25 g, 23.0 mmol), NaH2PO4(0.55 g, 4.48 mmol), 및 MgCl2(0.11 g, 1.10 mmol)의 용액에 IPA(450 mL) 중 용액으로서 중간체 4(50.0 g, 169 mmol)를 첨가하였다. 6 M HCl을 사용하여 반응 용액의 pH를 7.3 내지 7.8로 조정하고 NAD+(0.66 g, 1.00 mmol)에 이어 ADH-230(7.50 g, 0.15 wt%)을 첨가하였다. ADH-230은 Johnson Matthey PLC(UK, 카탈로그 번호 ADH-230)에서 입수할 수 있는 알코올 탈수소효소이다. 이어서 반응 혼합물을 33 내지 37℃에서 18시간 동안 유지한 후, 온도를 45℃ 미만으로 유지하면서 감압하에 300 내지 400 mL로 농축하였다. NaCl(150 g), Celite®(20.0 g, 0.4 wt%), 및 MTBE(500 mL)를 첨가하고 반응을 0.5시간 동안 유지하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 MTBE(250 mL)로 세척하였다. 합한 여과액을 분리시키고 수성상을 MTBE(500 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고 H2O(250 mL)로 세척한 후, 온도를 45℃ 미만으로 유지하면서 감압하에 용매를 THF로 교환하여 표제 화합물(138 g, 33% w/w%, 99:1 초과의 트랜스:시스, 0.1% 미만의 IPA, 92% 수율)을 THF 중 용액으로서 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 정제된 화합물에 대한 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.21 (3H, s), 1.48-1.58 (2H, m), 1.62-1.77 (4H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 3.74-3.77 (1H, m), 5.57 (2H, s), 7.41-7.48 (1H, m), 7.48-7.57 (3H, m), 7.85 (1H, d), 7.87-7.91 (1H, m), 7.98 (1H, d). MS (ESI): m/z [M+Na]+ 321.1.
경로 B
-78℃까지 냉각된 THF(10 mL) 중 중간체 4(1.00 g, 3.37 mmol)의 교반 용액에 THF(5 mL) 중 리튬 트리-sec-부틸보로하이드라이드(1.06 g, 5.6 mmol)의 용액을 질소하에 1분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃의 0.1 M HCl(10 mL)로 ??칭한 후, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 모으고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 정제용 TLC(EtOAc/PE, 1:3)로 정제하여 표제 화합물(0.488 g, 48.5%)을 담황색 검으로서 수득하였다. 단리된 물질은 3:100의 시스/트랜스 비를 가졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.21 - 1.25 (s, 3H), 1.37 - 1.49 (m, 1H), 1.49-1.61 (m,2H), 1.61 - 1.74 (m, 4H), 1.83 - 1.95 (m, 2H), 3.74 - 3.83 (dq, 1H), 5.57 - 5.61 (s, 2H), 7.43 - 7.54 (dd, 1H), 7.50 - 7.61 (m, 3H), 7.84 - 7.94 (m, 2H), 7.97 - 8.04 (m, 1H).). MS (ESI): m/z [M+Na]+ 321.
중간체 12: 메틸 4-플루오로-2-메톡시-5-(((1 s ,4 s )-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조에이트
THF 중 중간체 11의 용액(736 g, 34% w/w, 839 mmol)에 THF(156 mL), PPh3(248 g, 944 mmol), 및 중간체 6(140 g, 699 mmol)을 첨가하였다. 용액을 30℃로 가열한 후, 반응 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 DIAD(184 g, 909 mmol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 용액을 30 내지 40℃에서 1시간 동안 유지한 후, 20 내지 30℃까지 냉각시킨 다음, NaCl 수용액(700 mL, H2O 중 20% w/w)을 첨가하였다. 층을 분리시키고 THF 중 표제 화합물의 미정제 용액을 다음 단계에서 직접 사용하였다. 정제된 화합물에 대한 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.17 (3H, s), 1.20-1.30 (2H, m), 1.58 (2H, qd), 1.88-1.98 (2H, m), 2.29 (2H, d), 3.84 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.05 (1H, tq), 5.61 (2H, s), 6.72 (1H, d), 7.43-7.58 (5H, m), 7.82-7.94 (2H, m), 8.00 (1H, d). MS (ESI): m/z [M+Na]+ 503.2.
중간체 13: 4-플루오로-2-메톡시-5-(((1 s ,4 s )-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
반응 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, 0 내지 5℃의 이전 단계로부터 직접 사용된 중간체 12의 미정제 용액에 LiOH·2H2O 수용액(88.0 g, 2.10 mol, H2O 중 525 mL)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 15 내지 30℃로 가온시키고 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. IPAC(1.68 L)를 첨가하고 용액을 0 내지 10℃까지 냉각시킨 후, 반응 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 H3PO4(1.26 L, 2.52 M, H2O 중 2 M)를 적가하여 pH 4.0 내지 5.0의 용액을 수득하였다. 유기층을 분리시키고 NaCl 수용액(700 mL, H2O 중 20% w/w)으로 세척하였다. 온도를 50℃ 미만으로 유지하면서 감압하에 THF를 제거하고 IPAC(4.20 L)를 첨가하여 IPAC 중의 표제 화합물을 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 정제된 화합물에 대한 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.18 (3H, s), 1.22-1.36 (2H, m), 1.58 (2H, qd), 1.95 (2H, dt), 2.29 (2H, d), 4.02 (3H, s), 4.19 (1H, td), 5.60 (2H, s), 6.82 (1H, d), 7.46 (1H, dd), 7.49-7.62 (3H, m), 7.78 (1H, d), 7.82-7.94 (2H, m), 7.99 (1H, d).
중간체 14: 4-플루오로-2-메톡시-5-(((1 s ,4 s )-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조에이트 시클로헥산아미늄 염
50 내지 55℃의 이전 단계로부터 직접 사용된 IPAC 중 중간체 13의 미정제 용액에 시클로헥실아민 용액(280 mL, 699 mmol, IPAC 중 2.5 M)을 3시간에 걸쳐 적가하였다. 비균질 슬러리를 50 내지 55℃에서 0.5시간 동안, 이어서 40 내지 45℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 40 내지 45℃로 미리 가온된 IPAC(3 x 0.98 L)로 세척하고 45℃에서 N2의 흐름하에 16시간 동안 건조시켰다. 건조된 수집된 고체에 MeOH(3.64 L)를 첨가하고 혼합물을 55 내지56℃로 가열하였다. H2O(1.58 L)를 1시간에 걸쳐 적가한 다음, 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 3시간에 걸쳐 0 내지 5℃까지 냉각시켰다. 비균질 슬러리를 추가로 1시간 동안 유지한 후, 여과하고, 0℃의 5:3 MeOH:H2O(2 x 750 mL)로 세척하고, 고체를 N2 하에 45℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(332 g, 메틸 4-플루오로-5-하이드록시-2-메톡시벤조에이트로부터 85%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.96 (1H, ddt), 1.03-1.36 (6H, m), 중첩 1.14 (3H, S), 1.46-1.7 (5H, m), 1.91 (4H, dt), 2.26 (2H, d), 2.81 (1H, t), 3.76 (3H, s), 4.03 (1H, tt), 5.59 (2H, s), 6.65 (1H, d), 7.37-7.49 (2H, m), 7.49-7.6 (3H, m), 7.81-7.93 (2H, m), 7.98 (1H, d). MS (ESI): m/z [M+Na]+ 489.2.
중간체 15: 메틸 (1S,2S,3R,4R)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1 s, 4 S )-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트
15 내지 30℃에서 DCM(750 mL) 중 중간체 14(149 g, 264 mmol)의 용액에 H2O(450 mL)를 첨가한 다음, HCL(300 mL, H2O 중 1 M)을 천천히 첨가하였다. 2상 용액을 0.5시간 동안 교반한 후 분리시키고, 유기상을 HCl(750 mL, H2O 중 0.2 M)에 이어 H2O(3 x 750 mL)로 세척하였다. 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 감압하에 유기상 용액을 농축하여 0.1% 미만의 H2O까지 건조시켰다. 용액을 DCM(450 mL)으로 희석하여 총 부피를 750 mL로 한 후, 중간체 8(59.3 g, 291 mmol)을 첨가하여 비균질 슬러리를 수득하였다. 이 혼합물에 DIPEA(137 g, 1.06 mol)에 이어 T3P(252 g, 397 mmol, EtAOc 중 50% w/w)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 용액을 0 내지 10℃까지 냉각시킨 후, H2O(750 mL)를 첨가한 다음, 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 2상 용액을 분리시키고 유기상을 H2O(2 x 750 mL)로 세척한 후, 감압하에 용매를 THF로 교환하여 THF 중의 표제 화합물을 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 정제된 화합물에 대한 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.16 (3H, s), 1.25 (2H, td), 1.49-1.69 (3H, m), 1.92-2.01 (2H, m), 2.04-2.1 (1H, m), 2.28 (2H, d), 2.71 (1H, dd), 2.83 (1H, s), 2.92-3.05 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.17 (1H, td), 4.46 (1H, td), 5.60 (2H, s), 6.25 (2H, ddd), 6.72 (1H, d), 7.46 (1H, dd), 7.48-7.6 (3H, m), 7.81-7.95 (3H, m), 7.99 (1H, d), 8.60 (1H, d). MS (ESI): m/z [M+H]+ 616.3.
중간체 16: (1S,2S,3R,4R)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1 s ,4 S )-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실산
이전 단계의 THF(750 mL) 중 중간체 15의 미정제 용액을 0 내지 5℃까지 냉각시켰다. LiOH·2H2O 수용액(27.7 g, 661 mmol, 150 mL H2O 중)을 첨가하고 용액을 36시간 동안 유지하였다. HCl(0.5 M, 1.45 L, 2.90 mol)을 조금씩 천천히 첨가하여 용액의 pH를 2로 조정하고 0 내지 5℃로 1시간 동안 유지하였다. 비균질 슬러리를 여과하고 고체를 0℃의 1:3 MeOH:H2O(600 mL)로 세척하고, 고체를 N2 하에 45℃에서 16시간 동안 건조시켜 미정제 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(158 g, 99%). 미정제물(150 g)을 60 내지 65℃에서 0.5시간 동안 IPAC(1.13 L)에 슬러리화하였다. 비균질 혼합물을 3시간에 걸쳐 0 내지 5℃까지 냉각시킨 다음, 1시간 동안 추가로 교반한 후 여과하였다. 수집된 고체를 0 내지 5℃의 IPAC(2 x 300 mL)로 처리한 후 N2 하에 45℃에서 12시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(127 g, 중간체 14로부터 82%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.16 (3H, s), 1.2-1.35 (2H, m), 1.50-1.69 (3H, m), 1.89-2.08 (3H, m), 2.27 (2H, ddd), 2.72 (1H, dd), 2.80 (1H, s), 3.06 (1H, s), 3.75 (3H, s), 4.15 (1H, tt), 4.43-4.54 (1H, m), 5.59 (2H, s), 6.24 (2H, ddd), 6.53 (1H, d), 7.45 (1H, dd), 7.47-7.58 (3H, m), 7.8-7.9 (3H, m), 7.94-8.05 (1H, m), 8.59 (1H, d). MS (ESI): m/z [M+H]+ 602.3.
중간체 17: 나프탈렌-1-일메틸 (1 S ,4 s )-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
0 내지 5℃에서 DCM(300 mL) 중 DIPEA(6.45 g, 49.9 mmol)의 용액에 중간체 16(30.6 g, 49.9 mmol)에 이어 (1-메틸시클로부틸)메탄아민 하이드로클로라이드(8.63 g, 62.4 mmol)를 첨가하였다. 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서 DIPEA(25.8 g, 200 mmol)를 적가한 후, T3P(50.8 g, 79.8 mmol, EtAOc 중 50% w/w)를 0.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 15 내지 25℃로 가온시키고 1시간 동안 교반한 후, 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 H2O(150 mL)를 적가하였다. 2상 용액을 분리시키고 유기상을 H2O(2 x 150 mL)로 세척한 후, 감압하에 용매를 EtOH로 교환하여 표제 화합물을 EtOH 중 미정제 용액으로서 수득하고(128 g, 26% w/w, 96% 수율) 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 정제된 화합물에 대한 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.98 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.21-1.29 (2H, m), 1.51-1.66 (5H, m), 1.66-1.76 (3H, m), 1.76-1.82 (1H, m), 1.88-2.02 (2H, m), 2.26 (3H, dd), 2.40 (1H, dd), 2.80 (1H, s), 3.00 (1H, s), 3.05 (1H, dd), 3.21 (1H, dd), 3.93 (3H, s), 4.06-4.2 (1H, m), 4.39 (1H, td), 5.60 (2H, s), 5.64 (1H, t), 6.19-6.38 (2H, m), 6.70 (1H, d), 7.46 (1H, dd), 7.49-7.62 (3H, m), 7.75-7.93 (3H, m), 8.00 (1H, d), 8.66 (1H, d). MS (ESI): m/z [M+H]+ 683.3.
중간체 19: (1S,2S,3R,4R)-3-(( tert -부톡시카보닐)아미노)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실산
5℃에서 질소 분위기하에 1,4-디옥산(20 mL) 중 Boc2O(2.05 mL, 8.8 mmol) 및 Et3N(2.46 mL, 17.6 mmol)의 교반 용액에 H2O(15 mL) 중 (1S,2S,3R,4R)-3-아미노바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실산(0.90 g, 5.88 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반한 후, EtOAc(250 mL)로 희석하였다. 유기층을 포화 NaHCO3(100 mL), H2O(100 mL), 및 포화 염수(2 x 100 mL)로 순차 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. EtOAc 및 PE로부터 미정제 생성물을 침전시켜 표제 화합물(1.49 g, 100%)을 담황색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+Na]+ 276
중간체 20: tert -부틸 ((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바메이트
20℃에서 질소 분위기하에 DMF(60 mL) 중 중간체 19(1.99 g, 7.86 mmol), (1-메틸시클로부틸)메탄아민 하이드로클로라이드(1.07 g, 7.86 mmol), EDC(3.77 g, 19.64 mmol), 및 HOBt(3.01 g, 19.64 mmol)의 용액에 DIPEA(5.49 mL, 31.4 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반한 후, EtOAc(125 mL)로 희석하였다. 유기층을 포화 NH4Cl(125 mL), H2O(125 mL), 및 포화 염수(125 mL)로 순차 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 이동상으로서 PE 중 0~12% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(2.5 g, 95%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
중간체 21: (1S,2S,3R,4R)-3-아미노- N -((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복사미드 하이드로클로라이드
질소 분위기하에 0℃에서 중간체 20(2.5 g, 7.47 mmol)에 HCl(25 mL, 100 mmol, 1,4-디옥산 중 4 M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 EtOAc 및 디이소프로필 에테르로부터 침전을 통해 정제하여 표제 화합물(1.70 g, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 22: (1R,2S,3R,4S)-3-아미노- N -((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드 하이드로클로라이드
MeOH(30 mL) 중 중간체 21(1.1 g, 4.06 mmol)의 용액에 Pd-C(0.086 g, 0.81 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소(1.5 atm) 분위기하에 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물(1.10 g, 99%)을 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 237.
중간체 23: 메틸 5-브로모-4-플루오로-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)벤조에이트
질소 분위기하에 20℃에서 DMF(25 mL) 중 K2CO3(3.11g, 22.5 mmol) 및 메틸 5-브로모-4-플루오로-2-하이드록시-벤조에이트(2.8 g, 11.2 mmol)의 용액에 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(1.87 g, 11.2 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시키고 EtOAc(250 mL)로 희석하였다. 유기층을 포화 염수(3 x 150 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 이동상으로서 PE 중 0~3% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(3.0 g, 70%)을 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+Na]+ 401.4.
중간체 24: 메틸 4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)벤조에이트
중간체 23(3.0 g, 7.91 mmol)을 1,4-디옥산(50 mL) 중 B2Pin2(3.01 g, 11.86 mmol), KOAc(2.33 g, 23.73 mmol), 및 PdCl2(dppf)(0.58 g, 0.79 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 미정제 생성물을 EtOAc(20 mL)에 용해시켰다. 유기층을 H2O(3 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 이동상으로서 PE 중 0~10% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(2.5 g, 74%)을 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+Na]+ 449.
중간체 25: 메틸 4-플루오로-5-하이드록시-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)벤조에이트
질소 분위기하에 0℃에서 THF(40 mL) 중 중간체 24(2.5 g, 5.86 mmol)의 교반 용액에 H2O(20 mL) 중 과붕산나트륨(2.71 g, 17.59 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반한 후, DCM(50 mL)으로 희석하였다. 유기층을 포화 염수(3 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(EtOAc:PE, 1:3)로 정제하여 표제 화합물(1.5 g, 81%)을 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+Na]+ 339.
중간체 26: 메틸 4-플루오로-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)벤조에이트
20℃에서 DCM(40 mL) 중 중간체 11(1.5 g, 5.03 mmol), 중간체 25(1.75 g, 5.53 mmol), 및 Ph3P(1.98 g, 7.54 mmol)의 교반 용액에 톨루엔(10 mL) 중 DBAD(1.74 g, 7.54 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석하고 유기층을 포화 NH4Cl(100 mL), 포화 NaHCO3(100 mL), 및 포화 염수(100 mL)로 순차 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(EtOAc:PE, 1:5)로 정제하여 표제 화합물(2.50 g, 83%)을 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+Na]+ 619.
중간체 27: 메틸 4-플루오로-2-하이드록시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조에이트
0℃에서 질소 분위기하에 THF(40 mL) 중 중간체 26(2.5 g, 4.19 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산(1.27 mL, 4.2 M) 중 HCl을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 미정제 생성물을 EtOAc 및 DCM으로부터 침전을 통해 정제하여 표제 화합물(1.50 g, 77%)을 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+Na]+ 589.
중간체 28: 메틸 4-플루오로-2-(플루오로메톡시)-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조에이트
20℃에서 질소 분위기하에 DMSO(10 mL) 중 중간체 27(500 mg, 1.07 mmol) 및 NaH(50 mg, 1.25 mmol)의 교반 용액에 DMSO(15 mL) 중 N-((플루오로메틸)(옥소)(페닐)-λ6-설파닐리딘)-4-메틸벤젠설폰아미드(351 mg, 1.07 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl(10 mL)을 첨가하였다. H2O 상을 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 총 1.46 mmol의 중간체 27을 사용하여 상기 공정을 2회 더 반복하였다. 미정제 생성물을 합하고 정제용 TLC(EtOAc:PE, 1:3)로 정제하여 표제 화합물(0.52 g, 41%)을 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+Na]+ 521.
중간체 29: 4-플루오로-2-(플루오로메톡시)-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
THF(4 mL) 중 중간체 28(200 mg, 0.40 mmol)의 교반 용액에 H2O(2.0 mL) 중 LiOH(14.4 mg, 0.60 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 총 0.64 mmol의 중간체 28을 사용하여 상기 공정을 2회 더 반복하였다. 반응 혼합물을 합하고 수성 HCl(3 M)로 pH를 3으로 조정하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(250 mL)로 희석하고 유기층을 포화 염수(200 mL), H2O(200 mL), 및 포화 염수(150 mL)로 순차 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(MeOH:DCM, 1:5)로 정제하여 표제 화합물(310 mg, 60%)을 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+Na]+ 507.
중간체 30: 나프탈렌-1-일메틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-(플루오로메톡시)-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
0℃에서 질소 분위기하에 DMF(10 mL) 중 중간체 29(310 mg, 0.64 mmol), 중간체 22(302 mg, 1.28 mmol), EDC(368 mg, 1.92 mmol), 및 HOBt(294 mg, 1.92 mmol)의 용액에 DIPEA(0.56 mL, 3.20 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 NH4Cl(50 mL), 포화 NaHCO3(50 mL), 및 포화 염수(50 mL)로 순차 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(EtOAc:PE, 1:2)로 정제하여 표제 화합물(227 mg, 50%)을 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 703.
중간체 31: 메틸 4-플루오로-2-메틸-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조에이트
중간체 11(1.10 g, 3.69 mmol), 메틸 4-플루오로-5-하이드록시-2-메틸벤조에이트(1.02 g, 5.53 mmol), DIAD(1.43 mL, 7.37 mmol), 및 트리페닐포스핀(1.45 g, 5.53 mmol)을 THF(20 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 미정제 생성물에 DCM(20 mL)을 첨가하였다. 유기층을 H2O(3 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 이동상으로서 H2O 중 0~70% MeCN의 구배를 사용하는 C18 컬럼에서 역상 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(1.50 g, 88%)을 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 465.
중간체 32: 4-플루오로-2-메틸-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
중간체 31(1.40 g, 3.01 mmol) 및 LiOH(217 mg, 9.04 mmol)를 THF(12 mL)와 H2O(3 mL)의 혼합물에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 미정제 생성물을 DCM(10 mL)에 용해시켰다. 유기층을 H2O(3 x 5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(PE:EtOAc, 3:1)로 정제하여 표제 화합물(800 mg, 59%)을 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 299.
중간체 33: 나프탈렌-1-일메틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메틸-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
중간체 32(300 mg, 0.67 mmol), 중간체 21(156 mg, 0.67 mmol), HATU(380 mg, 1.00 mmol), 및 DIPEA(0.349 mL, 2.00 mmol)를 DMF(20 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 미정제 생성물을 DCM(10 mL)에 용해시켰다. 유기층을 H2O(3 x 5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(PE:EtOAc, 3:1)로 정제하여 표제 화합물(300 mg, 68%)을 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 667.
중간체 34: 벤질 (2RS,4r,6R)-6-하이드록시스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
NaBH4(46.5 mg, 1.23 mmol)를 0℃까지 냉각된 MeOH(2 mL) 중 벤질 6-옥소스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트(300 mg, 1.23 mmol)의 용액에 질소하에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 DCM(20 mL)에 재용해시켰다. 유기층을 H2O(3 x 15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 정제용 TLC(PE:EtOAc, 2:1)로 정제하여 표제 화합물(230 mg, 76%)을 무색 오일로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 247.
중간체 35: (1R,2S,3R,4S)-3-(4-시아노-5-하이드록시-2-메톡시벤즈아미도)- N -((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
DMF(20 mL) 중 중간체 22(847 mg, 3.11 mmol), EDC(744 mg, 3.88 mmol), HOBt(525 mg, 3.88 mmol), 및 DIPEA(1.0 g, 7.77 mmol)의 용액에 4-시아노-5-하이드록시-2-메톡시벤조산(500 mg, 2.59 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 EtOAc(150 mL)로 희석하였다. 유기층을 포화 NaHCO3(150 mL), H2O(150 mL), 및 포화 염수(150 mL)로 순차 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(MeOH:DCM, 1:10)로 정제하여 표제 화합물(360 mg, 34%)을 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 412.3.
중간체 36: 벤질 (2RS,4r,6R)-6-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
20℃에서 톨루엔/DCM의 혼합물(16 mL, 1:1) 중 중간체 34(314 mg, 1.28 mmol), Ph3P(335 mg, 1.28 mmol), 및 DBAD(294 mg, 1.28 mmol)의 용액에 중간체 35(350 mg, 0.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고 DCM(200 mL)으로 희석하였다. 유기층을 포화 NH4Cl(200 mL), H2O(200 mL), 및 포화 염수(200 mL)로 순차 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(PE:EtOAc, 3:1)로 정제하여 표제 화합물(190 mg, 35%)을 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 640.4.
중간체 37: 벤질 (2R*,4r,6R)-6-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 이성질체 1
중간체 38: 벤질 (2R*,4r,6R)-6-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 이성질체 2
[이성질체 1]
[이성질체 2]
이동상으로서 헥산:DCM(5:1, MeOH 중 10 mM NH3) 버퍼 시스템 중 10% EtOH를 사용하는 Chiralpak IG 컬럼(5 μm, 250 x 20 mm ID)에서 정제용 키랄 HPLC로 중간체 36(200 mg, 0.31 mmol)의 이성질체를 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1 중간체 37(60 mg, 30%)(MS (ESI) m/z [M+H]+ 640.4), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2 중간체 38(70 mg, 30%)(MS (ESI) m/z [M+H]+ 640.4)을 수득하였다.
중간체 39: rac -메틸 (1R,2R,3S,4S)-3-이소시아나토-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
단계 A. 중간체 40: rac -(1R,2R,3S,4S)-3-(메톡시카보닐)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산
MeOH(150 mL) 중 rac-(1R,4S)-3-(메톡시카보닐)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카복실산(2 g, 10.09 mmol)의 용액에 Pd-C(0.107 g, 1.01 mmol, 10%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소(1.5 atm) 분위기하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물(2 g, 99%)을 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 B. rac -메틸 (1R,2R,3S,4S)-3-이소시아나토-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
0℃에서 아세톤(20 mL) 중 중간체 40(2 g, 9.99 mmol) 및 TEA(1.52 g, 15.0 mmol)의 용액에 에틸 클로로포르메이트(1.30 g, 12 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 0℃에서 질소 분위기하에 교반 반응 혼합물에 H2O(10 mL) 중 NaN3(0.97 g, 15.0 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔(150 mL)으로 희석하고, 포화 염수(250 mL), 포화 NaHCO3(250 mL), 및 H2O(200 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 톨루엔(30 mL)으로 희석하고, 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물(1.7 g, 88%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
중간체 41: rac -메틸 (1R,2R,3S,4S)-3-아미노-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 하이드로클로라이드
THF(20 mL) 중 중간체 39(1.7g, 8.62 mmol)의 용액에 H2O(10 mL) 중 HCl(2.6 mL, 86.2 mmol, 12 M, 수성)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물(1.75 g, 98%)을 미정제 생성물로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 42: rac -메틸 (1R,2R,3S,4S)-3-(( tert -부톡시카보닐)아미노)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
THF(20 mL) 중 중간체 41(1.75g, 8.43 mmol)의 용액에 Boc2O(3.91 mL, 16.8 mmol) 및 TEA(5.87 mL, 42.14 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 포화 염수(3 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(2.1 g, 92%)을 미정제 생성물로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 43: rac -(1R,2R,3S,4S)-3-(( tert -부톡시카보닐)아미노)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산
MeOH(8 mL) 및 H2O(4 mL) 중 중간체 42(2.1g, 7.74 mmol)의 용액에 LiOH(0.556 g, 23.22 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 시트르산(0.5 M, 수성)으로 산성화시키고, EtOAc(20 mL)로 희석하고, 포화 염수(3 x 2 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물 중간체 43(1.23 g, 62%)을 황색 고체로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다; MS (ESI) m/z [M+Na]+ 280.
중간체 44: tert -부틸 ((1S,2S,3R,4R)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트 이성질체 1
중간체 45: tert -부틸 ((1R,2R,3S,4S)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트 이성질체 2
4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린(1.028 g, 5.74 mmol), HATU(5.45 g, 14.34 mmol), DIPEA(2.472 g, 19.12 mmol), 및 중간체 43(1.23g, 4.78 mmol)을 DMF(15 mL)에 현탁시키고, 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(75 mL)로 희석하고, 포화 염수(3 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 이동상으로서 EtOAc 중 0~40% PE의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 이어, 감소하는 극성 혼합물의 이동상을 사용하는 정제용 HPLC, 방법 PrepBasic-G로 미정제 생성물을 정제하였다. 이동상으로서 CO2(g) 중 20% IPA(0.1% DEA)를 사용하는 Chiralpak IA 컬럼(5 μm, 150 x 4.6 mm ID)에서 정제용 키랄 HPLC로 거울상이성질체를 분리시켜 백색 고체로서의 제1 용리 이성질체 1 중간체 44(170 mg, 8.5%)(MS (ESI) m/z [M+H]+ 419), 및 백색 고체로서의 제2 용리 이성질체 2 중간체 45(170 mg, 8.5%)(MS (ESI) m/z [M+H]+ 419)를 수득하였다.
두 거울상이성질체의 입체화학은 VCD 실험을 사용하여 결정하였다. 두 거울상이성질체의 실험 VCD 스펙트럼을 DFT 계산 스펙트럼과 비교하였다. 배열의 지정은 스펙트럼의 5개 상이한 영역에 대한 피팅을 기반으로 하였다.
중간체 46: (1R,2R,3S,4S)-3-아미노- N -(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
DCM(3 mL) 중 중간체 44(50 mg, 0,12 mmol)의 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물(35 mg, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 318.
중간체 47: (1S,2S,3R,4R)-3-아미노- N -(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
중간체 46에 대해 설명한 것과 유사한 방식으로 중간체 45로부터 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물(35 mg, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 319.
중간체 48: 벤질 ((1R,2S)-2-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)시클로부틸)카바메이트
질소 분위기하에 20℃에서 DMF(10 mL) 중 (1S,2R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)시클로부탄-1-카복실산(150 mg, 0.60 mmol), 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린(129 mg, 0.72 mmol), 및 HATU(458 mg, 1.20 mmol)의 용액에 DIPEA(0.315 mL, 1.81 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 포화 염수(150 mL) 및 H2O(125 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(EtOAc:PE, 1:2)로 정제하여 표제 화합물(196 mg, 79%)을 담황색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 411.
중간체 49: (1S,2R)-2-아미노- N -(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로부탄-1-카복사미드 하이드로브로마이드
0℃에서 빙초산 중 HBr의 용액(10 mL, 33%)에 중간체 48(100 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물(67 mg)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 277.
중간체 50: 메틸 (R)-4-((1-페닐에틸)아미노)-2,5-디하이드로푸란-3-카복실레이트
질소 분위기하에 20℃에서 톨루엔(50 mL) 중 메틸 4-옥소테트라하이드로푸란-3-카복실레이트(1 g, 6.94 mmol) 및 Yb(OTf)3(0.129 g, 0.21 mmol)의 용액에 (R)-1-페닐에탄-1-아민(920 mg, 7.63 mmol)을 적가하고 현탁액을 110℃에서 42시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물(750 mg, 44%)을 담황색 오일(방치시 고화)로서 수득하였다.
중간체 51: 메틸 (3R,4S)-4-(((R)-1-페닐에틸)아미노)테트라하이드로푸란-3-카복실레이트
NaBH4(320 mg, 8.49 mmol)를 아세트산(25 mL)에 조금씩 첨가하고, 생성된 현탁액을 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 0℃까지 냉각시켰다. 질소 분위기하에 이 혼합물에 MeCN(25 mL) 중 중간체 50(700 mg, 2.83 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 현탁액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(125 mL)로 ??칭하고, 감압하에 농축하였다. 수성상을 EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 이동상으로서 PE 중 0~30% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(410 mg, 58%)을 담황색 오일(방치시 고화)로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 250.
중간체 52: 메틸 (3R,4S)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-카복실레이트
MeOH(20 mL) 중 중간체 51(407 mg, 1.63 mmol)의 용액에 Pd-C(35 mg, 0.33 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소(1.5 atm) 분위기하에 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 감압하에 여과액을 농축하여 표제 화합물(237 mg, 100%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
중간체 53: 메틸 (3R,4S)-4-(( tert -부톡시카보닐)아미노)테트라하이드로푸란-3-카복실레이트
질소 분위기하에 20℃에서 THF(20 mL) 중 중간체 52(237 mg, 1.63 mmol) 및 Boc2O(0.46 mL, 1.96 mmol)의 용액에 TEA(0.341 mL, 2.45 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 희석하고, 포화 염수(2 x 150 mL), H2O(150 mL), 및 포화 NaHCO3(150 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(448 mg)을 황색 검으로서 수득하였다.
중간체 54: (3RS,4S)-4-(( tert -부톡시카보닐)아미노)테트라하이드로푸란-3-카복실산
20℃에서 MeOH(10 mL) 및 H2O(10 mL) 중 중간체 53(448 mg, 1.83 mmol)의 용액에 LiOH(219 mg, 9.13 mmol)를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 시트르산(수성, 0.5 M)을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 약 3으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석하고, 포화 염수(2 x 150 mL), H2O(125 mL), 및 포화 NH4Cl(125 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(350 mg, 83%)을 함유하는 미정제물을 황색 검으로서 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 55: tert -부틸 ((3S,4R)-4-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바메이트
DMF(40 mL) 중 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린(407 mg, 2.27 mmol), 중간체 54(350 mg, 1.51 mmol), 및 HATU(2.88 g, 7.57 mmol)의 용액에 DIPEA(0.79 mL, 4.54 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 포화 염수(100 mL), 포화 NaHCO3(100 mL), 및 H2O(100 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(EtOAc:PE, 1:1)로 정제하여 표제 화합물(240 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 393.
중간체 56: (3R,4S)-4-아미노- N -(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)테트라하이드로푸란-3-카복사미드
중간체 55(240 mg, 0.61 mmol)의 Boc-보호기는 방치시 부분적으로 탈보호되었고, 이동상으로서 15% IPA의 등용매 실행을 사용하는 정제용 키랄-HPLC, 방법 SFC-G로 혼합물을 정제하여 표제 화합물(40 mg, 22%)을 황색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+Na]+ 293.
중간체 57: 2-클로로- N -((1-메틸시클로부틸)메틸)-6-니트로벤즈아미드
질소 분위기하에 20℃에서 DMF(5 mL) 중 2-클로로-6-니트로벤조산(250 mg, 1.24 mmol), (1-메틸시클로부틸)메탄아민 하이드로클로라이드(168 mg, 1.24 mmol), EDC(476 mg, 2.48 mmol), 및 HOBt(380 mg, 2.48 mmol)의 용액에 DIPEA(0.65 mL, 3.72 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(100 mL), 포화 NH4Cl(150 mL), 및 포화 염수(100 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(EtOAc:PE, 1:3)로 정제하여 표제 화합물(350 mg, 100%)을 백색 왁스형 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 283.
중간체 58: 2-아미노-6-클로로- N -((1-메틸시클로부틸)메틸)벤즈아미드
20℃에서 질소 분위기하에 H2O(2 mL) 및 EtOH(18 mL, 99.5%) 중 중간체 57(350 mg, 1.24 mmol) 및 Fe(s)(346 mg, 6.19 mmol)의 현탁액에 NH4Cl(662 mg, 12.38 mmol)을 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(75 mL), 포화 염수(75 mL), 및 H2O(75 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc 및 PE로부터 침전을 통해 정제하여 표제 화합물(290 mg, 93%)을 백색 왁스형 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 253.
중간체 59: 나프탈렌-1-일메틸 (1s,4s)-4-(5-((3-클로로-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
20℃에서 BuOAc(10 mL) 중 중간체 13(692 mg, 1.48 mmol), T3P(5.9 mL, 9.89 mmol, EtOAc 중 50%), 및 DIPEA(384 mg, 2.97 mmol)의 용액에 중간체 58(250 mg, 0.99 mmol)을 첨가하고, 반응물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 EtOAc(150 mL)로 희석하였다. 유기층을 포화 NH4Cl(250 mL), H2O(150 mL), 및 포화 염수(250 mL)로 순차 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(EtOAc:PE, 1:3)로 정제하여 표제 화합물(280 mg, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+Na]+ 723.3.
중간체 60: 벤질 (1S,2R)-2-(( tert -부톡시카보닐)아미노)시클로펜탄-1-카복실레이트
DMF(50 mL) 중 (1S,2R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)시클로펜탄-1-카복실산(5.0 g, 21.8 mmol), 페닐메탄올(3.54 g, 32.7 mmol), EDC(12.54 g, 65.42 mmol), 및 HOBt(10.02 g, 65.42 mmol)의 용액에 TEA(18.2 mL, 130.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 EtOAc(125 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(125 mL), H2O(3 x 125 mL), 및 포화 염수(2 x 125 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. PE 중 10~15% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(5.0 g, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 61: 벤질 (1S,2R)-2-아미노시클로펜탄-1-카복실레이트 하이드로클로라이드
20℃에서 1,4-디옥산(10 mL) 중 중간체 60(2 g, 6.26 mmol)의 용액에 HCl(10 mL, 40.0 mmol, 1,4-디옥산 중 4 M)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물(2 g)을 황색 오일로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 220.
중간체 62: tert -부틸 (1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-((벤질옥시)카보닐)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
질소 분위기하에 20℃에서 DMF(20 mL) 중 중간체 73(1.0 g, 2.61 mmol), 중간체 61(0.67 g, 2.61 mmol), 및 HATU(2.98 g, 7.84 mmol)의 용액에 DIPEA(2.28 mL, 13.1 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, H2O(3 x 50 mL), 포화 NaHCO3(50 mL), 및 포화 염수(50 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(EtOAc:PE, 1:3)로 정제하여 표제 화합물(0.90 g, 59%)을 담황색 오일(방치시 고화)로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 584.
중간체 63: (1S,2R)-2-(5-(((1s,4S)-4-( tert -부톡시카보닐)-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)시클로펜탄-1-카복실산
MeOH(20 mL) 중 중간체 62(900 mg, 1.54 mmol)의 용액에 Pd-C(164 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소(1.3 atm) 분위기하에 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 감압하에 여과액을 농축하여 표제 화합물(700 mg, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 494.
중간체 64: 벤질 5-(((1 s ,4 s )-4-( tert -부톡시카보닐)시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤조에이트
60℃에서 THF(10 mL) 중 중간체 117(1.39 g, 5.02 mmol), tert-부틸(1r,4r)-4-하이드록시시클로헥산-1-카복실레이트(1.2g, 6.0 mmol), 및 PPh3(1.97 g, 7.53 mmol)의 용액에 DIAD(1.46 mL, 7.53 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 이동상으로서 석유 에테르 중 0~10% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 실리카 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(1.55 g, 67%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+Na]+ 481.
중간체 65: 5-(((1 s ,4 s )-4-( tert -부톡시카보닐)시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
20℃에서 MeOH(50 mL) 중 중간체 64(1.45 g, 3.16 mmol)의 용액에 Pd-C(0.67 g, 0.63 mmol, 10%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기하에 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 감압하에 여과액을 농축하여 표제 화합물(1.10 g, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+Na]+ 368.
중간체 66: 메틸 (1 R ,2 S ,3 R ,4 S )-3-(5-(((1 s ,4 S )-4-( tert -부톡시카보닐)시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
20℃에서 DMF(20 mL) 중 중간체 65(1.1 g, 2.99 mmol), 중간체 120(2.8 g, 13.61 mmol), 및 HATU(3.41 g, 8.96 mmol)의 용액에 DIPEA(2.61 mL, 14.93 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 포화 염수(3 x 25 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(석유 에테르:EtOAc, 2:1)로 정제하여 표제 화합물(0.56 g, 36%)을 황갈색 오일(방치시 고화)로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 520.
중간체 67: (1 R ,2 S ,3 R ,4 S )-3-(5-(((1 s ,4 S )-4-( tert -부톡시카보닐)시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산
MeOH(4 mL) 및 물(2 mL) 중 중간체 66(460 mg, 0.89 mmol)의 용액에 LiOH(106 mg, 4,43 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 시트르산(0.5 M, 수성)으로 산성화시키고, 고체를 여과하여 표제 화합물(385 mg, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 506.
중간체 68: (1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4-카복시-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-시아노-2-메톡시벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산
단계 A. 중간체 69: 메틸 4-시아노-2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조에이트
THF(30 mL) 중 메틸 4-시아노-5-하이드록시-2-메톡시벤조에이트(1.4 g, 6.7 mmol), 중간체 11, 및 PPh3(2.6 g, 10.1 mmol)의 용액을 60℃에서 10분 동안 교반하였다. DIAD(1.97 mL, 10.1 mmol)를 천천히 첨가한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc(150 mL)에 재용해시키고, NaHCO3(포화, 200 mL), NH4Cl(포화, 250 mL), 및 염수(포화, 250 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 분리시키고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 이동상으로서 PE 중 0~18% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(3.25 g, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+Na]+ 510.3.
단계 B. 중간체 70: 4-시아노-2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
10℃에서 H2O:THF 1:3(80 mL) 중 중간체 69(3.25 g, 6.7 mmol)의 교반 용액에 LiOH(1.6 g, 66.7 mmol)를 조금씩 첨가하고, 생성된 현탁액을 20℃에서 교반하였다. 3시간 후, HCl(2 M)을 첨가하여 반응 혼합물의 pH 를 pH 3으로 조정하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(350 mL)로 희석하고, 염수(포화, 350 mL), H2O(350 mL), 및 염수(350 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거하였다. IPA/EtOAc로부터 결정화를 통해 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(3.16 g, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+Na]+ 496.3.
단계 C. 중간체 71: 메틸 (1S,2S,3R,4R)-3-(4-시아노-2-메톡시-5-(((1s,4S)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트
10℃에서 DMF(60 mL) 중 중간체 70(3.16 g, 6.67 mmol), 중간체 8(1.291 g, 6.34 mmol), EDC(1.9 g, 10 mmol), 및 HOBt(1.533 g, 10.01 mmol)의 용액에 DIPEA(3.5 mL, 20 mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 희석하고, NH4Cl(포화, 200 mL), H2O(300 mL), 및 염수(포화, 250 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 이동상으로서 PE 중 0~20% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(2.6 g, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 623.4.
단계 D. 중간체 72: (1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(메톡시카보닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
MeOH(100 mL) 중 중간체 71(5.7 g, 9.15 mmol) 및 Pd/C(0.584 g, 0.55 mmol)를 수소(1.5 atm) 분위기하에 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 감압하에 용매를 제거하였다. EtOAc/EtOH로부터 결정화를 통해 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(5.1 g)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 485.4.
단계 E. (1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4-카복시-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-시아노-2-메톡시벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산
10℃에서 THF(100 mL) 중 중간체 72(5.1 g, 10.5 mmol)의 교반 용액에 LiOH 용액(50 mL, 52.6 mmol, H2O 중 1.05 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 14시간 동안 교반한 후, HCl(1 M, 수성)을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(350 mL)로 희석하고, 염수(300 mL, 포화), H2O(300 mL), 및 염수(300 mL, 포화)로 순차 세척하였다. 유기상을 분리시키고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거하였다. EtOAc/Et2O로부터의 침전에 이어 이동상으로서 HCl(0.4%, 수성) 중 0~50% MeCN의 구배를 사용하는 C18 컬럼에서의 역상 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(4.00 g, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (s, 3H), 1.20 (s, 1H), 1.23 (s, 2H), 1.33 (t, 2H), 1.46 (q, 4H), 1.84 (d, 1H), 1.92 (d, 2H), 2.03-2.14 (m, 4H), 2.38 (d, 1H), 2.67 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.23 (t, 1H), 4.43 (dt, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 12.30 (s, 2H). MS (ESI): m/z [M+H]+ 471.3.
중간체 73: 5-(((1s,4s)-4-(Tert-부톡시카보닐)-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
MeOH(11 mL) 중 중간체 136(527 mg, 1.12 mmol)의 용액에 Pd(OH)2/C(20 wt%, 78 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 현탁액을 수소(2 atm) 분위기하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물(427 mg, 100%)을 무색의 농후한 오일로서 수득하였다; MS (ESI): m/z [M-H]- 381.2.
중간체 74: tert-부틸 (1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((2-(네오펜틸카바모일)페닐)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
DCM(0.4 mL) 중 중간체 73(40 mg, 0.1 mmol)의 용액에 DIPEA(68 μL, 0.39 mmol)를 첨가하였다. HATU(119 mg, 0.31 mmol)에 이어 2-아미노-N-(2,2-디메틸프로필)벤즈아미드(25.9 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. Na2CO3(포화)를 첨가하고, 2상 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 두 층을 분리시켰다. 수성상을 DCM으로 세척하였다. 합한 유기상을 상 분리기에 통과시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 이동상으로서 헵탄 중 5~95% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 실리카 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(50.4 mg, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (s, 9H), 1.08 (s, 3H), 1.20-1.34 (m, 3H), 1.42 (s, 11H), 1.92 (d, 2H), 2.05 (d, 2H), 3.12 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.20 (t, 1H), 7.15-7.28 (m, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.46-8.67 (m, 2H), 11.70 (s, 1H). MS (ESI): m/z [M-H]- 569.3
중간체 75: (1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4-(tert-부톡시카보닐)-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산
MeOH(30 mL) 중 중간체 76(400 mg, 0.66 mmol)의 용액에 탄소 담지 팔라듐(7 mg, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 현탁액을 수소(1.3 atm) 분위기하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 현탁액을 Celite®를 통해 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물(208 mg, 60.8%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 520.4.
중간체 76: 벤질 (1S,2S,3R,4R)-3-(5-(((1s,4S)-4-(tert-부톡시카보닐)-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트
단계 A. 중간체 77: 벤질 (1S,2S,3R,4R)-3-아미노바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트 하이드로클로라이드
0℃에서 MeOH(10 mL) 중 중간체 108(2.0 g, 5.82 mmol)의 용액에 HCl(MeOH 중 4 M, 20 mL, 80 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물(1.6 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (d, 1H), 2.06 (d, 1H), 2.65-2.71 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 3.06 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 5.09 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 6.24 (dd, 1H), 6.32 (dd, 1H), 7.29-7.47 (m, 5H), 8.22 (s, 3H).
단계 B. 벤질 (1S,2S,3R,4R)-3-(5-(((1s,4S)-4-(tert-부톡시카보닐)-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트
질소하에서 DMF(20 mL) 중 중간체 73(2.25 g, 5.88 mmol), 중간체 77(1.88 g, 6.47 mmol), 및 HATU(6.71 g, 17.65 mmol)의 용액에 DIPEA(5.1 mL, 29.4 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하고, NaHCO3(포화) 및 염수(포화)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 이동상으로서 PE 중 10~15% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 실리카 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 2.6 g의 표제 화합물을 담황색 오일(방치시 고화)로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 608.4.
중간체 78: Tert-부틸 (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R*)-3-에틸펜탄-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트. 이성질체 1
중간체 79: Tert-부틸 (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R*)-3-에틸펜탄-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트. 이성질체 2
[이성질체 1]
[이성질체 2]
DCM(2.7 mL) 중 중간체 75(138 mg, 0.27 mmol)의 용액에 DIPEA(139 μL, 0.8 mmol)에 이어 HATU(303 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 용액에 3-에틸펜탄-2-아민(66 μL, 0.4 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. Na2CO3(포화)를 첨가하고, 2상 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리시켰다. 수성상을 DCM으로 2회 세척하였다. 합한 유기상을 상 분리기에 통과시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 이동상으로서 헵탄 중 10~90% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 실리카 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 제1 용리 화합물 중간체 78, 이성질체 1(67 mg, 41%)(1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.75 (d, 3H), 0.89 (td, 6H), 1.16-1.34 (m, 10H), 1.47 (s, 9H), 1.57 (d, 7H), 2.01 (dd, 3H), 2.21 (d, 3H), 2.42 (d, 1H), 2.54 (s, 1H), 3.93 (s, 4H), 4.06 - 4.23 (m, 1H), 4.41 (t, 1H), 5.40 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.53 (d, 1H); MS [ESI] m/z [M+H]+ 617.5)및 제2 용리 화합물 중간체 79, 이성질체 2(55 mg, 33%)(1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.61 (t, 3H), 0.68 (t, 3H), 0.86 - 0.92 (m, 2H), 1.04 (d, 4H), 1.25 (dd, 8H), 1.47 (s, 9H), 1.51 - 1.64 (m, 6H), 1.98 (d, 2H), 2.11 (d, 1H), 2.21 (d, 3H), 2.35 (d, 1H), 2.48 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.97 - 4.07 (m, 1H), 4.08 - 4.18 (m, 1H), 4.43 (t, 1H), 5.35 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.78 (d, 1H); MS [ESI] m/z [M+H]+ 617.5)를 수득하였다.
중간체 80: (1S,3s)-3-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로부탄-1-카복실산
단계 A. 중간체 81: 메틸 4-시아노-2-메톡시-5-((1s,3s)-3-(메톡시카보닐)-3-메틸시클로부톡시)벤조에이트
질소하에 50℃에서 THF(13.7 mL) 중 DIAD(123 μL, 0.62 mmol), PPh3(164 mg, 0.62 mmol), 및 메틸 4-시아노-5-하이드록시-2-메톡시벤조에이트(86 mg, 0.42 mmol)의 용액에 메틸 (1r,3r)-3-하이드록시-1-메틸시클로부탄-1-카복실레이트(60 mg, 0.42 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 동일한 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 EtOAc(150 mL)로 희석하였다. 유기상을 H2O(2 x 50 mL) 및 염수(포화, 2 x 50 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 상 분리기로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 15~55%의 구배를 사용하는 방법 PrepAcidic-F에 이어 이동상으로서 헵탄 중 10~50% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 물질을 정제하여 표제 화합물(0.126 g, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 3H), 2.47 (ddd, 2H), 2.73 (ddd, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.77 (p, 1H), 7.15 (d, 2H). MS [ESI] m/z [M+H]+ 334.3.
단계 B. 중간체 82: 5-((1s,3s)-3-카복시-3-메틸시클로부톡시)-4-시아노-2-메톡시벤조산
20℃에서 MeOH/H2O 1:1(4 mL) 중 중간체 81(126 mg, 0.38 mmol)의 용액에 수산화세슘 수화물(21.9 mg, 0.15 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 HCl(수성, 3.8 M)로 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc(3 x 5 mL)로 추출하고 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54 (s, 3H), 2.5 - 2.63 (m, 3H), 2.76 (ddq, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.85 (p, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.54 (s, 1H). MS (ESI): m/z [M-H]- 304.3.
단계 C. (1S,3s)-3-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로부탄-1-카복실산
중간체 82(42 mg, 0.14 mmol)를 DCM(2.7 mL)에 용해시켰다. 용액에 DIPEA(28 μL, 0.16 mmol)를 첨가한 다음, HATU(157 mg, 0.41 mmol) 및 중간체 21(69.6 mg, 0.14 mmol)을 첨가하고, 반응물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 Na2CO3(포화)로 ??칭하고, 2상 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리시켰다. 수성상을 DCM으로 세척하였다. 합한 유기상을 상 분리기에 통과시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 15~55%의 구배를 사용하는 방법 PrepAcidic-F로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(17.5 mg, 24%)을 백색 고체로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.08 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.51 (dt, 1H), 1.59 - 1.67 (m, 2H), 1.74 - 1.92 (m, 4H), 2.20 (dt, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.45 - 2.59 (m, 4H), 2.69 (d, 1H), 2.84 (s, 1H), 3.07 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.98 (td, 1H), 6.18 - 6.33 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.99 (t, 1H); MS (ESI): m/z [M+H]+ 522.6.
중간체 83: (1S,3s)-3-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로부탄-1-카복실산
단계 A. 중간체 84: 메틸 4-플루오로-2-메톡시-5-((1s,3s)-3-(메톡시카보닐)-3-메틸시클로부톡시)벤조에이트
질소하에 50℃에서 THF(13.7 mL) 중 DIAD(123 μL, 0.62 mmol), PPh3(164 mg, 0.62 mmol), 및 중간체 6(83 mg, 0.42 mmol)의 용액에 메틸 (1r,3r)-3-하이드록시-1-메틸시클로부탄-1-카복실레이트(60 mg, 0.42 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 동일한 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 주말에 걸쳐 30℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc(150 mL)로 희석하였다. 유기상을 H2O(2 x 50 mL) 및 염수(포화, 2 x 50 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 상 분리기로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 이동상으로서 헵탄 중 5~50% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 물질을 정제하여 표제 화합물(102 mg, 75%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (s, 3H), 2.32 (ddd, 2H), 2.58 (ddd, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.77 (d, 6H), 4.60 (p, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.26 (d, 1H). MS [ESI] m/z [M+H]+ 327.3.
단계 B. 중간체 85: 5-((1s,3s)-3-카복시-3-메틸시클로부톡시)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
중간체 81에 대해 설명한 절차와 유사하게 중간체 84(524 mg, 3.12 mmol)의 가수분해를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.51 (s, 3H), 2.51 (ddd, 2H), 2.72 (ddd, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.79 (p, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.62 (d, 1H). MS (ESI): m/z [M+H]+ 299.3.
단계 C. (1S,3s)-3-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로부탄-1-카복실산
중간체 85(46.5 mg, 0.16 mmol)를 DCM(2.7 mL)에 용해시켰다. 용액에 DIPEA(28 μL, 0.16 mmol)를 첨가한 다음, HATU(178 mg, 0.47 mmol) 및 중간체 21(69.6 mg, 0.14 mmol)을 첨가하고, 반응물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 Na2CO3(포화)로 ??칭하고, 2상 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리시켰다. 수성상을 DCM으로 세척하였다. 합한 유기상을 상 분리기에 통과시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 25~65%의 구배를 사용하는 방법 PrepAcidic-F로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(17.7 mg, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z [M+H]+ 515.6.
중간체 86: 나프탈렌-1-일메틸 (1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((4-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)피리딘-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
단계 A. 중간체 87: Tert-부틸 (4-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)피리딘-3-일)카바메이트
MeCN(5.6 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸(82 μL, 1.03 mmol) 및 (1-메틸시클로부틸)메탄아민 하이드로클로라이드(40 mg, 0.29 mmol)의 용액에 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)이소니코틴산(84 mg, 0.35 mmol) 및 TCFH(124 mg, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 마이크로웨이브 반응기에서 80분 동안 120℃에서 반응을 수행하였다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc(6 mL) 및 H2O(4 mL)로 희석하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(4 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 H2O(4 mL)로 세척하고 상 분리기에 통과시켰다. 감압하에 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계로 진행시켰다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 320.2.
단계 B. 중간체 88: 3-아미노-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)이소니코틴아미드 하이드로클로라이드
1,4-디옥산(2 mL) 중 중간체 87(93 mg, 0.29 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (2.9 mL, 11.6 mmol) 중 HCl을 첨가하였다. 2시간 후, 투명한 용액이 얻어질 때까지 MeOH 몇 방울을 첨가하고, 반응물을 추가로 5시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 표제 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계로 진행시켰다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 220.1.
단계 C. 나프탈렌-1-일메틸 (1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((4-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)피리딘-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
중간체 13(176 mg, 0.38 mmol) 및 TCFH(122 mg, 0.44 mmol)를 마이크로웨이브 바이알에 첨가한 다음, MeCN 중 1-메틸-1H-이미다졸(81 μL, 1.02 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1분 동안 교반한 후, MeCN 중 중간체 88(74.2 mg, 0.29 mmol)의 용액을 첨가하고 바이알을 밀봉하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 80분 동안 120℃에서 교반하였다. 이어서 반응물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 이소프로필 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 H2O로 세척하고, 상 분리기로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 이동상으로서 헵탄 중 10~60% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(115 mg, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z [M+H]+ 668.4. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.18 (d, 6H), 1.21 - 1.38 (m, 3H), 1.60 (q, 2H), 1.72 - 1.80 (m, 2H), 1.81 - 2.00 (m, 6H), 2.29 (d, 2H), 3.47 (d, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.1 - 4.26 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.37 - 7.67 (m, 5H), 7.86 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.02 (s, 1H), 11.69 (s, 1H).
중간체 89: 나프탈렌-1-일메틸 (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1SR,2RS)-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)시클로옥틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
단계 A. 중간체 90: rac-tert-부틸 ((1R,2S)-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)시클로옥틸)카바메이트
Rac-(1R,2S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)시클로옥탄-1-카복실산(96 mg, 0.35 mmol) 및 TCFH(124 mg, 0.44 mmol)를 마이크로웨이브 바이알에 첨가한 다음, MeCN(2.8 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸(82 μL, 1.03 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1분 동안 교반한 후, MeCN(2.8 mL) 중 (1-메틸시클로부틸)메탄아민 하이드로클로라이드(40 mg, 0.29 mmol)의 용액을 첨가하고 바이알을 밀봉하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 80분 동안 120℃에서 교반하였다. 이어서 반응물을 EtOAc(6 mL) 및 H2O(4 mL)로 희석하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 iPrOAc로 추출하고, 합한 유기층을 H2O로 세척하고, 상 분리기로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 353.3.
단계 B. 중간체 91: rac-(1R,2S)-2-아미노-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)시클로옥탄-1-카복사미드
중간체 90을 1,4-디옥산(2 mL)에 용해시키고 HCl(디옥산 중 4 M)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 253.1.
단계 C. 나프탈렌-1-일메틸 (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1SR,2RS)-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)시클로옥틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
중간체 86의 합성에 대한 유사한 절차로 중간체 91을 중간체 13과 커플링시켜 표제 화합물(75%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z [M+H]+ 701.6.
중간체 92: 나프탈렌-1-일메틸 (1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-메틸-5-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)이소티아졸-4-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
단계 A. 중간체 93: tert -부틸 (3-메틸-5-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)이소티아졸-4-일)카바메이트
중간체 90과 유사한 방식으로 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸이소티아졸-5-카복실산을 (1-메틸시클로부틸)메탄아민 하이드로클로라이드와 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 340.2.
단계 B. 중간체 94: 4-아미노-3-메틸- N -((1-메틸시클로부틸)메틸)이소티아졸-5-카복사미드
중간체 91과 유사한 방식으로 중간체 93의 가수분해를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C. 나프탈렌-1-일메틸 (1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-메틸-5-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)이소티아졸-4-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
중간체 86의 합성에 대한 유사한 절차로 중간체 94를 중간체 13과 커플링시켜 표제 화합물(46%)을 백색 고체로서 수득하였다; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.07 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.58 - 1.65 (m, 4H), 1.81 (d, 3H), 1.96 (d, 2H), 2.29 (d, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.36 (d, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.16 (d, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.54 (dq, 3H), 7.83 - 7.91 (m, 3H), 8.00 (d, 1H), 9.84 (s, 1H). MS (ESI): m/z [M+H]+ 688.3.
중간체 95: 나프탈렌-1-일메틸 (1s,4s)-4-(5-((5-클로로-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
중간체 86의 합성에 대한 유사한 절차로 2-아미노-4-클로로-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)벤즈아미드를 중간체 13과 커플링시켜 표제 화합물(60%)을 백색 고체로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.36 (dt, 4H), 1.53 - 1.66 (m, 2H), 1.72 - 2.03 (m, 6H), 2.09 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.21 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.48 - 7.63 (m, 4H), 7.66 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.92 - 8.05 (m, 3H), 8.70 (d, 1H), 8.74 (t, 1H), 11.93 (s, 1H). MS (ESI): m/z [M+H]+ 701.6.
중간체 96: 나프탈렌-1-일메틸 (1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((2-메틸-6-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
중간체 86의 합성에 대한 유사한 절차로 2-아미노-3-메틸-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)벤즈아미드를 중간체 13과 커플링시켜 표제 화합물(62%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z [M+H]+ 681.7.
중간체 97: 나프탈렌-1-일메틸 (1s,4s)-4-(5-((4-클로로-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
중간체 86의 합성에 대한 유사한 절차로 2-아미노-5-클로로-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)벤즈아미드를 중간체 13과 커플링시켜 표제 화합물(80%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z [M+H]+ 701.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.36 (dt, 4H), 1.54 - 1.65 (m, 2H), 1.73 - 1.99 (m, 6H), 2.09 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.20 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.48 - 7.63 (m, 5H), 7.65 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.86 - 8.07 (m, 3H), 8.57 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 11.74 (s, 1H).
중간체 98: 나프탈렌-1-일메틸 (1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)티오펜-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
중간체 86의 합성에 대한 유사한 절차로 3-아미노-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)티오펜-2-카복사미드를 중간체 13과 커플링시켜 표제 화합물(96%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z [M+H]+ 673.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.29 - 1.47 (m, 4H), 1.55 - 1.68 (m, 2H), 1.73 - 1.93 (m, 4H), 1.98 (td, 2H), 2.09 (d, 2H), 3.27 (d, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.22 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.47 - 7.66 (m, 4H), 7.7 - 7.84 (m, 2H), 7.91 - 8.09 (m, 3H), 8.17 - 8.28 (m, 2H), 12.51 (s, 1H).
중간체 99: ((1s,3s)-3-메틸시클로부틸)메탄아민
단계 A. 중간체 100: (1s,3s)-3-메틸시클로부탄-1-카복실산
표제 화합물을 3-메틸시클로부트-1-엔-1-카복실산으로부터 무색 오일로서 39% 수율로 수득하였다(Liebigs Ann. Chem. 1990, 411-414). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.06 (dd, 3H), 1.79-1.86 (m, 2H), 2.28-2.39 (m, 3H), 2.89-2.98 (m, 1H).
단계 B. 중간체 101: (1s,3s)-3-메틸시클로부탄-1-카복사미드
중간체 100(35 g, 0.3 mol)을 무수 THF(500 mL)에 용해시키고, N-메틸-모르폴린(37.2 g, 0.36 mol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃까지 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트(50 g, 0.36 mol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 통해 NH3(g)를 30분 동안 버블링한 후, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 HCl(1 M)로 희석하였다. 유기층을 분리시키고 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 PE 및 EtOAc로부터 재결정화하여 표제 화합물(15 g, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.16 (d, 3H), 1.76-1.84 (m, 2H), 2.24-2.37 (m , 3H), 2.87-2.96 (m, 1H).
단계 C. ((1s,3s)-3-메틸시클로부틸)메탄아민
0℃에서 무수 THF(200 mL) 중 중간체 101(15 g, 0.13 mol)의 용액에 보란 디메틸설파이드(30 g, 0.39 mol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 후, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃의 MeOH로 ??칭하고, 감압하에 용매를 제거하였다. HCl(4 M)/EtOAc의 혼합물을 첨가하고, 생성된 슬러리를 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 감압하에 건조시켜 표제 화합물의 HCl 염(9 g, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 100.
중간체 102: 4-클로로-2-(4-시아노-2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)벤조산
단계 A. 중간체 103: 메틸 4-클로로-2-(4-시아노-2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)벤조에이트
중간체 70(1.00 g, 2.09 mmol)을 MeCN(5.0 mL)에 용해시키고, 메틸 2-아미노-4-클로로벤조에이트(0.78 g, 4.18 mmol)에 이어 TCFH(0.89 g, 3.14 mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(0.52 g, 6.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응물을 H2O로 ??칭하고 EtOAc로 추출하였다. PE/EA(1:1)를 사용하는 실리카겔 컬럼으로 미정제 물질을 정제하여 표제 화합물(187 mg, 13%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+Na]+ 663.1.
단계 B. 4-클로로-2-(4-시아노-2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)벤조산
THF/H2O(10 mL) 중 중간체 103(150 mg, 0.23 mol)의 용액에 LiOH(16.8 mg, 0.69 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, PE/EA(1:1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 유기층을 정제하여 표제 화합물(128 mg, 78.4%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+Na]+ 649.1.
중간체 104: 2-(4-시아노-2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)-4-메틸벤조산
단계 A. 중간체 105: 메틸 2-(4-시아노-2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)-4-메틸벤조에이트
중간체 70(1.00 g, 2.09 mmol)을 MeCN(5 mL)에 용해시키고, 메틸 2-아미노-4-메틸벤조에이트(0.698 g, 4.18 mmol)에 이어 TCFH(0.889 g, 3.14 mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(0.520 g, 6.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고 질소 분위기하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 H2O로 ??칭하고 EtOAc로 추출하였다. 미정제 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 PE/EA(1:1)를 사용하는 용리로 정제하여 표제 화합물(220 mg, 14%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 621.2.
단계 B. 2-(4-시아노-2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)-4-메틸벤조산
THF/H2O(2:1, 30 mL) 중 중간체 105(100 mg, 0.16 mol)의 용액에 LiOH(11 mg, 0.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 H2O로 ??칭하고 HCl로 산성화시켰다. EtOAc로 추출한 다음, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 PE/EA(1:1)를 사용하는 용리로 정제하여 표제 화합물(78 mg, 77%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 607.2
중간체 106: (1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4-(에톡시카보닐)시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산
단계 A. 중간체 107: 메틸 (1S,2S,3R,4R)-3-(( tert -부톡시카보닐)아미노)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트
20℃에서 THF(20 mL) 중 중간체 8(10.0 g, 49.1 mmol) 및 TEA(34.2 mL, 245.5 mmol)에 (Boc)2O(22.8 mL, 98.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(150 mL, 포화)에 붓고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(13.0 g, 99%)을 황색 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B. 중간체 19 (1S,2S,3R,4R)-3-(( tert -부톡시카보닐)아미노)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실산
20℃에서 THF(40 mL), MeOH(10 mL), 및 H2O(10 mL) 중 중간체 107(13.0 g, 48.63 mmol)에 LiOH(6.5 g, 271.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(300 mL)에 붓고, 2 M HCl로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(3 x 125 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(12.0 g, 97%)을 무색 검으로서 수득하였다.
단계 C. 중간체 108: 벤질 (1S,2S,3R,4R)-3-(( tert -부톡시카보닐)아미노)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트
20℃에서 DMF(60 mL) 중 중간체 19(12.0 g, 47.38 mmol), 페닐메탄올(7.68 g, 71.06 mmol), EDC(19.98 g, 104.2 mmol), 및 HOBt(15.96 g, 104.2 mmol)에 TEA(23.11 mL, 165.8 mmol)를 적가하였다. 생성된 현탁액을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3(350 mL, 포화)에 붓고, EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 담황색 오일을 수득하였다. 이동상으로서 헵탄 중 0~5% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(15.0 g, 92%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H-Boc]+ 244.2.
단계 D. 중간체 109: 벤질 (1S,2S,3R,4R)-3-아미노바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트
20℃에서 DCM(60 mL) 중 중간체 108(5.4 g, 15.7 mmol)에 TFA(6.06 mL, 78.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(250 mL)로 희석하고, NaHCO3(150 mL, 포화)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 표제 화합물(3.80 g, 99%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.44 (m, 1 H), 2.00 - 2.08 (m, 1 H), 2.56 (dd, 1 H), 2.76 (d, 1 H), 2.98 (d, 1 H), 3.22 (dd, 1 H), 5.06 (d, 1 H), 5.19 (d, 1 H), 6.05 (s, 2 H), 6.16 - 6.29 (br s, 2 H, NH2), 7.32 - 7.45 (m, 5 H). MS (ESI): m/z [M+H]+ 244.5.
단계 E. 중간체 110: 벤질 (1S,2S,3R,4R)-3-(5-(((1s,4S)-4-(에톡시카보닐)시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트
실온에서 DMF(50 mL) 중 중간체 111(3.64 g, 10.69 mmol), 중간체 109(2.6 g, 10.7 mmol), 및 DIPEA(4.14 g, 32.06 mmol)에 HATU(4.88 g, 12.8 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3(200 mL, 포화)에 붓고, EtOAc(3 x 75 mL)로 추출하고, 유기층을 염수(2 x 100 mL, 포화)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이동상으로서 헵탄 중 0~20% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(5.50 g, 91%)을 담황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.27 - 1.30 (m, 3 H), 1.69 (dtt, 5 H), 2.01 (td, 4 H), 2.11 (dt, 1 H), 2.41 (tt, 1 H), 2.75 - 2.86 (m, 2 H), 3.05 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 4.17 (dd, 2 H), 4.45 (tt, 1 H), 4.49 - 4.57 (m, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 6.24 (dd, 1 H), 6.30 (dd, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 5 H), 7.90 (d, 1 H), 8.62 (d, 1 H). MS (ESI): m/z [M+H]+ 566.4.
단계 F. (1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4-(에톡시카보닐)시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산
20℃에서 MeOH(75 mL) 중 중간체 110(5.5 g, 9.7 mmol)에 Pd-C(0.6 g, 5.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 수소 분위기하에 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물(4.1 g, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 478.4.
중간체 111: 5-(((1s,4s)-4-(에톡시카보닐)시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
단계 A. 중간체 112: 5-브로모-4-플루오로-2-하이드록시벤조산
0℃에서 DMF(250 mL) 중 4-플루오로-2-하이드록시벤조산(32 g, 205 mmol)에 NBS(43.8 g, 246 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(1 L, 포화)에 붓고, EtOAc(3 x 500 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(48.0 g, 100%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.79 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H). (ESI): m/z [M-H]+ 233.
단계 B. 중간체 113: 메틸 5-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤조에이트
20℃에서 아세톤(400 mL) 중 중간체 112(48 g, 204.2 mmol) 및 탄산칼륨(70.6 g, 510.6 mmol)에 MeI(77 mL, 1225.5 mmol)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 현탁액을 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(750 mL)로 희석하고, 유기층을 염수(2 x 400 mL, 포화)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 건조된 고체를 EtOAc/PE(1/4)(50 mL)로 분말화하고 여과하여 표제 화합물(37.0 g, 68.9%)을 분홍색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.90 (s, 3 H), 3.91 (s, 3H), 6.78 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H). (ESI): m/z [M+H]+ 262.9.
단계 C. 중간체 114: 5-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤조산
20℃에서 MeOH(250 mL) 중 중간체 113(37 g, 140.6 mmol)의 교반 용액에 H2O(80 mL) 중 NaOH(16.88 g, 421.95 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/H2O(2 L)에 붓고, DCM(3 x 500 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(34.0 g, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.09 (s, 3 H), 6.88 (d, 1 H), 8.41 (d, 1 H). (ESI): m/z [M+H]+ 249.8.
단계 D. 중간체 115: 벤질 5-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤조에이트
20℃에서 DMF(200 mL) 중 중간체 114(30 g, 120.5 mmol) 및 탄산칼륨(19.98 g, 144.56 mmol)에 (브로모메틸)벤젠(15.76 mL, 132.51 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(1 L, 포화)에 붓고, EtOAc(3 x 350 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(38.0 g, 93%)을 주황색 오일(방치시 고화)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.91 (s, 3 H), 5.36 (s, 2 H), 6.79 (d, 1 H), 7.37 - 7.50 (m, 5 H), 8.08 (dd, 1 H). (ESI): m/z [M+H]+ 341.3.
단계 E. 중간체 116: 벤질 4-플루오로-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
20℃에서 1,4-디옥산(240 mL) 중 중간체 115(38 g, 112.0 mmol), B2Pin2(34.1 g, 134.4 mmol), 및 아세트산칼륨(27.5 g, 280.1 mmol)에 PdCl2(Dppf)-CH2Cl2 부가물(4.57 g, 5.60 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소하에 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. 이동상으로서 헵탄 중 0~20% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(40.0 g, 92%)을 황색 오일(방치시 고화)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 23.0℃, CDCl3): δ 1.37 (s, 12 H), 3.93 (s, 3 H), 5.37 (s, 2 H), 6.63 - 6.70 (m, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 3 H), 7.46 - 7.51 (m, 2 H), 8.29 (d, 1 H). (ESI): m/z [M+H]+ 387.4.
단계 F. 중간체 117: 벤질 4-플루오로-5-하이드록시-2-메톡시벤조에이트
20℃에서 MeOH(200 mL) 중 중간체 116(44 g, 113.9 mmol)에 H2O2(30.0 mL, 30 중량%, 293.7 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 H2O에 부었다. 침전물을 여과로 수집하고, 진공 건조시켜 표제 화합물(20.00 g, 63.5%)을 담황색 고체로서 수득하였다. (ESI): m/z [M+H]+ 277.1.
단계 G. 중간체 118: 벤질 5-(((1s,4s)-4-(에톡시카보닐)시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤조에이트
50℃에서 THF(35 mL) 중 중간체 117(15 g, 54.30 mmol), 에틸 (1r,4r)-4-하이드록시시클로헥산-1-카복실레이트(9.35 g, 54.30 mmol), 및 트리페닐포스판(17.09 g, 65.16 mmol)에 DIAD(12.67 mL, 65.16 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. 이동상으로서 헵탄 중 0~10% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(17.0 g, 72.7%)을 무색 오일(방치시 고화)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.30 (dd, 3 H), 1.59 - 1.81 (m, 4 H), 1.93 - 2.07 (m, 4 H), 2.42 (tt, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 4.15 - 4.23 (m, 2 H), 4.36 (tt, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 6.77 (d, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 3 H), 7.45 - 7.50 (m, 2 H), 7.59 (d, 1 H). (ESI): m/z [M+Na]+ 453.3.
단계 H. 5-(((1s,4s)-4-(에톡시카보닐)시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
20℃에서 MeOH(40 mL) 중 중간체 118(0.5 g, 1.16 mmol)에 Pd-C(0.20 g, 1.88 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 수소 분위기하에 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물(0.300 g, 76%)을 백색 고체로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.20 (d, 3 H), 1.67 (dt, 4 H), 1.73 - 1.87 (m, 4 H), 2.40 - 2.49 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.08 (2 H, d), 4.42 (1 H, d), 7.11 (1 H, d), 7.46 (1 H, d), 12.67 (1 H, s). MS (ESI): m/z [M+H]+ 341.
중간체 119: (1R,2S,3R,4S)-3-아미노-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
단계 A. 중간체 120: 메틸 (1R,2S,3R,4S)-3-아미노바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 하이드로클로라이드
MeOH(25 mL) 중 Pd-C(11.9 mg, 0.11 mmol) 및 중간체 8(228 mg, 1.12 mmol)을 1.5 atm의 수소 분위기하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물(230 mg, 100%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B. 중간체 121: 메틸 (1R,2S,3R,4S)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
20℃에서 THF(20 mL) 중 중간체 120(1 g, 4.86 mmol) 및 TEA(2.71 mL, 19.45 mmol)에 Boc2O(1.81 mL, 7.78 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(150 mL, 포화)에 붓고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(1.20 g, 92%)을 황색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.10 - 1.36 (m, 4 H), 1.43 (s, 9 H), 1.56 - 1.60 (m, 1 H), 1.78 - 1.87 (m, 1 H), 2.15 (d, 1 H), 2.44 (dd, 1 H), 2.64 - 2.79 (m, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.97 (t, 1 H), 5.01 (d, 1 H).
단계 C. 중간체 122: (1R,2S,3R,4S)-3-(( tert -부톡시카보닐)아미노)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산
20℃에서 THF(12 mL), MeOH(3 mL), 및 H2O(3 mL) 중 중간체 121(1.2 g, 4.46 mmol)에 LiOH(0.320 g, 13.37 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(150 mL)에 붓고, 반응 혼합물을 2 M HCl로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(1.100 g, 97%)을 무색 검으로서 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.18 (ddd, 2 H), 1.47 (s, 9 H), 1.50 - 1.69 (m, 3 H), 1.98 (d, 1 H), 2.17 - 2.22 (m, 1 H), 2.51 (d, 1 H), 2.61 - 2.72 (m, 1 H), 3.93 (t, 1 H), 6.99 (d, 1 H).
단계 D. 중간체 123: tert -부틸 ((1S,2R,3S,4R)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트
DMF(10 mL) 중 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린(0.140 g, 0.78 mmol), 중간체 122(0.2 g, 0.78 mmol), 및 DIPEA(0.304 g, 2.35 mmol)에 HATU(0.357 g, 0.94 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(200 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 75 mL)로 추출하고, 유기층을 염수(2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 정제용 TLC(EtOAc/PE 1/5)로 정제하여 표제 화합물(0.260 g, 80%)을 황색 오일(방치시 고화)로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 417.
단계 E. (1R,2S,3R,4S)-3-아미노-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
20℃에서 DCM(20 mL) 중 중간체 123(0.26 g, 0.62 mmol)에 TFA(0.241 mL, 3.12 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(75 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 표제 화합물(0.180 g, 91%)을 황색 검으로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 317.
중간체 124: (1R,2S,3R,4S)-3-아미노-N-페닐바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
단계 A. 중간체 125: tert -부틸 ((1S,2R,3S,4R)-3-(페닐카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트
DMF(5 mL) 중 중간체 122(180 mg, 0.71 mmol)의 용액에 아닐린(82 mg, 0.88 mmol), HATU(402 mg, 1.06 mmol), DIPEA(0.246 mL, 1.41 mmol), 및 DMAP(8.61 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 염수(3 x 10 mL, 포화)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 TLC(PE/EtOAc 1/1)로 정제하여 표제 화합물(187 mg, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+Na]+ 353.
단계 B. (1R,2S,3R,4S)-3-아미노-N-페닐바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
중간체 125(187 mg, 0.57 mmol)에 염화수소 용액(21 mg, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 231.
중간체 126: (1R,2S,3R,4S)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-((4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실리덴)메틸)벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산
단계 A. 중간체 127: 메틸 (1R,2S,3R,4S)-3-(5-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
20℃에서 CHCl3(200 mL) 중 중간체 8(11.3 g, 54.9 mmol), 중간체 114(13.68 g, 54.94 mmol), 및 EDC(21.06 g, 109.88 mmol), HOBt(16.83 g, 109.88 mmol)에 TEA(38.3 mL, 274.7 mmol)를 공기 중에서 1분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 현탁액을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 희석하고, (1 x 150 mL, 포화), NaHCO3(1 x 150 mL, 포화), 및 H2O(1 x 150 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 TLC(PE/EtOAc 5/1)로 정제하여 표제 화합물(13.0 g, 59.1%)을 무색 오일(방치시 고화)로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 400.
단계 B. 중간체 128: (1R,2S,3R,4S)-3-(5-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산
0℃까지 냉각된 메탄올(160 mL) 중 중간체 127(7 g, 17.5 mmol)의 교반 용액에 H2O(40.0 mL) 중 LiOH(1.256 g, 52.47 mmol)의 용액을 질소하에 1분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하였다. H2O 상을 2 M HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, EtOAc(150 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(1 x 150 mL), 염수(1 x125 mL), 및 H2O(1 x 150 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(5.00 g, 74.0%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 386.
단계 C. 중간체 129: 나프탈렌-1-일메틸 1-메틸-4-메틸렌시클로헥산-1-카복실레이트
중간체 4(1.0 g, 3.37 mmol)를 N2 분위기하에 THF(10.12 mL)에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. Tebbe 시약(6.75 mL, 3.37 mmol, 톨루엔 중 0.5 M)을 첨가하고 반응물이 상온에 도달하도록 하였다(50분). Et2O(20 mL)를 첨가한 후, NaOH(0.1 M, 수성) 20방울을 첨가하였다. 기체 발생이 관찰되었다. 상 분리기를 통해 여과하고 용매를 증발시켰다. 이동상으로서 헵탄 중 10~50% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(0.479 g, 48.2%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (s, 3H), 1.28 - 1.39 (m, 2H), 2.01 - 2.23 (m, 6H), 4.59 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.49 - 7.58 (m, 3H), 7.82 - 7.93 (m, 2H), 7.96 - 8.03 (m, 1H).
단계 D. (1R,2S,3R,4S)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-((4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실리덴)메틸)벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산
중간체 128(628 mg, 1.63 mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드(45.2 mg, 0.16 mmol), 및 PdCl2(dtbpf)(105 mg, 0.16 mmol)를 DMA(7.26 mL)에 희석하고 N2 분위기하에 두었다. 중간체 129(479 mg, 1.63 mmol) 및 N-시클로헥실-N-메틸시클로헥산아민(0.87 mL, 4.07 mmol)을 소량의 DMA에 용해시키고 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 2일에 걸쳐 80℃로 가열하였다. 24시간 후에 추가량의 PdCl2(dtbpf)(105 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 H2O/1 M KHSO4 및 EtOAc로 희석하고, H2O/1 M KHSO4로 헹구고, 상 분리기를 통해 여과하였다. 유기상을 증발시키고 미정제 생성물을 방법 PrepBasic-F로 정제하여 표제 화합물(148 mg, 15%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (d, 3H), 1.23 - 1.46 (m, 5H), 1.51 - 1.66 (m, 2H), 1.88 (d, 1H), 2.15 (d, 2H), 2.26 (dd, 4H), 2.35 - 2.46 (m, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.81 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.46 - 4.63 (m, 1H), 5.53 - 5.7 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.41 - 7.6 (m, 4H), 7.87 (dd, 2H), 8.00 (dd, 2H), 8.38 (d, 1H). MS (ESI): m/z [M+H]+ 231.
중간체 130: (1S,2R,3S,4R)-3-(5-(((1s,4R)-4-( tert -부톡시카보닐)-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산
단계 A. 중간체 131: tert -부틸 4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
-78℃까지 냉각된 THF(100 mL) 중 DIA(7.24 g, 71.5 mmol)에 n-부틸리튬(28.6 mL, 71.5 mmol)을 질소하에 적가하였다. 생성된 용액을 -10℃에서 30분 동안 교반하고 THF(40 mL) 중 tert-부틸 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로헥산-1-카복실레이트(15 g, 47.7 mmol)를 질소하에 -78℃에서 이전 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 THF(40 mL) 중 MeI(4.17 mL, 66.8 mmol)를 -78℃에서 교반 혼합물에 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl(150 mL, 포화)에 붓고, EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(15.50 g, 99%)을 담황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.02 (d, 6 H), 0.87 (d, 9 H), 1.07 (d, 3 H), 1.19 (m, 4 H), 1.41 (d, 9 H), 1.51 (d, 1 H), 1.67 (d, 2 H), 1.99 (d, 1 H), 3.61 (m, 1 H). (주요 이성질체).
단계 B. 중간체 132: tert -부틸 4-하이드록시-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
20℃에서 THF(150 mL) 중 중간체 131(15.0 g, 45.65 mmol)에 TBAF(13.13 g, 50.22 mmol)를 공기 중에서 1분에 걸쳐 한 번에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 EtOAc(200 mL)에 용해시키고, NH4Cl(1 x 100 mL, 포화), 염수(3 x 200 mL), 및 H2O(1 x 125 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이동상으로서 PE 중 0~10% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(6.50 g, 66.4%)을 담황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (d, 3 H), 1.13 (m, 3 H), 1.39 (d, 9 H), 1.49 (d, 1 H), 1.64 (t, 2 H), 1.96 (d, 2 H), 3.34 (m, 1 H), 4.42 (dd, 1 H). (주요 이성질체).
단계 C. 중간체 133: 4-( tert -부톡시카보닐)-4-메틸시클로헥실 4-니트로벤조에이트
50℃에서 THF(50 mL) 중 중간체 132(12 g, 56 mmol), 4-니트로벤조산(12.17 g, 72.79 mmol), 및 트리페닐포스핀(18.36 g, 69.99 mmol)에 DIAD(13.61 mL, 69.99 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 EtOAc(125 mL)로 희석하고, H2O(2 x 150 mL), 및 염수(3 x 150 mL, 포화)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이동상으로서 PE 중 5~10% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(13.0 g, 63.9%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 D. 중간체 134: (1r,4r)-4-( tert -부톡시카보닐)-4-메틸시클로헥실 4-니트로벤조에이트
중간체 133(21 g, 57.8 mmol)을 Chiralpak IB 컬럼(용리액으로서 헥산(0.1% DEA로 변형) 중 2% IPA를 사용하는 등용매 용리) 상의 정제용 키랄-HPLC로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 황색 오일로서의 (1s,4s)-4-(tert-부톡시카보닐)-4-메틸시클로헥실 4-니트로벤조에이트(2.30 g, 11.0%) 및 백색 고체로서의 중간체 134(11.70 g, 55.7%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.52 - 1.64 (m, 2H), 1.67 - 1.95 (m, 6H), 5.14 (s, 1H), 8.20 - 8.27 (m, 2H), 8.34 - 8.40 (m, 2H).
단계 E. 중간체 135: tert -부틸 (1r,4r)-4-하이드록시-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
20℃에서 THF(80 mL) 및 H2O(40.0 mL) 중 중간체 134(11.7 g, 32.20 mmol)에 LiOH(2.313 g, 96.59 mmol)를 공기 중에서 1분에 걸쳐 한 번에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 염수(2 x 100 mL, 포화), H2O(1 x 100 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(6.60 g, 96%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.47 (dd, 6H), 1.62 (q, 2H), 3.57 (d, 1H), 4.38 (d, 1H).
단계 F. 중간체 136: 벤질 5-(((1s,4s)-4-( tert -부톡시카보닐)-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤조에이트
60℃에서 THF(150 mL) 중 중간체 135(6.6 g, 30.8 mmol), 중간체 117(8.51 g, 30.80 mmol), 및 트리페닐포스포스판(12.12 g, 46.20 mmol)에 DIAD(8.98 mL, 46.20 mmol)를 질소하에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 희석하고, H2O(2 x 150 mL) 및 염수(2 x 150 mL, 포화)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이동상으로서 PE 중 5~10% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(12.00 g, 82%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+Na]+ 495.
단계 G. 중간체 137: 벤질 (1R,2R,3S,4S)-3-(5-(((1s,4R)-4-( tert -부톡시카보닐)-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트
20℃에서 DMF(150 mL) 중 중간체 73(2.7 g, 7.06 mmol), 중간체 139(3.1 g, 11.08 mmol), 및 HATU(8.05 g, 21.18 mmol)에 DIPEA(6.17 mL, 35.30 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, H2O(3 x 100 mL), 및 염수(3 x 100 mL, 포화)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이동상으로서 PE 중 21~25% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(3.50 g, 82%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 608.
단계 H. (1S,2R,3S,4R)-3-(5-(((1s,4R)-4-( tert -부톡시카보닐)-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산
MeOH(150 mL) 중 중간체 137(3.5 g, 5.76 mmol) 및 Pd-C(0.306 g, 0.29 mmol)를 1.5 atm의 수소 분위기하에 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물(2.99 g, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 520.
중간체 138: tert-부틸 (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2S,3R,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
0℃까지 냉각된 DMF(150 mL) 중 중간체 130(2.50 g, 4.81 mmol), (1-메틸시클로부틸)메탄아민 하이드로클로라이드(0.653 g, 4.81 mmol), 및 HATU(9.15 g, 24.1 mmol)에 DIEA(2.52 mL, 14.4 mmol)를 질소하에 1분 내에 적가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(1.0 L)로 희석하고, 포화 NaHCO3(250 mL), 포화 염수(3 x 300 mL), 및 H2O(2 x 300 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 합하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피(석유 에테르 중 0 내지 25% EtOAc의 용리 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 모아 증발 건조시켜 미정제 표제 화합물(2.6 g)을 담황색 고체로서 수득하였다. 미정제 생성물을 C18-플래시 크로마토그래피(H2O 중 0 내지 85% MeCN의 용리 구배)로 추가로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 2.1 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 이동상으로서 70% CO2 및 30% MeOH를 사용하는 정제용 키랄 SFC(CHIRALPAK IF 20 x 250 mm ID, 5 μm, 86445S90IF0SCJ-RA002 컬럼)로 추가로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모아 증발 건조시켜 표제 화합물(1.50 g, 51.9%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z, [M+H]+ = 601.4.
중간체 139: 벤질 (1R,2R,3S,4S)-3-아미노바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트 하이드로클로라이드
단계 A. 중간체 140: (1S,2S,3R,4R)-3-(메톡시카보닐)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실산
-55℃까지 냉각된 톨루엔(150 mL) 및 CCl4(150 mL) 중 (3aR,4R,7S,7aS)-3a,4,7,7a-테트라하이드로-4,7-메타노이소벤조푸란-1,3-디온(24.6 g, 149.85 mmol) 및 퀴닌(48.6 g, 149.85 mmol)에 MeOH(18.19 mL, 449.56 mmol)를 질소하에 1분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 현탁액을 -55℃에서 100시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(1200 mL)로 희석하고, 2 M HCl(3 x 500 mL), 포화 염수(1 x 500 mL), 및 H2O(1 x 500 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 목적 생성물(25.7 g, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B. 중간체 141: 메틸 (1R,2R,3S,4S)-3-(아지도카보닐)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트
0℃에서 아세톤(450 mL) 중 중간체 140(25.7 g, 130.99 mmol) 및 TEA(19.88 g, 196.48 mmol)에 에틸 카보노클로리데이트(17.06 g, 157.18 mmol)를 질소하에 1분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 상기 교반 현탁액에 H2O(150 mL) 중 아지드화나트륨(12.77 g, 196.48 mmol)의 용액을 질소하에 15분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔(500 mL)으로 희석하고, 염수(2 x 250 mL, 포화), NaHCO3(2 x 250 mL, 포화), 및 H2O(2 x 200 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 용액을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C. 중간체 142: 메틸 (1R,2R,3S,4S)-3-이소시아나토바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트
25℃에서 톨루엔(500 mL)에 중간체 141(29 g, 131.1 mmol)을 공기 중에서 1분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물(25.3 g, 100%)을 황색 오일로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 D. 중간체 143: 메틸 (1R,2R,3S,4S)-3-아미노바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트 하이드로클로라이드
0℃에서 THF(250 mL) 중 중간체 142(28 g, 144.93 mmol)의 교반 용액에 H2O(100 mL) 중 염화수소(26.4 g, 724.63 mmol)의 용액을 공기 중에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물(30.0 g, 102%)을 베이지색 오일(방치시 고화)로서 수득하였다.
단계 E. 중간체 144: 메틸 (1R,2R,3S,4S)-3-(( tert -부톡시카보닐)아미노)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트
0℃에서 Boc2O(45.7 mL, 196.65 mmol), 및 THF(400 mL) 중 중간체 143(26.7 g, 131.1 mmol)에 TEA(54.8 mL, 393.3 mmol)를 질소하에 1분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 희석하고, 염수(1 x 250 mL, 포화), H2O(1 x 200 mL), 및 NaHCO3(1 x 250 mL, 포화)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시키고, 잔류물을 EtOAc/Et2O로부터 결정화하여 미정제 표제 화합물(42 g)을 백색 고체로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 F. 중간체 145: (1R,2R,3S,4S)-3-(( tert -부톡시카보닐)아미노)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실산
20℃에서 MeOH(360 mL) 중 중간체 144(42.0 g, 157.11 mmol)에 H2O(180 mL) 중 LiOH(9.41 g, 392.78 mmol)를 공기 중에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 현탁액을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. 0.5 M 시트르산으로 반응 혼합물의 pH를 2로 조정하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 희석하고, 염수(1 x 150 mL, 포화), 포화 NaHCO3(1 x 150 mL), 및 H2O(1 x 150 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 순수한 생성물을 수득하였다. EtOAc/PE로부터 결정화를 통해 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(21.00 g, 52.8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 G. 중간체 146: 벤질 (1R,2R,3S,4S)-3-(( tert -부톡시카보닐)아미노)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트
20℃에서 DMF(100 mL) 중 중간체 145(5.0 g, 19.7 mmol), 페닐메탄올(3.20 g, 29.61 mmol), EDC(8.33 g, 43.43 mmol), 및 HOBt(6.65 g, 43.43 mmol)에 TEA(9.63 mL, 69.1 mmol)를 적가하였다. 생성된 현탁액을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(350 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 담황색 오일을 수득하였다. 이동상으로서 PE 중 0~5% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(4.50 g, 66%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+Na]+ 366.
단계 H. 벤질 (1R,2R,3S,4S)-3-아미노바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트 하이드로클로라이드
0℃에서 1,4-디옥산(100 mL) 중 HCl(1.34 mL, 44 mmol)에 중간체 146(3.8 g, 11.07 mmol)을 공기 중에서 1분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. EtOAc/PE로부터 결정화를 통해 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(3.10 g, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 - 1.52 (m, 1H), 2.03 - 2.10 (m, 1H), 2.63 - 2.71 (dd, 1H), 2.95 - 3.01 (d, 1H), 3.04 - 3.09 (s, 1H), 3.21 - 3.26 (s, 1H), 5.04 - 5.11 (d, 1H), 5.19 - 5.26 (d, 1H), 6.19 - 6.27 (dd, 1H), 6.29 - 6.36 (dd, 1H), 7.29 - 7.47 (m, 5H), 8.21 - 8.26 (s, 3H). MS (ESI): m/z [M+H]+ 244.
중간체 147: 2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
단계 A. 중간체 148: 메틸 5-브로모-4-플루오로-2-하이드록시벤조에이트
20℃에서 MeOH(60 mL) 중 HCl(7.29 mL, 240 mmol)에 중간체 112(3 g, 12.77 mmol)를 질소하에 1분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 78℃에서 48시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 이동상으로서 PE 중 0~7% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(1.50 g, 47.2%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.87 (s, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 10.81 (s, 1H).
단계 B. 중간체 149: 메틸 5-브로모-2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로벤조에이트
0℃에서 H2O(12 mL) 중 중간체 148(1g, 4.02 mmol) 및 KOH(2.253 g, 40.15 mmol)에 DCM(12 mL) 중 (브로모디플루오로메틸)트리메틸실란(3.26 g, 16.06 mmol)을 질소하에 1분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고, NaHCO3(1 x 100 mL, 포화), 염수(1 x 100 mL, 포화), 및 H2O(1 x 100 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 목적 생성물(1.201 g, 100%)을 담황색 잔류물로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.84 (s, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.18 (d, 1H).
단계 C. 중간체 150: 메틸 2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
20℃에서 1,4-디옥산(30 mL) 중 중간체 149(1.2 g, 4.01 mmol), PdCl2(dppf)-DCM 부가물(0.328 g, 0.40 mmol), 및 B2Pin2(2.038 g, 8.03 mmol)에 아세트산칼륨(0.985 g, 10.03 mmol)을 질소하에 1분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 염수(3 x 75 mL, 포화)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(EtOAc/PE1/4)를 정제하여 표제 화합물(0.587 g, 42.3%)을 담황색 검으로서 수득하였다.
단계 D. 중간체 151: 메틸 2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-5-하이드록시벤조에이트
0℃에서 THF(20 mL) 중 중간체 150(510 mg, 1.47 mmol)에 NaBO3 x 4 H2O(907 mg, 5.89 mmol)를 공기 중에서 1분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 0℃에서 상기 수득된 교반 용액에 H2O(10 mL) 중 염화암모늄(788 mg, 14.74 mmol)의 용액을 공기 중에서 1분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 염수(3 x 75 mL, 포화)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 정제용 TLC(EtOAc/PE 1/3)로 정제하여 표제 화합물(180 mg, 51.7%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (s, 3H), 7.01 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 10.47 (s, 1H).
단계 E. 중간체 152: 메틸 2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조에이트
10℃까지 냉각된 DCM(3 mL) 중 트리페닐포스판(287 mg, 1.10 mmol), 중간체 151(115 mg, 0.49 mmol), 및 중간체 11(153 mg, 0.51 mmol)의 교반 용액에 톨루엔(3 mL) 중 DBAD(280 mg, 1.22 mmol)의 용액을 질소하에 1분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 희석하고, 염수(1 x 150 mL, 포화), NaHCO3(1 x 150 mL, 포화), 및 H2O(1 x 150 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 정제용 TLC(EtOAc/PE 1/4)로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 80%)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+Na]+ 539.
단계 F. 2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
0℃까지 냉각된 THF(10 mL) 중 중간체 152(200 mg, 0.39 mmol)의 교반 용액에 H2O(8 mL) 중 LiOH(46.4 mg, 1.94 mmol)의 용액을 질소하에 1분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1 M HCl로 pH=3으로 조정하고, EtOAc(200 mL)로 희석하고, NH4Cl(1 x 150 mL, 포화), H2O(1 x 200)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(195 mg, 100%)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 503.
중간체 153: (1R,2S,3R,4S)-3-아미노-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
단계 A. 중간체 154: tert- 부틸 ((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)티오)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바메이트
20℃에서 부틸 아세테이트(100 mL) 중 중간체 19(4.0 g, 15.8 mmol), 3-((트리플루오로메틸)티오)아닐린(3.05 g, 15.79 mmol), 및 T3P(30.1 g, 47.38 mmol)에 DIPEA(5.52 mL, 31.6 mmol)를 질소하에 1분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 염수(1 x 200 mL, 포화), NaHCO3(1 x 100 mL, 포화), 및 H2O(1 x 100 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 정제용 TLC(EtOAc/PE 1/1)로 정제하여 표제 화합물(3.20 g, 47.3%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) δ 1.12 (s, 9H), 1.40 (d, 1H), 2.29 (d, 1H), 2.60 (d, 2H), 2.86 (s, 1H), 3.82 (1H, t), 6.21 - 6.31 (m, 2H), 6.64 d, (1H), 7.34 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 10.10 (s, 1H).
단계 B. 중간체 155: tert -부틸 ((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)티오)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트
MeOH(50 mL) 중 중간체 154(1.8 g, 4.20 mmol) 및 Pd-C(2.235 g, 2.10 mmol)를 1.5 atm의 수소 분위기하에 30℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물(1.808 g, 100%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 - 1.12 (s, 9H), 1.12 - 1.20 (m, 3H), 1.32 - 1.39 (m, 1H), 1.42 - 1.47 (m, 1H), 1.50 - 1.55 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 2.12 (d, 1H), 2.31 - 2.36 (m, 1H), 3.86 (t, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.08 - 8.14 (m, 1H), 10.04 (s, 1H). MS (ESI): m/z [M+Na]+ 453.
단계 C. 중간체 156: tert -부틸 ((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트
20℃에서 MeCN(15 mL) 및 H2O(5.00 mL) 중 중간체 155(1.8 g, 4.18 mmol) 및 루테늄(III) 클로라이드(0.087 g, 0.42 mmol)에 과요오드산나트륨(1.789 g, 8.36 mmol)을 공기 중에서 1분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 현탁액을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 희석하고, 염수(3 x 25 mL, 포화)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 이동상으로서 MeCN 중 0~90% H2O의 구배를 사용하는 C18 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.93 g, 100%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 D. (1R,2S,3R,4S)-3-아미노-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
20℃에서 DCM(25 mL) 중 중간체 156(180 mg, 0.39 mmol)에 TFA(0.045 mL, 0.58 mmol)를 질소하에 1분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, (1 x 125 mL, 포화), NaHCO3(1 x 125 mL, 포화), 및 H2O(1 x 125 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(141 mg, 100%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 363.
중간체 157: (1R,2S,3R,4S)-3-(4'-(에톡시카보닐)-6-플루오로-4-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미도)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산
단계 A. 중간체 158: 3-벤질 4'-에틸 6-플루오로-4-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3,4'-디카복실레이트
1,4-디옥산(30 mL) 및 H2O(7.50 mL) 중 중간체 115(3.62g, 10.67 mmol), (4-(에톡시카보닐)페닐)보론산(2.485 g, 12.81 mmol), 및 K2CO3(3.69 g, 26.68 mmol)에 PdCl2(dppf)-DCM 부가물(1.743 g, 2.13 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 질소하에 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(1 L)로 희석하고, 염수(3 x 200 mL, 포화)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 이동상으로서 PE 중 0~30% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.20 g, 96%)을 갈색 오일(방치시 고화)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (t, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.34 (q, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.32 - 7.50 (m, 5H), 7.68 (d, 2H), 7.92 (d, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H). MS (ESI): m/z [M+H]+ 409.
단계 B. 중간체 159: 4'-(에톡시카보닐)-6-플루오로-4-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산
20℃에서 MeOH(150 mL) 중 중간체 158(4.1g, 10.04 mmol)에 Pd-C(10 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하고 생성물(0.9 g, 28%)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 319.
단계 C. 중간체 160: 벤질 (1S,2S,3R,4R)-3-(4'-(에톡시카보닐)-6-플루오로-4-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미도)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트
실온에서 DMF(10 mL) 중 중간체 109(0.715 mg, 2.94 mmol), 중간체 159(0.850 g, 2.67 mmol), 및 DIPEA(0.518 g, 4.01 mmol)에 HATU(1.22 g, 3.20 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(3 x 75 mL)로 추출하고, 유기층을 염수(2 x 100 mL, 포화)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(3.30 g)을 갈색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 544.
단계 D. (1R,2S,3R,4S)-3-(4'-(에톡시카보닐)-6-플루오로-4-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미도)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산
MeOH(150 mL) 중 중간체 160(3.2 g, 5.89 mmol)에 Pd-C(0.626 g, 5.89 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하여, 용매로부터의 약간의 에스테르 교환 반응으로 인해 상응하는 메틸 에스테르와의 혼합물로 표제 화합물을 수득하였다. 미정제 생성물을 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 456.3 (에틸 에스테르) 및 MS (ESI): m/z [M+H]+ 442.3 (메틸 에스테르).
중간체 161: 2-아미노-3,5-디메틸-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드
단계 A. 중간체 162: tert -부틸 (2,4-디메틸-6-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바메이트
2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3,5-디메틸벤조산(106 mg, 0.4 mmol) 및 HATU(304 mg, 0.80 mmol)를 DCM(1.79 mL)에 희석하였다. DIPEA(210 μL, 1.20 mmol) 및 (1-메틸시클로부틸)메탄아민 하이드로클로라이드(65.1 mg, 0.48 mmol)를 첨가하고 반응물을 밤새 교반하였다. DCM(1.79 mL) 및 NaHCO3(수성)를 첨가하고 상을 분리시키고 유기상을 증발시켰다. 이동상으로서 헵탄 중 5~50% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(100 mg, 72.2%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.69 - 1.77 (m, 2H), 1.85 - 1.96 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.41 (d, 2H), 6.16 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.36 (s, 1H). MS (ESI): m/z [M+H]+ 347.4.
단계 B. 2-아미노-3,5-디메틸-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드
중간체 162(100 mg, 0.29 mmol)를 디옥산(1 mL)에 희석하였다. 디옥산 중 4 M HCl(1 mL, 4.00 mmol)을 첨가하고 반응물을 상온에서 2시간 동안 교반하고, 추가의 디옥산 중 4 M HCl(1 mL, 4.00 mmol)을 첨가하고 2시간 동안 계속 교반하였다. 용매 및 과잉의 HCl을 증발시키고 미정제 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 247.3.
중간체 163: 2-아미노-4,5-디메틸-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드
단계 A. 중간체 164: tert -부틸 (4,5-디메틸-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바메이트
2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4,5-디메틸벤조산(106 mg, 0.4 mmol) 및 HATU(304 mg, 0.80 mmol)를 DCM(1790 μL)에 희석하였다. DIPEA(210 μL, 1.20 mmol) 및 (1-메틸시클로부틸)메탄아민 하이드로클로라이드(65.1 mg, 0.48 mmol)를 첨가하고 반응물을 밤새 교반하였다. DCM 및 NaHCO3(수성)로 희석하고 상을 분리시키고 유기상을 증발시켰다. 이동상으로서 헵탄 중 5~50% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(102 mg, 73.6%)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.73 - 1.8 (m, 2H), 1.93 (ddt, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.43 (d, 2H), 6.09 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 10.06 (s, 1H). MS (ESI): m/z [M+H]+ 347.4.
단계 B. 2-아미노-4,5-디메틸-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드
중간체 164(102 mg, 0.29 mmol)를 디옥산(1 mL)에 희석하였다. 디옥산 중 4 M HCl(1 mL, 4.00 mmol)을 첨가하고, 반응물을 상온에서 4시간 동안 교반하고, N2 스트림으로 증발시켰다. 용매 및 과잉의 HCl을 증발시키고 미정제 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 247.3.
중간체 165: 에틸 (1s,4s)-4-(5-카바모일-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
20℃에서 DMF(20 mL) 중 중간체 111(1 g, 2.94 mmol), NH4Cl(1.572 g, 29.38 mmol), HOBt(0.990 g, 6.46 mmol), 및 TEA(8.19 mL, 58.76 mmol)에 EDC(1.239 g, 6.46 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석하고, 염수(2 x 150 mL, 포화), NaHCO3(1 x 150 mL, 포화), 및 H2O(1 x 150 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(0.900 g, 90%)을 황색 오일(방치시 고화)로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 340.2.
중간체 166: 2-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)시클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트
단계 A. 중간체 167: N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시시클로헥스-1-엔-1-카복사미드
20℃에서 톨루엔(20 mL) 중 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린(1.315 g, 7.34 mmol) 및 에틸 2-옥소시클로헥산-1-카복실레이트(0.5 g, 2.94 mmol)에 DMAP(0.108 g, 0.88 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 130℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M HCl(200 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 75 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 잔류물을 정제용 TLC(EtOAc/PE 1/2)로 정제하여 표제 화합물(0.500 g, 56.1%)을 황색 검으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 304.1.
단계 B. 2-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)시클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트
-78℃까지 냉각된 DCM(10 mL) 중 중간체 167(3.5 g, 11.54 mmol) 및 TEA(5.63 mL, 40.39 mmol)의 교반 용액에 DCM(10 mL) 중 트리플루오로메탄설폰산 무수물(4.23 g, 15.00 mmol)의 용액을 질소하에 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 온도를 실온까지 높이고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(200 mL, 포화)에 붓고, EtOAc(3 x 75 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 이동상으로서 헵탄 중 0~20% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(1.500 g, 29.9%)을 주황색 오일(방치시 고화)로서 수득하였다. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.68 - 1.91 (m, 4 H), 2.54 (m, 4 H), 7.19 (d, 1 H), 7.76 (dd, 1 H), 7.82 - 7.86 (m, 1 H). MS (ESI): m/z [M+H]+ 436.3.
중간체 168: 2-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)시클로펜트-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트
단계 A. 중간체 169: N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시시클로펜트-1-엔-1-카복사미드
질소하에서 톨루엔(25 mL) 중 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린(5.73 g, 32.01 mmol) 및 에틸 2-옥소시클로펜탄-1-카복실레이트(2 g, 12.81 mmol)에 DMAP(0.469 g, 3.84 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 130℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M HCl(200 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 75 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(3.50 g, 94%)을 황색 검으로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 290.1.
단계 B. 2-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)시클로펜트-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트
-78℃까지 냉각된 DCM(20 mL) 중 중간체 169(3.5 g, 12.10 mmol) 및 TEA(5.06 mL, 36.30 mmol)의 교반 용액에 DCM(10 mL) 중 트리플루오로메탄설폰산 무수물(4.10 g, 14.52 mmol)의 용액을 질소하에 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 온도를 실온까지 높였다. 반응 혼합물을 염수(200 mL, 포화)에 붓고, EtOAc(3 x 75 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 이동상으로서 헵탄 중 0~20% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(1.20 g, 24%)을 담황색 오일(방치시 고화)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.08 - 2.16 (m, 2 H), 2.83 (m, 2 H), 2.90 (m, 2 H), 7.20 (t, 1 H), 7.70 - 7.76 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.87 (dd, 1 H). MS (ESI): m/z [M+H]+ 422.0.
중간체 170: 3-아미노-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)-2-나프트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
단계 A. 중간체 171: tert -부틸 (3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)나프탈렌-2-일)카바메이트
0℃에서 DMF(20 mL) 중 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-나프토산(0.70 g, 2.44 mmol), (1-메틸시클로부틸)메탄아민 하이드로클로라이드(0.330 g, 2.44 mmol), 및 HATU(2.78 g, 7.31 mmol)에 DIPEA(1.277 mL, 7.31 mmol)를 질소하에 1분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 염수(1 x 100 mL, 포화), NH4Cl(1 x 100 mL, 포화), 및 염수(1 x 100 mL, 포화)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 정제용 TLC(EtOAc/PE 1/3)로 정제하여 표제 화합물(0.350 g, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 369.3.
단계 B. 3-아미노-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)-2-나프트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
10℃에서 DCM(20 mL) 중 중간체 171(0.35 g, 0.95 mmol)에 TFA(0.732 mL, 9.50 mmol)를 질소하에 1초에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. EtOAc/EtOH로부터 결정화를 통해 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(0.385 g)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 269.3.
중간체 172: 2-아미노-5-메틸-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드
단계 A. 중간체 173: tert -부틸 (4-메틸-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바메이트
20℃에서 DMF(10 mL) 중 (1-메틸시클로부틸)메탄아민(178 mg, 1.79 mmol), EDC(343 mg, 1.79 mmol), HOBt(242 mg, 1.79 mmol), 및 DIPEA(463 mg, 3.58 mmol)에 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-메틸벤조산(300 mg, 1.19 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc(150 mL)로 희석하고, NaHCO3(1 x 150 mL, 포화), H2O(1 x 200 mL), 및 염수(1 x 200 mL, 포화)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 TLC(EtOAc/PE = 1/3)로 정제하여 표제 화합물(260 mg, 65%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 333.3.
단계 B. 2-아미노-5-메틸-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드
20℃에서 MeOH(6 mL) 중 중간체 173(350 mg, 1.05 mmol)에 염화수소(384 mg, 10.53 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다.
용매를 진공하에 증류로 제거하고 잔류물을 정제용 TLC(PE/EtOAc 3/1)로 정제하여 표제 화합물(210 mg, 74%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 233.3.
중간체 174: 2-아미노-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 하이드로클로라이드
단계 A. 중간체 175: tert -부틸 (3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)카바메이트
20℃에서 DMF(10 mL) 중 (1-메틸시클로부틸)메탄아민(160 mg, 1.62 mmol), EDC(310 mg, 1.62 mmol), HOBt(219 mg, 1.62 mmol), 및 DIPEA(418 mg, 3.23 mmol)에 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(300 mg, 1.08 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 EtOAc(200 mL)로 희석하고, NaHCO3(1 x 200 mL, 포화), H2O(1 x 200 mL), 및 염수(1 x 200 mL, 포화)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 정제용 TLC(PE/EtOAc 3/1)로 정제하여 표제 화합물(280 mg, 72%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 360.4.
단계 B. 2-아미노-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 하이드로클로라이드
20℃에서 MeOH(6 mL) 중 중간체 175(200 mg, 0.56 mmol)에 염화수소(203 mg, 5.56 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 EtOAc(200 mL)로 희석하고, H2O(1 x 200 mL), 염수(1 x 200 mL, 포화)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 정제용 TLC(EtOAc/PE 1/1)로 정제하여 표제 화합물(130 mg, 79%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 260.3.
중간체 176: rac-(1R,2R,3S,4S)-3-아미노-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
단계 A: 중간체 177: rac-메틸 (1R,2R,3S,4S)-3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
톨루엔 중 rac-(1R,2R,3S,4S)-3-(메톡시카보닐)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산(900 mg, 4.50 mmol)의 용액에 DIPEA(1.17 mL, 6.74 mmol)를 첨가하고 DPPA(1.16 mL, 5.40 mmol)를 적가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 10분 동안 교반한 후, 벤질 알코올(0.56 mL, 5.39 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~35% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(1.33 g, 97%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 306.1 [M+H]+
단계 B: 중간체 178: rac-(1R,2R,3S,4S)-3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산
중간체 177을 THF(11 mL) 및 H2O(5.5 mL)에 용해시킨 후, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. LiOH를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. pH가 2 미만이 될 때까지 반응 혼합물에 1 M 수성 HCl을 첨가한 후, 반응 혼합물을 CHCl3로 2회 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축하여 표제 화합물을 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C: 중간체 179: rac-벤질 ((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트
DMF(11 mL) 중 중간체 178(1.27 g, 4.35 mmol), (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드(708 mg, 5.220 mmol), 및 DIPEA(1.69 g, 13.05 mmol)의 용액에 HATU(1.82 g, 4.79 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc/헥산(2/1)으로 추출한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~40% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(671 mg, 41%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 373.1 [M+H]+
단계 D: rac-(1R,2R,3S,4S)-3-아미노-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
MeOH(8.9 mL) 중 중간체 179(661 mg, 1.77 mmol)의 용액에 팔라듐(10% Pd/C, 수분 50% H2O, 100 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 수소 분위기하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 용기의 수소를 아르곤으로 대체하고 반응 혼합물을 Celite®로 여과하였다. 여과액을 진공 농축하여 표제 화합물(524 mg, 100%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 239.2 [M+H]+
중간체 180: rac-(1R,2S,3R,4S)-3-아미노-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드 하이드로클로라이드
단계 A: 중간체 181: rac-tert-부틸 ((1R,2S,3R,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트
DMF(5 mL) 중 rac-(1R,2S,3R,4S)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산(125 mg, 0.486 mmol), (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드(86 mg, 0.634 mmol), 및 DIPEA(160 mg, 1.20 mmol)의 용액에 EDC(121 mg, 0.63 mmol) 및 HOAt(86 mg, 0.63 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 진공 농축하여 표제 화합물(169 mg, 100%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 339.1 [M+H]+
단계 B: rac-(1R,2S,3R,4S)-3-아미노-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드 하이드로클로라이드
EtOH(2 mL) 중 4 M HCl 중 중간체 181의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 진공 농축하여 표제 화합물(144 mg, 100%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 239.3 [M+H]+
중간체 182: rac-tert-부틸 (1R,2R,3S,4S)-2-아미노-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카복실레이트
rac-(1R,2R,3S,4S)-3-메톡시카보닐-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 대신 rac-(1R,2R,3S,4S)-7-(tert-부톡시카보닐)-3-(메톡시카보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산을 사용하여, 중간체 176과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 338.2 [M+H]+
중간체 183: rac-(1R,2S)-2-아미노-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)시클로부탄-1-카복사미드
중간체 178 대신 rac-(1R,2S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)시클로부탄-1-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 3-((트리플루오로메틸)설포닐)아닐린을 사용하여, 중간체 176 단계 C 및 D와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 184: rac-(1R,2S)-2-아미노-N-네오펜틸시클로부탄-1-카복사미드
중간체 178 대신 rac-(1R,2S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)시클로부탄-1-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 네오펜틸아민을 사용하여, 중간체 176 단계 C 및 D와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 185: rac-(1R,2S)-2-아미노-N-(4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)시클로부탄-1-카복사미드
중간체 178 대신 rac-(1R,2S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)시클로부탄-1-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)아닐린을 사용하여, 중간체 176 단계 C 및 D와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 335.0 [M+H]+
중간체 186: rac-(1R,2S)-2-아미노-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)시클로부탄-1-카복사미드
중간체 178 대신 rac-(1R,2S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)시클로부탄-1-카복실산을 사용하여, 중간체 176 단계 C 및 D와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 187: rac-(1R,2S,3R,4S)-3-아미노-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-카복사미드 하이드로클로라이드
단계 A: 중간체 188: rac-tert-부틸 ((1R,2S,3R,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)카바메이트
DMF(11 mL) 중 rac-(1R,2S,3R,4S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-카복실산(화합물 1)(1.22 g, 4.56 mmol), (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드(681 mg, 5.02 mmol), 및 DIPEA(2.37 g, 13.69 mmol)의 용액에 HATU(1.91 g, 5.02 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고 반응 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 미정제 물질을 공기 중에서 건조시켜 표제 화합물(1.56 g, 98%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 349.3 [M+H]+
단계 B: rac-(1R,2S,3R,4S)-3-아미노-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-카복사미드 하이드로클로라이드
시클로펜틸 메틸 에테르(11 mL) 중 4 M HCl 중 중간체 188의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 진공 농축하여 표제 화합물(1.25 g, 98%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 249.2 [M+H]+
중간체 189: (1S,2R)-2-아미노-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)시클로헥산-1-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 (1S,2R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)시클로헥산-1-카복실산을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 225.3 [M+H]+.
중간체 190: (1S,2R)-2-아미노-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)시클로펜탄-1-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 (1S,2R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)시클로펜탄-1-카복실산을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 211.3 [M+H]+.
중간체 191: rac-(1R,2S,4R)-2-아미노-4-메톡시-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)시클로펜탄-1-카복사미드
단계 A: 중간체 192: rac-메틸 (1R,2S,4R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-메톡시시클로펜탄-1-카복실레이트
MeCN(5 mL) 중 rac-메틸 (1S,2R,4S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-하이드록시-시클로펜탄카복실레이트(화합물 2)(132 mg, 0.453 mmol)의 용액에 AgO(231 mg, 1.00 mmol) 및 요오도메탄(0.09 mL, 1.36 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 요오도메탄(0.38 mL, 6.07 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각시키고 Celite®로 여과한 후, 여과액을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 30~60% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(130 mg, 91%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 308.3 [M+H]+.
단계 B: 중간체 193: rac-(1R,2S,4R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-메톡시시클로펜탄-1-카복실산
THF(3 mL) 및 H2O(1 mL) 중 중간체 192(130 mg, 0.42 mmol)의 용액에 LiOH(51 mg, 2.11 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 수성 HCl을 첨가하여 중화시키고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출한 후, 합한 유기층을 진공 농축하여 표제 화합물(125 mg, 100%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 294.1 [M+H]+.
단계 C: 중간체 194: rac-벤질 ((1R,2S,4S)-4-메톡시-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바메이트
MeCN(4 mL) 중 중간체 193(122 mg, 0.42 mmol) 및 3-((트리플루오로메틸)설포닐)아닐린(85 mg, 0.38 mmol)의 용액에 T3P(EtOAc 중 1.7 M, 0.54 mL, 0.91 mmol) 및 DIPEA(0.20 mL, 1.13 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출한 후, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 CHCl3 중 0~2% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(133 mg, 71%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 501.1 [M+H]+.
단계 D: rac-(1R,2S,4R)-2-아미노-4-메톡시-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)시클로펜탄-1-카복사미드
MeOH(3 mL) 및 THF(6 mL) 중 중간체 194(130 mg, 0.26 mmol)의 용액에 팔라듐(10% Pd/C, 수분 50% H2O, 38 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 수소 분위기하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 용기의 수소를 아르곤으로 대체하고, 반응 혼합물을 Celite®로 여과한 후, 여과액을 진공 농축하였다. 이동상으로서 CHCl3 중 0~20% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(46 mg, 48%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 367.1 [M+H]+.
중간체 195: rac-(1R,2S,4S)-2-아미노-4-메톡시-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)시클로펜탄-1-카복사미드
화합물 2 대신 rac-메틸 (1S,2R,4R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-하이드록시-시클로펜탄카복실레이트를 사용하여, 중간체 191과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 367.4 [M+H]+.
중간체 196: rac-(1R,2R)-2-아미노-1-플루오로-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)시클로펜탄-1-카복사미드
단계 A: 중간체 197: 메틸 (1R,2R)-2-(벤질((R)-1-페닐에틸)아미노)-1-플루오로시클로펜탄-1-카복실레이트
THF(4 mL) 중 (1R)-N-벤질-1-페닐-에탄아민(502 mg, 2.38 mmol)의 -78℃로 냉각된 용액에 n-BuLi(헥산 중 2.6 M, 0.73 mL, 1.90 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 시클로펜텐-1-카복실레이트(200 mg, 1.59 mmol)를 적가하고 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 THF(4 mL) 중 N-(벤젠설포닐)-N-플루오로-벤젠설폰아미드(1.0 g, 3.17 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~30% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(210 mg, 37%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 356.2 [M+H]+.
단계 B: 중간체 198: (1R,2R)-2-(벤질((R)-1-페닐에틸)아미노)-1-플루오로시클로펜탄-1-카복실산
THF(3 mL) 및 H2O(1.5 mL) 중 중간체 197(210 mg, 0.59 mmol)의 용액에 LiOH(142 mg, 5.91 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 7일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 수성 HCl을 첨가하여 중화시키고, 혼합물을 CHCl3로 2회 추출한 후, 합한 유기층을 진공 농축하여 표제 화합물(60 mg, 30%)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C: 중간체 199: (1R,2R)-2-(벤질((R)-1-페닐에틸)아미노)-1-플루오로-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)시클로펜탄-1-카복사미드
DMF(1 mL) 중 중간체 198(60 mg, 0.18 mmol) 및 3-((트리플루오로메틸)설포닐)아닐린(44 mg, 0.19 mmol)의 용액에 HATU(73 mg, 0.19 mmol) 및 DIPEA(0.09 mL, 0.53 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 CHCl3로 2회 추출한 후, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~25% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(43 mg, 45%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 549.5 [M+H]+.
단계 D: rac-(1R,2R)-2-아미노-1-플루오로-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)시클로펜탄-1-카복사미드
MeOH(1.5 mL) 중 중간체 199(43 mg, 0.078 mmol)의 용액에 팔라듐(10% Pd/C, 수분 50% H2O, 10 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 수소 분위기하에 20시간 동안 교반하였다. 반응 용기의 수소를 아르곤으로 대체하고, 반응 혼합물을 Celite®로 여과한 후, 여과액을 진공 농축하여 표제 화합물(27 mg, 97%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 355.3 [M+H]+.
중간체 200: rac-(1R,2R,3S)-2-아미노-3-하이드록시-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)시클로펜탄-1-카복사미드 하이드로클로라이드
단계 A: 중간체 201: rac-벤질 (3aR,4R,6R,6aR)-6-브로모-2-옥소헥사하이드로-2H-시클로펜타[d]옥사졸-4-카복실레이트
THF(7.9 mL) 및 H2O(0.79 mL) 중 rac-벤질 (1S,2R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)시클로펜트-3-엔-1-카복실레이트(500 mg, 1.58 mmol)의 용액에 NBS(336 mg, 1.89 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 CHCl3로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~40% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(361 mg, 67%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 340.2/342.2 [M+H]+.
단계 B: 중간체 202: rac-벤질 (3aR,4R,6aS)-2-옥소헥사하이드로-2H-시클로펜타[d]옥사졸-4-카복실레이트
톨루엔(3 mL) 중 중간체 201(359 mg, 1.05 mmol) 및 트리부틸스타난(338 mg, 1.16 mmol)의 용액에 AIBN(17 mg, 0.11 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 이동상으로서 헥산 중 0~50% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(216 mg, 78%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 262.1 [M+H]+.
단계 C: 중간체 203: rac-4-벤질 3-(tert-부틸) (3aR,4R,6aS)-2-옥소테트라하이드로-2H-시클로펜타[d]옥사졸-3,4(3aH)-디카복실레이트
MeCN(4 mL) 중 중간체 202(210 mg, 0.80 mmol)의 용액에 Boc2O(193 mg, 0.88 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(10 mg, 0.08 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 표제 화합물(310 mg, 107%)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 D: 중간체 204: rac-(3aR,4R,6aS)-3-(tert-부톡시카보닐)-2-옥소헥사하이드로-2H-시클로펜타[d]옥사졸-4-카복실산
MeOH(3.6 mL) 중 중간체 203(262 mg, 0.73 mmol)의 용액에 팔라듐(10% Pd/C, 수분 50% H2O, 30 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 수소 분위기하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 용기의 수소를 아르곤으로 대체하고, 반응 혼합물에 CHCl3 및 MeOH를 첨가하여 침전 생성물을 용해시켰다. 반응 혼합물을 Celite®로 여과한 후, 여과액을 진공 농축하여 표제 화합물(196 mg, 100%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 270.3 [M-H]-
단계 E: 중간체 205: rac-tert-부틸 (3aR,4R,6aS)-2-옥소-4-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)테트라하이드로-2H-시클로펜타[d]옥사졸-3(3aH)-카복실레이트
EtOAc(1.8 mL) 중 중간체 204(194 mg, 0.72 mmol) 및 3-((트리플루오로메틸)설포닐)아닐린(177 mg, 0.79 mmol)의 용액에 T3P(EtOAc 중 1.7 M, 910 mg, 1.43 mmol) 및 피리딘(113 mg, 1.43 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 CHCl3 및 H2O를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출한 후, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 미정제 생성물을 IPA로 분말화하여 표제 화합물(164 mg, 48%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 477.4 [M-H]-
단계 F: 중간체 206: rac-tert-부틸 ((1R,2S,5R)-2-하이드록시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바메이트 하이드로클로라이드
THF(3.3 mL) 및 H2O(0.84 mL) 중 중간체 205(160 mg, 0.33 mmol)의 용액에 LiOH(80 mg, 3.34 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축하여 표제 화합물(116 mg, 77%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 451.3 [M-H]-
단계 G: rac-(1R,2R,3S)-2-아미노-3-하이드록시-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)시클로펜탄-1-카복사미드 하이드로클로라이드
중간체 206(70 mg, 0.15 mmol)을 EtOH(1.6 mL) 중 2 M HCl에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 표제 화합물(62 mg, 103%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 353.1 [M+H]+.
중간체 207: rac-(1R,2R,3R)-2-아미노-3-하이드록시-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)시클로펜탄-1-카복사미드 하이드로클로라이드
단계 A: 중간체 208: rac-tert-부틸 ((1R,2S,3S,5S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)-6-옥사바이시클로[3.1.0]헥산-2-일)카바메이트
THF(7.9 mL) 중 NaH(오일 현탁액 중 60%, 236 mg, 5.91 mmol)의 현탁액에 3-((트리플루오로메틸)설포닐)아닐린(1.33 g, 5.91 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 반응 혼합물에 THF(4 mL) 중 rac-tert-부틸 (1R,2S,4R,6R)-7-옥소-3-옥사-8-아자트리시클로[4.2.0.02,4]옥탄-8-카복실레이트(888 mg, 3.94 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 여과하여 표제 화합물(809 mg, 46%)을 수득하였다. 여과액을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 미정제 생성물을 IPA로 분말화하여 추가의 표제 화합물(549 mg, 31%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 449.4 [M-H]-
단계 B: 중간체 209: rac-tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-3-브로모-2-하이드록시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바메이트
0℃에서 아세트산(4.2 mL) 중 중간체 208(300 mg, 0.67 mmol)의 용액에 브롬화리튬(289 mg, 3.33 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. H2O를 반응 혼합물에 첨가하고 여과하여 표제 화합물(218 mg, 62%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 529.2/531.2 [M-H]-
단계 C: 중간체 210: rac-tert-부틸 ((1R,2R,5R)-2-하이드록시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바메이트
톨루엔(1.7 mL) 중 중간체 209(455 mg, 0.86 mmol) 및 트리부틸스타난(300 mg, 1.03 mmol)의 용액에 AIBN(14 mg, 0.09 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 트리부틸스타난(150 mg, 0.51 mmol) 및 AIBN(14 mg, 0.09 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 침전물을 여과로 수집하고 톨루엔으로 세척하여 표제 화합물(335 mg, 87%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 451.2 [M-H]-
단계 D: rac-(1R,2R,3R)-2-아미노-3-하이드록시-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)시클로펜탄-1-카복사미드 하이드로클로라이드
중간체 210(120 mg, 0.27 mmol)을 EtOH(3 mL) 중 2 M HCl에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 표제 화합물(107 mg, 103%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 353.1 [M+H]+.
중간체 211: rac-(1R,2R,3R)-2-아미노-3-메톡시-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)시클로펜탄-1-카복사미드 하이드로클로라이드
단계 A: 중간체 212: rac-tert-부틸 ((1R,2R,5R)-2-메톡시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바메이트
MeCN(2.6 mL) 중 중간체 210(137 mg, 0.26 mmol)의 용액에 산화은(131 mg, 0.57 mmol) 및 요오도메탄(0.26 mL, 4.23 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 산화은(48 mg, 0.21 mmol) 및 요오도메탄(0.06 mL, 0.93 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 여과액을 진공 농축하였다. 미정제 생성물을 Et2O로 분말화하여 표제 화합물(65 mg, 43%)을 수득하였다. 여과액을 진공 농축하고, 잔류 분말을 THF-헥산으로 분쇄하여 추가의 표제 화합물(50 mg, 33%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 465.3 [M-H]-
단계 B: rac-(1R,2R,3R)-2-아미노-3-메톡시-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)시클로펜탄-1-카복사미드 하이드로클로라이드
중간체 212(115 mg, 0.20 mmol)를 EtOH(3 mL) 중 2 M HCl에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 미정제 생성물을 IPA로 분말화하여 표제 화합물(79 mg, 89%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 367.2 [M+H]+.
중간체 213: rac-(1R,2R,3S,4S)-3-아미노-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 rac-(1S,2S,3R,4R)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 3-((트리플루오로메틸)설포닐)아닐린을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 361.2 [M+H]+.
중간체 214: rac-(1R,2R,3S,4S)-3-아미노-N-(4-플루오로-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 rac-(1S,2S,3R,4R)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 4-플루오로-3-((트리플루오로메틸)설포닐)아닐린을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (APCI) m/z 379.0 [M+H]+.
중간체 215: rac-(1R,2R,3S,4S)-3-아미노-N-(3-플루오로-5-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 rac-(1S,2S,3R,4R)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 3-플루오로-5-(펜타플루오로-λ6-설파닐)아닐린을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 373.2 [M+H]+.
중간체 216: rac-(1R,2S)-2-아미노-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)시클로펜탄-1-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 rac-(1S,2R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)시클로펜탄-1-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 3-((트리플루오로메틸)설포닐)아닐린을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (APCI) m/z 337.0 [M+H]+.
중간체 217: (1S,2R)-2-아미노-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)시클로펜탄-1-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 (1S,2R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)시클로펜탄-1-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 3-((트리플루오로메틸)설포닐)아닐린을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 337.2 [M+H]+.
중간체 218: (1S,2R)-2-아미노-N-(4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)시클로펜탄-1-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 (1S,2R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)시클로펜탄-1-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)아닐린을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 349.1 [M+H]+.
중간체 219: (1R,2S,3R,4S)-3-아미노-N-(4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 (1R,2S,3R,4S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)아닐린을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 375.1 [M+H]+.
중간체 220: (1R,2S,3R,4S)-3-아미노-N-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 (1R,2S,3R,4S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 (1-트리플루오로메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 221: (1S,2S,3R,4R)-3-아미노-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 (1S,2S,3R,4R)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 222: (1S,2S,3R,4R)-3-아미노-N-네오펜틸바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 (1S,2S,3R,4R)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 네오펜틸아민을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 223: (1R,2S,3R,4S)-3-아미노-N-(3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 (1R,2S,3R,4S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 네오펜틸아민을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 239.2 [M+H]+.
중간체 224: (1R,2S,3R,4S)-3-아미노-N-네오펜틸바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 (1R,2S,3R,4S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 네오펜틸아민을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 225.3 [M+H]+.
중간체 225: (1R,2S,3R,4S)-3-아미노-N-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 (1R,2S,3R,4S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 3-메틸-3-트리플루오로메틸프로필아민을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 279.2 [M+H]+.
중간체 226: (1R,2S,3R,4S)-3-아미노-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 (1R,2S,3R,4S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 3-((트리플루오로메틸)설포닐)아닐린을 사용하여 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 363.2 [M+H]+.
중간체 227: (1S,2S,3R,4R)-3-아미노-N-(4-플루오로-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 (1S,2S,3R,4R)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 4-플루오로-3-((트리플루오로메틸)설포닐)아닐린을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (APCI) m/z 379.0 [M+H]+.
중간체 228: (1S,2R)-2-아미노-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로펜탄-1-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 (1S,2R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)시클로펜탄-1-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (APCI) m/z 291.0 [M+H]+.
중간체 229: (1S,2S,3R,4R)-3-아미노-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 (1S,2S,3R,4R)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (APCI) m/z 315.0 [M+H]+.
중간체 230: (1R,2R,3S,4S)-3-아미노-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 (1R,2R,3S,4S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (APCI) m/z 315.1 [M+H]+.
중간체 231: rac-(1R,2R,3S,4S)-3-아미노-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 rac-(1R,2R,3S,4S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 363.1 [M+H]+.
중간체 232: (1S,2S,3R,4R)-3-아미노-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 (1S,2S,3R,4R)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 363.1 [M+H]+.
중간체 233: rac-(1R,2R,3S,4S)-3-아미노-N-(3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 rac-(1R,2R,3S,4S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)아닐린을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (APCI) m/z 357.0 [M+H]+.
중간체 234: (1S,2S,3R,4R)-3-아미노-N-(4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 (1S,2S,3R,4R)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)아닐린을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 373.1 [M+H]+.
중간체 235: rac-(1R,2R,3S,4S)-3-아미노-N-(4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 rac-(1R,2R,3S,4S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)아닐린을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 375.1 [M+H]+.
중간체 236: rac-(3R,4R)-3-아미노-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 rac-(3R,4R)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 3-((트리플루오로메틸)설포닐)아닐린을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 353.3 [M+H]+.
중간체 237: rac-(3R,4R)-3-아미노-N-(4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 rac-(3R,4R)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)아닐린을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 238: (2S,3R)-3-아미노-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-카복사미드 하이드로클로라이드
단계 A: (2S,3R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산
중간체 197 대신 메틸 (2S,3R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-카복실레이트를 사용하여, 중간체 196 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B: (2S,3R)-3-아미노-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 (2S,3R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 3-((트리플루오로메틸)설포닐)아닐린을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 239: rac-(1R,2S)-2-아미노-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)시클로헵탄-1-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 rac-(1R,2S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)시클로헵탄-1-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 3-((트리플루오로메틸)설포닐)아닐린을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 240: rac-(3R,4R)-4-아미노-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 rac-(3R,4R)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)테트라하이드로-2H-피란-3-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 3-((트리플루오로메틸)설포닐)아닐린을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 241: (2S,3R)-3-아미노-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)테트라하이드로푸란-2-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 (2S,3R)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)테트라하이드로푸란-2-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 3-((트리플루오로메틸)설포닐)아닐린을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 242: rac-(3R,4S)-4-아미노-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)테트라하이드로푸란-3-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 rac-(3R,4S)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)테트라하이드로푸란-3-카복실산을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 213.2 [M+H]+.
중간체 243: rac-(3R,4S)-4-아미노-N-네오펜틸테트라하이드로푸란-3-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 rac-(3R,4S)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)테트라하이드로푸란-3-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 네오펜틸아민을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 244: rac-(3R,4S)-4-아미노-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)테트라하이드로푸란-3-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 rac-(3R,4S)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)테트라하이드로푸란-3-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 3-((트리플루오로메틸)설포닐)아닐린을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 245: rac-(3R,4S)-4-아미노-N-(4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)테트라하이드로푸란-3-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 rac-(3R,4S)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)테트라하이드로푸란-3-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)아닐린을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 246: rac-(1R,2S,4S)-2-아미노-4-하이드록시-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)시클로펜탄-1-카복사미드
rac-메틸 (1R,2R,3S,4S)-3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 대신 rac-메틸 (1S,2R,4R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-하이드록시시클로펜탄-1-카복실레이트를 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 3-((트리플루오로메틸)설포닐)아닐린을 사용하여, 중간체 176 단계 B 내지 D와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 247: rac-(1R,2S,4R)-2-아미노-4-메톡시-N-네오펜틸시클로펜탄-1-카복사미드
중간체 178 대신 rac-(1R,2S,4R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-메톡시시클로펜탄-1-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 네오펜틸아민을 사용하여, 중간체 176 단계 C 및 D와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 248: rac-(1R,2S,4R)-2-아미노-4-메톡시-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)시클로펜탄-1-카복사미드
중간체 178 대신 rac-(1R,2S,4R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-메톡시시클로펜탄-1-카복실산을 사용하여, 중간체 176 단계 C 및 D와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 241.2 [M+H]+.
중간체 249: (1R,2S,3R,4S,5S,6R)-3-아미노-5,6-디하이드록시-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드 하이드로클로라이드
단계 A: 중간체 250: tert-부틸 ((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바메이트
EtOAc(5 mL) 중 (1S,2S,3R,4R)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실산(500 mg, 1.97 mmol) 및 3-((트리플루오로메틸)설포닐)아닐린(489 mg, 2.17 mmol)의 용액에 T3P(EtOAc 중 1.7 M, 2.30 mL, 3.90 mmol) 및 DIPEA(1.02 mL, 5.90 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출한 후, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 CHCl3를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(493 mg, 54%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 405.1 [M+H-tBuH]+
단계 B: 중간체 251: tert-부틸 ((1S,2R,3S,4R,5R,6S)-5,6-디하이드록시-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트
MeCN(3 mL) 및 아세톤(3 mL) 중 중간체 250(493 mg, 1.07 mmol)의 용액에 OsO4(마이크로캡슐화, 273 mg, 0.107 mmol) 및 N-메틸모르폴린 N-옥사이드(0.9 mL, 4.40 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 요오도메탄(0.38 mL, 6.07 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®로 여과한 후, 여과액을 진공 농축하였다. 이동상으로서 CHCl3 중 0~10% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(498 mg, 94%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 439.1 [M+H-tBuH]+
단계 C: (1R,2S,3R,4S,5S,6R)-3-아미노-5,6-디하이드록시-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드 하이드로클로라이드
MeOH(2 mL) 중 중간체 251(498 mg, 1.00 mmol)의 용액에 EtOAc(3 mL) 중 4 M HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 표제 화합물(434 mg, 100%)을 수득하였다.
중간체 252: rac-(1R,2R,3S,4R)-2-아미노-3,4-디하이드록시-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)시클로펜탄-1-카복사미드 하이드로클로라이드
(1S,2S,3R,4R)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실산 대신 rac-(1S,2R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)시클로펜트-3-엔-1-카복실산을 사용하여, 중간체 249와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 253: rac-(1R,2S)-2-아미노-4,4-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로펜탄-1-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 rac-(1S,2R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-4,4-디플루오로-시클로펜탄카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 254: rac-(1R,2S,3R,4S)-3-아미노-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 rac-(1R,2S,3R,4S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 237.2 [M+H]+.
중간체 255: rac-(1R,2R,3S,4S)-3-아미노-N-네오펜틸바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드 하이드로클로라이드
화합물 1 대신 rac-(1R,2R,3S,4S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산을 사용하고 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 네오펜틸아민을 사용하여, 중간체 187과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 237.2 [M+H]+.
중간체 256: (1S,2S,3R,4R)-3-아미노-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복사미드 하이드로클로라이드
중간체 210 대신 중간체 250을 사용하여, 중간체 207 단계 D와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (APCI) m/z 361.0 [M+H]+.
중간체 257: 에틸 1-(시아노메틸)-4-하이드록시시클로헥산-1-카복실레이트
단계 A: 중간체 258: 에틸 8-(시아노메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트
THF(12 mL) 중 DIA(1.14 g, 11.2 mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 n-BuLi(헥산 중 2.6 M, 3.87 mL, 10.3 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 THF(3 mL) 중 에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(2 g, 9.33 mmol)를 적가하고 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-브로모아세토니트릴(1.68 g, 14.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~35% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(900 mg, 38%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 254.1 [M+H]+.
단계 B: 에틸 1-(시아노메틸)-4-하이드록시시클로헥산-1-카복실레이트
아세톤(5 mL) 중 중간체 258(900 mg, 3.55 mmol)의 용액에 2 M 수성 HCl(5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, H2O 및 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 진공 농축하였다. 미정제 생성물을 EtOH(7 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각된 혼합물 용액에 NaBH4(161 mg, 4.26 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 10~60% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(649 mg, 87%)을 시스/트랜스 혼합물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 194.1 [M+H-H2O]+
중간체 259: tert-부틸 (1s,4s)-4-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카복실레이트
단계 A: 중간체 260: tert-부틸 4-옥소-1-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카복실레이트
tert-부틸 2-(트리플루오로메틸)프로프-2-에노에이트와 트리메틸(1-메틸렌알릴옥시)실란의 혼합물을 140℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 THF(5 mL) 및 0.1 M 수성 HCl(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~50% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(880 mg, 65%)을 수득하였다.
단계 B: 중간체 261: tert-부틸 (1r,4r)-4-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카복실레이트
EtOH(5 mL) 중 중간체 260(880 mg, 3.30 mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 NaBH4(150 mg, 3.97 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~35% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(869 mg, 98%)을 수득하였다.
단계 C: tert-부틸 (1s,4s)-4-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카복실레이트
0℃에서 p-니트로벤조산(812 mg, 4.86 mmol), 중간체 261(869 mg, 3.24 mmol), 및 트리페닐포스핀(1.27 g, 4.84 mmol)의 용액에 THF(10 mL) 중 디-2-메톡시에틸 아조디카복실레이트(869 mg, 4.86 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 혼합물을 H2O로 2회 세척한 후, 유기층을 진공 농축하여 미정제 p-니트로벤조에이트 유도체를 수득하였다.
MeOH(8 mL) 중 상기 미정제 생성물의 혼합물에 H2O(2 mL) 중 탄산칼륨(1.04 g, 7.52 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 교반하였다. 용매를 농축한 후, 반응 혼합물에 H2O를 첨가한 다음, 혼합물을 CHCl3로 추출하고 나서, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~30% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(630 mg, 72%)을 수득하였다.
중간체 262: 벤질 (1s,4s)-4-하이드록시-1-메톡시시클로헥산-1-카복실레이트
EtOH(5 mL) 중 벤질 1-메톡시-4-옥소-시클로헥산-1-카복실레이트(705 mg, 2.69 mmol)의 -78℃로 냉각된 용액에 NaBH4(204 mg, 5.39 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~60% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(536 mg, 75%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 265 [M+H]+.
중간체 263: 벤질 (1r,4r)-1-((벤질옥시)메틸)-4-하이드록시시클로헥산-1-카복실레이트
단계 A: 중간체 264: 벤질 8-((벤질옥시)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트
MeOH(15 mL) 중 에틸 8-(벤질옥시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(5.89 g, 17.6 mmol)의 용액에 4 M 수성 NaOH(13.2 mL, 52.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 혼합물에 6 M 수성 HCl을 첨가하고, 혼합물을 CHCl3로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 진공 농축하였다. 미정제 생성물을 DMF(20 mL)에 용해시켰다. 혼합물에 탄산칼륨(3.65 g, 26.4 mmol) 및 벤질 브로마이드(2.20 mL, 18.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 Et2O로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 H2O로 2회 세척하고 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~20% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(6.92 g, 99%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 397.5 [M+H]+.
단계 B: 중간체 265: 벤질 (1s,4s)-1-((벤질옥시)메틸)-4-하이드록시시클로헥산-1-카복실레이트
아세톤(20 mL) 중 중간체 264(6.92 g, 17.5 mmol)의 용액에 2 M 수성 HCl(70 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, H2O 및 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 진공 농축하였다. 미정제 생성물을 MeOH(10 mL) 및 THF(10 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각된 혼합물 용액에 NaBH4(1.98 g, 52.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 CHCl3로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 10~50% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(5.22 g, 84%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 355.4 [M+H]+.
단계 C: 벤질 (1r,4r)-1-((벤질옥시)메틸)-4-하이드록시시클로헥산-1-카복실레이트
0℃에서 THF(10 mL) 중 p-니트로벤조산(3.69 g, 22.1 mmol), 중간체 265(5.22 g, 14.7 mmol), 및 트리페닐포스핀(5.79 g, 22.1 mmol)의 용액에 THF(20 mL) 중 디-2-메톡시에틸 아조디카복실레이트(5.17 g, 22.1 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 혼합물을 H2O로 2회 세척한 후, 유기층을 진공 농축하여 미정제 p-니트로벤조에이트 유도체를 수득하였다.
DME(40 mL) 중 상기 미정제 생성물의 혼합물에 2 M 수성 LiOH(22.0 mL, 44.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가한 다음, 혼합물을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 5~50% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(2.49 g, 48%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 355.4 [M+H]+.
중간체 266: 나프탈렌-1-일메틸 3-하이드록시-1-메틸시클로부탄-1-카복실레이트
단계 A: 중간체 267: 나프탈렌-1-일메틸 1-메틸-3-옥소시클로부탄-1-카복실레이트
DMF(50 mL) 중 1-메틸-3-옥소시클로부탄-1-카복실산(2.5 g, 20 mmol)의 용액에 요오드화리튬(3.1 g, 23 mmol) 및 탄산칼륨(6.7 g, 49 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물에 1-(클로로메틸)나프탈렌(3.8 g, 21 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 H2O를 첨가하고, EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~10% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(5.18 g, 99%)을 수득하였다.
단계 B: 나프탈렌-1-일메틸 3-하이드록시-1-메틸시클로부탄-1-카복실레이트
MeOH(15 mL) 중 중간체 267(1.5 g, 5.60 mmol)의 -78℃로 냉각된 용액에 NaBH4(630 mg, 17 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 30~50% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(1.51 g, 100%)을 시스/트랜스 혼합물로서 수득하였다.
중간체 268: rac-벤질 (2R,5S)-5-(토실옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카복실레이트
단계 A: 중간체 269: rac-벤질 (2R,5S)-5-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카복실레이트
THF(16 mL) 중 벤질 3,4-디하이드로-2H-피란-2-카복실레이트(690 mg, 3.16 mmol)의 -78℃로 냉각된 용액에 BH3-THF 복합체(THF 중 1.0 M, 4.1 mL, 4.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산나트륨(285 mg, 3.48 mmol), H2O2(H2O 중 30%, 0.72 mL, 6.32 mmol), 및 H2O(5.27 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CHCl3로 2회 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~65% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(203 mg, 27%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 237.2 [M+H]+.
단계 B: rac-벤질 (2R,5S)-5-(토실옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카복실레이트
CH2Cl2(1 mL) 중 중간체 269(50 mg, 0.212 mmol), TEA(64 mg, 0.635 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘(2.6 mg, 0.021 mmol)의 혼합물에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(61 mg, 0.32 mmol) 및 트리메틸아민 하이드로클로라이드(3 mg, 0.031 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 5~20% EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(37 mg, 45%)을 수득하였다.
중간체 270: 4-하이드록시-N-(4-메톡시벤질)시클로헥산-1-설폰아미드
MeOH(3 mL) 및 THF(2 mL) 중 N-(4-메톡시벤질)-4-옥소시클로헥산-1-설폰아미드(185 mg, 0.62 mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 NaBH4(35 mg, 0.93 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 진공 농축하여 표제 화합물을 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 271: 나프탈렌-1-일메틸 (1s,4s)-1,4-디하이드록시시클로헥산-1-카복실레이트
1-메틸-3-옥소시클로부탄-1-카복실산 대신 (1s,4s)-1,4-디하이드록시시클로헥산-1-카복실산을 사용하여, 중간체 266 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 272: rac-벤질 (1R,3S)-3-((메틸설포닐)옥시)시클로헥산-1-카복실레이트 및 rac-벤질 (1R,3R)-3-((메틸설포닐)옥시)시클로헥산-1-카복실레이트
단계 A: rac-벤질 (1R,3S)-3-하이드록시시클로헥산-1-카복실레이트 및 rac-벤질 (1R,3R)-3-하이드록시시클로헥산-1-카복실레이트
THF(15 mL) 중 rac-벤질 3-옥소시클로헥산-1-카복실레이트(1 g, 4.305 mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 NaBH4(326 mg, 8.61 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 30~50% EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 제1 용리 화합물 이성질체 1(110 mg, 11%), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2(225 mg, 22%)를 수득하였다.
단계 B: rac-벤질 (1R,3S)-3-((메틸설포닐)옥시)시클로헥산-1-카복실레이트 및 rac-벤질 (1R,3R)-3-((메틸설포닐)옥시)시클로헥산-1-카복실레이트
CHCl3(2 mL) 중 TEA(71 mg, 0.70 mmol) 및 단계 A로부터 수득된 제1 용리 화합물 이성질체 1(110 mg, 0.47 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(64 mg, 0.56 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3를 첨가한 후, 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축하여 메실화된 생성물(146 mg, 99%)을 수득하였다.
CHCl3(2 mL) 중 TEA(146 mg, 1.44 mmol) 및 단계 A로부터 수득된 제2 용리 화합물 이성질체 2(225 mg, 0.96 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(132 mg, 1.15 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3를 첨가한 후, 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축하여 메실화된 생성물(299 mg, 99%)을 수득하였다.
중간체 273: 1-(tert-부틸) 1-메틸 (1r,4r)-4-하이드록시시클로헥산-1,1-디카복실레이트
단계 A: 중간체 274: (1r,4r)-4-(tert-부톡시카보닐)-4-(메톡시메틸)시클로헥실 4-니트로벤조에이트
0℃에서 THF(10 mL) 중 p-니트로벤조산(1.85 g, 11.1 mmol), tert-부틸(1s,4s)-4-하이드록시-1-(메톡시메틸)시클로헥산-1-카복실레이트(1.80 g, 7.37 mmol), 및 트리페닐포스핀(2.9 g, 11.1 mmol)의 용액에 THF(10 mL) 중 디-2-메톡시에틸 아조디카복실레이트(2.59 g, 11.1 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 혼합물을 H2O로 2회 세척한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 미정제 생성물을 IPA로 분말화하여 표제 화합물(2.16 g, 75%)을 수득하였다.
단계 B: 중간체 275: 1-(tert-부틸) 1-메틸 (1r,4r)-4-((4-니트로벤조일)옥시)시클로헥산-1,1-디카복실레이트
CCl4(4.6 mL), MeCN(4.6 mL), 및 H2O(6.1 mL) 중 중간체 274(721 mg, 1.83 mmol)에 과요오드산나트륨(784 mg, 3.67 mmol) 및 트리클로로루테늄 수화물(82 mg, 0.367 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물에 과요오드산나트륨(392 mg, 1.83 mmol) 및 트리클로로루테늄 수화물(41 mg, 0.183 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 CHCl3로 추출한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~15% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(530 mg, 71%)을 수득하였다.
단계 C: 1-(tert-부틸) 1-메틸 (1r,4r)-4-하이드록시시클로헥산-1,1-디카복실레이트
MeOH(3.2 mL) 중 중간체 275(528 mg, 1.30 mmol)의 혼합물에 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 28%, 50 mg, 0.259 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 수성 HCl로 중화시킨 후, 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~50% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(308 mg, 92%)을 수득하였다.
중간체 276: 나프탈렌-1-일메틸 (1r,4r)-1-에틸-4-하이드록시시클로헥산-1-카복실레이트
단계 A: 중간체 277: 나프탈렌-1-일메틸 (1s,4s)-1-에틸-4-하이드록시시클로헥산-1-카복실레이트
1-메틸-3-옥소시클로부탄-1-카복실산 대신 1-에틸-4-옥소시클로헥산-1-카복실산을 사용하여, 중간체 266 단계 A 및 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B: 중간체 278: (1r,4r)-4-에틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실 4-니트로벤조에이트
tert-부틸 (1s,4s)-4-하이드록시-1-(메톡시메틸)시클로헥산-1-카복실레이트 대신 중간체 277을 사용하여, 중간체 273 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
단계 C: 나프탈렌-1-일메틸 (1r,4r)-1-에틸-4-하이드록시시클로헥산-1-카복실레이트
MeOH(8 mL) 및 H2O(2 mL) 중 중간체 278(2.66 g, 5.77 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨(2.39 g, 17.3 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 혼합물에 CHCl3를 첨가하고, 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~40% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(860 mg, 48%)을 수득하였다.
중간체 279: 에틸 2-(4-하이드록시-1-메틸시클로헥실)아세테이트
중간체 267 대신 에틸 2-(1-메틸-4-옥소시클로헥실)아세테이트를 사용하여, 중간체 266 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 280: 메틸 5-하이드록시-2-메톡시-6-메틸니코티네이트
시클로펜틸 메틸 에테르(5 mL) 중 메틸 5-브로모-2-메톡시-6-메틸니코티네이트(화합물 3)(322 mg, 1.24 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론(440 mg, 1.73 mmol), PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(50.5 mg, 0.062 mmol), 및 아세트산칼륨(243 mg, 2.48 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O 및 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 분리시키고, 유기층을 진공 농축하였다.
MeCN(5 mL) 중 미정제 생성물의 용액에 탄산수소암모늄(117 mg, 1.48 mmol) 및 H2O(0.32 mL, 3.09 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 수성 HCl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 5~35% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(222 mg, 91%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 198.0 [M+H]+.
중간체 281: 메틸 5-하이드록시-2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
화합물 3 대신 메틸 5-브로모-2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 사용하여, 중간체 280과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 251.1 [M+H]+.
중간체 282: 에틸 5-하이드록시-2,3-디하이드로벤조푸란-7-카복실레이트
화합물 3 대신 에틸 5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-카복실레이트를 사용하여, 중간체 280과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 209.1 [M+H]+.
중간체 283: 메틸 4-플루오로-5-하이드록시-2-이소프로폭시벤조에이트
단계 A: 중간체 284: 메틸 5-브로모-4-플루오로-2-이소프로폭시벤조에이트
DMF(21 mL) 중 메틸 5-브로모-4-플루오로-2-하이드록시벤조에이트(322 mg, 1.24 mmol)의 용액에 탄산칼륨(3.55 g, 25.7 mmol) 및 2-요오도프로판(2.40 g, 14.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 10% EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(2.86 g, 76%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 291.0/293.0 [M+H]+.
단계 B: 메틸 4-플루오로-5-하이드록시-2-이소프로폭시벤조에이트
화합물 3 대신 중간체 284를 사용하여, 중간체 280과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 229.1 [M+H]+.
중간체 285: 메틸 3-플루오로-5-하이드록시-2-메톡시벤조에이트
화합물 3 대신 메틸 5-브로모-3-플루오로-2-메톡시벤조에이트를 사용하여, 중간체 280과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 197.1 [M+H]+.
중간체 286: 메틸 3-클로로-5-하이드록시-2-메톡시벤조에이트
화합물 3 대신 메틸 5-브로모-3-클로로-2-메톡시벤조에이트를 사용하여, 중간체 280과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 217.0/219.0 [M+H]+.
중간체 287: 메틸 5-하이드록시-2-메톡시-4-(메톡시메틸)벤조에이트
화합물 3 대신 메틸 5-브로모-4-메톡시메틸-2-메톡시벤조에이트를 사용하여, 중간체 280과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 227.1 [M+H]+.
중간체 288: 메틸 4-플루오로-5-하이드록시-2-(메톡시메틸)벤조에이트
단계 A: 중간체 289: 메틸 5-브로모-4-플루오로-2-(메톡시메틸)벤조에이트
MeOH(10 mL) 중 메틸 5-브로모-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)벤조에이트(1.42 g, 4.36 mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 28%, 1.78 mL, 8.71 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안, 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시키고, 1 M 수성 HCl을 첨가하여 pH를 약 2로 조정한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~10% EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(254 mg, 21%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 277.0/279.0 [M+H]+.
단계 B: 메틸 4-플루오로-5-하이드록시-2-(메톡시메틸)벤조에이트
화합물 3 대신 중간체 289를 사용하여, 중간체 280과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 213.1 [M-H]-
중간체 290: 메틸 2-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에톡시)-4-플루오로-5-하이드록시벤조에이트
단계 A: 중간체 291: 메틸 5-브로모-2-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에톡시)-4-플루오로벤조에이트
0℃에서 THF(15 mL) 중 메틸 5-브로모-4-플루오로-2-하이드록시벤조에이트(400 mg, 1.61 mmol), 2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에탄-1-올(579 mg, 1.93 mmol), 및 트리페닐포스핀(505 mg, 1.93 mmol)의 용액에 THF(15 mL) 중 디-2-메톡시에틸 아조디카복실레이트(451 mg, 1.93 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 혼합물을 H2O로 2회 세척한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~10% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(854 mg, 100%)을 수득하였다.
단계 B: 메틸 2-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에톡시)-4-플루오로-5-하이드록시벤조에이트
화합물 3 대신 중간체 291을 사용하여, 중간체 280과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 467.2[M-H]-
중간체 292: 벤질 2,4-디플루오로-5-하이드록시벤조에이트
단계 A: 중간체 293: 벤질 5-브로모-2,4-디플루오로벤조에이트
DMF(10 mL) 중 5-브로모-2,4-디플루오로벤조산(890 mg, 3.76 mmol)의 용액에 탄산칼륨(1.30 g, 9.39 mmol) 및 벤질 브로마이드(835 mg, 4.88 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~5% EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(1.22 g, 100%)을 수득하였다.
단계 B: 벤질 2,4-디플루오로-5-하이드록시벤조에이트
화합물 3 대신 중간체 293을 사용하여, 중간체 280과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 263.1[M-H]-
중간체 294: tert-부틸 4-시아노-5-하이드록시-2-메톡시벤조에이트
톨루엔(4 mL) 중 4-시아노-5-하이드록시-2-메톡시벤조산(767 mg, 3.97 mmol)의 혼합물에 1,1-디-tert-부톡시-N,N-디메틸-메틸아민(4.20 g, 20.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3를 첨가한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~20% EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(252 mg, 25%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 248.1 [M-H]-
중간체 295: 4-(디플루오로메틸)-2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
0℃에서 THF(5 mL) 중 메틸 4-(디플루오로메틸)-5-하이드록시-2-메톡시벤조에이트(화합물 4)(250 mg, 1.08 mmol), 중간체 11(418 mg, 1.40 mmol), 및 트리페닐포스핀(367 mg, 1.40 mmol)의 용액에 THF(5 mL) 중 디-2-메톡시에틸 아조디카복실레이트(328 mg, 1.40 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 혼합물을 H2O로 2회 세척한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 10~30% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 메틸 4-(디플루오로메틸)-2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조에이트(432 mg, 78%)를 수득하였다.
DME(10 mL) 중 메틸 4-(디플루오로메틸)-2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조에이트(432 mg, 0.843 mmol)의 용액에 2 M 수성 LiOH(1.26 mL, 2.53 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. pH가 2 미만이 될 때까지 반응 혼합물에 1 M 수성 HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축하여 표제 화합물(381 mg, 91%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 497.2 [M-H]-
중간체 296: 3-플루오로-2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
화합물 4 대신 중간체 285를 사용하여, 중간체 295와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 465.2 [M-H]-
중간체 297: 3-클로로-2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
화합물 4 대신 중간체 286을 사용하여, 중간체 295와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 481.2/483.2 [M-H]-
중간체 298: 2-메톡시-3-메틸-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
화합물 4 대신 메틸 3-메틸-5-하이드록시-2-메톡시벤조에이트를 사용하여, 중간체 295와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 477.3 [M+H]+.
중간체 299: 2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)-4-(트리플루오로메틸)벤조산
화합물 4 대신 중간체 281을 사용하여, 중간체 295와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 300: 2-클로로-4-플루오로-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
화합물 4 대신 메틸 2-클로로-4-플루오로-5-하이드록시벤조에이트를 사용하여, 중간체 295와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 469.2/471.2 [M-H]-
중간체 301: 4-클로로-2-플루오로-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
화합물 4 대신 메틸 4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시벤조에이트를 사용하여, 중간체 295와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 469.1/471.2 [M-H]-
중간체 302: 4-시아노-2-플루오로-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
화합물 4 대신 메틸 4-시아노-2-플루오로-5-하이드록시벤조에이트를 사용하여, 중간체 295와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 460.2 [M-H]-
중간체 303: 4-플루오로-3-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
화합물 4 대신 메틸 4-플루오로-3-하이드록시-벤조에이트를 사용하여, 중간체 295와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 304: 2-메톡시-4-(메톡시메틸)-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
화합물 4 대신 중간체 287을 사용하여, 중간체 295와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 507.3 [M+H]+.
중간체 305: 2-시아노-4-플루오로-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
화합물 4 대신 메틸 2-시아노-4-플루오로-5-하이드록시벤조에이트를 사용하여, 중간체 295와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 460.7 [M-H]-
중간체 306: 1-메틸-7-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)-1H-인다졸-5-카복실산
화합물 4 대신 메틸 1-메틸-7-하이드록시-1H-인다졸-5-카복실레이트를 사용하여, 중간체 295와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 473.3 [M+H]+.
중간체 307: 1-메틸-4-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)-1H-인다졸-6-카복실산
화합물 4 대신 메틸 1-메틸-4-하이드록시-1H-인다졸-6-카복실레이트를 사용하여, 중간체 295와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 473.3 [M+H]+.
중간체 308: 4-플루오로-2-(메톡시메틸)-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
화합물 4 대신 중간체 288을 사용하여, 중간체 295와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 479.7 [M-H]-
중간체 309: 2-에톡시-4-플루오로-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
화합물 4 대신 메틸 2-에톡시-4-플루오로-5-하이드록시벤조에이트를 사용하여, 중간체 295와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 481.3 [M+H]+.
중간체 310: 5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-카복실산
화합물 4 대신 중간체 282를 사용하여, 중간체 295와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 461.3 [M+H]+.
중간체 311: 6-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)퀴놀린-8-카복실산
화합물 4 대신 메틸 6-하이드록시퀴놀린-8-카복실레이트를 사용하여, 중간체 295와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 470.3 [M+H]+.
중간체 312: 4-클로로-2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
화합물 4 대신 메틸 4-클로로-5-하이드록시-2-메톡시벤조에이트를 사용하여, 중간체 295와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 481.2/483.2 [M-H]-.
중간체 313: 3-시아노-2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
화합물 4 대신 메틸 3-시아노-5-하이드록시-2-메톡시벤조에이트를 사용하여, 중간체 295와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 472.2 [M-H]-.
중간체 314: 4-브로모-2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
단계 A: 중간체 315: 메틸 4-브로모-2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조에이트
40℃에서 THF(10 mL) 중 메틸 4-브로모-5-하이드록시-2-메톡시벤조에이트(341 mg, 1.31 mmol), 중간체 11(456 mg, 1.45 mmol), 및 트리페닐포스핀(514 mg, 1.96 mmol)의 용액에 THF(5 mL) 중 디-2-메톡시에틸 아조디카복실레이트(460 mg, 1.97 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 혼합물을 H2O로 2회 세척한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~30% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(707 mg, 99%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 541.2/543.2 [M+H]+.
단계 B: 4-브로모-2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
THF(0.5 mL) 중 중간체 315(100 mg, 0.185 mmol)의 용액에 2 M 수성 LiOH(0.28 mL, 0.55 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. pH가 2 미만이 될 때까지 반응 혼합물에 1 M 수성 HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축하여 표제 화합물(94 mg, 97%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 527.1/529.1 [M+H]+.
중간체 316: 2-메톡시-4-메틸-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
단계 A: 중간체 317: 메틸 2-메톡시-4-메틸-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조에이트
탄산칼륨(157 mg, 1.138 mmol) 및 DME(3.7 mL) 중 중간체 315(201 mg, 0.371 mmol) 및 트리메틸보록신(72 mg, 0.572 mmol)의 혼합물에 PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(33 mg, 0.040 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시키고 CHCl3로 추출한 후, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~30% EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(127 mg, 72%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 477.3 [M+H]+.
단계 B: 2-메톡시-4-메틸-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
중간체 315 대신 중간체 317을 사용하여, 중간체 314 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 463.3 [M+H]+.
중간체 318: 4-에틸-2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
단계 A: 중간체 319: 메틸 4-에틸-2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조에이트
트리메틸보록신 대신 에틸보론산을 사용하여, 중간체 316 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 491.3 [M+H]+.
단계 B: 4-에틸-2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
중간체 315 대신 중간체 319를 사용하여, 중간체 314 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 475.2 [M+H]+.
중간체 320: 4-시클로프로필-2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
단계 A: 중간체 321: 메틸 4-시클로프로필-2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조에이트
트리메틸보록신 대신 2-시클로프로필-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 중간체 316 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 503.3 [M+H]+.
단계 B: 4-시클로프로필-2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
중간체 315 대신 중간체 321을 사용하여, 중간체 314 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 489.3 [M+H]+.
중간체 322: 5-(((1r,4r)-4-(시아노메틸)-4-(에톡시카보닐)시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
단계 A: 중간체 323: 벤질 5-(((1r,4r)-4-(시아노메틸)-4-(에톡시카보닐)시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤조에이트 및 중간체 324: 벤질 5-(((1s,4s)-4-(시아노메틸)-4-(에톡시카보닐)시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤조에이트
0℃에서 THF(5 mL) 중 벤질 4-플루오로-5-하이드록시-2-메톡시벤조에이트(722 mg, 2.61 mmol), 중간체 257(648 mg, 3.07 mmol), 및 트리페닐포스핀(1030 mg, 3.93 mmol)의 용액에 THF(5 mL) 중 디-2-메톡시에틸 아조디카복실레이트(918 mg, 3.92 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 혼합물을 H2O로 2회 세척한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~30% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 제1 용리 화합물 이성질체 1: 중간체 323(409 mg, 33%)(MS (ESI) m/z 470.2 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 중간체 324(159 mg, 13%)(MS (ESI) m/z 470.2 [M+H]+)를 수득하였다.
단계 B: 5-(((1r,4r)-4-(시아노메틸)-4-(에톡시카보닐)시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
EtOH(5 mL) 중 중간체 323(409 mg, 0.871 mmol)의 용액에 팔라듐(10% Pd/C, 수분 50% H2O, 88 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 수소 분위기하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 용기의 수소를 아르곤으로 대체하고 반응 혼합물을 Celite®로 여과하였다. 여과액을 진공 농축한 후, 이동상으로서 CHCl3 중 0~5% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(265 mg, 80%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 380.4 [M+H]+.
중간체 325: 5-(((1s,4s)-4-(시아노메틸)-4-(에톡시카보닐)시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
중간체 323 대신 중간체 324를 사용하여, 중간체 322 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 380.1 [M+H]+.
중간체 326: 5-((1s,3s)-3-카복시-3-메틸시클로부톡시)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
단계 A: 중간체 327: 메틸 4-플루오로-2-메톡시-5-((1r,3r)-3-메틸-3-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로부톡시)벤조에이트 및 중간체 328: 메틸 4-플루오로-2-메톡시-5-((1s,3s)-3-메틸-3-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로부톡시)벤조에이트
0℃에서 THF(5 mL) 중 중간체 6(450 mg, 2.25 mmol), 중간체 266(699 mg, 2.59 mmol), 및 트리페닐포스핀(885 mg, 3.37 mmol)의 용액에 THF(10 mL) 중 디-2-메톡시에틸 아조디카복실레이트(790 mg, 3.37 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 혼합물을 H2O로 2회 세척한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 5~30% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 제1 용리 화합물 이성질체 1:중간체 327(232 mg, 23%)(MS (ESI) m/z 453.4 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 중간체 328(215 mg, 21%)(MS (ESI) m/z 453.2 [M+H]+)을 수득하였다.
단계 B: 5-((1s,3s)-3-카복시-3-메틸시클로부톡시)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
중간체 315 대신 중간체 328을 사용하여, 중간체 314 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 299.0 [M+H]+.
중간체 329: 5-(((1r,4r)-4-카복시-4-메톡시시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
단계 A: 중간체 330: 메틸 5-(((1r,4r)-4-((벤질옥시)카보닐)-4-메톡시시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤조에이트
0℃에서 THF(10 mL) 중 중간체 6(393 mg, 1.96 mmol), 중간체 262(535 mg, 2.03 mmol), 및 트리페닐포스핀(773 mg, 2.95 mmol)의 용액에 THF(5 mL) 중 디-2-메톡시에틸 아조디카복실레이트(690 mg, 2.94 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 혼합물을 H2O로 2회 세척한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~30% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(540 mg, 62%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 447.4 [M+H]+.
단계 B: 5-(((1r,4r)-4-카복시-4-메톡시시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
중간체 315 대신 중간체 330을 사용하여, 중간체 314 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 343.3 [M+H]+.
중간체 331: 5-(((1R,3r,5S,6s)-6-(에톡시카보닐)바이시클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
단계 A: 중간체 332: 에틸 (1R,3r,5S,6s)-3-(5-((벤질옥시)카보닐)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)바이시클로[3.1.0]헥산-6-카복실레이트 및 중간체 333: 에틸 (1R,3r,5S,6r)-3-(5-((벤질옥시)카보닐)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)바이시클로[3.1.0]헥산-6-카복실레이트
0℃에서 THF(4 mL) 중 중간체 6(330 mg, 1.19 mmol), 에틸 3-하이드록시바이시클로[3.1.0]헥산-6-카복실레이트(250 mg, 1.47 mmol), 및 트리페닐포스핀(470 mg, 1.79 mmol)의 용액에 THF(4 mL) 중 디-2-메톡시에틸 아조디카복실레이트(420 mg, 1.79 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 혼합물을 H2O로 2회 세척한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~20% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 제1 용리 화합물 이성질체 1: 중간체 332(87 mg, 17%)(MS (ESI) m/z 429.2 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 중간체 333(199 mg, 39%)(MS (ESI) m/z 429.2 [M+H]+)을 수득하였다.
단계 B: 5-(((1R,3r,5S,6s)-6-(에톡시카보닐)바이시클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
중간체 323 대신 중간체 332를 사용하여, 중간체 322 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 339.1 [M+H]+
중간체 334: 5-(((1R,3r,5S,6r)-6-(에톡시카보닐)바이시클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
중간체 323 대신 중간체 333을 사용하여, 중간체 322 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 339.1 [M+H]+
중간체 335: 5-(((1r,4r)-4-(tert-부톡시카보닐)-4-플루오로시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
중간체 262 대신 tert-부틸 (1s,4s)-1-플루오로-4-하이드록시시클로헥산-1-카복실레이트를 사용하여, 중간체 329 단계 A 및 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 331.2 [M+H-tBu+H]+
중간체 336: 5-(((1r,4r)-4-(tert-부톡시카보닐)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
중간체 262 대신 중간체 259를 사용하여, 중간체 329 단계 A 및 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 381.1 [M+H-tBu+H]+
중간체 337: 5-(((1r,4r)-4-(tert-부톡시카보닐)-4-하이드록시시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
중간체 262 대신 tert-부틸 (1s,4s)-1,4-디하이드록시시클로헥산-1-카복실레이트를 사용하여, 중간체 329 단계 A 및 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 329.0 [M+H-tBu+H]+
중간체 338: 4-플루오로-2-메톡시-5-((4-(N-(4-메톡시벤질)설파모일)시클로헥실)옥시)벤조산
중간체 262 대신 중간체 270을 사용하여, 중간체 329 단계 A 및 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 482.1 [M+H]+.
중간체 339: 5-((3-(tert-부톡시카보닐)시클로부틸)메톡시)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
중간체 262 대신 tert-부틸 3-(하이드록시메틸)시클로부탄-1-카복실레이트를 사용하여, 중간체 329 단계 A 및 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 299.2 [M+H-tBu]+
중간체 340: 4-플루오로-2-메톡시-5-(3-(2-메톡시-2-옥소에틸)시클로부톡시)벤조산
중간체 262 대신 메틸 2-(3-하이드록시시클로부틸)아세테이트를 사용하여, 중간체 329 단계 A 및 B와 유사하게 표제 화합물(3:2 트랜스:시스)을 제조하였다. MS (ESI) m/z 313.1 [M+H]+.
중간체 341: 5-((4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
중간체 262 대신 중간체 279를 사용하여, 중간체 329 단계 A 및 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 369.4 [M+H]+.
중간체 342: 5-(((1s,4s)-4-((벤질옥시)메틸)-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
중간체 262 대신 중간체 265를 사용하여, 중간체 329 단계 A 및 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 573.1 [M+H]+.
중간체 343: 5-(((1s,4s)-4-에틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
중간체 262 대신 중간체 276을 사용하여, 중간체 329 단계 A 및 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 481.5 [M+H]+.
중간체 344: 4-시아노-2-메톡시-5-((5-메톡시-4,4-디메틸-5-옥소펜틸)옥시)벤조산
단계 A: 중간체 345: tert-부틸 4-시아노-2-메톡시-5-((5-메톡시-4,4-디메틸-5-옥소펜틸)옥시)벤조에이트
DMF(2 mL) 중 중간체 294(249 mg, 1.00 mmol) 및 탄산칼륨(279 mg, 2.02 mmol)의 혼합물에 메틸 5-브로모-2,2-디메틸펜타노에이트(340 mg, 1.52 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1 M 수성 HCl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한 후, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~25% EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(366 mg, 94%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 336.2 [M-tBu]+
단계 B: 4-시아노-2-메톡시-5-((5-메톡시-4,4-디메틸-5-옥소펜틸)옥시)벤조산
CHCl3(2 mL) 중 중간체 345(363 mg, 0.928 mmol)의 혼합물에 TFA(0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 미정제 생성물을 EtOAc-헥산으로 분말화하여 표제 화합물(45 mg, 92%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 336.2 [M+H]+.
중간체 346: 2,4-디플루오로-5-(((1s,4s)-4-(메톡시카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
단계 A: 중간체 347: 벤질 2,4-디플루오로-5-(((1s,4s)-4-(메톡시카보닐)시클로헥실)옥시)벤조에이트
DMF(5 mL) 중 중간체 292(100 mg, 0.379 mmol) 및 탄산칼륨(105 mg, 0.757 mmol)의 혼합물에 트랜스-메틸 4-메틸설포닐옥시시클로헥산-1-카복실레이트(134 mg, 0.567 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한 후, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 10~40% EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(53 mg, 35%)을 수득하였다.
단계 B: 2,4-디플루오로-5-(((1s,4s)-4-(메톡시카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
중간체 323 대신 중간체 347을 사용하여, 중간체 322 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 348: 4-플루오로-2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-(메톡시카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
중간체 292 대신 벤질 4-플루오로-2-메톡시-5-하이드록시벤조에이트를 사용하여, 중간체 346과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 349: 5-(((1s,4s)-4-(tert-부톡시카보닐)-4-(메톡시메틸)시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
중간체 262 대신 tert-부틸 (1r,4r)-4-하이드록시-1-(메톡시메틸)시클로헥산-1을 사용하여, 중간체 329 단계 A 및 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 357.2 [M+H-tBu+H]+.
중간체 350: 5-(((1r,4r)-4-(tert-부톡시카보닐)-4-(메톡시메틸)시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
중간체 262 대신 tert-부틸 (1s,4s)-4-하이드록시-1-(메톡시메틸)시클로헥산-1-카복실레이트를 사용하여, 중간체 329 단계 A 및 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 357.2 [M+H-tBu+H]+.
중간체 351: 4-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
단계 A: 중간체 352: 메틸 2-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에톡시)-4-플루오로-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조에이트
화합물 4 대신 중간체 290을 사용하여, 중간체 295와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B: 중간체 353: 메틸 4-플루오로-2-(2-하이드록시에톡시)-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조에이트
THF(6 mL) 중 중간체 352(217 mg, 0.290 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중 1.0 M, 0.43 mL, 0.43 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 수성 NH4Cl 및 CHCl3를 첨가하고, 혼합물을 CHCl3로 추출한 후, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~40% EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(94 mg, 64%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 511.2 [M+H]+.
단계 C: 중간체 354: 메틸 4-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조에이트
THF(3 mL) 중 NaH(오일 현탁액 중 60%, 15 mg, 0.368 mmol)의 현탁액에 중간체 353(94 mg, 0.184 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 반응 혼합물에 DMF(3 mL) 중 요오도메탄(120 mg, 1.10 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 CHCl3로 추출하였다. 합한 유기층을 진공 농축하여 표제 화합물(96 mg, 100%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 525.2 [M+H]+.
단계 D: 4-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조산
중간체 315 대신 중간체 354를 사용하여, 중간체 314 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 511.4 [M+H]+.
중간체 355: 2-메톡시-5-(4-(메톡시카보닐)페녹시)벤조산
단계 A: 중간체 356: 메틸 4-(3-포르밀-4-메톡시페녹시)벤조에이트
DME(5 mL) 중 5-브로모-2-메톡시벤즈알데하이드(1 g, 4.65 mmol), 메틸 4-하이드록시벤조에이트(1.06 g, 6.98 mmol), 및 N,N-디메틸글리신(195 mg, 1.40 mmol)의 혼합물에 CuI(89 mg, 0.465 mmol) 및 탄산세슘(3.03 g, 9.30 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 18시간 동안 환류 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 수성 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한 다음, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~15% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(191 mg, 14%)을 수득하였다. MS (APCI) m/z 287.0 [M+H]+.
단계 B: 2-메톡시-5-(4-(메톡시카보닐)페녹시)벤조산
DMSO(5 mL) 및 H2O(5 mL) 중 중간체 356(191 mg, 0.67 mmol) 및 인산이수소나트륨(22 mg, 0.18 mmol)의 혼합물에 아염소산나트륨(85 mg, 0.94 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2 M 수성 HCl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 CHCl3 중 0~5% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(190 mg, 99%)을 수득하였다. MS (APCI) m/z 303.0 [M+H]+.
중간체 357: 2-메톡시-5-(3-(메톡시카보닐)페녹시)벤조산
메틸 4-하이드록시벤조에이트 대신 메틸 3-하이드록시벤조에이트를 사용하여, 중간체 355와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (APCI) m/z 303.0 [M+H]+.
중간체 358: 2-메톡시-5-(2-(메톡시카보닐)페녹시)벤조산
메틸 4-하이드록시벤조에이트 대신 메틸 2-하이드록시벤조에이트를 사용하여, 중간체 355와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 359: 5-(4-(tert-부톡시카보닐)페녹시)-4-시아노-2-메톡시벤조산
단계 A: 중간체 360: 메틸 5-(4-(tert-부톡시카보닐)페녹시)-4-시아노-2-메톡시벤조에이트
CH2Cl2(3 mL) 중 메틸 4-시아노-5-하이드록시-2-메톡시벤조에이트(100 mg, 0.483 mmol) 및 피리딘(0.078 mL, 0.965 mmol)의 용액에 Cu(OAc)2(88 mg, 0.483 mmol), MS4A(250 mg), 및 4-(tert-부톡시카보닐)페닐보론산(214 mg, 0.965 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CHCl3로 희석하고, 여과하고, 여과액을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 25~40% EtOAc의 구배를 사용하는 NH2-코팅된 실리카 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(90 mg, 49%)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 384.1 [M+H]+.
단계 B: 5-(4-(tert-부톡시카보닐)페녹시)-4-시아노-2-메톡시벤조산
중간체 315 대신 중간체 360을 사용하여, 중간체 314 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 368.2 [M-H]-
중간체 361: 5-(4-(tert-부톡시카보닐)페녹시)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
4-시아노-5-하이드록시-2-메톡시벤조에이트 대신 4-플루오로-5-하이드록시-2-메톡시벤조에이트를 사용하여, 중간체 359와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 361.2 [M-H]-
중간체 362: 5-((5-(tert-부톡시카보닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
단계 A: 중간체 363: tert-부틸 1-(2-플루오로-4-메톡시-5-(메톡시카보닐)벤질)-1H-피라졸-5-카복실레이트 및 중간체 364: tert-부틸 1-(2-플루오로-4-메톡시-5-(메톡시카보닐)벤질)-1H-피라졸-3-카복실레이트
CHCl3(3 mL) 중 메틸 4-플루오로-5-(하이드록시메틸)-2-메톡시벤조에이트 및 DIPEA(94 mg, 0.728 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(67 mg, 0.584 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3를 첨가한 후, 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축하였다.
잔류물 및 tert-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(123 mg, 0.731 mmol)를 DMF(3 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(135 mg, 0.977 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~30% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 제1 용리 화합물 이성질체 1:중간체 363(74 mg, 42%)(MS (ESI) m/z 365.2 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 중간체 364(84 mg, 47%)(MS (ESI) m/z 365.2 [M+H]+)를 수득하였다.
단계 B: 5-((5-(tert-부톡시카보닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
DME(10 mL) 중 중간체 363(74 mg, 0.202 mmol)의 용액에 1 M 수성 LiOH(0.61 mL, 0.61 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 수성 HCl을 첨가한 후, 반응 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축하여 표제 화합물(70 mg, 99%)을 수득하였다.
중간체 365: 5-((3-(tert-부톡시카보닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
중간체 363 대신 중간체 364를 사용하여, 중간체 362 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 366: 5-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)-2-메톡시벤조산
단계 A: 중간체 367: 메틸 5-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)-2-메톡시벤조에이트
MeOH(3 mL) 중 메틸 (E)-5-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-2-메톡시벤조에이트(200 mg, 0.684 mmol)의 용액에 팔라듐(10% Pd/C, 수분 50% H2O, 20 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 수소 분위기하에 20시간 동안 교반하였다. 반응 용기의 수소를 아르곤으로 대체하고, 반응 혼합물을 Celite®로 여과하여 표제 화합물(155 mg, 77%)을 수득하였다.
단계 B: 5-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)-2-메톡시벤조산
중간체 315 대신 중간체 367을 사용하여, 중간체 314 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 279.2 [M-H]-
중간체 368: 메틸 (S)-2-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
시클로펜틸 메틸 에테르(3 mL) 중 메틸 2-((3S)-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(420 mg, 1.23 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(376 mg, 1.48 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(50 mg, 0.061 mmol) 및 아세트산칼륨(242 mg, 2.47 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시키고, H2O를 첨가한 후, 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~25% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(340 mg, 87%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 319.2 [M+H]+.
중간체 369: 메틸 (R)-2-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
메틸 2-[(3S)-6-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일]아세테이트 대신 메틸 2-[(3R)-6-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일]아세테이트를 사용하여, 중간체 368과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 319.2 [M+H]+.
중간체 370: 에틸 3-(6-브로모피리다진-3-일)프로파노에이트
THF(4.2 mL) 중 3,6-디브로모피리다진(400 mg, 1.68 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(194 mg, 0.168 mmol)의 용액에 (3-에톡시-3-옥소프로필)아연(II) 브로마이드(THF 중 0.5 M, 3.7 mL, 1.85 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~40% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(121 mg, 28%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 259.2/261.1 [M+H]+.
중간체 371: 벤질 3-(5-브로모피리딘-2-일)프로파노에이트
DMF(1.5 mL) 중 3-(5-브로모-2-pyridyl)프로판산(200 mg, 0.869 mmol) 및 탄산칼륨(180 mg, 1.304 mmol)의 혼합물에 벤질 브로마이드(164 mg, 0.956 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc/헥산(2/1)으로 추출한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~25% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(159 mg, 57%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 320.1/322.1 [M+H]+.
중간체 372: tert-부틸 (5-(4-브로모-2-플루오로페네틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)카바메이트
단계 A: 중간체 373: tert-부틸 (Z)-(5-(4-브로모-2-플루오로스티릴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)카바메이트
THF(500 mL) 중 (4-브로모-2-플루오로벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드(49.4 g, 93.2 mmol)의 혼합물에 칼륨 tert-부톡사이드(10.5 g, 93.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 THF(100 mL) 중 tert-부틸 (5-포르밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)카바메이트(12.1 g, 46.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(1 L)에 붓고 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 미정제 생성물을 Et2O에 용해시키고, 여과하여 트리페닐포스핀 옥사이드를 제거한 후, 여과액을 진공 농축하고, 이동상으로서 헥산 중 0~20% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물(20.1 g, 100%)을 수득하였다.
단계 B: tert-부틸 (5-(4-브로모-2-플루오로페네틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)카바메이트
톨루엔(15 mL) 중 중간체 373(1.0 g, 2.32 mmol)의 혼합물에 RhCl(PPh3)2(200 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물 실온에서 1 atm의 수소 분위기하에 15시간 동안, 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축한 후, 아세톤(20 mL), 디메톡시프로판(856 uL, 6.96 mmol), 및 p-톨루엔설폰산 수화물(10 mg)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축한 후, 이동상으로서 헥산 중 0~25% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(0.99 g, 99%)을 수득하였다.
실시예
실시예 1: (1 S ,4 s )-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(형태 A)
EtOH 중 중간체 17(206 g, 19% w/w, 57.9 mmol)의 용액에 EtOH (385 mL)에 이어 10 wt% Pd/C(3.96 g, 5% w/w)를 첨가하였다. 용기를 N2로 6회 퍼징한 후 H2로 6회 더 퍼징하였다. 용기를 H2로 0.4 MPa까지 가압하고, 반응 용액을 20 내지 30℃에서 20시간 동안 교반하였다. H2 분위기를 N2로 완전히 대체한 후, 반응 혼합물을 여과하고 고체를 EtOH(3 x 80 mL)로 세척하였다. 동일한 제2 배치를 수행하고, 수집된 EtOH 용액을 합하여 단일 용액을 수득하였다. 온도를 45℃ 미만으로 유지하면서 감압하에 용매를 EtOAc로 교환하였다. EtOAc 용액(280 mL)을 70 내지 75℃로 0.5시간 동안 가열한 후, 40 내지 45℃까지 냉각시키고, n-헵탄(475 mL)을 0.5시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후, 20 내지 25℃까지 2시간에 걸쳐 냉각시킨 다음, 추가로 2시간 동안 유지하였다. 비균질 슬러리를 여과한 다음, 고체를 1:2 EtOAc/n-헵탄(160 mL)으로 2회 세척한 후, 45℃ 미만에서 20시간 동안 건조시켜 미정제 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(55.7 g, 87%).
파트 1: 미정제 표제 화합물(2.50 g, 4.59 mmol)을 EtOH(15.0 mL)에 용해시켰다. 물(7.50 mL)을 적가하는 동안 용액의 온도를 25.0 ± 2.0℃로 유지하였고, 그 동안 침전물이 형성되었다. 비균질 슬러리를 추가로 1.0시간 동안 교반한 후, 여과를 통해 수집하였다. 고체를 EtOH/물(2 x 5.00 mL)의 (2:3) 혼합물로 세척하고, 수집하고 N2 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.80 g, 72%). 이 물질은 형태 A로 특성화되었으며 파트 2에 설명된 방법에 따라 시드로 사용되었다.
파트 2: 미정제 표제 화합물(50.0 g, 91.8 mmol)을 EtOH(350 mL)에 용해시킨 후, 필터에 통과시켰다. EtOH(100 mL)를 용기에 첨가한 후, 필터에 통과시켜 합쳐진 EtOH 용액을 수득하였다. H2O(150 mL)를 0.5시간에 걸쳐 천천히 첨가하는 동안 용액의 온도를 25.0 ± 2.0℃로 유지하였다. 용액을 추가로 0.5시간 동안 교반한 후, 파트 1로부터의 시드 물질(0.005 g, 0.1% w/w)을 첨가하였다. 용액을 6시간 동안 유지한 다음, 2시간에 걸쳐 20.0 ± 0.5℃까지 냉각시킨 후, 추가로 6시간 동안 유지하였다. H2O(150 mL)를 6시간에 걸쳐 천천히 첨가한 다음, 혼합물을 추가로 2시간 동안 유지한 후 여과하였다. EtOH(45 mL) 및 H2O(30 mL)를 용기에 첨가한 다음, 필터 케이크를 세척하는 데 사용하였다. 고체를 수집하고 N2 하에 45℃ 미만에서 12시간 동안 건조시켜 표제 화합물 형태 A를 백색 고체로서 수득하였다(42.2 g, 85%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.97 (3H, s), 1.12-1.42 (5H, m), 중첩 1.25 (3H, S), 1.43-1.82 (10H, m), 1.92-2.1 (3H, m), 2.25 (3H, dd), 2.51 (2H, dd), 2.96 (1H, dd), 3.18 (1H, dd), 3.92 (3H, s), 4.12-4.28 (1H, m), 4.41 (1H, t), 5.81 (1H, t), 6.70 (1H, d), 7.86 (1H, d), 8.60 (1H, d). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H42FN2O6에 대한 계산치: 545.3022 실측치: 545.3019.
(1 S ,4 s )-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산의 형태 B
비정질 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(150 mg, 275 mmol)을 갈색 250 mL 유리병에 담긴 비이커에 넣었다. 시클로헥산(20 mL)을 유리병 바닥에 놓고 마개로 밀봉하였다. 4주 후, 병 안의 고체를 백색 고체인 형태 F(시클로헥산 용매화물)(173 mg, 275 mmol)로서 단리하였다.
형태 F(120 mg, 191 mmol)를 가열 블록에서 밤새(약 16시간) 80℃로 가열하여, 형태 B의 표제 화합물(104 mg, 191 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다.
(1 S ,4 s )-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산의 형태 D
비정질 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산을 MeCN(7 mL)에서 1시간 동안 슬러리화하였다. 슬러리를 상온에서 3일 동안 증발시켜 형태 D의 표제 화합물(540 mg, 991 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다.
(1 S ,4 s )-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산의 형태 E
(1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산을 IPA(0.84 mL)에 용해시켰다. 물(0.56 mL)을 첨가하고, 혼합물을 용해될 때까지 75℃에서 20분 동안 교반하였다. 투명한 용액을 상온에서 증발 건조시켜(2일) 형태 E의 표제 화합물(IPA 용매화물)(11 mg, 18 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 2: (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((시클로부틸메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A 중간체 18: 나프탈렌-1-일메틸 (1S,4s)-4-(5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((시클로부틸메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
0 내지 5℃에서 DCM(50.5 mL) 중 DIPEA(1.07 g, 8.31 mmol)의 용액에 중간체 16(5.00 g, 8.31 mmol)에 이어 시클로부틸메탄아민 하이드로클로라이드(1.26 g, 10.4 mmol)를 첨가하였다. 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서 DIPEA(4.21 g, 32.6 mmol)를 적가한 후, T3P(8.46 g, 13.3 mmol, EtOAc 중 50% w/w)를 0.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 15 내지 25℃로 가온시키고 2시간 동안 교반한 후, 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 물(25.0 mL)을 적가하였다. 2상 용액을 분리시키고 유기상을 물(2 x 25.0 mL)로 세척한 후, 감압하에 용매를 EtOH(75.0 mL)로 교환하여 표제 화합물을 EtOH 중 용액으로서 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 B: (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((시클로부틸메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
중간체 18의 EtOH 용액에 10 wt% Pd/C(290 mg, 5% w/w)를 첨가하였다. 용기를 N2로 6회 퍼징한 후 H2로 6회 더 퍼징하였다. 용기를 H2로 0.4 MPa까지 가압하고, 반응 용액을 20 내지 30℃에서 20시간 동안 교반하였다. H2 분위기를 N2로 완전히 대체한 후, 반응 혼합물을 여과하고 고체를 EtOH(2 x 12.2 ml)로 세척하였다. 온도를 45℃ 미만으로 유지하면서 감압하에 용매를 EtAOc로 교환하였다. EtAOc 용액(41.0 mL)을 70 내지 75℃로 0.5시간 동안 가열한 후, 40 내지 45℃까지 냉각시키고, n-헵탄(34.8 mL)을 0.5시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후, 20 내지 25℃까지 2시간에 걸쳐 냉각시킨 다음, 추가로 2시간 동안 유지하였다. 비균질 슬러리를 여과한 다음, 고체를 1:2 EtOAc/n-헵탄(11.6 mL)으로 2회 세척한 후, 45℃ 미만에서 20시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(3.28 g, 74%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.04-1.30 (6H, m), 중첩 1.10 (3H, s), 1.35-1.58 (5H, m), 1.59-1.69 (2H, m), 1.71-1.82 (2H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 1.95-2.02 (1H, m), 2.01-2.10 (3H, d), 2.18-2.31 (2H, m), 2.50-2.55 (1H, d), 2.92-3.00 (1H, m), 3.06-3.14 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.07-4.17 (2H, m), 7.11 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.94 (1H, t), 8.83 (1H, d). MS (ESI): m/z [M+H]+ 531.3.
실시예 3: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2S,3R,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
0℃까지 냉각된 DCM(150 mL) 중 중간체 138(1.56 g, 2.60 mmol)에 TFA(4.00 mL, 51.9 mmol)를 질소하에 1분 내에 적가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 7시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증발시켜 표제 화합물(1.40 g, 97%)을 동결건조 후 백색 고체로서 수득하였다; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H42FN2O6에 대한 계산치: 545.3022 실측치: 545.3036.
실시예 4: (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-(플루오로메톡시)-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
20℃에서 MeOH(20 mL) 중 중간체 30(227 mg, 0.32 mmol)에 Pd-C(50 mg, 0.05 mmol, 10%)를 첨가하였다. 반응 현탁액을 수소(1.3 atm) 분위기하에 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC, 방법 PrepAcidic-B(구배: 70~80%)로 정제하였다. 화합물 함유 분획을 수집하고, 증발 건조시키고, 정제용 HPLC, 방법 PrepBasic-B(구배: 5~95%)로 정제하여 표제 화합물(36 mg, 20%)을 수득하였다; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H41F2N2O6에 대한 계산치: 563.2928 실측치: 563.2962.
실시예 5: (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메틸-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
EtOAc(10 mL) 중 중간체 33(150 mg, 0.22 mmol)의 용액에 Pd-C(96 mg, 0.90 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 DCM(20 mL)에 용해시키고, 유기층을 H2O(3 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 이동상으로서 H2O 중 0~70% MeCN의 구배를 사용하는 C18 컬럼에서 역상 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(50 mg, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H42FN2O5에 대한 계산치: 529.3072 실측치: 529.3076.
실시예 6: (2R*,4r,6R)-6-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 이성질체 2
[이성질체 2]
중간체 38을 실온에서 FA(5 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 실시예 6(30 mg, 50%)을 수득하였다; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C31H40N3O6에 대한 계산치: 550.2912 실측치: 550.2916. 이동상으로서 CO2 중 30%의 MeOH/DEA(99.9:0.1)를 사용하는 Lux Cellulose 4 컬럼(3 um, 100 x 4.6 mm ID)에서 키랄 SFC로 화합물을 분석하였다; tr=2.022분이며, 이는 실시예 6과 실시예 7의 혼합물과 비교하여 제2 용리 화합물에 해당한다.
실시예 7: (2R*,4r,6R)-6-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 이성질체 1
[이성질체 1]
실시예 6에 대해 설명한 바와 같이 중간체 37로부터 표제 화합물 실시예 7을 제조하였다(30 mg, 44%); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C31H40N3O6에 대한 계산치: 550.2912 실측치: 550.2900. 이동상으로서 CO2 중 30%의 MeOH/DEA(99.9:0.1)를 사용하는 Lux Cellulose 4 컬럼(3 μm 100 x 4.6 mm ID)에서 키랄 SFC로 화합물을 분석하였다. tR= 1.697분이며, 이는 실시예 6과 실시예 7의 혼합물과 비교하여 제1 용리 화합물에 해당한다.
실시예 8: (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(이소프로필카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A 중간체 374: 에틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(이소프로필카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
20℃에서 DMF(20 mL) 중 중간체 106(0.2 g, 0.42 mmol), 프로판-2-아민(0.074 g, 1.26 mmol), HOBt(0.141 g, 0.92 mmol), 및 TEA(0.292 mL, 2.09 mmol)의 용액에 EDC(0.177 g, 0.92 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 염수(150 mL), 포화 NaHCO3(150 mL), 및 H2O(150 mL)로 순차 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(0.20 g, 92%)을 황색 오일(방치시 고화)로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 519.2.
단계 B (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(이소프로필카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
THF(4 mL), MeOH(1 mL), 및 H2O(1 mL) 중 중간체 374(0.2 g, 0.39 mmol)의 용액에 LiOH(0.15 g, 6.26 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(150 mL)에 붓고 HCl(2 M)로 산성화시켰다. 수성층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 방법 PrepAcidic A(구배: 43~50%)로 정제하여 표제 화합물(0.104 g, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C26H36FN2O6에 대한 계산치: 491.2552 실측치: 491.2560.
실시예 9: (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(시클로헥실카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A 중간체 375: 에틸 (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(시클로헥실카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
20℃에서 DMF(10 mL) 중 중간체 106(0.20 g, 0.42 mmol), 시클로헥산아민(0.058 g, 0.59 mmol), 및 DIPEA(0.219 mL, 1.26 mmol)의 용액에 HATU(0.239 g, 0.63 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(150 mL)에 붓고, 수성층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물(0.20 g, 85%)을 갈색 오일(방치시 고화)로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 559.3.
단계 B (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(시클로헥실카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
THF(4 mL), MeOH(1 mL), 및 H2O(1 mL) 중 중간체 375(0.20 g, 0.36 mmol)의 용액에 LiOH(0.10 g, 4.18 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(150 mL)에 붓고 HCl(2 M)로 산성화시켰다. 수성층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 방법 PrepAcidic A(구배: 63~65%)로 정제하여 표제 화합물(0.125 g, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C29H40FN2O6에 대한 계산치: 531.2864 실측치: 531.2872.
실시예 10: (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(디플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A 중간체 376: 에틸 (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(디플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
20℃에서 질소 분위기하에 DMF(10 mL) 중 중간체 106(0.18 g, 0.38 mmol), 3-(디플루오로메틸)아닐린(0.081 g, 0.57 mmol), 및 HATU(0.430 g, 1.13 mmol)의 용액에 DIPEA(0.198 mL, 1.13 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 염수(200 mL), 포화 NaHCO3(200 mL), 및 H2O(200 mL)로 순차 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(EtOAc:PE, 1:1)로 정제하여 표제 화합물(0.187 g, 82%)을 담황색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 603.
단계 B (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(디플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
EtOH(10 mL) 및 H2O(10 mL) 중 중간체 376(187 mg, 0.31 mmol)에 LiOH(22 mg, 0.93 mmol)를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 희석하였다. 유기층을 H2O(125 mL), 포화 NaHCO3(125 mL), 및 포화 염수(150 mL)로 순차 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 감소하는 극성 혼합물의 이동상을 사용하는 정제용 HPLC, 방법 PrepAcidic G로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(81 mg, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H34F3N2O6에 대한 계산치: 575.2364 실측치: 575.2360.
실시예 11: (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A 중간체 377: 에틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
DMF(5 mL) 중 중간체 106(180 mg, 0.38 mmol)의 용액에 3-(플루오로메틸)아닐린(57 mg, 0.45 mmol), HATU(215 mg, 0.57 mmol), DIPEA(0.132 mL, 0.75 mmol), 및 DMAP(4.6 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc(75 mL)로 희석하였다. 유기층을 포화 염수(3 x 25 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(PE: EtOAc, 1:1)로 정제하여 표제 화합물(197 mg, 89%)을 황색 오일(방치시 고화)로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 585.
단계 B (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
EtOH(6 mL) 및 H2O(3 mL) 중 중간체 377(196 mg, 0.34 mmol)의 용액에 LiOH(24 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반한 후, EtOAc(75 mL)로 희석하였다. 유기층을 포화 염수(3 x 25 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 감소하는 극성 혼합물의 이동상을 사용하는 정제용 HPLC, 방법 PrepAcidic-C로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(77 mg, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H35F2N2O6에 대한 계산치: 557.2458 실측치: 557.2464.
실시예 12: (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A 중간체 378: 에틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
20℃에서 BuOAc(10 mL) 중 중간체 106(200 mg, 0.42 mmol), 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민(102 mg, 0.63 mmol), 및 DIPEA(0.37 mL, 2.09 mmol)의 용액에 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드(214 mg, 0.84 mmol) 및 DMAP(26 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(150 mL)에 붓고, 수성층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(EtOAc:PE, 2:5)로 정제하여 표제 화합물(120 mg, 46%)을 황색 오일로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 622.3.
단계 B (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
20℃에서 THF(4 mL), MeOH(1 mL), 및 H2O(1 mL) 중 중간체 378(0.12 g, 0.19 mmol)의 용액에 LiOH(0.50 g, 20.88 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(150 mL)에 붓고, HCl(2 M)로 산성화시켰다. 수성층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC, 방법 PrepAcidic-G(구배: 54~56%)로 정제하여 표제 화합물(0.023 g, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 594.2.
실시예 13: (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A 중간체 379: 에틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
20℃에서 BuOAc(10 mL) 중 중간체 106(200 mg, 0.42 mmol), 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(102 mg, 0.63 mmol), 및 DIPEA(0.37 mL, 2.09 mmol)의 용액에 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드(214 mg, 0.84 mmol) 및 DMAP(25 mg, 0.21 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(150 mL)에 붓고, 유기층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(EtOAc:PE, 2:5)로 정제하여 표제 화합물(220 mg, 85%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 B (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
20℃에서 EtOH(2 mL) 및 H2O(1 mL) 중 중간체 379(130 mg, 0.21 mmol)의 용액에 LiOH(25.04 mg, 1.05 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(2 M)로 산성화시키고 EtOAc(75 mL)로 희석하였다. 유기층을 포화 염수(3 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 이동상으로서 감소하는 극성 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC, 방법 AcidicPrep-C로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(68 mg, 51%)을 백색 고체로서 수득하였다; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C29H32F4N3O6에 대한 계산치: 594.2222 실측치: 594.2230.
실시예 14: (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A 중간체 380: 에틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
0~5℃에서 BuOAc(10 mL) 중 중간체 106(120 mg, 0.25 mmol), 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(81 mg, 0.50 mmol), 및 DIPEA(0.22 mL, 1.26 mmol)의 용액에 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드(128 mg, 0.50 mmol) 및 DMAP(15 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(150 mL)에 붓고, 수성층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(EtOAc:PE, 1:2)로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 26%)을 담황색 오일로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 622.3. 상기 과정을 반복하여 표제 화합물 65 mg을 추가로 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 622.3.
단계 B (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
THF(4 mL), MeOH(1 mL), 및 H2O(1 mL) 중 중간체 380(0.105 g, 0.17 mmol)의 용액에 LiOH(0.50 g, 20.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(150 mL)에 붓고 HCl(2 M)로 산성화시켰다. 수성층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC, 방법 PrepAcidic-G(구배: 56~66%)로 정제하여 표제 화합물(0.012 g, 11%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 594.3.
실시예 15: (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A 중간체 381: 에틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
BuOAc(5 mL) 중 중간체 106(120 mg, 0.25 mmol)의 용액에 4-((트리플루오로메틸)설포닐)아닐린(68 mg, 0.30 mmol), T3P(240 mg, 0.75 mmol, EtOAc 중 50%), DIPEA(018 mL, 1.01 mmol), 및 DMAP(3 mg, 0.03 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(75 mL)로 희석하고, 포화 염수(3 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(PE:EtOAc, 1:1)로 정제하여 표제 화합물(106 mg, 62%)을 담황색 오일(방치시 고화)로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 685.
단계 B (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
EtOH(3 mL) 및 H2O(1.5 mL) 중 중간체 381(106 mg, 0.15 mmol)의 용액에 LiOH(11 mg, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 8시간 동안 교반한 후, HCl(1 M)로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(75 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 염수(3 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 용리액으로서 감소하는 극성 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC, 방법 PrepAcidic-C로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(22 mg, 21%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 657.
실시예 16: (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((퍼플루오로페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A 중간체 382: 에틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((퍼플루오로페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
BuOAc(5 mL) 중 중간체 106(120 mg, 0.25 mmol), 2,3,4,5,6-펜타플루오로아닐린(69 mg, 0.38 mmol), 및 T3P(0.75 mL, 1.26 mmol, EtOAc 중 50%)의 용액에 DIPEA(0.44 mL, 2.51 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(100 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(120 mg, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+Na]+ 665.
단계 B (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((퍼플루오로페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
THF(4 mL) 및 H2O(2 mL) 중 중간체 382(120 mg, 0.19 mmol)의 용액에 LiOH(22 mg, 0.93 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(1 M)로 산성화시키고, EtOAc(25 mL)로 희석하였다. 유기층을 포화 염수(3 x 20 mL) 및 H2O(25 mL)로 순차 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC, 방법 PrepAcidic-G(구배: 54~64%)로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C29H29F6N2O6에 대한 계산치: 615.1924 실측치: 615.1952.
실시예 17: (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-플루오로-5-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A 중간체 383: 에틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-플루오로-5-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
20℃에서 BuOAc(15 mL) 중 중간체 106(0.12 g, 0.25 mmol), 3-플루오로-5-(펜타플루오로-λ6-설파닐)아닐린(0.119 g, 0.50 mmol), 및 DIPEA(0.439 mL, 2.51 mmol)의 용액에 T3P(0.75 mL, 1.26 mmol, EtOAc 중 50%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(150 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(0.150 g, 86%)을 갈색 검으로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 697.2.
단계 B (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-플루오로-5-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
THF(4 mL), MeOH(1 mL), 및 H2O(1 mL) 중 중간체 383(0.15 g, 0.22 mmol)의 용액에 LiOH(0.50 g, 20.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(150 mL)에 붓고, HCl(2 M)로 산성화시키고, 수성층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC, 방법 PrepAcidic-C(구배: 55~75%)로 정제하여 표제 화합물(0.040 g, 26%)을 담황색 고체로서 수득하였다; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C29H32F7N2O6S에 대한 계산치: 669.1864 실측치: 669.1890.
아래 표 1에 포함된 실시예는 적절한 아민을 (유리 염기 또는 상응하는 HCl 염으로서) 사용하여 실시예 17의 절차와 유사하게 합성되고 정제되었다. 달리 명시되지 않는 한, 아민은 상업적으로 입수 가능하다.
실시예 22: (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A 중간체 384: 에틸 (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
BuOAc(5 mL) 중 중간체 106(120 mg, 0.25 mmol), 3,5-비스(트리플루오로메틸)아닐린(86 mg, 0.38 mmol), 및 T3P(800 mg, 1.26 mmol, EtOAc 중 50%)의 용액에 DIPEA(0.44 mL, 2.51 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(100 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(111 mg, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 689. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
EtOH(3 mL) 및 H2O(1.5 mL) 중 중간체 384(111 mg, 0.16 mmol)의 용액에 LiOH(11 mg, 0.48 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(1 M)로 산성화시키고 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 포화 염수(3 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC, 방법 PrepAcidic-G(구배: 63~73%)로 정제하여 표제 화합물(62 mg, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C31H32F7N2O6에 대한 계산치: 661.2142 실측치: 661.2180.
아래 표 2에 포함된 실시예는 적절한 아민을 (유리 염기 또는 상응하는 HCl 염으로서) 사용하여 실시예 22의 절차와 유사하게 합성되고 정제되었다. 달리 명시되지 않는 한, 아민은 상업적으로 입수 가능하다.
실시예 27: (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-브로모-4-시아노페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A 중간체 385: 에틸 (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-브로모-4-시아노페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
20℃에서 질소 분위기하에 BuOAc(10 mL) 중 4-아미노-2-브로모벤조니트릴(49 mg, 0.25 mmol), 중간체 106(120 mg, 0.25 mmol), 및 TEA(0.175 mL, 1.26 mmol)의 용액에 T3P(0.45 mL, 0.75 mmol, EtOAc 중 50%)를 적가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 희석하고, 포화 염수(150 mL), 포화 NaHCO3(150 mL), 및 H2O(150 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(EtOAc:PE, 1:5)로 정제하여 표제 화합물(130 mg, 79%)을 담황색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 657.
단계 B (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-브로모-4-시아노페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
EtOH(3 mL) 및 H2O(1.5 mL) 중 중간체 385(100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 LiOH(11 mg, 0.46 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(1 M)로 산성화시키고, EtOAc(100 mL)로 희석하고, 포화 염수(3 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 이동상으로서 감소하는 극성 혼합물의 구배를 사용하는 정제용 HPLC, 방법 PrepAcidic-C로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(24 mg, 24%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 630.
아래 표 3에 포함된 실시예는 적절한 아민을 (유리 염기 또는 상응하는 HCl 염으로서) 사용하여 실시예 27의 절차와 유사하게 합성되었다. 달리 명시되지 않는 한, 아민은 상업적으로 입수 가능하다.
실시예 30: (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((5-클로로피리다진-3-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A 중간체 386: tert -부틸 (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((5-클로로피리다진-3-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
20℃에서 BuOAc(3 mL) 중 중간체 67(100 mg, 0.20 mmol), 5-클로로피리다진-3-아민(31 mg, 0.24 mmol), 및 DIPEA(0.19 mL, 0,79 mmol)의 용액에 T3P(0.315 mL, 0.59 mmol, EtOAc 중 50%)를 적가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 TLC(EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 65%)을 적갈색 오일(방치시 고화)로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 617.4.
단계 B (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((5-클로로피리다진-3-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
DCM(2 mL) 중 중간체 386(80 mg, 0.13 mmol)에 TFA(0.1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 감소하는 극성 혼합물의 이동상을 사용하는 정제용 HPLC, 방법 PrepAcidic-C로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(20 mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 561.
아래 표 4에 포함된 실시예는 적절한 아민을 (유리 염기 또는 상응하는 HCl 염으로서) 사용하여 실시예 30의 절차와 유사하게 합성되고 정제되었다. 달리 명시되지 않는 한, 아민은 상업적으로 입수 가능하다.
실시예 33: (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,3-디플루오로시클로부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A 중간체 387: 에틸 (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,3-디플루오로시클로부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
실시예 9 단계 A에 대해 설명한 것과 유사한 방식으로 중간체 106(0.2 g, 0.42 mmol) 및 3,3-디플루오로시클로부탄-1-아민(0.063 g, 0.59 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 합성을 수행하여 표제 화합물(0.20 g, 84%)을 갈색 오일(방치시 고화)로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 567.3. 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,3-디플루오로시클로부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
실시예 9 단계 B에 대해 설명한 것과 유사한 방식으로 중간체 387의 가수분해를 수행하였다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC 방법 PrepAcidic-A(구배: 44~55%)로 정제하여 표제 화합물(0.160 g, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C27H34F3N2O6에 대한 계산치: 539.2364 실측치: 539.2310.
실시예 34: (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(이소부틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A 중간체 388: tert -부틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(이소부틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
DMF(1 mL) 중 중간체 75(70 mg, 0.13 mmol), EDC(77 mg, 0.40 mmol), HOBt(62 mg, 0.40 mmol), 및 DIPEA(0.12 mL, 0.67 mmol)의 용액에 2-메틸프로판-1-아민(19.7 mg, 0.27 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, H2O(3 x 20 mL) 및 포화 염수(3 x 20 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(PE:EtOAc, 5:1)로 정제하여 표제 화합물(75 mg, 97%)을 황색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 575.
단계 B (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(이소부틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
20℃에서 DCM(2 mL) 중 중간체 388(70 mg, 0.12 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 정제용 HPLC, 방법 PrepAcidic O(구배: 50~65%)로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C28H40FN2O6에 대한 계산치: 519.2864 실측치: 519.2886;
실시예 35: (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A 중간체 389: tert -부틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
25℃에서 DMF(10 mL) 중 중간체 75(100 mg, 0.19 mmol), 2,2-디메틸프로판-1-아민(25 mg, 0.29 mmol), 및 DIPEA(75 mg, 0,58 mmol)의 용액에 HATU(146 mg, 0.38 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염수(50 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 이동상으로서 PE 중 0~20% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(70 mg, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+Na]+ 611.
단계 B (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
25℃에서 DCM(10 mL) 중 중간체 389(110 mg, 0.19 mmol)의 용액에 TFA(0.57 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압에서 증발시키고, 미정제 생성물을 정제용 HPLC, 방법 PrepAcidic-K(구배: 50~60%)로 정제하여 표제 화합물(65 mg, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C29H42FN2O6에 대한 계산치: 533.3022 실측치: 533.3030.
실시예 36: (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-3,3-디메틸부탄-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A 중간체 390: tert -부틸 (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-3,3-디메틸부탄-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
DMF(10 mL) 중 중간체 75(100 mg, 0.19 mmol), (R)-3,3-디메틸부탄-2-아민(29 mg, 0.29 mmol), 및 DIPEA(75 mg, 0.58 mmol)의 용액에 HATU(146 mg, 0,38 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음(75 mL)으로 ??칭하고, DCM(3 x 50 mL)으로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 이동상으로서 PE 중 0~20% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(60 mg, 52%)을 황색 오일로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 603.
단계 B (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-3,3-디메틸부탄-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
DCM(10 mL) 중 중간체 390(60 mg, 0.10 mmol), TFA(0.15 mL)의 용액에 TFA(0.15 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 정제용 HPLC, 방법 PrepAcidic-K(구배: 50~60%)로 정제하여 표제 생성물(50 mg, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H44FN2O6에 대한 계산치: 547.3178 실측치: 547.3188.
실시예 37: (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2,2-디메틸부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A 중간체 391: tert -부틸 (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2,2-디메틸부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
질소 분위기하에 20℃에서 DMF(8 mL) 중 중간체 75(48 mg, 0.09 mmol), 2,2-디메틸부탄-1-아민 하이드로클로라이드(25.4 mg, 0.18 mmol), 및 HATU(105 mg, 0.28 mmol)의 용액에 DIPEA(0.081 mL, 0.46 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(100 mL) 및 포화 염수(2 x 100 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(EtOAc:PE, 1:3)로 정제하여 표제 화합물(48 mg, 86%)을 담황색 오일(방치시 고화)로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 603.
단계 B (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2,2-디메틸부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
20℃에서 DCM(2 mL) 중 중간체 391(48 mg, 0.08 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 적가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 동결건조로 건조시켜 표제 화합물(28 mg, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H44FN2O6에 대한 계산치: 547.3178 실측치: 547.3176.
실시예 38: (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A 중간체 392: tert -부틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
DMF(5 mL) 중 중간체 75(90 mg, 0.17 mmol)의 용액에 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판-1-아민(29 mg, 0.21 mmol), HATU(329 mg, 0.87 mmol), 및 DIPEA(0.27 mL, 1.56 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(75 mL)로 희석하고, 포화 염수(3 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(PE:EtOAc, 2:1)로 정제하여 표제 화합물(110 mg, 99%)을 갈색 오일(방치시 고화)로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 617.
단계 B (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
DCM(3 mL) 중 중간체 392(100 mg, 0.20 mmol)의 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 감소하는 극성 혼합물의 이동상을 사용하는 정제용 HPLC, 방법 PrepAcidic-C로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(45 mg, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C29H39F4N2O6에 대한 계산치: 587.2738 실측치: 587.2750.
아래 표 5에 포함된 실시예는 적절한 아민을 (유리 염기 또는 상응하는 HCl 염으로서) 사용하여 실시예 38의 절차와 유사하게 합성되었다. 달리 명시되지 않는 한, 아민은 상업적으로 입수 가능하다.
실시예 49: (1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A 중간체 393: 에틸 (1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
DMF(5 mL) 중 중간체 46(35 mg, 0.11 mmol)의 용액에 HATU(125 mg, 0.33 mmol), DIPEA(0.077 mL, 0.44 mmol), 및 중간체 111(45 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 포화 염수(3 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(PE:EtOAc, 1:1)로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+Na]+ 663.
단계 B (1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
EtOH(4 mL) 및 H2O(2 mL) 중 중간체 393(55 mg, 0.09 mmol)의 용액에 LiOH(2 mg, 0.09 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(1 M, 수성)로 산성화시키고, EtOAc(25 mL)로 희석하고, 포화 염수(3 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 감소하는 극성 혼합물의 이동상을 사용하는 정제용 HPLC, 방법 PrepAcidic-C로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(24 mg, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 613.
실시예 50: (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
실시예 49에 대해 설명한 합성과 유사하게 중간체 47 및 중간체 111로부터 두 단계로 표제 화합물을 합성하고 정제하여 표제 화합물(26 mg, 52%)을 담록색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 613.
실시예 51: (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2S)-2-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)시클로부틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A 중간체 394: tert -부틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2S)-2-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)시클로부틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
DMF(5 mL) 중 중간체 49(67 mg, 0.24 mmol)의 용액에 중간체 73(102 mg, 0.27 mmol), HATU(461 mg, 1.21 mmol), 및 DIPEA(0.169 mL, 0.97 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(75 mL)로 희석하고, 포화 염수(6 x 15 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(PE:EtOAc, 2:1)로 정제하여 표제 화합물(110 mg, 71%)을 갈색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+Na]+ 663.
단계 B (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2S)-2-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)시클로부틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
DCM(3 mL) 중 중간체 394(100 mg, 0.16 mmol)의 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 감소하는 극성 혼합물의 이동상을 사용하는 정제용 HPLC, 방법 PrepAcidic-C로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(45 mg, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C28H30F5N2O6에 대한 계산치: 585.2018 실측치: 585.2034.
실시예 52: (1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((3S,4R)-4-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A 중간체 395: tert -부틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((3R,4R)-4-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
DMF(2 mL) 중 중간체 56(40 mg, 0.14 mmol)의 용액에 HATU(312 mg, 0.82 mmol), DIPEA(0.12 mL, 0.68 mmol), 및 중간체 73(63 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 포화 염수(5 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(PE:EtOAc, 1:5)로 정제하여 표제 화합물(74 mg, 82%)을 무색 오일(방치시 고화)로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 657.
단계 B (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((3R,4R)-4-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
DCM(4 mL) 중 중간체 395(70 mg, 0.11 mmol)의 용액에 TFA(4 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 감소하는 극성 혼합물의 이동상을 사용하는 정제용 HPLC, 방법 PrepAcidic-C로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(24 mg, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C28H30F5N2O7에 대한 계산치: 601.1968 실측치: 601.1972
실시예 53: (1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4-카바모일-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)- N -네오펜틸바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
0℃까지 냉각된 DCM(1 mL) 중 실시예 35(100 mg, 0.19 mmol), EDC(180 mg, 0.94 mmol), HOBt(144 mg, 0.94 mmol), 및 DIPEA(0.328 mL, 1.88 mmol)의 용액에 질소 분위기하에서 THF(1 mL) 중 NH3(0.033 mL, 1.50 mmol, THF 중 0.5 M)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 포화 염수(100 mL), 포화 NaHCO3(2 x 100 mL), 및 H2O(100 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 정제용 TLC(EtOAc:PE, 1:2)에 이어 정제용 HPLC, 방법 Prep-Acidic O(구배: 44~54%)로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(65 mg, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C29H43FN3O5에 대한 계산치: 532.3182 실측치: 532.3212.
실시예 54: (1s,4s)-4-(5-((3-클로로-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
20℃에서 THF(5 mL) 중 중간체 59(100 mg, 0.14 mmol)의 용액에 Pd-C(1.5 mg, 0.01 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기하에 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카를 통해 여과하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC, 방법 PrepAcidic-M(구배: 18~32%)으로 정제하여 표제 화합물(29 mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C29H35ClFN2O6에 대한 계산치: 561.2162 실측치: 561.2194.
실시예 55: (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2S)-2-(((S)-3-메틸부탄-2-일)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A 중간체 396: tert -부틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2S)-2-(((S)-3-메틸부탄-2-일)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
DMF(5 mL) 중 (S)-3-메틸부탄-2-아민(35 mg, 0.41 mmol), HATU(154 mg, 0.41 mmol), 및 DIPEA(0.071 mL, 0.41 mmol)의 용액에 중간체 63(100 mg, 0.20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음(75 mL)으로 ??칭하고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(100 mg, 88%)을 황색 오일로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 563.
단계 B (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2S)-2-(((S)-3-메틸부탄-2-일)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
DCM(2 mL) 중 TFA(1 mL)의 용액에 중간체 396(100 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 정제용 HPLC, 방법 PrepAcidic-K(구배: 45~55%)로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C27H40FN2O6에 대한 계산치: 507.2864 실측치: 507.2854.
실시예 56: (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2S)-2-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A 중간체 397: tert -부틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2S)-2-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
질소 분위기하에 DMF(4 mL) 중 중간체 63(120 mg, 0.24 mmol), (1-(플루오로메틸)시클로프로필)메탄아민(50 mg, 0.49 mmol), 및 HATU(277 mg, 0.73 mmol)의 용액에 DIPEA(0.212 mL, 1.22 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, H2O(2 x 50 mL), 포화 NaHCO3(50 mL), 및 포화 염수(2 x 50 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(EtOAc:PE, 1:1)로 정제하여 표제 화합물(135 mg, 96%)을 황색 검으로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 579.
단계 B (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2S)-2-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
20℃에서 DCM(4 mL) 중 중간체 397(130 mg, 0.22 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 정제용 HPLC, 방법 PrepAcidic-K(구배: 40~50%)로 정제하여 표제 화합물(65 mg, 51%)을 백색 고체로서 수득하였다; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C27H37F2N2O6에 대한 계산치: 523.2614 실측치: 523.2606.
실시예 57: (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2S)-2-(네오펜틸카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A 중간체 398: tert -부틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2S)-2-(네오펜틸카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
20℃에서 질소 분위기하에 DMF(8 mL) 중 2,2-디메틸프로판-1-아민(26 mg, 0.30 mmol), 중간체 63(100 mg, 0.20 mmol), 및 HATU(385 mg, 1.01 mmol)의 용액에 DIPEA(0.106 mL, 0.61 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 포화 염수(125 mL), 포화 NaHCO3(125 mL), 및 H2O(125 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(EtOAc:PE, 1:2)로 정제하여 표제 화합물(98 mg, 86%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 B (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2S)-2-(네오펜틸카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
0℃에서 DCM(2 mL) 중 중간체 398(98 mg, 0.17 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물(93 mg, 91%)을 무색 고체로서 수득하였다; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C27H40FN2O6에 대한 계산치: 507.2864 실측치: 507.2876.
실시예 58: (1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-((2,2-디메틸부틸)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A 중간체 399: tert -부틸 (1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-((2,2-디메틸부틸)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
20℃에서 질소 분위기하에 DMF(5 mL) 중 중간체 63(100 mg, 0.20 mmol), 2,2-디메틸부탄-1-아민(20 mg, 0.20 mmol), 및 HATU(385 mg, 1.01 mmol)의 용액에 DIPEA(0.106 mL, 0.61 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 포화 염수(125 mL), 포화 NaHCO3(125 mL), 및 H2O(125 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(EtOAc:PE, 1:2)로 정제하여 표제 화합물(115 mg, 98%)을 담황색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 577.
단계 B (1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-((2,2-디메틸부틸)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
0℃에서 DCM(2 mL) 중 중간체 399(100 mg, 0.17 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 정제용 HPLC, 방법 PrepAcidic-K(구배: 50~60%)로 정제하여 표제 화합물(55 mg, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C28H42FN2O6에 대한 계산치: 521.3022 실측치: 521.3046.
실시예 59: (1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-((2-에틸부틸)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A 중간체 400: tert -부틸 (1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-((2-에틸부틸)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
15℃에서 질소 분위기하에 DMF(3 mL) 중 중간체 63(100 mg, 0.20 mmol), 2-에틸부탄-1-아민(31 mg, 0.30 mmol), 및 HATU(154 mg, 0.41 mmol)의 용액에 DIPEA(0.142 mL, 0.81 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 희석하고, H2O(2 x 50 mL), 포화 NaHCO3(50 mL), 및 포화 염수(2 x 50 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(EtOAc:PE, 1:2)로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 577.
단계 B (1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-((2-에틸부틸)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
15℃에서 DCM(2 mL) 중 중간체 400(90 mg, 0.16 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 4시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 정제용 HPLC, 방법 PrepAcidic-K(구배: 48~58%)로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C28H42FN2O6: 521.3022 실측치: 521.3030.
아래 표 6에 포함된 실시예는 적절한 아민을 (유리 염기 또는 상응하는 HCl 염으로서) 사용하여 실시예 59의 절차와 유사하게 합성되고 정제되었다. 달리 명시되지 않는 한, 아민은 상업적으로 입수 가능하다.
실시예 65: (1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-(((R)-3,3-디메틸부탄-2-일)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A 중간체 401: tert -부틸 (1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-(((R)-3,3-디메틸부탄-2-일)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
질소 분위기하에 DMF(3 mL) 중 중간체 63(100 mg, 0.20 mmol), (R)-3,3-디메틸부탄-2-아민(31 mg, 0.30 mmol), 및 HATU(231 mg, 0.61 mmol)의 용액에 DIPEA(0.177 mL, 1.01 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, H2O(2 x 50 mL), 포화 NaHCO3(50 mL), 및 포화 염수(2 x 50 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(EtOAc:PE, 1:1)로 정제하여 표제 화합물(110 mg, 94%)을 황색 검으로서 수득하였다; MS (ESI) m/z [M+H]+ 577.
단계 B (1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-(((R)-3,3-디메틸부탄-2-일)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
20℃에서 DCM(3 mL) 중 중간체 401(105 mg, 0.18 mmol)에 TFA(3 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 정제용 HPLC, 방법 PrepAcidic-K(구배: 50~60%)로 정제하여 표제 화합물(75 mg, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C28H42FN2O6에 대한 계산치: 521.3022 실측치: 521.3034.
아래 표 7에 포함된 실시예는 적절한 아민을 (유리 염기 또는 상응하는 HCl 염으로서) 사용하여 실시예 65의 절차와 유사하게 합성되고 정제되었다. 달리 명시되지 않는 한, 아민은 상업적으로 입수 가능하다.
실시예 71. (1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((시클로프로필메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
중간체 68의 용액(500 μL, 0.024 g, 0.05 mmol, DMF 중 0.1 M), 시클로프로필메탄아민의 용액(500 μL, 0.05 mmol, DMF 중 0.1 M), 및 DIPEA의 용액(500 μL, 0.15 mmol, DMF 중 0.3 M)을 실온에서 바이알에 첨가하였다. HATU의 용액(500 μL, 0.15 mmol, DMF 중 0.3 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 미정제 혼합물을 DMSO(3 x 500 μL)로 세척하고, 여과하고, 감압하에 여과액을 증발시켰다. 미정제 생성물을 방법 SFC-A로 정제하여 표제 화합물(10.3 mg, 39%)을 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C29H38N3O6에 대한 계산치: 524.2756 실측치: 524.2752.
아래 표 8에 포함된 실시예는 적절한 아민을 (유리 염기 또는 상응하는 HCl 염으로서) 사용하여 실시예 71의 절차와 유사하게 합성되었다. 달리 명시되지 않는 한, 아민은 상업적으로 입수 가능하다.
실시예 116. (1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(프로필카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
중간체 68(2.6 g, 5.5 mmol) 및 N-하이드록시석신이미드(636 mg, 5.5 mmol)를 실온에서 DCM(20 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 5℃까지 냉각시켰다. DCC(1.1 g, 5.5 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, MeOH/DCM(20:1)을 사용하는 정제용 TLC로 잔류물을 정제하여 1.8 g의 (1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시)카보닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(74% 순도, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다.
생성된 고체(57 mg, 0.10 mmol), 프로판-1-아민(6.5 mg, 0.11 mmol), TEA(20.2 mg, 0.20 mmol), 및 DCM(2 mL)을 40 mL 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 방법 PrepBasic-I로 직접 정제하여 표제 화합물(4.2 mg, 10%)을 고체로서 수득하였다. HRMS m/z [M+H]+ C28H38N3O6에 대한 계산치: 512.2756 실측치: 512.2754.
아래 표 9에 포함된 실시예는 프로판-1-아민 대신 적절한 아민을 (유리 염기 또는 상응하는 HCl 염으로서) 사용하여 실시예 116의 절차에 따라 합성되었다. 달리 명시되지 않는 한, 아민은 상업적으로 입수 가능하다.
실시예 141. (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
중간체 68(40 mg, 0.09 mmol)를 DCM(4.2 mL)에 용해시켰다. DIPEA(28 μL, 0.16 mmol)에 이어 HATU(97 mg, 0.26 mmol) 및 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로클로라이드(10 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 Na2CO3(포화)로 ??칭하고, 2상 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고 DCM으로 2회 세척하였다. 합한 유기상을 상 분리기에 통과시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 35~75%의 구배를 사용하는 방법 PrepBasic-A로 미정제 물질을 정제하여 표제 화합물(10.5 mg, 23%)을 수득하였다. HRMS (ESI): m/z [M+H]+ C30H38N3O6에 대한 계산치: 536.2761, 실측치: 536.2786.
실시예 142. (1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((2-(네오펜틸카바모일)페닐)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
DCM(1.8 mL) 중 중간체 74(50.4 mg, 0.09 mmol)의 용액에 TFA(0.34 mL, 4.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. 35~75%의 구배를 사용하는 방법 PrepAcidic-F로 미정제 물질을 정제하여 표제 화합물(29.6 mg, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C28H36FN2O6에 대한 계산치: 515.2552 실측치: 515.2558.
실시예 143. (1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A. 중간체 402: Tert-부틸 (1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
DCM(0.9 mL) 중 중간체 73(50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 DIPEA(68 μL, 0.39 mmol)를 첨가하였다. HATU(149 mg, 0.39 mmol)에 이어 2-아미노-N-[(1-메틸시클로부틸)메틸]벤즈아미드(34.2 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. Na2CO3(포화)를 첨가하고, 2상 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 두 층을 분리시켰다. 수성상을 DCM으로 세척하였다. 합한 유기상을 상 분리기에 통과시키고, 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 583.3.
단계 B. (1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
중간체 402를 DCM(1.8 mL)에 용해시키고, TFA(0.48 mL, 6.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 35~75%의 구배를 사용하는 방법 PrepAcidic-F로 미정제 물질을 정제하여 표제 화합물(57.4 mg, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C29H36FN2O6에 대한 계산치: 527.2552 실측치: 527.2564.
실시예 144. (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R*)-3-에틸펜탄-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산. 이성질체 1
DCM(1.8 mL) 중 중간체 78(67 mg, 0.11 mmol)의 용액에 TFA(0.4 mL, 5.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물(69.4 mg, 86%)을 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C31H46FN2O6에 대한 계산치: 561.3334 실측치: 561.3334.
실시예 145. (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R*)-3-에틸펜탄-2-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산. 이성질체 2
[이성질체 2]
DCM(1.8 mL) 중 중간체 79(55 mg, 0.09 mmol)의 용액에 TFA(0.3 mL, 4.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 35~75%의 구배를 사용하는 방법 PrepAcidic-F를 사용하여 미정제 화합물을 정제하여 표제 화합물(45.7 mg, 91%)을 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C31H46FN2O6에 대한 계산치: 561.3334 실측치: 561.3332.
실시예 146. (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
실시예 147. (1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4-카바모일-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-N-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
단계 A. 중간체 403: (1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4-카복시-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산
DCM(0.7 mL) 중 중간체 75(56 mg, 0.11 mmol)의 용액에 TFA(0.4 mL, 5.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물을 1:1 TFA 부가물(66 mg)로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 464.4.
단계 B. (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
(1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4-카바모일-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-N-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
중간체 403(25 mg, 0.05 mmol)을 DCM에 용해시켰다. DIPEA(28 μL, 0.16 mmol)에 이어 HATU(61.5 mg, 0.16 mmol) 및 (4-플루오로테트라하이드로피란-4-일)메탄아민 하이드로클로라이드(9.15 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. Na2CO3(포화)를 첨가하고, 2상 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 두 층을 분리시켰다. 수성상을 DCM으로 세척하였다. 합한 유기상을 상 분리기에 통과시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 15~55%의 구배를 사용하는 방법 PrepBasic-D로 미정제 물질을 정제하여 실시예 146을 함유하는 제1 분획 및 실시예 147을 함유하는 제2 분획을 수득하였다. 5~95%의 구배를 사용하는 방법 PrepAcidic-E로 제1 분획을 추가로 정제하여 실시예 146(5.5 mg, 17%)을 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H41F2N2O7에 대한 계산치: 579.2876 실측치: 579.2872.
5~95%의 구배를 사용하는 방법 PrepAcidic-E로 제2 분획을 추가로 정제하여 실시예 147(4 mg, 13%)을 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H42F2N3O6에 대한 계산치: 578.3036 실측치: 578.3044.
실시예 148: (1S,3s)-3-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로부탄-1-카복실산
중간체 80(17.5 mg, 0.03 mmol)을 MeOH(0.7 mL)에 용해시키고, H-cube® 반응기에서 1 mL/분, 실온, 완전 H2, Pd/C(CatCart 30 mm)로 수소화하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. 15~55%의 구배를 사용하는 방법 PrepAcidic-H로 미정제 물질을 정제하여 표제 화합물(2.1 mg, 12%)을 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C29H38N3O6에 대한 계산치: 524.2756 실측치: 524.2744.
실시예 149: (1S,3s)-3-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로부탄-1-카복실산
중간체 83(17.7 mg, 0.03 mmol)을 MeOH(0.7 mL)에 용해시키고, H-cube® 반응기에서 1 mL/분, 실온, 완전 H2, Pd/C(CatCart 30 mm)로 수소화하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. 25~65%의 구배를 사용하는 방법 PrepAcidic-H로 미정제 물질을 정제하여 표제 화합물(14.8 mg, 83%)을 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C28H38FN2O6에 대한 계산치: 517.2708 실측치: 517.2738.
실시예 150: (1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((4-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)피리딘-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
THF:MeOH(2:1, 5.7 mL) 중 중간체 86(115 mg, 0.17 mmol)의 용액에 Pd(OH)2/C(20 wt%, 12.1 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 현탁액을 수소(2 atm) 분위기하에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 5~95%의 구배를 사용하는 방법 PrepAcidic-E로 미정제 물질을 정제하여 표제 화합물(50.7 mg, 56%)을 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C28H35FN3O6에 대한 계산치: 528.2504 실측치: 528.2512. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (d, 6H), 1.29 (td, 2H), 1.4 - 1.5 (m, 2H), 1.61 (ddd, 2H), 1.81 (ddddd, 2H), 1.89 - 1.99 (m, 4H), 2.08 (d, 2H), 3.33 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.24 (tt, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.91 (t, 1H), 9.70 (s, 1H), 11.55 (s, 1H).
아래 표 10에 포함된 실시예는 적절한 중간체로부터 시작하여 실시예 150의 절차와 유사하게 합성되었다.
실시예 155: (1s,4s)-4-(5-((5-클로로-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
THF:MeOH(9:1)를 용매로 사용하여 실시예 150의 합성에 대해 설명한 절차와 유사하게 중간체 95의 수소화를 수행하였다. 5~95%의 구배를 사용하는 방법 PrepAcidic-E로 미정제 물질을 정제하여 표제 화합물(52.8 mg, 55%)을 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C29H35ClFN2O6에 대한 계산치: 561.2162 실측치: 561.2154. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (d, 6H), 1.29 (td, 2H), 1.4 - 1.49 (m, 2H), 1.61 (ddd, 2H), 1.74 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 2 (m, 4H), 2.08 (d, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.23 (tt, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.74 (t, 1H), 11.93 (s, 1H).
실시예 156: (1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((2-메틸-6-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
중간체 96(91.9 mg, 0.13 mmol)을 THF:MeOH(1:1)에 용해시키고, H-cube® 반응기에서 1 mL/분, 50℃, 완전 H2, Pd/C(CatCart 30 mm)로 수소화하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. 미정제 물질을 방법 SFC-B로 정제하여 표제 화합물(53.8 mg, 73%)을 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H38FN2O6에 대한 계산치: 541.2708 실측치: 541.2722.
실시예 157. (1s,4s)-4-(5-((5-클로로-2-((시클로헵틸메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A. 중간체 404: 나프탈렌-1-일메틸 (1s,4s)-4-(5-((5-클로로-2-((시클로헵틸메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
중간체 103(44 mg, 0.09 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해시켰다. DIPEA(31 μL, 0.18 mmol), TCFH(39 mg, 0.14 mmol), 및 시클로헵틸메탄아민(18 mg, 0.14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 미정제 화합물을 다음 단계에서 사용되는 PrepAcidic-Pand 방법으로 정제하였다.
단계 B. (1s,4s)-4-(5-((5-클로로-2-((시클로헵틸메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
실시예 150의 합성에 대해 설명한 절차와 유사하게 중간체 404의 수소화를 수행하였다. 5~100%의 구배를 사용하는 방법 FlashAcid-A로 미정제 물질을 정제하여 표제 화합물(3.8 mg, 5%)을 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C32H39ClN3O6에 대한 계산치: 596.2522 실측치: 596.2518.
아래 표 11에 포함된 실시예는 적절한 아민을 (유리 염기 또는 상응하는 HCl 염으로서) 사용하여 실시예 157의 절차와 유사하게 합성되었다. 달리 명시되지 않는 한, 아민은 상업적으로 입수 가능하다. 이 표에서 실시예 159를 제외한 모든 실시예는 방법 PrepAcidic-P(단계 A) 및 방법 FlashAcid-A(단계 B)에 의해 정제되었다. 실시예 159는 방법 PrepBasic-K(단계 A) 및 방법 FlashAcid-A(단계 B)에 의해 정제되었다.
실시예 166. (1s,4s)-4-(2-시아노-5-((2-((3-플루오로벤질)카바모일)-5-메틸페닐)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A. 중간체 405: 나프탈렌-1-일메틸 (1s,4s)-4-(2-시아노-5-((2-((3-플루오로벤질)카바모일)-5-메틸페닐)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
중간체 104(39 mg, 0.064 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해시켰다. DIPEA(21μL, 0.12 mmol), TCFH(25 mg, 0.09 mmol), 및 (3-플루오로페닐)메탄아민(11 mg, 0.09 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 미정제 화합물을 방법 PrepAcidic-P로 정제하였다.
단계 B. (1s,4s)-4-(2-시아노-5-((2-((3-플루오로벤질)카바모일)-5-메틸페닐)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
실시예 150의 합성에 대해 설명한 절차와 유사하게 중간체 405의 수소화를 수행하였다. 미정제 물질을 방법 PrepBasic-M으로 정제하여 표제 화합물(2.3 mg, 6%)을 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C32H33FN3O6에 대한 계산치: 574.2348 실측치: 574.2340.
아래 표 12에 포함된 실시예는 상업적으로 입수가능한 적절한 아민을 (유리 염기 또는 상응하는 HCl 염으로서) 사용하여 실시예 166의 절차와 유사하게 합성되었다. 이 표에 있는 모든 실시예는 표 12에 나타낸 바와 같이 단계 A 및 단계 B에서 방법 PrepAcidic-P에 의해 정제되었다.
실시예 175. (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4,4,4-트리플루오로부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A. 중간체 406: 에틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4,4,4-트리플루오로부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
20℃에서 DMF(10 mL) 중 중간체 106(0.2 g, 0.42 mmol), 4,4,4-트리플루오로부탄-1-아민(0.075 g, 0.59 mmol), 및 DIPEA(0.219 mL, 1.26 mmol)의 혼합물에 HATU(0.239 g, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(150 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(0.2 g , 81%)을 황색 오일(방치시 고화)로서 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 587.4.
단계 B. (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4,4,4-트리플루오로부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
20℃에서 THF(4 mL), MeOH(1 mL), 및 H2O(1 mL) 중 중간체 406(0.20 g, 0.34 mmol)에 LiOH(0.10 g, 4.18 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(150 mL)에 붓고 HCl(2 M, 수성)로 산성화시켰다. 수성층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 무색 오일(방치시 고화)을 수득하였다. 방법 PrepAcidic-A를 사용하는 정제용 HPLC로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(0.165 g, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C27H35F4N2O6에 대한 계산치: 559.2426 실측치: 559.2374.
아래 표 13에 포함된 실시예는 적절한 아민을 (유리 염기 또는 상응하는 HCl 염으로서) 사용하여 실시예 175의 절차와 유사한 방식으로 합성되었다. 달리 명시되지 않는 한, 아민은 상업적으로 입수 가능하다.
실시예 179. (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A. 중간체 407: 에틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
실온에서 DMF(10 mL) 중 중간체 111(194 mg, 0.57 mmol), 중간체 119(180 mg, 0.57 mmol), 및 DIPEA(221 mg, 1.71 mmol)에 HATU(260 mg, 0.68 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(200 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 75 mL)로 추출하고, 유기층을 염수(2 x 100 mL, 포화)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(260 mg, 72%)을 갈색 검으로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 661.2.
단계 B. (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
실시예 175 단계 B와 유사한 방식으로 중간체 407의 가수분해를 수행하였다. 방법 PrepAcidic-C(구배: 32%~32%)에 의한 정제로 표제 화합물(0.142 g, 74.8%)을 백색 고체로서 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H32F5N2O6에 대한 계산치: 611.2174 실측치: 611.2182.
실시예 180. (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A. 중간체 408: 에틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
20℃에서 DMF(20 mL) 중 중간체 106(0.2 g, 0.42 mmol), 2,2-디메틸프로판-1-아민(0.110 g, 1.26 mmol), HOBt(0.141 g, 0.92 mmol), 및 Et3N(0.292 mL, 2.09 mmol)의 혼합물에 EDC(0.177 g, 0.92 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석하고, 염수(150 mL, 포화), 포화 NaHCO3(150 mL), 및 H2O(150 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(0.2 g, 87%)을 황색 오일(방치시 고화)로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 547.5.
단계 B. (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
실시예 175 단계 B와 유사한 방식으로 중간체 408의 가수분해 및 후속 정제를 수행하여 표제 화합물(0.142 g, 74.8%)을 백색 고체로서 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C28H40FN2O6에 대한 계산치: 519.2864 실측치: 519.2888.
실시예 181 (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-(디플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A. 중간체 409: 에틸 (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-(디플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
4-(디플루오로메틸)아닐린(71.4 mg, 0.50 mmol), HATU(239 mg, 0.63 mmol), DIPEA(108 mg, 0.84 mmol), 및 DMAP(5.12 mg, 0.04 mmol)를 중간체 106(200 mg, 0.42 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 염수(3 x 20 mL, 포화)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이동상으로서 DCM 중 0~10% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(220 mg, 87%)을 주황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 603.
단계 B. (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-(디플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
EtOH(6 mL)/H2O(3 mL) 용액 중 중간체 409(220 mg, 0.37 mmol)에 LiOH(26.2 mg, 1.10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl로 산성화시켰다. 방법 PrepAcidic-C에 의한 정제로 표제 화합물(47.0 mg, 22%)을 연주황색 고체로서 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H34F3N2O6에 대한 계산치: 575.2364 실측치: 575.2388.
아래 표 14에 포함된 실시예는 적절한 아민을 (유리 염기 또는 상응하는 HCl 염으로서) 사용하여 실시예 181의 절차와 유사한 방식으로 합성되었다. 달리 명시되지 않는 한, 아민은 상업적으로 입수 가능하다.
실시예 184. (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2,6-디플루오로페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A. 중간체 410: 에틸 (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2,6-디플루오로페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
20℃에서 부틸 아세테이트(20 mL) 중 중간체 106(0.20 g, 0.42 mmol), 2,6-디플루오로아닐린(0.065 g, 0.50 mmol), 및 DIPEA(0.366 mL, 2.09 mmol)에 T3P(0.800 g, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 120℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(150 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(0.200 g, 81%)을 갈색 검으로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 589.2.
단계 B. (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2,6-디플루오로페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
실시예 175 단계 B와 유사한 방식으로 중간체 410의 가수분해를 수행하였다. 방법 PrepAcidic-A(구배: 49%~59%)에 의한 정제로 표제 화합물(152 mg, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C29H32F3N2O6에 대한 계산치: 561.2208 실측치: 561.2182.
아래 표 15에 포함된 실시예는 적절한 아민을 (유리 염기 또는 상응하는 HCl 염으로서) 사용하여 실시예 184의 절차와 유사한 방식으로 합성되었다. 달리 명시되지 않는 한, 아민은 상업적으로 입수 가능하다.
실시예 191 (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A. 중간체 411: 에틸 (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
20℃에서 부틸 아세테이트(15 mL) 중 중간체 106(0.12 g, 0.25 mmol), 3-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.084 g, 0.45 mmol), 및 DIPEA(0.439 mL, 2.51 mmol)에 T3P(0.800 g, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 120℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(150 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(0.150 g, 92%)을 갈색 검으로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 646.3.
단계 B. 중간체 412: (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-카바모일-5-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
20℃에서 THF(4 mL), MeOH(1 mL), 및 H2O(1 mL) 중 중간체 411(0.15 g, 0.23 mmol)에 LiOH(0.50 g, 20.88 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(150 mL)에 붓고, 반응 혼합물을 2 M HCl로 산성화시켰다. 수성층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 무색 오일(방치시 고화)을 수득하였다. 미정제 생성물을 방법 PrepAcidic-G(구배: 54%~64%)로 정제하여 표제 화합물(0.050 g, 34%)을 담황색 고체인 실시예 191(10.0 mg, 7%)과 함께 담황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 618.2.
단계 C. (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
질소하에 20℃에서 MeCN(4 mL) 및 H2O(4.00 mL) 중 중간체 412 (50 mg, 0.08 mmol)에 PdCl2(13.95 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(150 mL, 포화)에 붓고, EtOAc(3 x 75 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 미정제 생성물과 상기 단계에서 단리된 생성물(10.0 mg)을 합하고, 방법 PrepAcidic-G(구배: 60%~70%)로 정제하여 표제 화합물(38.0 mg, 73.2%)을 백색 고체로서 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C31H32F4N3O6에 대한 계산치: 618.2222 실측치: 618.2236.
실시예 192 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A. 중간체 413: 에틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
부틸 아세테이트(5 mL) 중 중간체 106(120 mg, 0.25 mmol), 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린(52.8 mg, 0.30 mmol), T3P(480 mg, 0.75 mmol), 및 DIEPA(0.176 mL, 1.01 mmol)에 DMAP(3.07 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(100 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 75 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(109 mg, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 635.
단계 B. (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
실시예 181 단계 B와 유사한 방식으로 중간체 413의 가수분해를 수행하였다. 방법 PrepAcidic-C에 의한 정제로 표제 화합물(61 mg, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C31H35F4N2O6에 대한 계산치: 607.2426 실측치: 607.2454.
아래 표 16에 포함된 실시예는 적절한 아민을 (유리 염기 또는 상응하는 HCl 염으로서) 사용하여 실시예 192의 절차와 유사한 방식으로 합성되었다. 달리 명시되지 않는 한, 아민은 상업적으로 입수 가능하다.
실시예 196 (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-이소프로필페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A. 중간체 414: 에틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-이소프로필페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
중간체 106 및 3-이소프로필아닐린으로부터 실시예 184 단계 A의 절차와 유사하게 화합물을 합성하여 표제 화합물(120 mg, 80%)을 백색 고체로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 595.
단계 B. (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-이소프로필페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
실시예 181 단계 B와 유사한 방식으로 중간체 414의 가수분해를 수행하였다. 방법 PrepAcidic-C에 의한 정제로 표제 화합물(56 mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C32H40FN2O6에 대한 계산치: 567.2864 실측치: 567.2888.
실시예 197 (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-에틸부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A. 중간체 415: 에틸 (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-에틸부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
DMF(2 mL) 중 중간체 106(100 mg, 0.21 mmol)의 용액에 HATU(96 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 5분 동안 교반한 후, 2-에틸부탄-1-아민(25.4 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA(73.0 μL, 0.42 mmol)를 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 교반하였다. H2O 및 EtOAc를 첨가하고, 두 상을 분리시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, H2O(2회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 용리액으로서 헵탄/EtOAc 1/2를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(86 mg, 73%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.69 - 0.8 (m, 6H), 1.18 (dq, 6H), 1.25 - 1.36 (m, 6H), 1.63 (d, 3H), 1.73 (dd, 2H), 1.93 - 2.09 (m, 5H), 2.23 (d, 1H), 2.35 - 2.47 (m, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.94 - 3.13 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 4.41 (t, 2H), 5.52 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.58 (d, 1H). MS (ESI): m/z [M+H]+ 561.5.
단계 B. (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-에틸부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
THF(1.6 mL) 중 중간체 415(86 mg, 0.15 mmol)의 용액에 MeOH(0.4 mL) 및 NaOH(수성)(0.4 mL, 1.9 M)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가한 다음, 대략 pH 4까지 1 M HCl을 첨가하였다. EtOAc를 첨가하고, 두 상을 분리시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 용리액으로서 EtOAc 중 5% MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(76 mg, 93%)을 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C29H42FN2O6에 대한 계산치: 533.3022 실측치: 533.2992.
아래 표 17에 포함된 실시예는 적절한 아민을 (유리 염기 또는 상응하는 HCl 염으로서) 사용하여 실시예 197의 절차와 유사한 방식으로 합성되었다. 달리 명시되지 않는 한, 아민은 상업적으로 입수 가능하다.
실시예 201 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(페닐카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A. 중간체 416: 에틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(페닐카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
DMF(5 mL) 중 중간체 124(130 mg, 0.56 mmol)에 HATU(322 mg, 0.85 mmol), DIPEA(0.296 mL, 1.69 mmol), 및 중간체 111(231 mg, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 염수(10 mL, 포화)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 정제용 TLC(PE/EtOAc 1/1)로 정제하여 표제 화합물(240 mg, 77%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 553.
단계 B. (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(페닐카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
실시예 181 단계 B와 유사한 방식으로 중간체 416의 가수분해를 수행하였다. 방법 PrepAcidic-D에 의한 정제로 표제 화합물(106 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C29H34FN2O6에 대한 계산치: 525.2396 실측치: 525.2368.
실시예 202 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R * )-2-메틸부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) & 실시예 203 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R*)-2-메틸부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
[이성질체 1]
[이성질체 2]
단계 A. 중간체 417: 에틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((RS)-2-메틸부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
중간체 106 및 2-메틸부탄-1-아민으로부터 실시예 197 단계 A의 절차와 유사하게 화합물을 합성하였다. 용리액으로서 헵탄/EtOAc 1/2를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(85 mg, 74%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 547.5.
단계 B. 중간체 418: (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((RS)-2-메틸부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
실시예 197 단계 B와 유사한 방식으로 중간체 417의 가수분해를 수행하였다. 용리액으로서 EtOAc 중 5% MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(75 mg, 93%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 519.3.
단계 C. 실시예 202 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R * )-2-메틸부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) & 실시예 203 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R * )-2-메틸부틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
이동상으로서 헵탄:IPA(85:15) 시스템 중 0.1% FA를 사용하는 Chiralpak IA 컬럼(5 um, 250 x 20 mm ID)에서 정제용 키랄 HPLC로 중간체 418(75 mg, 0.14 mmol)의 이성질체를 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 202(28 mg, 37%)(HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C28H40FN2O6에 대한 계산치: 519.2864 실측치: 519.2882), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 203(26 mg, 35%)(HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C28H40FN2O6에 대한 계산치: 519.2864 실측치: 519.2868)을 수득하였다.
실시예 204 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)벤질)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산 & 실시예 205 (1R,4r)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)벤질)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A. 중간체 419: 나프탈렌-1-일메틸 4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)벤질리덴)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
DCM(1.10 mL) 중 중간체 126(148 mg, 0.25 mmol)에 DIPEA(0.129 mL, 0.74 mmol), HATU(188 mg, 0.49 mmol), 및 마지막으로 (1-메틸시클로부틸)메탄아민 하이드로클로라이드(36.8 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. DCM 및 NaHCO3(수성)를 첨가하고, 상을 분리시켰다. 유기상을 증발시키고, 이동상으로서 헵탄 중 10~50% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(136 mg, 81%)을 필름/고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95 (s, 3H), 1.20 (d, 4H), 1.26 - 1.45 (m, 4H), 1.62 - 1.8 (m, 6H), 2.00 (s, 2H), 2.03 - 2.17 (m, 3H), 2.19 - 2.29 (m, 4H), 2.40 (dd, 1H), 2.43 - 2.54 (m, 2H), 2.95 (ddd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.41 (t, 1H), 5.60 (q, 3H), 6.05 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.39 - 7.6 (m, 4H), 7.81 - 7.92 (m, 2H), 7.99 (dd, 2H), 8.48 (dd, 1H). MS (ESI): m/z [M+H]+ 681.7.
단계 B. 중간체 420: 4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)벤질)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
중간체 419(136 mg, 0.20 mmol)를 에탄올(19.975 mL)에 용해시키고, H-cube® 반응기에서 1 ml/분, 실온, 완전 H2, Pd/C(CatCart 30 mm)로 수소화하였다. 용매를 증발시키고 미정제 생성물을 방법 PrepBasic-D(구배 10%~50%)로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 74%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97 (d, 3H), 1.04 - 1.26 (m, 7H), 1.33 (d, 2H), 1.43 - 1.83 (m, 13H), 2.02 - 2.09 (m, 1H), 2.13 - 2.27 (m, 2H), 2.43 - 2.57 (m, 4H), 2.87 - 3 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.94 (d, 3H), 4.44 (t, 1H), 5.80 (dt, 1H), 6.62 (dd, 1H), 7.9 - 8 (m, 1H), 8.49 (t, 1H). MS (ESI): m/z [M+H]+ 543.6.
단계 C. 실시예 204 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)벤질)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산 & 실시예 205 (1R,4r)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)벤질)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
이동상으로서 CO2(g)(123 bar) 중 31% EtOH/FA 100/0.5를 사용하는 YMC SA(IA) 컬럼(5 um, 250 x 20 mm ID)에서 정제용 SFC로 중간체 420(80 mg, 0.15 mmol)의 이성질체를 분리시켜 제1 용리 화합물 실시예 204(30 mg, 40%)(1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97 (s, 3H), 1.05 - 1.25 (m, 8H), 1.32 (d, 2H), 1.47 - 1.63 (m, 7H), 1.66 - 1.83 (m, 4H), 2.05 (d, 1H), 2.21 (dd, 3H), 2.49 (dd, 4H), 2.92 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.43 (t, 1H), 5.88 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.47 (d, 1H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C31H44FN2O5에 대한 계산치: 543.3228 실측치: 543.3218), 및 제2 용리 화합물 실시예 205(30 mg, 40%)(1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95 (s, 3H), 1.14 - 1.3 (m, 7H), 1.33 (s, 2H), 1.47 - 1.59 (m, 6H), 1.59 - 1.8 (m, 8H), 2.05 (d, 1H), 2.23 (d, 1H), 2.46 - 2.54 (m, 4H), 2.91 - 2.96 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.43 (t, 1H), 5.66 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.48 (d, 1H)를 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C31H44FN2O5에 대한 계산치: 543.3228 실측치: 543.3214.
실시예 206 (1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2S,3R,4S)-3-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A. 중간체 421: tert -부틸 (1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2S,3R,4S)-3-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
0℃에서 부틸 아세테이트(30 mL) 중 중간체 130(815 mg, 1.57 mmol), 4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)아닐린(446 mg, 1.88 mmol)(Trasher, J.P. et al, J. Fluorine Chemistry (2001), 112(2), pp 287-295), 및 T3P(2994 mg, 4.71 mmol)에 DIEPA(0.822 mL, 4.71 mmol)를 질소하에 1분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(1 L)로 희석하고, NaHCO3(1 x 250 mL, 포화), 염수(3 x 300 mL, 포화), 및 H2O(2 x 300 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이동상으로서 H2O 중 0~75% MeCN의 구배를 사용하는 역상 플래시 C-18 크로마토그래피에 이어, 이동상으로서 CO2(g) 중 17% MeOH를 사용하는 Phenomenex Lux Cellulose-4 컬럼 AXIA Packed(5 um, 250 x 21 mm ID)에서 정제용 키랄 SFC로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(850 mg, 73%)을 담황색 검으로서 수득하였다.
단계 B. (1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2S,3R,4S)-3-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
0℃까지 냉각된 DCM(50 mL) 중 중간체 421(650 mg, 0.88 mmol)에 TFA(0.407 mL, 5.28 mmol)를 질소하에 1분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물(570 mg, 88%)을 동결건조에 의해 백색 고체로서 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H34F7N2O6S에 대한 계산치: 683.2020 실측치: 683.2018.
단계 C. (1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2S,3R,4S)-3-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
이동상으로서 CO2(g)(120 bar) 중 25% IPA/FA 100/0.5를 사용하는 YMC SA (IA) 컬럼(5 um, 250 x 30 mm ID)에서 정제용 SFC로 상기 실시예 206 단계 B의 물질 일부(450 mg, 0.66 mmol)를 추가 정제하여 표제 화합물(351 mg, 78%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (s, 3H), 1.16 - 1.31 (m, 5H), 1.31 - 1.45 (m, 2H), 1.45 - 1.66 (m, 2H), 1.80 (t, 2H), 2.00 (dd, 3H), 2.13 (d, 1H), 2.43 (d, 1H), 2.75 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.03 (tt, 1H), 4.31 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.62 (d, 1H), 10.42 (s, 1H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H34F7N2O6S에 대한 계산치: 683.2020 실측치: 683.2042.
실시예 207 (1S,4s)-4-(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A. 중간체 422: 나프탈렌-1-일메틸 (1S,4s)-4-(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
20℃에서 DMF(10 mL) 중 중간체 147(195 mg, 0.39 mmol), 중간체 21(116 mg, 0.43 mmol), EDC(186 mg, 0.97 mmol), 및 HOBt(149 mg, 0.97 mmol)에 DIPEA(0.305 mL, 1.75 mmol)를 질소하에 1분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, NaHCO3(1 x 75 mL, 포화), NH4Cl(1 x 75 mL, 포화), 및 염수(1 x 100 mL, 포화)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 정제용 TLC(EtOAc/PE 1/4)로 정제하여 표제 화합물(258 mg, 92%)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 719.
단계 B. (1S,4s)-4-(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
MeOH(15 mL) 중 중간체 422(258 mg, 0.36 mmol) 및 Pd-C(40 mg, 0.38 mmol)를 1.25 atm의 수소 분위기하에 28℃에서 14시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 방법 PrepAcidic-L(구배: 70%~95%)로 정제하여 표제 화합물(82 mg, 39.3%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (s, 3H), 1.05 - 1.35 (m, 8H), 1.36 - 1.58 (m, 6H), 1.61 - 1.81 (m, 4H), 1.87 - 1.99 (m, 2H), 2 - 2.14 (m, 4H), 2.22 (s, 1H), 2.65 (d, 1H), 2.93 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 4.09 (t, 1H), 4.25 - 4.35 (m, 1H), 7.11 (t, 1H, OCHF2), 7.25 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 8.25 (d, 1H), 12.33 (s, 1H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H40F3N2O6에 대한 계산치: 581.2832 실측치: 581.2882.
실시예 208 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A. 중간체 423: tert -부틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
DMF(50 mL) 중 중간체 73(2.216 g, 5.80 mmol), HATU(6.61 g, 17.39 mmol), DIEA(4.05 mL, 23.18 mmol), 및 중간체 153(2.1 g, 5.80 mmol)를 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 염수(3 x 5 mL, 포화), NaHCO3(3x 5 mL, 포화)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 이동상으로서 PE 중 0~50% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.61 g, 86%)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 685.
단계 B. (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
0℃에서 DCM(15 mL) 중 중간체 423(2.4 g, 3.30 mmol)에 TFA(10 mL, 129.80 mmol)를 공기 중에서 1분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 이동상으로서 CO2(g) 중 10% IPA/DEA 100/0.1을 사용하는 Lux Cellulose(Chiral-A(LUX-3)) 컬럼(5 um, 250 x 34.6 mm ID)에서 정제용 SFC로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(1.600 g, 72.2%)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물을 2개의 다른 배치(2.8 g, 4.17 mmol)와 합하고, 이동상으로서 CO2(g) 중 60% MeOH/IPA 100/0.1을 사용하는 Chiralpak IA 컬럼(5 μm, 50 x 250 mm ID)에서 정제용 SFC로 정제하여 표제 화합물(2.0 g, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C31H35F4N2O8S에 대한 계산치: 671.2044 실측치: 671.2026.
실시예 209 2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산
단계 A. 중간체 424: 에틸 2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실레이트
DMF(3 mL) 중 중간체 157(380 mg, 0.83 mmol)에 3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)아닐린(201 mg, 0.92 mmol), HATU(952 mg, 2.50 mmol), DIPEA(0.291 mL, 1.67 mmol), 및 DMAP(10.19 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 염수(3 x 25 mL, 포화)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 정제용 TLC(PE/EtOAc 1/1)로 정제하여 표제 화합물(출발 물질에 존재하는 약간의 메틸 에스테르를 또한 함유함)(180 mg, 32.9%)을 황색 오일(방치시 고화)로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 657 (에틸 에스테르). MS (ESI): m/z [M+H]+ 643 (메틸 에스테르).
단계 B. 2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산
EtOH(4 mL)/H2O(2 mL) 중 중간체 424(180 mg, 0.27 mmol)에 LiOH(19.69 mg, 0.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 염수(3 x 50 mL, 포화)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 방법 PrepAcidic-C로 정제하여 표제 화합물(58.0 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.37 (dd, 3H), 1.58 - 1.77 (m, 2H), 2.12 (d, 1H), 2.28 (d, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.86 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.49 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.42 (dt, 2H), 7.56 (t, 3H), 8.06 (dd, 3H), 8.27 (s, 1H).HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C29H27F6N2O5S에 대한 계산치: 629.1540 실측치: 629.1552.
실시예 210 2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산
단계 A. 중간체 425: 에틸 2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실레이트
4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)아닐린(106 mg, 0.48 mmol), HATU(250 mg, 0.66 mmol), DIEA(0.153 mL, 0.88 mmol), 및 DMAP(5.36 mg, 0.04 mmol)를 중간체 157(200 mg, 0.44 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 염수(3 x 50 mL, 포화)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 정제용 TLC(PE/EtOAc 1/1)로 정제하여 표제 화합물(출발 물질에 존재하는 약간의 메틸 에스테르를 또한 함유함)(103 mg, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 657 (에틸 에스테르) MS (ESI): m/z [M+H]+ 643 (메틸 에스테르).
단계 B. 2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산
EtOH(4 mL)/H2O(2.0 mL) 중 중간체 425(103 mg, 0.16 mmol)에 LiOH(11.27 mg, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 염수(3 x 50 mL, 포화)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 방법 PrepAcidic-C로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C29H27F6N2O5S에 대한 계산치: 629.1540 실측치: 629.1594.
실시예 211 (1s,4s)-4-(5-((2,4-디메틸-6-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A. 중간체 426: 나프탈렌-1-일메틸 (1s,4s)-4-(5-((2,4-디메틸-6-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
중간체 13(121 mg, 0.26 mmol) 및 HATU(197 mg, 0.52 mmol)를 DCM(1161 μL)에 희석하고, DIPEA(136 μL, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 중간체 161(81 mg, 0.29 mmol)에 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 이동상으로서 헵탄 중 10~60% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(121 mg, 38%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.02 (s, 3H).
1.18 (s, 3H), 1.21 - 1.32 (m, 3H), 1.54 (s, 2H), 1.62 (s, 1H), 1.69 - 1.82 (m, 4H), 1.92 - 2.02 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.29 (d, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.31 (d, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.15 (td, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.37 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.41 - 7.63 (m, 4H), 7.88 (dd, 3H), 8.01 (d, 1H), 9.72 (s, 1H). MS (ESI): m/z [M+H]+ 695.7.
단계 B. (1s,4s)-4-(5-((2,4-디메틸-6-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
중간체 426(69 mg, 0.10 mmol)을 THF/MeOH 1/9 10 mL에 용해시키고, H-cube® 반응기에서 1 mL/분, 실온, 완전 H2, Pd/C(CatCart 30 mm)로 수소화하였다. 화합물을 방법 SFC-B로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 73%)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.23 - 1.32 (m, 2H), 1.39 - 1.49 (m, 4H), 1.6 - 1.76 (m, 2H), 1.8 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.94 (m, 2H), 2.07 (d, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.17 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.18 (dt, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 8.24 (t, 1H), 10.05 (s, 1H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C31H40FN2O6에 대한 계산치: 555.2864 실측치: 555.2874.
실시예 212 (1s,4s)-4-(5-((4,5-디메틸-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A. 중간체 427: 나프탈렌-1-일메틸 (1s,4s)-4-(5-((4,5-디메틸-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
중간체 13(125 mg, 0.27 mmol) 및 HATU(204 mg, 0.54 mmol)를 DCM(1199 μL) 및 DIPEA(140 μL, 0.80 mmol)에 희석하고, 혼합물을 중간체 163(83 mg, 0.29 mmol)에 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. DCM 및 NaHCO3(수성)를 첨가하고, 상을 분리시켰다. 이동상으로서 헵탄 중 5~50% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물(92 mg, 49.4%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18 (s, 6H), 1.22 - 1.32 (m, 3H), 1.61 (d, 2H), 1.74 (d, 2H), 1.91 (d, 3H), 1.99 (d, 2H), 2.30 (d, 8H), 3.43 (d, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.18 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.41 - 7.62 (m, 4H), 7.82 - 7.96 (m, 3H), 8.01 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 11.60 (s, 1H). MS (ESI): m/z [M+H]+ 695.7.
단계 B. (1s,4s)-4-(5-((4,5-디메틸-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
중간체 427(92 mg, 0.13 mmol)을 MeOH/THF에 용해시키고, H-cube® 반응기에서 1 mL/분, 실온, 완전 H2, Pd/C(CatCart 30 mm)로 수소화하였다. 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 고체로서 수득하고 이를 방법 SFC-B로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.12 (d, 6H), 1.29 (td, 2H), 1.41 - 1.51 (m, 2H), 1.60 (ddd, 2H), 1.81 (dddd, 2H), 1.89 - 2 (m, 4H), 2.08 (d, 2H), 2.26 (d, 6H), 3.29 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.21 (tt, 1H), 4.21 (tt, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.53 (t, 1H), 11.77 (s, 1H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C31H40FN2O6에 대한 계산치: 555.2864 실측치: 555.2868.
실시예 213 (1s,4s)-4-(2-플루오로-5-((2-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)시클로헥스-1-엔-1-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A. 중간체 428: 에틸 (1s,4s)-4-(2-플루오로-5-((2-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)시클로헥스-1-엔-1-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
20℃에서 1,4-디옥산(15 mL) 중 중간체 165(150 mg, 0.44 mmol), 중간체 166(212 mg, 0.49 mmol), 및 Cs2CO3(432 mg, 1.33 mmol)에 Pd2(dba)3(40.5 mg, 0.04 mmol) 및 Xantphos(51.2 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 질소하에 110℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(150 mL, 포화)에 붓고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 정제용 TLC(EtOAc/PE 2/5)로 정제하여 표제 화합물(120 mg, 43.5%)을 담황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 647.2.
단계 B. (1s,4s)-4-(2-플루오로-5-((2-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)시클로헥스-1-엔-1-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
20℃에서 THF(4 mL), MeOH(1 mL), 및 H2O(1 mL) 중 중간체 428(0.12 g, 0.19 mmol)에 LiOH(0.50 g, 20.88 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(150 mL)에 붓고, 반응 혼합물을 2 M HCl로 산성화시켰다. 수성층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 무색 오일(방치시 고화)을 수득하였다. 미정제 생성물을 방법 PrepAcidic-A(구배 50%~67%)로 정제하여 표제 화합물(0.019 g, 16.58%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.57 - 1.69 (m, 8 H), 1.7 - 1.84 (m, 4 H), 2.29 - 2.41 (m, 1 H), 2.44 - 2.49 (m, 2 H), 2.8 - 2.95 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 4.39 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.49 (t, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.93 - 7.99 (m, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 11.97 (s, 1 H), 12.16 (s, 1 H). MS (ESI): m/z [M+Na]+ 619.4.
실시예 214 (1s,4s)-4-(2-플루오로-5-((2-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)시클로펜트-1-엔-1-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A. 중간체 429: 에틸 (1s,4s)-4-(2-플루오로-5-((2-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)시클로펜트-1-엔-1-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
20℃에서 1,4-디옥산(15 mL) 중 중간체 165(150 mg, 0.44 mmol), 중간체 168(205 mg, 0.49 mmol), 및 Cs2CO3(432 mg, 1.33 mmol)에 Pd2(dba)3(40.5 mg, 0.04 mmol) 및 Xantphos(51.2 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 질소하에 110℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 동일한 방식으로 제조된 제2 배치(0.59 mmol 스케일)와 합하여 염수(150 mL, 포화)에 붓고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 정제용 TLC(EtOAc/PE 1/3)로 정제하여 표제 화합물(160 mg, 25.4%, 합한 두 배치를 기준으로 한 총 수율)을 담황색 오일(방치시 고화)로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+Na]+ 633.2.
단계 B. (1s,4s)-4-(2-플루오로-5-((2-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)시클로펜트-1-엔-1-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
20℃에서 THF(4 mL), MeOH(1 mL), 및 H2O(1 mL) 중 중간체 429(0.16 g, 0.26 mmol)에 LiOH(0.50 g, 20.88 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(150 mL)에 붓고, 반응 혼합물을 2 M HCl로 산성화시켰다. 수성층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 무색 오일(방치시 고화)을 수득하였다. 미정제 생성물을 방법 PrepAcidic-A(구배 72%~83%)로 정제하여 표제 화합물(0.068 g, 44.5%)을 백색 고체로서 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C28H28F5N2O6에 대한 계산치: 583.1862 실측치: 583.1844.
실시예 215 (1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)나프탈렌-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A. 중간체 430: 나프탈렌-1-일메틸 (1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)나프탈렌-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
20℃에서 EtOAc(10 mL) 중 중간체 13(358 mg, 0.77 mmol), T3P(1626 mg, 5.11 mmol), DIPEA(198 mg, 1.53 mmol)에 중간체 170(130 mg, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 EtOAc(200 mL)로 희석하고, NH4Cl(1 x 200 mL, 포화), H2O(1 x 200 mL), 및 염수(1 x 200 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 정제용 TLC(MeOH/DCM 1/10)로 정제하여 표제 화합물(90 mg, 24.6%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 B. (1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)나프탈렌-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
20℃에서 EtOAc(1 mL)/MeOH(2 mL)/THF(1 mL) 중 중간체 430(90 mg, 0.13 mmol)에 Pd-C(1.336 mg, 0.01 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기하에 두고 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카를 통해 여과하였다. 용매를 진공하에 증류로 제거하였다. 미정제 생성물을 정제용 방법 PrepAcidic-N(구배: 15%~25%)으로 정제하여 표제 화합물(35.0 mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C33H38FN2O6에 대한 계산치: 577.2708 실측치: 577.2714.
실시예 216 (1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((4-메틸-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A. 중간체 431: 나프탈렌-1-일메틸 (1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((4-메틸-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
20℃에서 n-부틸 아세테이트(10 mL) 중 중간체 13(271 mg, 0.58 mmol), T3P(1539 mg, 4.84 mmol), 및 DIPEA(188 mg, 1.45 mmol)에 중간체 172(130 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 EtOAc(150 mL)로 희석하고, NH4Cl(1 x 200 mL, 포화), H2O(1 x 200 mL), 및 염수(1 x 200 mL, 포화)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 정제용 TLC(PE/EtOAc 3/1)로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 30.4%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+Na]+ 703.3.
단계 B. (1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((4-메틸-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)페닐)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산,
20℃에서 MeOH(1 mL)/THF(0.5 mL)EtOAc(0.5 mL) 중 중간체 431(100 mg, 0.15 mmol)에 Pd-C(1.563 mg, 0.01 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기하에 두고 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카를 통해 여과하였다. 용매를 진공하에 증류로 제거하여 미정제 생성물을 수득하고 이를 방법 PrepBasic-H(구배 47~65%)로 정제하여 표제 화합물(40.0 mg, 50.4%)을 백색 고체로서 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H38FN2O6에 대한 계산치: 541.2708 실측치: 541.2736.
실시예 217 (1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A. 중간체 432: 나프탈렌-1-일메틸 (1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
20℃에서 n-부틸 아세테이트(8 mL) 중 중간체 13(189 mg, 0.41 mmol), T3P(1076 mg, 3.38 mmol), 및 DIPEA(131 mg, 1.01 mmol)에 중간체 174(100 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 EtOAc(150 mL)로 희석하고, NH4Cl(1 x 150 mL, 포화), H2O(1 x 150 mL), 및 염수(1 x 150 mL)로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 정제용 TLC(EtOAc:PE,1:3)로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 41.8%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z [M+H]+ 708.
단계 B. (1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-((3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
20℃에서 THF(1 mL)/MeOH(2 mL)/EtOAc(1 mL) 중 중간체 432(100 mg, 0.14 mmol)에 팔라듐(1.504 mg, 0.010 mmol)를 첨가하고, 수소 분위기하에 두고 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카를 통해 여과하였다. 용매를 진공하에 증류로 제거하여 미정제 생성물을 수득하고 이를 방법 PrepAcidic-E(구배: 22%~32%)로 정제하여 표제 화합물(40.0 mg, 49.9%)을 백색 고체로서 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C29H35FN5O6에 대한 계산치: 568.2566 실측치: 568.2574.
실시예 218: rac-3-(4-메톡시-3-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)프로판산
단계 A: 중간체 433: rac-tert-부틸 3-(4-메톡시-3-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)프로파노에이트
DMF(0.3 mL) 중 중간체 213(25 mg, 0.069 mmol) 및 중간체 366(19 mg, 0.069 mmol)의 용액에 HATU(29 mg, 0.075 mmol) 및 DIPEA(0.033 mL, 0.19 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~45% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(17 mg, 43%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 623.3 [M+H]+.
단계 B: rac-3-(4-메톡시-3-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)프로판산
TFA(0.1 mL)와 중간체 433(12 mg, 0.019 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 표제 화합물(10 mg, 92%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 567.3 [M+H]+.
실시예 219: (1R,2S,3R,4S)-3-(5-((1H-피라졸-4-일)메틸)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
단계 A: 중간체 434: 메틸 5-((1-벤질-1H-피라졸-4-일)(하이드록시)메틸)-4-플루오로-2-메톡시벤조에이트
-78℃에서 THF(5 mL) 중 메틸 4-플루오로-5-요오도-2-메톡시벤조에이트(300 mg, 0.968 mmol)의 용액에 이소프로필염화마그네슘-염화리튬 착물(THF 중 1.0 M, 1.2 mL, 1.2 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. THF(5 mL) 중 1-벤질피라졸-4-카브알데하이드(200 mg, 1.074 mmol)를 적가한 후, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수성 탄산칼륨을 첨가한 후, 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 30~60% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(110 mg, 31%)을 수득하였다. MS (API) m/z 371.1 [M+H]+.
단계 B: 중간체 435: (1S,2S,3R,4R)-3-(5-((RS)-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)(하이드록시)메틸)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복사미드
MeOH(2 mL) 중 중간체 434(110 mg, 0.297 mmol)의 용액에 2 M 수성 NaOH(0.4 mL, 0.80 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2 M 수성 HCl을 첨가하고, 혼합물을 진공 농축하여 5-((1-벤질-1H-피라졸-4-일)(하이드록시)메틸)-4-플루오로-2-메톡시벤조산을 수득하고, 여기에 EDC(120 mg, 0.626 mmol), HOAt(42 mg, 0.309 mmol), 및 TEA(0.2 mL, 1.0 mmol)에 이어 DMF(2 mL) 중 중간체 256(100 mg, 0.899 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 CHCl3로 추출한 후, 유기층을 분리시키고 진공 농축하였다. 이동상으로서 CHCl3 중 0~3% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(88 mg, 41%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 699.2 [M+H]+.
단계 C: (1R,2S,3R,4S)-3-(5-((1H-피라졸-4-일)메틸)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
피리딘(2 mL) 중 중간체 435(88 mg, 0.126 mmol)의 용액에 아세트산 무수물(2.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고 수성 시트르산을 첨가한 후, 혼합물을EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축하여 (RS)-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)메틸 아세테이트를 수득하였다. 고체를 EtOAc(10 mL) 및 아세트산(10 mL)에 용해시킨 후, 팔라듐(10% Pd/C, 수분 50% H2O, 50 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 7 atm의 수소 분위기하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 용기의 수소를 아르곤으로 대체하고 반응 혼합물을 Celite®로 여과하였다. 여과액을 진공 농축하고 수성 탄산칼륨을 첨가한 후, 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 CHCl3 중 0~10% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(56 mg, 74%)을 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C27H27F4N4O5S에 대한 계산치: 595.1632 실측치: 595.1628.
실시예 220: 2-(4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)벤질)-1H-피라졸-1-일)아세트산
단계 A: 중간체 436: tert-부틸 2-(4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)벤질)-1H-피라졸-1-일)아세테이트
DMF(1 mL) 중 실시예 219(40 mg, 0.0673 mmol) 및 탄산세슘(33 mg, 0.101 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 브로모아세테이트(0.011 mL, 0.074 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 이동상으로서 CHCl3 중 0~5% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(19 mg, 39%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 709.6 [M+H]+.
단계 B: 2-(4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)벤질)-1H-피라졸-1-일)아세트산
TFA(1 mL) 중 중간체 436(19 mg, 0.0261 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하여 표제 화합물(20 mg, 99%)을 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C29H29F4N4O7S에 대한 계산치: 653.1688 실측치: 653.1708.
실시예 221: 1-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)벤질)-1H-피라졸-5-카복실산
단계 A: 중간체 437: tert-부틸 1-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)벤질)-1H-피라졸-5-카복실레이트
DMF(3 mL) 중 중간체 362(71 mg, 0.201 mmol) 및 중간체 226(67 mg, 0.168 mmol)의 용액에 EDC(39 mg, 0.201 mmol), HOAt(28 mg, 0.201 mmol), 및 TEA(0.028 mL, 0.201 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 수성 HCl을 첨가하고, 혼합물을 CHCl3로 추출한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~50% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(43 mg, 37%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 695.3 [M+H]+.
단계 B: 1-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)벤질)-1H-피라졸-5-카복실산
중간체 433 대신 중간체 437을 사용하여, 실시예 218 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 639.3 [M+H]+.
실시예 222: 1-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)벤질)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 A: 중간체 438: tert-부틸 1-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)벤질)-1H-피라졸-3-카복실레이트
중간체 362 대신 중간체 365를 사용하여, 실시예 221 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 695.4 [M+H]+.
단계 B: 1-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)벤질)-1H-피라졸-3-카복실산
중간체 433 대신 중간체 438을 사용하여, 실시예 218 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 639.3 [M+H]+.
실시예 223: rac-2-(4-메톡시-3-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)벤질)벤조산
단계 A: 중간체 439: 메틸 5-((2-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)(아세톡시)메틸)-2-메톡시벤조에이트
THF(3 mL) 중 2-(2-브로모페닐)-1,3-디옥솔란(425 mg, 1.854 mmol)의 용액에 마그네슘(49 mg, 2.008 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 30분 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 -78℃까지 냉각시킨 후, 혼합물에 THF(7 mL) 중 메틸 5-포르밀-2-메톡시벤조에이트(300 mg, 1.545 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 진공 농축하였다.
잔류물을 피리딘(4 mL)에 용해시키고, Ac2O(2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 40% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(542 mg, 91%)을 수득하였다.
단계 B: 중간체 440: 5-(2-포르밀벤질)-2-메톡시벤조산
EtOAc(10 mL) 중 중간체 439(542 mg, 1.403 mmol)의 용액에 팔라듐(10% Pd/C, 수분 50% H2O, 30 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 수소 분위기하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 용기의 수소를 아르곤으로 대체하고 반응 혼합물을 Celite®로 여과하였다. 이후 여과액을 진공 농축하였다.
잔류물을 MeOH(10 mL)에 용해시키고, 2 M 수성 NaOH(1.4 mL, 2.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 시트르산으로 산성화시키고(이 과정에서 아세탈이 제거됨) EtOAc로 추출한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 CHCl3 중 5% MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(290 mg, 77%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 270.9 [M+H]+.
단계 C: 중간체 441: rac-(1R,2R,3S,4S)-3-(5-(2-포르밀벤질)-2-메톡시벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복사미드
중간체 366 대신 중간체 440을 사용하여, 실시예 218 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 613.3 [M+H]+.
단계 D: rac-2-(4-메톡시-3-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)벤질)벤조산
DMSO(0.4 mL) 및 H2O(0.4 mL) 중 중간체 441(39 mg, 0.064 mmol) 및 인산이수소나트륨(20 mg, 0.167 mmol)의 혼합물에 아염소산나트륨(10 mg, 0.111 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수성 시트르산을 첨가하고, 여과로 침전물을 수집하여 표제 화합물(38 mg, 95%)을 수득하였다. MS (APCI) m/z 629.0 [M+H]+.
실시예 224: rac-2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산
단계 A: 중간체 442: rac-(1R,2R,3S,4S)-3-(5-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복사미드
CHCl3(15 mL) 중 중간체 213(350 mg, 0.97 mmol) 및 5-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤조산(254 mg, 1.02 mmol)의 용액에 EDC(205 mg, 1.07 mmol), HOAt(145 mg, 1.07 mmol), 및 TEA(0.30 mL, 2.14 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가한 후, 유기층을 분리시키고 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 20~50% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(436 mg, 76%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 589.0/591.0 [M-H]-
단계 B: 중간체 443: rac-tert-부틸 2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실레이트
포화 수성 NaHCO3(0.6 mL) 및 DME(0.6 mL) 중 중간체 442(35 mg, 0.059 mmol) 및 (4-tert-부톡시카보닐페닐)보론산(26 mg, 0.118 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(7 mg, 0.006 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시키고 CHCl3로 추출한 후, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 20~80% EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(29 mg, 71%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 689.3 [M+H]+.
단계 C: rac-2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산
중간체 443(180 mg, 0.017 mmol)과 TFA(1 mL, 13 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축한 후, 이동상으로서 CHCl3 중 0~10% MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(82 mg, 50%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 633.3 [M+H]+.
실시예 225: rac-2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산
(4-tert-부톡시카보닐페닐)보론산 대신 (3-tert-부톡시카보닐페닐)보론산을 사용하여, 실시예 224 단계 B 및 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 633.3 [M+H]+.
실시예 226: rac-2'-플루오로-3,4'-디메톡시-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산
포화 수성 NaHCO3(1 mL) 및 DME(1 mL) 중 중간체 442(50 mg, 0.084 mmol) 및 메틸 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(화합물 5)(50 mg, 0.171 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(10 mg, 0.008 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시키고 2 M 수성 HCl로 산성화시킨 후, EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 CHCl3 중 7% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(37 mg, 66%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (s, 2H), 1.53 (br d, J=9.07 Hz, 1H), 2.22 (br d, J=9.07 Hz, 1H), 2.76 (s, 1H), 3.03 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.32 (t, J=8.16 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.86 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.17 (d, J=12.70 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.56 Hz, 1H), 7.70-7.78 (m, 2H), 7.85-7.95 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.67 (d, J=8.77 Hz, 1H), 10.75 (s, 1H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+. C31H27F4N2O8S에 대한 계산치: 663.1418 실측치: 663.1446.
아래 표 18에 포함된 실시예는 화합물 5 대신 지정된 보론산 또는 보로네이트 에스테르를 사용하여 실시예 226의 절차와 유사하게 합성되었다. 달리 명시되지 않는 한, 보론산 또는 보로네이트 에스테르는 상업적으로 입수 가능하다.
실시예 236: 2',3-디플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산
단계 A-1: 중간체 444: 벤질 5-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤조에이트
DMF(0.05 mL, 0.6 mmol) 중 5-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤조산(2.0 g, 8.03 mmol)의 혼합물에 염화옥살릴(1.02 mL, 12.05 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고 톨루엔(20 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물에 벤질 알코올(1.73 g, 16.06 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(50 mg, 0.41 mmol), 및 TEA(2.0 mL, 14.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 10% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(2.45 g, 90%)을 수득하였다. MS (APCI) m/z 338.9/340.9 [M+H]+.
단계 A-2: 중간체 445: 벤질 4-플루오로-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
시클로펜틸 메틸 에테르(2.5 mL) 중 중간체 444(350 mg, 1.03 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(314 mg, 1.24 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(38 mg, 0.05 mmol) 및 아세트산칼륨(309 mg, 3.1 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시키고, H2O를 첨가한 후, 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 40% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(362 mg, 91%)을 수득하였다.
단계 B: 중간체 446: 4-플루오로-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산
EtOH(12 mL) 중 중간체 445(876 mg, 2.27 mmol)의 용액에 팔라듐(10% Pd/C, 수분 50% H2O, 88 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 수소 분위기하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 용기의 수소를 아르곤으로 대체하고 반응 혼합물을 Celite®로 여과하였다. 여과액을 진공 농축하여 표제 화합물(650 mg, 97%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 297.1 [M+H]+.
단계 C: 중간체 447: (1R,2S,3R,4S)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
DMF(2 mL) 중 중간체 226(350 mg, 0.97 mmol) 및 중간체 446(346 mg, 1.17 mmol)의 용액에 HATU(493 mg, 1.16 mmol) 및 DIPEA(0.41 mL, 2.36 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가한 후, 침전물을 여과로 수집하고 펌프 진공하에 건조시켜 표제 화합물(740 mg, 98%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 641.3 [M+H]+.
단계 D: 중간체 448: 메틸 2',3-디플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실레이트
2 M 수성 Na2CO3(0.5 mL) 및 DME(2 mL) 중 중간체 447(70 mg, 0.11 mmol) 및 메틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트(화합물 6)(38 mg, 0.16 mmol)의 혼합물에 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(4 mg, 0.005 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시키고 EtOAc로 희석한 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~40% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(38 mg, 53%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 667.3 [M+H]+.
단계 E: 2',3-디플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산
DME(2 mL) 중 중간체 448(38 mg, 0.058 mmol)의 용액에 1 M 수성 LiOH(0.58 mL, 0.58 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 수성 HCl 및 CHCl3를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 CHCl3 중 0~15% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(19 mg, 51%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.35 (m, 3 H), 1.45-1.66 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 1H), 2.15-2.19 (m, 1H), 2.45-2.50 (m, 1H), 2.81-2.86 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.38 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=13.0 Hz, 1H), 7.22-7.31 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.81 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.82-7.92 (m, 2H), 8.54-8.62 (m, 2H), 10.63 (s, 1H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H26F5N2O7S에 대한 계산치: 653.1376 실측치: 653.1402.
아래 표 19에 포함된 실시예는 화합물 6 대신 지정된 출발 물질을 사용하여 실시예 236 단계 D 및 E의 절차와 유사하게 합성되었다. 실시예 244 또는 실시예 248에 대해서는 단계 E를 수행하지 않았다.
실시예 251: 4-((2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)부탄산
단계 A: 중간체 449: (1R,2S,3R,4S)-3-(5-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
DMF(4 mL) 중 중간체 226(600 mg, 1.50 mmol) 및 5-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤조산(412 mg, 1.65 mmol)의 혼합물에 HATU(686 mg, 1.81 mmol) 및 DIPEA(0.78 mL, 4.51 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가한 후, 침전물을 여과하고 공기 중에서 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~50% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(722 mg, 81%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 593.1/595.1 [M+H]+.
단계 B: 중간체 450: 메틸 4-((2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)부타노에이트
2 M 수성 Na2CO3(0.5 mL) 및 DME(2 mL) 중 중간체 449(80 mg, 0.135 mmol) 및 메틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)부타노에이트(화합물 7)(65 mg, 0.20 mmol)의 혼합물에 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(5 mg, 0.007 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시키고 EtOAc로 희석한 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 20~60% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(68 mg, 71%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 707.5 [M+H]+.
단계 C: 4-((2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)부탄산
중간체 448 대신 중간체 450을 사용하여, 실시예 236 단계 E와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 693.6 [M+H]+.
실시예 252: 2'-플루오로-4'-메톡시-3,5-디메틸-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산
단계 A: 중간체 451: 메틸 2'-플루오로-4'-메톡시-3,5-디메틸-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실레이트
화합물 7 대신 (4-메톡시카보닐-3,5-디메틸-페닐)보론산을 사용하여, 실시예 251 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 677.3 [M+H]+.
단계 B: 2'-플루오로-4'-메톡시-3,5-디메틸-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산
피리딘(3 mL) 중 중간체 451(50 mg, 0.074 mmol)의 용액에 요오드화리튬(50 mg, 0.37 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 17.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 반응 혼합물에 1 M 수성 HCl을 첨가한 후, 혼합물을 CHCl3로 추출하고 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 EtOAc 중 0~10% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(10 mg, 20%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 663.2 [M+H]+.
아래 표 20에 포함된 실시예는 화합물 7 대신 지정된 출발 물질을 사용하여 실시예 251 단계 B 및 C의 절차와 유사하게 합성되었다.
실시예 256: 2-((2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)-2-메틸프로판산
단계 A: 중간체 452: tert-부틸 2-((2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트
화합물 7 대신 tert-부틸 2-메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]프로파노에이트를 사용하여, 실시예 251 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 749.7 [M+H]+.
단계 B: 2-((2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)-2-메틸프로판산
CHCl3(0.35 mL) 중 중간체 452(104 mg, 0.14 mmol)의 용액에 TFA(0.35 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 농축하여 표제 화합물(90 mg, 94%)을 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C33H33F4N2O8S에 대한 계산치: 693.1888 실측치: 693.1920.
실시예 257: 2-((2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)아세트산
단계 A: 중간체 453: tert-부틸 2-((2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)아세테이트
화합물 7 대신 tert-부틸 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]아세테이트를 사용하여, 실시예 251 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 721.3 [M+H]+.
단계 B: 2-((2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)아세트산
중간체 452 대신 중간체 453을 사용하여, 실시예 256 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C31H29F4N2O8S에 대한 계산치: 665.1576 실측치: 665.1562.
실시예 258: 3-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)프로판산
단계 A: 중간체 454: 벤질 3-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)프로파노에이트
화합물 6 대신 벤질 3-(5-브로모-2-피리딜)프로파노에이트를 사용하여, 실시예 236 단계 D와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 754.3 [M+H]+.
단계 B: 3-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)프로판산
MeOH(3 mL) 중 중간체 454(46 mg, 0.062 mmol)의 용액에 팔라듐(10% Pd/C, 수분 50% H2O, 10 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 수소 분위기하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 용기의 수소를 아르곤으로 대체하고 반응 혼합물을 Celite®로 여과하였다. 여과액을 진공 농축하여 표제 화합물(41 mg, 100%)을 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C31H30F4N3O7S에 대한 계산치: 664.1736 실측치: 664.1756.
실시예 259: 3-(2'-플루오로-3,4'-디메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로판산
단계 A: 중간체 455: tert-부틸 3-(2'-플루오로-3,4'-디메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로파노에이트
화합물 6 대신 tert-부틸 3-(4-브로모-2-메톡시페닐)프로파노에이트를 사용하여, 실시예 236 단계 D와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 749.4 [M+H]+.
단계 B: 3-(2'-플루오로-3,4'-디메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로판산
중간체 452 대신 중간체 455를 사용하여, 실시예 256 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 693.3 [M+H]+.
실시예 260: (E)-3-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)아크릴산
단계 A: 중간체 456: tert-부틸 (E)-3-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)아크릴레이트
화합물 6 대신 tert-부틸 (E)-3-(5-브로모-2-피리딜)프로프-2-에노에이트를 사용하여, 실시예 236 단계 D와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 718.4 [M+H]+.
단계 B: (E)-3-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)아크릴산
중간체 452 대신 중간체 456을 사용하여, 실시예 256 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C31H28F4N3O7S에 대한 계산치: 662.1578 실측치: 662.1608.
실시예 261: (1R*,2R*)-2-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판-1-카복실산(이성질체 2) 및 실시예 262: (1R*,2R*)-2-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판-1-카복실산(이성질체 1)
단계 A: 중간체 457: rac-tert-부틸 (1R,2R)-2-(5-브로모피리딘-2-일)시클로프로판-1-카복실레이트
수소화나트륨(오일 현탁액 중 60%, 68 mg, 1.69 mmol)을 DMSO(3.5 mL)에 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 트리메틸설폭소늄 아이오다이드(372 mg, 1.69 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 tert-부틸 (E)-3-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴레이트(400 mg, 1.41 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음 H2O를 첨가하고, 혼합물을 CHCl3로 추출하였다. 합한 유기층을 진공 농축하고, 이동상으로서 헥산 중 0~10% EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(224 mg, 53%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 298.1/300.1 [M+H]+.
단계 B: 중간체 458: tert-부틸 (1R*,2R*)-2-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판-1-카복실레이트(이성질체 1) 및 중간체 459: tert-부틸 (1R*,2R*)-2-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판-1-카복실레이트(이성질체 2)
DME(0.5 mL) 및 H2O(0.1 mL) 중 중간체 457(66 mg, 0.22 mmol) 및 중간체 447(70 mg, 0.11 mmol)의 용액에 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(7.8 mg, 0.011 mmol) 및 탄산세슘(71 mg, 0.22 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시키고, H2O를 첨가한 후, 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~50% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 제1 용리 화합물 중간체 458(30 mg, 38%)(MS (ESI) m/z 732.3 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 중간체 459(9 mg, 11%)(MS (ESI) m/z 732.4 [M+H]+)를 수득하였다.
단계 C: (1R*,2R*)-2-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판-1-카복실산
중간체 452 대신 중간체 458을 사용하여 실시예 261을 수득하고, 중간체 452 대신 중간체 459를 사용하여 실시예 262를 수득하여, 실시예 256 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C32H30F4N3O7S에 대한 계산치: 676.1736 실측치: 676.1752.
실시예 263: (1R*,2R*)-2-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피라진-2-일)시클로프로판-1-카복실산(이성질체 1) 및 실시예 264: (1R*,2R*)-2-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피라진-2-일)시클로프로판-1-카복실산(이성질체 2)
단계 A: 중간체 460: rac-tert-부틸 (1R,2R)-2-(5-클로로피라진-2-일)시클로프로판-1-카복실레이트
tert-부틸 (E)-3-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴레이트 대신 tert-부틸 (E)-3-(5-클로로피라진-2-일)아크릴레이트를 사용하여, 실시예 261 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 255.1/257.1 [M+H]+.
단계 B: 중간체 461: rac-벤질 5-(5-((1R,2R)-2-(tert-부톡시카보닐)시클로프로필)피라진-2-일)-4-플루오로-2-메톡시벤조에이트
H2O(0.1 mL) 및 DME(0.5 mL) 중 탄산세슘(69 mg, 0.212 mmol), 중간체 460(27 mg, 0.106 mmol), 및 중간체 445(45 mg, 0.116 mmol)의 혼합물에 (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(9 mg, 0.011 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 4시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시키고 CHCl3로 추출한 후, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~25% EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(51 mg, 43%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 479.2 [M+H]+.
단계 C: 중간체 462: rac-5-(5-((1R,2R)-2-(tert-부톡시카보닐)시클로프로필)피라진-2-일)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
EtOH(12 mL) 중 중간체 461(19 mg, 0.039 mmol)의 용액에 팔라듐(10% Pd/C, 수분 50% H2O, 10 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 수소 분위기하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 용기의 수소를 아르곤으로 대체하고 반응 혼합물을 Celite®로 여과하였다. 여과액을 진공 농축하여 표제 화합물(15 mg, 100%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 389.1 [M+H]+.
단계 D: 중간체 463: tert-부틸 (1R*,2R*)-2-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피라진-2-일)시클로프로판-1-카복실레이트
중간체 446 대신 중간체 462를 사용하여, 실시예 236 단계 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 733.3 [M+H]+.
단계 E: 중간체 464: tert-부틸 (1RS,2RS)-2-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피라진-2-일)시클로프로판-1-카복실레이트(이성질체 1) 및 중간체 465: tert-부틸 (1RS,2RS)-2-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피라진-2-일)시클로프로판-1-카복실레이트(이성질체 2)
실시예 263 단계 D에서 수득된 중간체 463(29 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IC(250 mm*30 mm); 이동상: [MeOH/MeCN/DEA=70/30/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 중간체 464(10 mg, 48%)(MS (ESI) m/z 733.3 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 중간체 465(10 mg, 48%)(MS (ESI) m/z 733.3 [M+H]+)를 수득하였다.
단계 F: (1R*,2R*)-2-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피라진-2-일)시클로프로판-1-카복실산
중간체 452 대신 중간체 464를 사용하여 실시예 263을 수득하고, 중간체 452 대신 중간체 465를 사용하여 실시예 264를 수득하여, 실시예 256 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 677.6 [M+H]+.
실시예 265: (1R,2S,3R,4S)-3-(4'-(2-아미노-1,3-디하이드록시프로판-2-일)-6-플루오로-4-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
단계 A: 중간체 466: (1R,2S,3R,4S)-3-(4'-(1,3-디하이드록시-2-니트로프로판-2-일)-6-플루오로-4-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
화합물 6 대신 2-(4-브로모페닐)-2-니트로프로판-1,3-디올을 사용하여, 실시예 236 단계 D와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 710.2 [M+H]+.
단계 B: (1R,2S,3R,4S)-3-(4'-(2-아미노-1,3-디하이드록시프로판-2-일)-6-플루오로-4-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
MeOH(1.6 mL) 중 중간체 466(56 mg, 0.079 mmol) 및 NiCl2(12 mg, 0.095 mmol)의 혼합물에 NaBH4(30 mg, 0.791 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 CHCl3 및 2 M 수성 HCl을 첨가하고, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 염기성화시켰다. 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 CHCl3 중 0~20% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(8 mg, 15%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 680.4 [M+H]+.
실시예 266: (1R,2S,3R,4S)-3-(4'-(3-아미노-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)부틸)-3',6-디플루오로-4-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
단계 A: 중간체 467: tert-부틸 (5-(2-(2',3-디플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)카바메이트
중간체 6 대신 화합물 372를 사용하여, 실시예 236 단계 D와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B: (1R,2S,3R,4S)-3-(4'-(3-아미노-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)부틸)-3',6-디플루오로-4-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
TFA(0.2 mL) 중 중간체 467(77 mg, 0.090 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수성 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 CHCl3로 추출하였다. 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 CHCl3 중 0~5% MeOH의 구배를 사용하는 NH 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(40 mg, 62%)을 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C34H37F5N3O7S에 대한 계산치: 726.2266 실측치: 726.2288.
실시예 267: (RS)-2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산
단계 A: 중간체 468: 에틸 (RS)-2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-카복실레이트
화합물 7 대신 에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-카복실레이트를 사용하여, 실시예 251 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 667.3 [M+H]+.
단계 B: (RS)-2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산
중간체 448 대신 중간체 468을 사용하여, 실시예 236 단계 E와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 639.3 [M+H]+.
실시예 268: (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)시클로헥산-1-카복실산 및
실시예 269: (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)시클로헥산-1-카복실산 및 (1R,4r)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)시클로헥산-1-카복실산 및
단계 A: 중간체 469: 에틸 4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)시클로헥산-1-카복실레이트
EtOH(3 mL) 중 중간체 468(120 mg, 0.18 mmol)의 용액에 팔라듐(10% Pd/C, 수분 50% H2O, 88 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 수소 분위기하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 용기의 수소를 아르곤으로 대체하고 반응 혼합물을 Celite®로 여과하였다. 여과액을 진공 농축하고, 이동상으로서 헥산 중 20~60% EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(100 mg, 83%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 669.3 [M+H]+.
단계 B: (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)시클로헥산-1-카복실산 및 (1R,4r)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)시클로헥산-1-카복실산
DME(2 mL) 중 중간체 469(100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 1 M 수성 LiOH(1.49 mL, 1.49 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 수성 HCl 및 EtOAc를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 TFA(H2O 중 0.05%) 중 50~60% MeCN의 구배를 사용하는 C18 컬럼에서 역상 HPLC로 미정제 생성물을 정제하여 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 268(8 mg, 8%)(MS (ESI) m/z 641.3 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 269(28 mg, 29%)(MS (ESI) m/z 641.3 [M+H]+)를 수득하였다.
실시예 270: 6-플루오로-4-메톡시-N3-((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-[1,1'-바이페닐]-3,4'-디카복사미드
단계 A: 중간체 470: (1S,2S,3R,4R)-3-(5-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복사미드
중간체 213 대신 중간체 256을 사용하여, 실시예 224 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (APCI) m/z 590.9/593.0 [M+H]+.
단계 B: 6-플루오로-4-메톡시-N3-((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-[1,1'-바이페닐]-3,4'-디카복사미드
포화 수성 NaHCO3(0.4 mL) 및 DME(3 mL) 중 중간체 470(130 mg, 0.22 mmol) 및 4-카바모일벤젠보론산(73 mg, 0.44 mmol)의 혼합물에 PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(18 mg, 0.022 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시키고 CHCl3로 추출한 후, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 CHCl3 중 0~5% MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(50 mg, 36%)을 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H26F4N3O6S에 대한 계산치: 632.1472 실측치: 632.1432.
실시예 271: 2-(4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트산
단계 A: 중간체 471: tert-부틸 2-(4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세테이트
4-카바모일벤젠보론산 대신 tert-부틸 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]아세테이트를 사용하여, 실시예 270 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B: 2-(4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트산
TFA(1 mL)와 중간체 471(84 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축한 후, 이동상으로서 TFA(H2O 중 0.05%) 중 25~55% MeCN의 구배를 사용하는 C18 컬럼에서 역상 HPLC로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(85 mg, 93%)을 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C28H25F4N4O7S에 대한 계산치: 637.1374 실측치: 637.1362.
실시예 272: rac-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)피콜린산
단계 A: 중간체 472: rac-(1R,2R,3S,4S)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복사미드
중간체 226 대신 중간체 213을 사용하여, 실시예 236 단계 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 639.3 [M+H]+.
단계 B: 중간체 473: rac-tert-부틸 4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)피콜리네이트
시클로펜틸 메틸 에테르(0.5 mL) 중 중간체 472(35 mg, 0.055 mmol), tert-부틸 4-클로로피리딘-2-카복실레이트(18 mg, 0.082 mmol), 및 CsF(25 mg, 0.165 mmol)의 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(5.0 mg, 0.005 mmol) 및 ((2,4,6-트리-이소프로필)페닐)디시클로헥실포스핀(6.5 mg, 0.014 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 H2O 및 CHCl3를 첨가하였다. 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~50% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(25 mg, 66%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 690.3 [M+H]+.
단계 C: rac-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)피콜린산
TFA(0.2 mL)와 중간체 473(24 mg, 0.034 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축한 후, 이동상으로서 CHCl3 중 0~20% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(10 mg, 45%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 634.3 [M+H]+.
실시예 273: rac-2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-2-카복실산
tert-부틸 4-클로로피리딘-2-카복실레이트 대신 tert-부틸 2-브로모벤조에이트를 사용하여, 실시예 272 단계 B 및 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 633.3 [M+H]+.
실시예 274: rac-5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)피콜린산
tert-부틸 4-클로로피리딘-2-카복실레이트 대신 tert-부틸 5-브로모피리딘-2-카복실레이트를 사용하여, 실시예 272 단계 B 및 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 634.1 [M+H]+.
실시예 275: rac-2-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)옥사졸-4-카복실산
포화 수성 NaHCO3(0.3 mL) 및 DME(0.3 mL) 중 중간체 472(40 mg, 0.063 mmol), 에틸 2-클로로옥사졸-4-카복실레이트(화합물 8)(14 mg, 0.082 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(7.2 mg, 0.006 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시킨 후, pH가 2 미만이 될 때까지 반응 혼합물에 1 M 수성 HCl을 첨가하였다. 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 CHCl3 중 0~20% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(8 mg, 20%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 624.3 [M+H]+.
아래 표 21에 포함된 실시예는 화합물 8 대신 지정된 출발 물질을 사용하여 실시예 275와 유사하게 합성되었다.
실시예 284: rac-5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)티오펜-3-카복실산
단계 A: 중간체 474: rac-메틸 5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)티오펜-3-카복실레이트
포화 수성 NaHCO3(0.5 mL) 및 DME(0.5 mL) 중 중간체 472(30 mg, 0.047 mmol), 메틸 5-브로모티오펜-3-카복실레이트(화합물 9)(12 mg, 0.056 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(5.4 mg, 0.005 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 CHCl3 중 0~4% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(31 mg, 75%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 653.2 [M+H]+.
단계 B: rac-5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페닐)티오펜-3-카복실산
중간체 448 대신 중간체 474를 사용하여, 실시예 236 단계 E와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 639.2 [M+H]+.
아래 표 22에 포함된 실시예는 화합물 9 대신 지정된 출발 물질을 사용하여 실시예 284와 유사하게 합성되었다.
실시예 289: (S)-2-(디메틸아미노)-3-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1RS,2SR,3RS,4SR)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로판산
단계 A: 중간체 475: (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1RS,2RS,3SR,4SR)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로판산
포화 수성 NaHCO3(1 mL) 및 DME(1 mL) 중 중간체 472(50 mg, 0.078 mmol), (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판산(54 mg, 0.157 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(9 mg, 0.008 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 수성 시트르산을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 CHCl3 중 0~10% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(50 mg, 82%)을 수득하였다.
단계 B: (S)-2-(디메틸아미노)-3-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1RS,2SR,3RS,4SR)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로판산
EtOAc(1 mL) 중 4 M HCl 중 중간체 475(50 mg, 0.064 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 MeCN(1 mL) 및 H2O(1 mL)를 첨가한 후, HCHO(H2O 중 37%, 21 mg, 0.258 mmol) 및 NaBH(OAc)3(41 mg, 0.193 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 이동상으로서 TFA(H2O 중 0.05%) 중 20~45% MeCN의 구배를 사용하는 C18 컬럼에서 역상 HPLC로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(50 mg, 82%)을 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C34H36F4N3O7S에 대한 계산치: 706.2204 실측치: 706.2212.
실시예 290: (R)-2-(디메틸아미노)-3-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1RS,2SR,3RS,4SR)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로판산
(2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판산 대신 (2R)-3-(4-브로모페닐)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판산을 사용하여, 실시예 289와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C34H36F4N3O7S에 대한 계산치: 706.2204 실측치: 706.2202.
실시예 291: (R)-2-아미노-3-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로판산
단계 A: 중간체 476: (R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로판산
포화 수성 NaHCO3(1 mL) 및 DME(1 mL) 중 중간체 447(100 mg, 0.179 mmol), (2R)-3-(4-브로모페닐)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판산(123 mg, 0.358 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(20 mg, 0.097 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 수성 시트르산을 첨가하였다. 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 CHCl3 중 0~5% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(86 mg, 62%)을 수득하였다.
단계 B: (R)-2-아미노-3-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로판산
EtOAc(1 mL) 중 4 M HCl 중 중간체 476(86 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 이동상으로서 TFA(H2O 중 0.05%) 중 20~50% MeCN의 구배를 사용하는 C18 컬럼에서 역상 HPLC로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(41 mg, 47%)을 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C32H32F4N3O7S에 대한 계산치: 678.1892 실측치: 678.1902.
실시예 292: (R)-2-(디메틸아미노)-3-(2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로판산
MeCN(1 mL) 중 HCHO(H2O 중 37%, 0.013 mL, 0.171 mmol) 및 실시예 291(45 mg, 0.057 mmol)의 혼합물에 NaBH(OAc)3(36 mg, 0.171 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 이동상으로서 TFA(H2O 중 0.05%) 중 25~55% MeCN의 구배를 사용하는 C18 컬럼에서 역상 HPLC로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(45 mg, 97%)을 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C34H36F4N3O7S에 대한 계산치: 706.2204 실측치: 706.2186.
아래 표 23에 포함된 실시예는 실시예 291 단계 A에 대한 (2R)-3-(4-브로모페닐)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판산 대신 지정된 출발 물질을 사용하여, 실시예 291 및 후속 실시예 292와 유사하게 합성되었다.
실시예 296: rac-2'-플루오로-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-플루오로-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산
단계 A: 중간체 477: 3-벤질 4'-(tert-부틸) 6-플루오로-4-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3,4'-디카복실레이트
포화 수성 NaHCO3(3 mL) 및 DME(3 mL) 중 중간체 444(300 mg, 0.884 mmol) 및 (4-tert-부톡시카보닐페닐)보론산(300 mg, 1.35 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(100 mg, 0.087 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시키고 CHCl3로 추출한 후, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 15% EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(386 mg, 99%)을 수득하였다. MS (APCI) m/z 381.0 [M+H]+.
단계 B: 중간체 478: 4'-(tert-부톡시카보닐)-6-플루오로-4-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산
MeOH(10 mL) 중 중간체 477(386 mg, 0.88 mmol)의 용액에 1 M 수성 NaOH(2.0 mL, 2.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축한 후, 혼합물에 1 M 수성 HCl을 첨가하고, 잔류 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물(160 mg, 52%)을 수득하였다. MS (APCI) m/z 364.1 [M+H]+.
단계 C: 중간체 479: rac-tert-부틸 2'-플루오로-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-플루오로-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실레이트
CHCl3(1 mL) 중 중간체 214(60 mg, 0.145 mmol) 및 중간체 478(50 mg, 0.145 mmol)의 용액에 WSC·HCl(55 mg, 0.289 mmol), HOAt(20 mg, 0.145 mmol), 및 TEA(0.06 mL, 0.434 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 D: rac-2'-플루오로-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-플루오로-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산
중간체 479(180 mg, 0.017 mmol)와 TFA(2 mL, 26 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축한 후, 이동상으로서 CHCl3 중 7% MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(94 mg, 18%)을 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H24F5N2O7S에 대한 계산치: 651.1218 실측치: 651.1202.
아래 표 24에 포함된 실시예는 (4-tert-부톡시카보닐페닐)보론산 대신 단계 A에 대한 지정된 출발 물질을 사용하고, 중간체 214 대신 단계 C에 대한 지정된 출발 물질을 사용하여, 실시예 296과 유사하게 합성되었다.
실시예 305: rac-2'-플루오로-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산
단계 A: 중간체 480: rac-(1R,2R,3S,4S)-3-(3-브로모-4-플루오로벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복사미드
EtOAc(3 mL) 중 중간체 213(175 mg, 0.49 mmol) 및 3-브로모-4-플루오로벤조산(117 mg, 0.53 mmol)의 용액에 T3P(EtOAc 중 1.7 M, 0.57 mL, 0.97 mmol) 및 DIPEA(0.25 mL, 1.46 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 NaHCO3를 첨가한 후, 유기층을 분리시키고 진공 농축하였다. 미정제 혼합물에 H2O 및 몇 방울의 THF를 첨가한 후, 잔류 침전물을 여과로 수집하고, H2O 및 MeOH로 세척하여 표제 화합물(239 mg, 88%)을 수득하였다. MS (APCI) m/z 560.9/562.9 [M+H]+.
단계 B: 중간체 481: rac-메틸 2'-플루오로-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실레이트
포화 수성 NaHCO3(0.5 mL) 및 DME(2 mL) 중 중간체 480(90 mg, 0.16 mmol) 및 (4-메톡시카보닐페닐)보론산(43 mg, 0.241 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(9.3 mg, 0.008 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 7시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시키고 EtOAc로 추출한 후, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 10~35% EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(58 mg, 58%)을 수득하였다. MS (APCI) m/z 617.0 [M+H]+.
단계 C: rac-2'-플루오로-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산
DME(3 mL) 중 중간체 481(50 mg, 0.81 mmol)의 용액에 1 M 수성 LiOH(0.81 mL, 0.81 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2 M 수성 HCl을 첨가하여 pH를 2 미만으로 조정하고, 반응 혼합물을 CHCl3로 2회 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 EtOAc 중 0~6% MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(30 mg, 61%)을 수득하였다. MS (APCI) m/z 603.0 [M+H]+.
실시예 306: rac-2',4'-디플루오로-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산
3-브로모-4-플루오로벤소산 대신 3-브로모-2,4-디플루오로벤조산을 사용하여, 실시예 305와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (APCI) m/z 621.0 [M+H]+.
실시예 307: rac-2'-플루오로-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산
단계 A: 중간체 482: 3-벤질 4'-메틸 6-플루오로-4-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3,4'-디카복실레이트
톨루엔(28.7 mL) 및 H2O(5.7 mL) 중 중간체 444(350 mg, 1.03 mmol) 및 (4-메톡시카보닐페닐)보론산(2.03 g, 11.26 mmol)의 용액에 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(203 mg, 0.28 mmol) 및 K3PO4(2.39 mg, 11.3 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 환류 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시키고, H2O를 첨가한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 10~30% EtOAc의 구배를 사용하는 NH 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(2.11 g, 95%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 287.1 [M+H]+.
단계 B: 중간체 483: 6-플루오로-4-메톡시-4'-(메톡시카보닐)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산
MeOH(23 mL) 및 THF(23 mL) 중 중간체 482(2.35 g, 5.95 mmol)의 용액에 팔라듐(10% Pd/C, 수분 50% H2O, 235 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 수소 분위기하에 15분 동안 교반하였다. 반응 용기의 수소를 아르곤으로 대체한 후, 반응 혼합물을 고온 EtOAc로 희석하고 Celite®로 여과하였다. 여과액을 진공 농축하고 IPA로 분말화하여 표제 화합물(1.80 g, 99%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 305.1 [M+H]+.
단계 C: 중간체 484: rac-메틸 2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((1R,2R,5S,6S)-4-옥소-3-아자트리시클로[4.2.1.02,5]논-7-엔-3-카보닐)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실레이트
CH2Cl2(12 mL) 및 DMF(0.02 mL) 중 중간체 483(600 mg, 1.97 mmol)의 혼합물에 염화옥살릴(500 mg, 0.334 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, DMAP(48 mg, 0.394 mmol), TEA(0.83 mL, 5.92 mmol), 및 rac-(1R,2R,5S,6S)-3-아자트리시클로[4.2.1.02,5]논-7-엔-4-온을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, CHCl3로 추출하였다. 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 30% EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(603 mg, 73%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 422.3 [M+H]+.
단계 D: 중간체 485: rac-메틸 2'-플루오로-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실레이트
아세트산(1 mL) 중 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린(61 mg, 0.332 mmol) 및 중간체 484(70 mg, 0.166 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 25~50% EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(84 mg, 83%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 601.3 [M+H]+.
단계 E: rac-2'-플루오로-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산
MeOH(0.8 mL) 및 THF(0.8 mL) 중 중간체 485(80 mg, 0.131 mmol)의 용액에 4 M 수성 NaOH(0.196 mL, 0.79 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축한 후, 반응 혼합물에 2 M 수성 HCl을 첨가하여 pH를 2 미만으로 조정한 다음, 잔류 침전물을 여과로 수집하였다. 이동상으로서 CHCl3 중 0~10% MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 고체를 정제하여 표제 화합물(63 mg, 82%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 587.3 [M+H]+.
아래 표 25에 포함된 실시예는 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린 대신 단계 D에 대한 지정된 출발 물질을 사용하여, 실시예 307 단계 D 및 E와 유사하게 합성되었다.
실시예 313: 2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R*,2S*,3R*,4S*)-3-(((S)-1-((트리플루오로메틸)설포닐)피페리딘-3-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 314: 2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R*,2S*,3R*,4S*)-3-(((S)-1-((트리플루오로메틸)설포닐)피페리딘-3-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산(이성질체 2)
EtOAc(1 mL) 중 실시예 311(56 mg, 0.088 mmol)의 용액에 팔라듐(10% Pd/C, 수분 50% H2O, 5 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 수소 분위기하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 용기의 수소를 아르곤으로 대체하고 반응 혼합물을 Celite®로 여과하였다. 여과액을 진공 농축하여 표제 화합물(50 mg, 89%)을 수득하였다. MS (APCI) m/z 642.0 [M+H]+.
생성물(50 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IA(250 mm*30 mm); 이동상: [CO2/MeOH/AcOH=60/40/0.2])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 313(18 mg, 36%)(MS (APCI) m/z 642.0 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 314(15 mg, 30%)(MS (APCI) m/z 642.0 [M+H]+)를 수득하였다.
실시예 315: rac-2'-플루오로-5'-(((1R,2S,3R,4S)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산
EtOAc(1 mL) 중 실시예 307(57 mg, 0.097 mmol)의 용액에 팔라듐(10% Pd/C, 수분 50% H2O, 5 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 수소 분위기하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 용기의 수소를 아르곤으로 대체하고 반응 혼합물을 Celite®로 여과하였다. 여과액을 진공 농축하여 표제 화합물(57 mg, 100%)을 수득하였다. MS (APCI) m/z 587.0 [M+H]+.
실시예 316: rac-2'-플루오로-4-하이드록시-4'-메톡시-5'-(((1R,2S,3R,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산
단계 A: 중간체 486: rac-4-(벤질옥시)-2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산
화합물 5 대신 메틸 2-벤질옥시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트를 사용하여, 실시예 226과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 739.4 [M+H]+.
단계 B: rac-2'-플루오로-4-하이드록시-4'-메톡시-5'-(((1R,2S,3R,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산
아세트산(0.5 mL) 및 EtOAc(5 mL) 중 중간체 486(50 mg, 0.068 mmol)의 용액에 팔라듐(10% Pd/C, 수분 50% H2O, 30 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 수소 분위기하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 용기의 수소를 아르곤으로 대체하고 반응 혼합물을 Celite®로 여과하였다. 여과액을 진공 농축하고, 이동상으로서 CHCl3 중 0~10% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(36 mg, 65%)을 수득하였다. MS (APCI) m/z 651.0 [M+H]+.
실시예 317: 2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2S)-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산
단계 A: 중간체 487: 4-플루오로-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-((1R,2S)-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)벤즈아미드
중간체 226 대신 중간체 217을 사용하여, 실시예 236 단계 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 615.5 [M+H]+.
단계 B: 2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2S)-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산
H2O(0.5 mL) 및 톨루엔(6 mL) 중 중간체 487(201 mg, 0.33 mmol) 및 3-브로모벤조산(68 mg, 0.34 mmol)의 혼합물에 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(12 mg, 0.016 mmol) 및 K3PO4(151 mg, 0.71 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시키고 EtOAc로 희석한 후, 10% 수성 시트르산을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 진공 농축하고, 이동상으로서 CHCl3 중 0~13% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(73 mg, 36%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 609.4 [M+H]+.
아래 표 26에 포함된 실시예는 3-브로모벤조산 대신 지정된 출발 물질을 사용하여 실시예 317와 유사하게 합성되었다.
실시예 322: 3-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판산
단계 A: 중간체 488: tert-부틸 (E)-3-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)아크릴레이트
0℃에서 THF(10 mL) 중 tert-부틸 2-디에톡시포스포릴아세테이트(1.25 g, 4.974 mmol)의 용액에 NaH(오일 현탁액 중 60%, 199 mg, 4.974 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물에 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-카브알데하이드(800 mg, 4.145 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고, CHCl3로 추출한 후, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~20% EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(233 mg, 19%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 291.0/293.0 [M+H]+ .
단계 B: 중간체 489: 벤질 (E)-5-(5-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-플루오로-2-메톡시벤조에이트
H2O(0.5 mL) 및 DME(1 mL) 중 중간체 445(146 mg, 0.378 mmol) 및 중간체 488(100 mg, 0.343 mmol)의 혼합물에 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(24 mg, 0.034 mmol) 및 탄산세슘(224 mg, 0.687 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시키고, 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~35% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(69 mg, 43%)을 수득하였다.
단계 C: 중간체 490: 5-(5-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
MeOH(3 mL) 중 중간체 489(60 mg, 0.128 mmol)의 용액에 팔라듐(10% Pd/C, 수분 50% H2O, 16 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 수소 분위기하에 4일 동안 교반하였다. 반응 용기의 수소를 아르곤으로 대체하고 반응 혼합물을 Celite®로 여과하였다. 여과액을 진공 농축하여 표제 화합물(25 mg, 51%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 383.1 [M+H]+.
단계 D: 중간체 491: tert-부틸 3-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로파노에이트
DMF(1 mL) 중 중간체 490(25 mg, 0.0654 mmol), 중간체 226(29 mg, 0.0719 mmol), 및 DIPEA(25 mg, 0.196 mmol)의 용액에 HATU(27 mg, 0.0719 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고 반응 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 미정제 물질을 공기 중에서 건조시켜 표제 화합물(47 mg, 100%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 727.6 [M+H]+.
단계 E: 3-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판산
중간체 452 대신 중간체 491을 사용하여, 실시예 256 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 671.5 [M+H]+.
실시예 323: 3-(2-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리미딘-5-일)프로판산
단계 A: 중간체 492: tert-부틸 (E)-3-(2-시클로피리미딘-5-일)아크릴레이트
5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-카브알데하이드 대신 2-클로로피리미딘-5-카브알데하이드를 사용하여, 실시예 322 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 241.1/243.1 [M+H]+.
단계 B: 중간체 493: 벤질 (E)-5-(5-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피리미딘-2-일)-4-플루오로-2-메톡시벤조에이트
H2O(0.3 mL) 및 DME(1.6 mL) 중 중간체 445(141 mg, 0.366 mmol) 및 중간체 492(80 mg, 0.332 mmol)의 혼합물에 (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(28 mg, 0.033 mmol) 및 탄산세슘(217 mg, 0.665 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시키고, 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~35% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(105 mg, 68%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 465.2 [M+H]+.
단계 C: 중간체 494: 5-(5-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)피리미딘-2-일)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
중간체 489 대신 중간체 493을 사용하여, 실시예 322 단계 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 377.2 [M+H]+
단계 D: 중간체 495: tert-부틸 3-(2-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리미딘-5-일)프로파노에이트
중간체 490 대신 중간체 494를 사용하여, 실시예 322 단계 D와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 721.3 [M+H]+.
단계 E: 3-(2-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피리미딘-5-일)프로판산
중간체 452 대신 중간체 495를 사용하여, 실시예 256 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H29F4N4O7S에 대한 계산치: 665.1688 실측치: 665.1694.
실시예 324: rac-3-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피라진-2-일)프로판산
단계 A: 중간체 496: tert-부틸 (E)-3-(5-브로모피라진-2-일)아크릴레이트
5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-카브알데하이드 대신 2-브로모피라진-5-카브알데하이드를 사용하여, 실시예 322 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 285.0/287.0 [M+H]+.
단계 B: 중간체 497: 5-(5-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)피라진-2-일)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
중간체 488 대신 중간체 496을 사용하여, 실시예 322 단계 B 및 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 377.3 [M+H]+.
단계 C: 중간체 498: rac-tert-부틸 3-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피라진-2-일)프로파노에이트
DMF(0.5 mL) 중 중간체 497(9 mg, 0.0239 mmol), 중간체 231(11 mg, 0.0263 mmol), 및 DIPEA(9 mg, 0.0713 mmol)의 용액에 HATU(10 mg, 0.0263 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 20~80% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(12 mg, 70%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 721.2 [M+H]+.
단계 D: rac-3-(5-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페닐)피라진-2-일)프로판산
중간체 452 대신 중간체 498을 사용하여, 실시예 256 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 665.3 [M+H]+.
실시예 325: (1R,2S,3R,4S)-3-(6-플루오로-4-메톡시-4'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
단계 A: 중간체 499: 메틸 4'-시아노-6-플루오로-4-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카복실레이트
2 M 수성 Na2CO3(2.0 mL, 4.0 mmol) 및 톨루엔(6 mL) 중 메틸 5-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤조에이트(403 mg, 1.53 mmol) 및 4-시아노페닐보론산(270 mg, 1.838 mmol)의 혼합물에 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(54 mg, 0.0767 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시키고 EtOAc로 추출한 후, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~30% EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(438 mg, 89%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 286.1 [M+H]+.
단계 B: 중간체 500: 메틸 6-플루오로-4-메톡시-4'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실레이트
톨루엔(2 mL) 중 중간체 499(200 mg, 0.701 mmol)의 용액에 트리-(n-부틸)틴 아지드(466 mg, 1.40 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 진공 농축한 후, 이동상으로서 CHCl3 중 0~20% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(149 mg, 65%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 329.2 [M+H]+.
단계 C: 중간체 501: 6-플루오로-4-메톡시-4'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산
중간체 477 대신 중간체 500을 사용하여, 실시예 296 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 315.2 [M+H]+.
단계 D: (1R,2S,3R,4S)-3-(6-플루오로-4-메톡시-4'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
중간체 490 대신 중간체 501을 사용하여, 실시예 322 단계 D와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H27F4N6O5S에 대한 계산치: 659.1694 실측치: 659.1700.
실시예 326: rel-(1R,2R,3S,4S)-3-(6-플루오로-4-메톡시-4'-(2-설파모일에틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드(이성질체 1) 및
실시예 327: rel-(1R,2R,3S,4S)-3-(6-플루오로-4-메톡시-4'-(2-설파모일에틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드(이성질체 2)
단계 A: 중간체 502: 6-플루오로-4-메톡시-4'-(2-설파모일에틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산
중간체 488 대신 2-(4-브로모페닐)에탄-1-설폰아미드를 사용하여, 실시예 322 단계 B 및 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 354.1 [M+H]+.
단계 B: 중간체 503: rac-(1R,2R,3S,4S)-3-(6-플루오로-4-메톡시-4'-(2-설파모일에틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
DMF(3 mL) 중 중간체 231(103 mg, 0.258 mmol) 및 중간체 502(76 mg, 0.215 mmol)의 용액에 EDC(50 mg, 0.258 mmol), HOAt(35 mg, 0.258 mmol), 및 TEA(0.036 mL, 0.258 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고 혼합물을 CHCl3로 추출한 후, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 50~90% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(144 mg, 96%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 698.6 [M+H]+.
단계 C: rel-(1R,2R,3S,4S)-3-(6-플루오로-4-메톡시-4'-(2-설파모일에틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
중간체 503(121 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IE(250 mm x 30 mm); 이동상: [Hex/EtOH =40/60])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 326(60 mg, 50%)(MS (APCI) m/z 698.5 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 327(60 mg, 49%)(HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C31H32F4N3O7S2에 대한 계산치: 698.1612 실측치: 698.1626)을 수득하였다.
실시예 328: 2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)페닐)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산
단계 A: 중간체 504: 메틸 2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)페닐)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실레이트
중간체 490 대신 중간체 483을 사용하고 중간체 226 대신 2-아미노-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)벤즈아미드를 사용하여, 실시예 322 단계 D와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 629.4 [M-H]-.
단계 B: 2'-플루오로-4'-메톡시-5'-((2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)페닐)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산
중간체 485 대신 중간체 504를 사용하여, 실시예 307 단계 E와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.09 (s, 3H), 7.27-7.37 (m, 2H), 7.58-7.68 (m, 3H), 7.84-7.92 (m, 3H), 8.00-8.07 (m, 2H), 8.21 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.26 (dt, J=6.9, 2.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 11.58 (s, 1H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C29H21F4N2O7S에 대한 계산치: 617.1000 실측치: 617.1002.
실시예 329: 2-((2'-시아노-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)아세트산
단계 A: 중간체 505: (1R,2S,3R,4S)-3-(5-브로모-4-시아노-2-메톡시벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
중간체 446 대신 5-브로모-4-시아노-2-메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 236 단계 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 600.1/602.1 [M+H]+.
단계 B: 2-((2'-시아노-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)아세트산
화합물 5 대신 에틸 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]아세테이트를 사용하고 중간체 442 대신 중간체 505를 사용하여, 실시예 226과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C32H29F3N3O8S에 대한 계산치: 672.1622 실측치: 672.1658.
실시예 330: 2-((2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)아세트산
단계 A: 중간체 506: (1R,2S,3R,4S)-3-(5-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-N-네오펜틸바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
중간체 446 대신 5-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤조산을 사용하고 중간체 226 대신 중간체 224를 사용하여, 실시예 236 단계 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 455.4/457.4 [M+H]+.
단계 B: 2-((2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2R,3S,4R)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)아세트산
화합물 5 대신 에틸 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]아세테이트를 사용하고 중간체 442 대신 중간체 506을 사용하여, 실시예 226과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 527.5 [M+H]+
실시예 331: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1SR,2SR,3RS,4RS)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A: 중간체 507: rac-나프탈렌-1-일메틸 (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
DMF(1.8 mL) 중 중간체 13(172 mg, 0.369 mmol), 중간체 176(123 mg, 0.516 mmol), 및 DIPEA(95 mg, 0.737 mmol)의 용액에 HATU(1.82 g, 4.79 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 CHCl3로 추출한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~70% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(235 mg, 93%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 687.3 [M+H]+.
단계 B: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1SR,2SR,3RS,4RS)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
MeOH(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 중간체 507(233 mg, 0.34 mmol)의 용액에 팔라듐(10% Pd/C, 수분 50% H2O, 120 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 수소 분위기하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 용기의 수소를 아르곤으로 대체하고 반응 혼합물을 Celite®로 여과하였다. 여과액을 진공 농축하고, 이동상으로서 CHCl3 중 0~10% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(187 mg, 100%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 547.3 [M+H]+.
아래 표 27에 포함된 실시예는 표시된 산 및 아민을 사용하여 실시예 331의 절차와 유사하게 합성되었다.
실시예 392: (1S,4s)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A: 중간체 508: 나프탈렌-1-일메틸 (1S,4s)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
중간체 13 대신 중간체 312를 사용하고 중간체 176 대신 중간체 22를 사용하여, 실시예 331 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 701.4 [M+H]+
단계 B: (1S,4s)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
EtOAc(2 mL) 중 중간체 508(125 mg, 0.18 mmol)의 용액에 염화아연(10 mg, 0.074 mmol) 및 팔라듐(10% Pd/C, 수분 50% H2O, 22 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 수소 분위기하에 56시간 동안 교반하였다. 반응 용기의 수소를 아르곤으로 대체하고 반응 혼합물을 Celite®로 여과하였다. 여과액에 CHCl3 및 H2O를 첨가하고 유기층을 분리시켰다. 유기층을 진공 농축하고, 이동상으로서 CHCl3 중 0~5% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(17 mg, 17%) 및 미반응 출발 물질(75 mg, 60%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.12-1.33 (m, 5H), 1.36-1.79 (m, 10H), 1.82-1.93 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 4H), 2.21-2.25 (m, 1H), 2.60-2.66 (m, 1H), 2.96 (dd, J=13.2, 5.5 Hz, 1H), 3.09 (dd, J=13.2, 6.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.06-4.14 (m, 1H), 4.16-4.26 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.92-7.98 (m, 1H), 8.94 (br d, J=8.0 Hz, 1H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H42ClN2O6에 대한 계산치: 561.2726 실측치: 561.2764.
실시예 393: (1S,4s)-4-(2,4-디플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A: 중간체 509: 벤질 2,4-디플루오로-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤조에이트
메틸 4-브로모-5-하이드록시-2-메톡시벤조에이트 대신 중간체 292를 사용하여, 중간체 314 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B: 중간체 510: 5-(((1s,4s)-4-카복시-4-메틸시클로헥실)옥시)-2,4-디플루오로벤조산
중간체 507 대신 중간체 509를 사용하여, 실시예 331 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 315.1 [M+H]+.
단계 C: (1S,4s)-4-(2,4-디플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
DMF(2.5 mL) 중 중간체 510(59 mg, 0.188 mmol)의 혼합물에 EDC(41 mg, 0.214 mmol) 및 HOAt(29 mg, 0.213 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 중간체 22(55 mg, 0.202 mmol) 및 TEA(0.03 mL, 0.216 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 수성 HCl을 첨가하여 pH를 약 2로 조정하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한 후, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 CHCl3 중 0~8% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(67 mg, 67%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.12-1.34 (m, 5H), 1.36-1.81 (m, 10H), 1.82-1.94 (m, 2H), 1.97-2.14 (m, 4H), 2.20-2.25 (m, 1H), 2.63-2.69 (m, 1H), 2.98 (dd, J=13.2, 6.1 Hz, 1H), 3.05 (dd, J=13.2, 6.1 Hz, 1H), 4.05-4.12 (m, 1H), 4.22-4.31 (m, 1H), 7.33-7.48 (m, 2H), 7.95-8.03 (m, 1H), 8.31-8.39 (m, 1H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C29H39F2N2O5에 대한 계산치: 533.2822 실측치: 533.2824.
실시예 394: (1R,4s)-4-(5-(((1SR,2RS,3SR,5SR)-2,3-디하이드록시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A: 중간체 511: 나프탈렌-1-일메틸 (1R,4s)-4-(5-(((1SR,2RS,3SR,5SR)-2,3-디하이드록시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
중간체 176 대신 중간체 252를 사용하여, 실시예 331 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 817.3 [M+H]+.
단계 B: (1R,4s)-4-(5-(((1SR,2RS,3SR,5SR)-2,3-디하이드록시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
중간체 507 대신 중간체 511을 사용하여, 실시예 331 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 677.2 [M+H]+.
실시예 395: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3aRS,4SR,5SR,6aSR)-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A: 중간체 512: 나프탈렌-1-일메틸 (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3aRS,4SR,5SR,6aSR)-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
톨루엔(3 mL) 중 중간체 511(74 mg, 0.0911 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 수화물(2 mg, 0.011 mmol)의 용액에 디메톡시메탄(70 mg, 0.911 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 20~60% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(68 mg, 89%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 829.7 [M+H]+.
단계 B: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3aRS,4SR,5SR,6aSR)-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
중간체 507 대신 중간체 512를 사용하여, 실시예 331 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 689.6 [M+H]+
실시예 396: (1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1SR,2RS,5SR)-2-하이드록시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A: 중간체 513: 나프탈렌-1-일메틸 (1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1SR,2RS,5SR)-2-하이드록시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
중간체 176 대신 중간체 200을 사용하여, 실시예 331 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 801.3 [M+H]+.
단계 B: (1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1SR,2RS,5SR)-2-하이드록시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
중간체 507 대신 중간체 513을 사용하여, 실시예 331 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C29H33F4N2O9S에 대한 계산치: 661.1838 실측치: 661.1860.
실시예 397: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1SR,2RS,5SR)-2-메톡시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A: 중간체 514: 나프탈렌-1-일메틸 (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1SR,2RS,5SR)-2-메톡시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
THF(0.5 mL) 중 중간체 513(20 mg, 0.025 mmol)의 용액에 요오도메탄(141 mg, 0.99 mmol) 및 Ag2O(12 mg, 0.049 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 혼합물을 여과한 후, 여과액을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~70% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(20 mg, 98%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 815.5 [M+H]+.
단계 B: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1SR,2RS,5SR)-2-메톡시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
중간체 507 대신 중간체 514를 사용하여, 실시예 331 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 675.4 [M+H]+.
실시예 398: (1S,4s)-4-(4-클로로-2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A: 중간체 515: 나프탈렌-1-일메틸 (1S,4s)-4-(4-클로로-2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
중간체 13 대신 중간체 300을 사용하고 중간체 176 대신 중간체 22를 사용하여, 실시예 331 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 689.4/691.4 [M+H]+.
단계 B: (1S,4s)-4-(4-클로로-2-플루오로-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
중간체 515(210 mg, 0.09 mmol)와 아니솔(0.07 mL)의 혼합물에 TFA(3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 이동상으로서 CHCl3 중 0~5% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(120 mg, 72%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06 (s, 3 H) 1.22-1.26 (m, 4 H) 1.29 (br d, J=1.38 Hz, 3 H) 1.49-1.70 (m, 5 H) 1.75-1.81 (m, 2 H) 1.85-1.91 (m, 1 H) 1.98-2.03 (m, 1 H) 2.08-2.14 (m, 1 H) 2.25 (br s, 2 H) 2.34 (br d, J=4.13 Hz, 1 H) 2.42-2.49 (m, 2 H) 2.95-3.03 (m, 1 H) 3.26-3.37 (m, 1 H) 4.16-4.25 (m, 1 H) 4.29-4.37 (m, 1 H) 5.64-5.70 (m, 1 H) 7.07-7.13 (m, 1 H) 7.20-7.25 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 549.3/551.3 [M+H]+.
아래 표 28에 포함된 실시예는 표시된 산 및 아민을 사용하여 실시예 398의 절차와 유사하게 합성되었다.
실시예 418: (1R,2S,3R,4S)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1s,4S)-4-메틸-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
단계 A: 중간체 516: (1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4-카바모일-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
CHCl3(1 mL) 중 1(100 mg, 0.184 mmol)의 혼합물에 EDC(53 mg, 0.28 mmol) 및 HOBt(30 mg, 0.22 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 28% 수성 NH3(0.5 mL)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고 혼합물을 CHCl3로 추출한 후, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 CHCl3 중 0~5% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(96 mg, 96%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 544.4 [M+H]+.
단계 B: 중간체 517: (1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4-시아노-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
THF(3 mL) 중 중간체 516(94 mg, 0.172 mmol)의 용액에 DIPEA(0.19 mL, 1.40 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물(0.16 mL, 1.21 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한 후, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~40% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(57 mg, 63%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 526.4 [M+H]+.
단계 C: 중간체 518: (1R,2S,3R,4S)-3-(4-플루오로-5-(((1s,4S)-4-(N'-하이드록시카바미미도일)-4-메틸시클로헥실)옥시)-2-메톡시벤즈아미도)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
EtOH(0.5 mL) 중 중간체 517(49 mg, 0.09 mmol)의 용액에 50% 하이드록실아민 용액(0.20 mL, 3.40 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 CHCl3로 추출한 후, 합한 유기층을 진공 농축하여 표제 화합물(50 mg, 97%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 559.4 [M+H]+.
단계 D: (1R,2S,3R,4S)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1s,4S)-4-메틸-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
DME(0.5 mL) 중 중간체 518(50 mg, 0.09 mmol)의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(18 mg, 0.11 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 1 M 수성 HCl을 첨가하고, 혼합물을 CHCl3로 추출한 다음, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 (NH4)2CO3(H2O 중 10 mM) 중 30~60% MeCN의 구배를 사용하는 C18 컬럼에서 HPLC로 미정제 물질을 정제하여 표제 화합물(25 mg, 45%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (s, 3H), 1.10-1.25 (m, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.38-1.79 (m, 12H), 1.83-1.91 (m, 2H), 1.97-2.02 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 3H), 2.21-2.25 (m, 1H), 2.61-2.65 (m, 1H), 2.96 (dd, J=13.2, 5.5 Hz, 1H), 3.09 (dd, J=13.2, 6.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.06-4.15 (m, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H), 7.09 (d, J=12.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.87-7.93 (m, 1H), 8.88 (br d, J=8.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 585.4 [M+H]+.
실시예 419: (1R,2S,3R,4S)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1s,4S)-4-메틸-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
단계 A: 중간체 519: tert-부틸 2-((1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카보닐)하이드라진-1-카복실레이트
DMF(3 mL) 중 실시예 1(200 mg, 0.37 mmol) 및 tert-부틸 카바제이트(58 mg, 0.44 mmol)의 용액에 HATU(209 mg, 0.55 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하고 H2O로 세척한 후, 이 물질을 건조시켜 표제 화합물(244 mg, 100%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 659.9 [M+H]+.
단계 B: 중간체 520: (1R,2S,3R,4S)-3-(4-플루오로-5-(((1s,4S)-4-(하이드라진카보닐)-4-메틸시클로헥실)옥시)-2-메톡시벤즈아미도)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
CHCl3(1 mL) 중 중간체 519(241 mg, 0.37 mmol)의 용액에 TFA(0.52 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 PolaPak으로 처리한 후, 진공 농축하여 표제 화합물(162 mg, 79%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 559.4 [M+H]+.
단계 C: (1R,2S,3R,4S)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1s,4S)-4-메틸-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
DME(1.2 mL) 중 중간체 520(162 mg, 0.29 mmol)의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(71 mg, 0.44 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 1 M 수성 HCl을 첨가하고, 혼합물을 CHCl3로 추출한 다음, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 (NH4)2CO3(H2O 중 10 mM) 중 40~70% MeCN의 구배를 사용하는 C18 컬럼에서 역상 HPLC로 미정제 물질을 정제하여 표제 화합물(125 mg, 58%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 585.4 [M+H]+.
실시예 420: (1R,2S,3R,4S)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1s,4S)-4-메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
단계 A: 중간체 521: (1s,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(메톡시카보닐)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
EtOH(10 mL) 중 중간체 12(845 mg, 1.76 mmol)의 용액에 팔라듐(10% Pd/C, 수분 50% H2O, 169 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 수소 분위기하에 6시간 동안 교반하였다. 반응 용기의 수소를 아르곤으로 대체하고, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과한 후, 여과액을 진공 농축하였다. 이동상으로서 CHCl3 중 0~5% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(460 mg, 77%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 341.2 [M+H]+.
단계 B: 중간체 522: 메틸 5-(((1s,4s)-4-카바모일-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤조에이트
CHCl3(10 mL) 중 중간체 521(458 mg, 1.35 mmol)의 용액에 EDC(387 mg, 2.02 mmol) 및 HOBt(218 mg, 1.62 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물에 수성 NH3(3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고 혼합물을 CHCl3로 추출한 후, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 CHCl3 중 0~5% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(462 mg, 100%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 340.2 [M+H]+.
단계 C: 중간체 523: 메틸 5-(((1s,4s)-4-시아노-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤조에이트
THF(10 mL) 중 중간체 522(462 mg, 1.36 mmol)의 용액에 DIPEA(1.14 mL, 8.17 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물(0.57 mL, 4.08 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한 후, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~30% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(192 mg, 41%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 322.4 [M+H]+.
단계 D: 중간체 524: 메틸 4-플루오로-2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)옥시)벤조에이트
DMF(1.5 mL) 중 중간체 523(100 mg, 0.29 mmol)의 용액에 아지드화나트륨(202 mg, 3.11 mmol) 및 NH4Cl(234 mg, 4.38 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한 다음, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 (NH4)2CO3(H2O 중 10 mM) 중 10~60% MeCN의 구배를 사용하는 C18 컬럼에서 역상 HPLC로 미정제 물질을 정제하여 표제 화합물(31 mg, 29%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 365.2 [M+H]+.
단계 E: 중간체 525: 4-플루오로-2-메톡시-5-(((1s,4s)-4-메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)옥시)벤조산
THF(0.2 mL) 중 중간체 524(28 mg, 0.077 mmol)의 용액에 2 M 수성 NaOH(0.12 mL, 0.23 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2 M 수성 HCl을 첨가하고, 혼합물을 진공 농축하였다. 이동상으로서 (NH4)2CO3(H2O 중 10 mM) 중 20~30% MeCN의 구배를 사용하는 C18 컬럼에서 역상 HPLC로 미정제 물질을 정제하여 표제 화합물(15 mg, 57%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 351.2 [M+H]+.
단계 F: (1R,2S,3R,4S)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1s,4S)-4-메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
중간체 13 대신 중간체 525를 사용하고 중간체 176 대신 중간체 22를 사용하여, 실시예 331 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. HRMS m/z [M+H]+ 569.3238.
실시예 421: (1S,2S,3R,4R)-3-(5-(((1s,4S)-4-카바모일-4-메틸시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
실시예 1 대신 실시예 369를 사용하여, 실시예 418 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 544.2 [M+H]+.
실시예 422: (1R,4r)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1RS,2RS,3SR,4SR)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-하이드록시시클로헥산-1-카복실산
단계 A: 중간체 526: 벤질 4-플루오로-5-(((1r,4r)-4-하이드록시-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)-2-메톡시벤조에이트
0℃에서 THF(2 mL) 중 중간체 271(121 mg, 0.403 mmol), 벤질 4-플루오로-5-하이드록시-2-메톡시벤조에이트(134 mg, 0.483 mmol), 및 트리페닐포스핀의 용액에 디-2-메톡시에틸 아조디카복실레이트(142 mg, 0.604 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한 후, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~30% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(118 mg, 52%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 559.3 [M+H]+.
단계 B: 중간체 527: 5-(((1r,4r)-4-카복시-4-하이드록시시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤조산
중간체 445 대신 중간체 526을 사용하여, 실시예 236 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 329.1 [M+H]+
단계 C: (1R,4r)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1RS,2RS,3SR,4SR)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-하이드록시시클로헥산-1-카복실산
중간체 13 대신 중간체 527을 사용하고 중간체 176 대신 중간체 231을 사용하여, 실시예 331 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 673.3 [M+H]+.
실시예 423: (1R,4r)-1-(시아노메틸)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A: 중간체 528: 에틸 (1R,4r)-1-(시아노메틸)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
DMF(5 mL) 중 중간체 322(135 mg, 0.356 mmol), 중간체 22(117 mg, 0.429 mmol), 및 TEA(43 mg, 0.427 mmol)의 혼합물에 EDC(82 mg, 0.427 mmol) 및 HOAt(58 mg, 0.427 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 10~50% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(172 mg, 81%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 598.3 [M+H]+.
단계 B: (1R,4r)-1-(시아노메틸)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
DME(5 mL) 중 중간체 528(172 mg, 0.287 mmol)의 용액에 1 M 수성 LiOH(1.44 mL, 1.44 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 수성 HCl 및 CHCl3를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 CHCl3 중 0~3% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(163 mg, 100%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 570.6 [M+H]+.
실시예 424: (1S,4s)-1-(시아노메틸)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A: 중간체 529: 에틸 (1S,4s)-1-(시아노메틸)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
중간체 13 대신 중간체 325를 사용하고 중간체 176 대신 중간체 22를 사용하여, 실시예 331 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 598.3 [M+H]+.
단계 B: (1S,4s)-1-(시아노메틸)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
중간체 528 대신 중간체 529를 사용하여, 실시예 423 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C31H41FN3O6에 대한 계산치: 570.2974 실측치: 570.2998.
실시예 425: (1RS,3SR,5SR,6RS)-3-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)바이시클로[3.1.0]헥산-6-카복실산
단계 A: 중간체 530: 에틸 (1RS,3SR,5SR,6RS)-3-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)바이시클로[3.1.0]헥산-6-카복실레이트
중간체 13 대신 중간체 331을 사용하고 중간체 176 대신 중간체 22를 사용하여, 실시예 331 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 557.6 [M+H]+.
단계 B: (1RS,3SR,5SR,6RS)-3-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)바이시클로[3.1.0]헥산-6-카복실산
중간체 528 대신 중간체 530을 사용하여, 실시예 423 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 529.5 [M+H]+.
실시예 426: (1RS,3SR,5SR,6RS)-3-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)바이시클로[3.1.0]헥산-6-카복실산
단계 A: 중간체 531: 에틸 (1RS,3SR,5SR,6RS)-3-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)바이시클로[3.1.0]헥산-6-카복실레이트
중간체 13 대신 중간체 334를 사용하고 중간체 176 대신 중간체 22를 사용하여, 실시예 331 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 557.3 [M+H]+.
단계 B: (1RS,3SR,5SR,6RS)-3-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)바이시클로[3.1.0]헥산-6-카복실산
중간체 528 대신 중간체 531을 사용하여, 실시예 423 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 529.2 [M+H]+.
아래 표 29에 포함된 실시예는 표시된 산 및 아민을 사용하여 실시예 423의 절차와 유사하게 합성되었다.
실시예 434: 6-플루오로-4-메톡시-N3-((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-[1,1'-바이페닐]-3,4'-디카복사미드
실시예 1 대신 실시예 250을 사용하여, 실시예 418 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 634.0 [M+H]+.
실시예 435: 6-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)헥산산
단계 A: 중간체 532: (1R,2S,3R,4S)-3-(4-플루오로-5-하이드록시-2-메톡시벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
DMF(4 mL) 중 중간체 226(1.08 g, 2.71 mmol) 및 4-플루오로-5-하이드록시-2-메톡시벤조산(459 mg, 2.47 mmol)의 용액에 HATU(1.03 g, 2.71 mmol) 및 DIPEA(0.85 mL, 4.93 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 CHCl3로 추출한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 10~70% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(1.40 g, 100%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 531.2 [M+H]+.
단계 B: 중간체 533: 에틸 6-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)헥사노에이트
DMF(0.2 mL) 중 중간체 532(40 mg, 0.075 mmol) 및 탄산칼륨(31 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에 에틸 6-브로모헥사노에이트(25 mg, 0.12 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 CHCl3로 추출한 후, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 40% EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(50 mg, 100%)을 수득하였다.
단계 C: 6-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)헥산산
MeOH(1 mL) 중 중간체 533(50 mg, 0.075 mmol)의 용액에 1 M 수성 NaOH(1 mL, 1.00 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 수성 시트르산을 첨가하여 중화시키고, 혼합물을 CHCl3로 3회 추출한 후, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 CHCl3 중 0~4% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(30 mg, 62%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 1.22-1.71 (m, 11H), 1.95-2.02 (m, 1H), 2.12-2.15 (m, 1H), 2.20 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.42-2.47 (m, 1H), 2.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.82-3.95 (m, 2H), 4.34 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J=13.00 Hz, 1H), 7.47 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.70-7.77 (m, 2H), 7.80-7.91 (m, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 10.63 (s, 1H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C29H33F4N2O8S에 대한 계산치: 645.1888 실측치: 645.1938.
아래 표 30에 포함된 실시예는 지정된 알킬화 시약을 사용하여 실시예 435의 절차와 유사하게 합성되었다. # 표시된 실시예의 경우, MeOH 중 1 M NaOH 대신 MeOH 중 Pd-C/H2를 사용하여 단계 C를 수행하였다.
실시예 448: rac-2-((2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)메틸)벤조산
단계 A: 중간체 534: rac-(1R,2R,3S,4S)-3-(4-플루오로-5-하이드록시-2-메톡시벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복사미드
중간체 226 대신 중간체 213을 사용하여, 실시예 435 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 529.2 [M+H]+.
단계 B: 중간체 535: rac-메틸 2-((2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)메틸)벤조에이트
DMF(0.5 mL) 중 중간체 534(20 mg, 0.038 mmol) 및 탄산칼륨(5.8 mg, 0.042 mmol)의 혼합물에 메틸 2-(클로로메틸)벤조에이트(7.7 mg, 0.042 mmol) 및 요오드화칼륨(13 mg, 0.076 mmol) 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 잔류 침전물을 여과로 수집하고 펌프 진공하에 건조시켜 표제 화합물(22 mg, 86%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 677.3 [M+H]+.
단계 C: rac-2-((2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)메틸)벤조산
THF(0.3 mL) 중 중간체 535(19 mg, 0.028 mmol)의 용액에 H2O(0.14 mL) 중 LiOH(6.7 mg, 0.81 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2 M 수성 HCl을 첨가하여 pH를 2 미만으로 조정하고, 반응 혼합물을 CHCl3로 2회 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 EtOAc 중 0~5% MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(12 mg, 65%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 663.3 [M+H]+
아래 표 31에 포함된 실시예는 메틸 2-(클로로메틸)벤조에이트 대신 지정된 출발 물질을 사용하여 실시예 448 단계 B 및 C와 유사하게 합성되었다.
실시예 458: 1-아미노-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A: 중간체 536: 메틸 1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-((메틸설포닐)옥시)시클로헥산-1-카복실레이트
CHCl3(2 mL) 중 메틸 1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-하이드록시시클로헥산-1-카복실레이트(100 mg, 0.366 mmol) 및 TEA(1.46 mL, 10.5 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(600 mg, 5.00 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고 층을 분리시켰다. 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~50% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(129 mg, 79%)을 수득하였다. MS (APCI) m/z 352.1 [M+H]+.
단계 B: 중간체 537: 메틸 1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
에틸 6-브로모헥사노에이트 대신 중간체 536을 사용하여, 실시예 435 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 784.5 [M-H]-
단계 C: 중간체 538: 1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
중간체 533 대신 중간체 537을 사용하여, 실시예 435 단계 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 772.5 [M+H]+.
단계 D: 1-아미노-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
EtOAc(0.5 mL) 중 4 M HCl 중 중간체 538(13 mg, 0.017 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 건조시켜 표제 화합물을 트랜스와 시스의 혼합물로서 수득하였다(12 mg, 100%). MS (APCI) m/z 672.0 [M+H]+.
실시예 459: (1R,2S,3R,4S)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1s,4S)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
단계 A: 중간체 539: tert-부틸 ((1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥실)카바메이트
에틸 6-브로모헥사노에이트 대신 (1r,4r)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)시클로헥실 메탄설포네이트를 사용하여, 실시예 435 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (APCI) m/z 728.1 [M+H]+.
단계 B: 중간체 540: (1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4-아미노시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
중간체 538 대신 중간체 539를 사용하여, 실시예 458 단계 D와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 628.3 [M+H]+.
단계 C: (1R,2S,3R,4S)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1s,4S)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
CHCl3(2 mL) 중 중간체 540(92 mg, 0.146 mmol) 및 TEA(0.041 mL, 0.29 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(25 mg, 0.22 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 CHCl3를 제거한 후, 잔류물에 H2O를 첨가하고 혼합물을 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고 공기 중에서 건조시켜 표제 화합물(73 mg, 71%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 706.3 [M+H]+.
실시예 460: (1R,2S,3R,4S)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1r,4R)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
단계 A: 중간체 541: tert-부틸 ((1R,4r)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥실)카바메이트
에틸 6-브로모헥사노에이트 대신 (1s,4s)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)시클로헥실 메탄설포네이트를 사용하여, 실시예 435 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (APCI) m/z 728.1 [M+H]+.
단계 B: 중간체 542: (1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1r,4R)-4-아미노시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
중간체 538 대신 중간체 541을 사용하여, 실시예 458 단계 D와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 628.4 [M+H]+.
단계 C: (1R,2S,3R,4S)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1r,4R)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
중간체 540 대신 중간체 542를 사용하여, 실시예 459 단계 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H36F4N3O8S2에 대한 계산치: 706.1874 실측치: 706.1870.
실시예 461: (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3aS,4S,5R,6S,7R,7aR)-6-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)헥사하이드로-4,7-메타노벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A: 중간체 543: 메틸 (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R,5R,6S)-5,6-디하이드록시-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
중간체 226 대신 중간체 249를 사용하고 4-플루오로-5-하이드록시-2-메톡시벤조산 대신 중간체 348을 사용하여, 실시예 435 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C31H33F4N2O10S에 대한 계산치: 701.1786 실측치: 701.1804.
단계 B: 중간체 544: 메틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3aS,4S,5R,6S,7R,7aR)-6-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)헥사하이드로-4,7-메타노벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
톨루엔(3 mL) 중 중간체 543(99 mg, 0.141 mmol) 및 디메톡시메탄(0.123 mL, 1.41 mmol)의 혼합물에 p-톨루엔설폰산 수화물(2.7 mg, 0.014 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3를 첨가한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 30~90% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(89 mg, 89%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 715.6 [M+H]+.
단계 C: (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3aS,4S,5R,6S,7R,7aR)-6-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)헥사하이드로-4,7-메타노벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
중간체 533 대신 중간체 544를 사용하여, 실시예 435 단계 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 701.2 [M+H]+.
실시예 462: (1S,2S,3R,4R)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1r,4R)-4-설파모일시클로헥실)옥시)벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
단계 A: 중간체 545: (1S,2S,3R,4R)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1r,4R)-4-(N-(4-메톡시벤질)설파모일)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드(이성질체 1) 및 중간체 546: (1S,2S,3R,4R)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1s,4S)-4-(N-(4-메톡시벤질)설파모일)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드(이성질체 2)
DMF(3 mL) 중 중간체 232(71 mg, 0.18 mmol) 및 중간체 338(83 mg, 0.18 mmol)의 용액에 EDC(41 mg, 0.213 mmol), HOAt(29 mg, 0.213 mmol), 및 TEA(0.030 mL, 0.213 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 30~90% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 제1 용리 화합물 이성질체 1:중간체 545(29 mg, 20%)(MS (ESI) m/z 812.7 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 중간체 546(113 mg, 79%)(MS (ESI) m/z 812.3 [M+H]+)를 수득하였다.
단계 B: (1S,2S,3R,4R)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1r,4R)-4-설파모일시클로헥실)옥시)벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
CHCl3(1 mL) 중 중간체 545(29 mg, 0.036 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 톨루엔으로 공비혼합하였다. 이동상으로서 CHCl3 중 0~5% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(21 mg, 84%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 692.2 [M+H]+.
실시예 463: (1S,2S,3R,4R)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1s,4S)-4-설파모일시클로헥실)옥시)벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
중간체 545 대신 중간체 546을 사용하여, 실시예 462 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 692.2 [M+H]+.
실시예 464: (1S,4s)-4-(2-브로모-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A: 중간체 547: (1R,2S,3R,4S)-3-(4-브로모-5-하이드록시-2-메톡시벤즈아미도)-N-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
4-플루오로-5-하이드록시-2-메톡시벤조산 대신 4-브로모-5-하이드록시-2-메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 435 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 591.1/593.1 [M+H]+.
단계 B: 중간체 548: 메틸 (1S,4s)-4-(2-브로모-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
에틸 6-브로모헥사노에이트 대신 메틸 (1r,4r)-4-((메틸설포닐)옥시)시클로헥산-1-카복실레이트를 사용하고 중간체 532 대신 중간체 547을 사용하여 실시예 435 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 731.3/733.3 [M+H]+.
단계 C: (1S,4s)-4-(2-브로모-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
중간체 533 대신 중간체 548을 사용하여, 실시예 435 단계 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H33BrF3N2O8S에 대한 계산치: 717.1088 실측치: 717.1124.
실시예 465: (1S,4s)-4-(4-메톡시-2-메틸-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A: 중간체 549: 메틸 (1S,4s)-4-(4-메톡시-2-메틸-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
2 M 수성 Na2CO3(0.5 mL) 및 DME(2 mL) 중 중간체 548(60 mg, 0.082 mmol) 및 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(15 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(2.9 mg, 0.004 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 30~70% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(48 mg, 87%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 667.3 [M+H]+.
단계 B: (1S,4s)-4-(4-메톡시-2-메틸-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
중간체 533 대신 중간체 549를 사용하여, 실시예 435 단계 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C31H36F3N2O8S에 대한 계산치: 653.2138 실측치: 653.2158.
실시예 466: (1S,4s)-4-(4-메톡시-3-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A: 중간체 550: 메틸 (1S,4s)-4-(4-메톡시-3-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
EtOAc(3 mL) 중 중간체 548(60 mg, 0.082 mmol)의 용액에 팔라듐(10% Pd/C, 수분 50% H2O, 20 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 수소 분위기하에 10시간 동안 교반하였다. 반응 용기의 수소를 아르곤으로 대체하고 반응 혼합물을 Celite®로 여과하였다. 여과액을 진공 농축하여 표제 화합물(53 mg, 99%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 639.2 [M+H]+.
단계 B: (1S,4s)-4-(4-메톡시-3-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
중간체 533 대신 중간체 550을 사용하여, 실시예 435 단계 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H34F3N2O8S에 대한 계산치: 639.1982 실측치: 639.1954.
실시예 467: (1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A: 중간체 551: 메틸 (1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
DMF(2 mL) 중 중간체 548(76 mg, 0.104 mmol) 및 디시아노아연(18 mg, 0.157 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(6 mg, 0.0052 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3를 첨가한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 30~60% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(25 mg, 36%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 678.3 [M+H]+.
단계 B: (1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
중간체 533 대신 중간체 551을 사용하여, 실시예 435 단계 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 664.3 [M+H]+.
실시예 468: (1R,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((2SR,3RS)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A: 중간체 552: 나프탈렌-1-일메틸 (1R,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2SR,3RS,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
중간체 13 대신 중간체 70을 사용하고 중간체 176 대신 중간체 187을 사용하여, 실시예 331 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 704.5 [M+H]+.
단계 B: (1R,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((2SR,3RS)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
중간체 507 대신 중간체 552를 사용하여, 실시예 331 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 566.4 [M+H]+.
실시예 469: (1R,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1RS,2SR,3RS,4SR)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
중간체 552(290 mg, 0.412 mmol)와 아니솔(89 mg, 0.82 mmol)의 혼합물에 TFA(2.06 mL, 26.9 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 이동상으로서 CHCl3 중 0~5% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(189 mg, 81%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 564.4 [M+H]+.
실시예 470: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((2SR,3RS)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A: 중간체 553: 나프탈렌-1-일메틸 (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1RS,2SR,3RS,4SR)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
중간체 176 대신 중간체 187을 사용하여, 실시예 331 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 697.5 [M+H]+.
단계 B: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((2SR,3RS)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
중간체 507 대신 중간체 553을 사용하여, 실시예 331 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 559.4 [M+H]+.
실시예 471: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1RS,2SR,3RS,4SR)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
중간체 552 대신 중간체 553을 사용하여, 실시예 469와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 557.4 [M+H]+.
실시예 472: (1R,3r)-3-((2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)메틸)시클로부탄-1-카복실산 및
실시예 473: (1S,3s)-3-((2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)메틸)시클로부탄-1-카복실산
단계 A: 중간체 554: tert-부틸 3-((2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)메틸)시클로부탄-1-카복실레이트
중간체 13 대신 중간체 339를 사용하고 중간체 176 대신 중간체 232를 사용하여, 실시예 331 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 699.2 [M+H]+.
단계 B: 중간체 555: 3-((2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)메틸)시클로부탄-1-카복실산
CHCl3(1 mL) 중 중간체 554(193 mg, 0.277 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 이동상으로서 CHCl3 중 0~10% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(153 mg, 80%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 643.5 [M+H]+.
단계 C: (1R,3r)-3-((2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)메틸)시클로부탄-1-카복실산 및 (1S,3s)-3-((2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)메틸)시클로부탄-1-카복실산
중간체 555(141 mg)를 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IA(250 mm x 30 mm); 이동상: [CO2/MeOH=60/40])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 472(76.2 mg, 54%)(MS (ESI) m/z 643.5 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 473(65.2 mg, 46%)(MS (ESI) m/z 643.2 [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 474: 2-((1R,3r)-3-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로부틸)아세트산 및
실시예 475: 2-((1S,3s)-3-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로부틸)아세트산
단계 A: 중간체 556: 메틸 2-(3-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로부틸)아세테이트
중간체 13 대신 중간체 340을 사용하고 중간체 176 대신 중간체 232를 사용하여, 실시예 331 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 657.2 [M+H]+.
단계 B: 중간체 557: 2-(3-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로부틸)아세트산
중간체 533 대신 중간체 556을 사용하여, 실시예 435 단계 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 643.5 [M+H]+.
단계 C: 2-((1R,3r)-3-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로부틸)아세트산 및
2-((1S,3s)-3-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로부틸)아세트산
중간체 557(139 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IC(250 mm*30 mm); 이동상: [CO2/MeOH=90/10])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 474(72.0 mg, 52%)(MS (ESI) m/z 643.2 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 475(48.9 mg, 35%)(MS (ESI) m/z 643.1 [M+H]+)를 수득하였다.
실시예 476: 2-((1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥실)아세트산 및
실시예 477: 2-((1R,4r)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥실)아세트산
단계 A: 중간체 558: 에틸 2-(4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥실)아세테이트
중간체 13 대신 중간체 341을 사용하고 중간체 176 대신 중간체 22를 사용하여, 실시예 331 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 587.3 [M+H]+.
단계 B: 중간체 559: 2-(4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥실)아세트산
에틸 중간체 533 에틸 대신 중간체 558을 사용하여, 실시예 435 단계 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 559.6 [M+H]+.
단계 C: 2-((1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥실)아세트산 및
2-((1R,4r)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥실)아세트산
중간체 559(160 mg)를 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IE(250 mm*30 mm); 이동상: [헥산/2-PrOH/AcOH=75/25/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 476(72 mg, 41%)(MS (ESI) m/z 559.3 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 477(66 mg, 38%)(MS (ESI) m/z 559.3 [M+H]+)을 수득하였다.
아래 표 32에 포함된 실시예는 중간체 13 및 중간체 176 대신 지정된 출발 물질을 사용하여, 실시예 331 단계 A 및 후속 실시예 472 단계 B와 유사하게 합성되었다.
실시예 485: (1R,4r)-4-(2-플루오로-4-이소프로폭시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-(메톡시카보닐)시클로헥산-1-카복실산
단계 A: 중간체 560: 1-(tert-부틸) 1-메틸 (1s,4s)-4-(2-플루오로-4-이소프로폭시-5-(메톡시카보닐)페녹시)시클로헥산-1,1-디카복실레이트
0℃에서 THF(2 mL) 중 중간체 283(94 mg, 0.41 mmol), 중간체 273(160 mg, 0.62 mmol), 및 트리페닐포스핀(173 mg, 0.66 mmol)의 용액에 THF(2 mL) 중 디-2-메톡시에틸 아조디카복실레이트(154 mg, 0.66 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 혼합물을 H2O로 2회 세척한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~25% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(122 mg, 63%)을 수득하였다.
단계 B: 중간체 561: 5-(((1s,4s)-4-(tert-부톡시카보닐)-4-카복시시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-이소프로폭시벤조산
THF(2 mL) 중 중간체 560(432 mg, 0.843 mmol)의 용액에 H2O(0.7 mL) 중 LiOH(15 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. pH가 2 미만이 될 때까지 반응 혼합물에 10% 수성 시트르산을 첨가하고, 반응 혼합물을 CHCl3로 2회 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 CHCl3 중 0~10% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(90 mg, 79%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 385.2 [M+H-tBu]+
단계 C: 중간체 562: (1S,4s)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(2-플루오로-4-이소프로폭시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
DMF(1 mL) 중 중간체 561(89 mg, 0.216 mmol), 중간체 22(70 mg, 0.237 mmol), 및 DIPEA(84 mg, 0.648 mmol)의 용액에 HATU(82 mg, 0.216 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O 및 10% 수성 시트르산을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 CHCl3 중 0~9% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(46 mg, 34%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 659.4 [M+H]+.
단계 D: 중간체 563: 1-(tert-부틸) 1-메틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-이소프로폭시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1,1-디카복실레이트
디아조메틸(트리메틸)실란(헥산 중 1.0 M, 0.08 mL, 0.155 mmol)을 톨루엔(0.4 mL) 및 MeOH(0.4 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2분 동안 교반하였다. 혼합물에 중간체 562(43 mg, 0.065 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 이동상으로서 헥산 중 0~50% EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(32 mg, 73%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 673.4 [M+H]+.
단계 E: (1R,4r)-4-(2-플루오로-4-이소프로폭시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-(메톡시카보닐)시클로헥산-1-카복실산
중간체 554 대신 중간체 563을 사용하여, 실시예 472 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 617.3 [M+H]+.
실시예 486: (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-이소프로폭시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산
단계 A: 중간체 564: tert-부틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-이소프로폭시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실레이트
THF(1 mL) 중 중간체 563의 혼합물에 수소화붕소나트륨(35 mg, 0.92 mmol) 및 MeOH(0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~75% EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(14 mg, 47%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 645.4 [M+H]+.
단계 B: (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-이소프로폭시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산
중간체 554 대신 중간체 564를 사용하여, 실시예 472 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (s, 3H), 1.10-1.71 (m, 20H), 1.80-1.93 (m, 2H), 1.97-2.12 (m, 4H), 2.24-2.28 (m, 1H), 2.59-2.64 (m, 1H), 2.79 (dd, J=13.2, 5.2 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=13.2, 6.9 Hz, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 4.02-4.11 (m, 2H), 4.24-4.32 (m, 1H), 4.67-4.76 (sep, J=6.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=13.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 8.46 (d, J=9.3 Hz, 1H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C32H46FN2O7에 대한 계산치: 589.3284 실측치: 589.3278.
실시예 487: (1R,4s)-4-(5-(((3RS,4SR)-1-아세틸-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)피페리딘-4-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A: 중간체 565: 1-(tert-부틸) 3-메틸 (3RS,4SR)-4-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1s,4R)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)피페리딘-1,3-디카복실레이트
중간체 176 대신 rac-1-(tert-부틸) 3-메틸 (3R,4S)-4-아미노피페리딘-1,3-디카복실레이트를 사용하여, 실시예 331 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 707.4 [M+H]+.
단계 B: 중간체 566: rac-(3R,4S)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1s,4R)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)피페리딘-3-카복실산
중간체 533 대신 중간체 565를 사용하여, 실시예 435 단계 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
단계 C: 중간체 567: tert-부틸 (3RS,4SR)-4-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1s,4R)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트
EtOAc(3 mL) 중 3-((트리플루오로메틸)설포닐)아닐린(39 mg, 0.17 mmol) 및 중간체 566(100 mg, 0.145 mmol)의 용액에 프로필포스핀산 무수물(EtOAc 중 1.7 M, 0.34 mL, 0.59 mmol) 및 DIPEA(0.15 mL, 0.87 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 NaHCO3를 첨가한 후, 유기층을 분리시키고 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 10~85% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(67 mg, 52%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 900.8 [M+H]+.
단계 D: 중간체 568: 나프탈렌-1-일메틸 (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3RS,4SR)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)피페리딘-4-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트 하이드로클로라이드
MeOH(1 mL) 중 4 M HCl 중 중간체 567(67 mg, 0.075 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 건조시켜 표제 화합물(63 mg, 100%)을 수득하였다.
단계 E: 중간체 569: 나프탈렌-1-일메틸 (1R,4s)-4-(5-(((3RS,4SR)-1-아세틸-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)피페리딘-4-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
피리딘(2 mL) 중 중간체 568(62 mg, 0.075 mmol)의 용액에 아세트산 무수물(15 mg, 0.149 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 농축하고 톨루엔으로 공비혼합하였다. 이동상으로서 CHCl3 중 0~5% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(65 mg, 100%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 842.4 [M+H]+.
단계 F: (1R,4s)-4-(5-(((3RS,4SR)-1-아세틸-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)피페리딘-4-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
중간체 507 대신 중간체 569를 사용하여, 실시예 331 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 702.2 [M+H]+.
실시예 488: (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A: 중간체 570: 메틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
DMF(0.4 mL) 중 중간체 234(71 mg, 0.17 mmol), 중간체 348(62 mg, 0.19 mmol), 및 DIPEA(0.09 mL, 0.52 mmol)의 용액에 HATU(73 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 CHCl3로 추출한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~60% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(109 mg, 92%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 681.2 [M+H]+.
단계 B: (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
THF(0.8 mL) 중 중간체 570(108 mg, 0.159 mmol)의 용액에 H2O(0.4 mL) 중 LiOH(19 mg, 0.793 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 수성 HCl 및 CHCl3를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 CHCl3 중 0~5% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(93 mg, 88%)을 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C29H30F7N2O6S에 대한 계산치: 667.1708 실측치: 667.1714.
아래 표 33에 포함된 실시예는 중간체 111 및 표시된 아민을 사용하여 실시예 488의 절차와 유사하게 합성되었다.
실시예 497: (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-메톡시-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A: 중간체 571: 에틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-플루오로-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
중간체 234 대신 중간체 227을 사용하여, 실시예 488 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 701.3 [M+H]+.
단계 B: (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-메톡시-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산
MeOH(1 mL) 중 중간체 571(185 mg, 0.159 mmol)의 용액에 2 M 수성 NaOH(0.65 mL, 1.3 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 수성 HCl 및 CHCl3를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 CHCl3 중 5% MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(26 mg, 14%)을 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C31H33F4N2O9S에 대한 계산치: 685.1838 실측치: 685.1810.
실시예 498: (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A: 중간체 572: 메틸 (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
중간체 234 대신 중간체 229를 사용하여, 실시예 488 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 623.3 [M+H]+.
단계 B: (1S,3s)-3-((2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)메틸)시클로부탄-1-카복실산
MeOH(1.3 mL) 중 중간체 572(396 mg, 0.636 mmol)의 용액에 2 M 수성 NaOH(5.6 mL, 2.8 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수성 시트르산 및 CHCl3를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 합한 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 CHCl3 중 5% MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 제1 용리 트랜스 이성질체: (1S,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1R,2R,3R,4S)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산(18 mg, 7%)(MS (APCI) m/z 609.1 [M+H]+), 및 제2 용리 시스 이성질체: 실시예 498(285 mg, 88%)(MS (APCI) m/z 609.1 [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 499: (1S,2S,3R,4R)-3-(5-(((1s,4S)-4-카바모일시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복사미드
실시예 1 대신 실시예 498을 사용하여, 실시예 418 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H31F5N3O5에 대한 계산치: 608.2178 실측치: 608.2170.
실시예 500: (1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4-카바모일시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
실시예 1 대신 실시예 179를 사용하여, 실시예 418 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H33F5N3O5에 대한 계산치: 610.2334 실측치: 610.2348.
실시예 501: (1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
단계 A: 중간체 573: 메틸 (1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
중간체 234 대신 중간체 230을 사용하여, 실시예 488 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 623.4 [M+H]+.
단계 B: (1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)시클로헥산-1-카복실산
중간체 570 대신 중간체 573을 사용하여, 실시예 488 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 609.1 [M+H]+.
실시예 502: (1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A: 중간체 574: 메틸 (1R,2S,3R,4S)-3-(4-시아노-2-메톡시-5-(((1s,4S)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트
DMF(3 mL) 중 메틸 (1R,2S,3R,4S)-3-아미노바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트 하이드로클로라이드(155 mg, 0.76 mmol), 중간체 70(300 mg, 0.63 mmol), 및 DIPEA(0.33 mL, 1.90 mmol)의 용액에 HATU(289 mg, 0.76 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하고, 진공 건조시켜 표제 화합물(415 mg, 100%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 623.4 [M+H]+.
단계 B: 중간체 575: (1R,2S,3R,4S)-3-(4-시아노-2-메톡시-5-(((1s,4S)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실산
중간체 570 대신 중간체 574를 사용하여, 실시예 488 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 609.4 [M+H]+.
단계 C: 중간체 576: 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필 (1R,2S,3R,4S)-3-(4-시아노-2-메톡시-5-(((1s,4S)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트
DMF(0.8 mL) 중 중간체 575(94 mg, 0.154 mmol), 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필아민 하이드로클로라이드(41 mg, 0.23 mmol), 및 DIPEA(0.08 mL, 0.463 mmol)의 용액에 HATU(70 mg, 0.185 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 CHCl3로 추출한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~50% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(85 mg, 75%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 732.4 [M+H]+.
단계 D: (1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
중간체 507 대신 중간체 576을 사용하여, 실시예 331 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.20-1.72 (m, 10H), 1.83-1.95 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.39-2.49 (m, 2H), 2.93 (dd, J=11.0, 6.7 Hz, 1H), 3.15 (dd, J=13.75, 6.05 Hz, 1H), 3.20-3.50 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.24-4.40 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.18 (t, J=6.33 Hz, 1H), 9.83 (d, J=7.15 Hz, 1H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H39F3N3O6에 대한 계산치: 594.2786 실측치: 594.2774.
실시예 503: (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R*)-2,2-디메틸시클로펜틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A: 중간체 577: 메틸 (1S,2S,3R,4R)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1s,4S)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트
중간체 70 대신 중간체 13을 사용하고 메틸 (1R,2S,3R,4S)-3-아미노바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트 하이드로클로라이드 대신 메틸 (1S,2S,3R,4R)-3-아미노바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실레이트 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 502 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 616.6 [M+H]+.
단계 B: 중간체 578: (1S,2S,3R,4R)-3-(4-플루오로-2-메톡시-5-(((1s,4S)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실산
중간체 574 대신 중간체 577을 사용하여, 실시예 502 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 602.5 [M+H]+.
단계 C: 중간체 579: 나프탈렌-1-일메틸 (1S,4s)-4-(5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((R*)-2,2-디메틸시클로펜틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트(이성질체 1) 및 중간체 580: 나프탈렌-1-일메틸 (1S,4s)-4-(5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((R*)-2,2-디메틸시클로펜틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트(이성질체 2)
중간체 575 대신 중간체 578을 사용하고 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필아민 하이드로클로라이드 대신 rac-2,2-디메틸시클로펜틸아민을 사용하여, 실시예 502 단계 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~40% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 제1 용리 화합물 이성질체 1:중간체 579(20 mg, 52%)(MS (ESI) m/z 697.4 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 중간체 580(16 mg, 41%)(MS (ESI) m/z 697.4 [M+H]+)를 수득하였다.
단계 D: (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R*)-2,2-디메틸시클로펜틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
중간체 507 대신 중간체 579를 사용하여, 실시예 331 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 559.3 [M+H]+.
실시예 504: (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R*)-2,2-디메틸시클로펜틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
중간체 507 대신 중간체 580을 사용하여, 실시예 331 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 559.3 [M+H]+.
실시예 505: (1S,3s)-3-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로부탄-1-카복실산
DMF(4 mL) 중 중간체 326(56 mg, 0.188 mmol) 및 중간체 232(50 mg, 0.125 mmol)의 용액에 EDC(31 mg, 0.163 mmol), HOAt(22 mg, 0.163 mmol), 및 TEA(0.070 mL, 0.501 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 수성 HCl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 헥산 중 0~10% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(81 mg, 52%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.47 (m, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.53-1.75 (m, 3H), 2.26-2.36 (m, 2H), 2.37-2.45 (m, 2H), 2.47-2.55 (m, 1H), 2.56-2.62 (m, 1H), 3.11 (dd, J=11.2, 4.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.39-4.47 (m, 1H), 4.78-4.87 (m, 1H), 7.20 (d, J=13.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.76-7.84 (m, 2H), 7.93-7.98 (m, 1H), 8.70-8.73 (m, 1H), 9.76 (d, J=7.3 Hz, 1H), 10.76 (s, 1H). MS (ESI) m/z 643.6 [M+H]+.
실시예 506: (1R,4r)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메톡시시클로헥산-1-카복실산
중간체 326 대신 중간체 329를 사용하고 중간체 232 대신 중간체 22를 사용하여, 실시예 505와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 561.5 [M+H]+.
실시예 507: (1R,4r)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-하이드록시시클로헥산-1-카복실산
단계 A: 중간체 581: tert-부틸 (1R,4r)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-하이드록시시클로헥산-1-카복실레이트
중간체 13 대신 중간체 337을 사용하고 중간체 176 대신 중간체 22를 사용하여, 실시예 331 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 603.7 [M+H]+.
단계 B: (1R,4r)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-하이드록시시클로헥산-1-카복실산
중간체 515 대신 1- 중간체 581을 사용하여, 실시예 398 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 547.6 [M+H]+.
실시예 508: (1R,4r)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메톡시시클로헥산-1-카복실산
중간체 326 대신 중간체 329를 사용하여, 실시예 505와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 687.2 [M+H]+.
실시예 509: (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 510: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 432에서 수득된 라세미 생성물(201 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IA(250 mm*30 mm); 이동상: [헥산:2-PrOH:AcOH=70/30/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 509(86.5 mg, 34%)(MS (ESI) m/z 651.2 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 510(57 mg, 23%)(HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C29H33F6N2O6S에 대한 계산치: 651.1958 실측치: 651.1940)을 수득하였다.
실시예 511: (1S,2S,3R,4R)-3-(5-(((1s,4S)-4-카바모일시클로헥실)옥시)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-N-(3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미드
실시예 1 대신 실시예 510을 사용하여, 실시예 418 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.91 (m, 14H), 2.11-2.22 (m, 1H), 2.45-2.52 (m, 1H), 2.55-2.60 (m, 1H), 3.09 (dd, J=10.9, 4.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.37-4.47 (m, 2H), 6.70 (br s, 1H), 7.13-7.25 (m, 2H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 8.44-8.48 (m, 1H), 9.77 (d, J=7.3 Hz, 1H), 10.56 (s, 1H). MS (ESI) m/z 650.6 [M+H]+.
실시예 512: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3aR*,4S*,5S*,6aS*)-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산 및
실시예 513: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3aR*,4S*,5S*,6aS*)-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
실시예 395에서 수득된 라세미 생성물(39 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IA(250 mm*30 mm); 이동상: [헥산:EtOH:AcOH=30/70/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 512(18.4 mg, 47%)(MS (ESI) m/z 689.6 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 513(17.8 mg, 46%)(HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H33F4N2O10S에 대한 계산치: 689.1786 실측치: 689.1794)을 수득하였다.
실시예 514: (1R,4s)-4-(5-(((3R*,4S*)-1-아세틸-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)피페리딘-4-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 515: (1R,4s)-4-(5-(((3R*,4S*)-1-아세틸-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)피페리딘-4-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 487에서 수득된 라세미 생성물(32.3 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IF(250 mm*30 mm); 이동상: [MTBE/EtOH/AcOH=85/15/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 514(16.6 mg, 52%)(MS (ESI) m/z 702.6 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 515(15.4 mg, 48%)(MS (ESI) m/z 702.2 [M+H]+)를 수득하였다.
실시예 516: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S*,2R*)-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로헵틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 517: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S*,2R*)-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로헵틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 354에서 수득된 라세미 생성물(100 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IA(250 mm*30 mm); 이동상: [헥산:2-PrOH:AcOH=65/35/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 516(46.0 mg, 46%)(MS (ESI) m/z 673.6 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 517(44.6 mg, 45%)(MS (ESI) m/z 673.2 [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 518: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3S*,4S*)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 519: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3S*,4S*)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1)
실시예 341에서 수득된 라세미 생성물(28.5 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IF(250 mm*30 mm); 이동상: [헥산:EtOH:AcOH=50/50/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 518(9.3 mg, 33%, 100% ee)(MS (ESI) m/z 661.2 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 519(13.1 mg, 46%, 100% ee)(MS (ESI) m/z 661.2 [M+H]+)를 수득하였다.
실시예 520: (1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-3-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 521: (1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-3-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 371에서 수득된 라세미 생성물(95.2 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK ID(250 mm*30 mm); 이동상: [헥산:2-PrOH:AcOH=65/35/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 520(19.7 mg, 21%, 100% ee)(HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H34F7N2O6S에 대한 계산치: 683.2020 실측치: 683.2022 m/z), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 521(16.6 mg, 17%, 99.9% ee)(HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H34F7N2O6S에 대한 계산치: 683.2020 실측치: 683.2054)을 수득하였다.
실시예 522: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S*,2R*,4S*)-4-메톡시-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 523: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S*,2R*,4S*)-4-메톡시-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 335에서 수득된 라세미 생성물(79.8 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IA(250 mm*30 mm); 이동상: [헥산/EtOH/AcOH=60/40/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 522(23.9 mg, 30%, 100% ee)(MS (ESI) m/z 675.2 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 523(35.3 mg, 44%, 99.8% ee)(HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H35F4N2O9S에 대한 계산치: 675.1994 실측치: 675.2002)을 수득하였다.
실시예 524: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S*,2R*,4R*)-4-메톡시-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 525: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S*,2R*,4R*)-4-메톡시-2-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 336에서 수득된 라세미 생성물(35.3 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IA(250 mm*30 mm); 이동상: [헥산/2-PrOH/AcOH=70/30/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 524(15 mg, 43%, 100% ee)(1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 - 1.41 (m, 4 H) 1.42 - 1.71 (m, 2 H) 1.85 - 2.00 (m, 2 H) 2.04 - 2.21 (m, 2 H) 2.22 - 2.41 (m, 3 H) 2.52 (dt, J=14.31, 5.64 Hz, 1 H) 3.32 (s, 3 H) 3.50-3.59 (m, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 4.01 - 4.15 (m, 2 H) 4.85 - 5.01 (m, 1 H) 6.57 (d, J=12.10 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=7.98 Hz,1 H) 7.47 (d, J=7.98 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=9.63 Hz, 1 H) 8.22 (br d, J=7.70 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.94 (br s, 1 H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H35F4N2O9S에 대한 계산치: 675.1994 실측치: 675.2026), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 525(15 mg, 42%, 99.7% ee)(1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 - 1.41 (m, 4 H) 1.42 - 1.71 (m, 2 H) 1.85 - 2.00 (m, 2 H) 2.04 - 2.21 (m, 2 H) 2.22 - 2.41 (m, 3 H) 2.52 (dt, J=14.31, 5.64 Hz, 1 H) 3.32 (s, 3 H) 3.50-3.59 (m, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 4.01 - 4.15 (m, 2 H) 4.85 - 5.01 (m, 1 H) 6.57 (d, J=12.10 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=7.98 Hz,1 H) 7.47 (d, J=7.98 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=9.63 Hz, 1 H) 8.22 (br d, J=7.70 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.94 (br s, 1 H); MS (ESI) m/z 675.2 [M+H]+)를 수득하였다.
실시예 526: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S*,2S*,5S*)-2-메톡시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 527: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S*,2S*,5S*)-2-메톡시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 359에서 수득된 라세미 생성물(30.3 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IA(250 mm*30 mm); 이동상: [MTBE/EtOH/AcOH=96/4/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 526(12.8 mg, 42%)(MS (ESI) m/z 675.3 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 527(5.8 mg, 19%)(MS (ESI) m/z 675.2 [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 528: (1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S*,2S*,5S*)-2-하이드록시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 529: (1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S*,2S*,5S*)-2-하이드록시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 343에서 수득된 라세미 생성물(149 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IA(250 mm*30 mm); 이동상: [MTBE/EtOH/AcOH=96/4/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 528(52.8 mg, 36%, 100% ee)(MS (ESI) m/z 661.3 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 529(53.4 mg, 36%, 100% ee)(MS (ESI) m/z 661.3 [M+H]+)를 수득하였다.
실시예 530: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 531: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 331에서 수득된 라세미 생성물(170 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IC(250 mm*30 mm); 이동상: [헥산/2-PrOH/EtOH/AcOH=60/20/20/0.5])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 530(74 mg, 44%)(MS (ESI) m/z 547.3 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 531(72 mg, 42%)(MS (ESI) m/z 547.3 [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 532: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 533: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 332에서 수득된 라세미 생성물(85 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IB N(250 mm*30 mm); 이동상: [헥산/2-PrOH/AcOH=50/50/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 532 (16 mg, 19%)(MS (ESI) m/z 563.2 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 533(16 mg, 19%)(MS (ESI) m/z 563.2 [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 534: (1R,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 535: (1R,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 333에서 수득된 라세미 생성물(65 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IB N(250 mm*30 mm); 이동상: [헥산/EtOH/AcOH=50/50/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 534(31 mg, 48%)(HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H40N3O7에 대한 계산치: 554.2860 실측치: 554.2870), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 535(31 mg, 48%)(MS (ESI) m/z 554.3 [M+H]+)를 수득하였다.
실시예 536: (1R,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-(3,3,3-트리플루오로프로필)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 537: (1R,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-(3,3,3-트리플루오로프로필)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
단계 A: 중간체 582: ((1R,4s)-4-(5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-7-(tert-부톡시카보닐)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및 중간체 583: (1R,4s)-4-(5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-7-(tert-부톡시카보닐)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 334에서 수득된 라세미 생성물(145 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IC(250 mm*30 mm); 이동상: [헥산/EtOH/AcOH=75/25/0.5])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 중간체 582(74 mg, 50%)(MS (ESI) m/z 653.4 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 중간체 583(70 mg, 48%)(MS (ESI) m/z 653.3 [M+H]+)을 수득하였다.
단계 B: (1R,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)-7-(3,3,3-트리플루오로프로필)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
시클로펜틸 메틸 에테르(0.5 mL) 중 4 M HCl 중 중간체 582(68 mg, 0.104 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 진공 농축하여 생성된 아민 하이드로클로라이드(62 mg, 100%)를 수득하였다.
CHCl3(1 mL) 중 생성된 아민 하이드로클로라이드(30 mg, 0.051 mmol), DIPEA(7 mg, 0.056 mmol), 및 3,3,3-트리플루오로프로파날(57 mg, 0.51 mmol)의 용액에 NaBH4(32 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수성 시트르산(10%)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl3로 추출한 후, 유기층을 진공 농축하였다. 이동상으로서 CHCl3 중 0~7% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물, 실시예 536(31 mg, 94%)을 수득하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C33H44F3N4O6에 대한 계산치: 649.3208 실측치: 649.3186.
중간체 582 대신 중간체 583으로 단계 B를 반복하여 표제 화합물, 실시예 537(MS (ESI) m/z 649.3 [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 538: (1R,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((2S*,3R*)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 539: (1R,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((2S*,3R*)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 468에서 수득된 라세미 생성물(260 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IA(250 mm*30 mm); 이동상: [MTBE/EtOH/AcOH=95/5/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 538(114 mg, 41%)(HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C32H44N3O6에 대한 계산치: 566.3224 실측치: 566.3220), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 539(114 mg, 41%)(MS (ESI) m/z 566.4 [M+H]+)를 수득하였다.
실시예 540: (1R,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1R*,2S*,3R*,4S*)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 541: (1R,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1R*,2S*,3R*,4S*)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 469에서 수득된 라세미 생성물(180 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IA(250 mm*30 mm); 이동상: [MTBE/EtOH/AcOH=95/5/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 540(65 mg, 36%)(HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C32H42N3O6에 대한 계산치: 564.3068 실측치: 564.3074), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 541(64 mg, 36%)(MS (ESI) m/z 564.4 [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 542: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((2S*,3R*)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2) 및
실시예 543: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((2S*,3R*)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1)
실시예 470에서 수득된 라세미 생성물(207 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK ID(250 mm*30 mm); 이동상: [헥산/2-PrOH/AcOH=60/40/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 542(85 mg, 41%)(HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C31H44FN2O6에 대한 계산치: 559.3178 실측치: 559.3176), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 543(78 mg, 38%)(MS (ESI) m/z 559.4 [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 544: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R*,2S*,3R*,4S*)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 545: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R*,2S*,3R*,4S*)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 471에서 수득된 라세미 생성물(114 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK ID(250 mm*30 mm); 이동상: [헥산/EtOH/AcOH=60/40/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 544(53 mg, 46%)(MS (ESI) m/z 557.4 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 545(40 mg, 35%)(MS (ESI) m/z 557.4 [M+H]+)를 수득하였다.
실시예 546: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S*,2R*,4R*)-4-메톡시-2-(네오펜틸카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 547: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S*,2R*,4R*)-4-메톡시-2-(네오펜틸카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 337에서 수득된 라세미 생성물(155 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IG(250 mm*30 mm); 이동상: [헥산/2-PrOH/AcOH=60/40/0.5])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 546(62.8 mg, 41%)(MS (ESI) m/z 537.4 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 547(62.6 mg, 40%)(MS (ESI) m/z 537.4 [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 548: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S*,2R*,4R*)-4-메톡시-2-(네오펜틸카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 549: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S*,2R*,4R*)-4-메톡시-2-(네오펜틸카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 338에서 수득된 라세미 생성물(101 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IA(250 mm*30 mm); 이동상: [MTBE/EtOH/MeOH/AcOH=90/5/5/0.5])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 548(40 mg, 40%)(MS (ESI) m/z 553.4 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 549(40 mg, 40%)(MS (ESI) m/z 553.4 [M+H]+)를 수득하였다.
실시예 550: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S*,2R*,4R*)-4-메톡시-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 551: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S*,2R*,4R*)-4-메톡시-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)시클로펜틸)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 339에서 수득된 라세미 생성물(74 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IA(250 mm*30 mm); 이동상: [MTBE/EtOH/MeOH/AcOH=90/5/5/0.5])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 550(28 mg, 37%)(MS (ESI) m/z [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 551(26 mg, 35%)(MS (ESI) m/z [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 552: 2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 553: 2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산(이성질체 2)
실시예 224에서 수득된 라세미 생성물(260 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IF(250 mm*30 mm); 이동상: [헥산/EtOH/MeOH/AcOH=55/25/20/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 552(127 mg, 49%, 100% ee)(HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H25F4N2O7S에 대한 계산치: 633.1312 실측치: 633.1328), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 553(125 mg, 48%, 99.8% ee)(HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H25F4N2O7S에 대한 계산치: 633.1312 실측치: 633.1352)을 수득하였다.
실시예 554: 2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 555: 2'-플루오로-4'-메톡시-5'-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산(이성질체 2)
실시예 225에서 수득된 라세미 생성물(260 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IF(250 mm*30 mm); 이동상: [헥산/MeOH/THF/AcOH=80/10/10/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 554(130 mg, 50%, 99.8% ee)(HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H25F4N2O7S에 대한 계산치: 633.1312 실측치: 633.1348), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 555(130 mg, 50%, 99.8% ee)(HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H25F4N2O7S에 대한 계산치: 633.1312 실측치: 633.1308)를 수득하였다.
실시예 556: rel-2'-플루오로-4-하이드록시-4'-메톡시-5'-(((1R,2S,3R,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 557: rel-2'-플루오로-4-하이드록시-4'-메톡시-5'-(((1R,2S,3R,4S)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산(이성질체 2)
실시예 316에서 수득된 라세미 생성물(30 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IE(250 mm*30 mm); 이동상: [Hex/EtOH/THF/TFA=80/10/10/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 556(6.1 mg, 20%, 100% ee)(MS (APCI) m/z 651.0 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 557(8.3 mg, 28%, 99% ee)(MS (APCI) m/z 651.0 [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 558: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3S*,4S*)-4-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 559: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3S*,4S*)-4-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 340에서 수득된 라세미 생성물(56.4 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK ID(250 mm*30 mm); 이동상: [Hex/2-PrOH/AcOH=65/35/0.5])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 558(28.6 mg, 50%, 100% ee)(MS (ESI) m/z 661.2 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 559(28.0 mg, 50%, 99.7% ee)(HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C29H33F4N2O9S에 대한 계산치: 661.1838 실측치: 661.1848)를 수득하였다.
실시예 560: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3S*,4R*)-4-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 561: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3S*,4R*)-4-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 342에서 수득된 라세미 생성물(73.4 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IA(250 mm*30 mm); 이동상: [헥산/EtOH/AcOH=60/40/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 560(31.5 mg, 43%)(MS (ESI) m/z 647.5 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 561(30.6 mg, 42%)(HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C28H31F4N2O9S에 대한 계산치: 647.1680 실측치: 647.1700)을 수득하였다.
실시예 562: (1R,4s)-4-(5-(((1S*,2R*,3S*,5S*)-2,3-디하이드록시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 563: (1R,4s)-4-(5-(((1S*,2R*,3S*,5S*)-2,3-디하이드록시-5-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)시클로펜틸)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 394에서 수득된 라세미 생성물(139 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IF(250 mm*30 mm); 이동상: [헥산/EtOH/AcOH=60/40/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 562(60.2 mg, 43%)(MS (ESI) m/z 677.4 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 563(57.0 mg, 41%)(MS (ESI) m/z 677.4 [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 564: (1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((3S*,4R*)-4-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 565: (1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((3S*,4R*)-4-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 344에서 수득된 라세미 생성물(138 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IF(250 mm*30 mm); 이동상: [헥산/EtOH/AcOH=60/40/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 564(64.6 mg, 47%)(MS (ESI) m/z 659.5 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 565(64.3 mg, 47%)(MS (ESI) m/z 659.2 [M+H]+)를 수득하였다.
실시예 566: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3S*,4R*)-4-(네오펜틸카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 567: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3S*,4R*)-4-(네오펜틸카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 345에서 수득된 라세미 생성물(193 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IA(250 mm*30 mm); 이동상: [헥산/2-PrOH/EtOH/AcOH=60/20/20/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 566(83.1 mg, 43%)(MS (ESI) m/z 509.5 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 567(81.5 mg, 42%)(MS (ESI) m/z 509.2 [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 568: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S*,2R*)-2-(네오펜틸카바모일)시클로부틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 569: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S*,2R*)-2-(네오펜틸카바모일)시클로부틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 346에서 수득된 라세미 생성물(145 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IA(250 mm*30 mm); 이동상: [헥산/2-PrOH/EtOH/AcOH=65/10/25/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 568(66.1 mg, 46%)(MS (ESI) m/z 493.5 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 569(65.4 mg, 45%)(MS (ESI) m/z 493.2 [M+H]+)를 수득하였다.
실시예 570: (1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S*,2R*)-2-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)시클로부틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 571: (1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((1S*,2R*)-2-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)시클로부틸)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 347에서 수득된 라세미 생성물(214 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IA(250 mm*30 mm); 이동상: [헥산/2-PrOH/EtOH/AcOH=65/10/25/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 570(100.6 mg, 47%)(MS (ESI) m/z 643.2 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 571(106.2 mg, 50%)(MS (ESI) m/z 643.2 [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 572: (1R,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S*,2R*)-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)시클로부틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 573: (1R,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S*,2R*)-2-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)시클로부틸)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 348에서 수득된 라세미 생성물(145 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IA(250 mm*30 mm); 이동상: [헥산/2-PrOH/EtOH/AcOH=65/10/25/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 572(66.1 mg, 46%)(MS (ESI) m/z 512.2 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 573(65.4 mg, 45%)(MS (ESI) m/z 512.3 [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 574: (1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((3S*,4S*)-4-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 575: (1R,4s)-4-(2-플루오로-5-(((3S*,4S*)-4-((4-플루오로-3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)카바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 349에서 수득된 라세미 생성물(161 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IG(250 mm*30 mm); 이동상: [헥산/2-PrOH/AcOH=70/30/0.1]로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 574(71.5 mg, 44%)(MS (ESI) m/z 673.5 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 575(80.6 mg, 50%)(MS (ESI) m/z 673.2 [M+H]+)를 수득하였다.
실시예 576: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3S*,4R*)-4-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2) 및
실시예 577: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3S*,4R*)-4-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1)
실시예 350에서 수득된 라세미 생성물(170 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IA(250 mm*30 mm); 이동상: [헥산/2-PrOH/EtOH/MeOH/AcOH=65/20/15/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 577(72.6 mg, 43%, 100% ee)(MS (ESI) m/z 521.2 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 576(74.5 mg, 44%, 99.9% ee)(MS (ESI) m/z 521.2 [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 578: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3S*,4R*)-4-(네오펜틸카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 579: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3S*,4R*)-4-(네오펜틸카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 362에서 수득된 라세미 생성물(102 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IA(250 mm*30 mm); 이동상: [헥산/2-PrOH/EtOH/MeOH/AcOH=45/10/45/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 578(43.6 mg, 43%, 100% ee)(MS (ESI) m/z 525.2 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 579(42.2 mg, 41%, 99.7% ee)(MS (ESI) m/z 525.2 [M+H]+)를 수득하였다.
실시예 580: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3S*,4R*)-4-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 581: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((3S*,4R*)-4-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 363에서 수득된 라세미 생성물(40 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IA(250 mm*30 mm); 이동상: [CO2/MeOH=60/40])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 580(14.2 mg, 36%)(MS (ESI) m/z 537.5 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 581(20 mg, 50%)(MS (ESI) m/z 537.5 [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 582: (1R,4r)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R*,2R*,3S*,4S*)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-하이드록시시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 583: (1R,4r)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1R*,2R*,3S*,4S*)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-하이드록시시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 422에서 수득된 라세미 생성물(16 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IE(250 mm*30 mm); 이동상: [Hex/2-PrOH/MeOH/AcOH=65/30/5/0.5])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 582(5 mg, 31%)(MS (ESI) m/z 673.3 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 583(5 mg, 31%)(MS (ESI) m/z 673.3 [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 584: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 585: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-(하이드록시메틸)시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 366에서 수득된 라세미 생성물(13 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IA(250 mm*30 mm); 이동상: [Hex/EtOH/AcOH=60/40/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 584(6.5 mg, 50%)(MS (ESI) m/z 687.6 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 585(4.2 mg, 32%)(MS (ESI) m/z 687.6 [M+H]+)를 수득하였다.
실시예 586: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 587: (1R,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-3-((3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2)
실시예 367에서 수득된 라세미 생성물(133 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IE(250 mm*30 mm); 이동상: [헥산/EtOH/AcOH=75/25/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 586(44.6 mg, 39%)(MS (ESI) m/z 671.5 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 587(51.7 mg, 45%)(HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C31H35F4N2O8S에 대한 계산치: 671.2044 실측치: 671.2064)을 수득하였다.
실시예 588: (1R,4s)-4-(2-시아노-4-플루오로-5-(((2S*,3R*)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 2) 및
실시예 589: (1R,4s)-4-(2-시아노-4-플루오로-5-(((2S*,3R*)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(이성질체 1)
실시예 368에서 수득된 라세미 생성물(90 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IB N(250 mm*30 mm); 이동상: [Hex/2-PrOH/AcOH=75/25/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 589(39.7 mg, 41%, 99.7% ee)(MS (ESI) m/z 554.4 [M+H]+), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 588(36.8 mg, 38%, 99.7% ee)(MS (ESI) m/z 554.4 [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 590: rel-2'-플루오로-5'-(((1R,2S,3R,4S)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산(이성질체 1) 및
실시예 591: rel-2'-플루오로-5'-(((1R,2S,3R,4S)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산(이성질체 2)
실시예 315에서 수득된 라세미 생성물(57 mg)을 키랄 HPLC(컬럼: CHIRALPAK IF(250 mm*30 mm); 이동상: [Hex/EtOH/THF/AcOH=75/15/10/0.1])로 분리시켜 제1 용리 화합물 이성질체 1: 실시예 590(20 mg, 35%, 100% ee)(MS (ESI) m/z 587.0 [M-H]-), 및 제2 용리 화합물 이성질체 2: 실시예 591(19 mg, 33%, 100% ee)(HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H26F5N2O5에 대한 계산치: 589.1756 실측치: 589.1774)을 수득하였다.
실시예 592: (1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A: 중간체 584: (1S,2S,3R,4R)-3-(4-시아노-2-메톡시-5-(((1s,4S)-4-메틸-4-((나프탈렌-1-일메톡시)카보닐)시클로헥실)옥시)벤즈아미도)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실산
DME(50 mL) 중 중간체 71(2.60 g, 4.18 mmol)의 용액에 2 M 수성 LiOH(10.6 mL, 21.12 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. pH가 3 미만이 될 때까지 반응 혼합물에 10% 수성 시트르산을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축하여 표제 화합물(2.5 g, 97%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 609.3 [M+H]+.
단계 B: 중간체 585: 나프탈렌-1-일메틸 (1S,4s)-4-(5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-2-시아노-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
DMF(4 mL) 중 중간체 584(500 mg, 0.821 mmol) 및 (1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드(134 mg, 0.986 mmol)에 HATU(344 mg, 0.904 mmol) 및 DIPEA(0.43 mL, 2.46 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O(50 mL)를 첨가하고, 잔류 침전물을 여과로 수집한 후, 잔류물을 진공 펌프로 건조시켜 표제 화합물(611 mg, 100%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 690.4 [M+H]+.
단계 C: (1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
MeOH(4.4 mL) 중 중간체 585(609 mg, 0.883 mmol)의 용액에 팔라듐(10% Pd/C, 수분 50% H2O, 200 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 수소 분위기하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 용기의 수소를 아르곤으로 대체하고 반응 혼합물을 Celite®로 여과하였다. 여과액을 진공 농축한 후, 이동상으로서 CHCl3 중 0~5% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(389 mg, 80%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.23-1.41 (m, 5H), 1.45-1.85 (m, 10H), 1.96-2.13 (m, 3H), 2.18-2.29 (m, 3H), 2.35-2.40 (m, 1H), 2.65-2.71 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 13.2, 5.8 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 13.2, 6.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.26-4.33 (m, 1H), 4.34-4.43 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.72 (s, 3H), 7.84-7.91 (m, 1H), 9.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C31H42N3O6에 대한 계산치: 552.3068 실측치: 552.3064.
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산의 형태 A
단계 C의 생성물(104 mg, 0.19 mmol)을 DMSO에 용해시키고, 100 mL/분의 유량으로 30분에 걸쳐 H2O/MeCN/FA 95/5/0.2 버퍼 중 45~80% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 Kromasil C8 컬럼(10 μm 250x50 ID mm)에서 정제용 HPLC로 정제하였다. 원하는 분획을 동결건조시켜 형태 A의 표제 화합물(79 mg, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다.
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산의 형태 B
25℃에서 EtOH(260 mL) 중 중간체 585(21.5 g, 31.2 mmol)의 용액에 10% Pd(C)(4.0 g)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 H2(50 Psi) 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOH(200 mL)로 세척하였다. 합한 여과액을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 25℃에서 30분 동안 PE/EtOAc(10:1, 300 mL)로 분말화한 후, 여과하였다. 필터 케이크를 진공 건조시키고, 잔류물을 방법 PrepAcidic-O로 정제하고, 동일한 방법으로 제조된 제2 배치와 합하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 방법 SFC-H로 정제하여 형태 B의 표제 화합물(20.0 g, 65.6%, 합산 이론량 기준: 30.4 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 593: (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메톡시시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
단계 A: 중간체 586: 나프탈렌-1-일메틸 (1S,4s)-4-(5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-메톡시시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트
DMF(1 mL) 중 중간체 578(150 mg, 0.249 mmol), (1-메톡시시클로부틸)메탄아민 하이드로클로라이드(44 mg, 0.274 mmol), 및 DIPEA(0.13 mL, 0.75 mmol)의 용액에 HATU(104 mg, 0.274 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하고 진공 건조시켜 표제 화합물(138 mg, 79%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 699.3 [M+H]+.
단계 B: (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메톡시시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
EtOH(2 mL) 중 중간체 586(138 mg, 0.198 mmol)의 용액에 팔라듐(10% Pd/C, 수분 50% 물, 70 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 수소 분위기하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 용기의 수소를 아르곤으로 대체하고 반응 혼합물을 Celite®로 여과하였다. 여과액을 진공 농축한 후, 이동상으로서 CHCl3 중 0~5% MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(81 mg, 73%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 561.3 [M+H]+.
표 34에 포함된 실시예는 적절한 아민을 (유리 염기 또는 상응하는 HCl 염으로서) 사용하여 실시예 593의 절차와 유사하게 합성되었다.
실시예 621: (1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산
시클로프로필메탄아민 대신 2,2-디메틸프로판-1-아민을 사용하여, 실시예 71과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H42N3O6에 대한 계산치: 540.3068 실측치: 540.3076.
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산의 형태 A
MeOH(40 mL) 중 나프탈렌-1-일메틸 (1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실레이트(0.95 g, 1.40 mmol)(1-메틸시클로부틸)메틸아민 하이드로클로라이드 대신 2,2-디메틸프로판-1-아민을 사용하여 중간체 585와 유사하게 제조될 수 있음) 및 Pd(C)(200 mg, 0.19 mmol)를 20℃에서 H2(g) 1.2 atm 하에 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 미정제 물질을 C18-플래시 크로마토그래피(H2O 중 0 내지 55% MeCN의 용리 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 형태 A의 표제 화합물(0.580 g, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다.
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산의 형태 B
(1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(5.1 mg)을 실온에서 50 μL의 IPA에 용해시켰다. 이 용액을 2일 동안 교반한 후, 개방 조건에서 6일 동안 증발시켜 형태 B 시드 결정을 수득하였다.
추가 (1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산(32.5 g, 60.18 mmol)을 고온 EtOH(50 mL)에 용해시킨 후, 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 상기 시드 결정에 헵탄(125 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 50℃에서 감압하에 1일 동안 건조시켜 표제 화합물(20.09 g, 62%)을 형태 B 결정으로서 수득하였다.
아래 표 35에 포함된 실시예는 적절한 아민을 (유리 염기 또는 상응하는 HCl 염으로서) 사용하여 실시예 71의 절차와 유사하게 합성되었다. 달리 명시되지 않는 한, 아민은 상업적으로 입수 가능하다.
생물학적 및 물리화학적 데이터
RXFP1 Hu cAMP (시험 A)
hRXFP1의 조절제를 스크리닝하기 위해, Gs-커플링된 hRXFP1 수용체를 통해 cAMP 생성을 자극하는 화합물을 식별하는 분석법을 사용하였다. 전반적으로 cAMP의 검출을 위한 제조사의 권장 사항에 따라 cAMP HiRange HTRF 키트(CisBio Bioassays(France)에서 입수가능; 카탈로그 번호 62AM6PEJ)를 사용하였다. HTRF 방법은 세포에서 생성된 천연 cAMP와 염료 d2로 표지된 cAMP 사이의 경쟁적 면역분석법이다. 추적자 결합은 cAMP에 대한 크립테이트 표지 항체로 시각화되므로, 신호는 생성된 cAMP의 양에 반비례한다.
분석 시약의 제조:
분석 버퍼: 0.1% BSA(Sigma, A8806)를 함유하는 pH 7.4의 5 mM Hepes(ThermoFisher, 15630)가 포함된 HBSS(ThermoFisher, 14065)
세포: 인간 RXFP1로 안정적으로 형질감염된 Jump-In™ T-REx™ CHO-K1 세포(ThermoFisher)를 사용하였다. 세포를 10 ng/ml 독시사이클린으로 24시간 동안 처리하여 인간 RXFP1을 발현하도록 유도하였다. 이어서 장기 보관을 위해 세포를 저온보존하였다. 각 실험의 시작시, 세포를 해동하고, PBS로 세척하고, 분석 버퍼에 1.875*10^5개 세포/ml로 재현탁시켰다.
cAMP 표준: CisBio 키트에 제공된 스톡 표준 cAMP를 분석물 중 최고 2.8 μM의 최종 농도로 분석 버퍼에 희석하였다.
HTRF 검출 시약: CisBio 지침에 따라 재구성된 cAMP-d2 및 항-cAMP 크립테이트를 HTRF-키트와 함께 제공된 용해 버퍼에 1:40으로 희석하였다.
분석 실행을 위한 단계별 절차:
1. DMSO에 용해된 40 nL 시험 화합물을 백색 384웰 플레이트(Greiner; 784075)에 음파적으로 분배하고(Labcyte Echo), 밀봉하고, 분석할 때까지 실온에서 보관하였다.
2. DMSO 중 40 nL 200 nM 릴랙신-2(1 nM 최종 농도)를 100% 대조군 웰에 첨가하고, 분석 당일에 음파 분배기로 0% 웰에 40 nL DMSO를 첨가하였다.
3. 포스포디에스테라제를 차단하기 위한 1 mM IBMX(0.5 mM 최종 농도)가 포함된 4 μL 분석 버퍼를 Multidrop Combi(ThermoFisher)로 첨가하였다.
4. Multidrop Combi로 1.875*10^5개 세포/ml의 4 μL 세포 용액을 첨가하여 750개 세포/웰을 얻었다.
5. 실온에서 45분 인큐베이션.
6. Multidrop Combi로 용해 버퍼 중 4 μL cAMP-d2를 첨가하였다.
7. Multidrop Combi로 용해 버퍼 중 4 μL 항-cAMP 크립테이트를 첨가하였다.
8. 실온에서 2시간 인큐베이션.
9. Envision(PerkinElmer) 또는 Pherastar(BMG Labtech) 판독기로 균일 시간차 형광(HTRF) 신호를 검출하였다(λex = 340 nm, λem = 665 및 615 nm).
cAMP 표준 곡선을 사용하여 HTRF 데이터를 샘플에서 생성된 cAMP의 양으로 변환하여 이후에 농도 반응 계산에 사용하였다. 4-파라미터 로지스틱 피트인 Hill 방정식으로 농도 반응 데이터를 피팅하였다. 분석 결과는 표 36에 EC50(μM) 및 Sinf(%)로 보고된다.
EC50은 자극 활성이 최대 수준의 50%에 도달하는 농도로 정의된다. 동일한 화합물에 대해 여러 번 분석이 실행된 경우, 기하 평균이 보고된다.
Sinf는 시험 화합물의 무한 농도에서 피팅된 활성 수준, 효능이다. 효능 데이터의 비교를 용이하게 하기 위해, 포화 농도의 릴랙신(1 nM)에 의해 자극된 반응의 효과 %로 효능을 정규화하였다. 동일한 화합물에 대해 여러 번 분석이 실행된 경우, 산술 평균이 보고된다.
인간 혈장 단백질 결합(시험 B)
문헌[Wernevik, J. et al., "A Fully Integrated Assay Panel for Early Drug Metabolism and Pharmacokinetics Profiling", Assay and Drug Development Technologies, 2020, 18(4), 157-179]의 167-170 페이지에 기술된 인간 혈장 단백질 결합 분석법에 따라 분석을 수행하였다. 데이터는 표 36에 결합되지 않은 분율(fu)(유리 %)로 보고된다. 동일한 화합물에 대해 여러 번 분석이 실행된 경우, 산술 평균이 보고된다.
인간 간 마이크로솜 안정성(시험 C)
문헌[Wernevik, J. et al., "A Fully Integrated Assay Panel for Early Drug Metabolism and Pharmacokinetics Profiling", Assay and Drug Development Technologies, 2020, 18(4), 157-179]의 170-174 페이지에 기술된 인간 간 마이크로솜 안정성 분석법에 따라 분석을 수행하였다. 데이터는 표 36에 CLint(μl/min/mg 단백질)로 보고된다. 동일한 화합물에 대해 여러 번 분석이 실행된 경우, 산술 평균이 보고된다.
인간 간세포 안정성(시험 D)
인간 간세포에서의 화합물의 대사 안정성을 하기 프로토콜을 사용하여 평가하였다:
1. 적절한 용매(DMSO) 중 화합물 및 대조군 화합물의 10 mM 스톡 용액을 제조한다. 37℃ 수조에 인큐베이션 배지(L-15 배지)를 넣고, 사용 전에 적어도 15분 동안 가온시킨다.
2. 96웰 딥 웰 플레이트("??칭 플레이트")의 각각의 웰에 80 μL의 아세토니트릴을 첨가한다.
3. 새로운 96웰 플레이트에서, 198 μL의 아세토니트릴 및 2 μL의 10 mM 스톡 용액을 합하여 10 mM 시험 화합물 및 대조군 화합물을 100 μM로 희석한다.
4. 저온보존된(-150℃ 미만) 인간 간세포(Bioreclamation IVT(제품 번호 S01205)로부터 얻은 LiverPoolTM 10-Donor Human 간세포)의 바이알을 저장 용기에서 꺼내, 해동 과정이 뒤따를 때까지 바이알이 극저온 온도를 유지하도록 한다. 가능한 한 빨리, 바이알을 37℃ 수조에 넣고 가볍게 바이알을 진탕시켜 세포를 해동한다. 모든 얼음 결정이 녹아 더 이상 보이지 않을 때까지 바이알을 수조에 유지해야 한다. 해동이 완료된 후, 바이알에 70% 에탄올을 분무하고, 바이알을 생물학적 안전 캐비닛으로 옮긴다.
5. 바이알을 열고, 해동 매질이 포함된 50 mL 코니컬 튜브에 내용물을 붓는다. 50 mL 코니컬 튜브를 원심분리기에 넣고 10분 동안 100 g로 회전시킨다(실온). 회전이 완료되면, 해동 배지를 흡인하고, 약 1.5×106개 세포/mL를 수득하기에 충분한 인큐베이션 배지에 간세포를 재현탁시킨다.
6. Cellometer® Vision을 사용하여 세포를 계수하고 생존 세포 밀도를 결정한다. 생존력이 낮은(80% 미만의 생존력) 세포는 사용할 수 없다. 인큐베이션 배지로 세포를 1.0×106개 생존 세포/mL의 작업 세포 밀도로 희석한다.
7. 247.5 μL의 간세포를 96웰 세포 인큐베이션 플레이트의 각각의 웰로 옮긴다. 플레이트를 Eppendorf Thermomixer Comfort 플레이트 진탕기에 놓고 간세포를 10분 동안 가온시킨다.
8. 2.5 μL의 100 μM 시험 화합물 또는 대조군 화합물을 세포가 포함된 인큐베이션 웰에 첨가하여 반응을 일으킨다.
9. 플레이트를 Eppendorf Thermomixer Comfort 플레이트 진탕기에서 37℃ 및 900 rpm으로 인큐베이션한다. 0.5, 5, 15, 30, 45, 60, 80, 100, 및 120분에, 20 μL의 인큐베이션된 혼합물을 별개의 "??칭 플레이트"로 옮긴 후, 샘플을 2분 동안 볼텍스 혼합한다.
10. ??칭 플레이트를 4,000 rpm으로 20분 동안 원심분리한다. 각 화합물의 상청액 30 μL를 96웰 분석 플레이트로 옮긴다.
4개의 화합물을 하나의 카세트에 함께 모은다.
이어서, 모은 샘플을 180 μL의 순수를 첨가하여 희석한다.
모든 인큐베이션은 단회 수행된다.
모든 계산은 마이크로소프트 엑셀을 사용하여 수행되었다. 피크 면적은 추출된 이온 크로마토그램으로부터 결정되었다. 모 화합물의 시험관내 고유 제거율(시험관내 Clint, μL/min/106개 세포 단위)은 Ln 백분율 모체 소멸 대 시간 곡선의 회귀 분석에 의해 결정되었다. 시험관내 고유 제거율(시험관내 Clint, μL/min/106개 세포 단위)은 표 36에 보고되며, 하기 식을 사용하여 기울기 값으로부터 결정되었다.
시험관내 Clint = kV/N
V = 인큐베이션 부피(0.25 mL);
N = 웰당 간세포의 수(0.25×106개 세포)
동일한 화합물에 대해 여러 번 분석이 실행된 경우, 기하 평균이 보고된다.
래트 간세포 안정성(시험 E)
문헌[Wernevik, J. et al., "A Fully Integrated Assay Panel for Early Drug Metabolism and Pharmacokinetics Profiling", Assay and Drug Development Technologies, 2020, 18(4), 157-179]의 170-174 페이지에 기술된 래트 간세포 안정성 분석법에 따라 분석을 수행하였다. 데이터는 표 36에 평균 Clint(μl/min/106개 세포)로 보고된다. 동일한 화합물에 대해 여러 번 분석이 실행된 경우, 기하 평균이 보고된다.
용해도(시험 F)
문헌[Wernevik, J. et al., "A Fully Integrated Assay Panel for Early Drug Metabolism and Pharmacokinetics Profiling", Assay and Drug Development Technologies, 2020, 18(4), 157-179]의 164-167 페이지에 기술된 용해도 분석법에 따라 분석을 수행하였다. 데이터는 표 36에 용해도(μM)로 보고된다. 동일한 화합물에 대해 여러 번 분석이 실행된 경우, 산술 평균이 보고된다.
인간 RXFP1 cGMP 생성 분석(시험 G)
cGMP 생성과 관련하여 RXFP1 작용제 활성에 대한 화합물을 프로파일링하기 위해, Green GENIe cGMP Assay(Montana Molecular; 카탈로그 번호 D800G)를 사용하였다. 분석은 BacMam 벡터의 포유류 세포에 전달된 mNeonGreen 융합 단백질 형광 바이오센서를 기반으로 한다. cGMP가 바이오센서에 결합되면 형광이 감소한다.
분석 시약의 제조:
분석 버퍼: 0.1% BSA(Sigma; A8806)를 함유하는 DPBS(Gibco; 14040133)
세포: pIRESneo3에서 인간 RXFP1로 안정적으로 형질감염된 HEK293 세포를 사용하였다. RXFP1 발현을 유지하기 위해 0.8 mg/mL로 보완된 10% FBS가 포함된 DMEM 배지(Gibco; 31966)에서 세포를 배양하였다.
분석 실행을 위한 단계별 프로토콜:
1일차
1. 형질도입 1일 전에 세포를 분할하고, 조직 배양 플라스크에서 항생제 없이 10% FBS가 포함된 DMEM 배지에서 63,000개 세포/cm2로 시딩하였다.
2일차
2. PBS 세척 후, 세포를 accutase(Gibco; 1737341)를 사용하여 분리하고, 배지에 재현탁시키고 50 mL 튜브에 수집하였다.
3. 세포를 CEDEX(Innovatis)로 계수하고 배지를 사용하여 267,000개 세포/mL로 희석하였다.
4. 단일 웰에 대해 다음의 비율로 시약을 혼합하여 바이러스 형질도입 마스터믹스를 제조하였다:
6 μL GENIe BacMAM 벡터
0.2 μL 500 mM 부티르산나트륨
10% FBS가 포함된 13.8 μL DMEM 배지
20 μL 총 부피
5. 세포와 형질도입 마스터믹스를 단일 웰에 대해 30 μL 세포와 20 μL 마스터믹스 비율로 혼합하였다.
6. Black 폴리-D-라이신 코팅된 μclear 384웰 플레이트(Greiner; 781946)에 웰당 상기 50 μL 세포-형질도입 믹스를 분배하였다.
7. 플레이트를 37℃, 5% CO2의 암실에서 24시간 동안 인큐베이션하였다.
3일차
8. Bluewasher(BluCatBio)를 사용하여 플레이트에서 배지를 제거하였다.
9. Multidrop Combi(ThermoFisher)로 20 μL 분석 버퍼를 첨가하였다.
10. 분석 전에 30분 동안 실온의 암실에서 플레이트를 인큐베이션하였다.
11. FLIPR Tetra(Molecular Devices)를 사용하여 플레이트를 분석하였다: 분석 버퍼로 희석된 10 μL 화합물을 FLIPR Tetra로 각 웰에 첨가하고 최대 3시간 동안 녹색 형광을 측정하였다.
Screener 소프트웨어(Genedata AG)를 사용하여 데이터를 처리하였다. (화합물의 첨가 전) 백그라운드 형광을 뺀 후, 화합물 첨가 0 내지 90분 후의 곡선 아래 면적 값을 반응 계산에 사용하였다. 농도 반응 데이터를 4-파라미터 로지스틱 피트로 피팅하였고 EC50 값(nM)은 표 37에 보고된다.
인간 RXFP1 포스포-ERK 분석(시험 H)
ERK 인산화와 관련하여 RXFP1 작용제 활성에 대한 화합물을 프로파일링하기 위해, 고급 포스포-ERK(Thr202/Tyr204) 세포 키트(CisBio; 64AERPEH)를 사용하였다. 분석은 2개의 항체를 사용한다. 하나는 공여자 형광단(Eu 크립테이트)으로 표시되고, 다른 하나는 수용자(d2)로 표시된다. 첫 번째 항체는 인산화된 ERK에 특이적으로 결합하고, 두 번째 항체는 ERK의 또 다른 모티프에 인산화 상태와 무관하게 결합한다. ERK 인산화는 두 항체를 포함하는 면역 복합체 형성을 가능하게 하여 FRET 신호를 생성한다. 신호 강도는 샘플 내 인산화된 ERK의 농도에 비례한다. 제조사의 권장 사항에 따라 분석을 수행하였다.
분석 시약의 제조:
세포: pIRESneo3에서 인간 RXFP1로 안정적으로 형질감염된 HEK293 세포를 사용하였다. RXFP1 발현을 유지하기 위해 0.8 mg/mL로 보완된 10% FBS가 포함된 DMEM 배지(Gibco; 31966)에서 세포를 배양하였다. 연속 배양 상태로 유지된 세포에 대해 분석을 수행하였다.
시험 화합물의 희석: 페놀 레드가 없는 무혈청 DMEM(Gibco; 31053-038)으로 화합물을 원하는 농도로 희석하였다. DMSO 농도를 0.4%로 조정하였다.
항체 믹스: Eu 및 d2 표지된 항 ERK1/2 항체를.키트에 제공된 검출 버퍼로 개별적으로 20배 희석하였다. 실험 직전에, 동일 부피의 각각의 희석된 항체 용액을 항체 믹스에 합하였다.
분석 실행을 위한 단계별 프로토콜:
1일차
1. 세포를 accutase(Gibco; 1737341)를 사용하여 배양 플라스크로부터 분리하고, 페놀 레드 없이 10% FBS가 포함된 DMEM 배지에 재현탁시키고 50 mL 튜브에 수집하였다.
2. 세포를 CEDEX(Innovatis)로 계수하고 상기 배지를 사용하여 320,000개 세포/mL로 희석하였다.
3. Black μclear 폴리-D-라이신 코팅된 μclear 96웰 플레이트(Greiner; 655946)에 웰당 100 μL 세포 현탁액을 분배하였다.
4. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하였다.
2일차
5. 혈청 고갈: 배지를 제거하고 페놀 레드가 없는 50 μL 무혈청 DMEM로 교체하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 5시간 동안 인큐베이션하였다.
6. 웰당 50 μL 시험 화합물 용액을 첨가하였다.
7. 플레이트를 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다.
8. 배지를 빠르게 제거하고 웰당 50 μL 용해 버퍼(첨가 전에 1x 최종 농도로 희석)를 첨가하여 자극을 중단하였다.
9. 플레이트를 -80℃로 옮기고 용해물을 동결시켰다.
3일차
10. 플레이트를 해동하고 실온에서 30분 동안 진탕시켰다.
11. 세포 용해물을 피펫팅으로 균질화하였다.
12. 웰당 16 μL 균질액을 백색 저용량 384웰 플레이트(Greiner; 784075)로 옮겼다.
13. 웰당 4 μL 항체 믹스를 첨가하였다.
14. 플레이트를 실온의 암실에서 4시간 동안 인큐베이션하였다.
15. Pherastar(BMG Labtech) 판독기로 균일 시간차 형광(HTRF) 신호를 검출하였다(λex = 340 nm, λem = 665 및 615 nm).
Screener 소프트웨어(Genedata AG)를 사용하여 HTRF 비율 데이터를 처리하였다. 농도 반응 데이터를 4-파라미터 로지스틱 피트로 피팅하였고 EC50 값(nM)은 표 37에 보고된다.
당업자는 결과에 유의한 영향을 미치지 않으면서 대체 장비 및 약간의 프로토콜 변화를 사용하여 상기 생물학적 분석이 수행될 수 있음을 이해할 것이다.
예시적인 구현예의 상기 설명은 본 출원인의 발명, 그 원리 및 실제 적용을 당업자에게 알리기 위한 것일 뿐이므로, 당업자는 본 발명을 특정 용도의 요건에 가장 적합할 수 있도록 다양한 형태로 용이하게 채택하고 적용할 수 있다. 이러한 설명 및 구체적인 예는 본 발명의 구현예를 나타내지만 단지 설명의 목적을 위한 것이다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 예시적 구현예에 한정되지 않고 다양하게 변형될 수 있다. 또한, 명확성 이유로 개별 구현예의 맥락에서 설명된 본 발명의 다양한 특징이 조합되어 단일 구현예를 형성할 수도 있음을 이해해야 한다. 반대로, 간략함의 이유로 단일 구현예의 맥락에서 설명된 본 발명의 다양한 특징이 조합되어 이의 하위 조합을 형성할 수도 있다.
명세서 내에 개시된 모든 간행물은 본원에 참조로 포함된다.

Claims (98)

  1. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염[상기 식에서
    A는 , , 또는 이고;
    고리 B는 4~10원 시클로알킬; 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4~10원 헤테로시클로알킬; 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4~10원 헤테로시클로알케닐; 또는 4~10원 시클로알케닐이고;
    R7은 -H, -F, -CH3, 및 -OCH3로부터 선택되고;
    각각의 R8은 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C1-4 알킬; C1-4 알콕시; -OH; -F; 및 -COO(C1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    고리 C는 6~10원 아릴; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5~10원 헤테로아릴; 4~10원 시클로알케닐; 또는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4~10원 헤테로시클로알케닐이고;
    각각의 R9는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -할로, 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
    q는 0, 1, 또는 2이고;
    R1은 -COOH, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -C(CH2OH)2NH2, -C(NH)NH2, -SO2NH2, -NHSO2Me, , , , , 및 로부터 선택되고;
    X는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CH2O-, 및 -OCH2-로부터 선택되고;
    Y는 0~2개의 R14 치환기로 치환된 C2-6 알킬렌; 0~2개의 R14 치환기로 치환된 C3-8 시클로알킬렌; 0~2개의 R14 치환기로 치환된 C5-8 시클로알케닐렌; 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~3개의 헤테로원자를 가지며 0~2개의 R14 치환기로 치환된 5~8원 헤테로시클로알킬렌; 0~2개의 R14 치환기로 치환된 페닐렌; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~3개의 헤테로원자를 가지며 0~2개의 R14 치환기로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴렌; 및 로부터 선택되고;
    R14는 -OH, -OMe, -F, 및 -CN으로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 C1-3 알킬; 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C1-3 알콕시; -OH, -OMe, -F, 및 -CN으로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 시클로프로필; -F; -OH; =O; -CN; -NH2; -NHMe; 및 -NMe2로부터 선택되고;
    Z는 결합; -Me, -NH2, -NHMe, 및 -NMe2로부터 선택된 0~2개의 치환기로 치환된 C1-3 알킬렌; 질소 및 산소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 가지며 0~2개의 치환기(-Me, -NH2, -NHMe, 및 -NMe2로부터 선택됨)로 치환된 C2-4 헤테로알킬렌; C3-4 시클로알킬렌; 및 -CH=CH-로부터 선택되고;
    R5는 -H, -Me, 및 -F로부터 선택되고;
    R6은 -(CR10R11)nR12이고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 -H, -Me, 및 -F로부터 선택되거나, R10 및 R11은 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필을 형성하고;
    R12는 -OH, -F, -CN, 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 0~5개의 치환기로 치환된 C3-8 알킬; 0~4개의 R13 치환기로 치환된 C3-10 시클로알킬; 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 가지며 0~4개의 R13 치환기로 치환된 5~10원 헤테로시클로알킬; -할로, 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C1-4 알킬, C3-5 시클로알킬, -CN, -SF5, -OMe, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, 및 -SO2CF3로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 페닐; 1~2개의 질소 헤테로원자를 가지며 1~3개의 치환기(-할로, -SF5, -CF3, -OCF3, 및 -SO2CF3로부터 선택됨)로 치환된 6원 헤테로아릴; ; 및 로부터 선택되고;
    각각의 R13은 -OH; -F; -CN; -F, -OH, -OMe, 및 -OEt로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시; 및 -F, -OH, -OMe, 및 -OEt로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    U, V, 및 W는 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고; 단 U가 N인 경우, R2는 존재하지 않고; V가 N인 경우, R3은 존재하지 않고; W가 N인 경우, R4는 존재하지 않으며;
    (i) R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 -H, -할로, -CN, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알킬, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알콕시, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C3-4 시클로알킬, 및 0~3개의 치환기(-F 및 -Me로부터 선택됨)로 치환된 C3-4 시클로알콕시로부터 선택되거나; 또는
    (ii) U 및 V는 각각 C이고;
    R2 및 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~3개의 헤테로원자를 가지며 0~3개의 -Me 치환기로 치환된 5원 또는 6원 복소환 고리를 형성하고;
    R4는 -H, -할로, -CN, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알킬, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알콕시, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C3-4 시클로알킬, 및 0~3개의 치환기(-F 및 -Me로부터 선택됨)로 치환된 C3-4 시클로알콕시로부터 선택되거나; 또는
    (iii) V 및 W는 각각 C이고;
    R3 및 R4는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~3개의 헤테로원자를 가지며 0~3개의 -Me 치환기로 치환된 5원 또는 6원 복소환 고리를 형성하고;
    R2는 -H, -할로, -CN, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알킬, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알콕시, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C3-4 시클로알킬, 및 0~3개의 치환기(-F 및 -Me로부터 선택됨)로 치환된 C3-4 시클로알콕시로부터 선택되고;
    시클로알킬은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 단환, 이환, 다환, 융합, 가교, 또는 스피로환 포화 지방족 탄화수소기이고;
    시클로알콕시는 산소 연결 원자를 통해 부착된 시클로알킬기이고;
    시클로알케닐은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 단환, 이환, 다환, 융합, 가교, 또는 스피로환 불포화 지방족 탄화수소기이고;
    헤테로시클로알킬은 고리 구조에 탄소 원자 및 지정된 수의 헤테로원자를 포함하고 고리 구조에 지정된 총 원자 수를 갖는 단환, 이환, 다환, 융합, 가교, 또는 스피로환 포화기이고;
    헤테로시클로알케닐은 고리 구조에 탄소 원자 및 지정된 수의 헤테로원자를 포함하고 고리 구조에 지정된 총 탄소 원자 및 헤테로원자 수를 갖는 단환, 이환, 다환, 융합, 가교, 또는 스피로환 불포화기이고;
    헤테로알킬은 구성 탄소 원자 중 하나 이상이 질소, 산소, 또는 황으로 대체된 알킬기이고, 헤테로알킬기의 지정된 구성원 수는 사슬 내 총 탄소 원자 및 헤테로원자 수를 나타냄].
  2. 제1항에 있어서,
    고리 B는 C1-3 알킬렌으로 임의로 가교된 단환 5~7원 시클로알킬; 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 가지며 C1-3 알킬렌으로 임의로 가교된 단환 5~7원 헤테로시클로알킬; 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 가지며 C1-3 알킬렌으로 임의로 가교된 단환 5~7원 헤테로시클로알케닐; 또는 C1-3 알킬렌으로 임의로 가교된 단환 5~7원 시클로알케닐이고;
    고리 C는 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~3개의 헤테로원자를 갖는 단환 5원 또는 6원 헤테로아릴; C1-3 알킬렌으로 임의로 가교된 단환 4~7원 시클로알케닐; 또는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 가지며 C1-3 알킬렌으로 임의로 가교된 단환 4~7원 헤테로시클로알케닐인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 고리 B는 C1-3 알킬렌으로 임의로 가교된 단환 또는 다환 4~10원 시클로알킬, 또는 C1-3 알킬렌으로 임의로 가교된 단환 또는 다환 4~10원 시클로알케닐인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 고리 B는 C1-3 알킬렌으로 임의로 가교된 단환 5~7원 시클로알킬; 또는 C1-3 알킬렌으로 임의로 가교된 단환 5~7원 시클로알케닐인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 고리 B는 C1-2 알킬렌으로 1,4-가교된 시클로헥실, 또는 C1-2 알킬렌으로 1,4-가교된 시클로헥세닐인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 고리 B는 바이시클로[2.2.1]헵타닐인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8은 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C1-2 알킬; C1-2 알콕시; -OH; 및 -F로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, p는 0 또는 1인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, p는 0인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 -H인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C는 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~3개의 헤테로원자를 갖는 단환 5원 또는 6원 헤테로아릴; C1-3 알킬렌으로 임의로 가교된 단환 4~7원 시클로알케닐; 또는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 가지며 C1-3 알킬렌으로 임의로 가교된 단환 4~7원 헤테로시클로알케닐인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C는 단환 또는 다환 6~10원 아릴인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9는 C1-2 알킬, C1-2 알콕시, -할로, 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, q는 0 또는 1인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    또는 인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    또는 인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A는 인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A는 , ,, , , , , 및 로부터 선택되는, 화합물.
  19. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A는 , , , 및 로부터 선택되는, 화합물.
  20. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A는 또는 인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A는 인, 화합물.
  22. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, A는 인, 화합물.
  23. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, A는 인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -COOH인, 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, X는 결합, -CH2-, 및 -O-로부터 선택되는, 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -O-인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 0~2개의 R14 치환기로 치환된 C2-4 알킬렌; 0~2개의 R14 치환기로 치환된 C3-8 시클로알킬렌; 및 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 가지며 0~2개의 R14 치환기로 치환된 5~8원 헤테로시클로알킬렌으로부터 선택되는, 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 이고, r은 1, 2, 또는 3인, 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 인, 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R14는 -H, -Me, -Et, -F, -OH, =O, -OMe, -OEt, -CF3, -CH2OH, -CH2OMe, -CN, -CH2CN, -NH2, -NHMe, 및 -NMe2로부터 선택되는, 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R14는 -H가 아닌, 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R14는 -Me인, 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -C(CH3)2O-, -CH2CH2O-, -CH2CH2CH2O-, -CH2NH-, -CH(NH2)-, -CH(NMe2)-, -CH2CH(NMe2)-, -CH(NMe2)CH2-, -CH2CH(NH2)-, -CH(NH2)CH2-, -CH=CH-, , 및 로부터 선택되는, 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 결합인, 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -H인, 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0 또는 1인, 화합물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R11은 각각 -H인, 화합물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 -F, -CN, 및 C1-2 알콕시로부터 선택된 0~3개의 치환기로 치환된 C4-6 알킬; 0~3개의 R13 치환기로 치환된 C4-6 시클로알킬; 및 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자를 가지며 0~3개의 R13 치환기로 치환된 5~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 , , , 및 (각각은 -할로, -Me, -CF3, 및 -CN으로부터 선택된 0~1개의 치환기로 치환됨)로부터 선택되는, 화합물.
  42. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 , , 및 로부터 선택되는, 화합물.
  43. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 및 로부터 선택되는, 화합물.
  44. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 인, 화합물.
  45. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R13은 -F; -CN; -F, -OMe, 및 -OEt로부터 선택된 0~1개의 치환기로 치환된 C1-2 알콕시; 및 -F, -OMe, 및 -OEt로부터 선택된 0~1개의 치환기로 치환된 C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  46. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R13은 -Me인, 화합물.
  47. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 , , 및 로부터 선택되는, 화합물.
  48. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 및 로부터 선택되는, 화합물.
  49. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 인, 화합물.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, U, V, 및 W는 각각 C인, 화합물.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 -H, -할로, -CN, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알킬, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알콕시, 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C3-4 시클로알킬, 및 0~3개의 치환기(-F 및 -Me로부터 선택됨)로 치환된 C3-4 시클로알콕시로부터 선택되는, 화합물.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -H, -할로, -CN, 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C1-2 알킬, 0~1개의 -OMe 치환기로 치환된 C1-2 알킬, 및 시클로프로필로부터 선택되는, 화합물.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -CN 또는 -F인, 화합물.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -H, -할로, -CN, 0~3개의 -F 치환기로 치환된 C1-2 알킬, 0~1개의 -OMe 치환기로 치환된 C1-2 알킬, 및 시클로프로필로부터 선택되는, 화합물.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -H인, 화합물.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -F, 및 0~3개의 치환기(-F 및 -OMe로부터 선택됨)로 치환된 C1-4 알콕시로부터 선택되는, 화합물.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -OMe인, 화합물.
  58. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -CN이고; R3은 -H이고; R4는 -OMe이고; R5는 -H인, 화합물.
  59. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -F이고; R3은 -H이고; R4는 -OMe이고; R5는 -H인, 화합물.
  60. 제1항 및 제37항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 화합물:
    [화학식 IIa]

    [화학식 IIb]

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  61. 제1항 및 제37항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물:
    [화학식 IIIa]

    [화학식 IIIb]

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  62. 제61항에 있어서, 화합물은 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  63. 제1항 내지 제36항 및 제50항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -F 또는 -CN이고; R6은 , , 및 로부터 선택되는, 화합물.
  64. 제1항에 있어서, 화합물은
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  65. 제1항에 있어서, 화합물은
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  66. 제1항에 있어서, 화합물은
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  67. 제1항에 있어서, 화합물은
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  68. 제1항에 있어서, 화합물은
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  69. 제1항에 있어서, 화합물은
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  70. 제1항에 있어서, 화합물은
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  71. 제1항에 있어서, 화합물은
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  72. 제1항에 있어서, 화합물은 (1S,4s)-4-(2-플루오로-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  73. 제1항에 있어서, 화합물은 (1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  74. 제1항에 있어서, 화합물은 (1S,4s)-4-(2-시아노-4-메톡시-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(네오펜틸카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  75. 제1항에 있어서, 화합물은 (1S,4s)-4-(2-시아노-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  77. 치료법에 사용하기 위한 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항의 화합물.
  78. 심부전, 박출률 보존 심부전, 중간 범위 박출률 심부전, 박출률 감소 심부전, 만성 신장 질환, 및 급성 신장 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 병태를 갖는 대상체의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항의 화합물.
  79. 하기 화학식을 갖는 화합물의 결정질 형태:
    .
  80. 제79항에 있어서, 2-세타 = 약 7.5, 10.7, 12.8, 14.5, 및 15.8°에 적어도 5개의 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴(Cu K α 방사선)을 갖는 결정질 형태.
  81. 제79항에 있어서, 도 1에 나타낸 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴(Cu K α 방사선)을 갖는 결정질 형태.
  82. 제79항에 있어서, 2-세타 = 약 6.9, 8.2, 9.2, 11.5, 및 15.9°에 적어도 5개의 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴(Cu K α 방사선)을 갖는 결정질 형태.
  83. 제79항에 있어서, 도 2에 나타낸 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴(Cu K α 방사선)을 갖는 결정질 형태.
  84. 제79항에 있어서, 2-세타 = 약 7.0, 7.7, 14.0, 16.1, 및 16.9°에 적어도 5개의 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴(Cu K α 방사선)을 갖는 결정질 형태.
  85. 제79항에 있어서, 도 3에 나타낸 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴(Cu K α 방사선)을 갖는 결정질 형태.
  86. 제79항에 있어서, 2-세타 = 약 6.1, 7.5, 8.2, 14.5, 및 15.6°에 적어도 5개의 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴(Cu K α 방사선)을 갖는 결정질 형태.
  87. 제79항에 있어서, 도 4에 나타낸 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴(Cu K α 방사선)을 갖는 결정질 형태.
  88. 하기 화학식을 갖는 화합물의 결정질 형태:
    .
  89. 제88항에 있어서, 2-세타 = 약 6.7, 10.5, 13.5, 15.2, 및 18.6°에 적어도 5개의 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴(Cu K α 방사선)을 갖는 결정질 형태.
  90. 제88항에 있어서, 도 5에 나타낸 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴(Cu K α 방사선)을 갖는 결정질 형태.
  91. 제88항에 있어서, 2-세타 = 약 6.0, 7.6, 8.6, 19.0, 및 20.2°에 적어도 5개의 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴(Cu K α 방사선)을 갖는 결정질 형태.
  92. 제88항에 있어서, 도 6에 나타낸 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴(Cu K α 방사선)을 갖는 결정질 형태.
  93. 하기 화학식을 갖는 화합물의 결정질 형태:
    .
  94. 제93항에 있어서, 2-세타 = 약 6.0, 7.5, 8.5, 17.5, 및 19.4°에 적어도 5개의 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴(Cu K α 방사선)을 갖는 결정질 형태.
  95. 제93항에 있어서, 도 7에 나타낸 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴(Cu K α 방사선)을 갖는 결정질 형태.
  96. 제93항에 있어서, 2-세타 = 약 4.7, 6.1, 7.7, 9.3, 및 13.0°에 적어도 5개의 특정 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴(Cu K α 방사선)을 갖는 결정질 형태.
  97. 제93항에 있어서, 도 8에 나타낸 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴(Cu K α 방사선)을 갖는 결정질 형태.
  98. 제79항 내지 제97항 중 어느 한 항의 결정질 형태 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
KR1020237022785A 2020-12-08 2021-12-07 심부전 치료용 rxfp1 조절제로서의 4-(2-플루오로-4-메톡시-5-3-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바모일)페녹시)-1-메틸시클로헥산-1-카복실산유도체 및 유사 화합물 KR20230118142A (ko)

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