CN116547270A - 4-(2-氟-4-甲氧基-5-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸衍生物以及类似化合物作为rxfp1调节剂用于治疗心力衰竭 - Google Patents

4-(2-氟-4-甲氧基-5-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸衍生物以及类似化合物作为rxfp1调节剂用于治疗心力衰竭 Download PDF

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Abstract

本发明涉及4‑(2‑氟‑4‑甲氧基‑5‑3‑(((1‑甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚‑2‑基)氨基甲酰基)苯氧基)‑1‑甲基环己烷‑1‑甲酸衍生物以及具有式(I)的类似化合物作为RXFP1调节剂用于治疗心力衰竭、射血分数保持的心力衰竭、射血分数中间值的心力衰竭、射血分数降低的心力衰竭、慢性肾病和急性肾损伤。本发明还涉及此类化合物的结晶形式。示例性的化合物是例如(A)。

Description

4-(2-氟-4-甲氧基-5-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰 基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己 烷-1-甲酸衍生物以及类似化合物作为RXFP1调节剂用于治疗 心力衰竭
技术领域
本说明书中描述了作为RXFP1的调节剂的化合物(包括其盐)、此类化合物的用途、含有此类化合物的组合物、在用于制备此类化合物的方法中有用的中间体、以及使用此类中间体制备此类化合物的方法。
背景技术
松弛素是已知在妊娠期间介导全身血液动力学改变和肾脏适应性改变的多效激素。松弛素还示出具有抗纤维化特性并且在心力衰竭(例如急性失代偿性心力衰竭(ADHF))中具有有益效果。心力衰竭与显著的发病率和死亡率相关。其特征在于复杂的组织重塑，涉及增加的心肌细胞死亡和间质纤维化。松弛素激活大量信号传导级联，这些信号传导级联已示出在缺血-再灌注和心力衰竭的环境中是有益的。这些信号传导途径包括激活磷酸肌醇3-激酶途径和激活氮氧化物信号传导途径(Bathgate RA等人(2013)Physiol.Rev.[生理学评论]93(1)：405-480；Mentz RJ等人(2013)Am.Heart J.[美国心脏病杂志]165(2)：193-199；Tietjens J等人(2016)Heart[心脏]102：95-99；Wilson SS等人(2015)Pharmacology[药理学]35：315-327)。
已经使用未修饰的重组人松弛素-2，即塞松弛素(serelaxin)进行了临床试验。连续静脉内向住院患者施用塞松弛素改善了心脏、肾脏和肝损伤和充血的标志物(Felker GM等人(2014)J.Am.Coll.Cardiol.[美国心脏病学会杂志]64(15)：1591-1598；Metra M等人(2013)J.Am.Coll.Cardiol.[美国心脏病学会杂志]61(2)：196-206；Teerlink JR等人(2013)Lancet[柳叶刀]381(9860)：29-39)。然而，由于塞松弛素从患者循环中快速清除，治疗效果有限，并且一旦静脉内注射停止，正面效果迅速消失。另外，在静脉内接受塞松弛素后，大约三分之一的患者经历了显著的血压降低(＞40mm Hg)，因此必须将剂量减少一半或甚至更多。
人松弛素的同源受体是RXFP1并且是经充分验证的药理学上重要的GPCR家族1c成员，其通过激素松弛素的活化与血液动力学、抗纤维化和抗炎特性相关(Halls ML等人，(2015)，Pharmacol Rev.[药理学评论]67(2)：389-440)。
已经寻求RXFP1的小分子调节剂作为松弛素模拟物。例如，Marugan，J.J.等人，WO2013/165606 A1；Xiao J等人(2013)Nat.Commun.[自然通讯]4：1953；以及McBride A等人(2017)Scientific Reports[科学报告]7：10806讨论了RXFP1的小分子调节剂。
尽管有前述内容，但对于作为RXFP1的调节剂的另外的化合物的需要持续存在，其可以使得这些化合物尤其有希望开发为治疗剂。与其他已知的RXFP1调节剂相比，本发明的一种或多种化合物还可以展现出改善的RXFP1调节。与其他已知的RXFP1调节剂相比，本发明的一种或多种化合物还可以展现出有利的药物代谢动力学曲线(例如，更低的固有清除率)和/或有利的物理特性(例如，更高的水溶性)。因此，此类化合物可以尤其用于治疗其中RXFP1调节是有益的疾病状态。
发明内容
简言之，本说明书部分地描述了具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A是
环B是4元至10元环烷基；具有1-2个独立地选自氮和氧的杂原子的4元至10元杂环烷基；具有1-2个独立地选自氮和氧的杂原子的4元至10元杂环烯基；或4元至10元环烯基；
R7选自-H、-F、-CH3和-OCH3；
每个R8独立地选自被0-3个-F取代基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；-OH；-F；以及-COO(C1-4烷基)；
p是0、1或2；
环C是6元至10元芳基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至10元杂芳基；4元至10元环烯基；或具有1-2个独立地选自氮和氧的杂原子的4元至10元杂环烯基；
每个R9独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-卤素和-OH；
q是0、1或2；
R1选自-COOH、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、-C(CH2OH)2NH2、-C(NH)NH2、-SO2NH2、-NHSO2Me、
X选自键、-CH2-、-O-、-S-、-CH2O-和-OCH2-；
Y选自被0-2个R14取代基取代的C2-6亚烷基；被0-2个R14取代基取代的C3-8亚环烷基；被0-2个R14取代基取代的C5-8亚环烯基；具有1-3个独立地选自氧和硫的杂原子并且被0-2个R14取代基取代的5元至8元杂亚环烷基；被0-2个R14取代基取代的亚苯基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子并且被0-2个R14取代基取代的5元或6元杂亚芳基；和
R14选自被0-3个选自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的C1-3烷基；被0-3个-F取代基取代的C1-3烷氧基；被0-3个选自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的环丙基；-F；-OH；＝O；-CN；-NH2；-NHMe；以及-NMe2；
Z选自键；被0-2个选自-Me、-NH2、-NHMe和-NMe2的取代基取代的C1-3亚烷基；具有一个选自氮和氧的杂原子并且被0-2个选自-Me、-NH2、-NHMe和-NMe2的取代基取代的C2-4杂亚烷基；C3-4亚环烷基；以及-CH＝CH-；
R5选自-H、-Me和-F；
R6是-(CR10R11)nR12；
n是0、1或2；
R10和R11各自独立地选自-H、-Me和-F，或者R10和R11与它们所附接的碳一起形成环丙基；
R12选自被0-5个选自-OH、-F、-CN、以及C1-4烷氧基的取代基取代的C3-8烷基；被0-4个R13取代基取代的C3-10环烷基；具有1-2个独立地选自氧和硫的杂原子并且被0-4个R13取代基取代的5元至10元杂环烷基；被0-3个选自-卤素、被0-3个-F取代基取代的C1-4烷基、C3-5环烷基、-CN、-SF5、-OMe、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3和-SO2CF3的取代基取代的苯基；具有1-2个氮杂原子并且被1-3个选自-卤素、-SF5、-CF3、-OCF3和-SO2CF3的取代基取代的6元杂芳基；
每个R13独立地选自-OH；-F；-CN；被0-3个选自-F、-OH、-OMe和-OEt的取代基取代的C1-4烷氧基；以及被0-3个选自-F、-OH、-OMe和-OEt的取代基取代的C1-4烷基；
U、V和W各自独立地选自C和N；其前提是当U是N时，R2不存在；当V是N时，R3不存在；以及当W是N时，R4不存在；
并且其中
(i)R2、R3和R4各自独立地选自-H、-卤素、-CN、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷基、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷氧基、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C3-4环烷基、以及被0-3个选自-F和-Me的取代基取代的C3-4环烷氧基；或
(ii)U和V各自是C；
R2和R3与它们所附接的原子一起形成具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子并且被0-3个-Me取代基取代的5元或6元杂环；和
R4选自-H、-卤素、-CN、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷基、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷氧基、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C3-4环烷基、以及被0-3个选自-F和-Me的取代基取代的C3-4环烷氧基；或
(iii)V和W各自是C；
R3和R4与它们所附接的原子一起形成具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子并且被0-3个-Me取代基取代的5元或6元杂环；和
R2选自-H、-卤素、-CN、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷基、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷氧基、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C3-4环烷基、以及被0-3个选自-F和-Me的取代基取代的C3-4环烷氧基。
本说明书还部分地描述了药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。
本说明书还部分地描述了一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗选自由心力衰竭、射血分数保持的心力衰竭、射血分数降低的心力衰竭、慢性肾病和急性肾损伤组成的组的疾病或病症。
本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗选自由心力衰竭、射血分数保持的心力衰竭、射血分数降低的心力衰竭、慢性肾病和急性肾损伤组成的组的疾病或病症的药物中的用途。
本说明书还部分地描述了一种用于在需要此种治疗的受试者中治疗选自由心力衰竭、射血分数保持的心力衰竭、射血分数降低的心力衰竭、慢性肾病和急性肾损伤组成的组的疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本说明书还部分地描述了一种中间体化合物(如本文所描述的)或其盐。
本说明书还部分地描述了一种使用中间体化合物(如本文所描述的)或其盐制备具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法。
通过阅读本说明书，本申请人的发明的另外的方面对于本领域普通技术人员而言将是明显的。
具体实施方式
许多实施例在整个说明书中详细描述并且对于本领域技术读者将是显而易见的。本说明书不被解释为受限于本文所述的任何具体的一个或多个实施例。
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物；
或其药学上可接受的盐，其中；
A是
环B是4元至10元环烷基；具有1-2个独立地选自氮和氧的杂原子的4元至10元杂环烷基；具有1-2个独立地选自氮和氧的杂原子的4元至10元杂环烯基；或4元至10元环烯基；
R7选自-H、-F、-CH3和-OCH3；
每个R8独立地选自被0-3个-F取代基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；-OH；-F；以及-COO(C1-4烷基)；
p是0、1或2；
环C是6元至10元芳基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至10元杂芳基；4元至10元环烯基；或具有1-2个独立地选自氮和氧的杂原子的4元至10元杂环烯基；
每个R9独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-卤素和-OH；
a是0、1或2；
R1选自-COOH、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、-C(CH2OH)2NH2、-C(NH)NH2、-SO2NH2、-NHSO2Me、
X选自键、-CH2-、-O-、-S-、-CH2O-和-OCH2-；
Y选自被0-2个R14取代基取代的C2-6亚烷基；被0-2个R14取代基取代的C3-8亚环烷基；被0-2个R14取代基取代的C5-8亚环烯基；具有1-3个独立地选自氧和硫的杂原子并且被0-2个R14取代基取代的5元至8元杂亚环烷基；被0-2个R14取代基取代的亚苯基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子并且被0-2个R14取代基取代的5元或6元杂亚芳基；和
R14选自被0-3个选自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的C1-3烷基；被0-3个-F取代基取代的C1-3烷氧基；被0-3个选自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的环丙基；-F；-OH；＝O；-CN；-NH2；-NHMe；以及-NMe2；
Z选自键；被0-2个选自-Me、-NH2、-NHMe和-NMe2的取代基取代的C1-3亚烷基；具有一个选自氮和氧的杂原子并且被0-2个选自-Me、-NH2、-NHMe和-NMe2的取代基取代的C2-4杂亚烷基；C3-4亚环烷基；以及-CH＝CH-；
R5选自-H、-Me和-F；
R6是-(CR10R11)nR12；
n是0、1或2；
R10和R11各自独立地选自-H、-Me和-F，或者R10和R11与它们所附接的碳一起形成环丙基；
R12选自被0-5个选自-OH、-F、-CN、以及C1-4烷氧基的取代基取代的C3-8烷基；被0-4个R13取代基取代的C3-10环烷基；具有1-2个独立地选自氧和硫的杂原子并且被0-4个R13取代基取代的5元至10元杂环烷基；被0-3个选自-卤素、被0-3个-F取代基取代的C1-4烷基、C3-5环烷基、-CN、-SF5、-OMe、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3和-SO2CF3的取代基取代的苯基；具有1-2个氮杂原子并且被1-3个选自-卤素、-SF5、-CF3、-OCF3和-SO2CF3的取代基取代的6元杂芳基；
每个R13独立地选自-OH；-F；-CN；被0-3个选自-F、-OH、-OMe和-OEt的取代基取代的C1-4烷氧基；以及被0-3个选自-F、-OH、-OMe和-OEt的取代基取代的C1-4烷基；
U、V和W各自独立地选自C和N；其前提是当U是N时，R2不存在；当V是N时，R3不存在；以及当W是N时，R4不存在；
并且其中
(i)R2、R3和R4各自独立地选自-H、-卤素、-CN、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷基、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷氧基、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C3-4环烷基、以及被0-3个选自-F和-Me的取代基取代的C3-4环烷氧基；或
(ii)U和V各自是C；
R2和R3与它们所附接的原子一起形成具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子并且被0-3个-Me取代基取代的5元或6元杂环；和
R4选自-H、-卤素、-CN、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷基、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷氧基、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C3-4环烷基、以及被0-3个选自-F和-Me的取代基取代的C3-4环烷氧基；或
(iii)V和W各自是C；
R3和R4与它们所附接的原子一起形成具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子并且被0-3个-Me取代基取代的5元或6元杂环；和
R2选自-H、-卤素、-CN、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷基、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷氧基、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C3-4环烷基、以及被0-3个选自-F和-Me的取代基取代的C3-4环烷氧基。
部分A、环B、环C、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、n、p、q、r、U、V、W、X、Y、以及Z的以下实施例可以单独或组合地应用于本文所提供的具有式(I)的化合物的描述。
A是
A是
A是
A选自
A选自
A选自以及/>
A是
A选自 以及/>
A是
A是
A是
A是
A是
A是
A是
A是
环B是4元至10元环烷基；具有1-2个独立地选自氮和氧的杂原子的4元至10元杂环烷基；具有1-2个独立地选自氮和氧的杂原子的4元至10元杂环烯基；或4元至10元环烯基。
环B是任选地与C1-3亚烷基桥接的单环5元至7元环烷基；具有1-2个独立地选自氮和氧的杂原子并且任选地与C1-3亚烷基桥接的单环5元至7元杂环烷基；具有1-2个独立地选自氮和氧的杂原子并且任选地与C1-3亚烷基桥接的单环5元至7元杂环烯基；或者任选地与C1-3亚烷基桥接的单环5元至7元环烯基。
环B是4元至10元环烷基、或4元至10元环烯基。
环B是5元至8元环烷基、或5元至8元环烯基。
环B是任选地与C1-3亚烷基桥接的单环5元至7元环烷基；或者任选地与C1-3亚烷基桥接的单环5元至7元环烯基。
环B是任选地与C1-2亚烷基桥接的环己基、或任选地与C1-2亚烷基桥接的环己烯基。
环B是与C1-2亚烷基1，4-桥接的环己基、或与C1-2亚烷基1，4-桥接的环己烯基。
环B是双环[2.2.1]庚烷基或双环[2.2.1]庚-2-烯基。
环B是双环[2.2.1]庚烷基。
R7选自-H、-F、-CH3和-OCH3。
R7选自-H和-F。
R7是-H。
每个R8独立地选自被0-3个-F取代基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；-OH；-F；以及-COO(C1-4烷基)。
每个R8独立地选自被0-3个-F取代基取代的C1-2烷基；C1-2烷氧基；-OH；以及-F。
每个R8独立地选自被0-3个-F取代基取代的C1-2烷基；以及-F。
每个R8独立地选自-Me和-F。
p是0、1或2。
p是0或1。
p是0。
环C是6元至10元芳基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至10元杂芳基；4元至10元环烯基；或具有1-2个独立地选自氮和氧的杂原子的4元至10元杂环烯基。
环C是苯基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的单环5元或6元杂芳基；任选地与C1-3亚烷基桥接的单环4元至7元环烯基；或者具有1-2个独立地选自氮和氧的杂原子并且任选地与C1-3亚烷基桥接的单环4元至7元杂环烯基。
环C是任选地与C1-2亚烷基桥接的单环5元至7元环烯基；或者具有1个氧杂原子并且任选地与C1-2亚烷基桥接的单环5元至7元杂环烯基。
环C是单环或多环6元至10元芳基。
环C是苯基。
环C不是苯基。
每个R9独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-卤素和-OH。
每个R9独立地选自C1-2烷基、C1-2烷氧基、-卤素和-OH。
q是0、1或2。
q是0或1。
q是0。
R1选自-COOH、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、-C(CH2OH)2NH2、-C(NH)NH2、-SO2NH2、-NHSO2Me、 />
R1是-COOH或羧酸的生物电子等排体，诸如四唑基。羧酸的此类生物电子等排体对本领域技术人员将是显而易见的。
R1选自-COOH、-CONH2、以及/>
R1是-COOH。
X选自键、-CH2-、-O-、-S-、-CH2O-和-OCH2-。
X选自键、-CH2-、-O-、-CH2O-和-OCH2-。
X选自键、-CH2-、以及-O-。
X选自-CH2-和-O-。
X是-O-。
Y选自被0-2个R14取代基取代的C2-6亚烷基；被0-2个R14取代基取代的C3-8亚环烷基；被0-2个R14取代基取代的C5-8亚环烯基；具有1-3个独立地选自氧和硫的杂原子并且被0-2个R14取代基取代的5元至8元杂亚环烷基；被0-2个R14取代基取代的亚苯基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子并且被0-2个R14取代基取代的5元或6元杂亚芳基；和
Y选自被0-1个R14取代基取代的C2-6亚烷基；被0-1个R14取代基取代的C3-8亚环烷基；被0-1个R14取代基取代的C5-8亚环烯基；具有1-3个独立地选自氧和硫的杂原子并且被0-1个R14取代基取代的5元至8元杂亚环烷基；被0-1个R14取代基取代的亚苯基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子并且被0-1个R14取代基取代的5元或6元杂亚芳基；和
Y选自被0-2个R14取代基取代的C2-4亚烷基；被0-2个R14取代基取代的C3-8亚环烷基；以及具有1-2个独立地选自氧和硫的杂原子并且被0-2个R14取代基取代的5元至8元杂亚环烷基。
Y选自被0-1个R14取代基取代的C2-4亚烷基；被0-1个R14取代基取代的C3-8亚环烷基；以及具有1-2个独立地选自氧和硫的杂原子并且被0-1个R14取代基取代的5元至8元杂亚环烷基。
Y选自被0-1个R14取代基取代的C4-6亚环烷基；以及具有1-2个独立地选自氧和硫的杂原子并且被0-1个R14取代基取代的5元或6元杂亚环烷基。
Y是被0-2个R14取代基取代的C3-8亚环烷基。
Y是被0-2个R14取代基取代的C4-6亚环烷基。
Y是被0-1个R14取代基取代的C3-8亚环烷基。
Y是被0-1个R14取代基取代的C4-6亚环烷基。
Y是被0-2个R14取代基取代的亚环己基。
Y是被0-1个R14取代基取代的亚环己基。
Y是被1个R14取代基取代的亚环己基。
任选地，在本文所描述的Y的任何实施例中，X和Z取代基键合至Y，使得在Y中存在足够的环或链原子的情况下，X和Z取代基不处于孪位或邻位构型。
Y是
Y是
Y是
Y是
Y是
Y是
Y是
r是1、2或3。
r是1或2。
r是2。
R14选自被0-1个选自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的C1-3烷基；被0-1个-F取代基取代的C1-3烷氧基；被0-1个选自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的环丙基；-F；-OH；＝O；-CN；-NH2；-NHMe；以及-NMe2。
R14选自被0-1个选自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的C1-2烷基；被0-1个-F取代基取代的C1-2烷氧基；被0-1个选自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的环丙基；-F；-OH；＝O；-CN；-NH2；-NHMe；以及-NMe2。
R14选自-H、-Me、-Et、-F、-OH、＝O、-OMe、-OEt、-CF3、-CH2OH、-CH2OMe、-CN、-CH2CN、-NH2、-NHMe和-NMe2。
R14是-H。
R14不是-H。
R14是-Me。
Z选自键；被0-2个选自-Me、-NH2、-NHMe和-NMe2的取代基取代的C1-3亚烷基；具有一个选自氮和氧的杂原子并且被0-2个选自-Me、-NH2、-NHMe和-NMe2的取代基取代的C2-4杂亚烷基；C3-4亚环烷基；以及-CH＝CH-。
Z选自键；被0-1个选自-Me、-NH2、-NHMe和-NMe2的取代基取代的C1-2亚烷基；具有一个选自氮和氧的杂原子并且被0-1个选自-Me、-NH2、-NHMe和-NMe2的取代基取代的C2-3杂亚烷基；C3-4亚环烷基；以及-CH＝CH-。
Z选自键、-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-C(CH3)2O-、-CH2CH2O-、-CH2CH2CH2O-、-CH2NH-、-CH(NH2)-、-CH(NMe2)-、-CH2CH(NMe2)-、-CH(NMe2)CH2-、-CH2CH(NH2)-、-CH(NH2)CH2-、-CH＝CH-、以及/>
Z选自键、-CH2-、-CH2CH2-、以及-CH2O-。
Z是键。
R5选自-H、-Me和-F。
R5是-H。
R6是-(CR10R11)nR12。
R6是-(CR10R11)R12。
R6是-(CH2)R12。
R6是-R12。
R6选自
R6选自/>
R6是
n是0、1或2。
n是0或1。
n是0。
n是1。
R10和R11各自独立地选自-H、-Me和-F，或者R10和R11与它们所附接的碳一起形成环丙基。
R10和R11各自独立地选自-H、-Me和-F。
R10和R11各自是-H。
R12选自被0-5个选自-OH、-F、-CN、以及C1-4烷氧基的取代基取代的C3-8烷基；被0-4个R13取代基取代的C3-10环烷基；具有1-2个独立地选自氧和硫的杂原子并且被0-4个R13取代基取代的5元至10元杂环烷基；被0-3个选自-卤素、被0-3个-F取代基取代的C1-4烷基、C3-5环烷基、-CN、-SF5、-OMe、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3和-SO2CF3的取代基取代的苯基；具有1-2个氮杂原子并且被1-3个选自-卤素、-SF5、-CF3、-OCF3和-SO2CF3的取代基取代的6元杂芳基；
R12选自被0-3个选自-OH、-F、-CN、以及C1-4烷氧基的取代基取代的C3-8烷基；被0-3个R13取代基取代的C3-10环烷基；以及具有1-2个独立地选自氧和硫的杂原子并且被0-3个R13取代基取代的5元至10元杂环烷基。
R12选自被0-3个选自-F、-CN、以及C1-2烷氧基的取代基取代的C4-6烷基；被0-3个R13取代基取代的C4-6环烷基；以及具有1-2个独立地选自氧和硫的杂原子并且被0-3个R13取代基取代的5元至6元杂环烷基。
R12选自被0-2个选自-F、-CN、以及C1-2烷氧基的取代基取代的C4-6烷基；被0-1个R13取代基取代的C4-6环烷基；以及具有1-2个独立地选自氧和硫的杂原子并且被0-1个R13取代基取代的5元至6元杂环烷基。
R12选自被0-3个-F取代基取代的C4-6烷基；以及被0-3个选自-F和-Me的取代基取代的C4-6环烷基。
R12选自被0-3个-F取代基取代的C3-6烷基；以及被0-3个选自-F和-Me的取代基取代的C3-6环烷基。
R12选自被0-3个-F取代基取代的C3-6烷基；以及被-F或-Me取代的C3-6环烷基。
R12选自被0-3个-F取代基取代的叔丁基；被0-2个选自-F和-Me的取代基取代的环丁基；以及被0-2个选自-F和-Me的取代基取代的双环[1.1.1]戊基。
R12选自被0-3个-F取代基取代的叔丁基；被0-2个选自-F和-Me的取代基取代的环丁基；以及被0-2个选自-F和-Me的取代基取代的双环[1.1.1]戊基。
R12选自被0-3个-F取代基取代的叔丁基；被0-1个选自-F和-Me的取代基取代的环丁基；以及被0-2个选自-F和-Me的取代基取代的双环[1.1.1]戊基。
R12选自以及/>
R12选自
R12是
R12选自被0-3个选自-卤素、被0-3个-F取代基取代的C1-4烷基、C3-5环烷基、-CN、-SF5、-OMe、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3和-SO2CF3的取代基取代的苯基；具有1-2个氮杂原子并且被1-3个选自-卤素、-SF5、-CF3、-OCF3和-SO2CF3的取代基取代的6元杂芳基；
R12选自被1-2个选自-卤素、被0-3个-F取代基取代的C1-4烷基、C3-5环烷基、-CN、-SF5、-OMe、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3和-SO2CF3的取代基取代的苯基。
R12选自 其各自被0-1个选自-卤素、-Me、-CF3和-CN的取代基取代。
R12选自
每个R13独立地选自-OH；-F；-CN；被0-3个选自-F、-OH、-OMe和-OEt的取代基取代的C1-4烷氧基；以及被0-3个选自-F、-OH、-OMe和-OEt的取代基取代的C1-4烷基。
每个R13独立地选自-F；-CN；被0-1个选自-F、-OMe和-OEt的取代基取代的C1-2烷氧基；以及被0-1个选自-F、-OMe和-OEt的取代基取代的C1-2烷基。
每个R13独立地选自-F；-CN；C1-4烷氧基；以及C1-4烷基。
每个R13独立地选自-F；C1-2烷氧基；以及C1-2烷基。
每个R13独立地选自-F；-OMe；以及-Me。
每个R13都是-F。
每个R13都是-Me。
U、V和W各自独立地选自C和N；其前提是当U是N时，R2不存在；当V是N时，R3不存在；以及当W是N时，R4不存在。
U、V和W各自是C。
R2、R3和R4各自独立地选自-H、-卤素、-CN、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷基、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷氧基、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C3-4环烷基、以及被0-3个选自-F和-Me的取代基取代的C3-4环烷氧基。
R2选自-H、-卤素、-CN、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷基、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷氧基、以及被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C3-4环烷基。
R2选自-H、-卤素、-CN、被0-3个-F取代基取代的C1-2烷基、被0-1个-OMe取代基取代的C1-2烷基、以及被0-1个选自-F和-OMe的取代基取代的C3-4环烷基。
R2选自-H、-卤素、-CN、被0-3个-F取代基取代的C1-2烷基、被0-1个-OMe取代基取代的C1-2烷基、以及环丙基。
R2不是-H。
R2是-CN或-F。
R2是-CN。
R2是-F。
R3选自-H、-卤素、-CN、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷基、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷氧基、以及被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C3-4环烷基。
R3选自-H、-卤素、-CN、被0-3个-F取代基取代的C1-2烷基、被0-1个-OMe取代基取代的C1-2烷基、以及被0-1个选自-F和-OMe的取代基取代的C3-4环烷基。
R3选自-H、-卤素、-CN、被0-3个-F取代基取代的C1-2烷基、被0-1个-OMe取代基取代的C1-2烷基、以及环丙基。
R3是-H。
R4选自-H、-F、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷氧基、以及被0-3个选自-F和-Me的取代基取代的C3-4环烷氧基。
R4选自-H、-F、以及被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷氧基。
R4选自-F和被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷氧基。
R4选自-F和被0-2个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-3烷氧基。
R4选自-F和被0-2个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-3烷氧基。
R4是被0-2个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-3烷氧基。
R4是-OMe或-OEt。
R4不是-H。
R4选自-F和-OMe。
R4是-OMe。
R2和R3与它们所附接的原子一起形成具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子并且被0-3个-Me取代基取代的5元或6元杂环；并且U和V各自是C。
R3和R4与它们所附接的原子一起形成具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子并且被0-3个-Me取代基取代的5元或6元杂环；并且V和W各自是C。任选地，选择R3和R4使得含有R3、R4、V和W的环是并且其中所述环任选地被0-2个-Me取代基取代。任选地，选择R3和R4使得含有R3、R4、V和W的环是/>
在一个实施例中，R2是-CN；R3是-H；R4是-OMe；并且R5是-H。
在一个实施例中，R2是-F；R3是-H；R4是-OMe；并且R5是-H。
在一个实施例中，A是
环B是4元至10元环烷基；具有1-2个独立地选自氮和氧的杂原子的4元至10元杂环烷基；具有1-2个独立地选自氮和氧的杂原子的4元至10元杂环烯基；或4元至10元环烯基；
R7选自-H、-F、-CH3和-OCH3；
每个R8独立地选自被0-3个-F取代基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；-OH；-F；以及-COO(C1-4烷基)；
p是0、1或2；
环C是6元至10元芳基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至10元杂芳基；4元至10元环烯基；或具有1-2个独立地选自氮和氧的杂原子的4元至10元杂环烯基；
每个R9独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-卤素和-OH；
q是0、1或2；
R1选自-COOH、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、-C(CH2OH)2NH2、-C(NH)NH2、-SO2NH2、-NHSO2Me、
X选自键、-CH2-、-O-、-S-、-CH2O-和-OCH2-；
Y选自被0-2个R14取代基取代的C2-6亚烷基；被0-2个R14取代基取代的C3-8亚环烷基；被0-2个R14取代基取代的C5-8亚环烯基；具有1-3个独立地选自氧和硫的杂原子并且被0-2个R14取代基取代的5元至8元杂亚环烷基；被0-2个R14取代基取代的亚苯基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子并且被0-2个R14取代基取代的5元或6元杂亚芳基；和
R14选自被0-3个选自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的C1-3烷基；被0-3个-F取代基取代的C1-3烷氧基；被0-3个选自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的环丙基；-F；-OH；＝O；-CN；-NH2；-NHMe；以及-NMe2；
Z选自键；被0-2个选自-Me、-NH2、-NHMe和-NMe2的取代基取代的C1-3亚烷基；具有一个选自氮和氧的杂原子并且被0-2个选自-Me、-NH2、-NHMe和-NMe2的取代基取代的C2-4杂亚烷基；C3-4亚环烷基；以及-CH＝CH-；
R5选自-H、-Me和-F；
R6是-(CR10R11)nR12；
n是0、1或2；
R10和R11各自独立地选自-H、-Me和-F，或者R10和R11与它们所附接的碳一起形成环丙基；
R12选自被0-5个选自-OH、-F、-CN、以及C1-4烷氧基的取代基取代的C3-8烷基；被0-4个R13取代基取代的C3-10环烷基；具有1-2个独立地选自氧和硫的杂原子并且被0-4个R13取代基取代的5元至10元杂环烷基；被0-3个选自-卤素、被0-3个-F取代基取代的C1-4烷基、C3-5环烷基、-CN、-SF5、-OMe、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3和-SO2CF3的取代基取代的苯基；具有1-2个氮杂原子并且被1-3个选自-卤素、-SF5、-CF3、-OCF3和-SO2CF3的取代基取代的6元杂芳基；
每个R13独立地选自-OH；-F；-CN；被0-3个选自-F、-OH、-OMe和-OEt的取代基取代的C1-4烷氧基；以及被0-3个选自-F、-OH、-OMe和-OEt的取代基取代的C1-4烷基；
U、V和W各自独立地选自C和N；其前提是当U是N时，R2不存在；当V是N时，R3不存在；以及当W是N时，R4不存在；
R2和R3各自独立地选自-H、-卤素、-CN、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷基、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷氧基、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C3-4环烷基、以及被0-3个选自-F和-Me的取代基取代的C3-4环烷氧基；和
R4选自-F和被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷氧基；任选地R4是被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷氧基；任选地R4是-OMe。
在一个实施例中，A是
环B是4元至10元环烷基；具有1-2个独立地选自氮和氧的杂原子的4元至10元杂环烷基；具有1-2个独立地选自氮和氧的杂原子的4元至10元杂环烯基；或4元至10元环烯基；
R7是-H；
每个R8独立地选自被0-3个-F取代基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；-OH；-F；以及-COO(C1-4烷基)；
p是0、1或2，任选地p是0；
环C是6元至10元芳基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至10元杂芳基；4元至10元环烯基；或具有1-2个独立地选自氮和氧的杂原子的4元至10元杂环烯基；
每个R9独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-卤素和-OH；
q是0、1或2，任选地q是0；
R1是-COOH；
X选自键、-CH2-、-O-、-S-、-CH2O-和-OCH2-；任选地X是-O-；
Y是任选地/>
r是1或2；
R14选自被0-3个选自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的C1-3烷基；被0-3个-F取代基取代的C1-3烷氧基；被0-3个选自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的环丙基；-F；-OH；＝O；-CN；-NH2；-NHMe；以及-NMe2；
Z选自键；被0-2个选自-Me、-NH2、-NHMe和-NMe2的取代基取代的C1-3亚烷基；具有一个选自氮和氧的杂原子并且被0-2个选自-Me、-NH2、-NHMe和-NMe2的取代基取代的C2-4杂亚烷基；C3-4亚环烷基；以及-CH＝CH-；任选地Z是键；
R5选自-H、-Me和-F，任选地R5是-H；
R6是-(CR10R11)nR12；
n是0、1或2；
R10和R11各自独立地选自-H、-Me和-F，或者R10和R11与它们所附接的碳一起形成环丙基；
R12选自被0-3个选自-F、-CN、以及C1-2烷氧基的取代基取代的C4-6烷基；被0-3个R13取代基取代的C4-6环烷基；以及具有1-2个独立地选自氧和硫的杂原子并且被0-3个R13取代基取代的5元至6元杂环烷基；或
R12选自 其各自被0-1个选自-卤素、-Me、-CF3和-CN的取代基取代；
每个R13独立地选自-OH；-F；-CN；被0-3个选自-F、-OH、-OMe和-OEt的取代基取代的C1-4烷氧基；以及被0-3个选自-F、-OH、-OMe和-OEt的取代基取代的C1-4烷基；
U、V和W各自独立地选自C和N；其前提是当U是N时，R2不存在；当V是N时，R3不存在；以及当W是N时，R4不存在；
R2和R3各自独立地选自-H、-卤素、-CN、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷基、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷氧基、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C3-4环烷基、以及被0-3个选自-F和-Me的取代基取代的C3-4环烷氧基；和
R4选自-F和被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷氧基；任选地R4是被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷氧基；任选地R4是-OMe。
在一个实施例中，A是
环B是5元至8元环烷基、或5元至8元环烯基；
R7选自-H和-F；
每个R8独立地选自被0-3个-F取代基取代的C1-2烷基；以及-F；
p是0或1；任选地p是0；
R1选自-COOH、-CONH2、以及/>
X是-O-；
Y是任选地/>
r是1或2；
R14选自被0-1个选自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的C1-2烷基；被0-1个-F取代基取代的C1-2烷氧基；被0-1个选自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的环丙基；-F；-OH；＝O；-CN；-NH2；-NHMe；以及-NMe2；
Z是键；
R5是-H；
R6是-(CR10R11)nR12；
n是0或1；任选地n是1；
R10和R11各自独立地选自-H、-Me和-F，或者R10和R11与它们所附接的碳一起形成环丙基；
R12选自被0-3个选自-F、-CN、以及C1-2烷氧基的取代基取代的C4-6烷基；被0-3个R13取代基取代的C4-6环烷基；以及具有1-2个独立地选自氧和硫的杂原子并且被0-3个R13取代基取代的5元至6元杂环烷基；或
R12选自 其各自被0-1个选自-卤素、-Me、-CF3和-CN的取代基取代；
每个R13独立地选自-F；-CN；被0-1个选自-F、-OMe和-OEt的取代基取代的C1-2烷氧基；以及被0-1个选自-F、-OMe和-OEt的取代基取代的C1-2烷基；
U、V和W各自是C；
R2选自-H、-卤素、-CN、被0-3个-F取代基取代的C1-2烷基、被0-1个-OMe取代基取代的C1-2烷基、以及环丙基；任选地R2是-F或-CN；
R3选自-H、-卤素、-CN、被0-3个-F取代基取代的C1-2烷基、被0-1个-OMe取代基取代的C1-2烷基、以及环丙基；任选地R3是-H；
R4选自-F和被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷氧基；任选地R4是被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷氧基；任选地R4是-OMe。
在实施例中，提供了具有式(IIa)或式(IIb)的化合物；
或其药学上可接受的盐，其中R2和R6如对于式(I)所定义。
在实施例中，提供了具有式(IIa)或式(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-F或-CN；并且R6选自
在实施例中，提供了具有式(IIa)或式(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-F；并且R6是
在实施例中，提供了具有式(IIa)或式(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-CN；并且R6是
在实施例中，提供了具有式(IIa)或式(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-CN；并且R6是
在实施例中，提供了具有式(IIa)或式(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-CN；并且R6是
在实施例中，提供了具有式(IIIa)或式(IIIb)的化合物；
或其药学上可接受的盐，其中R2和R6如对于式(I)所定义。
在实施例中，提供了具有式(IIIa)或式(IIIb)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-F或-CN；并且R6选自
在实施例中，提供了具有式(IIIa)或式(IIIb)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-F；并且R6是
在实施例中，提供了具有式(IIIa)或式(IIIb)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-CN；并且R6是
在实施例中，提供了具有式(IIIa)或式(IIIb)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-CN；并且R6是
在实施例中，提供了具有式(IIIa)或式(IIIb)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-CN；并且R6是
在实施例中，提供了具有式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-F或-CN；并且R6选自
在实施例中，提供了具有式(IVa)或式(IVb)的化合物；
或其药学上可接受的盐，其中R2和R6如对于式(I)所定义。
在实施例中，提供了具有式(IVa)或式(IVb)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-F或-CN；并且R6选自
在实施例中，具有式(I)的化合物是
或其药学上可接受的盐。
在实施例中，具有式(I)的化合物是
或其药学上可接受的盐。
在实施例中，具有式(I)的化合物是
或其药学上可接受的盐。
在实施例中，具有式(I)的化合物是
或其药学上可接受的盐。
在实施例中，具有式(I)的化合物是
或其药学上可接受的盐。
在实施例中，具有式(I)的化合物是
或其药学上可接受的盐。
在实施例中，具有式(I)的化合物是
或其药学上可接受的盐。
在实施例中，具有式(I)的化合物是
或其药学上可接受的盐。
在实施例中，具有式(I)的化合物是
在实施例中，具有式(I)的化合物是
在实施例中，具有式(I)的化合物是
在实施例中，具有式(I)的化合物是
在实施例中，提供了为来自化合物列表A的化合物中的任一种的化合物或其药学上可接受的盐。
在实施例中，提供了为来自化合物列表A的化合物中的任一种的化合物。
在实施例中，具有式(I)的化合物选自化合物列表A的化合物或其药学上可接受的盐。
在实施例中，具有式(I)的化合物选自化合物列表A的化合物。
化合物列表A：
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((环丁基甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-(氟甲氧基)-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
6-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-(异丙基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-(环己基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3-(二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((3-(氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((4-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((全氟苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((3-氟-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3-氰基-4-甲基苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3，5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((4-溴-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3-氯苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((2-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3-溴-4-氰基苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((5-氯哒嗪-3-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3，3-二氟环丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-(异丁基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3，3-二甲基丁-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((2，2-二甲基丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((1-(1-甲基环丙基)乙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((2，4-二甲基戊-3-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丙基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-甲基丁-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((2-乙基丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环己基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((2-氰基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((4-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
3-(5-((4-氨基甲酰基-4-甲基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-新戊基双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
4-(5-((3-氯-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-((3-甲基丁-2-基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((2-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-(新戊基氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((2-((2，2-二甲基丁基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((2-((2-乙基丁基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((2-((3，3-二甲基丁-2-基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((2-((2，4-二甲基戊-3-基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-((1-(1-甲基环丙基)乙基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-(((1-甲基环己基)甲基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((2-(异丁基氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-(((1-甲基环丙基)甲基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((2-((2-氰基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-((3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((环丙基甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-((3-甲基环丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((1-羟基环戊基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((1-(羟基甲基)环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((1-氟-2-甲基丙-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((1-异丙基环丙基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-(甲氧基甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲氧基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((金刚烷-1-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((环庚基甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-丙基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((2，2，3，3-四甲基环丙基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((1-乙基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((3，3-二甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((2-乙基丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((2-氟-3-羟基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-((1-甲基环丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-(丁基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((1-氟环戊基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((1-氰基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((1-氟环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((2，2-二氟丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((2-氟-2-甲基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丙基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-(叔丁基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-((1-甲基环丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((4，4-二氟-1-羟基环己基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-((2，2，3，3，3-五氟丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((1-羟基环庚基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((1-(乙氧基甲基)环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环庚基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((1-异丁基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((4-氰基环己基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-((2-苯基丙-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((1-(羟基甲基)环戊基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲氧基环丙基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-([1，1′-二(环丙烷)]-1-基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((3-羟基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(丙基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(己基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-((2-苯基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((3，3-二甲基丁-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((1-环己基乙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(环己基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((3-异丙氧基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((3，4-二氟苄基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((3-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(叔戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-((3-甲基丁-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((4，4-二甲基环己基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-((2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((3，3-二甲基丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((2-氟-2-苯基乙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((3-环丙基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((2-环丙基乙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-((2-(2，2，2-三氟乙基)环己基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((3-氟丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((2，5-二甲基苄基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-((3-甲基苄基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(环戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-((1-苯基乙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-(双环[1.1.1]戊-1-基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-(新戊基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3-乙基戊-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
3-(5-((4-氨基甲酰基-4-甲基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
3-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸；
3-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((4-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)环辛基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-甲基-5-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)异噻唑-4-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((4-氯-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)噻吩-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((5-氯-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-甲基-6-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((5-氯-2-((环庚基甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((5-氯-2-(((1-苯基环丙基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((5-氯-2-(((3-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((5-氯-2-(((1-氟环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((2-(双环[1.1.1]戊-1-基氨基甲酰基)-5-氯苯基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((5-氯-2-((3-氟-3-甲基丁-2-基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((5-氯-2-(叔戊基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((5-氯-2-((2-氟-2-甲基丙基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((5-氯-2-((2-环丙基丙-2-基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((2-((3-氟苄基)氨基甲酰基)-5-甲基苯基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((2-((2-乙基丁基)氨基甲酰基)-5-甲基苯基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((5-甲基-2-(戊-3-基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((5-甲基-2-((4-甲基环己基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((5-甲基-2-((3-甲基丁-2-基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((5-甲基-2-((3-甲基环丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((2-(((1-氟环丁基)甲基)氨基甲酰基)-5-甲基苯基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((2-(双环[1.1.1]戊-1-基氨基甲酰基)-5-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((5-甲基-2-(((1-甲基环丙基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((4，4，4-三氟丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((2-环丙基乙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-(环丁基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-(双环[1.1.1]戊-1-基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((4-(二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((2，6-二氟苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((3-碘苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3，4，5-三氟苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3-(叔丁基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3-环丙基苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3-(二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((3-异丙基苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((2-乙基丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丙基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3，3-二甲基丁-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(苯基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((2-甲基丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苄基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(4-(二氟甲氧基)-2-氟-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-((3-((3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-((3-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
4-(5-((2，4-二甲基-6-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((4，5-二甲基-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)环己-1-烯-1-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)环戊-1-烯-1-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)萘-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((4-甲基-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
3-(4-甲氧基-3-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)丙酸；
3-(5-((1H-吡唑-4-基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
2-(4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苄基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
1-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苄基)-1H-吡唑-5-甲酸；
1-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苄基)-1H-吡唑-3-甲酸；
2-(4-甲氧基-3-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苄基)苯甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸；
2′-氟-3，4′-二甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2，2′-二氟-4′-甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)烟酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸；
2′-氟-4，4′-二甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸；
2′，4-二氟-4′-甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸；
2′，3-二氟-4′-甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2，2′-二氟-4′-甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸；
2-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)乙酸；
2-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-2-基)乙酸；
2′，3-二氟-4′-甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)嘧啶-2-基)丙酸；
3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡嗪-2-基)丙酸；
3-(二甲基氨基)-2′-氟-4′-甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
4-((2′-氟-4′-甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)氧基)丁酸；
2′-氟-4′-甲氧基-3，5-二甲基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2-(6-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸；
(5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)嘧啶-2-基)甘氨酸；
2-((5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-2-基)氧基)乙酸；
3-(6-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-3-基)丙酸；
2-((2′-氟-4′-甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)氧基)-2-甲基丙酸；
2-((2′-氟-4′-甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)氧基)乙酸；
3-(2-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)噻唑-5-基)丙酸；
3-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸；
3-(6-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)哒嗪-3-基)丙酸；
2′-氟-4′-甲氧基-3-甲基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-3-羟基-4′-甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-2-基)丙酸；
3-(2′-氟-3，4′-二甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸；
(E)-3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酸；
2-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸；
2-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸；
3-(6-氟-4-甲氧基-4′-氨磺酰基-[1，1′-联苯基]-3-甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
3-(4′-(2-氨基-1，3-二羟基丙-2-基)-6-氟-4-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3-甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
3-(4′-(3-氨基-4-羟基-3-(羟基甲基)丁基)-3′，6-二氟-4-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3-甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
3-(4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
3-(4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2，3，4，5-四氢-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)环己烷-1-甲酸；
6-氟-4-甲氧基-N3-(3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-[1，1′-联苯基]-3，4′-二甲酰胺；
2-(4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-2-甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶甲酸；
2-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)噁唑-4-甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡嗪-2-甲酸；
2-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)异烟酸；
6-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)烟酸；
6-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)嘧啶-2-甲酸；
2-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-基)乙酸；
3-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-基)丙酸；
3-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)噻吩-3-甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酸；
2-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)噻唑-4-甲酸；
2-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)噻唑-5-甲酸；
1-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸；
2-(二甲基氨基)-3-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸；
2-氨基-3-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸；
2-(二甲基氨基)-3-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-基)丙酸；
2-(二甲基氨基)-2-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-基)乙酸；
2-(二甲基氨基)-2-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)乙酸；
2′-氟-5′-((3-((4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-5′-((3-((4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3-甲酸；
2′-氟-5′-((3-((3-氟-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-((2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-((2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-((2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-((2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-((3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′，4′-二氟-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-5′-((3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-5′-((3-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
5′-((3-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-2′-氟-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
5′-((3-((3-氰基-5-氟苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-2′-氟-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-((3-((1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-((3-((1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-4-羟基-4′-甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸；
2-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-((2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-基)乙酸；
3-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-((2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-基)丙酸；
2-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-((2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)乙酸；
3-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-((2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸；
3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙酸；
3-(2-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)嘧啶-5-基)丙酸；
3-(6-氟-4-甲氧基-4′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
3-(6-氟-4-甲氧基-4′-(2-氨磺酰乙基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-((2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2-((2′-氰基-4′-甲氧基-5′-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)氧基)乙酸；
2-((2′-氟-4′-甲氧基-5′-((3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)氧基)乙酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟甲基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((7-(叔丁氧基羰基)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((4-甲氧基-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((4-甲氧基-2-(新戊基氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟甲基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((4-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((4-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((4-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((4-(新戊基氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-(新戊基氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((2-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((4-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((4-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((2-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环庚基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((2-氟-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-甲氧基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟甲基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟甲基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟甲基)环己烷-1-甲酸；
4-(4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-(二氟甲基)-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(3-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(4-甲氧基-2-甲基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-乙基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(4-氰基-2-氟-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
1-甲基-4-((1-甲基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-7-基)氧基)环己烷-1-甲酸；
1-甲基-4-((1-甲基-6-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-4-基)氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-(甲氧基甲基)-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(4-甲氧基-3-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基-2-甲基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-乙基-5-((3-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(4-乙氧基-2-氟-5-((3-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(4-乙氧基-2-氟-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
1-乙基-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(3-氟-5-((3-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氯-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2，4-二氟-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((2，3-二羟基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((2-羟基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(4-氯-2-氟-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-环丙基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-氟-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(3-氯-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(3-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(4-甲氧基-3-甲基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
1-甲基-4-((7-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)氧基)环己烷-1-甲酸；
1-甲基-4-((8-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氯-4-氟-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氯-4-甲氧基-5-((3-((3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氯-5-((3-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氯-4-甲氧基-5-((3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
1-氟-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
1-氟-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
3-(4-氟-2-甲氧基-5-((4-甲基-4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
3-(4-氟-2-甲氧基-5-((4-甲基-4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
3-(4-氟-2-甲氧基-5-((4-甲基-4-((1H-四唑-5-基))环己基)氧基)苯甲酰胺基)-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
3-(5-((4-氨基甲酰基-4-甲基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-羟基环己烷-1-甲酸；
1-(氰基甲基)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
3-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸；
4-(4-甲氧基-3-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酸；
3-(4-甲氧基-3-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酸；
2-(4-甲氧基-3-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酸；
4-(2，4-二氟-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
5-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-2，2-二甲基戊酸；
4-(2-氟-5-((3-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
3-(5-((4-氨基甲酰基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-(3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
6-氟-4-甲氧基-N3-(3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)-[1，1′-联苯基]-3，4′-二甲酰胺；
6-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)己酸；
7-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)庚酸；
9-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)壬酸；
4-((2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)苯甲酸；
4-((2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)环己烷-1-甲酸；
4-((2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸；
3-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环丁烷-1-甲酸；
3-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
2-((2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)苯甲酸；
3-((2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)苯甲酸；
4-((2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)苯甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)戊酸；
2-(4-((2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸；
2-(3-((2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)苯基)乙酸；
2-(3-((2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸；
6-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)己酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)丁酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
1-氨基-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
3-(4-氟-2-甲氧基-5-((4-(甲基磺酰胺基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((6-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)六氢-4，7-亚甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
3-(4-氟-2-甲氧基-5-((4-氨磺酰环己基)氧基)苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
4-(2-溴-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(4-甲氧基-2-甲基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(4-甲氧基-3-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
3-((2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)环丁烷-1-甲酸；
2-(3-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环丁基)乙酸；
2-(4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己基)乙酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(三氟甲基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(甲氧基甲基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(甲氧基甲基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酸；
4-(2-氟-4-异丙氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(甲氧基羰基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-异丙氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟甲基)环己烷-1-甲酸；
4-(5-((1-乙酰基-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(5-((4，4-二氟-2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(5-((5，6-二羟基-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((4-羟基-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((4-甲氧基-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
3-(5-((4-氨基甲酰基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；
3-(5-((4-氨基甲酰基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-((3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((2，2-二甲基环戊基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
3-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲氧基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-羟基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲氧基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((4-(新戊基氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟甲基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((4-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟甲基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-氟-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
2′-氟-5′-((3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲氧基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-(甲氧基甲基)环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-(((1-氰基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3，3，3-三氟丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-(环丁基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-(环戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-(双环[1.1.1]戊-1-基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-(叔丁基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((1-((三氟甲基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-(((1-氟环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3-氰基-3-甲基丁-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-(((1-乙基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((2，2，3，3，3-五氟丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3，3-二氟环丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-(((3，3-二氟环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；和
4-(2-氰基-5-((3-((3，3-二氟环丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸。
在另外的实施例中，提供了选自以下项的化合物：
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2S，3R，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((环丁基甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-(氟甲氧基)-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(2R，4r，6R)-6-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(2S，4s，6S)-6-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(异丙基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(环己基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-(二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-(氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((全氟苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-氟-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-氰基-4-甲基苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3，5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-溴-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-氯苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-溴-4-氰基苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((5-氯哒嗪-3-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3，3-二氟环丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(异丁基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((R)-3，3-二甲基丁-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2，2-二甲基丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((R)-1-(1-甲基环丙基)乙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((S)-1-(1-甲基环丙基)乙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2，4-二甲基戊-3-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丙基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((S)-3-甲基丁-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2-乙基丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环己基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((S)-3，3-二甲基丁-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((R)-3-甲基丁-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2-氰基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2S)-2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((3S，4R)-4-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，2S，3R，4S)-3-(5-(((1s，4S)-4-氨基甲酰基-4-甲基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-新戊基双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(1s，4s)-4-(5-((3-氯-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2S)-2-(((S)-3-甲基丁-2-基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2S)-2-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2S)-2-(新戊基氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1R，2S)-2-((2，2-二甲基丁基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1R，2S)-2-((2-乙基丁基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2S)-2-(((R)-3-甲基丁-2-基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1R，2S)-2-(((S)-3，3-二甲基丁-2-基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1R，2S)-2-((2，4-二甲基戊-3-基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2S)-2-(((R)-1-(1-甲基环丙基)乙基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2S)-2-(((S)-1-(1-甲基环丙基)乙基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2S)-2-(((1-甲基环己基)甲基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1R，2S)-2-(((R)-3，3-二甲基丁-2-基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2S)-2-(异丁基氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2S)-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2S)-2-(((1-甲基环丙基)甲基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1R，2S)-2-((2-氰基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2S)-2-((3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((环丙基甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1s，3R)-3-甲基环丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-羟基环戊基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-(羟基甲基)环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((1-氟-2-甲基丙-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-异丙基环丙基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-(甲氧基甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲氧基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((3S，5S)-金刚烷-1-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((环庚基甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-丙基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((2，2，3，3-四甲基环丙基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-乙基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((3，3-二甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2-乙基丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((S)-2-氟-3-羟丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((1-甲基环丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(丁基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-氟环戊基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-氰基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-氟环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2，2-二氟丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2-氟-2-甲基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丙基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(叔丁基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((1-甲基环丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((4，4-二氟-1-羟基环己基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2，2，3，3，3-五氟丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-羟基环庚基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-(乙氧基甲基)环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环庚基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-异丁基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((4-氰基环己基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2-苯基丙-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-(羟甲基)环戊基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲氧基环丙基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-([1，1′-二(环丙烷)]-1-基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1r，3S)-3-羟基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(丙基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(己基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((R)-2-苯基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((S)-3，3-二甲基丁-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((R)-1-环己基乙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(环己基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-异丙氧基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3，4-二氟苄基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((((1s，3R)-3-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((S)-2-苯基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(叔戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((S)-3-甲基丁-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4，4-二甲基环己基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3，3-甲基丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((S)-2-氟-2-苯基乙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-环丙基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2-环丙基乙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1S，2S)-2-(2，2，2-三氟乙基)环己基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-氟丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2，5-二甲基苄基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-甲基苄基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(环戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((R)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((S)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(双环[1.1.1]戊-1-基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-(新戊基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((R)-3-乙基戊-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((S)-3-乙基戊-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，2S，3R，4S)-3-(5-(((1s，4S)-4-氨基甲酰基-4-甲基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(1S，3s)-3-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸；
(1S，3s)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸；
(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((4-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R)-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)环辛基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2S)-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)环辛基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-甲基-5-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)异噻唑-4-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1s，4s)-4-(5-((4-氯-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)噻吩-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1s，4s)-4-(5-((5-氯-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-甲基-6-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1s，4s)-4-(5-((5-氯-2-((环庚基甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1s，4s)-4-(5-((5-氯-2-(((1-苯基环丙基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1s，4s)-4-(5-((5-氯-2-((((1s，3s)-3-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1s，4s)-4-(5-((5-氯-2-(((1-氟环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1s，4s)-4-(5-((2-(双环[1.1.1]戊-1-基氨基甲酰基)-5-氯苯基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-((5-氯-2-(((R)-3-氟-3-甲基丁-2-基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1s，4s)-4-(5-((5-氯-2-(叔戊基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1s，4s)-4-(5-((5-氯-2-((2-氟-2-甲基丙基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1s，4s)-4-(5-((5-氯-2-((2-环丙基丙-2-基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1s，4s)-4-(2-氰基-5-((2-((3-氟苄基)氨基甲酰基)-5-甲基苯基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1s，4s)-4-(2-氰基-5-((2-((2-乙基丁基)氨基甲酰基)-5-甲基苯基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1s，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((5-甲基-2-(戊-3-基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1s，4s)4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((5-甲基-2-(((1r，4r)-4-甲基环己基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((5-甲基-2-(((R)-3-甲基丁-2-基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1s，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((5-甲基-2-(((1s，3s)-3-甲基环丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1s，4s)-4-(2-氰基-5-((2-(((1-氟环丁基)甲基)氨基甲酰基)-5-甲基苯基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1s，4s)-4-(5-((2-(双环[1.1.1]戊-1-基氨基甲酰基)-5-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1s，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((5-甲基-2-(((1-甲基环丙基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4，4，4-三氟丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2-环丙基乙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(环丁基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(双环[1.1.1]戊-1-基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-(二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2，6-二氟苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-碘苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3，4，5-三氟苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-(叔丁基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-环丙基苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-(二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-异丙基苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2-乙基丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丙基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((S)-3，3-二甲基丁-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((R)-3，3-二甲基丁-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(苯基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((R)-2-甲基丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((S)-2-甲基丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苄基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苄基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3R，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2S，3R，4S)-3-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(4-(二氟甲氧基)-2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
(1s，4s)-4-(5-((2，4-二甲基-6-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1s，4s)-4-(5-((4，5-二甲基-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1s，4s)-4-(2-氟-5-((2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)环己-1-烯-1-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1s，4s)-4-(2-氟-5-((2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)环戊-1-烯-1-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)萘-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((4-甲基-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
3-(4-甲氧基-3-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)丙酸；
3-(4-甲氧基-3-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)丙酸；
(1R，2S，3R，4S)-3-(5-((1H-吡唑-4-基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
2-(4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苄基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
1-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苄基)-1H-吡唑-5-甲酸；
1-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苄基)-1H-吡唑-3-甲酸；
2-(4-甲氧基-3-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苄基)苯甲酸；
2-(4-甲氧基-3-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苄基)苯甲酸；
2′-氟-3，4′-二甲氧基-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-3，4′-二甲氧基-5′-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2，2′-二氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2，2′-二氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)烟酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)烟酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸；
2′-氟-4，4′-二甲氧基-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸；
2′-氟-4，4′-二甲氧基-5′-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸；
2′，4-二氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸；
2′，4-二氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸；
2′，3-二氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′，3-二氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2，2′-二氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸；
2，2′-二氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸；
2-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)乙酸；
2-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)乙酸；
2-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-2-基)乙酸；
2-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-2-基)乙酸；
2′，3-二氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)嘧啶-2-基)丙酸；
3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡嗪-2-基)丙酸；
3-(二甲基氨基)-2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
4-((2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)氧基)丁酸；
2′-氟-4′-甲氧基-3，5-二甲基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2-((S)-6-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸；
2-((R)-6-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸；
(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)嘧啶-2-基)甘氨酸；
2-((5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-2-基)氧基)乙酸；
3-(6-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-3-基)丙酸；
2-((2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)氧基)-2-甲基丙酸；
2-((2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)氧基)乙酸；
3-(2-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)噻唑-5-基)丙酸；
3-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸；
3-(6-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)哒嗪-3-基)丙酸；
2′-氟-4′-甲氧基-3-甲基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-3-羟基-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-2-基)丙酸；
3-(2′-氟-3，4′-二甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸；
(E)-3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酸；
(1R，2R)-2-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸；
(1S，2S)-2-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸；
(1R，2R)-2-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸；
(1S，2S)-2-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸；
(1R，2S，3R，4S)-3-(6-氟-4-甲氧基-4′-氨磺酰基-[1，1′-联苯基]-3-甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(1R，2S，3R，4S)-3-(4′-(2-氨基-1，3-二羟基丙-2-基)-6-氟-4-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3-甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(1R，2S，3R，4S)-3-(4′-(3-氨基-4-羟基-3-(羟基甲基)丁基)-3′，6-二氟-4-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3-甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
3-(4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
3-(4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(R)-2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2，3，4，5-四氢-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
(S)-2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2，3，4，5-四氢-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)环己烷-1-甲酸；
(1R，4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)环己烷-1-甲酸；
6-氟-4-甲氧基-N3-((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-[1，1′-联苯基]-3，4′-二甲酰胺；
2-(4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-2-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-2-甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶甲酸；
2-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)噁唑-4-甲酸；
2-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)噁唑-4-甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡嗪-2-甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡嗪-2-甲酸；
2-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)异烟酸；
2-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)异烟酸；
6-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)烟酸；
6-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)烟酸；
6-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶甲酸；
6-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)嘧啶-2-甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)嘧啶-2-甲酸；
2-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-基)乙酸；
2-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-基)乙酸；
3-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-基)丙酸；
3-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-基)丙酸；
3-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸；
3-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)噻吩-3-甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)噻吩-3-甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酸；
2-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)噻唑-4-甲酸；
2-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)噻唑-4-甲酸；
2-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)噻唑-5-甲酸；
2-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)噻唑-5-甲酸；
1-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸；
1-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸；
(S)-2-(二甲基氨基)-3-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2S，3R，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸；
(S)-2-(二甲基氨基)-3-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸；
(R)-2-(二甲基氨基)-3-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2S，3R，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸；
(R)-2-氨基-3-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸；
(R)-2-(二甲基氨基)-3-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸；
(R)-2-(二甲基氨基)-3-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-基)丙酸；
(S)-2-(二甲基氨基)-3-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-基)丙酸；
(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-基)乙酸；
(S)-2-(二甲基氨基)-2-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-基)乙酸；
(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)乙酸；
(S)-2-(二甲基氨基)-2-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)乙酸；
2′-氟-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-5′-(((1S，2S，3R，4R)-3-((4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3-甲酸；
2′-氟-5′-(((1S，2S，3R，4R)-3-((4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3-甲酸；
2′-氟-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-氟-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-5′-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-氟-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2S)-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R)-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2S)-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R)-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2S)-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R)-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2S)-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R)-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-5′-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′，4′-二氟-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′，4′-二氟-5′-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-5′-(((1S，2S，3R，4R)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-5′-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-2′-氟-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
5′-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-2′-氟-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-氰基-5-氟苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-2′-氟-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
5′-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-氰基-5-氟苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-2′-氟-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-(((S)-1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2S，3R，4R)-3-(((S)-1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2S，3R，4S)-3-(((S)-1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((S)-1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-(((R)-1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2S，3R，4R)-3-(((R)-1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2S)-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-基)乙酸；
3-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2S)-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-基)丙酸；
2-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2S)-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)乙酸；
3-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2S)-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸；
3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙酸；
3-(2-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)嘧啶-5-基)丙酸；
3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡嗪-2-基)丙酸；
3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡嗪-2-基)丙酸；
(1R，2S，3R，4S)-3-(6-氟-4-甲氧基-4′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(1R，2R，3S，4S)-3-(6-氟-4-甲氧基-4′-(2-氨磺酰基乙基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-(6-氟-4-甲氧基-4′-(2-氨磺酰基乙基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-((2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2-((2′-氰基-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)氧基)乙酸；
2-((2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)氧基)乙酸；
(1R，4s)-4-(5-(((1R，2R，3S，4S)-7-(叔丁氧基羰基)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(5-(((1S，2S，3R，4R)-7-(叔丁氧基羰基)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2S)-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2S)-2-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2R)-2-氟-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((2S，3R)-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((2S，3R)-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2S，3R，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R，2S)-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R，2S)-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟甲基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟甲基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-(二氟甲基)-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(3-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(4-甲氧基-2-甲基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-乙基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(4-氰基-2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-1-甲基-4-((1-甲基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-7-基)氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-1-甲基-4-((1-甲基-6-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-4-基)氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-(甲氧基甲基)-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(4-甲氧基-3-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基-2-甲基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-乙基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(4-乙氧基-2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(4-乙氧基-2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-1-乙基-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R，2S，3R，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(3-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2，4-二氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，5S)-2-羟基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2S，5R)-2-羟基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，5S)-2-甲氧基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2S，5R)-2-甲氧基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(4-氯-2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-环丙基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(3-氯-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(3-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(4-甲氧基-3-甲基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-1-甲基-4-((7-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-1-甲基-4-((8-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氯-4-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氯-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-氟-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4r)-1-氟-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1R，4r)-1-氟-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，2S，3R，4S)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-甲基-4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(1R，2S，3R，4S)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-甲基-4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(1R，2S，3R，4S)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-甲基-4-((1H-四唑-5-基))环己基)氧基)苯甲酰胺基)-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-(5-(((1s，4S)-4-氨基甲酰基-4-甲基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(1R，4r)-1-(氰基甲基)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-1-(氰基甲基)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1R，3s，5S，6S)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸；
(1R，3r，5S，6R)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸；
(1R，3r，5S，6S)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸；
(1R，3s，5S，6R)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸；
4-(4-甲氧基-3-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酸；
4-(4-甲氧基-3-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酸；
3-(4-甲氧基-3-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酸；
3-(4-甲氧基-3-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酸；
2-(4-甲氧基-3-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酸；
2-(4-甲氧基-3-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酸；
(1S，4s)-4-(2，4-二氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
5-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-2，2-二甲基戊酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，2S，3R，4R)-3-(5-(((1s，4S)-4-氨基甲酰基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-(3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
6-氟-4-甲氧基-N3-((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)-[1，1′-联苯基]-3，4′-二甲酰胺；
6-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)己酸；
7-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)庚酸；
9-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)壬酸；
4-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)苯甲酸；
(1R，4r)-4-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)环己烷-1-甲酸；
4-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸；
(2R，5R)-5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸；
(2S，5S)-5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸；
(1R，3r)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环丁烷-1-甲酸；
(1S，3s)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环丁烷-1-甲酸；
(1R，4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，3R)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1R，3S)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，3S)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，3R)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
2-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)苯甲酸；
2-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)苯甲酸；
3-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)苯甲酸；
3-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)苯甲酸；
4-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)苯甲酸；
4-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)苯甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)戊酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)戊酸；
2-(4-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸；
2-(4-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸；
2-(3-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)苯基)乙酸；
2-(3-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)苯基)乙酸；
2-(3-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸；
2-(3-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸；
6-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)己酸；
6-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)己酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)丁酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)丁酸；
(1R，4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1R，4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1R，4r)-1-氨基-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-1-氨基-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1R，2S，3R，4S)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-(甲基磺酰胺基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(1R，2S，3R，4S)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1r，4R)-4-(甲基磺酰胺基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3aS，4S，5R，6S，7R，7aR)-6-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)六氢-4，7-亚甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，2S，3R，4R)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1r，4R)-4-氨磺酰基环己基)氧基)苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-氨磺酰基环己基)氧基)苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(1S，4s)-4-(2-溴-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(4-甲氧基-2-甲基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(4-甲氧基-3-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1R，3r)-3-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)环丁烷-1-甲酸；
(1S，3s)-3-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)环丁烷-1-甲酸；
2-((1R，3r)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环丁基)乙酸；
2-((1S，3s)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环丁基)乙酸；
2-((1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己基)乙酸；
2-((1R，4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己基)乙酸；
(1R，4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(三氟甲基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(甲氧基甲基)环己烷-1-甲酸；
(1R，4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(甲氧基甲基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(甲氧基甲基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(甲氧基甲基)环己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酸；
(1R，4r)-4-(2-氟-4-异丙氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(甲氧基羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-异丙氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟甲基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2S)-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2S)-2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(5-(((1S，2R)-4，4-二氟-2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(5-(((1R，2S)-4，4-二氟-2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R，5R，6S)-5，6-二羟基-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，4S)-4-羟基-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2S，4R)-4-羟基-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((4-甲氧基-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，2S，3R，4R)-3-(5-(((1s，4S)-4-氨基甲酰基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；
(1R，2S，3R，4S)-3-(5-(((1s，4S)-4-氨基甲酰基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((R)-2，2-二甲基环戊基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((S)-2，2-二甲基环戊基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，3s)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸；
(1R，4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲氧基环己烷-1-甲酸；
(1R，4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-羟基环己烷-1-甲酸；
(1R，4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲氧基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3aR，4S，5S，6aS)-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3aS，4R，5R，6aR)-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(5-(((3R，4S)-1-乙酰基-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(5-(((3S，4R)-1-乙酰基-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R)-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环庚基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2S)-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环庚基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-]-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，4S)-4-甲氧基-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2S，4R)-4-甲氧基-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，4R)-4-甲氧基-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2S，4S)-4-甲氧基-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，5S)-2-甲氧基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，5R)-2-甲氧基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2S，5S)-2-羟基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2R，5R)-2-羟基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟甲基)环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟甲基)环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-(3，3，3-三氟丙基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-(3，3，3-三氟丙基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((2S，3R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((2R，3S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R，2S，3R，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((2S，3R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((2R，3S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2S，3R，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，4R)-4-甲氧基-2-(新戊基氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2S，4S)-4-甲氧基-2-(新戊基氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，4R)-4-甲氧基-2-(新戊基氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟甲基)环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2S，4S)-4-甲氧基-2-(新戊基氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟甲基)环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，4R)-4-甲氧基-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟甲基)环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2S，4S)-4-甲氧基-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟甲基)环己烷-1-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸；
2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸；
2′-氟-4-羟基-4′-甲氧基-5′-(((1R，2S，3R，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸；
2′-氟-4-羟基-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3S，4S)-4-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3R，4R)-4-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3S，4R)-4-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3R，4S)-4-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，5S)-2，3-二羟基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(5-(((1R，2S，3R，5R)-2，3-二羟基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((3S，4R)-4-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((3R，4S)-4-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3S，4R)-4-(新戊基氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3R，4S)-4-(新戊基氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R)-2-(新戊基氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2S)-2-(新戊基氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R)-2-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2S)-2-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R)-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R，2S)-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((3S，4S)-4-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((3R，4R)-4-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3S，4R)-4-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3R，4S)-4-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3S，4R)-4-(新戊基氨基甲酰基)四氨呋喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟甲基)环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3R，4S)-4-(新戊基氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟甲基)环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3S，4R)-4-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟甲基)环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3R，4S)-4-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟甲基)环己烷-1-甲酸；
(1R，4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-羟基环己烷-1-甲酸；
(1R，4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-羟基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟甲基)环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟甲基)环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氰基-4-氟-5-(((2S，3R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R，4s)-4-(2-氰基-4-氟-5-(((2R，3S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
2′-氟-5′-(((1R，2S，3R，4S)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
2′-氟-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲氧基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-(甲氧基甲基)环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-氰基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3，3，3-三氟丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((R)-1，1，1-三氟丙-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(环丁基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(环戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(双环[1.1.1]戊-1-基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(叔丁基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((R)-1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((R)-1-((三氟甲基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((S)-1-((三氟甲基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((S)-1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-氟环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((R)-3-氰基-3-甲基丁-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((S)-3-氰基-3-甲基丁-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-乙基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2，2，3，3，3-五氟丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3，3-二氟环丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((3，3-二氟环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3，3-二氟环丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；和
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
及其药学上可接受的盐。
在一个实施例中提供了4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸、或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中提供了4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸、或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中提供了4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸、或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中提供了4-(2-氰基-5-((3-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸、或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中提供了(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸、或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中提供了(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸、或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中提供了(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸、或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中提供了(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸、或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中提供了(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸、或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中提供了(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸、或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中提供了(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸、或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中提供了(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸、或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中提供了(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸。
在一个实施例中提供了(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸。
在一个实施例中提供了(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸。
在一个实施例中提供了(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸。
在另外的实施例中提供了实例化合物(如在后文实验部分中所命名的)中的任何一种、或其药学上可接受的盐。
在另外的实施例中提供了实例化合物(如在后文实验部分中所命名的)中的任何一种。
具有式(I)的化合物可以使用在实验部分中所描述的方法由中间体化合物(如在后文实验部分中所命名或示出的)制备。技术人员将理解，替代方法也可以用于由此类中间体化合物制备具有式(I)的化合物。
因此，在另外的实施例中提供了中间体化合物(如在后文实验部分中所命名或示出的)中的任何一种。
因此，在另外的实施例中提供了中间体化合物(如在后文实验部分中所命名或示出的)中的任何一种、或其盐。
因此，下面仅给出上述实施例中的一些的实例：
在一个实施例中提供了中间体75、或其盐。
因此，在该情况下，提供了(1R，2S，3R，4S)-3-(5-(((1s，4S)-4-(叔丁氧基羰基)-4-甲基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸、或其盐。
在一个实施例中提供了中间体68、或其盐。
因此，在该情况下，提供了(1R，2S，3R，4S)-3-(5-(((1s，4S)-4-羧基-4-甲基环己基)氧基)-4-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸、或其盐。
在一个实施例中提供了(1R，2S，3R，4S)-3-(5-(((1s，4S)-4-羧基-4-甲基环己基)氧基)-4-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸、或其盐。
在一个实施例中提供了中间体5、或其盐。
因此，在该情况下，提供了5-(1，3，6，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯、或其盐。
在一个实施例中提供了中间体11、或其盐。
因此，在该情况下，提供了(1r，4r)-4-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯、或其盐。
在一个实施例中提供了中间体12、或其盐。
因此，在该情况下，提供了4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸甲酯、或其盐。
在一个实施例中提供了中间体35、或其盐。
因此，在该情况下，提供了(1R，2S，3R，4S)-3-(4-氰基-5-羟基-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺、或其盐。
在一个实施例中提供了(1S，2S，3R，4R)-3-(4-氰基-5-羟基-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺、或其盐。
在一个实施例中提供了(1R，2S，3R，4S)-3-(4-氟-5-羟基-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺、或其盐。
在一个实施例中提供了(1S，2S，3R，4R)-3-(4-氟-5-羟基-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺、或其盐。
在一个实施例中提供了中间体13、或其盐。
因此，在该情况下，提供了4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸、或其盐。
在一个实施例中提供了中间体15、或其盐。
因此，在该情况下，提供了(1S，2S，3R，4R)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯、或其盐。
在一个实施例中提供了(1R，2S，3R，4S)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯、或其盐。
在一个实施例中提供了中间体16、或其盐。
因此，在该情况下，提供了(1S，2S，3R，4R)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸、或其盐。
在一个实施例中提供了(1R，2S，3R，4S)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸、或其盐。
在一个实施例中提供了中间体584、或其盐。
因此，在该情况下，提供了(1S，2S，3R，4R)-3-(4-氰基-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸、或其盐。
在一个实施例中提供了(1R，2S，3R，4S)-3-(4-氰基-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸、或其盐。
在一个实施例中提供了中间体20、或其盐。
因此，在该情况下，提供了((1R，2R，3S，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯、或其盐。
在一个实施例中提供了((1R，2R，3S，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯、或其盐。
在一个实施例中提供了中间体21、或者其游离碱或盐。
因此，在该情况下，提供了(1R，2S，3R，4S)-3-氨基-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸化物、或者其游离碱或盐。
在一个实施例中提供了(1S，2S，3R，4R)-3-氨基-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸化物、或者其游离碱或盐。
在一个实施例中提供了中间体22、或者其游离碱或盐。
因此，在该情况下，提供了(1R，2S，3R，4S)-3-氨基-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸化物、或者其游离碱或盐。
在一个实施例中提供了(1S，2S，3R，4R)-3-氨基-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸化物、或者其游离碱或盐。
在一个实施例中提供了中间体224、或者其游离碱或盐。
因此，在该情况下，提供了(1R，2S，3R，4S)-3-氨基-N-新戊基双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸化物、或者其游离碱或盐。
在一个实施例中提供了(1S，2S，3R，4R)-3-氨基-N-新戊基双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸化物、或者其游离碱或盐。
在一个实施例中提供了中间体223、或者其游离碱或盐。
因此，在该情况下，提供了(1R，2S，3R，4S)-3-氨基-N-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸化物、或者其游离碱或盐。
在一个实施例中提供了(1S，2S，3R，4R)-3-氨基-N-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸化物、或者其游离碱或盐。
在一个实施例中提供了中间体73、或其盐。
因此，在该情况下，提供了5-(((1s，4s)-4-(叔丁氧基羰基)-4-甲基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸、或其盐。
在一个实施例中提供了中间体69、或其盐。
因此，在该情况下，提供了4-氰基-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸甲酯、或其盐。
在一个实施例中提供了中间体70、或其盐。
因此，在该情况下，提供了4-氰基-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸、或其盐。
在一个实施例中提供了中间体71、或其盐。
因此，在该情况下，提供了(1S，2S，3R，4R)-3-(4-氰基-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯、或其盐。
在一个实施例中提供了(1R，2S，3R，4S)-3-(4-氰基-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯、或其盐。
在一个实施例中提供了中间体72、或其盐。
因此，在该情况下，提供了(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(甲氧基羰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸、或其盐。
在一个实施例中提供了(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-(甲氧基羰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸、或其盐。
在一个实施例中提供了中间体403、或其盐。
因此，在该情况下，提供了(1R，2S，3R，4S)-3-(5-(((1s，4S)-4-羧基-4-甲基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸、或其盐。
在一个实施例中提供了(1S，2S，3R，4R)-3-(5-(((1s，4S)-4-羧基-4-甲基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸、或其盐。
在一个实施例中提供了中间体127、或其盐。
因此，在该情况下，提供了(1R，2S，3R，4S)-3-(5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯、或其盐。
在一个实施例中提供了(1S，2S，3R，4R)-3-(5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯、或其盐。
在一个实施例中提供了中间体128、或其盐。
因此，在该情况下，提供了(1R，2S，3R，4S)-3-(5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸、或其盐。
在一个实施例中提供了(1S，2S，3R，4R)-3-(5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸、或其盐。
在一个实施例中提供了中间体136、或其盐。
因此，在该情况下，提供了5-(((1s，4s)-4-(叔丁氧基羰基)-4-甲基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸苄酯、或其盐。
在一个实施例中提供了中间体521、或其盐。
因此，在该情况下，提供了(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸、或其盐。
在一个实施例中提供了一种使用中间体化合物(如本文所描述的、或在后文实验部分中所命名或示出的)或其盐制备具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法。
在一个实施例中提供了一种使用中间体化合物(如本文所描述的、或在后文实验部分中所命名或示出的)或其盐制备(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸或其药学上可接受的盐的方法。
在一个实施例中提供了一种使用中间体化合物(如本文所描述的、或在后文实验部分中所命名或示出的)或其盐制备(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸或其药学上可接受的盐的方法。
在一个实施例中提供了一种使用中间体化合物(如本文所描述的、或在后文实验部分中所命名或示出的)或其盐制备(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸或其药学上可接受的盐的方法。
在一个实施例中提供了一种使用中间体化合物(如本文所描述的、或在后文实验部分中所命名或示出的)或其盐制备(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸或其药学上可接受的盐的方法。
本文未具体定义的术语应理解为具有本领域技术人员根据本披露内容和上下文将给予它们的含义。然而，如在说明书中所使用的，除非有相反的说明，否则以下术语具有所指示的含义并且遵守以下惯例。在以下所定义的基团中，碳原子的数目通常在基团之前指定，例如，C1-4烷基意指具有1至4个碳原子的烷基基团(group)或基团(radical)。
“烷基”意指具有指定的碳原子数目的饱和脂肪族支链或直链烃基团。例如，C1-4烷基意指具有从1-4个呈直链或支链排列的碳原子的基团，诸如-CH2CH2CH2CH3或-CH2CH(CH3)2。“亚烷基”是二价烷基基团。
“烷氧基”意指通过氧连接原子附接的烷基基团。例如，C1-3烷氧基包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。
“芳基”意指具有指定数目的碳原子的芳香族单环或多环烃环体系。例如，C6-10芳基包括诸如苯基和萘基的基团。“亚芳基”是二价芳基基团。
“环烷基”意指具有指定数目的碳原子的单环、双环、多环、稠合、桥接、或螺环的饱和脂肪族烃基团。例如，环烷基包括诸如环己基、金刚烷基、螺[3.3]庚烷基、双环[2.2.1]庚烷基和十氢萘基的基团。作为另外的实例，单环C3-6环烷基意指具有在单环环中排列的从3-6个碳原子的基团，诸如环丙基和环己基。“亚环烷基”是二价环烷基基团。
“环烷氧基”意指通过氧连接原子附接的环烷基基团。例如，C3-4环烷氧基包括环丙氧基和环丁氧基。
“环烯基”意指具有指定数目的碳原子的单环、双环、多环、稠合、桥接、或螺环的不饱和脂肪族烃基团。例如，环烯基包括诸如环己烯基、螺[4.4]壬-2-烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基和1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢萘基的基团。作为另外的实例，单环C5-6环烯基意指具有在单环环中排列的从3-6个碳原子的基团，诸如环戊烯基和环己烯基。“亚环烯基”是二价环烯基基团。
“杂芳基”意指在环结构中含有碳原子和指定数目的杂原子(诸如O、N或S)，并且在环结构中具有指定总数目的原子的芳香族单环或多环环体系。例如，具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至10元杂芳基包括诸如吲哚基、吡啶基、噻唑基和噁唑基的基团。“杂亚芳基”是二价杂芳基基团。
“杂环烷基”意指在环结构中含有碳原子和指定数目的杂原子(诸如O、N或S)，并且在环结构中具有指定总数目的原子的单环、双环、多环、稠合、桥接、或螺环的饱和基团。例如，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的4元至8元杂环烷基包括诸如吡咯烷基、氧杂环丁烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、六氢-2H-噻吩并[2，3-c]吡咯基和7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基的基团。“杂亚环烷基”是二价杂环烷基基团。
“杂环烯基”意指在环结构中含有碳原子和指定数目的杂原子(诸如O、N或S)，并且在环结构中具有指定总数目的碳原子和杂原子的单环、双环、多环、稠合、桥接、或螺环的不饱和基团。例如，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的4元至8元杂环烯基包括诸如2，5-二氢-1H-吡咯基、7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯基和4，5，6，6a-四氢-2H-噻吩并[2，3-c]吡咯-3-基的基团。“杂亚环烯基”是二价杂环烯基基团。
“杂烷基”意指如本文所定义的烷基，其中组成碳原子中的一个或多个已被氮、氧、或硫替代。杂烷基基团中成员的指定数目是指链中碳原子和杂原子的总数目。例如，-CH2OCH2CH3和-CH2N(CH3)CH2CH3。作为另外的实例，含有一个选自氧和硫的杂原子的4元杂烷基基团包括诸如-CH2OCH2CH3、-SCH(CH3)2、以及-CH(CH3)CH2OH的基团。“杂亚烷基”是二价杂烷基基团。
“卤素”意指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)、或碘(碘代)基团。
在本说明书中描述的化合物的化学名称是使用来自的专业版19.0.0.22产生的。技术人员将理解，不同的化学命名软件可以产生特定化合物的不同化学名称。在本文所描述的化合物以化学名称和化学式的形式描述的情况下，在任何不一致的情况下，以化学式为准。
在取代基诸如-OH和-CN中，“-”表示取代基与分子的其余部分的附接点。
在片段诸如中，/>指定了片段与分子的其余部分的附接点。
术语“药学上可接受的”用于指定对象(例如盐、剂型或赋形剂)是适合在患者中使用的。药学上可接受的盐的实例列表可以发现于：Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use[药用盐手册：特性、选择和使用]，P.H.Stahl和C.G.Wermuth，编辑，Weinheim/Zürich：Wiley-VCH/VHCA，2002。具有式(I)的化合物的适合的药学上可接受的盐是，例如，酸加成盐或碱加成盐。在技术人员已知的条件下，具有式(I)的化合物的酸加成盐可以通过使该化合物与适合的无机酸或有机酸接触来形成。酸加成盐例如可以使用选自由以下组成的组的无机酸来形成：盐酸、氢溴酸、硫酸以及磷酸。酸加成盐还可以使用选自由以下组成的组的有机酸来形成：三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸以及对甲苯磺酸。
因此，在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、草酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
在本说明书中所描述的化合物可以形成碱加成盐。具有式(I)的化合物的碱加成盐可以通过使该化合物与合适的无机碱或有机碱在技术人员已知的条件下接触而形成。例如，可以通过在水性介质中，用碱金属或碱土金属氢氧化物或醇盐(例如，乙醇盐或甲醇盐)或合适的碱性有机胺(例如，胆碱或葡甲胺)处理化合物来制备碱金属(诸如钠、钾、或锂)或碱土金属(诸如钙)盐。因此，在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、胆碱盐或葡甲胺盐。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物。
在一个实施例中，提供了一种具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐。
本说明书中描述的化合物和盐可以以溶剂化形式和非溶剂化形式存在。例如，溶剂化形式可以是水合形式，如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其替代量。具有式(I)的化合物的所有此类溶剂化和非溶剂化形式都被涵盖在本文中。
本说明书中所描述的化合物和盐的原子可以作为它们的同位素存在。本文涵盖了具有式(I)的所有化合物，其中原子被其同位素中的一个或多个替换(例如具有式(I)的化合物，其中一个或多个碳原子是11C或13C碳同位素，或其中一个或多个氢原子是2H或3H同位素)。
本申请的化合物可以以一种或多种几何形式、光学形式、对映体形式、以及非对映体形式(包括但不限于顺式和反式，E-和Z-形式，以及R-、S-和内消旋形式)存在。除非另有说明，否则对特定化合物的引用包括所有此类异构体形式，包括外消旋体及其其他混合物。在适当的情况下，可以通过应用或修改已知方法(例如色谱技术和重结晶技术)将此类异构体从其混合物中分离。在适当情况下，可以通过应用或修改已知方法制备此类异构体。
具有式(I)的化合物可以包括一个或多个手性中心。在本说明书中的结构或化学名称不表明手性的情况下，该结构或名称旨在涵盖对应于该结构或名称的任何单一立体异构体，以及立体异构体的任何混合物(例如，外消旋体)。在本说明书中的结构包括绘制为实楔形和虚楔形的键(即)的情况下，除非在手性中心处存在“或(or)”或“和(&)”手性标记，否则实楔形和虚楔形旨在表示手性中心的绝对构型。相关手性标记的基团用相同的整数表示，例如“或1”、“&1”、“或2”、“&2”等。技术人员将理解手性中心处的手性标记的含义。例如，结构/>表明化合物是具有所定义的绝对构型的单一立体异构体。作为另外的实例，结构/>表明化合物是在标记的手性中心处具有所定义的相对构型，但在标记的手性中心处具有未知的绝对构型的单一立体异构体。作为另外的实例，结构/>表明化合物是在标记的手性中心处具有所定义的相对构型的立体异构体的混合物。
本领域熟知此类光学活性形式是如何分离的。例如，单一立体异构体可以通过使用例如手性色谱分离从异构体的混合物(例如，外消旋体)中分离它而获得。在其他实施例中，单一立体异构体通过直接合成从例如手性起始材料获得。
根据一个实施例，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其是对映异构体过量(％ee)≥95％、≥98％、或≥99％的单一对映异构体。合宜地，单一对映异构体是以对映异构体过量≥99％存在。
根据一个实施例，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其是对映异构体过量(％ee)95％至100％范围内的单一对映异构体。
根据一个实施例，提供了一种药物组合物，其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(其是对映异构体过量(ee％)≥95％、≥98％、或≥99％的单一对映异构体)，与药学上可接受的稀释剂或载体联合。合宜地，该单一对映异构体是以对映异构体过量≥99％存在。
根据一个实施例，提供了一种药物组合物，其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(其是对映异构体过量(ee％)95％至100％范围内的单一对映异构体)，与药学上可接受的稀释剂或载体联合。
本申请的化合物可以以一种或多种互变异构形式包括但不限于酮-、以及烯醇-形式存在。提及的具体化合物包括所有互变异构形式，包括其混合物。因此，本文描绘为一种互变异构体的结构也旨在包括其他互变异构体。
具有式(I)的化合物可以按前药形式施用，该前药是在人体或动物体内分解以释放具有式(I)的化合物的化合物。如此，药学上可接受的、式(I)的化合物的前药也形成实施例。各种形式的前药是在本领域已知的。例如，参见
a)Design of Pro-drugs[前药设计]，由H.Bundgaard编辑(爱思唯尔公司(Elsevier)，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development[药物设计与开发教材]，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章“Design and Application of Pro-drugs[前药的设计与应用]”，第113-191页(1991)；
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews[高级药物递送评论]，8，1-38(1992)；
d)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences[药学科学杂志]，77，285(1988)；和
e)N.Kakeya，等人，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984)。
在一个实施例中，提供了一种如本文所定义的具有式(I)的化合物的前药、或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了一种如本文所定义的具有式(I)的化合物的前药，其中所述前药是如本文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，不同之处是R1是-COO(C1-4烷基)。
在一个实施例中，提供了一种如本文所定义的具有式(I)的化合物的N-氧化物、或者其前药或药学上可接受的盐。
由于其RXFP1的调节，因此预期具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可用于疗法。
术语“疗法(therapy)”旨在具有其正常的含义：处理疾病或病症，以便完全或部分缓解其症状的一种、一些或全部，或以便针对潜在病理进行纠正或补偿。术语“疗法(therapy)”还包括“预防(prophylaxis)”，除非有相反的具体指示。术语“治疗(therapeutic)”和“在治疗上(therapeutically)”应以相应的方式被解释。
术语“预防(prophylaxis)”旨在具有其正常的含义，并包括防止疾病或病症发展的初级预防和继发性预防，其中该疾病或病症已经发展并且患者被暂时或永久保护对抗疾病或病症的加重或恶化或者对抗与疾病或病症相关的新症状的发展。
术语“治疗”(treatment)与“疗法”(therapy)同义地使用。类似地，术语“治疗”(treat)可视为“施加疗法”(applying therapy)，其中“疗法”(therapy)是如此处所定义的。
因此，本文所描述的化合物或药物组合物可以用于疗法中，例如用于治疗疾病或障碍。还提供了一种治疗疾病或障碍的方法，其包括向有需要的受试者或患者施用治疗有效量的本文所描述的化合物。
应当理解的是，本文所描述的化合物可以用于治疗心血管疾病，例如用于治疗心力衰竭。
如本文所使用，术语“心力衰竭”包括急性心力衰竭、慢性心力衰竭(CHF)和急性失代偿性心力衰竭(ADHF)。术语“心力衰竭”还可包括更具体的诊断，例如，射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值的心力衰竭或射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)。
本文所描述的化合物还可以用于治疗肾脏疾病(包括慢性肾病)、急性肾损伤、肺部疾病和纤维化障碍，例如肾、心脏、肺和肝的纤维化障碍，以及用于伤口愈合(SherwoodOD(2004)Endocrine Reviews[内分泌评论]25(2)：205-234)。本文所描述的化合物还可以用于逆转糖尿病患者的胰岛素抗性(Bonner JS等人(2013)Diabetes[糖尿病]62(9)：3251-3260)。本文所描述的化合物还可以用于治疗各种形式的肺动脉高血压。本文所描述的化合物还可以用于治疗作为以下的结果或原因的障碍：动脉硬化、降低的动脉弹性、降低的动脉顺应性和扩张性(包括高血压)、肾脏疾病、外周动脉疾病、颈动脉和脑血管疾病(即中风和痴呆)、糖尿病、导致终末器官损伤的微血管疾病、冠状动脉疾病、和心力衰竭。本文所描述的化合物还可以用于治疗先兆子痫。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在疗法中使用。
在一个实施例中，提供了一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗选自由心力衰竭、射血分数保持的心力衰竭、射血分数中间值的心力衰竭、射血分数降低的心力衰竭、慢性肾病和急性肾损伤组成的组的疾病或病症。
在一个实施例中，提供了一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗心力衰竭。
在一个实施例中，提供了一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗射血分数保持的心力衰竭、射血分数中间值的心力衰竭、和/或射血分数降低的心力衰竭。
在一个实施例中，提供了一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗慢性肾病和/或急性肾损伤。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗选自由心力衰竭、射血分数保持的心力衰竭、射血分数中间值的心力衰竭、射血分数降低的心力衰竭、慢性肾病和急性肾损伤组成的组的疾病或病症的药物的用途。
术语“治疗有效量”是指如在本文任何实施例中所描述的具有式(I)的化合物的量，该量在受试者中有效地提供“疗法”，或在受试者中有效地“治疗”疾病或病症。如在以上“疗法(therapy)”、“治疗(treatment)”和“预防(prophylaxis)”的定义中所描述的，治疗有效量可以在受试者中引起任何可观察或可测量的变化。如由本领域技术人员所认可的，有效量可以根据施用途径、赋形剂的使用、以及与其他药剂的共同使用而改变。例如，在使用组合疗法的情况下，本说明书中描述的具有式(I)的化合物或药学上可接受的盐的量和其他一种或多种药学活性剂的量在组合时共同有效治疗受试者的靶向障碍或病症。在此上下文中，如果它们在组合时足以降低如以上所描述的响应于RXFP1的调节和/或激动的疾病或病症的症状，则组合的量是“治疗有效量”。通常，这样的量可以由本领域技术人员通过例如从本说明书中描述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量范围开始来确定或从其他一种或多种药学活性化合物的批准的或公开的一个或多个剂量范围来确定。
“受试者”包括例如哺乳动物，例如人。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗选自由心力衰竭、射血分数保持的心力衰竭、射血分数中间值的心力衰竭、射血分数降低的心力衰竭、慢性肾病和急性肾损伤组成的组的疾病或病症的方法。
具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以作为药物组合物施用，该药物组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
因此，在一个实施例中，提供了一种药物组合物，其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
针对包含于具体组合物中而选择的一种或多种赋形剂将取决于如以下因素，如施用方式和提供的组合物的形式。合适的药学上可接受的赋形剂是本领域技术人员所熟知的并且例如描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients[药用赋形剂手册](第六版，Pharmaceutical Press[英国医药出版社]；由Rowe，Ray C；Sheskey，Paul J；Quinn，Marian编辑)中。药学上可接受的赋形剂可以用作例如，佐剂、稀释剂、载体、稳定剂、调味剂、着色剂、填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增稠剂以及包衣剂。如本领域技术人员将理解的是，某些药学上可接受的赋形剂可用于多于一种功能，并且可用于可替代性作用，这取决于组合物中存在多少赋形剂并且该组合物中存在哪些其他赋形剂。
药物组合物可处于适合于以下的形式：口服使用(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部使用(例如作为乳膏、软膏剂、凝胶剂、或者水性或油性溶液或悬浮液)，通过吸入施用(例如作为细碎粉末或液体气雾剂)，通过吹入施用(例如作为细碎粉末)，或肠胃外施用(例如作为用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水性或油性溶液)，或作为用于直肠给药施用的栓剂。组合物可以通过本领域熟知的常规程序来获得。旨在用于口服使用的组合物可含有另外的组分，例如，一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
具有式(I)的化合物通常将以范围为2.5-5000mg/m2受试者体表面积、或约0.05-100mg/kg内的单位剂量施用至受试者，并且这通常提供治疗有效剂量。单位剂型如片剂或胶囊剂通常含有例如0.1-400mg的活性成分。日剂量将必然随所治疗的宿主、具体的施用途径、共施用的任何治疗、以及正在治疗的疾病或病症的严重性而变化。
本文所描述的药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，并且因此预期在疗法中是有用的。
同样地，在一个实施例中，提供了一种用于在疗法中使用的药物组合物，其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在药物组合物的制剂中，重要的是药物物质处于可以方便地处理和加工的形式。这不仅从获得商业上可行的制造方法的角度来看，而且从随后制造包含活性化合物的药物制剂(例如口服剂型诸如片剂)的角度来看是重要的。
结晶形式相对于彼此和相对于非晶态的不同物理特性可能显著影响化合物的化学和药学加工，特别是当化合物以工业规模制备或使用时。
此外，在口服药物组合物的制造中，重要的是在向患者施用后提供可靠且可再现的药物血浆浓度曲线。患者间胃、肠或血流内药物的吸收曲线的可变性可以影响药物安全性和功效。
活性成分的化学稳定性、固态稳定性和“保存期限”也是非常重要的因素。药物物质和含有它的组合物应该能够在相当长的时间内有效储存，而不会显示出活性组分的物理化学特性(例如其化学组成、密度、吸湿性和溶解度)的显著变化。
此外，能够以尽可能化学上纯的形式提供药物也是重要的。
无定形材料在这方面可能呈现出问题。例如，此类材料典型地难以处理和配制，提供不可靠的溶解度，并且经常被发现是不稳定的和化学上不纯的。
技术人员将理解，如果药物可以容易地以稳定的结晶形式获得，则可以解决上述问题。
因此，在商业上可行的且药学上可接受的药物组合物的制造中，重要的是，只要可能，提供呈结晶且稳定形式的药物。
然而，应当注意，该目标并不总是可实现的。实际上，典型地不可能仅从分子结构预测化合物本身或呈盐的形式的结晶行为将是什么。这只能凭经验确定。
在一个实施例中，某些化合物及其盐可以呈结晶形式制备。这些结晶形式可以表征为特定多晶形式。当陈述实施例涉及一种晶型时，结晶度合宜地大于约60％、更合宜地大于约80％、优选地大于约90％并且更优选地大于约95％。最优选地，结晶度大于约98％。
本文所描述的特定固体形式提供了基本上与附图中示出的X射线粉末衍射图相同的X射线粉末衍射图，并且具有如本文所描述的不同的2-θ值。将理解，X-射线粉末衍射图的2-θ值可以从一台机器到另一台机器或从一个样品到另一个样品轻微变化，因此所引用的值并不被解释为是绝对的。
已知可以获得取决于测量条件(如，所用设备或机器)而具有一个或多个测量误差的X射线粉末衍射图。具体来说，总体上已知X射线粉末衍射图的强度可以波动，取决于测量条件。因此，应该理解的是，本文所描述的固体形式不限于提供与附图中示出的X射线粉末衍射图相同的X射线粉末衍射图的晶体，并且提供基本上与附图中示出的X射线粉末衍射图相同的X射线粉末衍射图的任何晶体落入本文所描述的实施例的范围内。X射线粉末衍射领域的普通技术人员能够判断X射线粉末衍射图的实质一致性。
X射线粉末衍射领域的技术人员将意识到峰值的相对强度可以被例如大小超过30μm并且非统一长宽比的颗粒影响，这可能影响样品的分析。本领域普通技术人员也将认识到，反射位置可以受样品在衍射计中所处的确切高度和衍射计的零点校正影响。样品的表面平面性也可能具有细微影响。因此，所呈现的衍射图数据不应视为绝对值。(Jenkins，R和Snyder，R.L.‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry[X射线粉末衍射测定法的介绍]’，约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons)1996；Bunn，C.W.(1948)，ChemicalCrystallography[化学晶体学]，克拉伦登出版社(Clarendon Press，London)，伦敦；Klug，H.P.和Alexander，L.E.(1974)，X-Ray Diffraction Procedures[X射线衍射程序])。峰强度在本文中描述为vs(非常强)、s(强)、m(中等)和w(弱)，并且分别对应于25％-100％、10％-25％、3％-10％和1％-3％的％相对强度(基于最强峰)。相对强度来自于用固定狭缝测量的衍射图。
通常，在X射线粉末衍射图中的衍射角的测量误差是约5％或更小、特别是±0.5°2-θ，并且当考虑本文附图中的X射线粉末衍射图时，当读取本文所描述的数据时，此种测量误差的程度应该考虑在内。此外，应理解，强度可能根据实验条件和样品制备(优选取向)而波动。
根据标准方法进行X射线粉末衍射分析，其可以在例如以下项中找到：Kitaigorodsky，A.I.(1973)，Molecular Crystals and Molecules[分子晶体和分子]，学术出版社，纽约(Academic Press，New York)；Bunn，C.W.(1948)，ChemicalCrystallography[化学晶体学]，克拉伦登出版社(Clarendon Press，London)，伦敦；或Klug，H.P.&Alexander，L.E.(1974)，X-ray Diffraction Procedures[X射线衍射程序]，约翰威利父子公司，纽约(John Wiley&Sons，New York)。
使用作为内部参考的Corundum测量X-射线粉末衍射数据。通过将样品安装在零背景容器硅单晶上并且将该样品铺展成薄层来测定X-射线粉末衍射(在此被称为XRPD)图。
用配备有D/Tex检测器的Rigaku Miniflex 600(X射线波长 镍过滤的CuKα辐射，40kV，15mA)以θ-2θ扫描轴线和一维扫描记录粉末X射线衍射。使用自动可变发散和抗散射狭缝，并且在测量期间使样品以每分钟80转旋转。分别使用0.01°和1°/min的步宽和扫描速度从2.4°-50°的2-θ扫描样品。
在本说明书中，(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(实例1)也称为“化合物X”。随后使用实例1中所描述的条件制备了几种有用的结晶多晶型形式。在涉及本文所述的固体形式的所有实施例中，使用Cu Kα辐射测量X射线衍射图的峰。
因此，在一个实施例中，提供了化合物X的多晶型形式A。该多晶型形式的特征可以在于其提供使用Cu Kα辐射测量的以下2θ值中的至少一个：7.5°、10.7°、12.8°、14.5°和15.8°。
化合物X的多晶型形式A的特征在于提供基本上如图1中示出的X射线粉末衍射图。
该多晶型形式的十个最突出的X射线粉末衍射峰[角度2-θ(2θ)，强度]是：7.5(s)、10.3(m)、10.7(s)、12.8(s)、14.5(vs)、15.3(s)、15.8(s)、17.5(m)、19.6(s)和21.3(s)。
在一个实施例中，提供了化合物X的多晶型形式A，其X射线粉末衍射图在约2-θ＝7.5°、10.7°、12.8°、14.5°和15.8°处具有至少五个特异峰。
在一个实施例中，提供了化合物X的多晶型形式A，其X射线粉末衍射图在约2-θ＝7.5°、10.3°、10.7°、12.8°、14.5°、15.3°、15.8°、17.5°、19.6°和21.3°处具有特异峰。
在一个实施例中，提供了化合物X的多晶型形式A，其X射线粉末衍射图与图1中示出的X射线粉末衍射图基本上相同。
在一个实施例中，提供了化合物X的多晶型形式A，其X射线粉末衍射图在2-θ＝7.5°、10.7°、12.8°、14.5°和15.8°处具有至少五个特异峰，其中所述值可以±0.2°2-θ。
在一个实施例中，提供了化合物X的多晶型形式A，其X射线粉末衍射图在2-θ＝7.5°、10.3°、10.7°、12.8°、14.5°、15.3°、15.8°、17.5°、19.6°、以及21.3°处具有特异峰，其中所述值可以±0.2°2-θ。
在一个实施例中，提供了化合物X的多晶型形式B。该多晶型形式的特征可以在于其提供使用Cu Kα辐射测量的以下2θ值中的至少一个：6.9°、8.2°、9.2°、11.5°和15.9°。
化合物X的多晶型形式B的特征在于提供基本上如图2中示出的X射线粉末衍射图。
该多晶型形式的十个最突出的X射线粉末衍射峰[角度2-θ(2θ)，强度]是：6.9(vs)、8.2(vs)、9.2(vs)、9.6(s)、11.5(s)、12.3(vs)、13.0(m)、15.9(vs)、16.3(s)和23.1(vs)。
在一个实施例中，提供了化合物X的多晶型形式B，其X射线粉末衍射图在约2-θ＝6.9°、8.2°、9.2°、11.5°和15.9°处具有至少五个特异峰。
在一个实施例中，提供了化合物X的多晶型形式B，其X射线粉末衍射图在约2-θ＝6.9°、8.2°、9.2°、9.6°、11.5°、12.3°、13.0°、15.9°、16.3°和23.1°处具有特异峰。
在一个实施例中，提供了化合物X的多晶型形式B，其X射线粉末衍射图与图2中示出的X射线粉末衍射图基本上相同。
在一个实施例中，提供了化合物X的多晶型形式B，其X射线粉末衍射图在2-θ＝6.9°、8.2°、9.2°、11.5°、以及15.9°处具有至少五个特异峰，其中所述值可以±0.2°2-θ。
在一个实施例中，提供了化合物X的多晶型形式B，其X射线粉末衍射图在2-θ＝6.9°、8.2°、9.2°、9.6°、11.5°、12.3°、13.0°、15.9°、16.3°、以及23.1°处具有特异峰，其中所述值可以±0.2°2-θ。
在一个实施例中，提供了化合物X的多晶型形式D。该多晶型形式的特征可以在于其提供使用Cu Ka辐射测量的以下2θ值中的至少一个：7.0°、7.7°、14.0°、16.1°和16.9°。
化合物X的多晶型形式D的特征在于提供基本上如图3中示出的X射线粉末衍射图。
该多晶型形式的十个最突出的X射线粉末衍射峰[角度2-θ(2θ)，强度]是：7.0(m)、7.7(vs)、14.0(vs)、15.0(m)、16.1(vs)、16.9(vs)、18.3(s)、19.4(vs)、20.2(s)和20.9(vs)。
在一个实施例中，提供了化合物X的多晶型形式D，其X射线粉末衍射图在约2-θ＝7.0°、7.7°、14.0°、16.1°和16.9°处具有至少五个特异峰。
在一个实施例中，提供了化合物X的多晶型形式D，其X射线粉末衍射图在约2-θ＝7.0°、7.7°、14.0°、15.0°、16.1°、16.9°、18.3°、19.4°、20.2°和20.9°处具有特异峰。
在一个实施例中，提供了化合物X的多晶型形式D，其X射线粉末衍射图与图3中示出的X射线粉末衍射图基本上相同。
在一个实施例中，提供了化合物X的多晶型形式D，其X射线粉末衍射图在2-θ＝7.0°、7.7°、14.0°、16.1°和16.9°处具有至少五个特异峰，其中所述值可以±0.2°2-θ。
在一个实施例中，提供了化合物X的多晶型形式D，其X射线粉末衍射图在2-θ＝7.0°、7.7°、14.0°、15.0°、16.1°、16.9°、18.3°、19.4°、20.2°、以及20.9°处具有特异峰，其中所述值可以±0.2°2-θ。
在一个实施例中，提供了化合物X的多晶型形式E。该多晶型形式的特征可以在于其提供使用CuKα辐射测量的以下2θ值中的至少一个：6.1°、7.5°、8.2°、14.5°和15.6°。
化合物X的多晶型形式E的特征在于提供基本上如图4中示出的X射线粉末衍射图。
该多晶型形式的十个最突出的X射线粉末衍射峰[角度2-θ(2θ)，强度]是：6.1(vs)、7.5(m)、8.2(m)、9.4(m)、10.3(m)、10.7(m)、14.5(s)、15.6(vs)、16.4(s)和20.1(s)。
在一个实施例中，提供了化合物X的多晶型形式E，其X射线粉末衍射图在约2-θ＝6.1°、7.5°、8.2°、14.5°和15.6°处具有至少五个特异峰。
在一个实施例中，提供了化合物X的多晶型形式E，其X射线粉末衍射图在约2-θ＝6.1°、7.5°、8.2°、9.4°、10.3°、10.7°、14.5°、15.6°、16.4°和20.1°处具有特异峰。
在一个实施例中，提供了化合物X的多晶型形式E，其X射线粉末衍射图与图4中示出的X射线粉末衍射图基本上相同。
在一个实施例中，提供了化合物X的多晶型形式E，其X射线粉末衍射图在2-θ＝6.1°、7.5°、8.2°、14.5°和15.6°处具有至少五个特异峰，其中所述值可以±0.2°2-θ。
在一个实施例中，提供了化合物X的多晶型形式E，其X射线粉末衍射图在2-θ＝6.1°、7.5°、8.2°、9.4°、10.3°、10.7°、14.5°、15.6°、16.4°、以及20.1°处具有特异峰，其中所述值可以±0.2°2-θ。
在本说明书中，(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(实例592)也称为“化合物Y”。随后使用实例592中所描述的条件制备了几种有用的结晶多晶型形式。在涉及本文所述的固体形式的所有实施例中，使用CuKα辐射测量X射线衍射图的峰。
因此，在一个实施例中，提供了化合物Y的多晶型形式A。该多晶型形式的特征可以在于其提供使用Cu Kα辐射测量的以下2θ值中的至少一个：6.7°、10.5°、13.5°、15.2°和18.6°。
化合物Y的多晶型形式A的特征在于提供基本上如图5中示出的X射线粉末衍射图。
该多晶型形式的十个最突出的X射线粉末衍射峰[角度2-θ(2θ)，强度]是：6.7(m)、10.5(vs)、11.8(m)、13.5(s)、14.1(m)、15.2(s)、16.0(m)、16.8(s)、18.6(vs)和19.8(vs)。
在一个实施例中，提供了化合物Y的多晶型形式A，其X射线粉末衍射图在约2-θ＝6.7°、10.5°、13.5°、15.2°和18.6°处具有至少五个特异峰。
在一个实施例中，提供了化合物Y的多晶型形式A，其X射线粉末衍射图在约2-θ＝6.7°、10.5°、11.8°、13.5°、14.1°、15.2°、16.0°、16.8°、18.6°和19.8°处具有特异峰。
在一个实施例中，提供了化合物Y的多晶型形式A，其X射线粉末衍射图与图5中示出的X射线粉末衍射图基本上相同。
在一个实施例中，提供了化合物Y的多晶型形式A，其X射线粉末衍射图在2-θ＝6.7°、10.5°、13.5°、15.2°和18.6°处具有至少五个特异峰，其中所述值可以±0.2°2-θ。
在一个实施例中，提供了化合物Y的多晶型形式A，其X射线粉末衍射图在2-θ＝6.7°、10.5°、11.8°、13.5°、14.1°、15.2°、16.0°、16.8°、18.6°、以及19.8°处具有特异峰，其中所述值可以±0.2°2-θ。
因此，在一个实施例中，提供了化合物Y的多晶型形式B。该多晶型形式的特征可以在于其提供使用CuKα辐射测量的以下2θ值中的至少一个：6.0°、7.6°、8.6°、19.0°和20.2°。
化合物Y的多晶型形式B的特征在于提供基本上如图6中示出的X射线粉末衍射图。
该多晶型形式的十个最突出的X射线粉末衍射峰[角度2-θ(2θ)，强度]是：6.0(m)、7.6(m)、8.6(s)、9.5(vs)、9.7(vs)、17.2(s)、19.0(s)、20.2(s)、23.2(m)和23.9(s)。
在一个实施例中，提供了化合物Y的多晶型形式B，其X射线粉末衍射图在约2-θ＝6.0°、7.6°、8.6°、19.0°和20.2°处具有至少五个特异峰。
在一个实施例中，提供了化合物Y的多晶型形式B，其X射线粉末衍射图在约2-θ＝6.0°、7.6°、8.6°、9.5°、9.7°、17.2°、19.0°、20.2°、23.2°和23.9°处具有特异峰。
在一个实施例中，提供了化合物Y的多晶型形式B，其X射线粉末衍射图与图6中示出的X射线粉末衍射图基本上相同。
在一个实施例中，提供了化合物Y的多晶型形式B，其X射线粉末衍射图在2-θ＝6.0°、7.6°、8.6°、19.0°和20.2°处具有至少五个特异峰，其中所述值可以±0.2°2-θ。
在一个实施例中，提供了化合物Y的多晶型形式B，其X射线粉末衍射图在2-θ＝6.0°、7.6°、8.6°、9.5°、9.7°、17.2°、19.0°、20.2°、23.2°、以及23.9°处具有特异峰，其中所述值可以±0.2°2-θ。
在本说明书中，(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(实例621)也称为“化合物Z”。随后使用实例621中所描述的条件制备了几种有用的结晶多晶型形式。在涉及本文所述的固体形式的所有实施例中，使用CuKα辐射测量X射线衍射图的峰。
因此，在一个实施例中，提供了化合物Z的多晶型形式A。该多晶型形式的特征可以在于其提供使用CuKα辐射测量的以下2θ值中的至少一个：6.0°、7.5°、8.5°、17.5°和19.4°。
化合物Z的多晶型形式A的特征在于提供基本上如图7中示出的X射线粉末衍射图。
该多晶型形式的十个最突出的X射线粉末衍射峰[角度2-θ(2θ)，强度]是：6.0(w)、7.5(m)、8.5(m)、11.0(w)、15.6(w)、17.1(m)、17.5(m)、19.4(s)、22.7(m)和23.2(w)。
在一个实施例中，提供了化合物Z的多晶型形式A，其X射线粉末衍射图在约2-θ＝6.0°、7.5°、8.5°、17.5°和19.4°处具有至少五个特异峰。
在一个实施例中，提供了化合物Z的多晶型形式A，其X射线粉末衍射图在约2-θ＝6.0°、7.5°、8.5°、11.0°、15.6°、17.1°、17.5°、19.4°、22.7°和23.2°处具有特异峰。
在一个实施例中，提供了化合物Z的多晶型形式A，其X射线粉末衍射图与图7中示出的X射线粉末衍射图基本上相同。
在一个实施例中，提供了化合物Z的多晶型形式A，其X射线粉末衍射图在2-θ＝6.0°、7.5°、8.5°、17.5°和19.4°处具有至少五个特异峰，其中所述值可以±0.2°2-θ。
在一个实施例中，提供了化合物Z的多晶型形式A，其X射线粉末衍射图在2-θ＝6.0°、7.5°、8.5°、11.0°、15.6°、17.1°、17.5°、19.4°、22.7°、以及23.2°处具有特异峰，其中所述值可以±0.2°2-θ。
因此，在一个实施例中，提供了化合物Z的多晶型形式B。该多晶型形式的特征可以在于其提供使用CuKα辐射测量的以下2θ值中的至少一个：4.7°、6.1°、7.7°、9.3°和13.0°。
化合物Z的多晶型形式B的特征在于提供基本上如图8中示出的X射线粉末衍射图。
该多晶型形式的十个最突出的X射线粉末衍射峰[角度2-θ(2θ)，强度]是：4.7(vs)、6.1(vs)、6.5(m)、7.7(vs)、9.3(s)、13.0(vs)、14.0(s)、15.4(s)、17.5(vs)和20.4(vs)。
在一个实施例中，提供了化合物Z的多晶型形式B，其X射线粉末衍射图在约2-θ＝4.7°、6.1°、7.7°、9.3°和13.0°处具有至少五个特异峰。
在一个实施例中，提供了化合物Z的多晶型形式B，其X射线粉末衍射图在约2-θ＝4.7°、6.1°、6.5°、7.7°、9.3°、13.0°、14.0°、15.4°、17.5°和20.4°处具有特异峰。
在一个实施例中，提供了化合物Z的多晶型形式B，其X射线粉末衍射图与图8中示出的X射线粉末衍射图基本上相同。
在一个实施例中，提供了化合物Z的多晶型形式B，其X射线粉末衍射图在2-θ＝4.7°、6.1°、7.7°、9.3°和13.0°处具有至少五个特异峰，其中所述值可以±0.2°2-θ。
在一个实施例中，提供了化合物Z的多晶型形式B，其X射线粉末衍射图在2-θ＝4.7°、6.1°、6.5°、7.7°、9.3°、13.0°、14.0°、15.4°、17.5°、以及20.4°处具有特异峰，其中所述值可以±0.2°2-θ。
在一个实施例中，提供了一种药物组合物，其包含如本文所描述的结晶形式和药学上可接受的赋形剂。
附图说明
附图涉及化合物的固体形式：化合物X、化合物Y或化合物Z。
图1：X射线粉末衍射图-化合物X的形式A
图2：X射线粉末衍射图-化合物X的形式B
图3：X射线粉末衍射图-化合物X的形式D
图4：X射线粉末衍射图-化合物X的形式E
图5：X射线粉末衍射图-化合物Y的形式A
图6：X射线粉末衍射图-化合物Y的形式B
图7：X射线粉末衍射图-化合物Z的形式A
图8：X射线粉末衍射图-化合物Z的形式B
实例
本说明书中所描述的这些化合物进一步在以下实例中阐明。这些实例仅是通过说明的方式给出并且是非限制性的。
在这些实例中，高分辨质谱在配备有电喷雾接口的Micromass LCT质谱仪(LC-HRMS)上记录。
1H NMR测量在分别在300、400、500和600MHz的1H频率下操作的Bruker Avance III300、400、500和600光谱仪上进行。实验典型地在25℃下记录。用溶剂作为内标，以ppm给出化学位移。仅在NMR中检测时报告杂原子如NH和OH质子上的质子，因此该质子可能缺失。使用了以下缩写(及其衍生形式，例如dd，双二重峰等)：s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；qn，五重峰；p，五重峰。
除非另有说明，使用正相二氧化硅(40M、25M或12M)、/>SNAPCartridges KP-Sil(340、100、50或10)、或/>Flash Column Silica-CS Cartridges(330、180、120、80)进行快速色谱法。
除非另有说明，使用C-18球状20-35μm 100A筒进行反相快速色谱法。
通过制备型HPLC、制备型SFC或反相快速色谱法在标准设备上进行纯化，使用MS或UV触发的级分收集，并使用以下方法之一；方法 制备型酸性-A通过在XSelect CSH PrepC18 OBD柱(5μm 150×19mm ID)上使用在H2O/FA(0.1％)缓冲体系中的MeCN的梯度的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型酸性-B通过在Xselect CSH F-苯基OBD柱(5μm 250×19mmID)上使用在H2O/TFA(0.05％)缓冲体系中的MeCN的梯度的制备型HPLC纯化化合物；方法制备型酸性-C通过在XBridge Prep C18 OBD柱(5μm 150×19mm ID)上使用在H2O/TFA(0.05％)缓冲体系中的MeCN的梯度的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型酸性-D通过在XBridge Prep C18 OBD柱(5μm 150×19mm ID)上使用在H2O/TFA(0.1％)缓冲体系中的MeCN的梯度的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型酸性-E通过在Waters Sunfire C18OBD柱(5μm 150×30mm ID)上使用在H2O/FA(0.1％)缓冲体系中的MeCN的梯度的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型酸性-F通过在Kromasil C18柱(10μm 250×20mm ID)上使用在H2O/MeCN/FA(95/5/0.2)缓冲体系中的MeCN的梯度的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型酸性-G通过在XSelect CSH Prep C18 OBD柱(5μm 150×19mm ID)上使用在H2O/TFA(0.05％)缓冲体系中的MeCN的梯度的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型酸性-H通过在Kromasil C18柱(10μm 250×20mm ID)上使用在H2O/MeCN/乙酸(95/5/0.2)缓冲体系中的MeCN的梯度的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型酸性-I通过在Waters Sunfire C18OBD柱(5μm 150×19mm ID)上使用在H2O/FA(0.1％)缓冲体系中的MeCN的梯度的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型酸性-J通过在XSelect CSH Prep C18 OBD柱(5μm 150×30mm ID)上使用在H2O/TFA(0.5％)缓冲体系中的MeCN的梯度的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型酸性-K通过在XSelect CSH Prep C18 OBD柱(5μm 150×30mm ID)上使用在H2O/TFA(0.05％)缓冲体系中的MeCN的梯度的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型酸性-L通过在Waters Sunfire C18 OBD柱(5μm 150×19mm ID)上使用在H2O/FA(0.05％)缓冲体系中的MeCN的梯度的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型酸性-M通过在XSelect CSH OBD柱(5μm 150×30mm ID)上使用在H2O/TFA(0.1％)缓冲体系中的MeCN的梯度的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型酸性-N通过在Xselect CSH F-苯基OBD柱(5μm 250×19mm ID)上使用在H2O/TFA(0.1％)缓冲体系中的MeCN的梯度的制备型HPLC纯化化合物；方法制备型酸性-O通过在Phenomenex Luna C18柱(10μm 50×100mm ID)上使用在H2O(0.05％HCl)缓冲体系中的MeCN的梯度(40-70％，经25min)的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型酸性-P通过在Xbridge C18柱(5μm 150×30mm ID)上使用在TFA(0.05％)缓冲体系中的80-95％MeCN的梯度作为流动相的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型碱性-A通过在XBridge C18柱(10μm250×19mm ID)上使用在H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲体系中的MeCN的梯度在pH 10下作为流动相的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型碱性-B通过在XBridge C18柱(5μm 50×19mm ID)上使用在H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲体系中的MeCN的梯度在pH 10下作为流动相的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型碱性-C通过在WatersSunfire C18 ODB柱(5μm150×30mm ID)上使用在H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲体系中的MeCN的梯度在pH 10下作为流动相的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型碱性-D通过在XBridge C18柱(10μm 250×19mm ID)上使用在H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲体系中的MeCN的梯度在pH 10下作为流动相的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型碱性-E通过在Xbridge C18ODB柱(5μm 150×19mm１)上使用在H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲体系中的MeCN的梯度在pH 10下作为流动相的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型碱性-F通过在XBridge C18柱(10μm 250×50mmID)上使用在H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲体系中的MeCN的梯度在pH 10下作为流动相的制备型HPLC纯化化合物；方法制备型碱性-G通过在Xbridge C18 OBD柱(5μm 150×19mm ID)上使用在H2O/NH4HCO3(10mM)缓冲体系中的MeCN的梯度作为流动相的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型碱性-H通过在Xbridge C18 OBD柱(5μm 150×30mm ID)上使用在H2O/NH3(0.1)/NH4HCO3(10mM)缓冲体系中的MeCN的梯度作为流动相的制备型HPLC纯化化合物；方法制备型碱性-I通过在Xbridge C18柱(5μm 150×30mm ID)上使用在H2O/NH4HCO3(10mM)缓冲体系中的20-90％MeCN的梯度作为流动相的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型碱性-J通过在Xbridge C18柱(5μm 150×30mm１)上使用在H2O/NH4HCO3(10mM)缓冲体系中的50-70％MeCN的梯度作为流动相的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型碱性-K通过在Xbridge C18柱(5μm150×30mm ID)上使用在H2O/NH4HCO3(10mM)缓冲体系中的70-90％MeCN的梯度作为流动相的制备型HPLC纯化化合物；方法制备型碱性-L通过在Xbridge C18柱(5μm 150×30mm ID)上使用在H2O/NH4HCO3(10mM)缓冲体系中的30-45％MeCN的梯度作为流动相的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型碱性-M通过在Xbridge C18柱(5μm 150×30mm１１)上使用在H2O/NH4HCO3(10mM)缓冲体系中的20-70％MeCN的梯度作为流动相的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型碱性-N通过在Xbridge C18柱(5μm 150×30mm ID)上使用在H2O/NH4HCO3(10mM)缓冲体系中的15-60％MeCN的梯度作为流动相的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型碱性-O通过在Ultimate XB-C18柱(11μm 250×50mm ID)上使用在H2O/NH4HCO3(10mM)缓冲体系中的30-60％MeCN的梯度作为流动相的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型碱性-P通过在Ultimate XB-C18(11μm 250×50mm ID)上使用在H2O/NH4HCO3(10mM)缓冲体系中的45-65％MeCN的梯度作为流动相的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型碱性-Q通过在Ultimate XB-C18柱(11μm250×50mm ID)上使用在H2O/NH4HCO3(10mM)缓冲体系中的40-65％MeCN的梯度作为流动相的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型碱性-R通过在Ultimate XB-C18柱(11μm 250×50mm ID)上使用在H2O/NH4HCO3(10mM)缓冲体系中的50-70％MeCN的梯度作为流动相的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型碱性-S通过在Ultimate XB-C18柱(11μm 250×50mm ID)上使用在H2O/NH4HCO3(10mM)缓冲体系中的25-60％MeCN的梯度作为流动相的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型碱性-T通过在Ultimate XB-C18柱(11μm 250×50mm ID)上使用在H2O/NH4HCO3(10mM)缓冲体系中的65-75％MeCN的梯度作为流动相的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型碱性-U通过在Ultimate XB-C18柱(11μm 250×50mm ID)上使用在H2O/NH4HCO3(10mM)缓冲体系中的40-90％MeCN的梯度作为流动相的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型碱性-V通过在Ultimate XB-C18柱(11μm 250×50mm ID)上使用在H2O/NH4HCO3(10mM)缓冲体系中的35-65％MeCN的梯度作为流动相的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型碱性-W通过在XbridgeC18柱(5μm 150×30mm ID)上使用在H2O/NH3(0.05％)缓冲体系中的10-50％MeCN的梯度作为流动相的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型碱性-X通过在Xbridge C18柱(5μm 150×30mm ID)上使用在H2O/NH3(0.05％)缓冲体系中的15-60％MeCN的梯度作为流动相的制备型HPLC纯化化合物；方法 制备型碱性-Y通过在Xbridge C18柱(5μm 150×30mm ID)上使用在H2O/NH3(0.05％)缓冲体系中的10-70％MeCN的梯度作为流动相的制备型HPLC纯化化合物；方法SFC-A通过在Phenomenex Luna HILIC柱(5μm 250×30ID mm)上使用在CO2中的MeOH/20mM NH3作为流动相的制备型SFC纯化化合物；方法SFC-B通过在Waters BEH 2-EP柱(5μm250×30ID mm)上使用在CO2中的MeOH/20mM NH3作为流动相的制备型SFC纯化化合物；方法SFC-C通过在Waters BEH 2-EP柱(5μm 250×30ID mm)上使用在CO2中的MeOH/H2O(97/3)+50mM NH3作为流动相的制备型SFC纯化化合物；方法SFC-D通过在Waters BEH柱(5μm 250×30ID mm)上使用在CO2中的MeOH/20mM NH3作为流动相的制备型SFC纯化化合物；方法SFC-E通过在Waters Acquity UPC2 BEH柱(3.5μm 250×30mm ID)上使用在CO2中的MeOH/H2O(97/3)+50mM NH3作为流动相的制备型SFC纯化化合物；方法SFC-F通过在Waters BEH柱(5μm250×30ID mm)上使用在CO2中的MeOH/H2O(97/3)+50mM NH3作为流动相的制备型SFC纯化化合物；方法SFC-G通过在ChiralpakIC柱(5μm 250×20ID mm)上使用在CO2(气体)中的IPA作为流动相的手性制备型SFC纯化化合物；方法 SFC-H通过在Daicel Chiralpak AD柱(10μm250×50ID mm)上使用55％0.1％NH4OH(水溶液)和45％IPA作为流动相的手性制备型SFC纯化化合物；方法快速酸性-A通过在WelFlash C18、120g柱上使用在FA(0.05％)缓冲体系中的45-90％MeCN的梯度作为流动相的制备型快速色谱法纯化化合物；方法 快速碱性-A通过在WelFlash C18、120g柱上使用在H2O/NH4HCO3(10mM)缓冲体系中的30-80％MeCN的梯度作为流动相的制备型快速色谱法纯化化合物；
通常，所有使用的溶剂都是可商购的并且是分析级的。无水溶剂常规用于反应。
在这些实例中使用的相分离器是相分离柱。
以下命名的中间体和实例使用来自PerkinElmer的ChemDraw专业版19.0.0.22命名。
使用了以下缩写
Aq Aq
AIBN 2，2′-偶氮双(2-甲基丙腈)
APCI 大气压化学电离
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
B2Pin2 4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
BuOAc 乙酸正丁酯
BuOH 丁醇
Calcd 计算值
Dba (1E，4E)-1，5-二苯基戊-1，4-二烯-3-酮
DBAD 偶氮二甲酸二叔丁酯
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIA 二异丙胺
DIAD (E)-二氮烯-1，2-二甲酸二异丙酯
DIPEA N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺
DMA N，N-二甲基乙酰胺
DMAP N，N-二甲基吡啶-4-胺
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DPPA 二苯基磷酰基叠氮化物
Dppf 1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁
DTBBPY 4，4′-二叔丁基-2，2′-联吡啶
Dtbpf 1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁
EDC 3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N，N-二甲基-丙-1-胺；盐酸化物
ESI 电喷雾电离
Et 乙基
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FA 甲酸
h/hr 小时
HATU (二甲基氨基)-N，N-二甲基(3-氧化-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶基)甲亚胺鎓六氟磷酸盐
HBTU 2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)
HOAt 3H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-醇
HOBt 1-羟基苯并三唑；水合物
HPLC 高效液相色谱法
HRMS 高分辨率质谱
IPA 异丙醇
IPAC 乙酸异丙酯
[Ir(COD)OMe]2 双(1，5-环辛二烯)二-μ-甲氧基二铱(I)
L 升
Me 甲基
MeCN 乙腈
mL 毫升
MeOH 甲醇
2-Me-THF 2-甲基四氢呋喃
Min 分钟
MS 质谱法
MTBE 甲基叔丁醚
NBS 1-溴吡咯烷-2，5-二酮
NMR 核磁共振
OAc 乙酸酯
OTf 三氟甲磺酸酯
PE 石油醚
Pd-C 钯炭
Rt 室温
Sat 饱和的
SM 起始材料
SFC 超临界流体色谱法
T3P 2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷2，4，6-三氧化物
TBAF 四正丁基氟化铵
TCFH N-(氯(二甲基氨基)亚甲基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(V)
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱术
TCFH N-(氟(二甲基氨基)亚甲基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(V)
Xantphos (9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双(二苯基膦)
中间体
中间体1：8-甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
将DIA(576mL，413g，4.08mol)在THF(3.50L)中的溶液冷却至-50℃至-40℃，并经3h添加n-BuLi(2.5M在己烷中，1.09kg，3.92mol)的溶液，将温度维持在-50℃至-40℃之间。将溶液在-50℃至-40℃下搅拌3h，随后经2h添加1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(700g，3.27mol，2.34M在THF中)的溶液，将温度维持在-50℃至-40℃之间。将反应混合物在-50℃至-40℃下搅拌4h，之后经3h添加碘甲烷(603g，4.25mol，3.04M在THF中)，将温度维持在-50℃至-30℃之间。将反应混合物在-50℃至-30℃下进一步搅拌2h，随后经1h添加NH4Cl水溶液(3.50L，20％w/w在H2O中)，将温度维持在＜0℃。将溶液升温至15℃至25℃之间，保持0.5h，然后分离各层并用NH4Cl水溶液(2×3.50L，20％w/w在H2O中)洗涤有机层。在减压下将有机反应溶剂从THF交换至EtOH，将温度维持在＜45℃，得到标题化合物，为27％w/w的在EtOH中的溶液(2.51kg，2.91mol，89％)。纯化的化合物的1H NMR(400MHz CDCl3)δ1.18(3H，s)，1.27-1.22(3H，m)，1.47-1.35(2H，m)，1.70-1.56(4H，m)，2.13(2H，d)，3.92(4H，s)，4.14(2H，q)，MS(ESI)：m/z[M+H]+229.2。
中间体2：8-甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸
向中间体1(1.13kg，1.31mol，27％w/w，在EtOH中)的溶液中添加EtOH(900mL)，随后添加NaOH水溶液(2.63L，5.26mol，2M，在H2O中)，温度维持在15℃至30℃之间。将溶液加热至50℃至60℃之间，然后保持6h，然后冷却至15℃至30℃，并在减压下将溶液浓缩至1.8L至2.4L。添加己烷(1.50L)，并且将各层分离。收集水溶液层并通过添加HCl水溶液(1.30L，5.2mol，4M，在H2O中)将pH调节至3至4之间，将温度维持在＜20℃。用DCM(2×1.50L)萃取该水溶液，并在减压下浓缩合并的有机相，将温度维持在＜30℃以得到标题化合物，为17％w/w的在DCM中的溶液(1.43kg，1.24mol，94％)。纯化的化合物的1H NMR(500MHz CDCl3)δ1.25(3H，s)，1.53(2H，dt)，1.62-1.72(4H，m)，2.05-2.19(2H，m)，3.93(4H，s)。MS(ESI)：m/z[M+Na]+223.1。
中间体3：1-甲基-4-氧代环己烷-1-甲酸
方法A
向中间体2(367g，250mmol，14％w/w，在DCM中)的溶液中添加TFA(95.3mL，142g，1.25mol)。将反应温度维持在25℃至35℃之间持续20h，然后冷却至0℃至10℃之间。向反应溶液中添加H2O(250mL)，并通过添加NaOH水溶液(440mL，1.76mol，4M，在H2O中)将水溶液相的pH调节至9与10之间。分离各层，并保留水溶液层并冷却至0℃至10℃之间。通过添加HCl水溶液(73.5mL，294mmol，4M，在H2O中)将pH调节至2与3之间，然后用DCM(3×250mL)萃取，并将合并的DCM溶液在减压下浓缩至150至200mL之间。在减压下将有机反应溶剂从DCM交换至MeCN，将温度维持在＜40℃，得到标题化合物，为30％w/w的在MeCN中的溶液(119g，227mmol，91％)。纯化的化合物的1H NMR(400MHz CDCl3)δ1.39(3H，s)，1.73(2H，td)，2.43(6H，m)。MS(ESI)：m/z[M+H]+157.1。
方法B
向中间体2(6.17kg，3.83mol，12.4％，在DCM中)的溶液中添加TFA(1.42L，2.18kg，19.13mol)。将反应温度维持在25℃至35℃之间持续20h，然后冷却至0℃至10℃之间。将NaOH水溶液(918g，22.96mol，溶解在7.66L H2O中)添加至反应溶液中，并将水相的pH调节至9与11之间。分离各层，并保留水溶液层并冷却至0℃至10℃之间。添加DCM(3.83L)，随后添加HCl水溶液(1.52L，6.08mol，4M，在H2O中)，将pH调节至3与4之间。保留有机层，并用DCM(2×3.83L)萃取水相，并用盐水(2.3L，15％w/w NaCl)洗涤合并的有机相。在减压下将有机相浓缩至2.3至3.1L。在减压下将有机反应溶剂从DCM交换至MeCN，将温度维持在＜45℃，得到标题化合物，为18％的在MeCN中的溶液(2.85kg，3.32mol，87％)。纯化的化合物的1H NMR(400MHz CDCl3)δ1.39(3H，s)，1.73(2H，td)，2.43(6H，m)。MS(ESI)：m/z[M+H]+157.1。
中间体4：1-甲基-4-氧代环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
方法A
向中间体3(119g，192mmol，25％w/w，在MeCN中)的溶液中添加1-氯甲基萘(32.2g，183mmol)，随后添加DIPEA(70.0mL，49.7g，384mmol)和NaI(2.88g，19.2mmol)。将溶液加热至50℃至60℃之间持续8h，然后冷却至0℃至10℃之间。添加H2O(240mL)，并通过添加HCl水溶液(55.0mL，220mmol，4M，在H2O中)将反应混合物的pH调节至3与4之间。用MTBE(2×150mL)萃取反应混合物，并用NaHCO3水溶液(150mL，144mmol，8％w/w，在H2O中)洗涤合并的有机相。在减压下将有机反应溶剂从MTBE史换至IPA，将温度维持在＜40℃。将反应溶液的温度降低至-10℃至3℃之间，并将溶液搅拌2h，此时形成固体沉淀物。过滤固体并在N2下干燥15h以得到呈白色固体的标题化合物(42.8g，144mmol，74％)；1H NMR(500MHz，CDCl3)1.30(3H，s)，1.65(2H，td)，2.16-2.47(6H，m)，5.66(2H，s)，7.46(1H，dd)，7.51-7.63(3H，m)，7.78-7.93(2H，m)，7.93-8.05(1H，m)。MS(ESI)：m/z[M+Na]+319.1。
方法B
向中间体3(2.66kg，3.09mol，18.2％，在MeCN中)的溶液中添加1-氯甲基萘(535g，2.94mol)，随后添加碳酸钾(513g，3.71mol)和另一部分的新制MeCN(714mL)。将悬浮液加热至50℃至60℃之间持续17h，然后冷却至25℃至30℃之间。通过Celite垫过滤去除固体，该垫用MeCN(2×967mL)洗涤。在减压下将滤液浓缩至1.45至1.93L。在减压下将MeCN交换成异丙醇，将温度维持在＜50℃。将混合物的温度降低至20℃至25℃之间，此时形成固体沉淀物。将混合物进一步冷却至-10℃至0℃，并且然后过滤固体，用异丙醇洗涤并在N2下干燥以得到呈白色固体的标题化合物(752.6g，2.49mol，80.5％)；1H NMR(500MHz，CDCl3)1.30(3H，s)，1.65(2H，td)，2.16-2.47(6H，m)，5.66(2H，s)，7.46(1H，dd)，7.51-7.63(3H，m)，7.78-7.93(2H，m)，7.93-8.05(1H，m)。MS(ESI)：m/z[M+Na]+319.1。
中间体5：5-(1，3，6，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯
方法A
将B2Pin2(362g，1.43mol)添加至已经用N2脱气至＜1％氧气的2-Me-THF(1.75L)中。将溶液保持在20℃至30℃之间，并添加4-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯(250g，1.36mol)。添加DTBBPY(1.09g，4.10mmol)，并将反应容器抽空并用N2再填充直至氧气水平＜0.5％。添加[Ir(COD)OMe]2(1.35g，2.04mmol)，并将反应容器抽空并用N2再填充直至氧气水平＜0.5％。将反应混合物加热至80℃至85℃之间并在该温度下再保持2h。将反应混合物冷却至0℃至5℃之间，随后经2.5h的时间段缓慢添加二乙醇胺(428g，4.07mol，10.9M，在IPA中)，同时产生H2气体。将反应混合物在0℃至5℃之间搅拌2.5h，随后过滤并用2-Me-THF(3×750mL)洗涤该固体。将固体在N2下干燥10h以得到呈白色固体的标题化合物(356g，1.20mol，88％)；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.81-2.89(2H，m)，3.14(2H，dq)，3.71(2H，ddd)，3.74(3H，s)，3.78(3H，s)，3.84(2H，td)，6.77(1H，d)，7.10(1H，s)，7.83(1H，d)。MS(ESI)：m/z[M+H]+297.1。
方法B
将B2Pin2(29.0g，114mmol)和4-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯(20.6g，109mmol)添加至已经用N2脱气至＜1％氧气的2-Me-THF(140mL)中。将溶液保持在20℃至30℃之间，然后添加DTBBPY(88mg，0.33mmol)和[Ir(COD)OMe]2(108mg，0.16mmol)，并将反应容器抽空并用N2再填充直至氧气水平＜0.5％。将反应混合物加热至80℃至85℃之间并在该温度下再保持3h。将反应混合物冷却至0℃至10℃之间，随后缓慢添加异丙醇(12.4mL，218mmol)，同时产生H2气体。添加晶种(100mg的中间体5)，随后添加溶解于IPA(20mL)的二乙醇胺(22.84g，218mmol)，得到可流动的浆体。将浆体升温至20℃至30℃，并通过过滤收集固体。然后将其用2-Me-THF(160ml)洗涤，并将固体在N2下干燥10h以得到呈白色固体的标题化合物(29.1g，96mol，88％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.81-2.89(2H，m)，3.14(2H，dq)，3.71(2H，ddd)，3.74(3H，s)，3.78(3H，s)，3.84(2H，td)，6.77(1H，d)，7.10(1H，s)，7.83(1H，d)。MS(ESI)：m/z[M+H]+297.1。
中间体6：4-氟-5-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
方法A
向中间体5(350g，1.18mol)在H2O(1.05L)中的悬浮液中添加THF(1.75L)，并搅拌反应混合物直至获得澄清溶液。添加(NH4)2CO3(136g，1.41mol)，并将非均相混合物冷却至0℃至10℃之间。在2h的时间段内以10等份添加NaBO3.4H2O(217g，1.41mol)，将反应温度维持在0℃至30℃之间。将反应温度调节至20℃至30℃之间并保持1h。经3h添加NaHSO3水溶液(1.96L，942mmol，0.48M，在H2O中)，并将反应混合物再搅拌0.5h。过滤反应混合物，用乙酸乙酯(700mL)洗涤固体，并合并滤液和洗涤液以得到两相溶液。分离溶液并在减压下将保留的有机相溶剂从THF/乙酸乙酯交换至MeOH，将温度维持在＜40℃。在4h的时间段内逐滴添加H2O(3.50L)，并将反应混合物冷却至0℃至5℃之间并保持2h。将反应混合物过滤，将收集的固体用H2O(3×350mL)洗涤并在热空气下在＜40℃下干燥以得到呈白色固体的标题化合物(195g，974mmol，83％收率)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.82(3H，s)，3.86(3H，s)，6.72(1H，d)，7.54(1H，d)。MS(ESI)：m/z[M+H]+201.0。
方法B
将中间体5(32.41g，67.3mmol)与乙酸(12.13g，202mmol)溶解于2-Me-THF(100mL)中并且冷却至0℃至10℃之间。经2小时添加过氧化氢溶液(30％w/w，9.16g，80.8mmol)，并且然后将反应温度调节至20℃至30℃之间并保持18小时。Na2S2O3.5H2O的水溶液(20％w/w，50mL)淬灭混合物并产生相分离。弃去水相，并将有机相用Na2S2O3.5H2O水溶液(5％w/w，100mL)洗涤两次。将有机相在减压下浓缩至60mL，随后用2-Me-THF(100mL)进行另外2次真空蒸馏以在35℃至45℃下得到溶解的溶液。通过添加晶种(100mg的中间体6)，随后经5小时缓慢添加300mL正庚烷来控制成核。将所得浆体调节至20℃至30℃之间，并搅拌过夜，然后过滤。用正庚烷(2×60mL)洗涤收集的固体并干燥以得到呈白色固体的标题化合物(12.5g，62.5mmol，93％收率)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.82(3H，s)，3.86(3H，s)，6.72(1H，d)，7.54(1H，d)。MS(ESI)：m/z[M+H]+201.0。
中间体7：(1R，2R，3S，4S)-3-(甲氧基羰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸
向(3aR，4R，7S，7aS)-3a，4，7，7a-四氢-4，7-亚甲基异苯并呋喃-1，3-二酮(387g，2.36mol)在甲苯(4.64L)中的溶液中添加奎尼丁(843g，2.60mol)，随后添加甲苯(774mL)。将反应混合物冷却至-10℃至-5℃之间，并经1.5h逐滴添加MeOH(227g，286mL，7.08mol)，然后在-10℃至-5℃之间保持14h。将反应混合物升温至-5℃至5℃之间，保持2h，然后过滤。用甲苯(3×387mL)洗涤固体，将滤液和洗涤液合并并冷却至0℃至10℃之间。在单独的容器中，将HCl水溶液(590mL，7.08mol，12M，在H2O中)和NaCl(1.24kg，21.2mol)添加至H2O(6.39L)中，并将所得溶液逐滴添加至主反应容器中，将反应溶液维持在＜10℃。将反应混合物升温至10℃至20℃之间，保持0.5h，然后过滤。用甲苯(1.94L)洗涤固体，将滤液和洗涤液合并，并分离两相溶液。将有机相用NaCl水溶液(3.87L，20％w/w，在H2O中)洗涤并在＜5℃下储存以得到标题化合物，为在甲苯中的5.9％w/w溶液(6.19kg，1.83mol，78％)；纯化的化合物的1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ1.25-1.32(1H，m)，1.95(1H，d)，2.48-2.50(2H，m)，2.93(2H，s)，3.51(3H，s)，6.15-6.22(2H，m)，12.21(1H，s)。MS(ESI)：m/z[M+Na]+219.1。
中间体8：(1S，2S，3R，4R)-3-氨基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯盐酸化物
在-5℃至5℃之间向中间体7在甲苯(6.19kg，5.9％w/w，1.85mol)中的溶液中添加TEA(307mL，223g，2.22mol)，随后添加DPPA(538g，1.94mol)，将反应溶液维持在＜5℃。将反应混合物在-5℃至5℃之间搅拌4h，然后添加TEA(767mL，557g，5.55mol)，随后添加柠檬酸(352g，1.85mol)。将反应混合物在-5℃至5℃之间搅拌6h，然后添加H2O(3.6L)，将反应溶液维持在＜10℃。将两相反应溶液搅拌0.5h，分离各相并将有机相用H2O(3.6L)和NaCl水溶液(3.6L，15％w/w，在H2O中)洗涤，然后储存在2℃至8℃之间以得到(1S，2S，3R，4R)-3-(叠氮羰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯(中间体9)，为在甲苯中的溶液，将其直接用于下一步骤。将中间体9作为在甲苯中的溶液在2℃至8℃之间经2h添加至在70℃至80℃之间的含有甲苯(1.80L)的反应器中，将反应温度维持在＜80℃。将所得溶液搅拌1h，然后冷却至20℃至30℃之间。在减压下将有机反应溶剂从甲苯交换至1，4-二噁烷，将温度维持在＜50℃，得到(1S，2S，3R，4R)-3-异氰酸基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯(中间体10)，为在1，4-二噁烷中的溶液，将其直接用于下一步骤。在10℃至20℃之间向中间体10在1，4-二噁烷中的溶液中添加HCl(420mL，1.68mol，4M，在1，4-二噁烷中)，随后添加H2O(360mL，1.68mol，4.67M，在1，4-二噁烷中)。将反应混合物升温至25℃至35℃之间并保持16h。逐滴添加MTBE(1.65L)，并过滤反应混合物，用MTBE/1，4-二噁烷(1∶1，660mL)和MTBE(660mL)洗涤固体，然后在30℃至40℃之间在真空下干燥以得到呈白色固体的标题化合物(258g，1.27mol，＞99％ee，75％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.45(1H，d)，2.04(1H，d)，2.52-2.67(1H，m)，2.94-3.10(2H，m)，3.19(1H，d)，3.65(3H，s)，6.21(1H，m)，6.30(1H，m)，8.34(3H，s)。MS(ESI)：m/z[M+H]+168.1。
中间体11：(1r，4r)-4-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
路线A
在20℃至30℃下，向Na2HPO4.12H2O(8.25g，23.0mmol)、NaH2PO4(0.55g，4.48mmol)和MgCl2(0.11g，1.10mmol)在H2O(550mL)中的溶液中添加中间体4(50.0g，169mmol)在IPA(450mL)中的溶液。使用6M HCl将反应溶液的pH调节至7.3至7.8之间，并添加NAD+(0.66g，1.00mmol)，随后添加ADH-230(7.50g，0.15wt％)。ADH-230是获得自Johnson Matthey PLC，UK的醇脱氢酶(目录号ADH-230)。然后将反应混合物在33℃至37℃下保持18h，然后在减压下浓缩至300与400mL之间，将温度维持在＜45℃。添加NaCl(150g)、(20.0g，0.4wt％)和MTBE(500mL)，并将反应保持0.5h。将混合物过滤，并用MTBE(250mL)洗涤滤饼。将合并的滤液分离并用MTBE(500mL)萃取水溶液相。合并有机相并用H2O(250mL)洗涤，然后在减压下将溶剂交换至THF，将温度维持在＜45℃，得到标题化合物(138g，33％w/w％，＞99∶1反式∶顺式，＜0.1％IPA，92％收率)，作为在THF中的溶液，将其直接用于下一步骤。纯化的化合物的1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.21(3H，s)，1.48-1.58(2H，m)，1.62-1.77(4H，m)，1.82-1.93(2H，m)，3.74-3.77(1H，m)，5.57(2H，s)，7.41-7.48(1H，m)，7.48-7.57(3H，m)，7.85(1H，d)，7.87-7.91(1H，m)，7.98(1H，d)。MS(ESI)：m/z[M+Na]+321.1。
路线B
将三仲丁基硼氢化锂(1.06g，5.6mmol)在THF(5mL)中的溶液经1min的时间段在氮气下逐滴添加至冷却至-78℃的中间体4(1.00g，3.37mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在-78℃下搅拌2h。在-78℃下，将反应混合物用0.1M HCl(10mL)淬灭，并且然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层合并，并经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(EtOAc/PE，1∶3)纯化，以得到呈淡黄色胶的标题化合物(0.488g，48.5％)。分离的材料具有3∶100的顺式/反式比。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21-1.25(s，3H)，1.37-1.49(m，1H)，1.49-1.61(m，2H)，1.61-1.74(m，4H)，1.83-1.95(m，2H)，3.74-3.83(dq，1H)，5.57-5.61(s，2H)，7.43-7.54(dd，1H)，7.50-7.61(m，3H)，7.84-7.94(m，2H)，7.97-8.04(m，1H).)。MS(ESI)：m/z[M+Na]+321。
中间体12：4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸甲酯
向中间体11在THF(736g，34％w/w，839mmol)中的溶液中添加THF(156mL)、PPh3(248g，944mmol)和中间体6(140g，699mmol)。将溶液加热至30℃，然后经1h逐滴添加DIAD(184g，909mmol)，将反应温度维持在＜40℃。将溶液在30℃与40℃之间保持1h，然后冷却至20℃与30℃之间，随后添加NaCl水溶液(700mL，20％w/w，在H2O中)。分离各层，并将标题化合物在THF中的粗溶液直接用于下一步骤。纯化的化合物的1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.17(3H，s)，1.20-1.30(2H，m)，1.58(2H，qd)，1.88-1.98(2H，m)，2.29(2H，d)，3.84(3H，s)，3.88(3H，s)，4.05(1H，tq)，5.61(2H，s)，6.72(1H，d)，7.43-7.58(5H，m)，7.82-7.94(2H，m)，8.00(1H，d)。MS(ESI)：m/z[M+Na]+503.2。
中间体13：4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸
在0℃与5℃之间，经1h向所用的直接来自前一步骤的中间体12的粗溶液中添加LiOH.2H2O水溶液(88.0g，2.10mol，在525mL的H2O中)，将反应温度维持在＜10℃。将溶液升温至15℃与30℃之间并剧烈搅拌16h。添加IPAC(1.68L)并将溶液冷却至0℃与10℃之间，随后逐滴添加H3PO4(1.26L，2.52M，2M，在H2O中)，将反应温度维持在＜10℃，以得到pH在4.0与5.0之间的溶液。分离有机层并用NaCl水溶液(700mL，20％w/w，在H2O中)洗涤。在减压下去除THF，将温度维持在＜50℃并添加IPAC(4.20L)以得到在IPAC中的标题化合物，将其直接用于下一步骤。纯化的化合物的1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.18(3H，s)，1.22-1.36(2H，m)，1.58(2H，qd)，1.95(2H，dt)，2.29(2H，d)，4.02(3H，s)，4.19(1H，td)，5.60(2H，s)，6.82(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.49-7.62(3H，m)，7.78(1H，d)，7.82-7.94(2H，m)，7.99(1H，d)。
中间体14：4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸环己铵盐
在50℃与55℃之间向所用的直接来自前一步骤的中间体13在IPAC中的粗溶液中经3h逐滴添加环己胺的溶液(280mL，699mmol，2.5M，在IPAC中)。将非均相浆体在50℃与55℃之间搅拌0.5h，然后在40℃与45℃之间再搅拌1h。过滤反应混合物并将固体用预热至40℃与45℃之间的IPAC(3×0.98L)洗涤，并在45℃下在N2流下干燥16h。向干燥的收集的固体中添加MeOH(3.64L)并将混合物加热至55℃与56℃之间。经1h逐滴添加H2O(1.58L)，然后将混合物搅拌1h，然后经3h冷却至0℃与5℃之间。将非均相浆体在0℃下再保持1h，然后过滤，用5∶3MeOH∶H2O(2×750mL)洗涤，并将固体在N2下在45℃下干燥16h以得到呈白色固体的标题化合物(332g，85％，来自4-氟-5-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.96(1H，ddt)，1.03-1.36(6H，m)，重叠1.14(3H，S)，1.46-1.7(5H，m)，1.91(4H，dt)，2.26(2H，d)，2.81(1H，t)，3.76(3H，s)，4.03(1H，tt)，5.59(2H，s)，6.65(1H，d)，7.37-7.49(2H，m)，7.49-7.6(3H，m)，7.81-7.93(2H，m)，7.98(1H，d)。MS(ESI)：m/z[M+Na]+489.2。
中间体15：(1S，2S，3R，4R)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯
在15℃与30℃之间向中间体14(149g，264mmol)在DCM(750mL)中的溶液中添加H2O(450mL)，随后缓慢添加HCL(300mL，1M，在H2O中)。将两相溶液搅拌0.5h，然后分离，并将有机相用HCl(750mL，0.2M，在H2O中)洗涤，然后用H2O(3×750mL)洗涤。将有机溶液在减压下浓缩，将温度维持在低于30℃，以干燥至＜0.1％H2O。将溶液用DCM(450mL)稀释以使总体积达到750mL，然后添加中间体8(59.3g，291mmol)以得到非均相浆体。向该混合物中添加DIPEA(137g，1.06mol)，随后添加T3P(252g，397mmol，50％w/w，在EtAOc中)，并将溶液搅拌1h。将溶液冷却至0℃与10℃之间，随后添加H2O(750mL)，并且随后再搅拌0.5h。分离两相溶液，并将有机相用H2O(2×750mL)洗涤，然后在减压下将溶剂交换至THF，得到在THF中的标题化合物，将其直接用于下一步骤。纯化的化合物的1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.16(3H，s)，1.25(2H，td)，1.49-1.69(3H，m)，1.92-2.01(2H，m)，2.04-2.1(1H，m)，2.28(2H，d)，2.71(1H，dd)，2.83(1H，s)，2.92-3.05(1H，m)，3.61(3H，s)，3.93(3H，s)，4.17(1H，td)，4.46(1H，td)，5.60(2H，s)，6.25(2H，ddd)，6.72(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.48-7.6(3H，m)，7.81-7.95(3H，m)，7.99(1H，d)，8.60(1H，d)。MS(ESI)：m/z[M+H]+616.3。
中间体16：(1S，2S，3R，4R)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸
将来自前一步骤的中间体15在THF(750mL)中的粗溶液冷却至0℃与5℃之间。添加LiOH.2H2O水溶液(27.7g，661mmol，在150mL的H2O中)并将溶液保持36h。用逐份缓慢添加HCl(0.5M，1.45L，2.90mol)将溶液的pH调节至2，并在0℃与5℃之间保持1h。在0℃下过滤非均相浆体并用1∶3 MeOH∶H2O(600mL)洗涤固体，并将固体在45℃下在N2下干燥16h以得到呈白色固体的粗标题化合物(158g，99％)。将粗品(150g)在IPAC(1.13L)中在60℃与65℃之间浆化0.5h。将非均相混合物经3h冷却至0℃与5℃之间，然后再搅拌1h，然后过滤。将收集的固体用IPAC在0和5℃之间(2×300mL)，然后在N2下在45℃下干燥12h以得到呈白色固体的标题化合物(127g，82％，来自中间体14)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.16(3H，s)，1.2-1.35(2H，m)，1.50-1.69(3H，m)，1.89-2.08(3H，m)，2.27(2H，ddd)，2.72(1H，dd)，2.80(1H，s)，3.06(1H，s)，3.75(3H，s)，4.15(1H，tt)，4.43-4.54(1H，m)，5.59(2H，s)，6.24(2H，ddd)，6.53(1H，d)，7.45(1H，dd)，7.47-7.58(3H，m)，7.8-7.9(3H，m)，7.94-8.05(1H，m)，8.59(1H，d)。MS(ESI)：m/z[M+H]+602.3。
中间体17：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
在0℃与5℃之间向DIPEA(6.45g，49.9mmol)在DCM(300mL)中的溶液中添加中间体16(30.6g，49.9mmol)，随后添加(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物(8.63g，62.4mmol)。逐滴添加DIPEA(25.8g，200mmol)，将温度维持在0℃与5℃之间，随后经0.5h添加T3P(50.8g，79.8mmol，50％w/w，在EtAOc中)。将溶液升温至15℃与25℃之间并搅拌1h，随后逐滴添加H2O(150mL)，将温度维持在低于30℃。分离两相溶液并用H2O(2×150mL)洗涤有机相，然后在减压下将溶剂交换至EtOH以得到标题化合物，为在EtOH中的粗溶液(128g，26％w/w，96％收率)，将其直接用于下一步骤。纯化的化合物的1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.98(3H，s)，1.16(3H，s)，1.21-1.29(2H，m)，1.51-1.66(5H，m)，1.66-1.76(3H，m)，1.76-1.82(1H，m)，1.88-2.02(2H，m)，2.26(3H，dd)，2.40(1H，dd)，2.80(1H，s)，3.00(1H，s)，3.05(1H，dd)，3.21(1H，dd)，3.93(3H，s)，4.06-4.2(1H，m)，4.39(1H，td)，5.60(2H，s)，5.64(1H，t)，6.19-6.38(2H，m)，6.70(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.49-7.62(3H，m)，7.75-7.93(3H，m)，8.00(1H，d)，8.66(1H，d)。MS(ESI)：m/z[M+H]+683.3。
中间体19：(1S，2S，3R，4R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸
在5℃下和在氮气气氛下，将(1S，2S，3R，4R)-3-氨基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸(0.90g，5.88mmol)在H2O(15mL)中的溶液逐滴添加至Boc2O(2.05mL，8.8mmol)和Et3N(2.46mL，17.6mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌14h，并且然后用EtOAc(250mL)稀释。将有机层依次用饱和NaHCO3(100mL)、H2O(100mL)和饱和盐水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物从EtOAc和PE中沉淀以得到呈淡黄色固体的标题化合物(1.49g，100％)；MS(ESI)m/z[M+Na]+276
中间体20：((1R，2R，3S，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在20℃下和在氮气气氛下，将DIPEA(5.49mL，31.4mmol)逐滴添加至中间体19(1.99g，7.86mmol)、(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物(1.07g，7.86mmol)、EDC(3.77g，19.64mmol)和HOBt(3.01g，19.64mmol)在DMF(60mL)中的溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌14h，并且然后用EtOAc(125mL)稀释。将有机层依次用饱和NH4Cl(125mL)、H2O(125mL)和饱和盐水(125mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱法使用在PE中的0％-12％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到呈淡黄色固体的标题化合物(2.5g，95％)。
中间体21：(1S，2S，3R，4R)-3-氨基-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺盐酸化物
在0℃下，在氮气气氛下，将HCl(25mL，100mmol，4M，在1，4-二噁烷中)逐滴添加至中间体20(2.5g，7.47mmol)中，并将反应混合物在20℃下搅拌14h。在减压下去除溶剂，并将粗产物通过从EtOAc和二异丙醚中沉淀而纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(1.70g，84％)。
中间体22：(1R，2S，3R，4S)-3-氨基-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸化物
将Pd-C(0.086g，0.81mmol)添加至中间体21(1.1g，4.06mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下在氢气气氛(1.5个大气压)下搅拌14h。将反应混合物通过垫过滤，并在减压下去除溶剂以得到标题化合物(1.10g，99％)；MS(ESI)m/z[M+H]+237。
中间体23：5-溴-4-氟-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯甲酸甲酯
在20℃下在氮气气氛下将(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(1.87g，11.2mmol)逐滴添加至K2CO3(3.11g，22.5mmol)和5-溴-4-氟-2-羟基-苯甲酸甲酯(2.8g，11.2mmol)在DMF(25mL)中的溶液中。将反应混合物在80℃下加热14h，并且然后冷却至室温并用EtOAc(250mL)稀释。将有机层用饱和盐水(3×150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过快速色谱法使用在PE中的0％-3％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(3.0g，70％)；MS(ESI)m/z[M+Na]+401.4。
中间体24：4-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯甲酸甲酯
将中间体23(3.0g，7.91mmol)添加至B2Pin2(3.01g，11.86mmol)、KOAc(2.33g，23.73mmol)和PdCl2(dppf)(0.58g，0.79mmol)在1，4-二噁烷(50mL)中的悬浮液中，并将反应混合物在60℃下搅拌14h。将反应混合物在减压下浓缩并将粗产物溶解于EtOAc(20mL)中。将有机层用H2O(3×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过快速色谱法使用在PE中的0％-10％的EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(2.5g，74％)；MS(ESI)m/z[M+Na]+449。
中间体25：4-氟-5-羟基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯甲酸甲酯
在0℃下在氮气气氛下，将过硼酸钠(2.71g，17.59mmol)在H2O(20mL)中的溶液缓慢添加至中间体24(2.5g，5.86mmol)在THF(40mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌3h，并且然后用DCM(50mL)稀释。将有机层用饱和盐水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶PE，1∶3)纯化以得到标题化合物(1.5g，81％)；MS(ESI)m/z[M+Na]+339。
中间体26：4-氟-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯甲酸甲酯
在20℃下，将DBAD(1.74g，7.54mmol)在甲苯(10mL)中的溶液逐滴添加至中间体11(1.5g，5.03mmol)、中间体25(1.75g，5.53mmol)和Ph3P(1.98g，7.54mmol)在DCM(40mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌14h。用EtOAc(200mL)稀释反应混合物，并将有机层依次用饱和NH4Cl(100mL)、饱和NaHCO3(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶PE，1∶5)纯化以得到标题化合物(2.50g，83％)；MS(ESI)m/z[M+Na]+619。
中间体27：4-氟-2-羟基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸甲酯
在0℃下和在氮气气氛下，将在1，4-二噁烷中的HCl(1.27mL，4.2M)逐滴添加至中间体26(2.5g，4.19mmol)在THF(40mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在0℃下搅拌3h。在减压下去除溶剂，并将粗产物通过从EtOAc和DCM中沉淀而纯化，以得到标题化合物(1.50g，77％)；MS(ESI)m/z[M+Na]+589。
中间体28：4-氟-2-(氟甲氧基)-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸甲酯
在20℃下和在氮气气氛下，将N-((氟甲基)(氧代)(苯基)-λ6-硫烷亚基)-4-甲基苯磺酰胺(351mg，1.07mmol)在DMSO(15mL)中的溶液逐滴添加至中间体27(500mg，1.07mmol)和NaH(50mg，1.25mmol)在DMSO(10mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌3h，并且然后添加饱和NH4Cl(10mL)。将H2O相用EtOAc(3×25mL)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。使用总计1.46mmol的中间体27再重复上述过程两次。将粗产物合并，并通过制备型TLC(EtOAc∶PE，1∶3)纯化以得到标题化合物(0.52g，41％)；MS(ESI)m/z[M+Na]+521。
中间体29：4-氟-2-(氟甲氧基)-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸
将LiOH(14.4mg，0.60mmol)在H2O(2.0mL)中的溶液逐滴添加至中间体28(200mg，0.40mmol)在THF(4mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3h。使用总计0.64mmol的中间体28再重复该过程两次。将反应混合物合并，并用HCl水溶液(3M)将pH调节至3。用EtOAc(250mL)稀释反应混合物，并将有机层依次用饱和盐水(200mL)、H2O(200mL)和饱和盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC(MeOH∶DCM，1∶5)纯化以得到标题化合物(310mg，60％)；MS(ESI)m/z[M+Na]+507。
中间体30：(1S，4s)-4-(2-氟-4-(氟甲氧基)-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
在0℃下和在氮气气氛下，将DIPEA(0.56mL，3.20mmol)逐滴添加至中间体29(310mg，0.64mmol)、中间体22(302mg，1.28mmol)、EDC(368mg，1.92mmol)和HOBt(294mg，1.92mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌14h。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物，并将有机层依次用饱和NH4Cl(50mL)、饱和NaHCO3(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶PE，1∶2)纯化，以得到标题化合物(227mg，50％)；MS(ESI)m/z[M+H]+703。
中间体31：4-氟-2-甲基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸甲酯
将中间体11(1.10g，3.69mmol)、4-氟-5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.02g，5.53mmol)、DIAD(1.43mL，7.37mmol)和三苯基膦(1.45g，5.53mmol)溶解在THF(20mL)中，并将反应混合物在60℃下加热5h。将反应混合物在减压下浓缩，并将DCM(20mL)添加至粗产物中。将有机层用H2O(3×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过在C18柱上的反相快速色谱法使用在H2O中的0％-70％的MeCN的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(1.50g，88％)；MS(ESI)m/z[M+H]+465。
中间体32：4-氟-2-甲基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸
将中间体31(1.40g，3.01mmol)和LiOH(217mg，9.04mmol)溶解在THF(12mL)和H2O(3mL)的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩并将粗产物溶解于DCM(10mL)中。将有机层用H2O(3×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型TLC(PE∶EtOAc，3∶1)纯化，以得到标题化合物(800mg，59％)；MS(ESI)m/z[M+H]+299。
中间体33：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
将中间体32(300mg，0.67mmol)、中间体21(156mg，0.67mmol)、HATU(380mg，1.00mmol)和DIPEA(0.349mL，2.00mmol)溶解在DMF(20mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物在减压下浓缩，并将粗产物溶解在DCM(10mL)中。将有机层用H2O(3×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型TLC(PE∶EtOAc，3∶1)纯化，以得到标题化合物(300mg，68％)；MS(ESI)m/z[M+H]+667。
中间体34：(2RS，4r，6R)-6-羟基螺[3.3]庚烷-2-甲酸苄酯
在氮气下，将NaBH4(46.5mg，1.23mmol)缓慢添加至冷却至0℃的6-氧代螺[3.3]庚烷-2-甲酸苄酯(300mg，1.23mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2h。将反应混合物蒸发至干燥并且重新溶解于DCM(20mL)中。将有机层用H2O(3×15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(PE∶EtOAc，2∶1)纯化，以得到呈无色油的标题化合物(230mg，76％)；MS(ESI)m/z[M+H]+247。
中间体35：(1R，2S，3R，4S)-3-(4-氰基-5-羟基-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
将4-氰基-5-羟基-2-甲氧基苯甲酸(500mg，2.59mmol)添加至中间体22(847mg，3.11mmol)、EDC(744mg，3.88mmol)和HOBt(525rg，3.88mmol)和DIPEA(1.0g，7.77mmol)在DMF(20mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩并用EtOAc(150mL)稀释。将有机层依次用饱和NaHCO3(150mL)、H2O(150mL)和饱和盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC(MeOH∶DCM，1∶10)纯化，以得到标题化合物(360mg，34％)；MS(ESI)m/z[M+H]+412.3。
中间体36：(2RS，4r，6R)-6-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸苄酯
在20℃下，将中间体35(350mg，0.85mmol)添加至中间体34(314mg，1.28mmol)、Ph3P(335mg，1.28mmol)和DBAD(294mg，1.28mmol)在甲苯/DCM(16mL，1∶1)的混合物中的溶液中。将反应混合物在30℃下搅拌12h，并且然后冷却至室温并用DCM(200mL)稀释。将有机层依次用饱和NH4Cl(200mL)、H2O(200mL)和饱和盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC(PE∶EtOAc，3∶1)纯化，以得到标题化合物(190mg，35％)；MS(ESI)m/z[M+H]+640.4。
中间体37：(2R＊，4r，6R)-6-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸苄酯异构体1
中间体38：(2R＊，4r，6R)-6-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸苄酯异构体2
中间体36的异构体(200mg，0.31mmol)通过制备型手性HPLC在Chiralpak IG柱(5μm，250×20mm ID)上使用在己烷∶DCM(5∶1，10mM NH3在MeOH中)中的10％的EtOH缓冲体系作为流动相而分离，以得到第一洗脱化合物异构体1中间体37(60mg，30％)；MS(ESI)m/z[M+H]+640.4，以及第二洗脱化合物异构体2中间体38(70mg，30％)；MS(ESI)m/z[M+H]+640.4。
中间体39：外消旋-(1R，2R，3S，4S)-3-异氰酸基-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯
步骤A.中间体40：外消旋-(1R，2R，3S，4S)-3-(甲氧基羰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸
将Pd-C(0.107g，1.01mmol，10％)添加至外消旋-(1R，4S)-3-(甲氧基羰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸(2g，10.09mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中，并将反应混合物在氢气气氛(1.5个大气压)下在室温下搅拌5h。将反应混合物通过垫过滤，并在减压下去除溶剂以得到标题化合物(2g，99％)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一个步骤。
步骤B.外消旋-(1R，2R，3S，4S)-3-异氰酸基-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯
在0℃下，将氯甲酸乙酯(1.30g，12mmol)逐滴添加至中间体40(2g，9.99mmol)和TEA(1.52g，15.0mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中，并将反应混合物在0℃下搅拌30min。在0℃下和在氮气气氛下，将NaN3(0.97g，15.0mmol)在H2O(10mL)中的溶液经15min的时间段逐滴添加至搅拌的反应混合物中，并将反应混合物在0℃下搅拌过夜。将反应混合物用甲苯(150mL)稀释，并依次用饱和盐水(250mL)、饱和NaHCO3(250mL)和H2O(200mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液用甲苯(30mL)稀释并将反应混合物在110℃下搅拌过夜。在减压下去除溶剂以得到呈棕色油的标题化合物(1.7g，88％)。
中间体41：外消旋-(1R，2R，3S，4S)-3-氨基-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸化物
将HCl(2.6mL，86.2mmol，12M，水溶液)在H2O(10mL)中的溶液添加至中间体39(1.7g，8.62mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂以得到作为粗产物的标题化合物(1.75g，98％)，将其不经进一步纯化而使用。
中间体42：外消旋-(1R，2R，3S，4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯
将Boc2O(3.91mL，16.8mmol)和TEA(5.87mL，42.14mmol)添加至中间体41(1.75g，8.43mmol)在THF(20mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用饱和盐水(3×20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到作为粗产物的标题化合物(2.1g，92％)，将其不经进一步纯化而使用。
中间体43：外消旋-(1R，2R，3S，4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸
将LiOH(0556g，23.22mmol)添加至中间体42(2.1g，7.74mmol)在MeOH(8mL)和H2O(4mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物用柠檬酸(0.5M，水溶液)酸化，用EtOAc(20mL)稀释，并用饱和盐水(3×2mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到呈黄色固体的标题化合物中间体43(1.23g，62％)，将其不经进一步纯化而使用；MS(ESI)m/z[M+Na]+280。
中间体44：((1S，2S，3R，4R)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯异构体1
中间体45：((1R，2R，3S，4S)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环]2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯异构体2
将4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(1.028g，5.74mmol)、HATU(5.45g，14.34mmol)、DIPEA(2.472g，19.12mmol)和中间体43(1.23g，4.78mmol)悬浮于DMF(15mL)中，并将反应混合物在80℃下搅拌5h。将反应混合物用EtOAc(75mL)稀释，并用饱和盐水(3×20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱法使用在EtOAc中的0％-40％PE的梯度作为流动相，并且然后通过制备型HPLC、方法 制备型碱性-G使用流动相的极性渐渐减小的混合物来纯化。对映异构体通过制备型手性HPLC在Chiralpak IA柱(5μm，150×4.6mmID)上，使用20％IPA(0.1％DEA)/CO2(气体)作为流动相而分离，以得到呈白色固体的第一洗脱异构体1中间体44(170mg，8.5％)；MS(ESI)m/z[M+H]+419，以及呈白色固体的第二洗脱异构体2中间体45(170mg，8.5％)，MS(ESI)m/z[M+H]+419。
使用VCD实验确定两种对映异构体的立体化学。将两种对映异构体的实验VCD光谱与DFT计算的光谱进行比较。构型的指定基于光谱的5个不同区域的拟合。
中间体46：(1R，2R，3S，4S)-3-氨基-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸盐
将TFA(3mL)添加至中间体44(50mg，0.12mmol)在DCM
(3mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂以得到呈白色固体的标题化合物(35mg，92％)；MS(ESI)m/z[M+H]+318。
中间体47：(1S，2S，3R，4R)-3-氨基-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸盐
以与对于中间体46所描述的类似的方式由中间体45制备标题化合物以得到呈白色固体的标题化合物(35mg，92％)；MS(ESI)m/z[M+H]+319。
中间体48：((1R，2S)-2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酸苄酯
在20℃下和在氮气气氛下，将DIPEA(0.315mL，1.81mmol)逐滴添加至(1S，2R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)环丁烷-1-甲酸(150mg，0.60mmol)、4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(129mg，0.72mmol)和HATU(458mg，1.20mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在80℃下搅拌3h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并依次用饱和盐水(150mL)和H2O(125mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶PE，1∶2)纯化，以得到呈淡黄色固体的标题化合物(196mg，79％)；MS(ESI)m/z[M+H]+411。
中间体49：(1S，2R)-2-氨基-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺氢溴酸化物
在0℃下，将中间体48(100mg，0.24mmol)添加至HBr在冰乙酸(10mL，33％)中的溶液中，并将反应混合物在0℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂以得到标题化合物(67mg)，将其不经进一步纯化而使用；MS(ESI)m/z[M+H]+277。
中间体50：(R)-4-((1-苯基乙基)氨基)-2，5-二氢呋喃-3-甲酸甲酯
在20℃下在氮气气氛下，将(R)-1-苯基乙-1-胺(920mg，7.63mmol)逐滴添加至4-氧代四氢呋喃-3-甲酸甲酯(1g，6.94mmol)和Yb(OTf)3(0.129g，0.21mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中，并将悬浮液在110℃下搅拌42h。将反应混合物通过过滤，并在减压下去除溶剂以得到呈淡黄色油的标题化合物(750mg，44％)，其在静置时固化。
中间体51：(3R，4S)-4-(((R)-1-苯基乙基)氨基)四氢呋喃-3-甲酸甲酯
将NaBH4(320mg，8.49mmol)逐份添加至乙酸(25mL)中，并将所得悬浮液在20℃下搅拌1h，并且然后冷却至0℃。在氮气气氛下，将中间体50(700mg，2.83mmol)在MeCN(25mL)中的溶液添加至混合物中，并将所得悬浮液在0℃下搅拌2h。将反应混合物用H2O(125mL)淬灭，并在减压下浓缩。将水溶液相用EtOAc(3×150mL)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱法使用在PE中的0％-30％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到呈淡黄色油的标题化合物(410mg，58％)，其在静置时固化；MS(ESI)m/z[M+H]+250。
中间体52：(3R，4S)-4-氨基四氢呋喃-3-甲酸甲酯
将Pd-C(35mg，0.33mmol)添加至中间体51(407mg，1.63mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下在氢气气氛(1.5个大气压)下搅拌14h。将反应混合物通过过滤，并将滤液在减压下浓缩以得到呈淡黄色固体的标题化合物(237mg，100％)。
中间体53：(3R，4S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)四氢呋喃-3-甲酸甲酯
在20℃下在氮气气氛下，将TEA(0.341mL，2.45mmol)逐滴添加至中间体52(237mg，1.63mmol)和Boc2O(0.46mL，1.96mmol)在THF(20mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌14h。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，并依次用饱和盐水(2×150mL)、H2O(150mL)和饱和NaHCO3(150mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发以得到呈黄色胶的标题化合物(448mg)。
中间体54：(3RS，4S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)四氢呋喃-3-甲酸
在20℃下，将LiOH(219mg，9.13mmol)逐份添加至中间体53(448mg，1.83mmol)在MeOH(10mL)和H2O(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌14h。用柠檬酸(水溶液，0.5M)将反应混合物酸化至pH～3。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，并依次用饱和盐水(2×150mL)、H2O(125mL)和饱和NH4Cl(125mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发以得到星黄色胶的含有标题化合物的粗品(350mg，83％)。将粗产物未经进一步纯化而使用。
中间体55：((3S，4R)-4-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将DIPEA(0.79mL，4.54mmol)逐滴添加至4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(407mg，2.27mmol)、中间体54(350mg，1.51mmol)和HATU(2.88g，7.57mmol)在DMF(40mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌14h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并依次用饱和盐水(100mL)、饱和NaHCO3(100mL)和H2O(100mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶PE，1∶1)纯化，以得到星白色固体的标题化合物(240mg，40％)；MS(ESI)m/z[M+H]+393。
中间体56：(3R，4S)-4-氨基-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)四氢呋喃-3-甲酰胺
将中间体55的Boc-保护基团(240mg，0.61mmol)在静置时部分地脱保护，并将混合物通过制备型手性-HPLC、方法SFC-G，使用15％的IPA的等度运行作为流动相纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(40mg，22％)；MS(ESI)m/z[M+Na]+293。
中间体57：2-氯-N-((1-甲基环丁基)甲基)-6-硝基苯甲酰胺
在20℃下在氮气气氛下，将DIPEA(0.65mL，3.72mmol)逐滴添加至2-氯-6-硝基苯甲酸(250mg，1.24mmol)、(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物(168mg，1.24mmol)、EDC(476mg，2.48mmol)和HOBt(380mg，2.48mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌14h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并依次用饱和NaHCO3(100mL)、饱和NH4Cl(150mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶PE，1∶3)纯化，以得到呈白色蜡状固体的标题化合物(350mg，100％)；MS(ESI)m/z[M+H]+283。
中间体58：2-氨基-6-氯-N-((1-甲基环丁基)甲基)苯甲酰胺
在20℃下和在氮气气氛下，将NH4Cl(662mg，12.38mmol)逐份添加至中间体57(350mg，1.24mmol)和Fe(溶液)(346mg，6.19mmol)在H2O(2mL)和EtOH(18mL，99.5％)中的悬浮液中，并将反应混合物在80℃下搅拌14h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并依次用饱和NaHCO3(75mL)、饱和盐水(75mL)和H2O(75mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过从EtOAc和PE中沉淀而纯化以得到呈白色蜡状固体的标题化合物(290mg，93％)；MS(ESI)m/z[M+H]+253。
中间体59：(1s，4s)-4-(5-((3-氯-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
在20℃下，将中间体58(250mg，0.99mmol)添加至中间体13(692mg，1.48mmol)、T3P(5.9mL，9.89mmol，50％，在EtOAc中)和DIPEA(384mg，2.97mmol)在BuOAc(10mL)中的溶液中，并将反应在120℃下搅拌12h。将反应混合物浓缩并用EtOAc(150mL)稀释。将有机层依次用饱和NH4Cl(250mL)、H2O(150mL)和饱和盐水(250mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶PE，1∶3)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(280mg，40％)；MS(ESI)m/z[M+Na]+723.3。
中间体60：(1S，2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊烷-1-甲酸苄酯
将TEA(18.2mL，130.8mmol)添加至(1S，2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊烷-1-甲酸(5.0g，21.8mmol)、苯甲醇(3.54g，32.7mmol)、EDC(12.54g，65.42mmol)和HOBt(10.02g，65.42mmol)在DMF(50mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌15h。将反应混合物浓缩并用EtOAc(125mL)稀释，并依次用饱和NaHCO3(125mL)、H2O(3×125mL)和饱和盐水(2×125mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱法使用在PE中的10％-15％EtOAc的梯度纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(5.0g，72％)。
中间体61：(1S，2R)-2-氨基环戊烷-1-甲酸苄酯盐酸化物
在20℃下，将HCl(10mL，40.0mmol，4M，在1，4-二噁烷)添加至中间体60(2g，6.26mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液中。将所得悬浮液在20℃搅拌30min。在减压下去除溶剂以得到呈黄色油的标题化合物(2g)；MS(ESI)m/z[M+H]+220。
中间体62：(1S，4s)-4-(5-(((1R，2S)-2-((苄氧基)羰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸叔丁酯
在20℃下在氮气气氛下，将DIPEA(2.28mL，13.1mmol)逐滴添加至中间体73(1.0g，2.61mmol)、中间体61(0.67g，2.61mmol)和HATU(2.98g，7.84mmol)在DMF(20mL)中的溶液中，并将反应混合物在30℃下搅拌4h。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并依次用H2O(3×50mL)、饱和NaHCO3(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶PE，1∶3)纯化，以得到呈淡黄色油的标题化合物(0.90g，59％)，其在静置时固化；MS(ESI)m/z[M+H]+584。
中间体63：(1S，2R)-2-(5-(((1s，4S)-4-(叔丁氧基羰基)-4-甲基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)环戊烷-1-甲酸
将Pd-C(164mg，0.15mmol)添加至中间体62(900mg，1.54mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下在氢气气氛(1.3个大气压)下搅拌3h。将反应混合物通过过滤，并将滤液在减压下浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(700mg，92％)；MS(ESI)m/z[M+H]+494。
中间体64：5-(((1s，4s)-4-(叔丁氧基羰基)环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸苄酯
在60℃下，将DIAD(1.46mL，7.53mmol)逐滴添加至中间体117(1.39g，5.02mmol)、(1r，4r)-4-羟基环己烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g，6.0mmol)和PPh3(1.97g，7.53mmol)在THF(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在60℃下搅拌3h。在减压下去除溶剂，并将粗产物通过快速硅胶色谱法使用在石油醚中的0％-10％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(1.55g，67％)；MS(ESI)m/z[M+Na]+481。
中间体65：5-(((1s，4s)-4-(叔丁氧基羰基)环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
在20℃下，将Pd-C(0.67g，0.63mmol，10％)添加至中间体64(1.45g，3.16mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中。将反应混合物在氢气气氛下在20℃下搅拌4h。将反应混合物通过过滤，并将滤液在减压下浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(1.10g，94％)；MS(ESI)m/z[M+Na]+368。
中间体66：(1R，2S，3R，4S)-3-(5-(((1s，4S)-4-(叔丁氧基羰基)环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯
在20℃下，将DIPEA(2.61mL，14.93mmol)逐滴添加至中间体65(1.1g，2.99mmol)、中间体120(2.8g，13.61mmol)和HATU(3.41g，8.96mmol)在DMF(20mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌14h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用饱和盐水(3×25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc，2∶1)纯化，以得到呈褐黄色油的标题化合物(0.56g，36％)，其在静置时固化；MS(ESI)m/z[M+H]+520。
中间体67：(1R，2S，3R，4S)-3-(5-(((1s，4S)-4-(叔丁氧基羰基)环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸
将LiOH(106mg，4.43mmol)添加至中间体66(460mg，0.89mmol)在MeOH(4mL)和水(2mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌5h。在减压下去除溶剂。将反应混合物用柠檬酸(0.5M，水溶液)酸化并将固体滤出，以得到呈白色固体的标题化合物(385mg，86％)；MS(ESI)m/z[M+H]+506。
中间体68：(1R，2S，3R，4S)-3-(5-(((1s，4S)-4-羧基-4-甲基环己基)氧基)-4-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸
步骤A.中间体69：4-氰基-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸甲酯
将4-氰基-5-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.4g，6.7mmol)、中间体11和PPh3(2.6g，10.1mmol)在THF(30mL)中的溶液在60℃下搅拌10min。缓慢添加DIAD(1.97mL，10.1mmol)之后，将反应混合物在60℃下搅拌14h。然后在减压下去除溶剂并将残余物再溶解于EtOAc(150mL)中，依次用NaHCO3(饱和，200mL)、NH4Cl(饱和，250mL)和盐水(饱和，250mL)洗涤。将有机层分离并经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在减压下去除。将粗产物通过快速色谱法使用在PE中的0％-18％EtOAc的梯度作为流动相纯化以得到呈白色固体的标题化合物(3.25g，99％)。MS(ESI)：m/z[M+Na]+510.3。
步骤B.中间体70：4-氰基-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸
在10℃下，将LiOH(1.6g，66.7mmol)逐份添加至中间体69(3.25g，6.7mmol)在H2O∶THF 1∶3(80mL)中的搅拌溶液中，并将所得悬浮液在20℃下搅拌。3h之后，通过添加HCl(2M)将反应混合物的pH调节至pH 3。将反应混合物用EtOAc(350mL)稀释，并依次用盐水(饱和，350mL)、H2O(350mL)和盐水(350mL)洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在减压下去除。将粗产物通过从IPA/EtOAc中结晶而纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(3.16g，100％)。MS(ESI)：m/z[M+Na]+496.3。
步骤C.中间体71：(1S，2S，3R，4R)-3-(4-氰基-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯
在10℃下，将DIPEA(3.5mL，20mmol)添加至中间体70(3.16g，6.67mmol)、中间体8(1.291g，6.34mmol)、EDC(1.9g，10mmol)和HOBt(1.533g，10.01mmol)在DMF(60mL)中的溶液中，并将所得悬浮液在室温下搅拌13小时。将反应混合物用EtOAc(500mL)稀释，并依次用NH4Cl(饱和，200mL)、H2O(300mL)和盐水(饱和，250mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在减压下去除。将粗产物通过快速色谱法使用在PE中的0％-20％EtOAc的梯度作为流动相纯化以提供呈白色固体的标题化合物(2.6g，62％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+623.4。
步骤D.中间体72：(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(甲氧基羰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
将在MeOH(100mL)中的中间体71(5.7g，9.15mmol)和Pd/C(0.584g，0.55mmol)在20℃下在氢气气氛(1.5个大气压)下搅拌14h。将混合物通过垫过滤，并在减压下去除溶剂。将粗产物通过从EtOAc/EtOH中结晶而纯化，以提供呈淡黄色固体的标题化合物(5.1g)。MS(ESI)：m/z[M+H]+485.4。
步骤E.(1R，2S，3R，4S)-3-(5-(((1s，4S)-4-羧基-4-甲基环己基)氧基)-4-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸
在10℃下，将LiOH(50mL，52.6mmol，1.05M，在H2O中)添加至中间体72(5.1g，10.5mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中。允许反应混合物升温至室温并搅拌14h，然后使用HCl(1M，水溶液)酸化至pH 2。将反应混合物用EtOAc(350mL)稀释，并依次用盐水(300mL，饱和)、H2O(300mL)和盐水(300mL，饱和)洗涤。将有机相分离并经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在减压下去除。粗产物通过从EtOAc/Et2O中沉淀、随后在C18柱上使用在HCl(0.4％，水溶液)中的0％-50％MeCN的梯度作为流动相的反相快速色谱法纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(4.00g，82％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.13(s，3H)，1.20(s，1H)，1.23(s，2H)，1.33(t，2H)，1.46(q，4H)，1.84(d，1H)，1.92(d，2H)，2.03-2.14(m，4H)，2.38(d，1H)，2.67(d，1H)，3.89(s，3H)，4.23(t，1H)，4.43(dt，1H)，7.54(s，1H)，7.59(s，1H)，8.67(d，1H)，12.30(s，2H)。MS(ESI)：m/z[M+H]+471.3。
中间体73：5-(((1s，4s)-4-(叔丁氧基羰基)-4-甲基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
将Pd(OH)2/C(20wt％，78mg，0.11mmol)添加至中间体136(527mg，1.12mmol)在MeOH(11mL)中的溶液中。将反应悬浮液在氢气气氛(2个大气压)下在室温下搅拌3h。将反应混合物通过的垫过滤，并在减压下去除溶剂以提供呈无色稠油的标题化合物(427mg，100％)；MS(ESI)：m/z[M-H]-381.2。
中间体74：(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-(新戊基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸叔丁酯
将DIPEA(68μL，0.39mmol)添加至中间体73(40mg，0.1mmol)在DCM(0.4mL)中的溶液中。添加HATU(119mg，0.31mmol)，随后添加2-氨基-N-(2，2-二甲基丙基)苯甲酰胺(25.9mg，0.13mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加Na2CO3(饱和)，并将两相混合物搅拌10min，然后分离两层。将水溶液相用DCM洗涤。使合并的有机相通过相分离器并在减压下去除溶剂。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法使用在庚烷中的5％-95％EtOAc的梯度作为流动相纯化以提供呈白色固体的标题化合物(50.4mg，84％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.91(s，9H)，1.08(s，3H)，1.20-1.34(m，3H)，1.42(s，11H)，1.92(d，2H)，2.05(d，2H)，3.12(d，2H)，3.98(s，3H)，4.20(t，1H)，7.15-7.28(m，2H)，7.49(t，1H)，7.63(d，1H)，7.74(d，1H)，8.46-8.67(m，2H)，11.70(s，1H)。MS(ESI)：m/z[M-H]-569.3
中间体75：(1R，2S，3R，4S)-3-(5-(((1s，4S)-4-(叔丁氧基羰基)-4-甲基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸
将钯/碳(7mg，0.07mmol)添加至中间体76(400mg，0.66mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中。将反应悬浮液在氢气气氛(1.3个大气压)下在室温下搅拌3h。将悬浮液通过过滤。在减压下去除溶剂以提供呈白色固体的标题化合物(208mg，60.8％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+520.4。
中间体76：(1S，2S，3R，4R)-3-(5-(((1s，4S)-4-(叔丁氧基羰基)-4-甲基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸苄酯
步骤A.中间体77：(1S，2S，3R，4R)-3-氨基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸苄酯盐酸化物
在0℃下，将HCl(4M，在MeOH中，20mL，80mmol)逐滴添加至中间体108(2.0g，5.82mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中。将所得混合物在20℃下搅拌16h。在减压下去除溶剂以提供呈白色固体的标题化合物(1.6g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.48(d，1H)，2.06(d，1H)，2.65-2.71(m，1H)，2.98(s，1H)，3.06(s，1H)，3.24(s，1H)，5.09(d，1H)，5.22(d，1H)，6.24(dd，1H)，6.32(dd，1H)，7.29-7.47(m，5H)，8.22(s，3H)。
步骤B.(1S，2S，3R，4R)-3-(5-(((1s，4S)-4-(叔丁氧基羰基)-4-甲基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸苄酯
在氮气下，将DIPEA(5.1mL，29.4mmol)逐滴添加至中间体73(2.25g，5.88mmol)、中间体77(1.88g，6.47mmol)和HATU(6.71g，17.65mmol)在DMF(20mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌14h，然后将其用EtOAc稀释，并依次用NaHCO3(饱和)和盐水(饱和)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法使用在PE中的10％-15％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以提供呈淡黄色油的2.6g标题化合物，其在静置时固化。MS(ESI)：m/z[M+H]+608.4。
中间体78：(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((R＊)-3-乙基戊-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸叔丁酯。异构体1
中间体79：(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((R＊)-3-乙基戊-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸叔丁酯。异构体2
向中间体75(138mg，0.27mmol)在DCM(2.7mL)中的溶液中添加DIPEA(139μL，0.8mmol)，随后添加HATU(303mg，0.8mmol)。将3-乙基戊-2-胺(66μL，0.4mmol)添加至溶液中并将反应在室温下搅拌过夜。添加Na2CO3(饱和)，并将两相混合物搅拌10min。分离有机层。将水溶液相用DCM洗涤两次。使合并的有机相通过相分离器并在减压下去除溶剂。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法使用在庚烷中的10％-90％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到第一洗脱化合物中间体78，异构体1(67mg，41％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.75(d，3H)，0.89(td，6H)，1.16-1.34(m，10H)，1.47(s，9H)，1.57(d，7H)，2.01(dd，3H)，2.21(d，3H)，2.42(d，1H)，2.54(s，1H)，3.93(s，4H)，4.06-4.23(m，1H)，4.41(t，1H)，5.40(d，1H)，6.71(d，1H)，7.88(d，1H)，8.53(d，1H)；MS[ESI]m/z[M+H]+617.5；以及第二洗脱化合物中间体79，异构体2(55mg，33％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.61(t，3H)，0.68(t，3H)，0.86-0.92(m，2H)，1.04(d，4H)，1.25(dd，8H)，1.47(s，9H)，1.51-1.64(m，6H)，1.98(d，2H)，2.11(d，1H)，2.21(d，3H)，2.35(d，1H)，2.48(s，1H)，3.93(s，3H)，3.97-4.07(m，1H)，4.08-4.18(m，1H)，4.43(t，1H)，5.35(d，1H)，6.69(d，1H)，7.90(d，1H)，8.78(d，1H)；MS[ESI]m/z[M+H]+617.5。
中间体80：(1S，3s)-3-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸
步骤A.中间体81：4-氰基-2-甲氧基-5-((1s，3s)-3-(甲氧基羰基)-3-甲基环丁氧基)苯甲酸甲酯
在50℃下在氮气下，将(1r，3r)-3-羟基-1-甲基环丁烷-1-甲酸甲酯(60mg，0.42mmol)逐滴添加至DIAD(123μL，0.62mmol)、PPh3(164mg，0.62mmol)和4-氰基-5-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(86mg，0.42mmol)在THF(13.7mL)中的溶液中。将所得溶液在相同温度下搅拌15h。允许反应冷却至室温并将其用EtOAc(150mL)稀释。将有机相依次用H2O(2×50mL)和盐水(饱和，2×50mL)洗涤。将有机层分离，经相分离器干燥，过滤并在减压下去除溶剂。将粗材料通过方法制备型酸性-F使用15％-55％的梯度、随后通过快速色谱法使用在庚烷中的10％-50％的EtOAc的梯度作为流动相纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(0.126g，91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(s，3H)，2.47(ddd，2H)，2.73(ddd，2H)，3.74(s，3H)，3.88(s，3H)，3.93(s，3H)，4.77(p，1H)，7.15(d，2H)。MS[ESI]m/z[M+H]+334.3。
步骤B.中间体82：5-((1s，3s)-3-羧基-3-甲基环丁氧基)-4-氰基-2-甲氧基苯甲酸
在20℃下，将氢氧化铯水合物(21.9mg，0.15mmol)一次性添加至中间体81(126mg，0.38mmol)在MeOH/H2O 1∶1(4mL)中的溶液中。将所得悬浮液在50℃下搅拌15h。允许反应冷却至室温并将其用HCl(水溶液，3.8M)酸化。将产物用EtOAc(3×5mL)萃取并在减压下浓缩以提供标题化合物。将产物不经进一步纯化用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(s，3H)，2.5-2.63(m，3H)，2.76(ddq，3H)，4.07(s，3H)，4.85(p，1H)，7.28(s，1H)，7.54(s，1H)。MS(ESI)：m/z[M-H]-304.3。
步骤C.(1S，3s)-3-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸
将中间体82(42mg，0.14mmol)溶解在DCM(2.7mL)中。将DIPEA(28μL，0.16mmol)添加至溶液中，随后添加HATU(157mg，0.41mmol)和中间体21(69.6mg，0.14mmol)，并将反应在环境温度下搅拌2h。用Na2CO3(饱和)淬灭反应，并将两相混合物搅拌1h。分离有机层。将水溶液相用DCM洗涤。使合并的有机相通过相分离器并在减压下去除溶剂。将粗产物通过方法制备型酸性-F使用15％-55％的梯度纯化以提供呈白色固体的标题化合物(17.5mg，24％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.08(s，3H)，1.45(s，3H)，1.51(dt，1H)，1.59-1.67(m，2H)，1.74-1.92(m，4H)，2.20(dt，1H)，2.42(dd，1H)，2.45-2.59(m，4H)，2.69(d，1H)，2.84(s，1H)，3.07(dd，1H)，3.21(dd，1H)，3.86(s，3H)，3.98(td，1H)，6.18-6.33(m，2H)，7.29(s，1H)，7.39(s，1H)，7.76(d，1H)，7.99(t，1H)；MS(ESI)：m/z[M+H]+522.6。
中间体83：(1S，3s)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸
步骤A.中间体84：4-氟-2-甲氧基-5-((1s，3s)-3-(甲氧基羰基)-3-甲基环丁氧基)苯甲酸甲酯
在50℃下在氮气下，将(1r，3r)-3-羟基-1-甲基环丁烷-1-甲酸甲酯(60mg，0.42mmol)逐滴添加至DIAD(123μL，0.62mmol)、PPh3(164mg，0.62mmol)和中间体6(83mg，0.42mmol)在THF(13.7mL)中的溶液中。将所得溶液在相同温度下搅拌6h。将反应在30℃下搅拌过周末。将反应用EtOAc(150mL)稀释。将有机相依次用H2O(2×50mL)和盐水(饱和，2×50mL)洗涤。将有机层分离，经相分离器干燥，过滤并在减压下去除溶剂。将粗材料通过快速色谱法使用在庚烷中的5％-50％的EtOAc的梯度作为流动相纯化以提供呈无色油的标题化合物(102mg，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(s，3H)，2.32(ddd，2H)，2.58(ddd，2H)，3.62(s，3H)，3.77(d，6H)，4.60(p，1H)，6.66(d，1H)，7.26(d，1H)。MS[ESI]m/z[M+H]+327.3。
步骤B.中间体85：5-((1s，3s)-3-羧基-3-甲基环丁氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
中间体84(524mg，3.12mmol)的水解类似于对于中间体81所描述的程序进行，以提供标题化合物。将该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.51(s，3H)，2.51(ddd，2H)，2.72(ddd，2H)，4.04(s，3H)，4.79(p，1H)，6.86(d，1H)，7.62(d，1H)。MS(ESI)：m/z[M+H]+299.3。
步骤C.(1S，3s)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸
将中间体85(46.5mg，0.16mmol)溶解在DCM(2.7mL)中。将DIPEA(28μL，0.16mmol)添加至溶液中，随后添加HATU(178mg，0.47mmol)和中间体21(69.6mg，0.14mmol)，并将反应在环境温度下搅拌2h。用Na2CO3(饱和)淬灭反应，并将两相混合物搅拌1h。分离有机层。将水溶液相用DCM洗涤。使合并的有机相通过相分离器并在减压下去除溶剂。将粗产物通过方法制备型酸性-F使用25％-65％的梯度纯化以提供呈白色固体的标题化合物(17.7mg，22％)；MS(ESI)：m/z[M+H]+515.6。
中间体86：(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((4-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
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步骤A.中间体87：(4-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将3-((叔丁氧基羰基)氨基)异烟酸(84mg，0.35mmol)和TCFH(124mg，0.44mmol)添加至1-甲基-1H-咪唑(82μL，1.03mmol)和(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物(40mg，0.29mmol)在MeCN(5.6mL)中的溶液中。将小瓶密封并将反应在微波反应器中在120℃下运行80min。然后将反应混合物用EtOAc(6mL)和H2O(4mL)稀释。分离各层，将水溶液层用EtOAc(4mL)萃取，并将合并的有机层用H2O(4mL)洗涤并使其通过相分离器。在减压下去除溶剂之后，将标题化合物不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：m/z[M+H]+320.2。
步骤B.中间体88：3-氨基-N-((1-甲基环丁基)甲基)异烟酰胺盐酸化物
将HCl在1，4-二噁烷(2.9mL，11.6mmol)添加至中间体87(93mg，0.29mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中的溶液中。2h之后，添加几滴MeOH直至获得澄清溶液，并将反应再搅拌5h。在减压下去除溶剂，并将标题化合物不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：m/z[M+H]+220.1。
步骤C.(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((4-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
将中间体13(176mg，0.38mmol)和TCFH(122mg，0.44mmol)添加至微波小瓶中，随后添加1-甲基-1H-咪唑(81μL，1.02mmol)在MeCN中的溶液。搅拌1min之后，添加中间体88(74.2mg，0.29mmol)在MeCN中的溶液，并将小瓶密封。将反应在微波反应器中在120℃下搅拌80min。然后将反应用EtOAc和H2O稀释。分离各层，将水溶液层用乙酸异丙酯萃取，并将合并的有机层用H2O洗涤，经相分离器干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在庚烷中的10％-60％的EtOAc的梯度作为流动相纯化以得到呈白色固体的标题化合物(115mg，59％)；MS(ESI)：m/z[M+H]+668.4。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.18(d，6H)，1.21-1.38(m，3H)，1.60(q，2H)，1.72-1.80(m，2H)，1.81-2.00(m，6H)，2.29(d，2H)，3.47(d，2H)，4.06(s，3H)，4.1-4.26(m，1H)，5.61(s，2H)，6.78(d，1H)，7.37-7.67(m，5H)，7.86(d，1H)，7.89(d，2H)，8.00(d，1H)，8.38(d，1H)，10.02(s，1H)，11.69(s，1H)。
中间体89：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1SR，2RS)-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)环辛基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
步骤A.中间体90：外消旋-((1R，2S)-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)环辛基)氨基甲酸叔丁酯
将外消旋-(1R，2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环辛烷-1-甲酸(96mg，0.35mmol)和TCFH(124mg，0.44mmol)添加至微波小瓶中，随后添加1-甲基-1H-咪唑(82μL，1.03mmol)在MeCN(2.8mL)中的溶液。搅拌1min之后，添加(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物(40mg，0.29mmol)在MeCN(2.8mL)中的溶液，并将小瓶密封。将反应在微波反应器中在120℃下搅拌80min。然后将反应用EtOAc(6mL)和H2O(4mL)稀释。分离各层，将水溶液层用iPrOAc萃取，并将合并的有机层用H2O洗涤，经相分离器干燥，过滤并在减压下浓缩以提供标题化合物。将产物不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：m/z[M+H]+353.3。
步骤B.中间体91：外消旋-(1R，2S)-2-氨基-N-((1-甲基环丁基)甲基)环辛烷-1-甲酰胺
将中间体90溶解在1，4-二噁烷(2mL)中并添加HCl(4M，在二噁烷中)。在室温下搅拌12h之后，获得标题化合物。将产物不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：m/z[M+H]+253.1。
步骤C.(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1SR，2RS)-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)环辛基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
以与用于合成中间体86类似的程序使中间体91与中间体13偶联，以获得呈白色固体的标题化合物(75％)；MS(ESI)：m/z[M+H]+701.6。
中间体92：(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-甲基-5-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)异噻唑-4-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
步骤A.中间体93：(3-甲基-5-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)异噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯
以与中间体90类似的方式将4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基异噻唑-5-甲酸与(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物偶联，以提供标题化合物。将产物不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：m/z[M+H]+340.2。
步骤B.中间体94：4-氨基-3-甲基-N-((1-甲基环丁基)甲基)异噻唑-5-甲酰胺
中间体93的水解以类似于中间体91的方式进行以提供标题化合物。将产物不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤C.(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-甲基-5-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)异噻唑-4-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
以与用于合成中间体86类似的程序使中间体94与中间体13偶联以获得呈白色固体的标题化合物(46％)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.07(s，3H)，1.18(s，3H)，1.26(t，3H)，1.58-1.65(m，4H)，1.81(d，3H)，1.96(d，2H)，2.29(d，2H)，2.44(s，3H)，3.36(d，2H)，4.04(s，3H)，4.16(d，1H)，5.61(s，2H)，6.84(d，1H)，6.94(s，1H)，7.46(t，1H)，7.54(dq，3H)，7.83-7.91(m，3H)，8.00(d，1H)，9.84(s，1H)。MS(ESI)：m/z[M+H]+688.3。
中间体95：(1s，4s)-4-(5-((5-氯-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
以与用于合成中间体86类似的程序使2-氨基-4-氯-N-((1-甲基环丁基)甲基)苯甲酰胺与中间体13偶联，以得到呈白色固体的标题化合物(60％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.11(s，3H)，1.13(s，3H)，1.36(dt，4H)，1.53-1.66(m，2H)，1.72-2.03(m，6H)，2.09(d，2H)，3.98(s，3H)，4.21(s，1H)，5.62(s，2H)，7.21(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.48-7.63(m，4H)，7.66(d，1H)，7.72(d，1H)，7.92-8.05(m，3H)，8.70(d，1H)，8.74(t，1H)，11.93(s，1H)。MS(ESI)：m/z[M+H]+701.6。
中间体96：(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-甲基-6-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
以与用于合成中间体86类似的程序使2-氨基-3-甲基-N-((1-甲基环丁基)甲基)苯甲酰胺与中间体13偶联，以得到呈白色固体的标题化合物(62％)；MS(ESI)：m/z[M+H]+681.7。
中间体97：(1s，4s)-4-(5-((4-氯-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
以与用于合成中间体86类似的程序使2-氨基-5-氯-N-((1-甲基环丁基)甲基)苯甲酰胺与中间体13偶联以得到呈白色固体的标题化合物(80％)；MS(ESI)：m/z[M+H]+701.6。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.10(s，3H)，1.12(s，3H)，1.36(dt，4H)，1.54-1.65(m，2H)，1.73-1.99(m，6H)，2.09(d，2H)，3.98(s，3H)，4.20(s，1H)，5.61(s，2H)，7.21(d，1H)，7.48-7.63(m，5H)，7.65(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.86-8.07(m，3H)，8.57(d，1H)，8.78(s，1H)，11.74(s，1H)。
中间体98：(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)噻吩-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
/>
以与用于合成中间体86类似的程序使3-氨基-N-((1-甲基环丁基)甲基)噻吩-2-甲酰胺与中间体13偶联以得到呈白色固体的标题化合物(96％)；MS(ESI)：m/z[M+H]+673.6。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.10(s，3H)，1.12(s，3H)，1.29-1.47(m，4H)，1.55-1.68(m，2H)，1.73-1.93(m，4H)，1.98(td，2H)，2.09(d，2H)，3.27(d，2H)，4.01(s，3H)，4.22(s，1H)，5.62(s，2H)，7.21(d，1H)，7.47-7.66(m，4H)，7.7-7.84(m，2H)，7.91-8.09(m，3H)，8.17-8.28(m，2H)，12.51(s，1H)。
中间体99：((1s，3s)-3-甲基环丁基)甲胺
步骤A.中间体100：(1s，3s)-3-甲基环丁烷-1-甲酸
标题化合物由3-甲基环丁-1-烯-1-甲酸以39％收率获得，为无色油(LiebigsAnn.Chem.[李比希化学年鉴]1990，411-414)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.06(dd，3H)，1.79-1.86(m，2H)，2.28-2.39(m，3H)，2.89-2.98(m，1H)。
步骤B.中间体101：(1s，3s)-3-甲基环丁烷-1-甲酰胺
将中间体100(35g，0.3mol)溶解在无水THF(500mL)中并添加N-甲基-吗啉(37.2g，0.36mol)。将所得溶液冷却至0℃并经30min逐滴添加氯甲酸异丁酯(50g，0.36mol)。在30min期间使NH3(气体)鼓泡通过所得溶液，然后将所得混合物搅拌过夜。将反应用HCl(1M)稀释。将有机层分离并经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在减压下去除。将残余物从PE和EtOAc重结晶以获得呈白色固体的标题化合物(15g，35％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.16(d，3H)，1.76-1.84(m，2H)，2.24-2.37(m，3H)，2.87-2.96(m，1H)。
步骤C.((1s，3s)-3-甲基环丁基)甲胺
在0℃下，将硼烷二甲硫醚(30g，0.39mol)添加至中间体101(15g，0.13mmol)在无水THF(200mL)中的溶液中。在室温下30min之后，将反应混合物加热至80℃并在相同温度下搅拌16h。在0℃下将反应用MeOH淬灭并在减压下去除溶剂。添加HCl(4M)/EtOAc的混合物，并将所得浆体搅拌30min。过滤固体并在减压下干燥以获得呈白色固体的标题化合物的HCl盐(9g，50％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+100。
中间体102：4-氯-2-(4-氰基-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)苯甲酸
步骤A.中间体103：4-氯-2-(4-氰基-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯
将中间体70(1.00g，2.09mmol)溶解于MeCN(5.0mL)中，并添加2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(0.78g，4.18mmol)，随后添加TCFH(0.89g，3.14mmol)和1-甲基-1H-咪唑(0.52g，6.27mmol)。将混合物加热至100℃并在相同温度下搅拌过夜。然后将反应用H2O淬灭，并用EtOAc萃取。将粗材料通过硅胶柱用PE/EA(1∶1)纯化以获得呈浅黄色固体的标题化合物(187mg，13％)。MS(ESI)：m/z[M+Na]+663.1。
步骤B.4-氯-2-(4-氰基-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)苯甲酸
将LiOH(16.8mg，0.69mmol)添加至中间体103(150mg，0.23mol)在THF/H2O(10mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc萃取，并将有机层通过硅胶柱色谱法用PE/EA(1∶1)纯化以得到呈浅黄色固体的标题化合物(128mg，78.4％)。MS(ESI)：m/z[M+Na]+649.1。
中间体104：2-(4-氰基-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)-4-甲基苯甲酸
步骤A.中间体105：2-(4-氰基-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)-4-甲基苯甲酸甲酯
将中间体70(1.00g，2.09mmol)溶解于MeCN(5mL)中，并添加2-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(0.698g，4.18mmol)，随后添加TCFH(0.889g，3.14mmol)和1-甲基-1H-咪唑(0.520g，6.27mmol)。将混合物加热至100℃并在氮气气氛下搅拌1h。然后将反应用H2O淬灭，并用EtOAc萃取。将粗材料通过硅胶柱色谱法并用PE/EA(1∶1)洗脱纯化，得到呈浅黄色固体的标题化合物(220mg，14％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+621.2。
步骤B.2-(4-氰基-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)-4-甲基苯甲酸
将LiOH(11mg，0.45mmol)添加至中间体105(100mg，0.16mol)在THF/H2O(2∶1，30mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应用H2O淬灭并用HCl酸化。用EtOAc萃取，随后通过硅胶柱色谱法并用PE/EA(1∶1)洗脱纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(78mg，77％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+607.2
中间体106：(1R，2S，3R，4S)-3-(5-(((1s，4S)-4-(乙氧基羰基)环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸
步骤A.中间体107：(1S，2S，3R，4R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯
在20℃下，将(Boc)2O(22.8mL，98.2mmol)添加至在THF(20mL)中的中间体8(10.0g，49.1mmol)和TEA(34.2mL，245.5mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌15h。将反应混合物倾倒入盐水(150mL，饱和)中，用EtOAc(3×50mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈黄色油的标题化合物(13.0g，99％)。将该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤B.中间体19(1S，2S，3R，4R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸
在20℃下，将LiOH(6.5g，271.4mmol)添加至在THF(40mL)、MeOH(10mL)和H2O(10mL)中的中间体107(13.0g，48.63mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌15h。将反应混合物倾倒入H2O(300mL)中，并用2M HCl酸化。将反应混合物用EtOAc(3×125mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈无色胶的标题化合物(12.0g，97％)。
步骤C.中间体108：(1S，2S，3R，4R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸苄酯
在20℃下，将TEA(23.11mL，165.8mmol)逐滴添加至在DMF(60mL)中的中间体19(12.0g，47.38mmol)、苯甲醇(7.68g，71.06mmol)和EDC(19.98g，104.2mmol)、HOBt(15.96g，104.2mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌15h。将混合物倾倒入NaHCO3(350mL，饱和)中，用EtOAc(3×150mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供淡黄色油。将粗产物通过快速色谱法使用在庚烷中的0％-5％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到呈无色胶的标题化合物(15.0g，92％)。MS(ESI)：m/z[M+H-Boc]+244.2。
步骤D.中间体109：(1S，2S，3R，4R)-3-氨基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸苄酯
在20℃下，将TFA(6.06mL，78.6mmol)添加至在DCM(60mL)中的中间体108(5.4g，15.7mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌15h。将反应混合物用EtOAc(250mL)稀释，并用NaHCO3(150mL，饱和)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干以提供呈淡黄色固体的标题化合物(3.80g，99％)。将该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.44(m，1H)，2.00-2.08(m，1H)，2.56(dd，1H)，2.76(d，1H)，2.98(d，1H)，3.22(dd，1H)，5.06(d，1H)，5.19(d，1H)，6.05(s，2H)，6.16-6.29(br s，2H，NH2)，7.32-7.45(m，5H)。MS(ESI)：m/z[M+H]+244.5。
步骤E.中间体110：(1S，2S，3R，4R)-3-(5-(((1s，4S)-4-(乙氧基羰基)环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸苄酯
在室温下，将HATU(4.88g，12.8mmol)逐份添加至在DMF(50mL)中的中间体111(3.64g，10.69mmol)、中间体109(2.6g，10.7mmol)和DIPEA(4.14g，32.06mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌15h。将反应混合物倾倒入NaHCO3(200mL，饱和)中，用EtOAc(3×75mL)萃取，将有机层用盐水(2×100mL，饱和)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到棕色油状物。将粗产物通过快速色谱法使用在庚烷中的0％-20％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到呈淡黄色胶的标题化合物(5.50g，91％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.27-1.30(m，3H)，1.69(dtt，5H)，2.01(td，4H)，2.11(dt，1H)，2.41(tt，1H)，2.75-2.86(m，2H)，3.05(s，1H)，3.84(s，3H)，4.17(dd，2H)，4.45(tt，1H)，4.49-4.57(m，1H)，5.08(s，2H)，6.24(dd，1H)，6.30(dd，1H)，6.69(d，1H)，7.18-7.28(m，5H)，7.90(d，1H)，8.62(d，1H)。MS(ESI)：m/z[M+H]+566.4。
步骤F.(1R，2S，3R，4S)-3-(5-(((1s，4S)-4-(乙氧基羰基)环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸
在20℃下，将Pd-C(0.6g，5.6mmol)添加至在MeOH(75mL)中的中间体110(5.5g，9.7mmol)中。在氢气气氛下，将所得悬浮液在20℃搅拌15h。将反应混合物通过过滤。在减压下去除溶剂以得到呈白色固体的标题化合物(4.1g，88％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+478.4。
中间体111：5-(((1s，4s)-4-(乙氧基羰基)环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
步骤A.中间体112：5-溴-4-氟-2-羟基苯甲酸
在0℃下，将NBS(43.8g，246mmol)逐份添加至在DMF(250mL)中的4-氟-2-羟基苯甲酸(32g，205mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌20h。将反应混合物倾倒入盐水(1L，饱和)中，用EtOAc(3×500mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈棕色固体的标题化合物(48.0g，100％)。将该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.79(d，1H)，8.15(d，1H)。(ESI)：m/z[M-H]+233。
步骤B.中间体113：5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯
在20℃下，经20分钟的时间段，将MeI(77mL，1225.5mmol)逐滴添加至在丙酮(400mL)中的中间体112(48g，204.2mmol)和碳酸钾(70.6g，510.6mmol)中。将所得悬浮液在60℃下搅拌15h。将反应混合物通过过滤。将反应混合物用EtOAc(750mL)稀释，将有机层用盐水(2×400mL，饱和)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供棕色固体。将干燥的固体用EtOAc/PE(1/4)(50mL)研磨并过滤以提供呈粉色固体的标题化合物(37.0g，68.9％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，6.78(d，1H)，8.06(d，1H)。(ESI)：m/z[M+H]+262.9。
步骤C.中间体114：5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
在20℃下，将NaOH(16.88g，421.95mmol)在H2O(80mL)中的溶液缓慢添加至中间体113(37g，140.6mmol)在MeOH(250mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在20℃下搅拌15h。将反应混合物倾倒入冰/H2O(2L)中，用DCM(3×500mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈白色固体的标题化合物(34.0g，97％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.09(s，3H)，6.88(d，1H)，8.41(d，1H)。(ESI)：m/z[M+H]+249.8。
步骤D.中间体115：5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲酸苄酯
在20℃下，将(溴甲基)(15.76mL，132.51mmol)缓慢添加至在DMF(200mL)中的中间体114(30g，120.5mmol)和碳酸钾(19.98g，144.56mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌15h。将反应混合物倾倒入盐水(1L，饱和)中，用EtOAc(3×350mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈橙色油的标题化合物(38.0g，93％)，其在静置时固化。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.91(s，3H)，5.36(s，2H)，6.79(d，1H)，7.37-7.50(m，5H)，8.08(dd，1H)。(ESI)：m/z[M+H]+341.3。
步骤E.中间体116：4-氟-2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸苄酯
在20℃下，将PdCl2(Dppf)-CH2Cl2加合物(4.57g，5.60mmol)添加至在1，4-二噁烷(240mL)中的中间体115(38g，112.0mmol)、B2Pin2(34.1g，134.4mmol)和乙酸钾(27.5g，280.1mmol)中。将所得溶液在氮气下在100℃搅拌15h。将溶剂在减压下去除。将粗产物通过快速色谱法使用在庚烷中的0％-20％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到呈黄色油的标题化合物(40.0g，92％)，其在静置时固化。1H NMR(300MHz，23.0℃，CDCl3)：δ1.37(s，12H)，3.93(s，3H)，5.37(s，2H)，6.63-6.70(m，1H)，7.36-7.43(m，3H)，7.46-7.51(m，2H)，8.29(d，1H)。(ESI)：m/z[M+H]+387.4。
步骤F.中间体117：4-氟-5-羟基-2-甲氧基苯甲酸苄酯
在20℃下，将H2O2(30.0mL，30重量％，293.7mmol)缓慢添加至在MeOH(200mL)中的中间体116(44g，113.9mmol)中。将所得溶液在25℃下搅拌5h。将反应混合物倒入冰H2O中。将沉淀物通过过滤收集，并在真空下干燥以提供呈淡黄色固体的标题化合物(20.00g，63.5％)。(ESI)：m/z[M+H]+277.1。
步骤G.中间体118：5-(((1s，4s)-4-(乙氧基羰基)环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸苄酯
在50℃下，将DIAD(12.67mL，65.16mmol)逐滴添加至在THF(35mL)中的中间体117(15g，54.30mmol)、(1r，4r)-4-羟基环己烷-1-甲酸乙酯(9.35g，54.30mmol)和三苯基膦(17.09g，65.16mmol)中。将所得溶液在60℃下搅拌15h。将溶剂在减压下去除。将粗产物通过快速色谱法使用在庚烷中的0％-10％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到呈无色油的标题化合物(17.0g，72.7％)，其在静置时固化。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.30(dd，3H)，1.59-1.81(m，4H)，1.93-2.07(m，4H)，2.42(tt，1H)，3.88(s，3H)，4.15-4.23(m，2H)，4.36(tt，1H)，5.37(s，2H)，6.77(d，1H)，7.35-7.44(m，3H)，7.45-7.50(m，2H)，7.59(d，1H)。(ESI)：m/z[M+Na]+453.3。
步骤H.5-(((1s，4s)-4-(乙氧基羰基)环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
在20℃下，将Pd-C(0.20g，1.88mmol)添加至在MeOH(40mL)中的中间体118(0.5g，1.16mmol)中。在氢气气氛下，将所得悬浮液在20℃搅拌15h。将反应混合物通过过滤。在减压下去除溶剂以提供呈白色固体的标题化合物(0.300g，76％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.20(d，3H)，1.67(dt，4H)，1.73-1.87(m，4H)，2.40-2.49(m，1H)，3.78(s，3H)，4.08(2H，d)，4.42(1H，d)，7.11(1H，d)，7.46(1H，d)，12.67(1H，s)。MS(ESI)：m/z[M+H]+341。
中间体119：(1R，2S，3R，4S)-3-氨基-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
步骤A.中间体120：(1R，2S，3R，4S)-3-氨基双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸化物
将在MeOH(25mL)中的Pd-C(11.9mg，0.11mmol)和中间体8(228mg，1.12mmol)在1.5个大气压下在氢气气氛下和在25℃下搅拌14h。将混合物通过垫过滤。在减压下去除溶剂以得到呈淡黄色固体的标题化合物(230mg，100％)。将其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤B.中间体121：(1R，2S，3R，4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯
在20℃下，将Boc2O(1.81mL，7.78mmol)添加至在THF(20mL)中的中间体120(1g，4.86mmol)和TEA(2.71mL，19.45mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌15h。将反应混合物倾倒入盐水(150mL，饱和)中，用EtOAc(3×50mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈黄色油的标题化合物(1.20g，92％)。将该粗产物未进一步纯化即直接用于下一步骤。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.10-1.36(m，4H)，1.43(s，9H)，1.56-1.60(m，1H)，1.78-1.87(m，1H)，2.15(d，1H)，2.44(dd，1H)，2.64-2.79(m，1H)，3.65(s，3H)，3.97(t，1H)，5.01(d，1H)。
步骤C.中间体122：(1R，2S，3R，4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸
在20℃下，将LiOH(0.320g，13.37mmol)添加至在THF(12mL)、MeOH(3mL)和H2O(3mL)中的中间体121(1.2g，4.46mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌15h。将反应混合物倾倒入H2O(150mL)中，并用2M HCl酸化反应混合物。将反应混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈无色胶的标题化合物(1.100g，97％)。将该粗产物未进一步纯化即直接用于下一步骤。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.18(ddd，2H)，1.47(s，9H)，1.50-1.69(m，3H)，1.98(d，1H)，2.17-2.22(m，1H)，2.51(d，1H)，2.61-2.72(m，1H)，3.93(t，1H)，6.99(d，1H)。
步骤D.中间体123：((1S，2R，3S，4R)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将HATU(0.357g，0.94mmol)逐份添加至在DMF(10mL)中的4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(0.140g，0.78mmol)、中间体122(0.2g，0.78mmol)和DIPEA(0.304g，2.35mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌15h。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(200mL)中，用EtOAc(3×75mL)萃取，将有机层用盐水(2×100mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供黄色油。将残余物通过制备型TLC(EtOAc/PE 1/5)纯化，以提供呈黄色油的标题化合物(0.260g，80％)，其在静置时固化。MS(ESI)：m/z[M+H]+417。
步骤E.(1R，2S，3R，4S)-3-氨基-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
在20℃下，将TFA(0.241mL，3.12mmol)添加至在DCM(20mL)中的中间体123(0.26g，0.62mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌15h。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，并用饱和NaHCO3(75mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干以提供呈黄色胶的标题化合物(0.180g，91％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：m/z[M+H]+317。
中间体124：(1R，2S，3R，4S)-3-氨基-N-苯基双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
步骤A.中间体125：((1S，2R，3S，4R)-3-(苯基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将苯胺(82mg，0.88mmol)、HATU(402mg，1.06mmol)、DIPEA(0.246mL，1.41mmol)和DMAP(8.61mg，0.07mmol)添加至中间体122(180mg，0.71mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1.5h。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并依次用盐水(3×10mL，饱和)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，获得粗产物。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc1/1)纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(187mg，80％)。MS(ESI)：m/z[M+Na]+353。
步骤B.(1R，2S，3R，4S)-3-氨基-N-苯基双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
将氯化氢溶液(21mg，0.57mmol)添加至中间体125(187mg，0.57mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌2h。将溶剂在减压下去除。将该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(ESI)：m/z[M+H]+231。
中间体126：(1R，2S，3R，4S)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-((4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)亚环己基)甲基)苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸
步骤A.中间体127：(1R，2S，3R，4S)-3-(5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯
在20℃下，经1min的时间段，在空气下，将TEA(38.3mL，274.7mmol)逐滴添加至在CHCl3(200mL)中的中间体8(11.3g，54.9mmol)、中间体114(13.68g，54.94mmol)和EDC(21.06g，109.88mmol)、HOBt(16.83g，109.88mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌14h。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，并依次用(1×150mL，饱和)、NaHCO3(1×150mL，饱和)和H2O(1×150mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，获得粗产物。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc 5/1)纯化，以提供呈无色油的标题化合物(13.0g，59.1％)，其在静置时固化。MS(ESI)：m/z[M+H]+400。
步骤B.中间体128：(1R，2S，3R，4S)-3-(5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸
将LiOH(1.256g，52.47mmol)在H2O(40.0mL)中的溶液经1分钟的时间段在氮气下逐滴添加至冷却至0℃的中间体127(7g，17.5mmol)在甲醇(160mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在20℃下搅拌14h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释。将H2O相用2M HCl酸化至pH 3，用EtOAc(150mL)稀释，并依次用饱和NaHCO3(1×150mL)、盐水(1×125mL)和H2O(1×150mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供标题化合物(5.00mg，74.0％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+386。
步骤C.中间体129：1-甲基-4-亚甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
在N2气氛下，将中间体4(1.0g，3.37mmol)溶解于THF(10.12mL)中并冷却至0℃。添加Tebbe试剂(6.75mL，3.37mmol，0.5M，在甲苯中)，并允许反应达到环境温度(50min)。添加Et2O(20mL)，随后添加20滴的NaOH(0.1M，水溶液)。观察到气体逸出。通过相分离器过滤并蒸发溶剂。将粗产物通过快速色谱法使用在庚烷中的10％-50％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到呈微黄色油的标题化合物(0.479g，48.2％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(s，3H)，1.28-1.39(m，2H)，2.01-2.23(m，6H)，4.59(s，2H)，5.59(s，2H)，7.46(dd，1H)，7.49-7.58(m，3H)，7.82-7.93(m，2H)，7.96-8.03(m，1H)。
步骤D.(1R，2S，3R，4S)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-((4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)亚环己基)甲基)苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸
将中间体128(628mg，1.63mmol)、四丁基氯化铵(45.2mg，0.16mmol)和PdCl2(dtbpf)(105mg，0.16mmol)在DMA(7.26mL)中稀释并置于N2-气氛下。将中间体129(479mg，1.63mmol)和N-环己基-N-甲基环己胺(0.87mL，4.07mmol)溶解于少量的DMA中并添加至反应混合物中，并将反应经2天加热至80℃。24h之后添加附加量的PdCl2(dtbpf)(105mg，0.16mmol)。将反应用H2O/1M KHSO4和EtOAc稀释，用H2O/1M KHSO4冲洗，通过相分离器过滤。将有机相蒸发并将粗产物通过方法制备型碱性-F纯化，以得到标题化合物(148mg，15％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(d，3H)，1.23-1.46(m，5H)，1.51-1.66(m，2H)，1.88(d，1H)，2.15(d，2H)，2.26(dd，4H)，2.35-2.46(m，1H)，2.54(s，1H)，2.81(d，1H)，3.78(s，3H)，4.46-4.63(m，1H)，5.53-5.7(m，2H)，6.03(s，1H)，6.42(d，1H)，7.41-7.6(m，4H)，7.87(dd，2H)，8.00(dd，2H)，8.38(d，1H)。MS(ESI)：m/z[M+H]+231。
中间体130：(1S，2R，3S，4R)-3-(5-(((1s，4R)-4-(叔丁氧基羰基)-4-甲基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸
步骤A.中间体131：4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气下，将正丁基锂(28.6mL，71.5mmol)逐滴添加至冷却至-78℃的在THF(100mL)中的DIA(7.24g，71.5mmol)中。将所得溶液在-10℃下搅拌30min，并在-78℃下在氮气下将在THF(40mL)中的4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己烷-1-甲酸叔丁酯(15g，47.7mmol)逐滴添加至前述溶液中。将所得溶液在-78℃下搅拌3h。然后在-78℃下将在THF(40mL)中的MeI(4.17mL，66.8mmol)逐滴添加至搅拌的混合物中。将所得溶液在-78℃下搅拌2h。将反应混合物倾倒入NH4Cl(150mL，饱和)中，用EtOAc(3×150mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到呈淡黄色胶的标题化合物(15.50g，99％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.02(d，6H)，0.87(d，9H)，1.07(d，3H)，1.19(m，4H)，1.41(d，9H)，1.51(d，1H)，1.67(d，2H)，1.99(d，1H)，3.61(m，1H)。(主要异构体)。
步骤B.中间体132：4-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸叔丁酯
在20℃下在空气下，经几分钟的时间段将TBAF(13.13g，50.22mmol)一次性添加至在THF(150mL)中的中间体131(15.0g，45.65mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌20h。将反应混合物蒸发至干并溶解于EtOAc(200mL)中，并依次用NH4Cl(1×100mL，饱和)、盐水(3×200mL)和H2O(1×125mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，获得粗产物。将粗产物通过快速色谱法使用在PE中的0％-10％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到呈淡黄色胶的标题化合物(6.50g，66.4％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.04(d，3H)，1.13(m，3H)，1.39(d，9H)，1.49(d，1H)，1.64(t，2H)，1.96(d，2H)，3.34(m，1H)，4.42(dd，1H)。(主要异构体)。
步骤C.中间体133：4-(叔丁氧基羰基)-4-甲基环己基4-硝基苯甲酸酯
在50℃下，将DIAD(13.61mL，69.99mmol)逐滴添加至在THF(50mL)中的中间体132(12g，56mmol)、4-硝基苯甲酸(12.17g，72.79mmol)和三苯基膦(18.36g，69.99mmol)中。将所得溶液在60℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩并用EtOAc(125mL)稀释，并依次用H2O(2×150mL)和盐水(3×150mL，饱和)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到粗产物。将粗产物通过快速色谱法使用在PE中的5％-10％EtOAc的梯度作为流动相纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(13.0g，63.9％)。
步骤D.中间体134：(1r，4r)-4-(叔丁氧基羰基)-4-甲基环己基4-硝基苯甲酸酯
将中间体133(21g，57.8mmol)通过制备型手性-HPLC在Chiralpak IB柱上用在己烷中的2％IPA(用0.1％DEA改性)作为洗脱液等度洗脱来纯化。将含有所期望的化合物的级分蒸发至干以提供呈黄色油的(1s，4s)-4-(叔丁氧基羰基)-4-甲基环己基4-硝基苯甲酸酯(2.30g，11.0％)和呈白色固体的中间体134(11.70g，55.7％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.17(s，3H)，1.44(s，9H)，1.52-1.64(m，2H)，1.67-1.95(m，6H)，5.14(s，1H)，8.20-8.27(m，2H)，8.34-8.40(m，2H)。
步骤E.中间体135：(1r，4r)-4-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸叔丁酯
在20℃下，经1min的时间段，在空气下，将LiOH(2.313g，96.59mmol)一次性添加至在THF(80mL)和H2O(40.0mL)中的中间体134(11.7g，32.20mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌16h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并依次用盐水(2×100mL，饱和)、H2O(1×100mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈黄色油的标题化合物(6.60g，96％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.06(s，3H)，1.38(s，9H)，1.47(dd，6H)，1.62(q，2H)，3.57(d，1H)，4.38(d，1H)。
步骤F.中间体136：5-(((1s，4s)-4-(叔丁氧基羰基)-4-甲基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸苄酯
在60℃下，经5min的时间段，在氮气下，将DIAD(8.98mL，46.20mmol)添加至在THF(150mL)中的中间体135(6.6g，30.8mmol)、中间体117(8.51g，30.80mmol)和三苯基膦(12.12g，46.20mmol)中。将所得溶液在60℃下搅拌15h。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，并依次用H2O(2×150mL)和盐水(2×150mL，饱和)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，获得粗产物。将粗产物通过快速色谱法使用在PE中的5％-10％EtOAc的梯度作为流动相纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(12.00g，82％)。MS(ESI)：m/z[M+Na]+495。
步骤G.中间体137：(1R，2R，3S，4S)-3-(5-(((1s，4R)-4-(叔丁氧基羰基)-4-甲基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸苄酯
在20℃下，将DIPEA(6.17mL，35.30mmol)添加至在DMF(150mL)中的中间体73(2.7g，7.06mmol)、中间体139(3.1g，11.08mmol)和HATU(8.05g，21.18mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌16h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并依次用H2O(3×100mL)和盐水(3×100mL，饱和)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到粗产物。将粗产物通过快速色谱法使用在PE中的21％-25％EtOAc的梯度作为流动相纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(3.50g，82％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+608。
步骤H.(1S，2R，3S，4R)-3-(5-(((1s，4R)-4-(叔丁氧基羰基)-4-甲基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸
将在MeOH(150mL)中的中间体137(3.5g，5.76mmol)和Pd-C(0.306g，0.29mmol)在1.5个大气压的氢气气氛下和在20℃下搅拌1h。将反应混合物通过过滤。在减压下去除溶剂以提供呈白色固体的标题化合物(2.99g，100％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+520。
中间体138：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2S，3R，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气下在1min内，将DIEA(2.52mL，14.4mmol)逐滴添加至冷却至0℃的在DMF(150mL)中的中间体130(2.50g，4.81mmol)、(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物(0.653g，4.81mmol)和HATU(9.15g，24.1mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌14h。将反应混合物用EtOAc(1.0L)稀释，并依次用饱和NaHCO3(250mL)、饱和盐水(3×300mL)和H2O(2×300mL)洗涤。将有机层合并，并经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为石油醚中的0至25％EtOAc)进行纯化。将纯级分合并，并蒸发至干以提供呈淡黄色固体的粗标题化合物2.6g。将粗产物通过C18-快速色谱法(洗脱梯度为H2O中的0％至85％MeCN)进一步纯化。将含有产物的级分蒸发至干以提供2.1g的呈白色固体的标题化合物。将材料通过制备型手性SFC(CHIRALPAK IF 20×250mm ID，5μm，86445S90IF0SCJ-RA002柱)使用70％CO2和30％MeOH作为流动相进一步纯化。将含有所期望的化合物的级分合并，并蒸发至干以提供呈白色固体的标题化合物(1.50g，51.9％)；MS(ESI)：m/z，[M+H]+＝601.4。
中间体139：(1R，2R，3S，4S)-3-氨基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸苄酯盐酸化物
步骤A.中间体140：(1S，2S，3R，4R)-3-(甲氧基羰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸
在氮气下，经1min的时间段，将MeOH(18.19mL，449.56mmol)逐滴添加至冷却至-55℃的在甲苯(150mL)和CCl4(150mL)中的(3aR，4R，7S，7aS)-3a，4，7，7a-四氢-4，7-亚甲基异苯并呋喃-1，3-二酮(24.6g，149.85mmol)和奎宁(48.6g，149.85mmol)中。将所得悬浮液在-55℃下搅拌100h。将溶剂在减压下去除。将反应混合物用EtOAc(1200mL)稀释，并依次用2MHCl(3×500mL)、饱和盐水(1×500mL)和H2O(1×500mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈白色固体的所期望的产物(25.7g，87％)。
步骤B.中间体141：(1R，2R，3S，4S)-3-(叠氮羰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯
在0℃下，经1min的时间段，在氮气下，将氯甲酸乙酯(17.06g，157.18mmol)逐滴添加至在丙酮(450mL)中的中间体140(25.7g，130.99mmol)和TEA(19.88g，196.48mmol)中。将所得溶液在0℃下搅拌2h。在0℃下，经15min的时间段，在氮气下，将叠氮化钠(12.77g，196.48mmol)在H2O(150mL)中的溶液逐滴添加至以上搅拌的悬浮液中。将所得溶液在0℃下搅拌2h，随后在20℃下搅拌14h。将反应混合物用甲苯(500mL)稀释，并依次用盐水(2×250mL，饱和)、NaHCO3(2×250mL，饱和)和H2O(2×200mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥。过滤出干燥剂，并将溶液不经任何纯化用于下一步骤。
步骤C.中间体142：(1R，2R，3S，4S)-3-异氰酸基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯
在25℃下，经1min的时间段，在空气下，将中间体141(29g，131.1mmol)添加至甲苯(500mL)中。将所得溶液在100℃下搅拌1h。在减压下去除溶剂以提供呈黄色油的标题化合物(25.3g，100％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤D.中间体143：(1R，2R，3S，4S)-3-氨基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯盐酸化物
在0℃下，经5min的时间段，在空气下，将氯化氢(26.4g，724.63mmol)在H2O(100mL)中的溶液逐滴添加至中间体142(28g，144.93mmol)在THF(250mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。在减压下去除溶剂以提供呈米色油的标题化合物(30.0g，102％)，其在静置时固化。
步骤E.中间体144：(1R，2R，3S，4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯
在0℃下，经1min的时间段，在氮气下，将TEA(54.8mL，393.3mmol)逐滴添加至在THF(400mL)中的Boc2O(45.7mL，196.65mmol)和中间体143(26.7g，131.1mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌14h。将反应混合物用EtOAc(500mL)稀释，并依次用盐水(1×250mL，饱和)、H2O(1×200mL)和NaHCO3(1×250mL，饱和)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发，并将残余物从EtOAc/Et2O结晶以提供呈白色固体的粗标题化合物(42g)，将其不经进一步纯化而使用。
步骤F.中间体145：(1R，2R，3S，4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸
在20℃下，经10min的时间段，在空气下，将在H2O(180mL)中的LiOH(9.41g，392.78mmol)逐滴添加至在MeOH(360mL)中的中间体144(42.0g，157.11mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌14h。将溶剂在减压下去除。反应混合物被0.5M柠檬酸调节至pH 2。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，并依次用盐水(1×150mL，饱和)、饱和NaHCO3(1×150mL)和H2O(1×150mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供纯产物。将粗产物通过从EtOAc/PE结晶而纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(21.00g，52.8％)。
步骤G.中间体146：(1R，2R，3S，4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸苄酯
在20℃下，将TEA(9.63mL，69.1mmol)逐滴添加至在DMF(100mL)中的中间体145(5.0g，19.7mmol)、苯甲醇(3.20g，29.61mmol)、EDC(8.33g，43.43mmol)和HOBt(6.65g，43.43mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌15h。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(350mL)中，用EtOAc(3×150mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供淡黄色油。将粗产物通过快速色谱法使用在PE中的0％-5％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到呈无色胶的标题化合物(4.50g，66％)。MS(ESI)：m/z[M+Na]+366。
步骤H.(1R，2R，3S，4S)-3-氨基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸苄酯盐酸化物
在0℃下，经1min的时间段，在空气下，将中间体146(3.8g，11.07mmol)逐滴添加至在1，4-二噁烷(100mL)中的HCl(1.34mL，44mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌14h。将溶剂在减压下去除。将粗产物通过从EtOAc/PE结晶而纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(3.10g，100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.52(m，1H)，2.03-2.10(m，1H)，2.63-2.71(dd，1H)，2.95-3.01(d，1H)，3.04-3.09(s，1H)，3.21-3.26(s，1H)，5.04-5.11(d，1H)，5.19-5.26(d，1H)，6.19-6.27(dd，1H)，6.29-6.36(dd，1H)，7.29-7.47(m，5H)，8.21-8.26(s，3H)。MS(ESI)：m/z[M+H]+244。
中间体147：2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸
步骤A.中间体148：5-溴-4-氟-2-羟基苯甲酸甲酯
在20℃下，经1min的时间段，在氮气下，将中间体112(3g，12.77mmol)逐份添加至在MeOH(60mL)中的HCl(7.29mL，240mmol)中。将所得溶液在78℃下搅拌48h。在减压下去除溶剂，并将粗产物通过快速色谱法使用在PE中的0％-7％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(1.50g，47.2％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.87(s，3H)，7.05(d，1H)，7.99(d，1H)，10.81(s，1H)。
步骤B.中间体149：5-溴-2-(二氟甲氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在0℃下，经1min的时间段，在氮气下，将在DCM(12mL)中的(溴二氟甲基)三甲基硅烷(3.26g，16.06mmol)缓慢添加至在H2O(12mL)中的中间体148(1g，4.02mmol)和KOH(2.253g，40.15mmol)中。将所得悬浮液在0℃下搅拌2h。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，并依次用NaHCO3(1×100mL，饱和)、盐水(1×100mL，饱和)和H2O(1×100mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈淡黄色残余物的所期望的产物(1.201g，100％)。将该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.84(s，3H)，7.40(t，1H)，7.52(d，1H)，8.18(d，1H)。
步骤C.中间体150：2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
在20℃下，经1min的时间段，在氮气下，将乙酸钾(0.985g，10.03mmol)缓慢添加至在1，4-二噁烷(30mL)中的中间体149(1.2g，4.01mmol)、PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.328g，0.40mmol)和B2Pin2(2.038g，8.03mmol)中。将所得悬浮液在60℃下搅拌14h。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并依次用盐水(3×75mL，饱和)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，获得粗产物。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc/PE 1/4)纯化，以提供呈淡黄色胶的标题化合物(0.587g，42.3％)。
步骤D.中间体151：2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-羟基苯甲酸甲酯
在0℃下，经1min的时间段，在空气下，将NaBO3×4H2O(907mg，5.89mmol)缓慢添加至在THF(20mL)中的中间体150(510mg，1.47mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌12h。在0℃下，经1min的时间段，在空气下，将氯化铵(788mg，14.74mmol)在H2O(10mL)中的溶液缓慢添加至以上所获得的搅拌溶液中。将所得溶液在20℃下搅拌4h。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并依次用盐水(3×75mL，饱和)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物，其通过制备型TLC(EtOAc/PE 1/3)纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(180mg，51.7％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.79(s，3H)，7.01(t，1H)，7.22(d，1H)，7.43(d，1H)，10.47(s，1H)。
步骤E.中间体152：2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸甲酯
将DBAD(280mg，1.22mmol)在甲苯(3mL)中的溶液经1min的时间段在氮气下逐滴添加至冷却至10℃的三苯基膦(287mg，1.10mmol)、中间体151(115mg，0.49mmol)和中间体11(153mg，0.51mmol)在DCM(3mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在20℃下搅拌14h。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，并依次用盐水(1×150mL，饱和)、NaHCO3(1×150mL，饱和)和H2O(1×150mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物，其通过制备型TLC(EtOAc/PE 1/4)纯化，以提供呈淡黄色固体的标题化合物(200mg，80％)。MS(ESI)：m/z[M+Na]+539。
步骤F.2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸
将LiOH(46.4mg，1.94mmol)在H2O(8mL)中的溶液经1min的时间段在氮气下逐滴添加至冷却至0℃的中间体152(200mg，0.39mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在环境温度下搅拌2h。反应混合物被0.1M HCl调节至pH＝3，用EtOAc(200mL)稀释并依次用NH4Cl(1×150mL，饱和)、H2O(1×200)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈淡黄色固体的标题化合物(195mg，100％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+503。
中间体153：(1R，2S，3R，4S)-3-氨基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
步骤A.中间体154：((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)硫代)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在20℃下，经1min的时间段，在氮气下，将DIPEA(5.52mL，31.6mmol)逐滴添加至在乙酸丁酯(100mL)中的中间体19(4.0g，15.8mmol)、3-((三氟甲基)硫代)苯胺(3.05g，15.79mmol)和T3P(30.1g，47.38mmol)中。将所得溶液在120℃下搅拌5h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并依次用盐水(1×200mL，饱和)、NaHCO3(1×100mL，饱和)和H2O(1×100mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物，其通过制备型TLC(EtOAc/PE 1/1)纯化，以提供呈淡黄色固体的标题化合物(3.20g，47.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.12(s，9H)，1.40(d，1H)，2.29(d，1H)，2.60(d，2H)，2.86(s，1H)，3.82(1H，t)，6.21-6.31(m，2H)，6.64d，(1H)，7.34(d，1H)，7.42(t，1H)，7.68(m，1H)，8.12(s，1H)，10.10(s，1H)。
步骤B.中间体155：((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)硫代)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将在MeOH(50mL)中的中间体154(1.8g，4.20mmol)和Pd-C(2.235g，2.10mmol)在1.5个大气压的氢气气氛下和在30℃下搅拌14h。将反应混合物通过过滤。在减压下去除溶剂以提供呈淡黄色固体的标题化合物(1.808g，100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.07-1.12(s，9H)，1.12-1.20(m，3H)，1.32-1.39(m，1H)，1.42-1.47(m，1H)，1.50-1.55(m，1H)，2.02(s，1H)，2.12(d，1H)，2.31-2.36(m，1H)，3.86(t，1H)，6.62(d，1H)，7.32(d，1H)，7.42(t，1H)，7.66(d，1H)，8.08-8.14(m，1H)，10.04(s，1H)。MS(ESI)：m/z[M+Na]+453。
步骤C.中间体156：((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在20℃下，经1min的时间段，在空气下，将过碘酸钠(1.789g，8.36mmol)逐份添加至在MeCN(15mL)和H2O(5.00mL)中的中间体155(1.8g，4.18mmol)和氯化钌(III)(0.087g，0.42mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌14h。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，并依次用盐水(3×25mL，饱和)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物，其通过C18快速色谱法使用在MeCN中的0％-90％H2O的梯度作为流动相而纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(1.93g，100％)。
步骤D.(1R，2S，3R，4S)-3-氨基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
在20℃下，经1min的时间段，在氮气下，将TFA(0.045mL，0.58mmol)逐滴添加至在DCM(25mL)中的中间体156(180mg，0.39mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌14h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并依次用(1×125mL，饱和)、NaHCO3(1×125mL，饱和)和H2O(1×125mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到标题化合物(141mg，100％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+363。
中间体157：(1R，2S，3R，4S)-3-(4′-(乙氧基羰基)-6-氟-4-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3-甲酰胺基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸
步骤A.中间体158：6-氟-4-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3，4′-二甲酸3-苄基4′-乙酯
将PdCl2(dppf)-DCM加合物(1.743g，2.13mmol)添加至在1，4-二噁烷(30mL)和H2O(7.50mL)中的中间体115(3.62g，10.67mmol)、((4-(乙氧基羰基)苯基)硼酸(2.485g，12.81mmol)和K2CO3(3.69g，26.68mmol)中。将所得混合物在氮气下在70℃下搅拌1.5h。将反应混合物用EtOAc(1L)稀释，并依次用盐水(3×200mL，饱和)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物，其通过快速色谱法使用在PE中的0％-30％EtOAc的梯度作为流动相而纯化，以得到呈棕色油的标题化合物(4.20g，96％)，其在静置时固化。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.33(t，3H)，3.91(s，3H)，4.34(q，2H)，5.34(s，2H)，7.26(d，1H)，7.32-7.50(m，5H)，7.68(d，2H)，7.92(d，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，2H)。MS(ESI)：m/z[M+H]+409。
步骤B.中间体159：4′-(乙氧基羰基)-6-氟-4-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3-甲酸
在20℃下，将Pd-C(10mg，0.09mmol)添加至在MeOH(150mL)中的中间体158(4.1g，10.04mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌15h。将反应混合物通过过滤。在减压下去除溶剂，并将产物(0.9g，28％)不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：m/z[M+H]+319。
步骤C.中间体160：(1S，2S，3R，4R)-3-(4′-(乙氧基羰基)-6-氟-4-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3-甲酰胺基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸苄酯
在室温下，将HATU(1.22g，3.20mmol)逐份添加至在DMF(10mL)中的中间体109(0.715mg，2.94mmol)、中间体159(0.850g，2.67mmol)和DIPEA(0.518g，4.01mmol)中。将所得溶液在60℃下搅拌1.5h。将反应混合物用EtOAc(3×75mL)萃取，将有机层用盐水(2×100mL，饱和)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到呈棕色油的标题化合物(3.30g)。将该粗产物未进一步纯化即直接用于下一步骤。MS(ESI)：m/z[M+H]+544。
步骤D.(1R，2S，3R，4S)-3-(4′-(乙氧基羰基)-6-氟-4-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3-甲酰胺基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸
将Pd-C(0.626g，5.89mmol)添加至在MeOH(150mL)中的中间体160(3.2g，5.89mmol)中。将反应混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物通过过滤。在减压下去除溶剂以提供标题化合物，由于来自溶剂的一些酯交换，其呈与相应的甲基酯的混合物。粗产物不经纯化直接用于下一步骤。MS(ESI)：m/z[M+H]+456.3(乙基酯)和MS(ESI)：m/z[M+H]+442.3(甲基酯)。
中间体161：2-氨基-3，5-二甲基-N-((1-甲基环丁基)甲基)苯甲酰胺盐酸化物
步骤A.中间体162：(2，4-二甲基-6-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
将2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，5-二甲基苯甲酸(106mg，0.4mmol)和HATU(304mg，0.80mmol)稀释于DCM(1.79mL)中。添加DIPEA(210μL，1.20mmol)和(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物(65.1mg，0.48mmol)，并将反应搅拌过夜。添加DCM(1.79mL)和NaHCO3(水溶液)并分离各相，并蒸发有机相。粗产物，其通过快速色谱法使用在庚烷中的5％-50％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(100mg，72.2％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.17(s，3H)，1.47(s，9H)，1.69-1.77(m，2H)，1.85-1.96(m，4H)，2.27(s，3H)，2.31(s，3H)，3.41(d，2H)，6.16(s，1H)，7.07(s，1H)，7.12(s，1H)，7.36(s，1H)。MS(ESI)：m/z[M+H]+347.4。
步骤B.2-氨基-3，5-二甲基-N-((1-甲基环丁基)甲基)苯甲酰胺盐酸化物
将中间体162(100mg，0.29mmol)稀释在二噁烷(1mL)中。添加在二噁烷(1mL，4.00mmol)中的4M HCl并将反应在环境温度下搅拌2h，添加另外的在二噁烷(1mL，4.00mmol)中的4M HCl并继续搅拌2h。蒸发溶剂和过量的HCl，并将粗产物原样用于下一步骤。MS(ESI)：m/z[M+H]+247.3。
中间体163：2-氨基-4，5-二甲基-N-((1-甲基环丁基)甲基)苯甲酰胺盐酸化物
步骤A.中间体164：(4，5-二甲基-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
将2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4，5-二甲基苯甲酸(106mg，0.4mmol)和HATU(304mg，0.80mmol)稀释于DCM(1790μL)中。添加DIPEA(210μL，1.20mmol)和(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物(65.1mg，0.48mmol)，并将反应搅拌过夜。用DCM和NaHCO3(水溶液)稀释，分离各相并蒸发有机相。将粗产物通过快速色谱法使用在庚烷中的5％-50％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到呈油的标题化合物(102mg，73.6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(s，3H)，1.51(s，9H)，1.73-1.8(m，2H)，1.93(ddt，4H)，2.23(s，3H)，2.29(s，3H)，3.43(d，2H)，6.09(s，1H)，7.13(s，1H)，8.17(s，1H)，10.06(s，1H)。MS(ESI)：m/z[M+H]+347.4。
步骤B.2-氨基-4，5-二甲基-N-((1-甲基环丁基)甲基)苯甲酰胺盐酸化物
将中间体164(102mg，0.29mmol)稀释在二噁烷(1mL)中。添加在二噁烷(1mL，4.00mmol)中的4M HCl并将反应在环境温度下搅拌4h，用N2流蒸发。蒸发溶剂和过量的HCl，并将粗产物原样用于下一步骤。MS(ESI)：m/z[M+H]+247.3。
中间体165：(1s，4s)-4-(5-氨基甲酰基-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
在20℃下，将EDC(1.239g，6.46mmol)缓慢添加至在DMF(20mL)中的中间体111(1g，2.94mmol)、NH4Cl(1.572g，29.38mmol)、HOBt(0.990g，6.46mmol)和TEA(8.19mL，58.76mmol)中。将所得溶液在60℃下搅拌14h。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，并依次用盐水(2×150mL，饱和)、NaHCO3(1×150mL，饱和)和H2O(1×150mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈黄色油的标题化合物(0.900g，90％)，其在静置时固化。MS(ESI)：m/z[M+H]+340.2。
中间体166：三氟甲磺酸2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)环己-1-烯-1-基酯
步骤A.中间体167：N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基环己-1-烯-1-甲酰胺
在20℃下，将DMAP(0.108g，0.88mmol)添加至在甲苯(20mL)中的4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(1.315g，7.34mmol)和2-氧代环己烷-1-甲酸乙酯(0.5g，2.94mmol)中。将所得溶液在130℃下搅拌15h。将反应混合物倾倒入2M HCl(200mL)中，用EtOAc(3×75mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈黄色油的粗产物。将残余物通过制备型TLC(EtOAc/PE 1∶2)纯化，以提供呈黄色胶的标题化合物(0.500g，56.1％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+304.1。
步骤B.三氟甲磺酸2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)环己-1-烯-1-基酯
在氮气下，将三氟甲磺酸酐(4.23g，15.00mmol)在DCM(10mL)中的溶液缓慢添加至冷却至-78℃的中间体167(3.5g，11.54mmol)和TEA(5.63mL，40.39mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在-78℃下搅拌30min。将温度升高至室温并搅拌过夜。将反应混合物倾倒入盐水(200mL，饱和)中，用EtOAc(3×75mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈黄色油的粗产物。粗产物，其通过快速色谱法使用在庚烷中的0％-20％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到呈橙色油的标题化合物(1.500g，29.9％)，其在静置时固化。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.68-1.91(m，4H)，2.54(m，4H)，7.19(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.82-7.86(m，1H)。MS(ESI)：m/z[M+H]+436.3。
中间体168：三氟甲磺酸2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)环戊-1-烯-1-基酯
步骤A.中间体169：N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基环戊-1-烯-1-甲酰胺
在氮气下，将DMAP(0.469g，3.84mmol)添加至在甲苯(25mL)中的4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(5.73g，32.01mmol)和2-氧代环戊烷-1-甲酸乙酯(2g，12.81mmol)中。将所得溶液在130℃下搅拌18h。将反应混合物倾倒入2M HCl(200mL)中，用EtOAc(3×75mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈黄色胶的标题化合物(3.50g，94％)。将该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(ESI)：m/z[M+H]+290.1。
步骤B.三氟甲磺酸2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)环戊-1-烯-1-基酯
在氮气下，将三氟甲磺酸酐(4.10g，14.52mmol)在DCM(10mL)中的溶液缓慢添加至冷却至-78℃的中间体169(3.5g，12.10mmol)和TEA(5.06mL，36.30mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在-78℃下搅拌30min。将温度增至室温。将反应混合物倾倒入盐水(200mL，饱和)中，用EtOAc(3×75mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供黄色油。粗产物，其通过快速色谱法使用在庚烷中的0％-20％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到呈淡黄色油的标题化合物(1.20g，24％)，其在静置时固化。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.08-2.16(m，2H)，2.83(m，2H)，2.90(m，2H)，7.20(t，1H)，7.70-7.76(m，1H)，7.78(s，1H)，7.87(dd，1H)。MS(ESI)：m/z[M+H]+422.0。
中间体170：3-氨基-N-((1-甲基环丁基)甲基)-2-萘甲酰胺2，2，2-三氟乙酸盐
步骤A.中间体171：(3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，经1min的时间段，在氮气下，将DIPEA(1.277mL，7.31mmol)逐滴添加至在DMF(20mL)中的3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-萘甲酸(0.70g，2.44mmol)、(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物(0.330g，2.44mmol)和HATU(2.78g，7.31mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌14h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并依次用盐水(1×100mL，饱和)、NH4Cl(1×100mL，饱和)和盐水(1×100mL，饱和)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物，其通过制备型TLC(EtOAc/PE 1/3)纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(0.350g，39％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+369.3。
步骤B. 3-氨基-N-((1-甲基环丁基)甲基)-2-萘甲酰胺2，2，2-三氟乙酸盐
在10℃下，经1秒的时间段，在氮气下，将TFA(0.732mL，9.50mmol)逐滴添加至在DCM(20mL)中的中间体171(0.35g，0.95mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌14h。将溶剂在减压下去除。将粗产物通过从EtOAc/EtOH中结晶而纯化，以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.385g)。MS(ESI)：m/z[M+H]+269.3。
中间体172：2-氨基-5-甲基-N-((1-甲基环丁基)甲基)苯甲酰胺盐酸化物
步骤A.中间体173：(4-甲基-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
在20℃下，将2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基苯甲酸(300mg，1.19mmol)添加至在DMF(10mL)中的(1-甲基环丁基)甲胺(178mg，1.79mmol)、EDC(343mg，1.79mmol)、HOBt(242mg，1.79mmol)和DIPEA(463mg，3.58mmol)中。将所得溶液在30℃下搅拌12h。将反应混合物浓缩，用EtOAc(150mL)稀释并依次用NaHCO3(1×150mL，饱和)、H2O(1×200mL)和盐水(1×200mL，饱和)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，获得粗产物。将残余物通过制备型TLC(EtOAc/PE＝1/3)纯化，以提供呈黄色固体的标题化合物(260mg，65％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+333.3。
步骤B. 2-氨基-5-甲基-N-((1-甲基环丁基)甲基)苯甲酰胺盐酸化物
在20℃下，将氯化氢(384mg，10.53mmol)添加至在MeOH(6mL)中的中间体173(350mg，1.05mmol)中。将所得溶液在30℃下搅拌12h。
在真空下通过蒸馏去除溶剂，并将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc 3/1)纯化，以提供呈黄色固体的标题化合物(210mg，74％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+233.3。
中间体174：2-氨基-N-((1-甲基环丁基)甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸化物
步骤A.中间体175：(3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)吡唑并[1，S-a]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在20℃下，将2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(300mg，1.08mmol)添加至在DMF(10mL)中的(1-甲基环丁基)甲胺(160mg，1.62mmol)、EDC(310mg，1.62mmol)、HOBt(219mg，1.62mmol)和DIPEA(418mg，3.23mmol)中。将所得溶液在30℃下搅拌12h。将反应混合物浓缩并用EtOAc(200mL)稀释，并依次用NaHCO3(1×200mL，饱和)、H2O(1×200mL)和盐水(1×200mL，饱和)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物，其通过制备型TLC(PE/EtOAc 3/1)纯化，以提供呈黄色固体的标题化合物(280mg，72％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+360.4。
步骤B.2-氨基-N-((1-甲基环丁基)甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸化物
在20℃下，将氯化氢(203mg，5.56mmol)添加至在MeOH(6mL)中的中间体175(200mg，0.56mmol)中。将所得溶液在30℃下搅拌12h。将反应混合物浓缩并用EtOAc(200mL)稀释，并依次用H2O(1×200mL)、盐水(1×200mL，饱和)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物，其通过制备型TLC(EtOAc/PE1/1)纯化，以提供呈黄色固体的标题化合物(130mg，79％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+260.3。
中间体176：外消旋-(1R，2R，3S，4S)-3-氨基-N-((1-甲基环丁基)甲基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
步骤A：中间体177：外消旋-(1R，2R，3S，4S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯
将DIPEA(1.17mL，6.74mmol)添加至外消旋-(1R，2R，3S，4S)-3-(甲氧基羰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸(900mg，4.50mmol)在甲苯中的溶液中，并逐滴添加DPPA(1.16mL，5.40mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在90℃下搅拌10min，然后添加苯甲醇(0.56mL，5.39mmol)并将反应混合物搅拌1.5小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用H2O洗涤，然后将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-35％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(1.33g，97％)。MS(ESI)m/z306.1[M+H]+
步骤B：中间体178：外消旋-(1R，2R，3S，4S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸
将中间体177溶解于THF(11mL)和H2O(5.5mL)中，然后将混合物冷却至0℃。添加LiOH，并将反应混合物在0℃下搅拌1h和在室温下搅拌3小时。向反应混合物中添加1M HCl水溶液直至pH＜2，然后将反应混合物用CHCl3萃取两次并将合并的有机层真空浓缩，以得到标题化合物，将其不经进一步纯化而使用。
步骤C：中间体179：外消旋-((1R，2R，3S，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸苄酯
将HATU(1.82g，4.79mmol)添加至中间体178(1.27g，4.35mmol)、(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物(708mg，5.220mmol)和DIPEA(1.69g，13.05mmol)在DMF(11mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加H2O，并用EtOAc/己烷(2/1)萃取混合物，然后真空浓缩有机层。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-40％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(671mg，41％)。MS(ESI)m/z 373.1[M+H]+
步骤D：外消旋-(1R，2R，3S，4S)-3-氨基-N-((1-甲基环丁基)甲基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
将钯(10％Pd/C，湿度50％H2O，100mg)添加至中间体179(661mg，1.77mmol)在MeOH(8.9mL)中的溶液中。将反应混合物在1个大气压的氢气气氛下在室温下搅拌4小时。用氩气替换反应容器中的氢气，并用过滤反应混合物。真空浓缩滤液以得到标题化合物(524mg，100％)。MS(ESI)m/z 239.2[M+H]+
中间体180：外消旋-(1R，2S，3R，4S)-3-氨基-N-((1-甲基环丁基)甲基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸化物
步骤A：中间体181：外消旋-((1R，2S，3R，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将EDC(121mg，0.63mmol)和HOAt(86mg，0.63mmol)添加至外消旋-(1R，2S，3R，4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸(125mg，0.486mmol)、(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物(86mg，0.634mmol)和DIPEA(160mg，1.20mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。向反应混合物中添加H2O并用EtOAc萃取混合物，然后真空浓缩有机层以得到标题化合物(169mg，100％)。MS(ESI)m/z 339.1[M+H]+
步骤B：外消旋-(1R，2S，3R，4S)-3-氨基-N-((1-甲基环丁基)甲基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸化物
将中间体181在EtOH(2mL)中的4M HCl中的溶液在室温下搅拌12h，并将反应混合物真空浓缩以得到标题化合物(144mg，100％)。MS(ESI)m/z 239.3[M+H]+
中间体182：外消旋-(1R，2R，3S，4S)-2-氨基-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸叔丁酯
使用外消旋-(1R，2R，3S，4S)-7-(叔丁氧基羰基)-3-(甲氧基羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸代替外消旋-(1R，2R，3S，4S)-3-甲氧基羰基-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸，类似于中间体176制备标题化合物。MS(ESI)m/z 338.2[M+H]+
中间体183：外消旋-(1R，2S)-2-氨基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺
使用外消旋-(1R，2S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)环丁烷-1-甲酸代替中间体178，并使用3-((三氟甲基)磺酰基)苯胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体176步骤C和D制备标题化合物。
中间体184：外消旋-(1R，2S)-2-氨基-N-新戊基环丁烷-1-甲酰胺
使用外消旋-(1R，2S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)环丁烷-1-甲酸代替中间体178，并使用新戊胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体176步骤C和D制备标题化合物。
中间体185：外消旋-(1R，2S)-2-氨基-N-(4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺
使用外消旋-(1R，2S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)环丁烷-1-甲酸代替中间体178，并使用4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体176步骤C和D制备标题化合物。MS(ESI)m/z 335.0[M+H]+
中间体186：外消旋-(1R，2S)-2-氨基-N-((1-甲基环丁基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺
使用外消旋-(1R，2S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)环丁烷-1-甲酸代替中间体178，类似于中间体176步骤C和D制备标题化合物。
中间体187：外消旋-(1R，2S，3R，4S)-3-氨基-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酰胺盐酸化物
步骤A：中间体188：外消旋-((1R，2S，3R，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将HATU(1.91g，5.02mmol)添加至外消旋-(1R，2S，3R，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸(化合物1)(1.22g，4.56mmol)、(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物(681mg，5.02mmol)和DIPEA(2.37g，13.69mmol)在DMF(11mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌10min。向反应混合物中添加H2O，并剧烈搅拌反应混合物。通过过滤收集沉淀物，并将粗材料在空气下干燥以得到标题化合物(1.56g，98％)。MS(ESI)m/z 349.3[M+H]+
步骤B：外消旋-(1R，2S，3R，4S)-3-氨基-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酰胺盐酸化物
将中间体188在环戊基甲醚(11mL)中的4M HCl中的溶液在室温下搅拌30min，并将反应混合物真空浓缩以得到标题化合物(1.25g，98％)。MS(ESI)m/z 249.2[M+H]+
中间体189：(1S，2R)-2-氨基-N-((1-甲基环丁基)甲基)环己烷-1-甲酰胺盐酸化物
使用(1S，2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷-1-甲酸代替化合物1，类似于中间体187制备标题化合物。MS(ESI)m/z 225.3[M+H]+。
中间体190：(1S，2R)-2-氨基-N-((1-甲基环丁基)甲基)环戊烷-1-甲酰胺盐酸化物
使用(1S，2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷-1-甲酸代替化合物1，类似于中间体187制备标题化合物。MS(ESI)m/z 211.3[M+H]+。
中间体191：外消旋-(1R，2S，4R)-2-氨基-4-甲氧基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)环戊烷-1-甲酰胺
步骤A：中间体192：外消旋-(1R，2S，4R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基环戊烷-1-甲酸甲酯
将AgO(231mg，1.00mmol)和碘甲烷(0.09mL，1.36mmol)添加至外消旋-(1S，2R，4S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯(化合物2)(132mg，0.453mmol)在MeCN(5mL)中的溶液中，并将反应混合物在50℃下搅拌3小时。添加碘甲烷(0.38mL，6.07mmol)，并将反应混合物在40℃下搅拌20小时。将反应混合物在环境温度下冷却并用过滤，然后将滤液真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的30％-60％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(130mg，91％)。MS(ESI)m/z 308.3[M+H]+。
步骤B：中间体193：外消旋-(1R，2S，4R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基环戊烷-1-甲酸
将LiOH(51mg，2.11mmol)添加至中间体192(130mg，0.42mmol)在THF(3mL)和H2O(1mL)中的溶液中，然后将反应混合物在室温下搅拌19小时。向反应混合物中添加1M HCl水溶液以中和，并将混合物用EtOAc萃取三次，然后将合并的有机层真空浓缩以得到标题化合物(125mg，100％)。MS(ESI)m/z 294.1[M+H]+。
步骤C：中间体194：外消旋-((1R，2S，4S)-4-甲氧基-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酸苄酯
将T3P(1.7M，在EtOAc中，0.54mL，0.91mmol)和DIPEA(0.20mL，1.13mmol)添加至中间体193(122mg，0.42mmol)和3-((三氟甲基)磺酰基)苯胺(85mg，0.38mmol)在MeCN(4mL)中的溶液中，然后将反应混合物在室温下搅拌20小时。向反应混合物中添加NaHCO3饱和水溶液，并将混合物用EtOAc萃取三次，然后将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-2％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(133mg，71％)。MS(ESI)m/z 501.1[M+H]+。
步骤D：外消旋-(1R，2S，4R)-2-氨基-4-甲氧基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)环戊烷-1-甲酰胺
将钯(10％Pd/C，湿度50％H2O，38mg)添加至中间体194(130mg，0.26mmol)在MeOH(3mL)和THF(6mL)中的溶液中。将反应混合物在1个大气压的氢气气氛下在室温下搅拌5小时。用氩气替换反应容器中的氢气，并用过滤反应混合物，然后将滤液真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-20％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(46mg，48％)。MS(ESI)m/z 367.1[M+H]+。
中间体195：外消旋-(1R，2S，4S)-2-氨基-4-甲氧基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)环戊烷-1-甲酰胺
使用外消旋-(1S，2R，4R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯代替化合物2，类似于中间体191制备标题化合物。MS(ESI)m/z 367.4[M+H]+。
中间体196：外消旋-(1R，2R)-2-氨基-1-氟-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)环戊烷-1-甲酰胺
步骤A：中间体197：(1R，2R)-2-(苄基((R)-1-苯基乙基)氨基)-1-氟环戊烷-1-甲酸甲酯
将n-BuLi(2.6M，在己烷中，0.73mL，1.90mmol)逐滴添加至-78℃冷却的(1R)-N-苄基-1-苯基-乙胺(502mg，2.38mmol)在THF(4mL)中的溶液中，并将反应混合物在-78℃下搅拌20min。将环戊烯-1-甲酸甲酯(200mg，1.59mmol)逐滴添加至反应混合物，将反应混合物在-78℃下搅拌30min。将在THF(4mL)中的N-(苯磺酰基)-N-氟-苯磺酰胺(1.0g，3.17mmol)添加至反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌30min。将饱和NH4Cl水溶液添加至反应混合物中，并将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-30％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(210mg，37％)。MS(ESI)m/z 356.2[M+H]+。
步骤B：中间体198：(1R，2R)-2-(苄基((R)-1-苯基乙基)氨基)-1-氟环戊烷-1-甲酸
将LiOH(142mg，5.91mmol)添加至中间体197(210mg，0.59mmol)在THF(3mL)和H2O(1.5mL)中的溶液中，然后将反应混合物在室温下搅拌7天。向反应混合物中添加1M HCl水溶液以中和，并将混合物用CHCl3萃取两次，然后将合并的有机层真空浓缩，得到标题化合物(60mg，30％)，将其不经进一步纯化而使用。
步骤C：中间体199：(1R，2R)-2-(苄基((R)-1-苯基乙基)氨基)-1-氟-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)环戊烷-1-甲酰胺
将HATU(73mg，0.19mmol)和DIPEA(0.09mL，0.53mmol)添加至中间体198(60mg，0.18mmol)和3-((三氟甲基)磺酰基)苯胺(44mg，0.19mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，然后将反应混合物在室温下搅拌24小时。向反应混合物中添加H2O，并将混合物用CHCl3萃取两次，然后将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-25％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(43mg，45％)。MS(ESI)m/z 549.5[M+H]+。
步骤D：外消旋-(1R，2R)-2-氨基-1-氟-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)环戊烷-1-甲酰胺
将钯(10％Pd/C，湿度50％H2O，10mg)添加至中间体199(43mg，0.078mmol)在MeOH(1.5mL)中的溶液中。将反应混合物在1个大气压的氢气气氛下在室温下搅拌20小时。用氩气替换反应容器中的氢气，并用过滤反应混合物，然后将滤液真空浓缩以得到标题化合物(27mg，97％)。MS(ESI)m/z 355.3[M+H]+。
中间体200：外消旋-(1R，2R，3S)-2-氨基-3-羟基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)环戊烷-1-甲酰胺盐酸化物
步骤A：中间体201：外消旋-(3aR，4R，6R，6aR)-6-溴-2-氧代六氢-2H-环戊二烯并[d]噁唑-4-甲酸苄酯
将NBS(336mg，1.89mmol)添加至外消旋-(1S，2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环戊-3-烯-1-甲酸苄酯(500mg，1.58mmol)在THF(7.9mL)和H2O(0.79mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3天。将H2O添加至反应混合物中，并将混合物用CHCl3萃取两次。将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-40％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(361mg，67％)。MS(ESI)m/z 340.2/342.2[M+H]+。
步骤B：中间体202：外消旋-(3aR，4R，6aS)-2-氧代六氢-2H-环戊二烯并[d]噁唑-4-甲酸苄酯
将AIBN(17mg，0.11mmol)添加至中间体201(359mg，1.05mmol)和三丁基锡烷(338mg，1.16mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中，然后将反应混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，并将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-50％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(216mg，78％)。MS(ESI)m/z 262.1[M+H]+。
步骤C：中间体203：外消旋-3-(叔丁基)(3aR，4R，6aS)-2-氧代四氢-2H-环戊二烯并[d]噁唑-3，4(3aH)-二甲酸4-苄酯
将Boc2O(193mg，0.88mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(10mg，0.08mmol)添加至中间体202(210mg，0.80mmol)在MeCN(4mL)中的溶液中，然后将反应混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物真空浓缩以得到标题化合物(310mg，107％)，将其不经进一步纯化而使用。
步骤D：中间体204：外消旋-(3aR，4R，6aS)-3-(叔丁氧基羰基)-2-氧代六氢-2H-环戊二烯并[d]噁唑-4-甲酸
将钯(10％Pd/C，湿度50％H2O，30mg)添加至中间体203(262mg，0.73mmol)在MeOH(3.6mL)中的溶液中。将反应混合物在1个大气压的氢气气氛下在室温下搅拌4小时。用氩气置换反应容器中的氢气，并将CHCl3和MeOH添加至反应混合物中以溶解沉淀的产物。用过滤反应混合物，然后将滤液真空浓缩以得到标题化合物(196mg，100％)。MS(ESI)m/z 270.3[M-H]-
步骤E：中间体205：外消旋-(3aR，4R，6aS)-2-氧代-4-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)四氢-2H-环戊二烯并[d]噁唑-3(3aH)-甲酸叔丁酯
将T3P(1.7M，在EtOAc中，910mg，1.43mmol)和吡啶(113mg，1.43mmol)添加至中间体204(194mg，0.72mmol)和3-((三氟甲基)磺酰基)苯胺(177mg，0.79mmol)在EtOAc(1.8mL)中的溶液中，然后将反应混合物在室温下搅拌15h。向反应混合物中添加CHCl3和H2O，并将混合物用EtOAc萃取两次，然后将合并的有机层真空浓缩。用IPA研磨粗产物以得到标题化合物(164mg，48％)。MS(ESI)m/z 477.4[M-H]-
步骤F：中间体206：外消旋-((1R，2S，5R)-2-羟基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯盐酸化物
将LiOH(80mg，3.34mmol)添加至中间体205(160mg，0.33mmol)在THF(3.3mL)和H2O(0.84mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中添加H2O并将反应混合物用EtOAc萃取两次，并将合并的有机层真空浓缩以得到标题化合物(116mg，77％)。MS(ESI)m/z 451.3[M-H]-
步骤G：外消旋-(1R，2R，3S)-2-氨基-3-羟基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)环戊烷-1-甲酰胺盐酸化物
将中间体206(70mg，0.15mmol)溶解于EtOH(1.6mL)中的2M HCl中，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。真空浓缩反应混合物以得到标题化合物(62mg，103％)。MS(ESI)m/z353.1[M+H]+。
中间体207：外消旋-(1R，2R，3R)-2-氨基-3-羟基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)环戊烷-1-甲酰胺盐酸化物
步骤A：中间体208：外消旋-((1R，2S，3S，5S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)-6-氧杂双环[3.1.0]己-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将3-((三氟甲基)磺酰基)苯胺(1.33g，5.91mmol)添加至NaH(60％，在油悬浮液中，236mg，5.91mmol)在THF(7.9mL)中的悬浮液中，然后将反应混合物在室温下搅拌10min。将反应混合物冷却至0℃，并将在THF(4mL)中的外消旋-(1R，2S，4R，6R)-7-氧代-3-氧杂-8-氮杂三环[4.2.0.02，4]辛烷-8-甲酸叔丁酯(888mg，3.94mmol)添加至反应混合物中并将反应混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中添加饱和NH4Cl水溶液并过滤混合物以得到标题化合物(809mg，46％)。将滤液用EtOAc萃取两次并将合并的有机层真空浓缩。用IPA研磨粗产物以得到另外的标题化合物(549mg，31％)。MS(ESI)m/z 449.4[M-H]-
步骤B：中间体209：外消旋-((1R，2S，3S，SR)-3-溴-2-羟基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，将溴化锂(289mg，3.33mmol)添加至中间体208(300mg，0.67mmol)在乙酸(4.2mL)中的溶液中，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时和在室温下搅拌5小时。向反应混合物中添加H2O并过滤以得到标题化合物(218mg，62％)。MS(ESI)m/z529.2/531.2[M-H]-
步骤C：中间体210：外消旋-((1R，2R，5R)-2-羟基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯
将AIBN(14mg，0.09mmol)添加至中间体209(455mg，0.86mmol)和三丁基锡烷(300mg，1.03mmol)在甲苯(1.7mL)中的溶液中，然后将反应混合物在90℃下搅拌4小时。将另外的三丁基锡烷(150mg，0.51mmol)和AIBN(14mg，0.09mmol)添加至反应混合物中，然后将反应混合物在90℃搅拌1.5小时。通过过滤收集反应沉淀物并用甲苯洗涤以得到标题化合物(335mg，87％)。MS(ESI)m/z 451.2[M-H]-
步骤D：外消旋-(1R，2R，3R)-2-氨基-3-羟基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)环戊烷-1-甲酰胺盐酸化物
将中间体210(120mg，0.27mmol)溶解于EtOH(3mL)中的2M HCl中，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。真空浓缩反应混合物以得到标题化合物(107mg，103％)。MS(ESI)m/z353.1[M+H]+。
中间体211：外消旋-(1R，2R，3R)-2-氨基-3-甲氧基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)环戊烷-1-甲酰胺盐酸化物
步骤A：中间体212：外消旋-((1R，2R，5R)-2-甲氧基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯
将氧化银(131mg，0.57mmol)和碘甲烷(0.26mL，4.23mmol)添加至中间体210(137mg，0.26mmol)在MeCN(2.6mL)中的溶液中，然后将反应混合物在50℃下搅拌6小时。将另外的氧化银(48mg，0.21mmol)和碘甲烷(0.06mL，0.93mmol)添加至反应混合物中，然后将反应混合物在50℃搅拌2h。将反应混合物通过过滤，并将滤液真空浓缩。用Et2O研磨粗产物以得到标题化合物(65mg，43％)。将滤液真空浓缩并将残余粉末用THF-己烷研磨，以得到另外的标题化合物(50mg，33％)。MS(ESI)m/z 465.3[M-H]-
步骤B：外消旋-(1R，2R，3R)-2-氨基-3-甲氧基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)环戊烷-1-甲酰胺盐酸化物
将中间体212(115mg，0.20mmol)溶解于EtOH(3mL)中的2M HCl中，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩，并用IPA研磨粗产物以得到标题化合物(79mg，89％)。MS(ESI)m/z 367.2[M+H]+。
中间体213：外消旋-(1R，2R，3S，4S)-3-氨基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺盐酸化物
使用外消旋-(1S，2S，3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸代替化合物1，并使用3-((三氟甲基)磺酰基)苯胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。MS(ESI)m/z 361.2[M+H]+。
中间体214：外消旋-(1R，2R，3S，4S)-3-氨基-N-(4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺盐酸化物
使用外消旋-(1S，2S，3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸代替化合物1，并使用4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。MS(APCI)m/z 379.0[M+H]+。
中间体215：外消旋-(1R，2R，3S，4S)-3-氨基-N-(3-氟-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺盐酸化物
使用外消旋-(1S，2S，3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸代替化合物1，并使用3-氟-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。MS(ESI)m/z 373.2[M+H]+。
中间体216：外消旋-(1R，2S)-2-氨基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)环戊烷-1-甲酰胺盐酸化物
使用外消旋-(1S，2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷-1-甲酸代替化合物1，并使用3-((三氟甲基)磺酰基)苯胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。MS(APCI)m/z 337.0[M+H]+。
中间体217：(1S，2R)-2-氨基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)环戊烷-1-甲酰胺盐酸化物
/>
使用(1S，2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷-1-甲酸代替化合物1，并使用3-((三氟甲基)磺酰基)苯胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。MS(ESI)m/z 337.2[M+H]+。
中间体218：(1S，2R)-2-氨基-N-(4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)环戊烷-1-甲酰胺盐酸化物
使用(1S，2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷-1-甲酸代替化合物1，并使用4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。MS(ESI)m/z 349.1[M+H]+。
中间体219：(1R，2S，3R，4S)-3-氨基-N-(4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸化物
使用(1R，2S，3R，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸代替化合物1，并使用4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。MS(ESI)m/z375.1[M+H]+。
中间体220：(1R，2S，3R，4S)-3-氨基-N-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸化物
使用(1R，2S，3R，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸代替化合物1，并使用(1-三氟甲基环丁基)甲胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。
中间体221：(1S，2S，3R，4R)-3-氨基-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸化物
使用(1S，2S，3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸代替化合物1，类似于中间体187制备标题化合物。
中间体222：(1S，2S，3R，4R)-3-氨基-N-新戊基双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸化物
/>
使用(1S，2S，3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸代替化合物1，并使用新戊胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。
中间体223：(1R，2S，3R，4S)-3-氨基-N-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸化物
使用(1R，2S，3R，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸代替化合物1，并使用新戊胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。MS(ESI)m/z 239.2[M+H]+。
中间体224：(1R，2S，3R，4S)-3-氨基-N-新戊基双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸化物
使用(1R，2S，3R，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸代替化合物1，并使用新戊胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。MS(ESI)m/z 225.3[M+H]+。
中间体225：(1R，2S，3R，4S)-3-氨基-N-(3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸化物
使用(1R，2S，3R，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸代替化合物1，并使用3-甲基-3-三氟甲基丙胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。MS(ESI)m/z 279.2[M+H]+。
中间体226：(1R，2S，3R，4S)-3-氨基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸化物
使用(1R，2S，3R，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸代替化合物1，并使用3-((三氟甲基)磺酰基)苯胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。MS(ESI)m/z 363.2[M+H]+。
中间体227：(1S，2S，3R，4R)-3-氨基-N-(4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺盐酸化物
使用(1S，2S，3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸代替化合物1，并使用4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。MS(APCI)m/z 379.0[M+H]+。
中间体228：(1S，2R)-2-氨基-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环戊烷-1-甲酰胺盐酸化物
使用(1S，2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷-1-甲酸代替化合物1，并使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。MS(APCI)m/z 291.0[M+H]+。
中间体229：(1S，2S，3R，4R)-3-氨基-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺盐酸化物
使用(1S，2S，3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸代替化合物1，并使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。MS(APCI)m/z315.0[M+H]+。
中间体230：(1R，2R，3S，4S)-3-氨基-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺盐酸化物
使用(1R，2R，3S，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸代替化合物1，并使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。MS(APCI)m/z315.1[M+H]+。
中间体231：外消旋-(1R，2R，3S，4S)-3-氨基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸化物
使用外消旋-(1R，2R，3S，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸代替化合物1，并使用3-(三氟甲基)苯胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。MS(ESI)m/z 363.1[M+H]+。
中间体232：(1S，2S，3R，4R)-3-氨基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸化物
使用(1S，2S，3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸代替化合物1，并使用3-(三氟甲基)苯胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。MS(ESI)m/z 363.1[M+H]+。
中间体233：外消旋-(1R，2R，3S，4S)-3-氨基-N-(3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸化物
使用外消旋-(1R，2R，3S，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸代替化合物1，并使用3-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。MS(APCI)m/z 357.0[M+H]+。
中间体234：(1S，2S，3R，4R)-3-氨基-N-(4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺盐酸化物
使用(1S，2S，3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸代替化合物1，并使用4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。MS(ESI)m/z373.1[M+H]+。
中间体235：外消旋-(1R，2R，3S，4S)-3-氨基-N-(4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸化物
使用外消旋-(1R，2R，3S，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸代替化合物1，并使用4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。MS(ESI)m/z 375.1[M+H]+。
中间体236：外消旋-(3R，4R)-3-氨基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺盐酸化物
使用外消旋-(3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸代替化合物1，并使用3-((三氟甲基)磺酰基)苯胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。MS(ESI)m/z 353.3[M+H]+。
中间体237：外消旋-(3R，4R)-3-氨基-N-(4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺盐酸化物
使用外消旋-(3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸代替化合物1，并使用4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。
中间体238：(2S，3R)-3-氨基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺盐酸化物
步骤A：(2S，3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸
使用(2S，3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸甲酯代替化合物197，类似于中间体196步骤B制备标题化合物。
步骤B：(2S，3R)-3-氨基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺盐酸化物
使用(2S，3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸代替化合物1，并使用3-((三氟甲基)磺酰基)苯胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。
中间体239：外消旋-(1R，2S)-2-氨基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)环庚烷-1-甲酰胺盐酸化物
使用外消旋-(1R，2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环庚烷-1-甲酸代替化合物1，并使用3-((三氟甲基)磺酰基)苯胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。
中间体240：外消旋-(3R，4R)-4-氨基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺盐酸化物
使用外消旋-(3R，4R)-4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸代替化合物1，并使用3-((三氟甲基)磺酰基)苯胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。
中间体241：(2S，3R)-3-氨基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)四氢呋喃-2-甲酰胺盐酸化物
使用(2S，3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)四氢呋喃-2-甲酸代替化合物1，并使用3-((三氟甲基)磺酰基)苯胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。
中间体242：外消旋-(3R，4S)-4-氨基-N-((1-甲基环丁基)甲基)四氢呋喃-3-甲酰胺盐酸化物
使用外消旋-(3R，4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)四氨呋喃-3-甲酸代替化合物1，类似于中间体187制备标题化合物。MS(ESI)m/z 213.2[M+H]+。
中间体243：外消旋-(3R，4S)-4-氨基-N-新戊基四氢呋喃-3-甲酰胺盐酸化物
使用外消旋-(3R，4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢呋喃-3-甲酸代替化合物1，并使用新戊胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。
中间体244：外消旋-(3R，4S)-4-氨基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)四氢呋喃-3-甲酰胺盐酸化物
使用外消旋-(3R，4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢呋喃-3-甲酸代替化合物1，并使用3-((三氟甲基)磺酰基)苯胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。
中间体245：外消旋-(3R，4S)-4-氨基-N-(4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)四氢呋喃-3-甲酰胺盐酸化物
使用外消旋-(3R，4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢呋喃-3-甲酸代替化合物1，并使用4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。
中间体246：外消旋-(1R，2S，4S)-2-氨基-4-羟基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)环戊烷-1-甲酰胺
使用外消旋-(1S，2R，4R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-羟基环戊烷-1-甲酸甲酯代替外消旋-(1R，2R，3S，4S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯，并使用3-((三氟甲基)磺酰基)苯胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体176步骤B-D制备标题化合物。
中间体247：外消旋-(1R，2S，4R)-2-氨基-4-甲氧基-N-新戊基环戊烷-1-甲酰胺
使用外消旋-(1R，2S，4R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基环戊烷-1-甲酸代替中间体178，并使用新戊胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体176步骤C和D制备标题化合物。
中间体248：外消旋-(1R，2S，4R)-2-氨基-4-甲氧基-N-((1-甲基环丁基)甲基)环戊烷-1-甲酰胺
使用外消旋-(1R，2S，4R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基环戊烷-1-甲酸代替中间体178，类似于中间体176步骤C和D制备标题化合物。MS(ESI)m/z 241.2[M+H]+。
中间体249：(1R，2S，3R，4S，5S，6R)-3-氨基-5，6-二羟基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸化物
步骤A：中间体250：((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1l庚-5-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将T3P(1.7M，在EtOAc中，2.30mL，3.90mmol)和DIPEA(1.02mL，5.90mmol)添加至(1S，2S，3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸(500mg，1.97mmol)和3-((三氟甲基)磺酰基)苯胺(489mg，2.17mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液中，然后将反应混合物在室温下搅拌7小时。向反应混合物中添加NaHCO3饱和水溶液，并将混合物用EtOAc萃取三次，然后将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3作为流动相纯化以得到标题化合物(493mg，54％)。MS(ESI)m/z 405.1[M+H-tBuH]+
步骤B：中间体251：((1S，2R，3S，4R，5R，6S)-5，6-二羟基-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将OsO4(微胶囊，273mg，0.107mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(0.9mL，4.40mmol)添加至中间体250(493mg，].07mmol)在MeCN(3mL)和丙酮(3mL)中的溶液中，然后将反应混合物在室温下搅拌24小时。添加碘甲烷(0.38mL，6.07mmol)，并将反应混合物在40℃下搅拌20小时。将反应混合物用过滤，然后将滤液真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-10％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(498mg，94％)。MS(ESI)m/z 439.1[M+H-tBuH]+
步骤C：(1R，2S，3R，4S，5S，6R)-3-氨基-5，6-二羟基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸化物
将在EtOAc中的4M HCl(3mL)添加至中间体251(498mg，1.00mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。真空浓缩反应混合物以得到标题化合物(434mg，100％)。
中间体252：外消旋-(1R，2R，3S，4R)-2-氨基-3，4-二羟基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)环戊烷-1-甲酰胺盐酸化物
使用外消旋-(1S，2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环戊-3-烯-1-甲酸代替(1S，2S，3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸，类似于中间体249制备标题化合物。
中间体253：外消旋-(1R，2S)-2-氨基-4，4-二氟-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环戊烷-1-甲酰胺盐酸化物
使用外消旋-(1S，2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4，4-二氟-环戊烷甲酸代替化合物1，并使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。
中间体254：外消旋-(1R，2S，3R，4S)-3-氨基-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸化物
使用外消旋-(1R，2S，3R，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸代替化合物1，类似于中间体187制备标题化合物。MS(ESI)m/z 237.2[M+H]+。
中间体255：外消旋-(1R，2R，3S，4S)-3-氨基-N-新戊基双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸化物
使用外消旋-(1R，2R，3S，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸代替化合物1，并使用新戊胺代替(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物，类似于中间体187制备标题化合物。MS(ESI)m/z 237.2[M+H]+。
中间体256：(1S，2S，3R，4R)-3-氨基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺盐酸化物
使用中间体250代替中间体210，类似于中间体207步骤D制备标题化合物。MS(APCI)m/z 361.0[M+H]+。
中间体257：1-(氰基甲基)-4-羟基环已烷-1-甲酸乙酯
步骤A：中间体258：8-(氰基甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
将n-BuLi(2.6M，在己烷中，3.87mL，10.3mmol)逐滴添加至0℃冷却的DIA(].14g，11.2mmol)在THF(12mL)中的溶液中，并将反应混合物在0℃下搅拌30min。将在THF(3mL)中的1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(2g，9.33mmol)逐滴添加至反应混合物，将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。将2-溴乙腈(1.68g，14.0mmol)添加至反应混合物中，并且将混合物在室温下搅拌4小时。将饱和NH4Cl水溶液添加至反应混合物中，并将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-35％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(900mg，38％)。MS(ESI)m/z 254.1[M+H]+。
步骤B：1-(氰基甲基)-4-羟基环己烷-1-甲酸乙酯
将2M HCl水溶液(5mL)添加至中间体258(900mg，3.55mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物真空浓缩，并添加H2O和EtOAc，并将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层真空浓缩。将粗产物溶解于EtOH(7mL)中并将NaBH4(161mg，4.26mmol)逐份添加至0℃冷却的混合物溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将饱和NH4Cl水溶液添加至反应混合物中，并将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的10％-60％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(649mg，87％)，为顺式/反式混合物。MS(ESI)m/z 194.1[M+H-H2O]+
中间体259：(1s，4s)-4-羟基-1-(三氟甲基)环己烷-1-甲酸叔丁酯
步骤A：中间体260：4-氧代-1-(三氟甲基)环已烷-1-甲酸叔丁酯
将2-(三氟甲基)丙-2-烯酸叔丁酯和三甲基(1-亚甲基烯丙氧基)硅烷的混合物在140℃下搅拌6小时。将THF(5mL)和0.1M HCl水溶液(5mL)添加至反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌16小时。将H2O添加至反应混合物中，并将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-50％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(880mg，65％)。
步骤B：中间体261：(1r，4r)-4-羟基-1-(三氟甲基)环己烷-1-甲酸叔丁酯
将NaBH4(150mg，3.97mmol)逐份添加至0℃冷却的中间体260(880mg，3.30mmol)在EtOH(5mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将饱和NH4Cl水溶液添加至反应混合物中，并将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-35％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(869mg，98％)。
步骤C：(1s，4s)-4-羟基-1-(三氟甲基)环已烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，将在THF(10mL)中的偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯(869mg，4.86mmol)逐滴添加至对硝基苯甲酸(812mg，4.86mmol)、中间体261(869mg，3.24mmol)和三苯基膦(1.27g，4.84mmol)的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌7小时。将反应混合物用EtOAc稀释并将混合物用H2O洗涤两次，然后将有机层真空浓缩以得到粗对硝基苯甲酸酯衍生物。
将在H2O(2mL)中的碳酸钾(1.04g，7.52mmol)添加至以上粗产物在MeOH(8mL)中的混合物中，并将反应混合物在回流下搅拌3小时。在将溶剂浓缩之后，将H2O添加至反应混合物中，并且然后用CHCl3萃取混合物，然后将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-30％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(630mg，72％)。
中间体262：(1s，4s)-4-羟基-1-甲氧基环己烷-1-甲酸苄酯
将NaBH4(204mg，5.39mmol)逐份添加至-78℃冷却的1-甲氧基-4-氧代-环己烷-1-甲酸苄酯(705mg，2.69mmol)在EtOH(5mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌4小时。将饱和NH4C]水溶液添加至反应混合物中，并将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-60％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(536mg，75％)。MS(ESI)m/z 265[M+H]+。
中间体263：(1r，4r)-1-((苄氧基)甲基)-4-羟基环己烷-1-甲酸苄酯
步骤A：中间体264：8-*(苄氧基)甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄酯
将4M NaOH水溶液(13.2mL，52.8mmol)添加至8-(苄氧基甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(5.89g，17.6mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中。将反应混合物在回流下搅拌6小时。将反应混合物真空浓缩并将6M HCl水溶液添加至混合物，并将混合物用CHCl3萃取两次。将合并的有机层真空浓缩。将粗产物溶解在DMF(20mL)中。将碳酸钾(3.65g，26.4mmol)和溴化苄(2.20mL，18.5mmol)添加至混合物中，并将混合物在室温下搅拌3小时。将H2O添加至反应混合物中，并将混合物用Et2O萃取两次。将合并的有机层用H2O洗涤两次并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-20％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(6.92g，99％)。MS(ESI)m/z 397.5[M+H]+。
步骤B：中间体265：(1s，4s)-1-((苄氧基)甲基)-4-羟基环已烷-1-甲酸苄酯
将2M HCl水溶液(70mL)添加至中间体264(6.92g，17.5mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌8小时。将反应混合物真空浓缩，并添加H2O和EtOAc，并将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层真空浓缩。将粗产物溶解于MeOH(10mL)和THF(10mL)中并将NaBH4(1.98g，52.3mmol)逐份添加至-78℃冷却的混合物溶液中。将反应混合物在-40℃下搅拌2小时。将饱和NH4Cl水溶液添加至反应混合物中，并将混合物用CHCl3萃取两次。将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的10％-50％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(5.22g，84％)。MS(ESI)m/z 355.4[M+H]+。
步骤C：(1r，4r)-1-((苄氧基)甲基)-4-羟基环己烷-1-甲酸苄酯
在0℃下，将在THF(20mL)中的偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯(5.17g，22.1mmol)逐滴添加至对硝基苯甲酸(3.69g，22.1mmol)、中间体265(5.22g，14.7mmol)和三苯基膦(5.79g，22.1mmol)在THF(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc稀释并将混合物用H2O洗涤两次，然后将有机层真空浓缩以得到粗对硝基苯甲酸酯衍生物。
将2M LiOH水溶液(22.0mL，44.0mmol)添加至以上粗产物在DME(40mL)中的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。向反应混合物中添加H2O，并且然后用EtOAc萃取混合物，然后真空浓缩有机层。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的5％-50％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(2.49g，48％)。MS(ESI)m/z 355.4[M+H]+。
中间体266：3-羟基-1-甲基环丁烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
步骤A：中间体267：1-甲基-3-氧代环丁烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
将碘化锂(3.1g，23mmol)和碳酸钾(6.7g，49mmol)添加至1-甲基-3-氧代环丁烷-1-甲酸(2.5g，20mmol)在DMF(50mL)中的溶液中，然后将1-(氯甲基)萘(3.8g，21mmol)逐滴添加至反应混合物中并将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物添加H2O并将用EtOAc萃取两次，并将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-10％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(5.18g，99％)。
步骤B：3-羟基-1-甲基环丁烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
将NaBH4(630mg，17mmol)逐份添加至-78℃冷却的中间体267(1.5g，5.60mmol)在MeOH(15mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时。将饱和NH4Cl水溶液添加至反应混合物中，并将混合物真空浓缩。将残余物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的30％-50％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(1.51g，100％)，为顺式/反式混合物。
中间体268：外消旋-(2R，5S)-5-(甲苯磺酰氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯
步骤A：中间体269：外消旋-(2R，5S)-5-羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯
将BH3-THF复合物(1.0M，在THF中，4.1mL，4.10mmol)添加至-78℃冷却的3，4-二氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(690mg，3.16mmol)在THF(16mL)中的溶液中，并将混合物搅拌30min且在室温下搅拌6小时。将乙酸钠(285mg，3.48mmol)、H2O2(30％，在H2O中，0.72mL，6.32mmol)和H2O(5.27mL)添加至反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用CHCl3萃取两次并将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-65％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(203mg，27％)。MS(ESI)m/z237.2[M+H]+。
步骤B：外消旋-(2R，5S)-5-(甲苯磺酰氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯
将对甲苯磺酰氯(61mg，0.32mmol)和三甲胺盐酸化物(3mg，0.031mmol)添加至中间体269(50mg，0.212mmol)、TEA(64mg，0.635mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.6mg，0.021mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。向反应混合物中添加H2O并将混合物用CHCl3萃取，并将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的5％-20％EtOAc作为流动相纯化，以得到标题化合物(37mg，45％)。
中间体270：4-羟基-N-(4-甲氧基苄基)环己烷-1-磺酰胺
将NaBH4(35mg，0.93mmol)逐份添加至0℃冷却的N-(4-甲氧基苄基)-4-氧代环己烷-1-磺酰胺(185mg，0.62mmol)在MeOH(3mL)和THF(2mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将饱和NH4Cl水溶液添加至反应混合物中，并将混合物真空浓缩。将残余物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层真空浓缩以得到标题化合物，将其不经进一步纯化而使用。
中间体271：(1s，4s)-1，4-二羟基环已烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
使用(1s，4s)-1，4-二羟基环己烷-1-甲酸代替1-甲基-3-氧代环丁烷-1-甲酸，类似于中间体266步骤A制备标题化合物。
中间体272：外消旋-(1R，3S)-3-((甲基磺酰基)氧基)环己烷-1-甲酸苄酯和外消旋-(1R，3R)-3-((甲基磺酰基)氧基)环己烷-1-甲酸苄酯
步骤A：外消旋-(1R，3S)-3-羟基环己烷-1-甲酸苄酯和外消旋-(1R，3R)-3-羟基环已烷-1-甲酸苄酯
将NaBH4(326mg，8-61mmol)逐份添加至0℃冷却的外消旋-3-氧代环己烷-1-甲酸苄酯(1g，4.305mmol)在THF(15mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中添加饱和NH4Cl水溶液并用EtOAc萃取混合物，然后真空浓缩有机层。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的30％-50％EtOAc作为流动相纯化，以得到第一洗脱化合物异构体1：(110mg，11％)，以及第二洗脱化合物异构体2：(225mg，22％)。
步骤B：外消旋-(1R，3S)-3-((甲基磺酰基)氧基)环己烷-1-甲酸苄酯和外消旋-(1R，3R)-3-((甲基磺酰基)氧基)环已烷-1-甲酸苄酯
将甲磺酰氯(64mg，0.56mmol)添加至获得自步骤A的第一洗脱化合物异构体1(110mg，0.47mmol)和TEA(71mg，0.70mmol)在CHCl3(2mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。添加饱和NaHCO3水溶液，然后将混合物用CHCl3萃取并将合并的有机层真空浓缩，以得到甲磺酰化产物(146mg，99％)。
将甲磺酰氯(132mg，1.15mmol)添加至获得自步骤A的第二洗脱化合物异构体2(225mg，0.96mmol)和TEA(146mg，1.44mmol)在CHCl3(2mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。添加饱和NaHCO3水溶液，然后将混合物用CHCl3萃取并将合并的有机层真空浓缩，以得到甲磺酰化产物(299mg，99％)。
中间体273：(1r，4r)-4-羟基环己烷-1，1-二甲酸1-(叔丁酯)1-甲酯
步骤A：中间体274：(1r，4r)-4-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)环已基4-硝基苯甲酸酯
在0℃下，将在THF(10mL)中的偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯(2.59g，11.1mmol)逐滴添加至对硝基苯甲酸(1.85g，11.1mmol)、(1s，4s)-4-羟基-1-(甲氧基甲基)环己烷-1-甲酸叔丁酯(1.80g，7.37mmol)和三苯基膦(2.9g，11.1mmol)在THF(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用EtOAc稀释并将混合物用H2O洗涤两次，然后将有机层真空浓缩。用IPA研磨粗产物以得到标题化合物(2.16g，75％)。
步骤B：中间体275：(1r，4r)-4-((4-硝基苯甲酰基)氧基)环己烷-1，1-二甲酸1-(叔丁酯)1-甲酯
将过碘酸钠(784mg，3.67mmol)和三氯钌水合物(82mg，0.367mmol)添加至中间体274(721mg，1.83mmol)在CCl4(4.6mL)、MeCN(4.6mL)和H2O(6.1mL)中的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌10小时。将过碘酸钠(392mg，1.83mmol)和三氯钌水合物(41mg，0.183mmol)添加至混合物中，并将混合物在室温下再搅拌12小时。将反应混合物用H2O洗涤并用CHCl3萃取，然后将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-15％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(530mg，71％)。
步骤C：(1r，4r)-4-羟基环已烷-1，1-二甲酸1-(叔丁酯)1-甲酯
将甲醇钠(28％，在MeOH中，50mg，0.259mmol)添加至中间体275(528mg，1.30mmol)在MeOH(3.2mL)中的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌1小、时。将反应混合物用1MHCl水溶液中和，然后将混合物用CHCl3萃取并将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-50％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(308mg，92％)。
中间体276：(1r，4r)-1-乙基-4-羟基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
步骤A：中间体277：(1s，4s)-1-乙基-4-羟基环已烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
使用1-乙基-4-氧代环己烷-1-甲酸代替1-甲基-3-氧代环丁烷-1-甲酸，类似于中间体266步骤A和B制备标题化合物。
步骤B：中间体278：4-硝基苯甲酸(1r，4r)-4-乙基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己酯
使用中间体277代替(1s，4s)-4-羟基-1-(甲氧基甲基)环己烷-1-甲酸叔丁酯，类似于中间体273步骤A制备标题化合物。
步骤C：(1r，4r)-1-乙基-4-羟基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
将碳酸钾(2.39g，17.3mmol)添加至中间体278(2.66g，5.77mmol)在MeOH(8mL)和H2O(2mL)中的混合物中，然后将反应混合物在回流下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并向混合物中添加CHCl3，并用CHCl3萃取混合物，并将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-40％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(860mg，48％)。
中间体279：2-(4-羟基-1-甲基环已基)乙酸乙酯
使用2-(1-甲基-4-氧代环己基)乙酸乙酯代替中间体267，类似于中间体266步骤B制备标题化合物。
中间体280：5-羟基-2-甲氧基-6-甲基烟酸甲酯
将双(频哪醇合)二硼(440mg，1.73mmol)、PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(50.5mg，0.062mmol)和乙酸钾(243mg，2.48mmol)添加至5-溴-2-甲氧基-6-甲基烟酸甲酯(化合物3)(322mg，1.24mmol)在环戊基甲基醚(5mL)中的溶液中，并将反应混合物在回流温度搅拌3小时。将H2O和EtOAc添加至反应混合物中并剧烈搅拌混合物。分离反应混合物，并将有机层真空浓缩。
将碳酸氢铵(117mg，1.48mmol)和H2O(0.32mL，3.09mmol)添加至粗产物在MeCN(5mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加1M HCl水溶液，并将混合物用EtOAc萃取两次，并将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的5％-35％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(222mg，91％)。MS(ESI)m/z 198.0[M+H]+。
中间体281：5-羟基-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
使用5-溴-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯代替化合物3，类似于中间体280制备标题化合物。MS(ESI)m/z 251.1[M+H]+。
中间体282：5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸乙酯
使用5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸乙酯代替化合物3，类似于中间体280制备标题化合物。MS(ESI)m/z 209.1[M+H]+。
中间体283：4-氟-5-羟基-2-异丙氧基苯甲酸甲酯
步骤A：中间体284：5-溴-4-氟-2-异丙氧基苯甲酸甲酯
将碳酸钾(3.55g，25.7mmol)和2-碘丙烷(2.40g，14.1mmol)添加至5-溴-4-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(322mg，1.24mmol)在DMF(21mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌2小时并在50℃下搅拌2小时。向反应混合物中添加H2O并将混合物用EtOAc萃取，并将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的10％EtOAc作为流动相纯化，以得到标题化合物(2.86g，76％)。MS(ESI)m/z 291.0/293.0[M+H]+。
步骤B：4-氟-5-羟基-2-异丙氧基苯甲酸甲酯
使用中间体284代替化合物3，类似于中间体280制备标题化合物。MS(ESI)m/z229.1[M+H]+。
中间体285：3-氟-5-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
使用5-溴-3-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯代替化合物3，类似于中间体280制备标题化合物。MS(ESI)m/z 197.1[M+H]+。
中间体286：3-氯-5-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
使用5-溴-3-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯代替化合物3，类似于中间体280制备标题化合物。MS(ESI)m/z 217.0/219.0[M+H]+。
中间体287：5-羟基-2-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯
使用5-溴-4-甲氧基甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯代替化合物3，类似于中间体280制备标题化合物。MS(ESI)m/z 227.1[M+H]+。
中间体288：4-氟-5-羟基-2-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯
步骤A：中间体289：5-溴-4-氟-2-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯
将甲醇钠(28％，在MeOH中，1.78mL，8.71mmol)添加至5-溴-4-氟-2-(羟甲基)苯甲酸甲酯(1.42g，4.36mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌30min并在80℃下搅拌30min。将混合物冷却至环境温度并添加1M HCl水溶液以调节pH～2，然后将混合物用EtOAc萃取，并将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-10％EtOAc作为流动相纯化，以得到标题化合物(254mg，21％)。MS(ESI)m/z 277.0/279.0[M+H]+。
步骤B：4-氟-5-羟基-2-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯
使用中间体289代替化合物3，类似于中间体280制备标题化合物。MS(ESI)m/z213.1[M-H]-
中间体290：2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氟-5-羟基苯甲酸甲酯
步骤A：中间体291：5-溴-2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在0℃下，将在THF(15mL)中的偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯(451mg，1.93mmol)逐滴添加至5-溴-4-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(400mg，1.61mmol)、2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙-1-醇(579mg，1.93mmol)和三苯基膦(505mg，1.93mmol)在THF(15mL)中的溶液中，并将反应混合物在0℃下搅拌12小时。将反应混合物用EtOAc稀释并将混合物用H2O洗涤两次，然后将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-10％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(854mg，100％)。
步骤B：2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氟-5-羟基苯甲酸甲酯
使用中间体291代替化合物3，类似于中间体280制备标题化合物。MS(ESI)m/z467.2[M-H]-
中间体292：2，4-二氟-5-羟基苯甲酸苄酯
步骤A：中间体293：5-溴-2，4-二氟苯甲酸苄酯
将碳酸钾(1.30g，9.39mmol)和溴化苄(835mg，4.88mmol)添加至5-溴-2，4-二氟苯甲酸(890mg，3.76mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌12h。向反应混合物中添加H2O并将混合物用EtOAc萃取，并将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-5％EtOAc作为流动相纯化，以得到标题化合物(1.22g，100％)。
步骤B：2，4-二-氟-5-羟基苯甲酸苄酯
使用中间体293代替化合物3，类似于中间体280制备标题化合物。MS(ESI)m/z263.1[M-H]-
中间体294：4-氰基-5-羟基-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯
将1，1-二叔丁氧基-N，N-二甲基-甲胺(4.20g，20.9mmol)添加至4-氰基-5-羟基-2-甲氧基苯甲酸(767mg，3.97mmol)在甲苯(4mL)中的混合物中，并将反应混合物在80℃下搅拌18小时。将混合物冷却至环境温度并添加饱和NaHCO3水溶液，然后将混合物用EtOAc萃取，并将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-20％EtOAc作为流动相纯化，以得到标题化合物(252mg，25％)。MS(ESI)m/z 248.1[M-H]-
中间体295：4-(二氟甲基)-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环已基)氧基)苯甲酸
在0℃下，将在THF(5mL)中的偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯(328mg，1.40mmol)逐滴添加至4-(二氟甲基)-5-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物4)(250mg，1.08mmol)、中间体11(418mg，1.40mmol)和三苯基膦(367mg，1.40mmol)在THF(5mL)中的溶液中，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释并将混合物用H2O洗涤两次，然后将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的10％-30％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到4-(二氟甲基)-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸甲酯(432mg，78％)。
将2M LiOH水溶液(1.26mL，2.53mmol)添加至4-(二氟甲基)-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸甲酯(432mg，0.843mmol)在DME(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌6小时。向反应混合物中添加1M HCl水溶液直至pH＜2，将反应混合物用EtOAc萃取两次，并将合并的有机层真空浓缩以得到标题化合物(381mg，91％)。MS(ESI)m/z 497.2[M-H]-
中间体296：3-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环已基)氧基)苯甲酸
使用中间体285代替化合物4，类似于中间体295制备标题化合物。MS(ESI)m/z465.2[M-H]-
中间体297：3-氯-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环已基)氧基)苯甲酸
使用中间体286代替化合物4，类似于中间体295制备标题化合物。MS(ESI)m/z481.2/483.2[M-H]-
中间体298：2-甲氧基-3-甲基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环已基)氧基)苯甲酸
使用3-甲基-5-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯代替化合物4，类似于中间体295制备标题化合物。MS(ESI)m/z 477.3[M+H]+。
中间体299：2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环已基)氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
使用中间体281代替化合物4，类似于中间体295制备标题化合物。
中间体300：2-氯-4-氟-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸
使用2-氯-4-氟-5-羟基苯甲酸甲酯代替化合物4，类似于中间体295制备标题化合物。MS(ESI)m/z 469.2/471.2[M-H]-
中间体301：4-氯-2-氟-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸
使用4-氯-2-氟-5-羟基苯甲酸甲酯代替化合物4，类似于中间体295制备标题化合物。MS(ESI)m/z 469.1/471.2[M-H]-
中间体302：4-氰基-2-氟-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸
使用4-氰基-2-氟-5-羟基苯甲酸甲酯代替化合物4，类似于中间体295制备标题化合物。MS(ESI)m/z 460.2[M-H]-
中间体303：4-氟-3-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸
使用4-氟-3-羟基-苯甲酸甲酯代替化合物4，类似于中间体295制备标题化合物。
中间体304：2-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸
使用中间体287代替化合物4，类似于中间体295制备标题化合物。MS(ESI)m/z507.3[M+H]+。
中间体305：2-氰基-4-氟-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸
使用2-氰基-4-氟-5-羟基苯甲酸甲酯代替化合物4，类似于中间体295制备标题化合物。MS(ESI)m/z 460.7[M-H]-
中间体306：1-甲基-7-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)-1H-吲唑-5-甲酸
使用1-甲基-7-羟基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯代替化合物4，类似于中间体295制备标题化合物。MS(ESI)m/z 473.3[M+H]+。
中间体307：1-甲基-4-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)-1H-吲唑-6-甲酸
使用1-甲基-4-羟基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯代替化合物4，类似于中间体295制备标题化合物。MS(ESI)m/z 473.3[M+H]+。
中间体308：4-氟-2-(甲氧基甲基)-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸
使用中间体288代替化合物4，类似于中间体295制备标题化合物。MS(ESI)m/z479.7[M-H]-
中间体309：2-乙氧基-4-氟-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸
使用2-乙氧基-4-氟-5-羟基苯甲酸甲酯代替化合物4，类似于中间体295制备标题化合物。MS(ESI)m/z 481.3[M+H]+。
中间体310：5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸
使用中间体282代替化合物4，类似于中间体295制备标题化合物。MS(ESI)m/z461.3[M+H]+。
中间体311：6-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)喹啉-8-甲酸
使用6-羟基喹啉-8-甲酸甲酯代替化合物4，类似于中间体295制备标题化合物。MS(ESI)m/z 470.3[M+H]+。
中间体312：4-氯-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸
使用4-氯-5-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯代替化合物4，类似于中间体295制备标题化合物。MS(ESI)m/z 481.2/483.2[M-H]-。
中间体313：3-氰基-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸
使用3-氰基-5-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯代替化合物4，类似于中间体295制备标题化合物。MS(ESI)m/z 472.2[M-H]-。
中间体314：4-溴-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸
步骤A：中间体315：4-溴-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸甲酯
在40℃下，将在THF(5mL)中的偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯(460mg，1.97mmol)逐滴添加至4-溴-5-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(341mg，1.31mmol)、中间体11(456mg，1.45mmol)和三苯基膦(514mg，1.96mmol)在THF(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在40℃下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释并将混合物用H2O洗涤两次，然后将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-30％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(707mg，99％)。MS(ESI)m/z 541.2/543.2[M+H]+。
步骤B：4-溴-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸
将2M LiOH水溶液(0.28mL，0.55mmol)添加至中间体315(100mg，0.185mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌6小时。向反应混合物中添加1M HCl水溶液直至pH＜2，将反应混合物用EtOAc萃取两次，并将合并的有机层真空浓缩以得到标题化合物(94mg，97％)。MS(ESI)m/z 527.1/529.1[M+H]+。
中间体316：2-甲氧基-4-甲基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸
步骤A：中间体317：2-甲氧基-4-甲基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸甲酯
将PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(33mg，0.040mmol)添加至中间体315(201mg，0.371mmol)和三甲基硼氧六环(72mg，0.572mmol)在碳酸钾(157mg，1.138mmol)和DME(3.7mL)中的混合物中，并将混合物在回流下搅拌1小时。将混合物冷却至环境温度并用CHCl3萃取，然后将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-30％EtOAc作为流动相纯化，以得到标题化合物(127mg，72％)。MS(ESI)m/z 477.3[M+H]+。
步骤B：2-甲氧基-4-甲基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸
使用中间体317代替中间体315，类似于中间体314步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 463.3[M+H]+。
中间体318：4-乙基-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸
步骤A：中间体319：4-乙基-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸甲酯
使用乙基硼酸代替三甲基硼氧六环，类似于中间体316步骤A制备标题化合物。MS(ESI)m/z 491.3[M+H]+。
步骤B：4-乙基-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸
使用中间体319代替中间体315，类似于中间体314步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 475.2[M+H]+。
中间体320：4-环丙基-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸
步骤A：中间体321：4-环丙基-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸甲酯
使用2-环丙基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷代替三甲基硼氧六环，类似于中间体316步骤A制备标题化合物。MS(ESI)m/z 503.3[M+H]+。
步骤B：4-环丙基-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸
使用中间体321代替中间体315，类似于中间体314步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 489.3[M+H]+。
中间体322：5-(((1r，4r)-4-(氰基甲基)-4-(乙氧基羰基)环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
步骤A：中间体323：5-(((1r，4r)-4-(氰基甲基)-4-(乙氧基羰基)环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸苄酯和中间体324：5-(((1s，4s)-4-(氰基甲基)-4-(乙氧基羰基)环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸苄酯
在0℃下，将在THF(5mL)中的偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯(918mg，3.92mmol)逐滴添加至4-氟-5-羟基-2-甲氧基苯甲酸苄酯(722mg，2.61mmol)、中间体257(648mg，3.07mmol)和三苯基膦(1030mg，3.93mmol)在THF(5mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用EtOAc稀释并将混合物用H2O洗涤两次，然后将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-30％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到第一洗脱化合物异构体1：中间体323(409mg，33％)；MS(ESI)m/z 470.2[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：中间体324(159mg，13％)；MS(ESI)m/z 470.2[M+H]+。
步骤B：5-(((1r，4r)-4-(氰基甲基)-4-(乙氧基羰基)环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
将钯(10％Pd/C，湿度50％H2O，88mg)添加至中间体323(409mg，0.871mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中。将反应混合物在1个大气压的氢气气氛下在室温下搅拌4小时。用氩气替换反应容器中的氢气，并用过滤反应混合物。在将滤液真空浓缩之后，将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-5％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(265mg，80％)。MS(ESI)m/z 380.4[M+H]+。
中间体325：5-(((1s，4s)-4-(氰基甲基)-4-(乙氧基羰基)环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
使用中间体324代替中间体323，类似于中间体322步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 380.1[M+H]+。
中间体326：5-((1s，3s)-3-羧基-3-甲基环丁氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
步骤A：中间体327：4-氟-2-甲氧基-5-((1r，3r)-3-甲基-3-((萘-1-基甲氧基)羰基)环丁氧基)苯甲酸甲酯和中间体328：4-氟-2-甲氧基-5-((1s，3s)-3-甲基-3-((萘-1-基甲氧基)羰基)环丁氧基)苯甲酸甲酯
在0℃下，将在THF(10mL)中的偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯(790mg，3.37mmol)逐滴添加至中间体6(450mg，2.25mmol)、中间体266(699mg，2.59mmol)和三苯基膦(885mg，3.37mmol)在THF(5mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物用EtOAc稀释并将混合物用H2O洗涤两次，然后将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的5％-30％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到第一洗脱化合物异构体1：中间体327(232mg，23％)；MS(ESI)m/z 453.4[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：中间体328(215mg，21％)；MS(ESI)m/z 453.2[M+H]+。
步骤B：5-((1s，3s)-3-羧基-3-甲基环丁氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
使用中间体328代替中间体315，类似于中间体314步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 299.0[M+H]+。
中间体329：5-(((1r，4r)-4-羧基-4-甲氧基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
步骤A：中间体330：5-(((1r，4r)-4-((苄氧基)羰基)-4-甲氧基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯
在0℃下，将在THF(5mL)中的偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯(690mg，2.94mmol)逐滴添加至中间体6(393mg，1.96mmol)、中间体262(535mg，2.03mmol)和三苯基膦(773mg，2.95mmol)在THF(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc稀释并将混合物用H2O洗涤两次，然后将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-30％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(540mg，62％)。MS(ESI)m/z 447.4[M+H]+。
步骤B：5-(((1r，4r)-4-羧基-4-甲氧基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
使用中间体330代替中间体315，类似于中间体314步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 343.3[M+H]+。
中间体331：5-(((1R，3r，5S，6s)-6-(乙氧基羰基)双环[3.1.0]己-3-基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
步骤A：中间体332：(1R，3r，5S，6s)-3-(5-((苄氧基)羰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯和中间体333：(1R，3r，5S，6r)-3-(5-((苄氧基)羰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
在0℃下，将在THF(4mL)中的偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯(420mg，1.79mmol)逐滴添加至中间体6(330mg，1.19mmol)、3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(250mg，1.47mmol)和三苯基膦(470mg，1.79mmol)在THF(4mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用EtOAc稀释并将混合物用H2O洗涤两次，然后将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-20％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到第一洗脱化合物异构体1：中间体332(87mg，17％)；MS(ESI)m/z 429.2[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：中间体333(199mg，39％)；MS(ESI)m/z 429.2[M+H]+。
步骤B：5-(((1R，3r，5S，6s)-6-(乙氧基羰基)双环[3.1.0]己-3-基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
使用中间体332代替中间体323，类似于中间体322步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 339.1[M+H]+
中间体334：5-(((1R，3r，5S，6r)-6-(乙氧基羰基)双环[3.1.0]己-3-基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
使用中间体333代替中间体323，类似于中间体322步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 339.1[M+H]+
中间体335：5-(((1r，4r)-4-(叔丁氧基羰基)-4-氟环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
使用(1s，4s)-1-氟-4-羟基环己烷-1-甲酸叔丁酯代替化合物262，类似于中间体329步骤A和B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 331.2[M+H-tBu+H]+
中间体336：5-(((1r，4r)-4-(叔丁氧基羰基)-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
使用中间体259代替中间体262，类似于中间体329步骤A和B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 381.1[M+H-tBu+H]+
中间体337：5-(((1r，4r)-4-(叔丁氧基羰基)-4-羟基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
使用(1s，4s)-1，4-二羟基环己烷-1-甲酸叔丁酯代替化合物262，类似于中间体329步骤A和B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 329.0[M+H-tBu+H]+
中间体338：4-氟-2-甲氧基-5-((4-(N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)环己基)氧基)苯甲酸
使用中间体270代替中间体262，类似于中间体329步骤A和B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 482.1[M+H]+。
中间体339：5-((3-(叔丁氧基羰基)环丁基)甲氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
使用3-(羟甲基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替化合物262，类似于中间体329步骤A和B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 299.2[M+H-tBu]+
中间体340：4-氟-2-甲氧基-5-(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环丁氧基)苯甲酸
使用2-(3-羟基环丁基)乙酸甲酯代替中间体262，类似于中间体329步骤A和B制备标题化合物(3∶2反式∶顺式)。MS(ESI)m/z 313.1[M+H]+。
中间体341：5-((4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
使用中间体279代替中间体262，类似于中间体329步骤A和B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 369.4[M+H]+。
中间体342：5-(((1s，4s)-4-((苄氧基)甲基)-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
使用中间体265代替中间体262，类似于中间体329步骤A和B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 573.1[M+H]+。
中间体343：5-(((1s，4s)-4-乙基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
使用中间体276代替中间体262，类似于中间体329步骤A和B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 481.5[M+H]+。
中间体344：4-氰基-2-甲氧基-5-((5-甲氧基-4，4-二甲基-5-氧代戊基)氧基)苯甲酸
步骤A：中间体345：4-氰基-2-甲氧基-5-((5-甲氧基-4，4-二甲基-5-氧代戊基)氧基)苯甲酸叔丁酯
将5-溴-2，2-二甲基戊酸甲酯(340mg，1.52mmol)添加至中间体294(249mg，1.00mmol)和碳酸钾(279mg，2.02mmol)在DMF(2mL)中的混合物中，然后将混合物在70℃下搅拌1小时。向混合物中添加1M HCl水溶液并用EtOAc萃取混合物，然后将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-25％EtOAc作为流动相纯化，以得到标题化合物(366mg，94％)。MS(ESI)m/z 336.2[M-tBu]+
步骤B：4-氰基-2-甲氧基-5-((5-甲氧基-4，4-二甲基-5-氧代戊基)氧基)苯甲酸
将TFA(0.5mL)添加至中间体345(363mg，0.928mmol)在CHCl3(2mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并用EtOAc-己烷研磨粗产物以得到标题化合物(45mg，92％)。MS(ESI)m/z 336.2[M+H]+。
中间体346：2，4-二氟-5-(((1s，4s)-4-(甲氧基羰基)环己基)氧基)苯甲酸
步骤A：中间体347：2，4-二氟-5-(((1s，4s)-4-(甲氧基羰基)环己基)氧基)苯甲酸苄酯
将反式-4-甲基磺酰氧基环己烷-1-甲酸甲酯(134mg，0.567mmol)添加至中间体292(100mg，0.379mmol)和碳酸钾(105mg，0.757mmol)在DMF(5mL)中的混合物中，然后将混合物在80℃下搅拌12小时。向混合物中添加H2O并用EtOAc萃取混合物，然后将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的10％-40％EtOAc作为流动相纯化，以得到标题化合物(53mg，35％)。
步骤B：2，4-二氟-5-(((1s，4s)-4-(甲氧基羰基)环己基)氧基)苯甲酸
使用中间体347代替中间体323，类似于中间体322步骤B制备标题化合物。
中间体348：4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-(甲氧基羰基)环己基)氧基)苯甲酸
使用4-氟-2-甲氧基-5-羟基苯甲酸苄酯代替中间体292，类似于中间体346制备标题化合物。
中间体349：5-(((1s，4s)-4-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
使用叔丁基(1r，4r)-4-羟基-1-(甲氧基甲基)环己烷-1-代替中间体262，类似于中间体329步骤A和B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 357.2[M+H-tBu+H]+。
中间体350：5-(((1r，4r)-4-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
/>
使用(1s，4s)-4-羟基-1-(甲氧基甲基)环己烷-1-甲酸叔丁酯代替中间体262，类似于中间体329步骤A和B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 357.2[M+H-tBu+H]+。
中间体351：4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸
步骤A：中间体352：2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氟-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸甲酯
使用中间体290代替化合物4，类似于中间体295制备标题化合物。
步骤B：中间体353：4-氟-2-(2-羟基乙氧基)-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸甲酯
将TBAF(1.0M，在THF中，0.43mL，0.43mmol)添加至中间体352(217mg，0.290mmol)在THF(6mL)中的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加饱和NH4Cl水溶液和CHCl3，并用CHCl3萃取混合物，然后将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-40％EtOAc作为流动相纯化，以得到标题化合物(94mg，64％)。MS(ESI)m/z 511.2[M+H]+。
步骤C：中间体354：4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸甲酯
将中间体353(94mg，0.184mmol)添加至NaH(60％，在油悬浮液中，15mg，0.368mmol)在THF(3mL)中的悬浮液中，然后将反应混合物在室温下搅拌10min。将反应混合物冷却至0℃，并将在DMF(3mL)中的碘甲烷(120mg，1.10mmol)添加至反应混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将饱和NH4Cl水溶液添加至反应混合物中，并用CHCl3萃取混合物。将合并的有机层真空浓缩以得到标题化合物(96mg，100％)。MS(ESI)m/z 525.2[M+H]+。
步骤D：4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸
使用中间体354代替中间体315，类似于中间体314步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 511.4[M+H]+。
中间体355：2-甲氧基-5-(4-(甲氧基羰基)苯氧基)苯甲酸
步骤A：中间体356：4-(3-甲酰基-4-甲氧基苯氧基)苯甲酸甲酯
将CuI(89mg，0.465mmol)和碳酸铯(3.03g，9.30mmol)添加至5-溴-2-甲氧基苯甲醛(1g，4.65mmol)、4-羟基苯甲酸甲酯(1.06g，6.98mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(195mg，1.40mmol)在DME(5mL)中的混合物中，然后将混合物在回流下搅拌18小时。冷却至室温之后，将碳酸钾水溶液添加至反应混合物中并用EtOAc萃取混合物，然后将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-15％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(191mg，14％)。MS(APCI)m/z 287.0[M+H]+。
步骤B：2-甲氧基-5-(4-(甲氧基羰基)苯氧基)苯甲酸
将亚氯酸钠(85mg，0.94mmol)添加至中间体356(191mg，0.67mmol)和磷酸二氢钠(22mg，0.18mmol)在DMSO(5mL)和H2O(5mL)中的混合物中，然后将混合物在室温下搅拌24小时。向反应混合物中添加2M HCl水溶液并用EtOAc萃取混合物，然后将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-5％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(190mg，99％)。MS(APCI)m/z 303.0[M+H]+。
中间体357：2-甲氧基-5-(3-(甲氧基羰基)苯氧基)苯甲酸
使用3-羟基苯甲酸甲酯代替4-羟基苯甲酸甲酯，类似于中间体355制备标题化合物。MS(APCI)m/z 303.0[M+H]+。
中间体358：2-甲氧基-5-(2-(甲氧基羰基)苯氧基)苯甲酸
使用2-羟基苯甲酸甲酯代替4-羟基苯甲酸甲酯，类似于中间体355制备标题化合物。
中间体359：5-(4-(叔丁氧基羰基)苯氧基)-4-氰基-2-甲氧基苯甲酸
步骤A：中间体360：5-(4-(叔丁氧基羰基)苯氧基)-4-氰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
将Cu(OAc)2(88mg，0.483mmol)，MS4A(250mg)和4-(叔丁氧基羰基)苯基硼酸(214mg，0.965mmol)添加至4-氰基-5-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(100mg，0.483mmol)和吡啶(0.078mL，0.965mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌20小时。将混合物用CHCl3稀释并过滤，并将滤液真空浓缩。将粗产物通过NH2-包覆的二氧化硅快速色谱法使用在己烷中的25％-40％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(90mg，49％)；MS(ESI)m/z 384.1[M+H]+。
步骤B：5-(4-(叔丁氧基羰基)苯氧基)-4-氰基-2-甲氧基苯甲酸
使用中间体360代替中间体315，类似于中间体314步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 368.2[M-H]-
中间体361：5-(4-(叔丁氧基羰基)苯氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
使用4-氟-5-羟基-2-甲氧基苯甲酸酯代替4-氰基-5-羟基-2-甲氧基苯甲酸酯，类似于中间体359制备标题化合物。MS(ESI)m/z 361.2[M-H]-
中间体362：5-((5-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
步骤A：中间体363：1-(2-氟-4-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苄基)-1H-吡唑-5-甲酸叔丁酯和中间体364：1-(2-氟-4-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苄基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯
将甲磺酰氯(67mg，0.584mmol)添加至4-氟-5-(羟甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯和DIPEA(94mg，0.728mmol)在CHCl3(3mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌20小时。添加饱和NaHCO3水溶液，然后将混合物用CHCl3萃取并将合并的有机层真空浓缩。
将残余物和1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(123mg，0.731mmol)溶解于DMF(3mL)中并添加碳酸钾(135mg，0.977mmol)，并将混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中添加H2O，并用EtOAc萃取混合物，然后真空浓缩有机层。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-30％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到第一洗脱化合物异构体1：中间体363(74mg，42％)；MS(ESI)m/z 365.2[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：中间体364(84mg，47％)；MS(ESI)m/z 365.2[M+H]+。
步骤B：5-((5-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
将1M LiOH水溶液(0.61mL，0.61mmol)添加至中间体363(74mg，0.202mmol)在DME(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中添加1M HCl水溶液，然后用CHCl3萃取反应混合物，并将合并的有机层真空浓缩以得到标题化合物(70mg，99％)。
中间体365：5-((3-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
使用中间体364代替中间体363，类似于中间体362步骤B制备标题化合物。
中间体366：5-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)-2-甲氧基苯甲酸
步骤A：中间体367：5-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
将钯(10％Pd/C，湿度50％H2O，20mg)添加至(E)-5-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(200mg，0.684mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中。将反应混合物在1个大气压的氢气气氛下在室温下搅拌20小时。用氩气替换反应容器中的氢气，并用过滤反应混合物以得到标题化合物(155mg，77％)。
步骤B：5-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)-2-甲氧基苯甲酸
使用中间体367代替中间体315，类似于中间体314步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 279.2[M-H]-
中间体368：(S)-2-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(50mg，0.061mmol)和乙酸钾(242mg，2.47mmol)添加至2-((3S)-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(420mg，1.23mmol)和双(频哪醇合)二硼(376mg，1.48mmol)在环戊基甲基醚(3mL)中的溶液中，然后将混合物在回流温度搅拌1小时。将混合物冷却至环境温度并添加H2O，然后用CHCl3萃取混合物并将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-25％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(340mg，87％)。MS(ESI)m/z 319.2[M+H]+。
中间体369：(R)-2-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
使用2-[(3R)-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯代替2-[(3S)-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯，类似于中间体368制备标题化合物。MS(ESI)m/z 319.2[M+H]+。
中间体370：3-(6-溴哒嗪-3-基)丙酸乙酯
将(3-乙氧基-3-氧代丙基)溴化锌(II)(0.5M，在THF中，3.7mL，1.85mmol)添加至3，6-二溴哒嗪(400mg，1.68mmol)和四(三苯基膦)钯(194mg，0.168mmol)在THF(4.2mL)中的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加H2O，并用EtOAc萃取混合物，然后真空浓缩有机层。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-40％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(121mg，28％)。MS(ESI)m/z 259.2/261.1[M+H]+。
中间体371：3-(5-溴吡啶-2-基)丙酸苄酯
将溴化苄(164mg，0.956mmol)添加至3-(5-溴-2-吡啶基)丙酸(200mg，0.869mmol)和碳酸钾(180mg，1.304mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物中，然后将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加H2O，并用EtOAc/己烷(2/1)萃取混合物，然后真空浓缩有机层。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-25％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(159mg，57％)。MS(ESI)m/z 320.1/322.1[M+H]+。
中间体372：(5-(4-溴-2-氟苯乙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤A：中间体373：(Z)-(5-(4-溴-2-氟苯乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)氨基甲酸叔丁酯
将叔丁醇钾(10.5g，93.2mmol)添加至(4-溴-2-氟苄基)三苯基溴化鏻(49.4g，93.2mmol)在THF(500mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将在THF(100mL)中的(5-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)氨基甲酸叔丁酯(12.1g，46.6mmol)添加至反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌4小时。将混合物倾倒入H2O(1L)中并用EtOAc萃取，然后将有机层真空浓缩。将粗产物溶解在Et2O中并滤出以去除三苯基膦氧化物，然后将滤液真空浓缩，并将残余物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-20％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(20.1g，100％)。
步骤B：(5-(4-溴-2-氟苯乙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)氨基甲酸叔丁酯
将RhCl(PPh3)2(200mg，0.22mmol)添加至中间体373(1.0mg，2.32mmol)在甲苯(15mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下在1个大气压的氢气气氛下搅拌15小时并在60℃下搅拌10小时。将反应混合物真空浓缩之后，将丙酮(20mL)、二甲氧基丙烷(856uL，6.96mmol)和对甲苯磺酸水合物(10mg)添加至残余物中，并将混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物真空浓缩之后，将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-25％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(0.99mg，99％)。
实例
实例1：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(形式A)
向中间体17在EtOH(206g，19％w/w，57.9mmol)中的溶液中添加EtOH(385mL)，随后添加10wt％Pd/C(3.96g，5％w/w)。将容器用N2吹扫六次，随后用H2吹扫另外六次。将容器用H2加压至0.4MPa，并将反应溶液在20℃与30℃之间搅拌20h。用N2完全替换H2气氛，然后将反应混合物过滤并将固体用EtOH(3×80mL)洗涤。进行第二批相同的操作，并收集合并的EtOH溶液以得到单一溶液。在减压下将溶剂交换成EtOAc，将温度维持在低于45℃。将EtOAc溶液(280mL)加热至70℃与75℃之间持续0.5h，然后冷却至40℃与45℃之间，并经0.5h逐滴添加正庚烷(475mL)。将混合物搅拌0.5h然后经2h冷却至20℃与25℃之间，然后再保持2h。将非均相浆体过滤，然后将固体用1∶2EtOAc/正庚烷(160mL)洗涤两次，然后在低于45℃下干燥20h，以得到呈白色固体的粗标题化合物(55.7g，87％)。
第1部分：将粗标题化合物(2.50g，4.59mmol)溶解在EtOH(15.0mL)中。在逐滴添加水(7.50mL)期间将溶液的温度维持在25.0℃±2.0℃，在此期间形成沉淀物。将非均相浆体再搅拌1.0h，然后经由过滤收集。将固体用EtOH/水的(2∶3)混合物(2×5.00mL)洗涤，收集并在N2下干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(1.80g，72％)。该材料被表征为形式A并按照第2部分中描述的方法用作晶种。
第2部分：将粗标题化合物(50.0g，91.8mmol)溶解在EtOH(350mL)中，然后使其通过过滤器。将EtOH(100mL)添加至容器中然后使其通过过滤器，以得到合并的EtOH溶液。在经0.5h缓慢添加H2O(150mL)期间，将溶液的温度维持在25.0℃±2.0℃。将溶液再搅拌0.5h，然后添加来自第1部分的晶种材料(0.005g，0.1％w/w)。将溶液保持6h然后经2h冷却至20.0℃±0.5℃，然后再保持6h。经6h缓慢添加H2O(150mL)，然后将混合物再保持2h，然后过滤。将EtOH(45mL)和H2O(30mL)添加至容器中，然后用于洗涤滤饼。收集固体并在低于45℃下在N2下干燥12h以得到呈白色固体的标题化合物形式A(42.2g，85％)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.97(3H，s)，1.12-1.42(5H，m)，重叠1.25(3H，S)，1.43-1.82(10H，m)，1.92-2.1(3H，m)，2.25(3H，dd)，2.51(2H，dd)，2.96(1H，dd)，3.18(1H，dd)，3.92(3H，s)，4.12-4.28(1H，m)，4.41(1H，t)，5.81(1H，t)，6.70(1H，d)，7.86(1H，d)，8.60(1H，d)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H42FN2O6：545.3022，实测值：545.3019。
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸的形式B
将无定形的(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(150mg，275mmol)置于棕色250mL玻璃广口瓶中的烧杯中。将环己烷(20mL)置于玻璃广口瓶的底部并用盖子密封。4周之后，将广口瓶中的固体分离为呈白色固体的形式F(环己烷溶剂合物)(173mg，275mmol)。
将形式F(120mg，191mmol)在80℃下在加热器上加热过夜(约16h)得到呈白色固体的标题化合物的形式B(104mg，191mmol)。
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸的形式D
将无定形的(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸在MeCN(7mL)中浆化1小时。允许浆体在环境温度下蒸发3天以得到呈白色固体的标题化合物的形式D(540mg，991mmol)。
(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸的形式E
将(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸溶解在IPA(0.84mL)中。添加水(0.56mL)并将混合物在75℃下搅拌20min直至溶解。允许澄清溶液在环境温度下蒸发至干燥(2天)，以得到呈白色固体的标题化合物的形式E(IPA溶剂化物)(11mg，18mmol)。
实例2：(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((环丁基甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A中间体18：(1S，4s)-4-(5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((环丁基甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
在0℃与5℃之间，向DIPEA(1.07g，8.31mmol)在DCM(50.5mL)中的溶液中添加中间体16(5.00g，8.31mmol)，随后添加环丁基甲胺盐酸化物(1.26g，10.4mmol)。逐滴添加DIPEA(4.21g，32.6mmol)，将温度维持在0℃与5℃之间，随后经0.5h添加T3P(8.46g，13.3mmol，50％w/w，在EtOAc中)。将溶液升温至15℃与25℃之间并搅拌2h，随后逐滴添加水(25.0mL)，将温度维持在低于30℃。分离两相溶液并用水(2×25.0mL)洗涤有机相，然后在减压下将溶剂交换至EtOH(75.0mL)以得到标题化合物，为在EtOH中的溶液，将其直接用于下一步骤。
步骤B：(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((环丁基甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
向中间体18的EtOH溶液中添加10wt％Pd/C(290mg，5％w/w)。将容器用N2吹扫六次，随后用H2吹扫另外六次。将容器用H2加压至0.4MPa，并将反应溶液在20℃与30℃之间搅拌20h。用N2完全替换H2气氛，然后将反应混合物过滤并将固体用EtOH(2×12.2ml)洗涤。在减压下将溶剂交换成EtAOc，将温度维持在低于45℃。将EtAOc溶液(41.0mL)加热至70℃与75℃之间持续0.5h，然后冷却至40℃与45℃之间，并经0.5h逐滴添加正庚烷(34.8mL)。将混合物搅拌0.5h然后经2h冷却至20℃与25℃之间，然后再保持2h。将非均相浆体过滤，然后将固体用1∶2EtOAc/正庚烷(11.6mL)洗涤两次，然后在低于45℃下干燥20h，以得到呈白色固体的标题化合物(3.28g，74％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.04-1.30(6H，m)，重叠1.10(3H，s)，1.35-1.58(5H，m)，1.59-1.69(2H，m)，1.71-1.82(2H，m)，1.83-1.92(2H，m)，1.95-2.02(1H，m)，2.01-2.10(3H，d)，2.18-2.31(2H，m)，2.50-2.55(1H，d)，2.92-3.00(1H，m)，3.06-3.14(1H，m)，3.89(3H，s)，4.07-4.17(2H，m)，7.11(1H，d)，7.67(1H，d)，7.94(1H，t)，8.83(1H，d)。MS(ESI)：m/z[M+H]+531.3。
实例3：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2S，3R，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
在1min内在氮气下，将TFA(4.00mL，51.9mmol)逐滴添加至冷却至0℃的在DCM(150mL)中的中间体138(1.56g，2.60mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌7h。在减压下蒸发溶剂以在冻干之后提供呈白色固体的标题化合物(1.40g，97％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H42FN2O6：545.3022，实测值：545.3036。
实例4：(1S，4s)-4-(2-氟-4-(氟甲氧基)-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
在20℃下，将Pd-C(50mg，0.05mmol，10％)添加至在MeOH(20mL)中的中间体30(227mg，0.32mmol)中。将反应悬浮液在氢气气氛(1.3个大气压)下在20℃下搅拌14h。将反应混合物通过的垫过滤，并在减压下去除溶剂。将粗产物通过制备型HPLC、方法制备型酸性-B(梯度：70％-80％)纯化。收集含有化合物的级分，蒸发至干燥并通过制备型HPLC、方法制备型碱性-B(梯度：5％-95％)纯化，以得到标题化合物(36mg，20％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H41F2N2O6：563.2928，实测值：563.2962。
实例5：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
将Pd-C(96mg，0.90mmol)添加至中间体33(150mg，0.22mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液中，并将悬浮液在室温下搅拌12h。将反应混合物过滤并在减压下去除溶剂。将粗产物溶解在DCM(20mL)中，并将有机层用H2O(3×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过反相快速色谱法在C18柱上使用在H2O中的0％-70％MeCN的梯度作为流动相纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(50mg，42％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H42FN2O5：529.3072，实测值：529.3076。
实例6：(2R＊，4r，6R)-6-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸异构体2
在室温下，将中间体38溶解在FA(5mL)中。将反应混合物在100℃下搅拌4h。在减压下去除溶剂，并将粗产物通过制备型HPLC纯化以提供标题化合物实例6(30mg，50％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C31H40N3O6：550.2912，实测值：550.2916。化合物通过手性SFC在Lux Cellulose 4柱(3um，100×4.6mm ID)上使用在CO2中的30％的MeOH/DEA(99.9∶0.1)作为流动相来分析；tr＝2.022min，其对应于与实例6和实例7的混合物相比的第二洗脱化合物。
实例7：(2R＊，4r，6R)-6-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸异构体1
如实例6所描述的，由中间体37制备标题化合物实例7，提供(30mg，44％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C31H40N3O6：550.2912，实测值：550.2900。化合物通过手性SFC在Lux Cellulose 4柱(3μm100×4.6mm ID)上使用在CO2中的30％的MeOH/DEA(99.9∶0.1)作为流动相来分析。tR＝1.697min，其对应于与实例6和实例7的混合物相比的第一洗脱化合物。
实例8：(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(异丙基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A中间体374：(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(异丙基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
在20℃下，将EDC(0.177g，0.92mmol)缓慢添加至中间体106(0.2g，0.42mmol)、丙-2-胺(0.074g，1.26mmol)、HOBt(0.141g，0.92mmol)和TEA(0.292mL，2.09mmol)在DMF(20mL)中的溶液中，并将反应混合物在60℃下搅拌14h。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，并将有机层依次用饱和盐水(150mL)、饱和NaHCO3(150mL)和H2O(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到呈黄色油的标题化合物(0.20g，92％)，其在静置时固化；MS(ESI)m/z[M+H]+519.2。
步骤B(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(异丙基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
将LiOH(0.15g，6.26mmol)添加至中间体374(0.2g，0.39mmol)在THF(4mL)、MeOH(1mL)和H2O(1mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌15h。将反应混合物倾倒入H2O(150mL)中并用HCl(2M)酸化。将水溶液层用EtOAc(3×50mL)萃取，并将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过方法制备型酸性A(梯度：43％-50％)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(O.104g，55％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C26H36FN2O6：491.2552，实测值：491.2560。
实例9：(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(环己基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A中间体375：(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(环己基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
在20℃下，将HATU(0.239g，0.63mmol)添加至中间体106(0.20g，0.42mmol)、环己胺(0.058g，0.59mmol)和DIPEA(0.219mL，1.26mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在60℃下搅拌3h。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(150mL)中，并用EtOAc(3×50mL)萃取水溶液层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发以提供呈棕色油的标题化合物(0.20g，85％)，其在静置时固化。将产物不经进一步纯化用于下一步骤；MS(ESI)m/z[M+H]+559.3。
步骤B(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(环己基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
将LiOH(0.10g，4.18mmol)添加至中间体375(0.20g，0.36mmol)在THF(4mL)、MeOH(1mL)和H2O(1mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌15h。将反应混合物倾倒入H2O(150mL)中，并用HCl(2M)酸化。将水溶液层用EtOAc(3×50mL)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过方法制备型酸性A(梯度：63％-65％)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(0.125g，65％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C29H40FN2O6：531.2864，实测值：531.2872。
实例10：(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-(二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A中间体376：(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-(二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
在20℃下和在氮气气氛下，将DIPEA(0.198mL，1.13mmol)逐滴添加至中间体106(0.18g，0.38mmol)、3-(二氟甲基)苯胺(0.081g，0.57mmol)和HATU(0.430g，1.13mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌14h。用EtOAc(200mL)稀释反应混合物，并将有机层依次用饱和盐水(200mL)、饱和NaHCO3(200mL)和H2O(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶PE，1∶1)纯化，以得到呈淡黄色固体的标题化合物(0.187g，82％)；MS(ESI)m/z[M+H]+603。
步骤B(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-(二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
将LiOH(22mg，0.93mmol)逐份添加至在EtOH(10mL)和H2O(10mL)中的中间体376(187mg，0.31mmol)中，并将反应混合物在20℃下搅拌5h。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释。将有机层依次用H2O(125mL)、饱和NaHCO3(125mL)和饱和盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。通过制备型HPLC、方法制备型酸性G，使用极性渐渐减小的流动相的混合物纯化粗产物，以得到呈白色固体的标题化合物(81mg，45％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H34F3N2O6：575.2364，实测值：575.2360。
实例11：(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-(氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A中间体377：(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-(氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
将3-(氟甲基)苯胺(57mg，0.45mmol)、HATU(215mg，0.57mmol)、DIPEA(0.132mL，0.75mmol)和DMAP(4.6mg，0.04mmol)添加至中间体106(180mg，0.38mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌2h，并且然后用EtOAc(75mL)稀释。将有机层用饱和盐水(3×25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC(PE∶EtOAc，1∶1)纯化，以得到呈黄色油的标题化合物(197mg，89％)，其在静置时固化；MS(ESI)m/z[M+H]+585。
步骤B(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-(氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
将LiOH(24mg，1.0mmol)添加至中间体377(196mg，0.34mmol)在EtOH(6mL)和H2O(3mL)中的溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌5h，并且然后用EtOAc(75mL)稀释。将有机层用饱和盐水(3×25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过制备型HPLC、方法制备型酸性-C，使用极性渐渐减小的流动相的混合物纯化粗产物，以得到呈白色固体的标题化合物(77mg，41％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H35F2N2O6：557.2458，实测值：557.2464。
实例12：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A中间体378：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
在20℃下，将2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(214mg，0.84mmol)和DMAP(26mg，0.21mmol)添加至中间体106(200mg，0.42mmol)、2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(102mg，0.63mmol)和DIPEA(0.37mL，2.09mmol)在BuOAc(10mL)中的溶液中。将反应混合物在120℃下搅拌18小时。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(150mL)中，并用EtOAc(3×50mL)萃取水溶液层。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶PE，2∶5)纯化，以得到呈黄色油的标题化合物(120mg，46％)；MS(ESI)m/z[M+H]+622.3。
步骤B(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
在20℃下，将LiOH(0.50g，20.88mmol)添加至中间体378(0.12g，0.19mmol)在THF(4mL)、MeOH(1mL)和H2O(1mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌15h。将反应混合物倾倒入H2O(150mL)中，并用HCl(2M)酸化。将水溶液层用EtOAc(3×50mL)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC、方法制备型酸性-G(梯度：54％-56％)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(0.023g，18％)；MS(ESI)m/z[M+H]+594.2。
实例13：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A中间体379：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
在20℃下，将2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(214mg，0.84mmol)和DMAP(25mg，0.21mmol)添加至中间体106(200mg，0.42mmol)、5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(102mg，0.63mmol)和DIPEA(0.37mL，2.09mmol)在BuOAc(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在120℃下搅拌18h。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(150mL)中，并用EtOAc(3×50mL)萃取有机层。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶PE，2∶5)纯化，以得到呈黄色油的标题化合物(220mg，85％)。
步骤B(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
在20℃下，将LiOH(25.04mg，1.05mmol)添加至中间体379(130mg，0.21mmol)在EtOH(2mL)和H2O(1mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌5h。将反应混合物用HCl(2M)酸化并用EtOAc(75mL)稀释。将有机层用饱和盐水(3×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过制备型HPLC、方法酸性制备型-C，使用极性渐渐减小的混合物作为流动相纯化粗产物，以得到呈白色固体的标题化合物(68mg，51％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C29H32F4N3O6：594.2222，实测值：594.2230。
实例14：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A中间体380：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
在0℃-5℃下，将2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(128mg，0.50mmol)和DMAP(15mg，0.13mmol)添加至中间体106(120mg，0.25mmol)、4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(81mg，0.50mmol)和DIPEA(0.22mL，1.26mmol)在BuOAc(10mL)中的溶液中。将反应混合物在120℃下搅拌15h。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(150mL)中，并用EtOAc(3×50mL)萃取水溶液层。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶PE，1∶2)纯化，以得到呈淡黄色油的标题化合物(40mg，26％)；MS(ESI)m/z[M+H]+622.3。重复以上过程以得到另外65mg的标题化合物；MS(ESI)m/z[M+H]+622.3。
步骤B(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
将LiOH(0.50g，20.9mmol)添加至中间体380(0.105g，0.17mmol)在THF(4mL)、MeOH(1mL)和H2O(1mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌15h。将反应混合物倾倒入H2O(150mL)中并用HCl(2M)酸化。将水溶液层用EtOAc(3×50mL)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC、方法制备型酸性-G(梯度：56％-66％)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(0.012g，11％)；MS(ESI)m/z[M+H]+594.3。
实例15：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A中间体381：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
将4-((三氟甲基)磺酰基)苯胺(68mg，0.30mmol)、T3P(240mg，0.75mmol，50％，在EtOAc中)、DIPEA(018mL，1.01mmol)和DMAP(3mg，0.03mmol)添加至中间体106(120mg，0.25mmol)在BuOAc(5mL)中的溶液中，并将反应混合物在120℃下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(75mL)稀释，并用饱和盐水(3×20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC(PE∶EtOAc，1∶1)纯化，以得到呈淡黄色油的标题化合物(106mg，62％)，其在静置时固化；MS(ESI)m/z[M+H]+685。
步骤B(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
将LiOH(11mg，0.46mmol)添加至中间体381(106mg，0.15mmol)在EtOH(3mL)和H2O(1.5mL)中的溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌8h，并且然后用HCl(1M)酸化。将反应混合物用EtOAc(75mL)稀释，并将有机层用饱和盐水(3×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过制备型HPLC、方法制备型酸性-C，使用极性渐渐减小的混合物作为洗脱液纯化粗产物，以得到呈白色固体的标题化合物(22mg，21％)；MS(ESI)m/z[M+H]+657。
实例16：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((全氟苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A中间体382：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((全氟苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
将DIPEA(0.44mL，2.51mmol)添加至中间体106(120mg，0.25mmol)、2，3，4，5，6-五氟苯胺(69mg，0.38mmol)和T3P(0.75mL，1.26mmol，50％，在EtOAc中)在BuOAc(5mL)中的溶液中，并将反应混合物在120℃搅拌16h。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(100mL)中，并用EtOAc(3×75mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发以得到呈白色固体的标题化合物(120mg，74％)；MS(ESI)m/z[M+Na]+665。
步骤B(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((全氟苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
将LiOH(22mg，0.93mmol)添加至中间体382(120mg，0.19mmol)在THF(4mL)和H2O(2mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌1h。将反应混合物用HCl(1M)酸化，并用EtOAc(25mL)稀释。将有机层依次用饱和盐水(3×20mL)和H2O(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC、方法制备型酸性-G(梯度：54％-64％)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(70mg，58％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C29H29F6N2O6：615.1924，实测值：615.1952。
实例17：(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-氟-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A中间体383：(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-氟-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
在20℃下，将T3P(0.75mL，1.26mmol，50％，在EtOAc中)添加至中间体106(0.12g，0.25mmol)、3-氟-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺(0.119g，0.50mmol)和DIPEA(0.439mL，2.51mmol)在BuOAc(15mL)中的溶液中，并将反应混合物在120℃下搅拌15h。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(150mL)中，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发以得到呈棕色胶的标题化合物(0.150g，86％)；MS(ESI)m/z[M+H]+697.2。
步骤B(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-氟-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
将LiOH(0.50g，20.9mmol)添加至中间体383(0.15g，0.22mmol)在THF(4mL)、MeOH(1mL)和H2O(1mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌15h。将反应混合物倾倒入H2O(150mL)中，用HCl(2M)酸化并用EtOAc(3×50mL)萃取水溶液层。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC、方法制备型酸性-C(梯度：55％-75％)纯化，以得到呈淡黄色固体的标题化合物(0.040g，26％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C29H32F7N2O6S：669.1864，实测值：669.1890。
包括在以下表1中的实例类似于实例17的程序使用适当的胺(作为游离碱或作为相应的HCl盐)合成和纯化。如果没有另外说明，则胺是可商购的。
表1：
实例22：(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3，5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A中间体384：(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3，5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
将DIPEA(0.44mL，2.51mmol)添加至中间体106(120mg，0.25mmol)、3，5-双(三氟甲基)苯胺(86mg，0.38mmol)和T3P(800mg，1.26mmol，50％，在EtOAc中)在BuOAc(5mL)中的溶液中，并将反应混合物在120℃搅拌16h。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(100mL)中，并用EtOAc(3×75mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发以得到呈白色固体的标题化合物(111mg，64％)；MS(ESI)m/z[M+H]+689。将化合物不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤B(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3，5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
将LiOH(11mg，0.48mmol)添加至中间体384(111mg，0.16mmol)在EtOH(3mL)和H2O(1.5mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌6h。将反应混合物用HCl(1M)酸化并用EtOAc(50mL)稀释。将有机层用饱和盐水(3×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC、方法制备型酸性-G(梯度：63％-73％)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(62mg，58％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C31H32F7N2O6：661.2142，实测值：661.2180。
包括在以下表2中的实例类似于实例22的程序使用适当的胺(作为游离碱或作为相应的HCl盐)合成和纯化。如果没有另外说明，则胺是可商购的
表2：
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实例27：(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-溴-4-氰基苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A中间体385：(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-溴-4-氰基苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
在20℃下和在氮气气氛下，将T3P(045mL，0.75mmol，50％，在EtOAc中)逐滴添加至4-氨基-2-溴苄腈(49mg，0.25mmol)、中间体106(120mg，0.25mmol)和TEA(0.175mL，1.26mmol)在BuOAc(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在120℃下搅拌14h。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，并依次用饱和盐水(150mL)、饱和NaHCO3(150mL)和H2O(150mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶PE，1∶5)纯化，以得到呈淡黄色固体的标题化合物(130mg，79％)；MS(ESI)m/z[M+H]+657。
步骤B(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-溴-4-氰基苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
将LiOH(11mg，0.46mmol)添加至中间体385(100mg，0.15mmol)在EtOH(3mL)和H2O(1.5mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌5h。将反应混合物用HCl(1M)酸化，用EtOAc(100mL)稀释，并用饱和盐水(3×20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。通过制备型HPLC、方法制备型酸性-C，使用极性渐渐减小的混合物的梯度作为流动相纯化粗产物，以得到呈白色固体的标题化合物(24mg，24％)；MS(ESI)m/z[M+H]+630。
包括在以下表3中的实例类似于实例27的程序使用适当的胺(作为游离碱或作为相应的HCl盐)合成。如果没有另外说明，则胺是可商购的。
表3：
实例30：(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((5-氯哒嗪-3-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A中间体386：(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((5-氯哒嗪-3-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸叔丁酯
在20℃下，将T3P(0.315mL，0.59mmol，50％，在EtOAc中)逐滴添加至中间体67(100mg，0.20mmol)、5-氯哒嗪-3-胺(31mg，0.24mmol)和DIPEA(0.19mL，0.79mmol)在BuOAc(3mL)中的溶液中，并将反应混合物在120℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并将残余物通过制备型TLC(EtOAc)纯化，以得到呈棕红色油的标题化合物(80mg，65％)，其在静置时固化；MS(ESI)m/z[M+H]+617.4。
步骤B(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((5-氯哒嗪-3-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
将TFA(0.1mL)添加至在DCM(2mL)中的中间体386(80mg，0.13mmol)中，并将反应混合物在20℃下搅拌5h。在减压下去除溶剂，并通过制备型HPLC、方法制备型酸性-C，使用极性渐渐减小的流动相的混合物纯化粗产物，以得到呈白色固体的标题化合物(20mg，25％)；MS(ESI)m/z[M+H]+561。
包括在以下表4中的实例类似于实例30的程序使用适当的胺(作为游离碱或作为相应的HCl盐)合成和纯化。如果没有另外说明，则胺是可商购的
表4：
实例33：(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3，3-二氟环丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A中间体387：(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3，3-二氟环丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
以与对于实例9步骤A所描述的类似的方式，使用中间体106(0.2g，0.42mmol)和3，3-二氟环丁烷-1-胺(0.063g，0.59mmol)进行标题化合物的合成，以得到呈棕色油的标题化合物(0.20g，84％)，其在静置时固化；MS(ESI)m/z[M+H]+567.3。将该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤B(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3，3-二氟环丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
中间体387的水解以与对于实例9步骤B所描述的类似的方式进行。将粗产物通过制备型HPLC方法制备型酸性-A(梯度：44％-55％)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(0.160g，84％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C27H34F3N2O6：539.2364，实测值：539.2310。
实例34：(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(异丁基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A中间体388：(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(异丁基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸叔丁酯
将2-甲基丙-1-胺(19.7mg，0.27mmol)添加至中间体75(70mg，0.13mmol)、EDC(77mg，0.40mmol)、HOBt(62mg，0.40mmol)和DIPEA(0.12mL，0.67mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌16h。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并依次用H2O(3×20mL)和饱和盐水(3×20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC(PE∶EtOAc，5∶1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(75mg，97％)；MS(ESI)m/z[M+H]+575。
步骤B(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(异丁基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
在20℃下，将TFA(2mL)添加至中间体388(70mg，0.12mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌30min。在减压下去除溶剂，并通过制备型HPLC、方法制备型酸性O(梯度：50％-65％)纯化粗产物，以得到呈白色固体的标题化合物(50mg，79％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C28H40FN2O6：519.2864，实测值：519.2886；
实例35：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A中间体389：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸叔丁酯
在25℃下，将HATU(146mg，0.38mmol)添加至中间体75(100mg，0.19mmol)、2，2-二甲基丙-1-胺(25mg，0.29mmol)和DIPEA(75mg，0.58mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物倾倒入饱和盐水(50mL)中，并用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱法使用在PE中的0％-20％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(70mg，62％)；MS(ESI)m/z[M+Na]+611。
步骤B(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
在25℃下，将TFA(0.57mL)添加至中间体389(110mg，0.19mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在25℃下搅拌4h。将反应混合物在减压下蒸发，并通过制备型HPLC、方法制备型酸性-K(梯度：50％-60％)纯化粗产物，以得到呈白色固体的标题化合物(65mg，61％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C29H42FN2O6：533.3022，实测值：533.3030。
实例36：(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((R)-3，3-二甲基丁-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A中间体390：(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((R)-3，3-二甲基丁-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸叔丁酯
将HATU(146mg，0.38mmol)添加至中间体75(100mg，0.19mmol)、(R)-3，3-二甲基丁-2-胺(29mg，0.29mmol)和DIPEA(75mg，0.58mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物用冰(75mL)淬灭，用DCM(3×50mL)萃取，并将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱法使用在PE中的0％-20％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到呈黄色油的标题化合物(60mg，52％)；MS(ESI)m/z[M+H]+603。
步骤B(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((R)-3，3-二甲基丁-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
将TFA(0.15mL)添加至中间体390(60mg，0.10mmol)、TFA(0.15mL)在DCM(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在25℃下搅拌16h。在减压下去除溶剂，并通过制备型HPLC、方法制备型酸性-K(梯度：50％-60％)纯化粗产物，以得到呈白色固体的标题产物(50mg，91％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H44FN2O6：547.3178，实测值：547.3188。
实例37：(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2，2-二甲基丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A中间体391：(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2，2-二甲基丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸叔丁酯
在20℃下在氮气气氛下，将DIPEA(0.081mL，0.46mmol)逐滴添加至中间体75(48mg，0.09mmol)、2，2-二甲基丁-1-胺盐酸化物(25.4mg，0.18mmol)和HATU(105mg，0.28mmol)在DMF(8mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌3h。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并依次用饱和NaHCO3(100mL)和饱和盐水(2×100mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶PE，1∶3)纯化，以得到呈淡黄色油的标题化合物(48mg，86％)，其在静置时固化；MS(ESI)m/z[M+H]+603。
步骤B(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2，2-二甲基丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
在20℃下，将TFA(2mL)逐滴添加至中间体391(48mg，0.08mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌5h。将溶剂蒸发至干燥并通过冻干法干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(28mg，62％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H44FN2O6：547.3178，实测值：547.3176。
实例38：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A中间体392：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸叔丁酯
将3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙-1-胺(29mg，0.21mmol)、HATU(329mg，0.87mmol)和DIPEA(0.27mL，1.56mmol)添加至中间体75(90mg，0.17mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌3h。将反应混合物用EtOAc(75mL)稀释，并用饱和盐水(3×20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC(PE∶EtOAc，2∶1)纯化，以得到呈棕色油的标题化合物(110mg，99％)，其在静置时固化；MS(ESI)m/z[M+H]+617。
步骤B(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
将TFA(3mL)添加至中间体392(100mg，0.20mmol)在DCM(3mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌3h。在减压下去除溶剂，并通过制备型HPLC、方法制备型酸性-C，使用极性渐渐减小的流动相的混合物纯化粗产物，以得到呈白色固体的标题化合物(45mg，47％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C29H39F4N2O6：587.2738，实测值：587.2750。
包括在以下表5中的实例类似于实例38的程序使用适当的胺(作为游离碱或作为相应的HCl盐)合成。如果没有另外说明，则胺是可商购的
表5：
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实例49：(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A中间体393：(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
将HATU(125mg，0.33mmol)、DIPEA(0.077mL，0.44mmol)和中间体111(45mg，0.13mmol)添加至中间体46(35mg，0.11mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用饱和盐水(3×20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC(PE∶EtOAc，1∶1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(60mg，85％)；MS(ESI)m/z[M+Na]+663。
步骤B(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
将LiOH(2mg，0.09mmol)添加至中间体393(55mg，0.09mmol)在EtOH(4mL)和H2O(2mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌5h。将反应混合物用HCl(1M，水溶液)酸化，用EtOAc(25mL)稀释，并用饱和盐水(3×5mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。通过制备型HPLC、方法制备型酸性-C，使用极性渐渐减小的流动相的混合物纯化粗产物，以得到呈白色固体的标题化合物(24mg，42％)；MS(ESI)m/z[M+H]+613。
实例50：(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
以类似于对于实例49所描述的合成，标题化合物由中间体47和中间体111合成并分两个步骤纯化，以得到呈淡绿色固体的标题化合物(26mg，52％)；MS(ESI)m/z[M+H]+613。
实例51：(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2S)-2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A中间体394：(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2S)-2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸叔丁酯
将中间体73(102mg，0.27mmol)、HATU(461mg，1.21mmol)和DIPEA(0.169mL，0.97mmol)添加至中间体49(67mg，0.24mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌3h。将反应混合物用EtOAc(75mL)稀释，并用饱和盐水(6×15mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC(PE∶EtOAc，2∶1)纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物(110mg，71％)；MS(ESI)m/z[M+Na]+663。
步骤B(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2S)-2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
将TFA(3mL)添加至中间体394(100mg，0.16mmol)在DCM(3mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并通过制备型HPLC、方法制备型酸性-C，使用极性渐渐减小的流动相的混合物纯化粗产物，以得到呈白色固体的标题化合物(45mg，47％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C28H30F5N2O6：585.2018，实测值：585.2034。
实例52：(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((3S，4R)-4-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A中间体395：(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((3R，4R)-4-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸叔丁酯
将HATU(312mg，0.82mmol)、DIPEA(0.12mL，0.68mmol)和中间体73(63mg，0.16mmol)添加至中间体56(40mg，0.14mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用饱和盐水(5×20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC(PE∶EtOAc，1∶5)纯化，以得到呈无色油的标题化合物(74mg，82％)，其在静置时固化；MS(ESI)m/z[M+H]+657。
步骤B(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((3R，4R)-4-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
将TFA(4mL)添加至中间体395(70mg，0.11mmol)在DCM(4mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌6h。在减压下去除溶剂，并通过制备型HPLC、方法制备型酸性-C，使用极性渐渐减小的流动相的混合物纯化粗产物，以得到呈白色固体的标题化合物(24mg，38％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C28H30F5N2O7：601.1968，实测值：601.1972
实例53：(1R，2S，3R，4S)-3-(5-(((1s，4S)-4-氨基甲酰基-4-甲基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-新戊基双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
将NH3(0.033mL，1.50mmol，0.5M，在THF中)在THF(1mL)中的溶液逐滴添加至冷却至0℃并在氮气气氛下的实例35(100mg，0.19mmol)、EDC(180mg，0.94mmol)、HOBt(144mg，0.94mmol)和DIPEA(0.328mL，1.88mmol)在DCM(1mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌14h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并依次用饱和盐水(100mL)、饱和NaHCO3(2×100mL)和H2O(100mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶PE，1∶2)，并且然后通过制备型HPLC、方法制备型-酸性O(梯度：44％-54％)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(65mg，56％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C29H43FN3O5：532.3182，实测值：532.3212。
实例54：(1s，4s)-4-(5-((3-氯-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
在20℃下，将Pd-C(1.5mg，0.01mmol)添加至中间体59(100mg，0.14mmol)在THF(5mL)中的溶液中，并将反应混合物在氢气气氛下搅拌6h。将反应混合物通过二氧化硅过滤，并在减压下去除溶剂。将粗产物通过制备型HPLC、方法制备型酸性-M(梯度：18％-32％)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(29mg，37％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C29H35ClFN2O6：561.2162，实测值：561.2194。
实例55：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2S)-2-(((S)-3-甲基丁-2-基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A中间体396：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2S)-2-(((S)-3-甲基丁-2-基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸叔丁酯
将中间体63(100mg，0.20mmol)添加至(S)-3-甲基丁-2-胺(35mg，0.41mmol)、HATU(154mg，0.41mmol)和DIPEA(0.071mL，0.41mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物用冰(75mL)淬灭，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到呈黄色油的标题化合物(100mg，88％)；MS(ESI)m/z[M+H]+563。
步骤B(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2S)-2-(((S)-3-甲基丁-2-基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
将中间体396(100mg，0.18mmol)添加至TFA(1mL)在DCM(2mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并通过制备型HPLC、方法制备型酸性-K(梯度：45％-55％)纯化粗产物，以得到呈白色固体的标题化合物(30mg，31％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C27H40FN2O6：507.2864，实测值：507.2854。
实例56：(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2S)-2-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A中间体397：(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2S)-2-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，将DIPEA(0.212mL，1.22mmol)添加至中间体63(120mg，0.24mmol)、(1-(氟甲基)环丙基)甲胺(50mg，0.49mmol)和HATU(277mg，0.73mmol)在DMF(4mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌16h。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并依次用H2O(2×50mL)、饱和NaHCO3(50mL)和饱和盐水(2×50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶PE，1∶1)纯化，以得到呈黄色胶的标题化合物(135mg，96％)；MS(ESI)m/z[M+H]+579。
步骤B(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2S)-2-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
在20℃下，将TFA(1mL)添加至中间体397(130mg，0.22mmol)在DCM(4mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌1h。在减压下去除溶剂，并通过制备型HPLC、方法制备型酸性-K(梯度：40％-50％)纯化粗产物，以得到呈白色固体的标题化合物(65mg，51％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C27H37F2N2O6：523.2614，实测值：523.2606。
实例57：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2S)-2-(新戊基氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A中间体398：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2S)-2-(新戊基氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸叔丁酯
在20℃下和在氮气气氛下，将DIPEA(0.106mL，0.61mmol)逐滴添加至2，2-二甲基丙-1-胺(26mg，0.30mmol)、中间体63(100mg，0.20mmol)和HATU(385mg，1.01mmol)在DMF(8mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌14h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并依次用饱和盐水(125mL)、饱和NaHCO3(125mL)和H2O(125mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶PE，1∶2)纯化，以得到呈淡黄色固体的标题化合物(98mg，86％)。
步骤B(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2S)-2-(新戊基氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
在0℃下，将TFA(2mL)逐滴添加至中间体398(98mg，0.17mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌5h。在减压下去除溶剂以得到呈无色固体的标题化合物(93mg，91％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C27H40FN2O6：507.2864，实测值：507.2876。
实例58：(1S，4s)-4-(5-(((1R，2S)-2-((2，2-二甲基丁基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A中间体399：(1S，4s)-4-(5-(((1R，2S)-2-((2，2-二甲基丁基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸叔丁酯
在20℃下和在氮气气氛下，将DIPEA(0.106mL，0.61mmol)逐滴添加至中间体63(100mg，0.20mmol)、2，2-二甲基丁-1-胺(20mg，0.20mmol)和HATU(385mg，1.01mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，并将反应混合物在25℃下搅拌14h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并依次用饱和盐水(125mL)、饱和NaHCO3(125mL)和H2O(125mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶PE，1∶2)纯化，以得到呈淡黄色固体的标题化合物(115mg，98％)；MS(ESI)m/z[M+H]+577。
步骤B(1S，4s)-4-(5-(((1R，2S)-2-((2，2-二甲基丁基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
在0℃下，将TFA(2mL)逐滴添加至中间体399(100mg，0.17mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌5h。在减压下去除溶剂，并通过制备型HPLC、方法制备型酸性-K(梯度：50％-60％)纯化粗产物，以得到呈白色固体的标题化合物(55mg，59％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C28H42FN2O6：521.3022，实测值：521.3046。
实例59：(1S，4s)-4-(5-(((1R，2S)-2-((2-乙基丁基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A中间体400：(1S，4s)-4-(5-(((1R，2S)-2-((2-乙基丁基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸叔丁酯
在15℃下和在氮气气氛下，将DIPEA(0.142mL，0.81mmol)添加至中间体63(100mg，0.20mmol)、2-乙基丁-1-胺(31mg，0.30mmol)和HATU(154mg，0.41mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，并将反应混合物在15℃下搅拌3h。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，并依次用H2O(2×50mL)、饱和NaHCO3(50mL)和饱和盐水(2×50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶PE，1∶2)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(100mg，86％)；MS(ESI)m/z[M+H]+577。
步骤B(1S，4s)-4-(5-(((1R，2S)-2-((2-乙基丁基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
在15℃下，将TFA(2mL)添加至中间体400(90mg，0.16mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，并将反应混合物在15℃下搅拌4h。在减压下去除溶剂，并通过制备型HPLC、方法制备型酸性-K(梯度：48％-58％)纯化粗产物，以得到呈白色固体的标题化合物(60mg，70％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C28H42FN2O6：521.3022，实测值：521.3030。
包括在以下表6中的实例类似于实例59的程序使用适当的胺(作为游离碱或作为相应的HCl盐)合成和纯化。如果没有另外说明，则胺是可商购的。
表6：
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实例65：(1S，4s)-4-(5-(((1R，2S)-2-(((R)-3，3-二甲基丁-2-基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A中间体401：(1S，4s)-4-(5-(((1R，2S)-2-(((R)-3，3-二甲基丁-2-基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，将DIPEA(0.177mL，1.01mmol)添加至中间体63(100mg，0.20mmol)、(R)-3，3-二甲基丁-2-胺(31mg，0.30mmol)和HATU(231mg，0.61mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌16h。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并依次用H2O(2×50mL)、饱和NaHCO3(50mL)和饱和盐水(2×50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶PE，1∶1)纯化，以得到呈黄色胶的标题化合物(110mg，94％)；MS(ESI)m/z[M+H]+577。
步骤B(1S，4s)-4-(5-(((1R，2S)-2-(((R)-3，3-二甲基丁-2-基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
在20℃下，将TFA(3mL)添加至在DCM(3mL)中的中间体401(105mg，0.18mmol)中，并将反应混合物在20℃下搅拌30min。在减压下去除溶剂，并通过制备型HPLC、方法制备型酸性-K(梯度：50％-60％)纯化粗产物，以得到呈白色固体的标题化合物(75mg，75％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C28H42FN2O6：521.3022，实测值：521.3034。
包括在以下表7中的实例类似于实例65的程序使用适当的胺(作为游离碱或作为相应的HCl盐)合成和纯化。如果没有另外说明，则胺是可商购的。
表7：
实例71.(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((环丙基甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
在室温下，将中间体68的溶液(500μL，0.024g，0.05mmol，0.1M，在DMF中)、环丙基甲胺的溶液(500μL，0.05mmol，0.1M，在DMF中)和DIPEA的溶液(500μL，0.15mmol，0.3M，在DMF中)添加至小瓶中。添加HATU的溶液(500μL，0.15mmol，0.3M，在DMF中)，并将反应混合物在40℃下搅拌过夜。将粗混合物用DMSO(3×500μL)洗涤，过滤并将滤液在减压下蒸发。将粗产物通过方法SFC-A进行纯化以提供标题化合物(10.3mg，39％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C29H38N3O6：524.2756，实测值：524.2752。
包括在以下表8中的实例类似于实例71的程序使用适当的胺(作为游离碱或作为相应的HCl盐)合成。如果没有另外说明，则胺是可商购的。
表8：
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实例116.(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(丙基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
在室温下，将中间体68(2.6g，5.5mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(636mg，5.5mmol)添加至DCM(20mL)中。将混合物搅拌30min并冷却至5℃。缓慢添加DCC(1.1g，5.5mmol)并将反应在5℃下搅拌1h。真空去除溶剂，并将残余物通过制备型TLC用MeOH/DCM(20∶1)纯化，以得到1.8g的呈白色固体的(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)羰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(74％纯度，42％)。
将所得固体(57mg，0.10mmol)、丙-1-胺(6.5mg，0.11mmol)、TEA(20.2mg，0.20mmol)和DCM(2mL)添加至40mL小瓶中。将混合物在室温下搅拌16h。真空去除溶剂，并将残余物直接通过方法制备型碱性-I纯化，以得到呈固体的标题化合物(4.2mg，10％)。HRMSm/z[M+H]+计算为C28H38N3O6：512.2756，实测值：512.2754。
包括在以下表9中的实例根据实例116的程序使用适当的胺(作为游离碱或作为相应的HCl盐)代替丙-1-胺来合成。如果没有另外说明，则胺是可商购的。
表9：
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实例141.(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(双环[1.1.1]戊-1-基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
将中间体68(40mg，0.09mmol)溶解在DCM(4.2mL)中。添加DIPEA(28μL，0.16mmol)，随后添加HATU(97mg，0.26mmol)和双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸化物(10mg，0.09mmol)。在室温下搅拌2h之后，将反应用Na2CO3(饱和)淬灭并将两相混合物搅拌2h。分离有机层并用DCM洗涤两次。使合并的有机相通过相分离器并在减压下去除溶剂。将粗材料通过方法制备型碱性-A使用35％-75％的梯度纯化以提供标题化合物(10.5mg，23％)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+计算为C30H38N3O6：536.2761，实测值：536.2786。
实例142.(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-(新戊基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
将TFA(0.34mL，4.2mmol)添加至中间体74(50.4mg，0.09mmol)在DCM(1.8mL)中的溶液中，并将混合物搅拌2h。将溶剂在减压下去除。将粗材料通过方法制备型酸性-F使用35％-75％的梯度纯化以提供呈白色固体的标题化合物(29.6mg，65％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C28H36FN2O6：515.2552，实测值：515.2558。
实例143.(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A.中间体402：(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸叔丁酯
将DIPEA(68μL，0.39mmol)添加至中间体73(50mg，0.13mmol)在DCM(0.9mL)中的溶液中。添加HATU(149mg，0.39mmol)，随后添加2-氨基-N-[(1-甲基环丁基)甲基]苯甲酰胺(34.2mg，0.16mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5h。添加Na2CO3(饱和)，并将两相混合物搅拌10min，然后分离两层。将水溶液相用DCM洗涤。使合并的有机相通过相分离器并在减压下去除溶剂以提供标题化合物。将产物不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：m/z[M+H]+583.3。
步骤B.(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
将中间体402溶解在DCM(1.8mL)中并添加TFA(0.48mL，6.3mmol)。将混合物搅拌2h，之后在减压下去除溶剂。将粗材料通过方法制备型酸性-F使用35％-75％的梯度纯化以提供呈白色固体的标题化合物(57.4mg，84％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C29H36FN2O6：527.2552，实测值：527.2564。
实例144.(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((R＊)-3-乙基戊-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸。异构体1
将TFA(0.4mL，5.2mmol)添加至中间体78(67mg，0.11mmol)在DCM(1.8mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌2h。在减压下去除溶剂以提供标题化合物(69.4mg，86％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C31H46FN2O6：561.3334，实测值：561.3334。
实例145.(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((R＊)-3-乙基戊-2-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸。异构体2
将TFA(0.3mL，4.3mmol)添加至中间体79(55mg，0.09mmol)在DCM(1.8mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并将粗化合物通过方法制备型酸性-F使用35％-75％的梯度纯化，以提供标题化合物(45.7mg，91％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C31H46FN2O6：561.3334，实测值：561.3332。
实例146.(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
实例147.(1R，2S，3R，4S)-3-(5-(((1s，4S)-4-氨基甲酰基-4-甲基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
步骤A.中间体403：(1R，2S，3R，4S)-3-(5-(((1s，4S)-4-羧基-4-甲基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸
将TFA(0.4mL，5.2mmol)添加至中间体75(56mg，0.11mmol)在DCM(0.7mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌2h。在减压下去除溶剂以提供标题化合物，为1∶1TFA加合物(66mg)。将产物不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：m/z[M+H]+464.4。
步骤B.(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
(1R，2S，3R，4S)-3-(5-(((1s，4S)-4-氨基甲酰基-4-甲基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
将中间体403(25mg，0.05mmol)溶解在DCM中。添加DIPEA(28μL，0.16mmol)，随后添加HATU(61.5mg，0.16mmol)和(4-氟四氢吡喃-4-基)甲胺盐酸化物(9.15mg，0.05mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。添加Na2CO3(饱和)，并将两相混合物搅拌10min，然后分离两层。将水溶液相用DCM洗涤。使合并的有机相通过相分离器并在减压下去除溶剂。通过方法制备型碱性-D使用15％-55％的梯度纯化粗材料，以提供含有实例146的第一级分和含有实例147的第二级分。将第一级分通过方法制备型酸性-E使用5％-95％的梯度进一步纯化以提供实例146(5.5mg，17％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H41F2N2O7：579.2876，实测值：579.2872。
将第二级分通过方法制备型酸性-E使用5％-95％的梯度进一步纯化以提供实例147(4mg，13％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H42F2N3O6：578.3036，实测值：578.3044。
实例148：(1S，3s)-3-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸
将中间体80(17.5mg，0.03mmol)溶解在MeOH(0.7mL)中并在反应器中以1mL/min，室温，完全H2，Pd/C(CatCart 30mm)氢化。将溶剂在减压下去除。将粗材料通过方法制备型酸性-H使用15％-55％的梯度纯化以提供标题化合物(2.1mg，12％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C29H38N3O6：524.2756，实测值：524.2744。
实例149：(1S，3s)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸
将中间体83(17.7mg，0.03mmol)溶解在MeOH(0.7mL)中并在反应器中以1mL/min，室温，完全H2，Pd/C(CatCart 30mm)氢化。将溶剂在减压下去除。将粗材料通过方法制备型酸性-H使用25％-65％的梯度纯化以提供标题化合物(14.8mg，83％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C28H38FN2O6：517.2708，实测值：517.2738。
实例150：(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((4-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
将Pd(OH)2/C(20wt％，12.1mg，0.02mmol)添加至中间体86(115mg，0.17mmol)在THF∶MeOH(2∶1，5.7mL)中的溶液中。将反应悬浮液在氢气气氛(2个大气压)下在室温下搅拌。将反应混合物通过的垫过滤，并在减压下去除溶剂。将粗材料通过方法制备型酸性-E使用5％-95％的梯度纯化以提供标题化合物(50.7mg，56％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C28H35FN3O6：528.2504，实测值：528.2512。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ1.12(d，6H)，1.29(td，2H)，1.4-1.5(m，2H)，1.61(ddd，2H)，1.81(ddddd，2H)，1.89-1.99(m，4H)，2.08(d，2H)，3.33(s，2H)，4.01(s，3H)，4.24(tt，1H)，7.24(d，1H)，7.57(d，1H)，7.80(d，1H)，8.45(d，1H)，8.91(t，1H)，9.70(s，1H)，11.55(s，1H)。
包括在以下表10中的实例类似于实例150的程序由适当的中间体开始合成。
表10：
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实例155：(1s，4s)-4-(5-((5-氯-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
中间体95的氢化类似于对于实例150的合成所描述的程序使用THF∶MeOH(9∶1)作为溶剂进行。将粗材料通过方法制备型酸性-E使用5％-95％的梯度纯化以提供标题化合物(52.8mg，55％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C29H35ClFN2O6：561.2162，实测值：561.2154。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ1.12(d，6H)，1.29(td，2H)，1.4-1.49(m，2H)，1.61(ddd，2H)，1.74-1.89(m，2H)，1.89-2(m，4H)，2.08(d，2H)，3.30(s，2H)，3.99(s，3H)，4.23(tt，1H)，7.22(d，1H)，7.29(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.76(d，1H)，8.70(d，1H)，8.74(t，1H)，11.93(s，1H)。
实例156：(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-甲基-6-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
将中间体96(91.9mg，0.13mmol)溶解在THF∶MeOH(1∶1)中并在反应器中以1mL/min，50℃，完全H2，Pd/C(CatCart 30mm)氢化。将溶剂在减压下去除。将粗材料通过方法SFC-B纯化以提供标题化合物(53.8mg，73％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H38FN2O6：541.2708，实测值：541.2722。
实例157.(1s，4s)-4-(5-((5-氯-2-((环庚基甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A.中间体404：(1s，4s)-4-(5-((5-氯-2-((环庚基甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
将中间体103(44mg，0.09mmol)溶解在DMF(2mL)中。添加DIPEA(31μL，0.18mmol)、TCFH(39mg，0.14mmol)和环庚基甲胺(18mg，0.14mmol)，并将混合物在室温下搅拌16h。通过用于下一步骤中的方法制备型酸性-P纯化粗化合物。
步骤B.(1s，4s)-4-(5-((5-氯-2-((环庚基甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
中间体404的氢化类似于对于实例150的合成所描述的程序进行。将粗材料通过方法快速酸性-A使用5％-100％的梯度纯化以提供标题化合物(3.8mg，5％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C32H39ClN3O6：596.2522，实测值：596.2518。
包括在以下表11中的实例类似于实例157的程序使用适当的胺(作为游离碱或作为相应的HCl盐)合成。如果没有另外说明，则胺是可商购的。该表内除了实例159之外的所有实例均通过步骤A中的方法制备型酸性-P和通过步骤B中的方法快速酸性-A纯化。实例159通过步骤A中的方法制备型碱性-K和通过步骤B中的方法快速酸性-A纯化。
表11：
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实例166.(1s，4s)-4-(2-氰基-5-((2-((3-氟苄基)氨基甲酰基)-5-甲基苯基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
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步骤A.中间体405：(1s，4s)-4-(2-氰基-5-((2-((3-氟苄基)氨基甲酰基)-5-甲基苯基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
将中间体104(39mg，0.064mmol)溶解在DMF(2mL)中。添加DIPEA(21μL，0.12mmol)、TCFH(25mg，0.09mmol)和(3-氟苯基)甲胺(11mg，0.09mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌16h。将粗化合物通过方法制备型酸性-P纯化。
步骤B.(1s，4s)-4-(2-氰基-5-((2-((3-氟苄基)氨基甲酰基)-5-甲基苯基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
中间体405的氢化类似于对于实例150的合成所描述的程序进行。将粗材料通过方法制备型碱性-M纯化以提供标题化合物(2.3mg，6％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C32H33FN3O6：574.2348，实测值：574.2340。
包括在以下表12中的实例类似于实例166的程序使用适当的可商购的胺(作为游离碱或作为相应的HCl盐)合成。该表内的所有实例均通过步骤A中和步骤B中的方法制备型酸性-P纯化，如表12中所示的。
表12：
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实例175.(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4，4，4-三氟丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A.中间体406：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4，4，4-三氟丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
在20℃下，将HATU(0.239g，0.63mmol)添加至中间体106(0.2g，0.42mmol)、4，4，4-三氟丁-1-胺(0.075g，0.59mmol)和DIPEA(0.219mL，1.26mmol)在DMF(10mL)中的混合物中。将所得溶液在60℃下搅拌3h。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(150mL)中，用EtOAc(3×50mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈黄色油的标题化合物(0.2g，81％)，其在静置时固化。将该粗产物未进一步纯化即直接用于下一步骤。MS(ESI)：m/z[M+H]+587.4。
步骤B.(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4，4，4-三氟丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
在20℃下，将LiOH(0.10g，4.18mmol)添加至在THF(4mL)、MeOH(1mL)和H2O(1mL)中的中间体406(0.20g，0.34mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌15h。将反应混合物倾倒入H2O(150mL)中并用HCl(2M，饱和)酸化。将水溶液层用EtOAc(3×50mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供无色油，其在静置时固化。将粗产物通过制备型HPLC使用方法制备型酸性-A纯化以提供呈白色固体的标题化合物(0.165g，87％)。用RMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C27H35F4N2O6：559.2426，实测值：559.2374。
包括在以下表13中的实例以类似于实例175的程序的方式使用适当的胺(作为游离碱或作为相应的HCl盐)合成。如果没有另外说明，则胺是可商购的。
表13：
实例179.(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A.中间体407：(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
/>
在室温下，将HATU(260mg，0.68mmol)逐份添加至在DMF(10mL)中的中间体111(194mg，0.57mmol)、中间体119(180mg，0.57mmol)和DIPEA(221mg，1.71mmol)中。将所得溶液在60℃下搅拌2h。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(200mL)中，用EtOAc(3×75mL)萃取，将有机层用盐水(2×100mL，饱和)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发以提供呈棕色胶的标题化合物(260mg，72％)。将该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(ESI)：m/z[M+H]+661.2。
步骤B.(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
中间体407的水解以类似于实例175步骤B的方式进行。通过方法制备型酸性-C(梯度：32％-32％)纯化，提供呈白色固体的标题化合物(0.142g，74.8％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H32F5N2O6：611.2174，实测值：611.2182。
实例180.(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A.中间体408：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
在20℃下，将EDC(0.177g，0.92mmol)缓慢添加至中间体106(0.2g，0.42mmol)、2，2-二甲基丙-1-胺(0.110g，1.26mmol)和HOBt(0.141g，0.92mmol)、Et3N(0.292mL，2.09mmol)在DMF(20mL)中的混合物中。将所得溶液在60℃下搅拌15h。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，并依次用盐水(150mL，饱和)、饱和NaHCO3(150mL)和H2O(150mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈黄色油的标题化合物(0.2g，87％)，其在静置时固化。MS(ESI)：m/z[M+H]+547.5。
步骤B.(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
中间体408的水解和随后的纯化以类似于实例175步骤B.的方式进行，以提供呈白色固体的标题化合物(0.142g，74.8％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C28H40FN2O6：519.2864，实测值：519.2888。
实例181(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-(二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A.中间体409：(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-(二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
将4-(二氟甲基)苯胺(71.4mg，0.50mmol)、HATU(239mg，0.63mmol)、DIPEA(108mg，0.84mmol)和DMAP(5.12mg，0.04mmol)添加至中间体106(200mg，0.42mmol)中，并将混合物在20℃下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并依次用盐水(3×20mL，饱和)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到粗产物。将粗产物通过快速色谱法使用在DCM中的0％-10％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到呈橙色固体的标题化合物(220mg，87％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+603。
步骤B.(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-(二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
将LiOH(26.2mg，1.10mmol)添加至中间体409(220mg，0.37mmol)在EtOH(6mL)/H2O(3mL)中的溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌5h。将反应混合物用1M HCl酸化。通过方法制备型酸性-C纯化，提供呈浅橙色固体的标题化合物(47.0mg，22％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H34F3N2O6：575.2364，实测值：575.2388。
包括在以下表14中的实例以类似于实例181的程序的方式使用适当的胺(作为游离碱或作为相应的HCl盐)合成。如果没有另外说明，则胺是可商购的。
表14：
实例184.(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2，6-二氟苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A.中间体410：(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2，6-二氟苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
在20℃下，将T3P(0.800g，1.26mmol)添加至在乙酸丁酯(20mL)中的中间体106(0.20g，0.42mmol)、2，6-二氟苯胺(0.065g，0.50mmol)和DIPEA(0.366mL，2.09mmol)中。将所得溶液在120℃下搅拌15h。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(150mL)中，用EtOAc(3×50mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈棕色胶的标题化合物(0.200g，81％)。将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：m/z[M+H]+589.2。
步骤B.(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2，6-二氟苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
中间体410的水解以类似于实例175步骤B的方式进行。通过方法制备型酸性-A(梯度：49％-59％)纯化，提供呈白色固体的标题化合物(152mg，80％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C29H32F3N2O6：561.2208，实测值：561.2182。
包括在以下表15中的实例以类似于实例184的程序的方式使用适当的胺(作为游离碱或作为相应的HCl盐)合成。如果没有另外说明，则胺是可商购的。
表15：
/>
实例191(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A.中间体411：(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
在20℃下，将T3P(0.800g，1.26mmol)添加至在乙酸丁酯(15mL)中的中间体106(0.12g，0.25mmol)、3-氨基-5-(三氟甲基)苄腈(0.084g，0.45mmol)和DIPEA(0.439mL，2.51mmol)中。将所得溶液在120℃下搅拌15h。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(150mL)中，用EtOAc(3×50mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈棕色胶的标题化合物(0.150g，92％)，将其按原样用于下一步骤中。MS(ESI)：m/z[M+H]+646.3。
步骤B.中间体412：(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-氨基甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
在20℃下，将LiOH(0.50g，20.88mmol)添加至在THF(4mL)、MeOH(1mL)和H2O(1mL)中的中间体411(0.15g，0.23mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌15h。将反应混合物倾倒入H2O(150mL)中，并用2M HCl酸化反应混合物。将水溶液层用EtOAc(3×50mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供无色油，其在静置时固化。将粗产物通过方法制备型酸性-G(梯度：54％-64％)纯化以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.050g，34％)以及呈淡黄色固体的实例191(10.0mg，7％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+618.2。
步骤C.(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
在20℃下在氮气下，将PdCl2(13.95mg，0.08mmol)添加至在MeCN(4mL)和H2O(4.00mL)中的中间体412(50mg，0.08mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌15h。将反应混合物倾倒入盐水(150mL，饱和)中，用EtOAc(3×75mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供黄色油。将粗产物和在以上步骤中分离的产物(10.0mg)合并，并通过方法制备型酸性-G(梯度：60％-70％)纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(38.0mg，73.2％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C31H32F4N3O6：618.2222，实测值：618.2236。
实例192(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A.中间体413：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
将DMAP(3.07mg，0.03mmol)添加至在乙酸丁酯(5mL)中的中间体106(120mg，0.25mmol)、4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(52.8mg，0.30mmol)、T3P(480mg，0.75mmol)和DIEPA(0.176mL，1.01mmol)中。将所得混合物在120℃下搅拌16h。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(100mL)中，用EtOAc(3×75mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供呈白色固体的标题化合物(109mg，68％)。其不经进一步纯化而用于下一个步骤。MS(ESI)：m/z[M+H]+635。
步骤B.(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
中间体413的水解以类似于实例181步骤B的方式进行。通过方法制备型酸性-C纯化，提供呈白色固体的标题化合物(61mg，57％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C31H35F4N2O6：607.2426，实测值：607.2454。
包括在以下表16中的实例以类似于实例192的程序的方式使用适当的胺(作为游离碱或作为相应的HCl盐)合成。如果没有另外说明，则胺是可商购的。
表16：
实例196(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-异丙基苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A.中间体414：(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-异丙基苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
化合物类似于实例184步骤A.的程序由中间体106和3-异丙基苯胺合成，以提供呈白色固体的标题化合物(120mg，80％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：m/z[M+H]+595。
步骤B.(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-异丙基苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
中间体414的水解以类似于实例181步骤B的方式进行。通过方法制备型酸性-C纯化，提供呈白色固体的标题化合物(56mg，48％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C32H40FN2O6：567.2864，实测值：567.2888。
实例197(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2-乙基丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A.中间体415：(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2-乙基丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
将HATU(96mg，0.25mmol)添加至中间体106(100mg，0.21mmol)在DMF(2mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌5分钟，然后添加2-乙基丁-1-胺(25.4mg，0.25mmol)和DIPEA(73.0μL，0.42mmol)并将反应搅拌4h。添加H2O和EtOAc并分离两相。用EtOAc萃取水溶液相并合并有机萃取物，并用H2O洗涤(两次)，经MgSO4干燥并蒸发。将粗产物通过快速色谱法使用庚烷/EtOAc 1/2作为洗脱液纯化，以提供标题化合物(86mg，73％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.69-0.8(m，6H)，1.18(dq，6H)，1.25-1.36(m，6H)，1.63(d，3H)，1.73(dd，2H)，1.93-2.09(m，5H)，2.23(d，1H)，2.35-2.47(m，2H)，2.51(s，1H)，2.94-3.13(m，2H)，3.93(s，3H)，4.15(q，2H)，4.41(t，2H)，5.52(t，1H)，6.71(d，1H)，7.87(d，1H)，8.58(d，1H)。MS(ESI)：m/z[M+H]+561.5。
步骤B.(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((2-乙基丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
将MeOH(0.4mL)和NaOH(水溶液)(0.4mL，1.9M)添加至中间体415(86mg，0.15mmol)在THF(1.6mL)中的溶液中，并将混合物在环境温度下搅拌18小时。添加H2O，随后添加1MHCl至pH约4。添加EtOAc并分离两相。用EtOAc萃取水溶液相并将合并的有机萃取物用H2O洗涤，经MgSO4干燥并蒸发。将粗产物通过快速色谱法使用在EtOAc中的5％MeOH作为洗脱液纯化，以提供标题化合物(76mg，93％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C29H42FN2O6：533.3022，实测值：533.2992。
包括在以下表17中的实例以类似于实例197的程序的方式使用适当的胺(作为游离碱或作为相应的HCl盐)合成。如果没有另外说明，则胺是可商购的。
表17：
实例201(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(苯基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A.中间体416：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(苯基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
将HATU(322mg，0.85mmol)、DIPEA(0.296mL，1.69mmol)和中间体111(231mg，0.68mmol)添加至在DMF(5mL)中的中间体124(130mg，0.56mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌1.5h。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并依次用盐水(10mL，饱和)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物，其通过制备型TLC(PE/EtOAc 1/1)纯化，以提供呈黄色油的标题化合物(240mg，77％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+553。
步骤B.(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(苯基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
中间体416的水解以类似于实例181步骤B的方式进行。通过方法制备型酸性-D纯化，提供呈白色固体的标题化合物(106mg，46％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C29H34FN2O6：525.2396，实测值：525.2368。
实例202(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((R＊)-2-甲基丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(异构体1)和实例203(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((R＊)-2-甲基丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(异构体2)
步骤A.中间体417：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((RS)-2-甲基丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
类似于实例197步骤A.的程序由中间体106和2-甲基丁-1-胺合成化合物。将粗产物通过快速色谱法使用庚烷/EtOAc 1/2作为洗脱液纯化，以提供标题化合物(85mg，74％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+547.5。
步骤B.中间体418：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((RS)-2-甲基丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
中间体417的水解以类似于实例197步骤B的方式进行。将粗产物通过快速色谱法使用在EtOAc中的5％MeOH作为洗脱液纯化，以提供标题化合物(75mg，93％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+519.3。
步骤C.实例202(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((R＊)-2-甲基丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(异构体1)和实例203(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((R＊)-2-甲基丁基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(异构体2)
中间体418的异构体(75mg，0.14mmol)通过制备型手性HPLC在Chiralpak IA柱(5um，250×20mm ID)上使用在庚烷烷：IPA(85：15)中的0.1％的FA体系作为流动相而分离，以得到第一洗脱化合物异构体1：实例202(28mg，37％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C28H40FN2O6：519.2864，实测值：519.2882，以及第二洗脱化合物异构体2：实例203(26mg，35％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C28H40FN2O6：519.2864，实测值：519.2868。
实例204(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苄基)-1-甲基环己烷-1-甲酸和实例205(1R，4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苄基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A.中间体419：4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)亚苄基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
将DIPEA(0.129mL，0.74mmol)、HATU(188mg，0.49mmol)和最后的(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物(36.8mg，0.27mmol)添加至在DCM(1.10mL)中的中间体126(148mg，0.25mmol)中。将反应搅拌2h。添加DCM和NaHCO3(水溶液)并分离这些相。将有机相蒸发，并将粗产物通过快速色谱法使用在庚烷中的10％-50％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到呈膜/固体的标题化合物(136mg，81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(s，3H)，1.20(d，4H)，1.26-1.45(m，4H)，1.62-1.8(m，6H)，2.00(s，2H)，2.03-2.17(m，3H)，2.19-2.29(m，4H)，2.40(dd，1H)，2.43-2.54(m，2H)，2.95(ddd，1H)，3.18(dd，1H)，3.94(s，3H)，4.41(t，1H)，5.60(q，3H)，6.05(s，1H)，6.61(d，1H)，7.39-7.6(m，4H)，7.81-7.92(m，2H)，7.99(dd，2H)，8.48(dd，1H)。MS(ESI)：m/z[M+H]+681.7。
步骤B.中间体420：4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苄基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
将中间体419(136mg，0.20mmol)溶解在乙醇(19.975mL)中并在反应器中以1ml/min，室温，完全H2，Pd/C(CatCart 30mm)氢化。将溶剂蒸发并将粗产物通过方法制备型碱性-D(梯度10％-50％)纯化，以得到标题化合物(80mg，74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.97(d，3H)，1.04-1.26(m，7H)，1.33(d，2H)，1.43-1.83(m，13H)，2.02-2.09(m，1H)，2.13-2.27(m，2H)，2.43-2.57(m，4H)，2.87-3(m，1H)，3.17(dd，1H)，3.94(d，3H)，4.44(t，1H)，5.80(dt，1H)，6.62(dd，1H)，7.9-8(m，1H)，8.49(t，1H)。MS(ESI)：m/z[M+H]+543.6。
步骤C.实例204(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苄基)-1-甲基环己烷-1-甲酸和实例205(1R，4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苄基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
中间体420的异构体(80mg，0.15mmol)通过制备型SFC在YMC SA(IA)柱(5um，250×20mm ID)上使用在CO2(气体)(123巴)中的31％EtOH/FA 100/0.5作为流动相而分离，以得到第一洗脱化合物实例204(30mg，40％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.97(s，3H)，1.05-1.25(m，8H)，1.32(d，2H)，1.47-1.63(m，7H)，1.66-1.83(m，4H)，2.05(d，1H)，2.21(dd，3H)，2.49(dd，4H)，2.92(dd，1H)，3.17(dd，1H)，3.94(s，3H)，4.43(t，1H)，5.88(s，1H)，6.61(d，1H)，7.95(d，1H)，8.47(d，1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C31H44FN2O5：543.3228，实测值：543.3218，以及第二洗脱化合物实例205(30mg，40％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(s，3H)，1.14-1.3(m，7H)，1.33(s，2H)，1.47-1.59(m，6H)，1.59-1.8(m，8H)，2.05(d，1H)，2.23(d，1H)，2.46-2.54(m，4H)，2.91-2.96(m，1H)，3.17(dd，1H)，3.94(s，3H)，4.43(t，1H)，5.66(s，1H)，6.61(d，1H)，7.95(d，1H)，8.48(d，1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C31H44FN2O5：543.3228，实测值：543.3214。
实例206(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2S，3R，4S)-3-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A.中间体421：(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2S，3R，4S)-3-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，经1min的时间段，在氮气下，将DIEPA(0.822mL，4.71mmol)逐滴添加至在乙酸丁酯(30mL)中的中间体130(815mg，1.57mmol)、4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺(446mg，1.88mmol)(Trasher，J.P.等人，J.Fluorine Chemistry[氟化学杂志](2001)，112(2)，第287-295页)和T3P(2994mg，4.71mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌14h。将反应混合物用EtOAc(1L)稀释，并依次用NaHCO3(1×250mL，饱和)、盐水(3×300mL，饱和)和H2O(2×300mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，获得粗产物。将粗产物通过反相快速C-18色谱法使用在H2O中的0％-75％MeCN的梯度作为流动相、随后通过制备型手性SFC在Phenomenex Lux Cellulose-4柱AXIA Packed(5um，250×21mm ID)上使用在CO2(气体)中的17％MeOH作为流动相纯化，以得到呈淡黄色胶的标题化合物(850mg，73％)。
步骤B.(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2S，3R，4S)-3-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
经1分钟的时间段，在氮气下，将TFA(0.407mL，5.28mmol)逐滴添加至冷却至0℃的在DCM(50mL)中的中间体421(650mg，0.88mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌14h。在减压下去除溶剂以通过冻干法提供呈白色固体的标题化合物(570mg，88％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H34F7N2O6S：683.2020，实测值：683.2018。
步骤C.(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2S，3R，4S)-3-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
使来自以上实例206步骤B.的部分材料(450mg，0.66mmol)通过制备型SFC在YMCSA(IA)柱(5um，250×30mm ID)上使用在CO2(气体)(120巴)中的25％IPA/FA 100/0.5作为流动相而经受进一步纯化，以得到标题化合物(351mg，78％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.10(s，3H)，1.16-1.31(m，5H)，1.31-1.45(m，2H)，1.45-1.66(m，2H)，1.80(t，2H)，2.00(dd，3H)，2.13(d，1H)，2.43(d，1H)，2.75(d，1H)，3.80(s，3H)，4.03(tt，1H)，4.31(t，1H)，7.09(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.62(ddd，1H)，8.33(dd，1H)，8.62(d，1H)，10.42(s，1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H34F7N2O6S：683.2020，实测值：683.2042。
实例207(1S，4s)-4-(4-(二氟甲氧基)-2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A.中间体422：(1S，4s)-4-(4-(二氟甲氧基)-2-氟-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
在20℃下，经1min的时间段，在氮气下，将DIPEA(0.305mL，1.75mmol)逐滴添加至在DMF(10mL)中的中间体147(195mg，0.39mmol)、中间体21(116mg，0.43mmol)和EDC(186mg，0.97mmol)、HOBt(149mg，0，97mmol)中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并依次用NaHCO3(1×75mL，饱和)、NH4Cl(1×75mL，饱和)和盐水(1×100mL，饱和)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物，其通过制备型TLC(EtOAc/PE 1/4)纯化，以提供呈淡黄色固体的标题化合物(258mg，92％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+719。
步骤B.(1S，4s)-4-(4-(二氟甲氧基)-2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
将在MeOH(15mL)中的中间体422(258mg，0.36mmol)和Pd-C(40mg，0.38mmol)在1.25个大气压的氢气气氛下和在28℃下搅拌14h。在减压下去除溶剂，并将粗产物通过方法制备型酸性-L(梯度：70％-95％)纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(82mg，39.3％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.95(s，3H)，1.05-1.35(m，8H)，1.36-1.58(m，6H)，1.61-1.81(m，4H)，1.87-1.99(m，2H)，2-2.14(m，4H)，2.22(s，1H)，2.65(d，1H)，2.93(dd，1H)，3.06(dd，1H)，4.09(t，1H)，4.25-4.35(m，1H)，7.11(t，1H，OCHF2)，7.25(d，1H)，7.37(d，1H)，7.95(t，1H)，8.25(d，1H)，12.33(s，1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H40F3N2O6：581.2832，实测值：581.2882。
实例208(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A.中间体423：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸叔丁酯
将在DMF(50mL)中的中间体73(2.216g，5.80mmol)、HATU(6.61g，17.39mmol)、DIEA(4.05mL，23.18mmol)和中间体153(2.1g，5.80mmol)在20℃下搅拌3h。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并依次用盐水(3×5mL，饱和)、NaHCO3(3×5mL，饱和)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物，其通过快速色谱法使用在PE中的0％-50％EtOAc的梯度作为流动相而纯化，以得到呈淡黄色固体的标题化合物(3.61g，86％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+685。
步骤B.(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
在0℃下，经1min的时间段，在空气下，将TFA(10mL，129.80mmol)逐滴添加至在DCM(15mL)中的中间体423(2.4g，3.30mmol)中。将所得溶液在室温下搅拌14小时。在减压下去除溶剂，并将粗产物通过制备型SFC在Lux Cellulose(Chiral-A(LUX-3))柱(5um，250×34.6mm ID)上使用在CO2(气体)中的10％IPA/DEA 100/0.1作为流动相纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(1.600g，72.2％)。将产物与另外两批产物(2.8g，4.17mmol)合并，并通过制备型SFC在Chiralpak IA柱(5μm，50×250mm ID)上使用在CO2(气体)中的60％MeOH/IPA 100/0.1作为流动相纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(2.0g，71％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C31H35F4N2O8S：671.2044，实测值：671.2026。
实例2092′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸
/>
步骤A.中间体424：2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸乙酯
将3-(五氟-λ6-磺酰基)苯胺(201mg，0.92mmol)、HATU(952mg，2.50mmol)、DIPEA(0.291mL，1.67mmol)和DMAP(10.19mg，0.08mmol)添加至在DMF(3mL)中的中间体157(380mg，0.83mmol)中。将反应混合物在20℃下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并依次用盐水(3×25mL，饱和)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物，其通过制备型TLC(PE/EtOAc 1/1)纯化，以提供呈黄色油的标题化合物(还含有存在于起始材料中的一些甲基酯)(180mg，32.9％)，其在静置时固化。MS(ESI)：m/z[M+H]+657(乙基酯)。MS(ESI)：m/z[M+H]+643(甲基酯)。
步骤B.2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸
将LiOH(19.69mg，0.82mmol)添加至在EtOH(4mL)/H2O(2mL)中的中间体424(180mg，0.27mmol)中。将反应混合物在20℃下搅拌5h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并依次用盐水(3×50mL，饱和)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物，其通过方法制备型酸性-C纯化以提供呈白色固体的标题化合物(58.0mg，32％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.37(dd，3H)，1.58-1.77(m，2H)，2.12(d，1H)，2.28(d，1H)，2.58(s，1H)，2.86(d，1H)，3.97(s，3H)，4.49(d，1H)，7.01(d，1H)，7.42(dt，2H)，7.56(t，3H)，8.06(dd，3H)，8.27(s，1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C29H27F6N2O5S：629.1540，实测值：629.1552。
实例2102′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸
步骤A.中间体425：2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸乙酯
将4-(五氟-λ6-磺酰基)苯胺(106mg，0.48mmol)、HATU(250mg，0.66mmol)、DIEA(0.153mL，0.88mmol)和DMAP(5.36mg，0.04mmol)添加至中间体157(200mg，0.44mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并依次用盐水(3×50mL，饱和)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物，其通过制备型TLC(PE/EtOAc1/1)纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(还含有存在于起始材料中的一些甲基酯)(103mg，36％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+657(乙基酯)MS(ESI)：m/z[M+H]+643(甲基酯)。
步骤B.2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-H，1′-联苯基]-4-甲酸
将LiOH(11.27mg，0.47mmol)添加至在EtOH(4mL)/H2O(2.0mL)中的中间体425(103mg，0.16mmol)中。将反应混合物在20℃下搅拌5h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并依次用盐水(3×50mL，饱和)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物，其通过方法制备型酸性-C纯化以提供呈白色固体的标题化合物(80mg，79％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C29H27F6N2O5S：629.1540，实测值：629.1594。
实例211(1s，4s)-4-(5-((2，4-二甲基-6-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A.中间体426：(1s，4s)-4-(5-((2，4-二甲基-6-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
/>
将中间体13(121mg，0.26mmol)和HATU(197mg，0.52mmol)在DCM(1161μL)中稀释，并添加DIPEA(136μL，0.78mmol)。将混合物添加至中间体161(81mg，0.29mmol)，并将反应搅拌过夜。将粗产物通过快速色谱法使用在庚烷中的10％-60％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到呈固体的标题化合物(121mg，38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(s，3H).1.18(s，3H)，1.21-1.32(m，3H)，1.54(s，2H)，1.62(s，1H)，1.69-1.82(m，4H)，1.92-2.02(m，2H)，2.24(s，3H)，2.29(d，2H)，2.35(s，3H)，3.31(d，2H)，3.99(s，3H)，4.15(td，1H)，5.61(s，2H)，6.37(t，1H)，6.80(d，1H)，7.16(s，2H)，7.41-7.63(m，4H)，7.88(dd，3H)，8.01(d，1H)，9.72(s，1H)。MS(ESI)：m/z[M+H]+695.7。
步骤B.(1s，4s)-4-(5-((2，4-二甲基-6-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
将中间体426(69mg，0.10mmol)溶解在THF/MeOH 1/9 10mL中并在反应器中以1mL/min，室温，完全H2，Pd/C(CatCart30mm)氢化。将化合物通过方法SFC-B纯化以得到标题化合物(40mg，73％)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ0.98(s，3H)，1.11(s，3H)，1.23-1.32(m，2H)，1.39-1.49(m，4H)，1.6-1.76(m，2H)，1.8-1.87(m，2H)，1.87-1.94(m，2H)，2.07(d，2H)，2.17(s，3H)，2.32(s，3H)，3.17(d，2H)，3.94(s，3H)，4.18(dt，1H)，7.13(s，1H)，7.20(d，2H)，7.66(d，1H)，8.24(t，1H)，10.05(s，1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C31H40FN2O6：555.2864，实测值：555.2874。
实例212(1s，4s)-4-(5-((4，5-二甲基-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A.中间体427：(1s，4s)-4-(5-((4，5-二甲基-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
将中间体13(125mg，0.27mmol)和HATU(204mg，0.54mmol)在DCM(1199μL)和DIPEA(140μL，0.80mmol)中稀释，并将混合物添加至中间体163(83mg，0.29mmol)，并将反应搅拌2h。添加DCM和NaHCO3(水溶液)并分离各相。将残余物通过快速色谱法使用在庚烷中的5％-50％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到呈固体的标题化合物(92mg，49.4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(s，6H)，1.22-1.32(m，3H)，1.61(d，2H)，1.74(d，2H)，1.91(d，3H)，1.99(d，2H)，2.30(d，8H)，3.43(d，2H)，4.05(s，3H)，4.18(s，1H)，5.61(s，2H)，6.01(s，1H)，6.77(d，1H)，7.18(s，1H)，7.41-7.62(m，4H)，7.82-7.96(m，3H)，8.01(d，1H)，8.46(s，1H)，11.60(s，1H)。MS(ESI)：m/z[M+H]+695.7。
步骤B.(1s，4s)-4-(5-((4，5-二甲基-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
将中间体427(92mg，0.13mmol)溶解在MeOH/THF中并在反应器中以1mL/min，室温，完全H2，Pd/C(CatCart 30mm)氢化。蒸发溶剂以得到呈固体的粗产物，其通过方法SFC-B纯化。1H NMR(600MHz，DMSO)δ1.12(d，6H)，1.29(td，2H)，1.41-1.51(m，2H)，1.60(ddd，2H)，1.81(dddd，2H)，1.89-2(m，4H)，2.08(d，2H)，2.26(d，6H)，3.29(s，2H)，3.97(s，3H)，4.21(tt，1H)，4.21(tt，1H)，7.19(d，1H)，7.43(s，1H)，7.74(d，1H)，8.39(s，1H)，8.53(t，1H)，11.77(s，1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C31H40FN2O6：555.2864，实测值：555.2868。
实例213(1s，4s)-4-(2-氟-5-((2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)环己-1-烯-1-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A.中间体428：(1s，4s)-4-(2-氟-5-((2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)环己-1-烯-1-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
在20℃下，将Pd2(dba)3(40.5mg，0.04mmol)和Xantphos(51.2mg，0.09mmol)添加至在1，4-二噁烷(15mL)中的中间体165(150mg，0.44mmol)、中间体166(212mg，0.49mmol)和Cs2CO3(432mg，1.33mmol)中。将所得悬浮液在氮气下在110℃下搅拌15h。将反应混合物倾倒入盐水(150mL，饱和)中，用EtOAc(3×50mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供黄色油。将残余物通过制备型TLC(EtOAc/PE 2∶5)纯化，以提供呈淡黄色油的标题化合物(120mg，43.5％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+647.2。
步骤B.(1s，4s)-4-(2-氟-5-((2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)环己-1-烯-1-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
在20℃下，将LiOH(0.50g，20.88mmol)添加至在THF(4mL)、MeOH(1mL)和H2O(1mL)中的中间体428(0.12g，0.19mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌15h。将反应混合物倾倒入H2O(150mL)中，并用2M HCl酸化反应混合物。将水溶液层用EtOAc(3×50mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供无色油，其在静置时固化。将粗产物通过方法制备型酸性-A(梯度：50％-67％)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(0.019g，16.58％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.57-1.69(m，8H)，1.7-1.84(m，4H)，2.29-2.41(m，1H)，2.44-2.49(m，2H)，2.8-2.95(m，2H)，3.89(s，3H)，4.39(s，1H)，7.19(d，1H)，7.49(t，1H)，7.59(d，1H)，7.93-7.99(m，1H)，8.21(dd，1H)，9.70(s，1H)，11.97(s，1H)，12.16(s，1H)。MS(ESI)：m/z[M+Na]+619.4。
实例214(1s，4s)-4-(2-氟-5-((2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)环戊-1-烯-1-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A.中间体429：(1s，4s)-4-(2-氟-5-((2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)环戊-1-烯-1-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
在20℃下，将Pd2(dba)3(40.5mg，0.04mmol)和Xantphos(51.2mg，0.09mmol)添加至在1，4-二噁烷(15mL)中的中间体165(150mg，0.44mmol)、中间体168(205mg，0.49mmol)和Cs2CO3(432mg，1.33mmol)中。将所得悬浮液在氮气下在110℃下搅拌15h。将反应混合物与以相同方式制备的第二批(0.59mmol规模)反应混合物合并，倾倒入盐水(150mL，饱和)中，用EtOAc(3×50mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供棕色油状物。将残余物通过制备型TLC(EtOAc/PE 1/3)纯化，以提供呈淡黄色油的标题化合物(160mg，25.4％，基于合并的两批的总产量)，其在静置时固化。MS(ESI)：m/z[M+Na]+633.2。
步骤B.(1s，4s)-4-(2-氟-5-((2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)环戊-1-烯-1-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
在20℃下，将LiOH(0.50g，20.88mmol)添加至在THF(4mL)、MeOH(1mL)和H2O(1mL)中的中间体429(0.16g，0.26mmol)中。将所得溶液在20℃下搅拌15h。将反应混合物倾倒入H2O(150mL)中，并用2M HCl酸化反应混合物。将水溶液层用EtOAc(3×50mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供无色油，其在静置时固化。将粗产物通过方法制备型酸性-A(梯度：72％-83％)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(0.068g，44.5％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C28H28F5N2O6：583.1862，实测值：583.1844。
实例215(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)萘-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A.中间体430：(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)萘-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
在20℃下，将中间体170(130mg，0.51mmol)添加至在EtOAc(10mL)中的中间体13(358mg，0.77mmol)、T3P(1626mg，5.11mmol)、DIPEA(198mg，1.53mmol)中。将所得溶液在30℃下搅拌12h。将反应混合物浓缩并用EtOAc(200mL)稀释，并依次用NH4Cl(1×200mL，饱和)、H2O(1×200mL)和盐水(1×200mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物，其通过制备型TLC(MeOH/DCM 1/10)纯化，以提供呈黄色固体的标题化合物(90mg，24.6％)。
步骤B.(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)萘-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
在20℃下，将Pd-C(1.336mg，0.01mmol)添加至在EtOAc(1mL)/MeOH(2mL)/THF(1mL)中的中间体430(90mg，0.13mmol)，并将反应混合物置于氢气气氛下并在30℃下搅拌2h。将反应混合物通过二氧化硅过滤。通过在真空下蒸馏去除溶剂。将粗产物通过制备型方法制备型酸性-N(梯度：15％-25％)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(35.0mg，48％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C33H38FN2O6：577.2708，实测值：577.2714。
实例216(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((4-甲基-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A.中间体431：(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((4-甲基-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
在20℃下，将中间体172(130mg，0.48mmol)添加至在乙酸正丁酯(10mL)中的中间体13(271mg，0.58mmol)、T3P(1539mg，4.84mmol)和DIPEA(188mg，1.45mmol)中。将所得溶液在120℃下搅拌3h。将反应混合物浓缩并用EtOAc(150mL)稀释，并依次用NH4Cl(1×200mL，饱和)、H2O(1×200mL)和盐水(1×200mL，饱和)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物，其通过制备型TLC(PE/EtOAc 3/1)纯化，以提供呈黄色固体的标题化合物(100mg，30.4％)。MS(ESI)：m/z[M+Na]+703.3。
步骤B.(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((4-甲基-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸，
在20℃下，将Pd-C(1.563mg，0.01mmol)添加至在MeOH(1mL)/THF(0.5mL)EtOAc(0.5mL)/中的中间体431(100mg，0.15mmol)中，并将反应混合物置于氢气气氛下并在30℃下搅拌2h。将反应混合物通过二氧化硅过滤。在真空下通过蒸馏去除溶剂以得到粗产物，其通过方法制备型碱性-H(梯度：47％-65％)纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(40.0mg，50.4％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H38FN2O6：541.2708，实测值：541.2736。
实例217(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A.中间体432：(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
在20℃下，将中间体174(100mg，0.34mmol)添加至在乙酸正丁酯(8mL)中的中间体13(189mg，0.41mmol)、T3P(1076mg，3.38mmol)和DIPEA(131mg，1.01mmol)中。将所得溶液在120℃下搅拌12h。将反应混合物浓缩并用EtOAc(150mL)稀释，并依次用NH4Cl(1×150mL，饱和)、H2O(1×150mL)和盐水(1×150mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物，其通过制备型TLC(EtOAc∶PE，1∶3)纯化，以提供呈黄色固体的标题化合物(100mg，41.8％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+708。
步骤B.(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
在20℃下，将钯(1.504mg，0.010mmol)添加至在THF(1mL)/MeOH(2mL)/EtOAc(1mL)中的中间体432(100mg，0.14mmol)中，并置于氢气气氛下并在30℃下搅拌2h。将反应混合物通过二氧化硅过滤。在真空下通过蒸馏去除溶剂以得到粗产物，其通过方法制备型酸性-E(梯度：22％-32％)纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(40.0mg，49.9％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C29H35FN5O6：568.2566，实测值：568.2574。
实例218：外消旋-3-(4-甲氧基-3-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)丙酸
步骤A：中间体433：外消旋-3-(4-甲氧基-3-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)丙酸叔丁酯
将HATU(29mg，0.075mmol)和DIPEA(0.033mL，0.19mmol)添加至中间体213(25mg，0.069mmol)和中间体366(19mg，0.069mmol)在DMF(0.3mL)中的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌18h。向反应混合物中添加H2O，并用EtOAc萃取混合物，然后真空浓缩有机层。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-45％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(17mg，43％)。MS(ESI)m/z 623.3[M+H]+。
步骤B：外消旋-3-(4-甲氧基-3-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)丙酸
将TFA(0.1mL)和中间体433(12mg，0.019mmol)的混合物在室温下搅拌1小时。真空浓缩反应混合物以得到标题化合物(10mg，92％)。MS(ESI)m/z 567.3[M+H]+。
实例219：(1R，2S，3R，4S)-3-(5-((1H-吡唑-4-基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
步骤A：中间体434：5-((1-苄基-1H-吡唑-4-基)(羟基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯
在-78℃下将异丙基氯化镁-氯化锂络合物(1.0M，在THF中，1.2mL，1.2mmol)添加至4-氟-5-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯(300mg，0.968mmol)在THF(5mL)中的溶液中，然后将混合物在-78℃下搅拌15min。逐滴添加在THF(5mL)中的1-苄基吡唑-4-甲醛(200mg，1.074mmol)，然后将混合物在室温下搅拌12小时。向反应混合物中添加碳酸钾水溶液，然后将混合物用CHCl3萃取，并将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的30％-60％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(110mg，31％)。MS(API)m/z371.1[M+H]+。
步骤B：中间体435：(1S，2S，3R，4R)-3-(5-((RS)-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)(羟基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
将2M NaOH水溶液(0.4mL，0.80mmol)添加至中间体434(110mg，0.297mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌5小时。将2M HCl水溶液添加至反应混合物并将混合物真空浓缩以得到5-((1-苄基-1H-吡唑-4-基)(羟基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸，向其中添加EDC(120mg，0.626mmol)、HOAt(42mg，0.309mmol)和TEA(0.2mL，1.0mmol)，随后添加在DMF(2mL)中的中间体256(100mg，0.899mmol)中，然后将混合物在室温下搅拌12小时。向反应混合物中添加H2O并用CHCl3萃取混合物，然后将有机层分离并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-3％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(88mg，41％)。MS(ESI)m/z699.2[M+H]+。
步骤C：(1R，2S，3R，4S)-3-(5-((1H-吡唑-4-基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
将乙酸酐(2.0mL)添加至中间体435(88mg，0.126mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物真空浓缩并添加柠檬酸水溶液，然后用EtOAc萃取混合物，并将合并的有机层真空浓缩以得到(RS)-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)乙酸甲酯。将固体溶解在EtOAc(10mL)和乙酸(10mL)中，然后添加钯(10％Pd/C，湿度50％H2O，50mg)。将反应混合物在7个大气压的氢气气氛下在50℃下搅拌12小时。用氩气替换反应容器中的氢气，并用过滤反应混合物。将滤液真空浓缩并添加碳酸钾水溶液，然后用CHCl3萃取混合物并将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-10％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(56mg，74％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C27H27F4N4O5S：595.1632，实测值：595.1628。
实例220：2-(4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苄基)-1H-吡唑-1-基)乙酸
步骤A：中间体436：2-(4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苄基)-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯
将溴乙酸叔丁酯(0.011mL，0.074mmol)添加至实例219(40mg，0.0673mmol)和碳酸铯(33mg，0.101mmol)在DMF(1mL)中的混合物中，并将混合物在70℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩，并将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-5％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(19mg，39％)。MS(ESI)m/z 709.6[M+H]+。
步骤B：2-(4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苄基)-1H-吡唑-1-基)乙酸
将中间体436(19mg，0.0261mmol)在TFA(1mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物真空浓缩以得到标题化合物(20mg，99％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C29H29F4N4O7S：653.1688，实测值：653.1708。
实例221：1-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苄基)-1H-吡唑-5-甲酸
步骤A：中间体437：1-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苄基)-1H-吡唑-5-甲酸叔丁酯
将EDC(39mg，0.201mmol)、HOAt(28mg，0.201mmol)和TEA(0.028mL，0.201mmol)添加至中间体362(71mg，0.201mmol)和中间体226(67mg，0.168mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中添加1M HCl水溶液并用CHCl3萃取混合物，然后将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-50％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(43mg，37％)。MS(ESI)m/z 695.3[M+H]+。
步骤B：1-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苄基)-1H-吡唑-5-甲酸
使用中间体437代替中间体433，类似于实例218步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 639.3[M+H]+。
实例222：1-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苄基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤A：中间体438：1-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苄基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯
使用中间体365代替中间体362，类似于实例221步骤A制备标题化合物。MS(ESI)m/z 695.4[M+H]+。
步骤B：1-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苄基)-1H-吡唑-3-甲酸
使用中间体438代替中间体433，类似于实例218步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 639.3[M+H]+。
实例223：外消旋-2-(4-甲氧基-3-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苄基)苯甲酸
步骤A：中间体439：5-((2-(1，3-二氧环戊-2-基)苯基)(乙酰氧基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
将镁(49mg，2.008mmol)添加至2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊环(425mg，1.854mmol)在THF(3mL)中的溶液中，并将混合物在回流下搅拌30min。将混合物冷却至-78℃，将在THF(7mL)中的5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(300mg，1.545mmol)添加至混合物中，并将混合物在室温下搅拌12小时。向混合物中添加H2O，并用EtOAc萃取混合物，然后真空浓缩有机层。
将残余物溶解在吡啶(4mL)中，并添加Ac2O(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后将混合物真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的40％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(542mg，91％)。
步骤B：中间体440：5-(2-甲酰基苄基)-2-甲氧基苯甲酸
将钯(10％Pd/C，湿度50％H2O，30mg)添加至中间体439(542mg，1.403mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液中。将反应混合物在1个大气压的氢气气氛下在室温下搅拌12小时。用氩气替换反应容器中的氢气，并用过滤反应混合物。将滤液真空浓缩之后。
将残余物溶解在MeOH(10mL)中，并添加2M NaOH溶液(1.4mL，2.8mmol)，并将混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用柠檬酸水溶液酸化(在该过程中去除乙缩醛)并用EtOAc萃取，然后将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的5％MeOH作为流动相纯化，以得到标题化合物(290mg，77％)。MS(ESI)m/z 270.9[M+H]+。
步骤C：中间体441：外消旋-(1R，2R，3S，4S)-3-(5-(2-甲酰基苄基)-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
使用中间体440代替中间体366，类似于实例218步骤A制备标题化合物。MS(ESI)m/z 613.3[M+H]+。
步骤D：外消旋-2-(4-甲氧基-3-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苄基)苯甲酸
将亚氯酸钠(10mg，0.111mmol)添加至中间体441(39mg，0.064mmol)和磷酸二氢钠(20mg，0.167mmol)在DMSO(0.4mL)和H2O(0.4mL)中的混合物中，然后将混合物在室温下搅拌30min。向反应混合物中添加柠檬酸水溶液并通过过滤收集沉淀物，以得到标题化合物(38mg，95％)。MS(APCI)m/z 629.0[M+H]+。
实例224：外消旋-2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸
步骤A：中间体442：外消旋-(1R，2R，3S，4S)-3-(5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
将EDC(205mg，1.07mmol)、HOAt(145mg，1.07mmol)和TEA(0.30mL，2.14mmol)添加至中间体213(350mg，0.97mmol)和5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲酸(254mg，1.02mmol)在CHCl3(15mL)中的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌5小时。向反应混合物中添加H2O，然后分离有机层并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的20％-50％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(436mg，76％)。MS(ESI)m/z 589.0/591.0[M-H]-
步骤B：中间体443：外消旋-2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸叔丁酯
将四(三苯基膦)钯(7mg，0.006mmol)添加至中间体442(35mg，0.059mmol)和(4-叔丁氧基羰基苯基)硼酸(26mg，0.118mmol)在饱和NaHCO3水溶液(0.6mL)和DME(0.6mL)中的混合物中，并将混合物在回流下搅拌1小时。将混合物冷却至环境温度并用CHCl3萃取，然后将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的20％-80％EtOAc作为流动相纯化，以得到标题化合物(29mg，71％)。MS(ESI)m/z 689.3[M+H]+。
步骤C：外消旋-2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸
将中间体443(180mg，0.017mmol)和TFA(1mL，13mmol)的混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩之后，将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-10％MeOH作为流动相纯化，以得到标题化合物(82mg，50％)。MS(ESI)m/z 633.3[M+H]+。
实例225：外消旋-2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸
类似于实例224步骤B和C制备标题化合物，(3-叔丁氧基羰基苯基)硼酸代替(4-叔丁氧基羰基苯基)硼酸。MS(ESI)m/z 633.3[M+H]+。
实例226：外消旋-2′-氟-3，4′-二甲氧基-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸
将四(三苯基膦)钯(10mg，0.008mmol)添加至中间体442(50mg，0.084mmol)和2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5)(50mg，0.171mmol)在饱和NaHCO3水溶液(1mL)和DME(1mL)中的混合物中，并将混合物在回流下搅拌24小时。将混合物冷却至环境温度并通过2M HCl水溶液酸化，然后用EtOAc萃取并将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的7％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(37mg，66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.31(s，2H)，1.53(br d，J＝9.07Hz，1H)，2.22(br d，J＝9.07Hz，1H)，2.76(s，1H)，3.03(br s，1H)，3.83(s，3H)，3.89(s，3H)，4.32(t，J＝8.16Hz，1H)，6.99(d，J＝7.86Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.17(d，J＝12.70Hz，1H)，7.67(d，J＝7.56Hz，1H)，7.70-7.78(m，2H)，7.85-7.95(m，2H)，8.61(s，1H)，8.67(d，J＝8.77Hz，1H)，10.75(s，1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C31H27F4N2O8S：663.1418，实测值：663.1446。
包括在以下表18中的实例类似于实例226的程序使用指定的硼酸或硼酸酯代替化合物5来合成。如果没有另外说明，则硼酸或硼酸酯是可商购的。
表18：
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实例236：2′，3-二氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸
步骤A-1：中间体444：5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲酸苄酯
将草酰氯(1.02mL，12.05mmol)添加至5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲酸(2.0g，8.03mmol)和DMF(0.05mL，0.6mmol)的混合物中，然后将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物真空浓缩并溶解在甲苯中(20mL)。将苄醇(1.73g，16.06mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(50mg，0.41mmol)和TEA(2.0mL，14.4mmol)添加至反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤并将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的10％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(2.45g，90％)。MS(APCI)m/z 338.9/340.9[M+H]+。
步骤A-2：中间体445：4-氟-2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸苄酯
将PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(38mg，0.05mmol)和乙酸钾(309mg，3.1mmol)添加至中间体444(350mg，1.03mmol)和双(频哪醇合)二硼(314mg，1.24mmol)在环戊基甲基醚(2.5mL)中的溶液中，然后将混合物在回流温度下搅拌1小时。将混合物冷却至环境温度并添加H2O，然后用CHCl3萃取混合物并将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的40％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(362mg，91％)。
步骤B：中间体446：4-氟-2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸
将钯(10％Pd/C，湿度50％H2O，88mg)添加至中间体445(876mg，2.27mmol)在EtOH(12mL)中的溶液中。将反应混合物在1个大气压的氢气气氛下在室温下搅拌1小时。用氩气替换反应容器中的氢气，并用过滤反应混合物。真空浓缩滤液以得到标题化合物(650mg，97％)。MS(ESI)m/z 297.1[M+H]+。
步骤C：中间体447：(1R，2S，3R，4S)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
将HATU(493mg，1.16mmol)和DIPEA(0.41mL，2.36mmol)添加至中间体226(350mg，0.97mmol)和中间体446(346mg，1.17mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加H2O，然后通过过滤收集沉淀物并在泵真空下干燥，以得到标题化合物(740mg，98％)。MS(ESI)m/z 641.3[M+H]+。
步骤D：中间体448：2′，3-二氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯
将双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(4mg，0.005mmol)添加至中间体447(70mg，0.11mmol)和4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(化合物6)(38mg，0.16mmol)在2M Na2CO3水溶液(0.5mL)和DME(2mL)中的混合物中，并将混合物在回流下搅拌2小时。将混合物冷却至环境温度并用EtOAc稀释，然后将混合物过滤并将滤液真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-40％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(38mg，53％)。MS(ESI)m/z 667.3[M+H]+。
步骤E：2′，3-二氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸
将1M LiOH水溶液(0.58mL，0.58mmol)添加至中间体448(38mg，0.058mmol)在DME(2mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌18小时。将1M HCl水溶液和CHCl3添加至反应混合物中并将各层分离。将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-15％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(19mg，51％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.35(m，3H)，1.45-1.66(m，2H)，2.00-2.07(m，1H)，2.15-2.19(m，1H)，2.45-2.50(m，1H)，2.81-2.86(m，1H)，3.88(s，3H)，4.38(t，J＝8.8Hz，1H)，7.17(d，J＝13.0Hz，1H)，7.22-7.31(m，1H)，7.68-7.73(m，2H)，7.81(d，J＝9.4Hz，1H)，7.82-7.92(m，2H)，8.54-8.62(m，2H)，10.63(s，1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H26F5N2O7S：653.1376，实测值：653.1402。
包括在以下表19中的实例类似于实例236步骤D和E的程序使用指定的起始材料代替化合物6来合成。对于实例244或实例248未进行步骤E。
表19：
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实例251：4-((2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)氧基)丁酸
步骤A：中间体449：(1R，2S，3R，4S)-3-(5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
将HATU(686mg，1.81mmol)和DIPEA(0.78mL，4.51mmol)添加至中间体226(600mg，1.50mmol)和5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲酸(412mg，1.65mmol)在DMF(4mL)中的混合物中，然后将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加H2O，然后过滤沉淀物并在空气下干燥以得到粗产物。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-50％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(722mg，81％)。MS(ESI)m/z 593.1/595.1[M+H]+。
步骤B：中间体450：4-((2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)氧基)丁酸甲酯
将双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(5mg，0.007mmol)添加至中间体449(80mg，0.135mmol)和4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丁酸甲酯(化合物7)(65mg，0.20mmol)在2M Na2CO3水溶液(0.5mL)和DME(2mL)中的混合物中，并将混合物在回流下搅拌2小时。将混合物冷却至环境温度并用EtOAc稀释，然后将混合物过滤并将滤液真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的20％-60％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(68mg，71％)。MS(ESI)m/z 707.5[M+H]+。
步骤C：4-((2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)氧基)丁酸
使用中间体450代替中间体448，类似于实例236步骤E制备标题化合物。MS(ESI)m/z 693.6[M+H]+。
实例252：2′-氟-4′-甲氧基-3，5-二甲基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸
步骤A：中间体451：2′-氟-4′-甲氧基-3，5-二甲基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯
使用(4-甲氧基羰基-3，5-二甲基-苯基)硼酸代替化合物7，类似于实例251步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 677.3[M+H]+。
步骤B：2′-氟-4′-甲氧基-3，5-二-甲基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸
将碘化锂(50mg，0.37mmol)添加至中间体451(50mg，0.074mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中，然后将混合物在80℃下搅拌17.5小时。将混合物真空浓缩并将1M HCl水溶液添加至反应混合物，然后将混合物用CHCl3萃取并将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在EtOAc中的0％-10％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(10mg，20％)。MS(ESI)m/z 663.2[M+H]+。
包括在以下表20中的实例类似于实例251步骤B和C的程序使用指定的起始材料代替化合物7来合成。
表20：
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实例256：2-((2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)氧基)-2-甲基丙酸
步骤A：中间体452：2-((2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯
使用2-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丙酸叔丁酯代替化合物7，类似于实例251步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 749.7[M+H]+。
步骤B：2-((2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)氧基)-2-甲基丙酸
将TFA(0.35mL)添加至中间体452(104mg，0.14mmol)在CHCl3(0.35mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌3小时，然后将混合物真空浓缩以得到标题化合物(90mg，94％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C33H33F4N2O8S：693.1888，实测值：693.1920。
实例257：2-((2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)氧基)乙酸
步骤A：中间体453：2-((2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)氧基)乙酸叔丁酯
使用2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙酸叔丁酯代替化合物7，类似于实例251步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 721.3[M+H]+。
步骤B：2-((2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)氧基)乙酸
使用中间体453代替中间体452，类似于实例256步骤B制备标题化合物。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C31H29F4N2O8S：665.1576，实测值：665.1562。
实例258：3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-2-基)丙酸
步骤A：中间体454：3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-2-基)丙酸苄酯
使用3-(5-溴-2-吡啶基)丙酸苄酯代替化合物6，类似于实例236步骤D制备标题化合物。MS(ESI)m/z 754.3[M+H]+。
步骤B：3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-2-基)丙酸
将钯(10％Pd/C，湿度50％H2O，10mg)添加至中间体454(46mg，0.062mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中。将反应混合物在1个大气压的氢气气氛下在室温下搅拌1小时。用氩气替换反应容器中的氢气，并用过滤反应混合物。真空浓缩滤液以得到标题化合物(41mg，100％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C31H30F4N3O7S：664.1736，实测值：664.1756。
实例259：3-(2′-氟-3，4′-二甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸
步骤A：中间体455：3-(2′-氟-3，4′-二甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸叔丁酯
使用3-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯代替化合物6，类似于实例236步骤D制备标题化合物。MS(ESI)m/z 749.4[M+H]+。
步骤B：3-(2′-氟-3，4′-二甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸
使用中间体455代替中间体452，类似于实例256步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 693.3[M+H]+。
实例260：(E)-3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酸
步骤A：中间体456：(E)-3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酸叔丁酯
使用(E)-3-(5-溴-2-吡啶基)丙-2-烯酸叔丁酯代替化合物6，类似于实例236步骤D制备标题化合物。MS(ESI)m/z 718.4[M+H]+。
步骤B：(E)-3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酸
使用中间体456代替中间体452，类似于实例256步骤B制备标题化合物。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C31H28F4N3O7S：662.1578，实测值：662.1608。
实例261：(1R＊，2R＊)-2-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(异构体2)和实例262：(1R＊，2R＊)-2-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(异构体1)
步骤A：中间体457：外消旋-(1R，2R)-2-(5-溴吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯
将氢化钠(60％，在油悬浮液中，68mg，1.69mmol)添加至DMSO(3.5mL)中，然后将混合物在室温下搅拌15min。将三甲基碘化亚砜(372mg，1.69mmol)添加至反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌5min。将(E)-3-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酸叔丁酯(400mg，1.41mmol)添加至反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌1小时。将冰H2O添加至反应混合物中，并用CHCl3萃取混合物。将合并的有机层真空浓缩，并将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-10％EtOAc作为流动相纯化，以得到标题化合物(224mg，53％)。MS(ESI)m/z298.1/300.1[M+H]+。
步骤B：中间体458：(1R＊，2R＊)-2-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和中间体459：(1R＊，2R＊)-2-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
将双(二叔丁基(4-二甲基氯基苯基)膦)二氯化钯(II)(7.8mg，0.011mmol)和碳酸铯(71mg，0.22mmol)添加至中间体457(66mg，0.22mmol)和中间体447(70mg，0.11mmol)在DME(0.5mL)和H2O(0.1mL)中的溶液中，然后将混合物在回流温度下搅拌1小时。将混合物冷却至环境温度并添加H2O，然后用CHCl3萃取混合物并将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-50％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到第一洗脱化合物中间体458(30mg，38％)；MS(ESI)m/z 732.3[M+H]+，以及第二洗脱化合物中间体459(9mg，11％)；MS(ESI)m/z 732.4[M+H]+。
步骤C：(1R＊，2R＊)-2-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸
类似于实例256步骤B，使用中间体458代替中间体452以得到实例261，并且使用中间体459代替中间体452以得到实例262，制备标题化合物。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C32H30F4N3O7S：676.1736，实测值：676.1752。
实例263：(1R＊，2R＊)-2-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸(异构体1)和实例264：(1R＊，2R＊)-2-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸(异构体2)
步骤A：中间体460：外消旋-(1R，2R)-2-(5-氯吡嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯
使用(E)-3-(5-氯吡嗪-2-基)丙烯酸叔丁酯代替(E)-3-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酸叔丁酯，类似于实例261步骤A制备标题化合物。MS(ESI)m/z 255.1/257.1[M+H]+。
步骤B：中间体461：外消旋-5-(5-((1R，2R)-2-(叔丁氧基羰基)环丙基)吡嗪-2-基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸苄酯
将(2-双环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]甲磺酸钯(II)(9mg，0.011mmol)添加至碳酸铯(69mg，0.212mmol)、中间体460(27mg，0.106mmol)和中间体445(45mg，0.116mmol)在H2O(0.1mL)和DME(0.5mL)中的混合物中，然后将混合物在回流下搅拌4小时。将混合物冷却至环境温度并用CHCl3萃取，然后将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-25％EtOAc作为流动相纯化，以得到标题化合物(51mg，43％)。MS(ESI)m/z 479.2[M+H]+。
步骤C：中间体462：外消旋-5-(5-((1R，2R)-2-(叔丁氧基羰基)环丙基)吡嗪-2-基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
将钯(10％Pd/C，湿度50％H2O，10mg)添加至中间体461(19mg，0.039mmol)在EtOH(12mL)中的溶液中。将反应混合物在1个大气压的氢气气氛下在室温下搅拌1小时。用氩气替换反应容器中的氢气，并用过滤反应混合物。真空浓缩滤液以得到标题化合物(15mg，100％)。MS(ESI)m/z 389.1[M+H]+。
步骤D：中间体463：(1R＊，2R＊)-2-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯
使用中间体462代替中间体446，类似于实例236步骤C制备标题化合物。MS(ESI)m/z 733.3[M+H]+。
步骤E：中间体464：(1RS，2RS)-2-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(异构体1)和中间体465：(1RS，2RS)-2-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(异构体2)
将在实例263步骤D中获得的中间体463(29mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAKIC(250mm＊30mm)；流动相：[MeOH/MeCN/DEA＝70/30/0.1])以得到第一洗脱化合物中间体464(10mg，48％)；MS(ESI)m/z 733.3[M+H]+，以及第二洗脱化合物中间体465(10mg，48％)；MS(ESI)m/z 733.3[M+H]+。
步骤F：(1R＊，2R＊)-2-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸
类似于实例256步骤B，使用中间体464代替中间体452以得到实例263，并且使用中间体465代替中间体452以得到实例264，制备标题化合物。MS(ESI)m/z 677.6[M+H]+。
实例265：(1R，2S，3R，4S)-3-(4′-(2-氨基-1，3-二羟基丙-2-基)-6-氟-4-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3-甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
步骤A：中间体466：(1R，2S，3R，4S)-3-(4′-(1，3-二羟基-2-硝基丙-2-基)-6-氟-4-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3-甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
使用2-(4-溴苯基)-2-硝基丙烷-1，3-二醇代替化合物6，类似于实例236步骤D制备标题化合物。MS(ESI)m/z 710.2[M+H]+。
步骤B：(1R，2S，3R，4S)-3-(4′-(2-氨基-1，3-二羟基丙-2-基)-6-氟-4-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3-甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
将NaBH4(30mg，0.791mmol)添加至中间体466(56mg，0.079mmol)和NiCl2(12mg，0.095mmol)在MeOH(1.6mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将CHCl3和2MHCl水溶液添加至反应混合物中，并用饱和NaHCO3水溶液使混合物碱化。用CHCl3萃取混合物并将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-20％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(8mg，15％)。MS(ESI)m/z 680.4[M+H]+。
实例266：(1R，2S，3R，4S)-3-(4′-(3-氨基-4-羟基-3-(羟基甲基)丁基)-3′，6-二氟-4-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3-甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
步骤A：中间体467：(5-(2-(2′，3-二氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)乙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体372代替化合物6，类似于实例236步骤D制备标题化合物。
步骤B：(1R，2S，3R，4S)-3-(4′-(3-氨基-4-羟基-3-(羟基甲基)丁基)-3′，6-二氟-4-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3-甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
将中间体467(77mg，0.090mmol)在TFA(0.2mL)中的混合物在室温下搅拌12小时。将碳酸钾水溶液添加至反应混合物中，并用CHCl3萃取混合物。将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过NH快速色谱法使用在CHCl3中的0％-5％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(40mg，62％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C34H37F5N3O7S：726.2266，实测值：726.2288。
实例267：(RS)-2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2，3，4，5-四氢-[1，1′-联苯基]-4-甲酸
/>
步骤A：中间体468：(RS)-2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2，3，4，5-四氢-[1，1′-联苯基]-4-甲酸乙酯
使用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-]-甲酸乙酯代替化合物7，类似于实例251步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 667.3[M+H]+。
步骤B：(RS)-2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2，3，4，5-四氢-[1，1′-联苯基]-4-甲酸
使用中间体468代替中间体448，类似于实例236步骤E制备标题化合物。MS(ESI)m/z 639.3[M+H]+。
实例268：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)环已烷-1-甲酸和
实例269：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)环己烷-1-甲酸和(1R，4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)环己烷-1-甲酸和
步骤A：中间体469：4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)环已烷-1-甲酸乙酯
将钯(10％Pd/C，湿度50％H2O，88mg)添加至中间体468(120mg，0.18mmol)在EtOH(3mL)中的溶液中。将反应混合物在1个大气压的氢气气氛下在室温下搅拌5小时。用氩气替换反应容器中的氢气，并用过滤反应混合物。将滤液真空浓缩，并将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的20％-60％EtOAc作为流动相纯化，以得到标题化合物(100mg，83％)。MS(ESI)m/z 669.3[M+H]+。
步骤B：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)环己烷-1-甲酸和(1R，4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)环己烷-1-甲酸
将1M LiOH水溶液(1.49mL，1.49mmol)添加至中间体469(100mg，0.15mmol)在DME(2mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌12小时。将1M HCl水溶液和EtOAc添加至反应混合物中并将各层分离。将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过反相HPLC在C18柱上使用在TFA(0.05％，在H2O中)中的50％-60％MeCN的梯度作为流动相纯化，以得到第一洗脱化合物异构体1：实例268(8mg，8％)；MS(ESI)m/z 641.3[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例269(28mg，29％)；MS(ESI)m/z 641.3[M+H]+。
实例270：6-氟-4-甲氧基-N3-((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-[1，1′-联苯基]-3，4′-二甲酰胺
步骤A：中间体470：(1S，2S，3R，4R)-3-(5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
使用中间体256代替中间体213，类似于实例224步骤A制备标题化合物。MS(APCI)m/z 590.9/593.0[M+H]+。
步骤B：6-氟-4-甲氧基-N3-((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-[1，1′-联苯基]-3，4′-二甲酰胺
将PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(18mg，0.022mmol)添加至中间体470(130mg，0.22mmol)和4-氨基甲酰基苯硼酸(73mg，0.44mmol)在饱和NaHCO3水溶液(0.4mL)和DME(3mL)中的混合物中，并将混合物在回流下搅拌3小时。将混合物冷却至环境温度并用CHCl3萃取，然后将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-5％MeOH作为流动相纯化，以得到标题化合物(50mg，36％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H26F4N3O6S：632.1472，实测值：632.1432。
实例271：2-(4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸
步骤A：中间体471：2-(4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯
使用2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]乙酸叔丁酯代替4-氨基甲酰基苯硼酸，类似于实例270步骤B制备标题化合物。
步骤B：2-(4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸
将TFA(1mL)和中间体471(84mg，0.12mmol)的混合物在室温下搅拌1小时。在将反应混合物真空浓缩之后，将粗产物通过反相HPLC在C18柱上使用在TFA(0.05％，在H2O中)中的25％-55％MeCN的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(85mg，93％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C28H25F4N4O7S：637.1374，实测值：637.1362。
实例272：外消旋-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶甲酸
步骤A：中间体472：外消旋-(1R，2R，3S，4S)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
使用中间体213代替中间体226，类似于实例236步骤C制备标题化合物。MS(ESI)m/z 639.3[M+H]+。
步骤B：中间体473：外消旋-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶甲酸叔丁酯
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(5.0mg，0.005mmol)和((2，4，6-三异丙基)苯基)双环己基磷(6.5mg，0.014mmol)添加至中间体472(35mg，0.055mmol)、4-氯吡啶-2-甲酸叔丁酯(18mg，0.082mmol)和CsF(25mg，0.165mmol)在环戊基甲醚(0.5mL)中的混合物中，并将混合物在回流下搅拌3小时。将混合物冷却至环境温度，然后将H2O和CHCl3添加至反应混合物中。用CHCl3萃取混合物并将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-50％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(25mg，66％)。MS(ESI)m/z690.3[M+H]+。
步骤C：外消旋-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶甲酸
将TFA(0.2mL)和中间体473(24mg，0.034mmol)的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩之后，将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-20％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(10mg，45％)。MS(ESI)m/z 634.3[M+H]+。
实例273：外消旋-2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-2-甲酸
/>
使用2-溴苯甲酸叔丁酯代替4-氯吡啶-2-甲酸叔丁酯，类似于实例272步骤B和C制备标题化合物。MS(ESI)m/z 633.3[M+H]+。
实例274：外消旋-5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡啶甲酸
使用5-溴吡啶-2-甲酸叔丁酯代替4-氯吡啶-2-甲酸叔丁酯，类似于实例272步骤B和C制备标题化合物。MS(ESI)m/z 634.1[M+H]+。
实例275：外消旋-2-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)噁唑-4-甲酸
将四(三苯基膦)钯(7.2mg，0.006mmol)添加至中间体472(40mg，0.063mmol)、2-氯噁唑-4-甲酸乙酯(化合物8)(14mg，0.082mmol)在饱和NaHCO3水溶液(0.3mL)和DME(0.3mL)中的混合物中，并将混合物在回流下搅拌4小时。将混合物冷却至环境温度，然后将1M HCl水溶液添加至反应混合物直至pH＜2。用CHCl3萃取混合物并将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-20％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(8mg，20％)。MS(ESI)m/z 624.3[M+H]+。
包括在以下表21中的实例类似于实例275，使用指定的起始材料代替化合物8来合成。
表21：
/>
/>
实例284：外消旋-5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)噻吩-3-甲酸
步骤A：中间体474：外消旋-5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)噻吩-3-甲酸甲酯
将四(三苯基膦)钯(5.4mg，0.005mmol)添加至中间体472(30mg，0.047mmol)、5-溴噻吩-3-甲酸甲酯(化合物9)(12mg，0.056mmol)在饱和NaHCO3水溶液(0.5mL)和DME(0.5mL)中的混合物中，并将混合物在回流下搅拌2小时。在将混合物冷却至环境温度之后用CHCl3萃取混合物，并将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-4％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(31mg，75％)。MS(ESI)m/z 653.2[M+H]+。
步骤B：外消旋-5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯基)噻吩-3-甲酸
使用中间体474代替中间体448，类似于实例236步骤E制备标题化合物。MS(ESI)m/z 639.2[M+H]+。
包括在以下表22中的实例类似于实例284，使用指定的起始材料代替化合物9来合成。
表22：
实例289：(S)-2-(二甲基氨基)-3-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1RS，2SR，3RS，4SR)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸
步骤A：中间体475：(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1RS，2RS，3SR，4SR)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸
将四(三苯基膦)钯(9mg，0.008mmol)添加至中间体472(50mg，0.078mmol)、(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(54mg，0.157mmol)在饱和NaHCO3水溶液(1mL)和DME(1mL)中的混合物中，并将混合物在回流下搅拌3小时。将混合物冷却至环境温度，然后将柠檬酸水溶液添加至反应混合物中。用EtOAc萃取混合物并将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-10％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(50mg，82％)。
步骤B：(S)-2-(二甲基氨基)-3-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1RS，2SR，3RS，4SR)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸
将中间体475(50mg，0.064mmol)在EtOAc(1mL)中的4M HCl中的混合物在室温下搅拌12小时。将MeCN(1mL)和H2O(1mL)添加至反应混合物中，然后添加HCHO(37％，在H2O中，21mg，0.258mmol)和NaBH(OAc)3(41mg，0.193mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物真空浓缩，并将粗产物通过反相HPLC在C18柱上使用在TFA(0.05％，在H2O中)中的20％-45％MeCN的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(50mg，82％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C34H36F4N3O7S：706.2204，实测值：706.2212。
实例290：(R)-2-(二甲基氨基)-3-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1RS，2SR，3RS，4SR)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸
使用(2R)-3-(4-溴苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸代替(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸，类似于实例289制备标题化合物。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C34H36F4N3O7S：706.2204，实测值：706.2202。
实例291：(R)-2-氨基-3-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸
步骤A：中间体476：(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸
将四(三苯基膦)钯(20mg，0.097mmol)添加至中间体447(100mg，0.179mmol)、(2R)-3-(4-溴苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(123mg，0.358mmol)在饱和NaHCO3水溶液(1mL)和DME(1mL)中的混合物中，并将混合物在回流下搅拌3小时。将混合物冷却至环境温度，然后将柠檬酸水溶液添加至反应混合物中。用CHCl3萃取混合物并将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-5％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(86mg，62％)。
步骤B：(R)-2-氨基-3-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸
将中间体476(86mg，0.11mmol)在EtOAc(1mL)中的4M HCl中的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩，并将粗产物通过反相HPLC在C18柱上使用在TFA(0.05％，在H2O中)中的20％-50％MeCN的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(41mg，47％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C32H32F4N3O7S：678.1892，实测值：678.1902。
实例292：(R)-2-(二甲基氨基)-3-(2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸
将NaBH(OAc)3(36mg，0.171mmol)添加至HCHO(37％，在H2O中，0.013mL，0.171mmol)和实例291(45mg，0.057mmol)在MeCN(1mL)中的混合物中，并将混合物在室温下搅拌12小时。将混合物浓缩，并将粗产物通过反相HPLC在C18柱上使用在TFA(0.05％，在H2O中)中的25％-55％MeCN的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(45mg，97％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C34H36F4N3O7S：706.2204，实测值：706.2186。
包括在以下表23中的实例类似于实例291、随后实例292，使用指定的起始材料代替实例291步骤A的(2R)-3-(4-溴苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸来合成。
表23：
实例296：外消旋-2′-氟-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酸
步骤A：中间体477：6-氟-4-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3，4′-二甲酸3-苄基4′-(叔丁基)酯
将四(三苯基膦)钯(100mg，0.087mmol)添加至中间体444(300mg，0.884mmol)和(4-叔丁氧基羰基苯基)硼酸(300mg，1.35mmol)在饱和NaHCO3水溶液(3mL)和DME(3mL)中的混合物中，并将混合物在回流下搅拌2小时。将混合物冷却至环境温度并用CHCl3萃取，然后将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的15％EtOAc作为流动相纯化，以得到标题化合物(386mg，99％)。MS(APCI)m/z 381.0[M+H]+。
步骤B：中间体478：4′-(叔丁氧基羰基)-6-氟-4-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3-甲酸
将1M NaOH水溶液(2.0mL，2.0mmol)添加至中间体477(386mg，0.88mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌12小时。将混合物真空浓缩，然后将1M HCl水溶液添加至混合物中，并通过过滤收集残留的沉淀物以得到标题化合物(160mg，52％)。MS(APCI)m/z 364.1[M+H]+。
步骤C：中间体479：外消旋-2′-氟-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酸叔丁酯
将WSC·HCl(55mg，0.289mmol)、HOAt(20mg，0.145mmol)和TEA(0.06mL，0.434mmol)添加至中间体214(60mg，0.145mmol)和中间体478(50mg，0.145mmol)在CHCl3(1mL)中的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩并将粗产物不经进一步纯化而使用。
步骤D：外消旋-2′-氟-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酸
将中间体479(180mg，0.017mmol)和TFA(2mL，26mmol)的混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩之后，将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的7％MeOH作为流动相纯化，以得到标题化合物(94mg，18％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H24F5N2O7S：651.1218，实测值：651.1202。
包括在以下表24中的实例类似于实例296，使用步骤A的指定起始材料代替(4-叔丁氧基羰基苯基)硼酸、以及步骤C的指定起始材料代替中间体214来合成。
表24：
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实例305：外消旋-2′-氟-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸
步骤A：中间体480：外消旋-(1R，2R，3S，4S)-3-(3-溴-4-氟苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
将T3P(1.7M，在EtOAc中，0.57mL，0.97mmol)和DIPEA.(0.25mL，1.46mmol)添加至中间体213(175mg，0.49mmol)和3-溴-4-氟-苯甲酸(117mg，0.53mmol)在EtOAc(3mL)中的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌17小时。向反应混合物中添加饱和NaHCO3水溶液，然后分离有机层并真空浓缩。在将H2O和几滴THF添加至粗混合物之后，通过过滤收集残余的沉淀物并用H2O和MeOH洗涤以得到标题化合物(239mg，88％)。MS(APCI)m/z 560.9/562.9[M+H]+。
步骤B：中间体481：外消旋-2′-氟-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯
将四(三苯基膦)钯(9.3mg，0.008mmol)添加至中间体480(90mg，0.16mmol)和(4-甲氧基羰基苯基)硼酸(43mg，0.241mmol)在饱和NaHCO3水溶液(0.5mL)和DME(2mL)中的混合物中，并将混合物在回流下搅拌7小时。将混合物冷却至环境温度并用EtOAc萃取，然后将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的10％-35％EtOAc作为流动相纯化，以得到标题化合物(58mg，58％)。MS(APCI)m/z 617.0[M+H]+。
步骤C：外消旋-2′-氟-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸
将1M LiOH水溶液(0.81mL，0.81mmol)添加至中间体481(50mg，0.81mmol)在DME(3mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌6小时。向反应混合物中添加2M HCl水溶液以调节pH＜2，并将反应混合物用CHCl3萃取两次，并将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在EtOAc中的0％-6％MeOH作为流动相纯化，以得到标题化合物(30mg，61％)。MS(APCI)m/z 603.0[M+H]+。
实例306：外消旋-2′，4′-二氟-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸
使用3-溴-2，4-二氟苯甲酸代替3-溴-4-氟苯甲酸，类似于实例305制备标题化合物。MS(APCI)m/z 621.0[M+H]+。
实例307：外消旋-2′-氟-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酸
步骤A：中间体482：6-氟-4-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3，4′-二甲酸3-苄基4′-甲酯
将双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(203mg，0.28mmol)和K3PO4(2.39mg，11.3mmol)添加至中间体444(350mg，1.03mmol)和(4-甲氧基羰基苯基)硼酸(2.03g，11.26mmol)在甲苯(28.7mL)和H2O(5.7mL)中的溶液中，然后将混合物在回流温度下搅拌1.5小时。将混合物冷却至环境温度并添加H2O，然后用EtOAc萃取混合物并将有机层真空浓缩。将粗产物通过NH快速色谱法使用在己烷中的10％-30％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(2.11g，95％)。MS(ESI)m/z 287.1[M+H]+。
步骤B：中间体483：6-氟-4-甲氧基-4′-(甲氧基羰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸
将钯(10％Pd/C，湿度50％H2O，235mg)添加至中间体482(2.35g，5.95mmol)在MeOH(23mL)和THF(23mL)中的溶液中。将反应混合物在1个大气压的氢气气氛下在室温下搅拌15min。用氩气替换反应容器中的氢气，然后将反应混合物用热的EtOAc稀释并用过滤。将滤液真空浓缩并用IPA研磨以得到标题化合物(1.80g，99％)。MS(ESI)m/z 305.1[M+H]+。
步骤C：中间体484：外消旋-2′-氟-4′-甲氧基-5′-((1R，2R，5S，6S)-4-氧代-3-氮杂三环[4.2.1.02，5]壬-7-烯-3-羰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯
将草酰氯(500mg，0.334mmol)添加至中间体483(600mg，1.97mmol)在CH2Cl2(12mL)和DMF(0.02mL)中的混合物中，然后将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩并将残余物溶解在CH2Cl2中。将反应混合物冷却至0℃并添加DMAP(48mg，0.394mmol)、TEA(0.83mL，5.92mmol)和外消旋-(1R，2R，5S，6S)-3-氮杂三环[4.2.1.02，5]壬-7-烯-4-酮，然后将混合物在室温下搅拌17小时。将饱和NaHCO3水溶液添加至反应混合物中并用CHCl3萃取。将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的30％EtOAc作为流动相纯化，以得到标题化合物(603mg，73％)。MS(ESI)m/z 422.3[M+H]+。
步骤D：中间体485：外消旋-2′-氟-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯
将4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(61mg，0.332mmo])和中间体484(70mg，0.166mmol)在乙酸(1mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。在将反应混合物浓缩之后，添加饱和NaHCO3水溶液并用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的25％-50％EtOAc作为流动相纯化，以得到标题化合物(84mg，83％)。MS(ESI)m/z601.3[M+H]+。
步骤E：外消旋-2′-氟-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酸
将4M NaOH水溶液(0.196mL，0.79mmol)添加至中间体485(80mg，0.131mmol)在MeOH(0.8mL)和THF(0.8mL)中的溶液中，然后将反应混合物在室温下搅拌17小时。在将反应混合物真空浓缩之后，将2M HCl添加至反应混合物以调节pH＜2，然后通过过滤收集残留的沉淀物。将粗固体通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-10％MeOH作为流动相纯化，以得到标题化合物(63mg，82％)。MS(ESI)m/z 587.3[M+H]+。
包括在以下表25中的实例类似于实例307步骤D和E，使用步骤D的指定的起始材料代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺来合成。
表25：
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实例313：2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R＊，2S＊，3R＊，4S＊)-3-(((S)-1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸(异构体1)和
实例314：2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R＊，2S＊，3R＊，4S＊)-3-(((S)-1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸(异构体2)
将钯(10％Pd/C，湿度50％H2O，5mg)添加至实例311(56mg，0.088mmol)在EtOAc(1mL)中的溶液中。将反应混合物在1个大气压的氢气气氛下在室温下搅拌1小时。用氩气替换反应容器中的氢气，并用过滤反应混合物。真空浓缩滤液以得到标题化合物(50mg，89％)。MS(APCI)m/z 642.0[M+H]+。
将产物(50mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IA(250mm＊30mm)；流动相：[CO2/MeOH/AcOH＝60/40/0.2])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例313(18mg，36％)；MS(APCI)m/z 642.0[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例314(15mg，30％)；MS(APCI)m/z 642.0[M+H]+。
实例315：外消旋-2′-氟-5′-(((1R，2S，3R，4S)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酸
将钯(l 0％Pd/C，湿度50％H2O，5mg)添加至实例307(57mg，0.097mmol)在EtOAc(1mL)中的溶液中。将反应混合物在1个大气压的氢气气氛下在室温下搅拌1小时。用氩气替换反应容器中的氢气，并用过滤反应混合物。真空浓缩滤液以得到标题化合物(57mg，100％)。MS(APCI)m/z 587.0[M+H]+。
实例316：外消旋-2′-氟-4-羟基-4′-甲氧基-5′-(((1R，2S，3R，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸
步骤A：中间体486：外消旋-4-(苄氧基)-2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸
使用2-苄氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯代替化合物5，类似于实例226制备标题化合物。MS(ESI)m/z 739.4[M+H]+。
步骤B：外消旋-2′-氟-4-羟基-4′-甲氧基-5′-(((1R，2S，3R，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸
将钯(10％Pd/C，湿度50％H2O，30mg)添加至中间体486(50mg，0.068mmol)在乙酸(0.5mL)和EtOAc(5mL)中的溶液中。将反应混合物在1个大气压的氢气气氛下在室温下搅拌3小时。用氩气替换反应容器中的氢气，并用过滤反应混合物。将滤液真空浓缩，并将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-10％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(36mg，65％)。MS(APCI)m/z 651.0[M+H]+。
实例317：2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2S)-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸
步骤A：中间体487：4-氟-2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-N-((1R，2S)-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)苯甲酰胺
使用中间体217代替中间体226，类似于实例236步骤C制备标题化合物。MS(ESI)m/z 615.5[M+H]+。
步骤B：2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2S)-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸
将双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(12mg，0.016mmol)和K3PO4(151mg，0.71mmol)添加至中间体487(201mg，0.33mmol)和3-溴苯甲酸(68mg，0.34mmol)在H2O(6mL)和甲苯(0.5mL)中的混合物中，并将混合物在回流下搅拌2小时。将混合物冷却至环境温度并用EtOAc稀释，然后添加10％柠檬酸水溶液并用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层真空浓缩，并将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-13％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(73mg，36％)。MS(ESI)m/z 609.4[M+H]+。
包括在以下表26中的实例类似于实例317，使用指定的起始材料代替3-溴苯甲酸来合成。
表26：
实例322：3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙酸
步骤A：中间体488：(E)-3-(5-溴-1，3，4-噻二唑-2-基)丙烯酸叔丁酯
/>
在0℃下，将NaH(60％，在油悬浮液中，199mg，4.974mmol)添加至2-二乙氧基磷酰基乙酸叔丁酯(1.25g，4.974mmol)在THF(10mL)中的溶液中，并将混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下，将5-溴-1，3，4-噻二唑-2-甲醛(800mg，4.145mmol)添加至反应混合物中，然后将混合物在0℃下搅拌1小时。向反应混合物中添加H2O并用CHCl3萃取，然后将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-20％EtOAc作为流动相纯化，以得到标题化合物(233mg，19％)。MS(ESI)m/z 291.0/293.0[M+H]+。
步骤B：中间体489：(E)-5-(5-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸苄酯
将双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(24mg，0.034mmol)和碳酸铯(224mg，0.687mmol)添加至中间体445(146mg，0.378mmol)和中间体488(100mg，0.343mmol)在H2O(0.5mL)和DME(1mL)中的混合物中，并将混合物在回流下搅拌1小时。将混合物冷却至环境温度，用CHCl3萃取混合物，并将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-35％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(69mg，43％)。
步骤C：中间体490：5-(5-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
将钯(10％Pd/C，湿度50％H2O，16mg)添加至中间体489(60mg，0.128mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中。将反应混合物在1个大气压的氢气气氛下在室温下搅拌4天。用氩气替换反应容器中的氢气，并用过滤反应混合物。真空浓缩滤液以得到标题化合物(25mg，51％)。MS(ESI)m/z 383.1[M+H]+。
步骤D：中间体491：3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙酸叔丁酯
/>
将HATU(27mg，0.0719mmol)添加至中间体490(25mg，0.0654mmol)、中间体226(29mg，0.0719mmol)和DIPEA(25mg，0.196mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌10min。向反应混合物中添加H2O，并剧烈搅拌反应混合物。通过过滤收集沉淀物，并将粗材料在空气下干燥以得到标题化合物(47mg，100％)。MS(ESI)m/z 727.6[M+H]+。
步骤E：3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙酸
使用中间体491代替中间体452，类似于实例256步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 671.5[M+H]+。
实例323：3-(2-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)嘧啶-5-基)丙酸
步骤A：中间体492：(E)-3-(2-氯嘧啶-5-基)丙烯酸叔丁酯
使用2-氯嘧啶-5-甲醛代替5-溴-1，3，4-噻二唑-2-甲醛，类似于实例322步骤A制备标题化合物。MS(ESI)m/z 241.1/243.1[M+H]+。
步骤B：中间体493：(E)-5-(5-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)嘧啶-2-基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸苄酯
将(2-双环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]甲磺酸钯(II)(28mg，0.033mmol)和碳酸铯(217mg，0.665mmol)添加至中间体445(141mg，0.366mmol)和中间体492(80mg，0.332mmol)在H2O(0.3mL)和DME(1.6mL)中的混合物中，并将混合物在回流下搅拌1小时。将混合物冷却至环境温度，用CHCl3萃取混合物，并将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-35％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(105mg，68％)。MS(ESI)m/z 465.2[M+H]+。
步骤C：中间体494：5-(5-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)嘧啶-2-基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
使用中间体493代替中间体489，类似于实例322步骤C制备标题化合物。MS(ESI)m/z 377.2[M+H]+
步骤D：中间体495：3-(2-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)嘧啶-5-基)丙酸叔丁酯
使用中间体494代替中间体490，类似于实例322步骤D制备标题化合物。MS(ESI)m/z 721.3[M+H]+。
步骤E：3-(2-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)嘧啶-5-基)丙酸
使用中间体495代替中间体452，类似于实例256步骤B制备标题化合物。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H29F4N4O7S：665.1688，实测值：665.1694。
实例324：外消旋-3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡嗪-2-基)丙酸
步骤A：中间体496：(E)-3-(5-溴吡嗪-2-基)丙烯酸叔丁酯
使用2-溴吡嗪-5-甲醛代替5-溴-1，3，4-噻二唑-2-甲醛，类似于实例322步骤A制备标题化合物。MS(ESI)m/z 285.0/287.0[M+H]+。
步骤B：中间体497：5-(5-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)吡嗪-2-基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
使用中间体496代替中间体488，类似于实例322步骤B和C制备标题化合物。MS(ESI)m/z 377.3[M+H]+。
步骤C：中间体498：外消旋-3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡嗪-2-基)丙酸叔丁酯
将HATU(10mg，0.0263mmol)添加至中间体497(9mg，0.0239mmol)、中间体231(11mg，0.0263mmol)和DIPEA(9mg，0.0713mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌14小时。向反应混合物中添加H2O并将混合物用CHCl3萃取，并将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的20％-80％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(12mg，70％)。MS(ESI)m/z 721.2[M+H]+。
步骤D：外消旋-3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯基)吡嗪-2-基)丙酸
使用中间体498代替中间体452，类似于实例256步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 665.3[M+H]+。
实例325：(1R，2S，3R，4S)-3-(6-氟-4-甲氧基-4′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
步骤A：中间体499：4′-氰基-6-氟-4-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3-甲酸甲酯
将双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(54mg，0.0767mmol)添加至5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯(403mg，1.53mmol)和4-氰基苯基硼酸(270mg，1.838mmol)在2M Na2CO3水溶液(2.0mL，4.0mmol)和甲苯(6mL)中的混合物中，并将混合物在回流下搅拌5小时。将混合物冷却至环境温度并用EtOAc萃取，然后将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-30％EtOAc作为流动相纯化，以得到标题化合物(438mg，89％)。MS(ESI)m/z 286.1[M+H]+。
步骤B：中间体500：6-氟-4-甲氧基-4′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸甲酯
将三(正丁基)叠氮化锡(466mg，1.40mmol)添加至中间体499(200mg，0.701mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中，并将混合物在回流下搅拌15小时。将混合物真空浓缩之后，将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-20％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(149mg，65％)。MS(ESI)m/z 329.2[M+H]+。
步骤C：中间体501：6-氟-4-甲氧基-4′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸
使用中间体500代替中间体477，类似于实例296步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 315.2[M+H]+。
步骤D：(1R，2S，3R，4S)-3-(6-氟-4-甲氧基-4′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
使用中间体501代替中间体490，类似于实例322步骤D制备标题化合物。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H27F4N6O5S：659.1694，实测值：659.1700。
实例326：rel-(1R，2R，3S，4S)-3-(6-氟-4-甲氧基-4′-(2-氨磺酰基乙基)[1，1′-联苯基]-3-甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(异构体1)和
实例327：rel-(1R，2R，3S，4S)-3-(6-氟-4-甲氧基-4′-(2-氨磺酰基乙基)[1，1′-联苯基]-3-甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(异构体2)
步骤A：中间体502：6-氟-4-甲氧基-4′-(2-氨磺酰基乙基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸
使用2-(4-溴苯基)乙烷-1-磺酰胺代替中间体488，类似于实例322步骤B和C制备标题化合物。MS(ESI)m/z 354.1[M+H]+。
步骤B：中间体503：外消旋-(1R，2R，3S，4S)-3-(6-氟-4-甲氧基-4′-(2-氨磺酰基乙基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
将EDC(50mg，0.258mmol)、HOAt(35mg，0.258mmol)和TEA(0.036mL，0.258mmol)添加至中间体231(103mg，0.258mmol)和中间体502(76mg，0.215mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌4小时。添加饱和NaHCO3水溶液并将混合物用CHCl3萃取，然后将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的50％-90％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(144mg，96％)。MS(ESI)m/z 698.6[M+H]+。
步骤C：rel-(1R，2R，3S，4S)-3-(6-氟-4-甲氧基-4′-(2-氨磺酰基乙基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
将中间体503(121mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IE(250mm×30mm)；流动相：[己烷/EtOH＝40/60])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例326(60mg，50％)；MS(APCI)m/z 698.5[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例327(60mg，49％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C31H32F4N3O7S2：698.1612，实测值：698.1626。
实例328：2′-氟-4′-甲氧基-5′-((2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸
步骤A：中间体504：2′-氟-4′-甲氧基-5′-((2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯
使用中间体483代替中间体490并使用2-氨基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)苯甲酰胺代替中间体226，类似于实例322步骤D制备标题化合物。MS(ESI)m/z 629.4[M-H]-。
步骤B：2′-氟-4′-甲氧基-5′-((2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸
使用中间体504代替中间体485，类似于实例307步骤E制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.09(s，3H)，7.27-7.37(m，2H)，7.58-7.68(m，3H)，7.84-7.92(m，3H)，8.00-8.07(m，2H)，8.21(d，J＝9.4Hz，1H)，8.26(dt，J＝6.9，2.2Hz，1H)，8.58(d，J＝7.7Hz，1H)，8.84(s，1H)，11.13(s，1H)，11.58(s，1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C29H21F4N2O7S：617.1000，实测值：617.1002。
实例329：2-((2′-氰基-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)氧基)乙酸
步骤A：中间体505：(1R，2S，3R，4S)-3-(5-溴-4-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
使用5-溴-4-氰基-2-甲氧基苯甲酸代替中间体446，类似于实例236步骤C制备标题化合物。MS(ESI)m/z 600.1/602.1[M+H]+。
步骤B：2-((2′-氰基-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)氧基)乙酸
使用2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙酸乙酯代替化合物5并使用中间体505代替中间体442，类似于实例226制备标题化合物。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C32H29F3N3O8S：672.1622，实测值：672.1658。
实例330：2-((2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)氧基)乙酸
步骤A：中间体506：(1R，2S，3R，4S)-3-(5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-新戊基双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
使用5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲酸代替中间体446并使用中间体224代替中间体226，类似于实例236步骤C制备标题化合物。MS(ESI)m/z 455.4/457.4[M+H]+。
步骤B：2-((2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2R，3S，4R)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-基)氧基)乙酸
使用2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙酸乙酯代替化合物5并使用中间体506代替中间体442，类似于实例226制备标题化合物。MS(ESI)m/z 527.5[M+H]+
实例331：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1SR，2SR，3RS，4RS)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A：中间体507：外消旋-(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
将HATU(1.82g，4.79mmol)添加至中间体13(172mg，0.369mmol)、中间体176(123mg，0.516mmol)和DIPEA(95mg，0.737mmol)在DMF(1.8mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加H2O并用CHCl3萃取混合物，然后将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-70％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(235mg，93％)。MS(ESI)m/z 687.3[M+H]+。
步骤B：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1SR，2SR，3RS，4RS)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
将钯(10％Pd/C，湿度50％H2O，120mg)添加至中间体507(233mg，0.34mmol)在MeOH(3mL)和THF(3mL)中的溶液中。将反应混合物在1个大气压的氢气气氛下在室温下搅拌2小时。用氩气替换反应容器中的氢气，并用过滤反应混合物。将滤液真空浓缩，并将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-10％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(187mg，100％)。MS(ESI)m/z 547.3[M+H]+。
包括在以下表27中的实例类似于实例331的程序使用指示的酸和胺合成。
表27：
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实例392：(1S，4s)-4-(2-氨-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A：中间体508：(1S，4s)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
使用中间体312代替中间体13并使用中间体22代替中间体176，类似于实例331步骤A制备标题化合物。MS(ESI)m/z 701.4[M+H]+
步骤B：(1S，4s)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
将氯化锌(10mg，0.074mmol)和钯(10％Pd/C，湿度50％H2O，22mg)添加至中间体508(125mg，0.18mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液中。将反应混合物在1个大气压的氢气气氛下在室温下搅拌56小时。用氩气替换反应容器中的氢气，并用过滤反应混合物。将CHCl3和H2O添加至滤液中并分离有机层。将有机层真空浓缩，并将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-5％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(17mg，17％)和未反应的起始材料(75mg，60％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.93(s，3H)，1.11(s，3H)，1.12-1.33(m，5H)，1.36-1.79(m，10H)，1.82-1.93(m，2H)，1.95-2.10(m，4H)，2.21-2.25(m，1H)，2.60-2.66(m，1H)，2.96(dd，J＝13.2，5.5Hz，1H)，3.09(dd，J＝13.2，6.3Hz，1H)，3.88(s，3H)，4.06-4.14(m，1H)，4.16-4.26(m，1H)，7.22(s，1H)，7.63(s，1H)，7.92-7.98(m，1H)，8.94(br d，J＝8.0Hz，1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H42ClN2O6：561.2726，实测值：561.2764。
实例393：(1S，4s)-4-(2，4-二氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A：中间体509：2，4-二氟-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酸苄酯
使用中间体292代替4-溴-5-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯，类似于中间体314步骤A制备标题化合物。
步骤B：中间体510：5-(((1s，4s)-4-羧基-4-甲基环己基)氧基)-2，4-二氟苯甲酸
使用中间体509代替中间体507，类似于实例331步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 315.1[M+H]+。
步骤C：(1S，4s)-4-(2，4-二氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
将EDC(41mg，0.214mmol)和HOAt(29mg，0.213mmol)添加至中间体510(59mg，0.188mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物中，然后将混合物在室温下搅拌10min。将中间体22(55mg，0.202mmol)和TEA(0.03mL，0.216mmol)添加至混合物中，并将混合物在0℃下搅拌1.5小时。向反应混合物中添加1M HCl水溶液以调节pH～2并用EtOAc萃取混合物，然后将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-8％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(67mg，67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.96(s，3H)，1.11(s，3H)，1.12-1.34(m，5H)，1.36-1.81(m，10H)，1.82-1.94(m，2H)，1.97-2.14(m，4H)，2.20-2.25(m，1H)，2.63-2.69(m，1H)，2.98(dd，J＝13.2，6.1Hz，1H)，3.05(dd，J＝13.2，6.1Hz，1H)，4.05-4.12(m，1H)，4.22-4.31(m，1H)，7.33-7.48(m，2H)，7.95-8.03(m，1H)，8.31-8.39(m，1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C29H39F2N2O5：533.2822，实测值：533.2824。
实例394：(1R，4s)-4-(5-(((1SR，2RS，3SR，5SR)-2，3-二羟基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A：中间体511：(1R，4s)-4-(5-(((1SR，2RS，3SR，5SR)-2，3-二羟基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
使用中间体252代替中间体176，类似于实例331步骤A制备标题化合物。MS(ESI)m/z 817.3[M+H]+。
步骤B：(1R，4s)-4-(5-(((1SR，2RS，3SR，5SR)-2，3-二羟基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
使用中间体511代替中间体507，类似于实例331步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 677.2[M+H]+。
实例395：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3aRS，4SR，5SR，6aSR)-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A：中间体512：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3aRS，4SR，5SR，6aSR)-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
将二甲氧基甲烷(70mg，0.911mmol)添加至中间体511(74mg，0.0911mmol)和对甲苯磺酸水合物(2mg，0.011mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中，并将反应混合物在回流下搅拌3小时。向反应混合物中添加饱和NaHCO3水溶液并用EtOAc萃取混合物，然后真空浓缩有机层。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的20％-60％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(68mg，89％)。MS(ESI)m/z 829.7[M+H]+。
步骤B：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3aRS，4SR，5SR，6aSR)-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
使用中间体512代替中间体507，类似于实例331步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 689.6[M+H]+
实例396：(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1SR，2RS，5SR)-2-羟基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A：中间体513：(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1SR，2RS，5SR)-2-羟基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
使用中间体200代替中间体176，类似于实例331步骤A制备标题化合物。MS(ESI)m/z 801.3[M+H]+。
步骤B：(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1SR，2RS，5SR)-2-羟基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
使用中间体513代替中间体507，类似于实例331步骤B制备标题化合物。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C29H33F4N2O9S：661.1838，实测值：661.1860。
实例397：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1SR，2RS，5SR)-2-甲氧基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A：中间体514：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1SR，2RS，5SR)-2-甲氧基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
将碘甲烷(141mg，0.99mmol)和Ag2O(12mg，0.049mmol)添加至中间体513(20mg，0.025mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中，并将反应混合物在40℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温并过滤混合物，然后将滤液真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-70％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(20mg，98％)。MS(ESI)m/z815.5[M+H]+。
步骤B：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1SR，2RS，5SR)-2-甲氧基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
使用中间体514代替中间体507，类似于实例331步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 675.4[M+H]+。
实例398：(1S，4s)-4-(4-氯-2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A：中间体515：(1S，4s)-4-(4-氨-2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
使用中间体300代替中间体13并使用中间体22代替中间体176，类似于实例331步骤A制备标题化合物。MS(ESI)m/z 689.4/691.4[M+H]+。
步骤B：(1S，4s)-4-(4-氯-2-氟-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
将TFA(3mL)添加至中间体515(210mg，0.09mmol)和苯甲醚(0.07mL)的混合物。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，并将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-5％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(120mg，72％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.06(s，3H)1.22-1.26(m，4H)1.29(br d，J＝1.38Hz，3H)1.49-1.70(m，5H)1.75-1.81(m，2H)1.85-1.91(m，1H)1.98-2.03(m，1H)2.08-2.14(m，1H)2.25(brs，2H)2.34(br d，J＝4.13Hz，1H)2.42-2.49(m，2H)2.95-3.03(m，1H)3.26-3.37(m，1H)4.16-4.25(m，1H)4.29-4.37(m，1H)5.64-5.70(m，1H)7.07-7.13(m，1H)7.20-7.25(m，1H)。MS(ESI)m/z 549.3/551.3[M+H]+。
包括在以下表28中的实例类似于实例398的程序使用指示的酸和胺合成。
表28：
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实例418：(1R，2S，3R，4S)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-甲基-4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
步骤A：中间体516：(1R，2S，3R，4S)-3-(5-(((1s，4S)-4-氨基甲酰基-4-甲基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
将EDC(53mg，0.28mmol)和HOBt(30mg，0.22mmol)添加至1(100mg，0.184mmol)在CHCl3(1mL)中的混合物中，然后将混合物在室温下搅拌5min。将28％NH3水溶液(0.5mL)添加至混合物中，并将混合物在室温下搅拌12小时。添加饱和NaHCO3水溶液并将混合物用CHCl3萃取，然后将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-5％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(96mg，96％)。MS(ESI)m/z 544.4[M+H]+。
步骤B：中间体517：(1R，2S，3R，4S)-3-(5-(((1s，4S)-4-氰基-4-甲基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
将DIPEA(0.19mL，1.40mmol)和三氟乙酸酐(0.16mL，1.21mmol)添加至中间体516(94mg，0.172mmol)在THF(3mL)中的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌12小时。向反应混合物中添加H2O，并用EtOAc萃取混合物，然后将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-40％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(57mg，63％)。MS(ESI)m/z 526.4[M+H]+。
步骤C：中间体518：(1R，2S，3R，4S)-3-(4-氟-5-(((1s，4S)-4-(N′-羟基甲酰亚胺基)-4-甲基环己基)氧基)-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
将50％羟胺溶液(0.20mL，3.40mmol)添加至中间体517(49mg，0.09mmol)在EtOH(0.5mL)中的溶液中，然后将混合物在70℃下搅拌12小时。向反应混合物中添加饱和NH4Cl水溶液并用CHCl3萃取反应混合物，然后将合并的有机层真空浓缩以得到标题化合物(50mg，97％)。MS(ESI)m/z 559.4[M+H]+。
步骤D：(1R，2S，3R，4S)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-甲基-4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
将1，1′-羰基二咪唑(18mg，0.11mmol)添加至中间体518(50mg，0.09mmol)在DME(0.5mL)中的溶液中，然后将混合物在100℃下搅拌2小时。在将混合物冷却至环境温度之后，将1M HCl水溶液添加至反应混合物并将混合物用CHCl3萃取，然后将合并的有机层真空浓缩。将粗材料通过反相HPLC在C18柱上使用在(NH4)2CO3(10mM，在H2O中)中的30％-60％MeCN的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(25mg，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.93(s，3H)，1.10-1.25(m，3H)，1.21(s，3H)，1.38-1.79(m，12H)，1.83-1.91(m，2H)，1.97-2.02(m，1H)，2.04-2.13(m，3H)，2.21-2.25(m，1H)，2.61-2.65(m，1H)，2.96(dd，J＝13.2，5.5Hz，1H)，3.09(dd，J＝13.2，6.3Hz，1H)，3.87(s，3H)，4.06-4.15(m，1H)，4.16-4.25(m，1H)，7.09(d，J＝12.7Hz，1H)，7.67(d，J＝9.9Hz，1H)，7.87-7.93(m，1H)，8.88(br d，J＝8.0Hz，1H)。MS(ESI)m/z 585.4[M+H]+。
实例419：(1R，2S，3R，4S)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-甲基-4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
步骤A：中间体519：2-((1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-羰基)肼-1-甲酸叔丁酯
将HATU(209mg，0.55mmol)添加至实例1(200mg，0.37mmol)和肼基甲酸叔丁酯(58mg，0.44mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，然后将混合物室温下搅拌12小时。添加饱和NaHCO3水溶液并通过过滤收集沉淀物，并用H2O洗涤，然后将材料干燥以得到标题化合物(244mg，100％)。MS(ESI)m/z 659.9[M+H]+。
步骤B：中间体520：(1R，2S，3R，4S)-3-(4-氟-5-(((1s，4S)-4-(肼羰基)-4-甲基环己基)氧基)-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
将TFA(0.52mL)添加至中间体519(241mg，0.37mmol)在CHCl3(1mL)中的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌6小时。用PolaPak处理反应混合物，然后真空浓缩以得到标题化合物(162mg，79％)。MS(ESI)m/z 559.4[M+H]+。
步骤C：(1R，2S，3R，4S)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-甲基-4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
将1，1′-羰基二咪唑(71mg，0.44mmol)添加至中间体520(162mg，0.29mmol)在DME(1.2mL)中的溶液中，然后将混合物在100℃下搅拌12小时。在将混合物冷却至环境温度之后，将1M HCl水溶液添加至反应混合物并将混合物用CHCl3萃取，然后将合并的有机层真空浓缩。将粗材料通过反相HPLC在C18柱上使用在(NH4)2CO3(10mM，在H2O中)中的40％-70％MeCN的梯度作为流动相纯化，以提供标题化合物(125mg，58％)。MS(ESI)m/z 585.4[M+H]+。
实例420：(1R，2S，3R，4S)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-甲基-4-((1H-四唑-5-基))环己基)氧基)苯甲酰胺基)-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
步骤A：中间体521：(1s，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
将钯(10％Pd/C，湿度50％H2O，169mg)添加至中间体12(845mg，1.76mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中。将反应混合物在1个大气压的氢气气氛下在室温下搅拌6小时。用氩气替换反应容器中的氢气，并通过过滤反应混合物，然后将滤液真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-5％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(460mg，77％)。MS(ESI)m/z 341.2[M+H]+。
步骤B：中间体522：5-(((1s，4s)-4-氨基甲酰基-4-甲基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯
将EDC(387mg，2.02mmol)和HOBt(218mg，1.62mmol)添加至中间体521(458mg，1.35mmol)在CHCl3(10mL)中的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌20min。将NH3水溶液(3mL)添加至混合物中，并将混合物在室温下搅拌12小时。添加饱和NaHCO3水溶液并将混合物用CHCl3萃取，然后将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-5％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(462mg，100％)。MS(ESI)m/z340.2[M+H]+。
步骤C：中间体523：5-(((1s，4s)-4-氰基-4-甲基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯
将DIPEA(1.14mL，8.17mmol)和三氟乙酸酐(0.57mL，4.08mmol)添加至中间体522(462mg，1.36mmol)在THF(10mL)中的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加饱和NaHCO3水溶液并用EtOAc萃取混合物，然后将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-30％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(192mg，41％)。MS(ESI)m/z 322.4[M+H]+。
步骤D：中间体524：4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-(1H-四唑-5-基)环己基)氧基)苯甲酸甲酯
将叠氮化钠(202mg，3.11mmol)和NH4Cl(234mg，4.38mmol)添加至中间体523(100mg，0.29mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中，然后将混合物在120℃下搅拌6小时。在将混合物冷却至环境温度之后，将饱和NaHCO3水溶液添加至反应混合物并将混合物用EtOAc萃取，然后将合并的有机层真空浓缩。将粗材料通过反相HPLC在C18柱上使用在(NH4)2CO3(10mM，在H2O中)中的10％-60％MeCN的梯度作为流动相纯化，以提供标题化合物(31mg，29％)。MS(ESI)m/z 365.2[M+H]+。
步骤E：中间体525：4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4s)-4-甲基-4-(1H-四唑-5-基)环己基)氧基)苯甲酸
将2M NaOH水溶液(0.12mL，0.23mmol)添加至中间体524(28mg，0.077mmol)在THF(0.2mL)中的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌4小时。将2M HCl水溶液添加至反应混合物中，并将混合物真空浓缩。将粗材料通过反相HPLC在C18柱上使用在(NH4)2CO3(10mM，在H2O中)中的20％-30％MeCN的梯度作为流动相纯化，以提供标题化合物(15mg，57％)。MS(ESI)m/z 351.2[M+H]+。
步骤F：(1R，2S，3R，4S)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-甲基-4-((1H-四唑-5-基))环己基)氧基)苯甲酰胺基)-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
使用中间体525代替中间体13并使用中间体22代替中间体176，类似于实例331步骤A制备标题化合物。HRMS m/z[M+H]+569.3238。
实例421：(1S，2S，3R，4R)-3-(5-(((1s，4S)-4-氨基甲酰基-4-甲基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-((1-甲基环丁基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
使用实例369代替实例1，类似于实例418步骤A制备标题化合物。MS(ESI)m/z544.2[M+H]+。
实例422：(1R，4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1RS，2RS，3SR，4SR)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-羟基环己烷-1-甲酸
步骤A：中间体526：4-氟-5-(((1r，4r)-4-羟基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)-2-甲氧基苯甲酸苄酯
在0℃下，将偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯(142mg，0.604mmol)添加至中间体271(121mg，0.403mmol)、4-氟-5-羟基-2-甲氧基苯甲酸苄酯(134mg，0.483mmol)和三苯基膦在THF(2mL)中的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌5小时。向反应混合物中添加H2O，并用EtOAc萃取混合物，然后将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用0％-30％EtOAc己烷的梯度作为流动相纯化，以提供标题化合物(118mg，52％)。MS(ESI)m/z 559.3[M+H]+。
步骤B：中间体527：5-(((1r，4r)-4-羧基-4-羟基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸
使用中间体526代替中间体445，类似于实例236步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 329.1[M+H]+
步骤C：(1R，4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1RS，2RS，3SR，4SR)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-羟基环己烷-1-甲酸
使用中间体527代替中间体13并使用中间体231代替中间体176，类似于实例331步骤A制备标题化合物。MS(ESI)m/z 673.3[M+H]+。
实例423：(1R，4r)-1-(氰基甲基)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A：中间体528：(1R，4r)-1-(氰基甲基)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
将EDC(82mg，0.427mmol)和HOAt(58mg，0.427mmol)添加至中间体322(135mg，0.356mmol)、中间体22(117mg，0.429mmol)和TEA(43mg，0.427mmol)在DMF(5mL)中的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌17小时。向反应混合物中添加H2O，并用EtOAc萃取混合物，然后真空浓缩有机层。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的10％-50％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(172mg，81％)。MS(ESI)m/z 598.3[M+H]+。
步骤B：(1R，4r)-1-(氰基甲基)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
将1M LiOH水溶液(1.44mL，1.44mmol)添加至中间体528(172mg，0.287mmol)在DME(5mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌24小时。将1M HCl水溶液和CHCl3添加至反应混合物中并将各层分离。将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-3％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(163mg，100％)。MS(ESI)m/z570.6[M+H]+。
实例424：(1S，4s)-1-(氰基甲基)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A：中间体529：(1S，4s)-1-(氰基甲基)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
使用中间体325代替中间体13并使用中间体22代替中间体176，类似于实例331步骤A制备标题化合物。MS(ESI)m/z 598.3[M+H]+。
步骤B：(1S，4s)-1-(氰基甲基)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
使用中间体529代替中间体528，类似于实例423步骤B制备标题化合物。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C31H41FN3O6：570.2974，实测值：570.2998。
实例425：(1RS，3SR，5SR，6RS)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸
步骤A：中间体530：(1RS，3SR，5SR，6RS)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
使用中间体331代替中间体13并使用中间体22代替中间体176，类似于实例331步骤A制备标题化合物。MS(ESI)m/z 557.6[M+H]+。
步骤B：(1RS，3SR，5SR，6RS)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸
使用中间体530代替中间体528，类似于实例423步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 529.5[M+H]+。
实例426：(1RS，3SR，5SR，6RS)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸
/>
步骤A：中间体531：(1RS，3SR，5SR，6RS)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
使用中间体334代替中间体13并使用中间体22代替中间体176，类似于实例331步骤A制备标题化合物。MS(ESI)m/z 557.3[M+H]+。
步骤B：(1RS，3SR，5SR，6RS)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸
使用中间体531代替中间体528，类似于实例423步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 529.2[M+H]+。
包括在以下表29中的实例类似于实例423的程序使用指示的酸和胺合成。
表29：
/>
实例434：6-氟-4-甲氧基-N3-((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)-[1，1′-联苯基]-3，4′-二甲酰胺
使用实例250代替实例1，类似于实例418步骤A制备标题化合物。MS(ESI)m/z634.0[M+H]+。
实例435：6-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)己酸
步骤A：中间体532：(1R，2S，3R，4S)-3-(4-氟-5-羟基-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
将HATU(1.03g，2.71mmol)和DIPEA(0.85mL，4.93mmol)添加至中间体226(1.08g，2.71mmol)和4-氟-5-羟基-2-甲氧基苯甲酸(459mg，2.47mmol)在DMF(4mL)中的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌20min。向反应混合物中添加H2O并用CHCl3萃取混合物，然后将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的10％-70％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(1.40g，100％)。MS(ESI)m/z 531.2[M+H]+。
步骤B：中间体533：6-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)己酸乙酯
/>
将6-溴己酸乙酯(25mg，0.12mmol)添加至中间体532(40mg，0.075mmol)和碳酸钾(31mg，0.23mmol)在DMF(0.2mL)中的混合物中，然后将混合物在80℃下搅拌6小时。向混合物中添加H2O，并用CHCl3萃取混合物，然后将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的40％EtOAc作为流动相纯化，以得到标题化合物(50mg，100％)。
步骤C：6-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)己酸
将1M NaOH水溶液(1mL，1.00mmol)添加至中间体533(50mg，0.075mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中，然后将反应混合物在室温下搅拌20小时。向反应混合物中添加10％柠檬酸水溶液以中和，并将混合物用CHCl3萃取三次，然后将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-4％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(30mg，62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ，1.22-1.71(m，11H)，1.95-2.02(m，1H)，2.12-2.15(m，1H)，2.20(t，J＝7.7Hz，2H)，2.42-2.47(m，1H)，2.81(d，J＝8.2Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.82-3.95(m，2H)，4.34(t，J＝7.9Hz，1H)，7.09(d，J＝13.00Hz，1H)，7.47(d，J＝10.0Hz，1H)，7.70-7.77(m，2H)，7.80-7.91(m，1H)，8.57(br s，1H)，8.64(d，J＝8.8Hz，1H)，10.63(s，1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C29H33F4N2O8S：645.1888，实测值：645.1938。
包括在以下表30中的实例类似于实例435的程序使用指示的烷基化试剂合成。对于标记有#的实例，步骤C使用在MeOH中的Pd-C/H2代替在MeOH中的1M NaOH进行。
表30：
/>
/>
实例448：外消旋-2-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)苯甲酸
步骤A：中间体534：外消旋-(1R，2R，3S，4S)-3-(4-氟-5-羟基-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
使用中间体213代替中间体226，类似于实例435步骤A制备标题化合物。MS(ESI)m/z 529.2[M+H]+。
步骤B：中间体535：外消旋-2-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
将2-(氯甲基)苯甲酸甲酯(7.7mg，0.042mmol)和碘化钾(13mg，0.076mmol)添加至中间体534(20mg，0.038mmol)和碳酸钾(5.8mg，0.042mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物中，然后将混合物在室温下搅拌24小时。将H2O添加至混合物中，并将混合物剧烈搅拌3小时。通过过滤收集残余沉淀物并在泵真空下干燥以得到标题化合物(22mg，86％)。MS(ESI)m/z677.3[M+H]+。
步骤C：外消旋-2-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)苯甲酸
将在H2O(0.14mL)中的LiOH(6.7mg，0.81mmol)添加至中间体535(19mg，0.028mmol)在THF(0.3mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。向反应混合物中添加2M HCl水溶液以调节pH＜2，并将反应混合物用CHCl3萃取两次，并将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在EtOAc中的0％-5％MeOH作为流动相纯化，以得到标题化合物(12mg，65％)。MS(ESI)m/z 663.3[M+H]+
包括在以下表31中的实例类似于实例448步骤B和C，使用指定的起始材料代替2-(氯甲基)苯甲酸甲酯来合成。
表31：
/>
/>
实例458：1-氨基-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A：中间体536：1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((甲基磺酰基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯
将甲磺酰氯(600mg，5.00mmol)添加至1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-羟基环己烷-1-甲酸甲酯(100mg，0.366mmol)和TEA(1.46mL，10.5mmol)在CHCl3(2mL)中的溶液中，然后将混合物在0℃下搅拌1小时。向反应混合物中添加H2O并分离各层。将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-50％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(129mg，79％)。MS(APCI)m/z 352.1[M+H]+。
步骤B：中间体537：1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸甲酯
使用中间体536代替6-溴己酸乙酯，类似于实例435步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 784.5[M-H]-
步骤C：中间体538：1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
使用中间体537代替中间体533，类似于实例435步骤C制备标题化合物。MS(ESI)m/z 772.5[M+H]+。
步骤D：1-氨基-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
将中间体538(13mg，0.017mmol)在EtOAc(0.5mL)中的4M HCl中的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩并真空干燥以得到呈反式和顺式混合物的标题化合物(12mg，100％)。MS(APCI)m/z 672.0[M+H]+。
实例459：(1R，2S，3R，4S)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-(甲基磺酰胺基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
步骤A：中间体539：((1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
使用(1r，4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基甲基磺酸酯代替6-溴己酸乙酯，类似于实例435步骤B制备标题化合物。MS(APCI)m/z728.1[M+H]+。
步骤B：中间体540：(1R，2S，3R，4S)-3-(5-(((1s，4S)-4-氨基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
使用中间体539代替中间体538，类似于实例458步骤D制备标题化合物。MS(ESI)m/z 628.3[M+H]+。
步骤C：(1R，2S，3R，4S)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-(甲基磺酰胺基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
将甲磺酰氯(25mg，0.22mmol)添加至中间体540(92mg，0.146mmol)和TEA(0.041mL，0.29mmol)在CHCl3(2mL)中的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物浓缩以去除CHCl3，然后将H2O添加至残余物中并搅拌混合物。通过过滤收集沉淀物并在空气下干燥以得到标题化合物(73mg，71％)。MS(ESI)m/z 706.3[M+H]+。
实例460：(1R，2S，3R，4S)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1r，4R)-4-(甲基磺酰胺基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
步骤A：中间体541：((1R，4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
使用(1s，4s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基甲基磺酸酯代替6-溴己酸乙酯，类似于实例435步骤B制备标题化合物。MS(APCI)m/z 728.1[M+H]+。
步骤B：中间体542：(1R，2S，3R，4S)-3-(5-(((1r，4R)-4-氨基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
使用中间体541代替中间体538，类似于实例458步骤D制备标题化合物。MS(ESI)m/z 628.4[M+H]+。
步骤C：(1R，2S，3R，4S)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1r，4R)-4-(甲基磺酰胺基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
使用中间体542代替中间体540，类似于实例459步骤C制备标题化合物。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H36F4N3O8S2：706.1874，实测值：706.1870。
实例461：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3aS，4S，5R，6S，7R，7aR)-6-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)六氢-4，7-亚甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A：中间体543：(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R，5R，6S)-5，6-二羟基-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸甲酯
使用中间体249代替中间体226并使用中间体348代替4-氟-5-羟基-2-甲氧基苯甲酸，类似于实例435步骤A制备标题化合物。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C31H33F4N2O10S：701.1786，实测值：701.1804。
步骤B：中间体544：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3aS，4S，5R，6S，7R，7aR)-6-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)六氢-4，7-亚甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸甲酯
将对甲苯磺酸水合物(2.7mg，0.014mmol)添加至中间体543(99mg，0.141mmol)和二甲氧基甲烷(0.123mL，1.41mmol)在甲苯(3mL)中的混合物中，并将混合物在回流下搅拌3小时。将混合物冷却至环境温度并添加饱和NaHCO3水溶液，然后将混合物用EtOAc萃取并将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的30％-90％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(89mg，89％)。MS(ESI)m/z 715.6[M+H]+。
步骤C：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3aS，4S，5R，6S，7R，7aR)-6-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)六氢-4，7-亚甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
使用中间体544代替中间体533，类似于实例435步骤C制备标题化合物。MS(ESI)m/z 701.2[M+H]+。
实例462：(1S，2S，3R，4R)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1r，4R)-4-氨磺酰基环己基)氧基)苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
步骤A：中间体545：(1S，2S，3R，4R)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1r，4R)-4-(N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(异构体1)和中间体546：(1S，2S，3R，4R)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-(N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(异构体2)
将EDC(41mg，0.213mmol)、HOAt(29mg，0.213mmol)和TEA(0.030mL，0.213mmol)添加至中间体232(71mg，0.18mmol)和中间体338(83mg，0.18mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中添加H2O，并用EtOAc萃取混合物，然后真空浓缩有机层。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的30％-90％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到第一洗脱化合物异构体1：中间体545(29mg，20％)；MS(ESI)m/z 812.7[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：中间体546(113mg，79％)；MS(ESI)m/z 812.3[M+H]+。
步骤B：(1S，2S，3R，4R)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1r，4R)-4-氨磺酰基环己基)氧基)苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
将TFA(1mL)添加至中间体545(29mg，0.036mmol)在CHCl3(1mL)中的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并用甲苯共沸。将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-5％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(21mg，84％)。MS(ESI)m/z 692.2[M+H]+。
实例463：(1S，2S，3R，4R)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-氨磺酰基环己基)氧基)苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
使用中间体546代替中间体545，类似于实例462步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 692.2[M+H]+。
实例464：(1S，4s)-4-(2-溴-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A：中间体547：(1R，2S，3R，4S)-3-(4-溴-5-羟基-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
使用4-溴-5-羟基-2-甲氧基苯甲酸代替4-氟-5-羟基-2-甲氧基苯甲酸，类似于实例435步骤A制备标题化合物。MS(ESI)m/z 591.1/593.1[M+H]+。
步骤B：中间体548：(1S，4s)-4-(2-溴-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸甲酯
使用(1r，4r)-4-((甲基磺酰基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯代替6-溴己酸乙酯以及中间体547代替中间体532，类似于实例435步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 731.3/733.3[M+H]+。
步骤C：(1S，4s)-4-(2-溴-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
使用中间体548代替中间体533，类似于实例435步骤C制备标题化合物。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H33BrF3N2O8S：717.1088，实测值：717.1124。
实例465：(1S，4s)-4-(4-甲氧基-2-甲基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A：中间体549：(1S，4s)-4-(4-甲氧基-2-甲基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸甲酯
将双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(2.9mg，0.004mmol)添加至中间体548(60mg，0.082mmol)和2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼杂环己烷(15mg，0.12mmol)在2M Na2CO3水溶液(0.5mL)和DME(2mL)中的混合物中，并将混合物在回流下搅拌5小时。将混合物冷却至环境温度，然后用CHCl3萃取混合物，并将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的30％-70％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(48mg，87％)。MS(ESI)m/z 667.3[M+H]+。
步骤B：(1S，4s)-4-(4-甲氧基-2-甲基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
使用中间体549代替中间体533，类似于实例435步骤C制备标题化合物。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C31H36F3N2O8S：653.2138，实测值：653.2158。
实例466：(1S，4s)-4-(4-甲氧基-3-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A：中间体550：(1S，4s)-4-(4-甲氧基-3-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸甲酯
将钯(10％Pd/C，湿度50％H2O，20mg)添加至中间体548(60mg，0.082mmol)在EtOAc(3mL)中的溶液中。将反应混合物在1个大气压的氢气气氛下在室温下搅拌10小时。用氩气替换反应容器中的氢气，并用过滤反应混合物。真空浓缩滤液以得到标题化合物(53mg，99％)。MS(ESI)m/z 639.2[M+H]+。
步骤B：(1S，4s)-4-(4-甲氧基-3-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
使用中间体550代替中间体533，类似于实例435步骤C制备标题化合物。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H34F3N2O8S：639.1982，实测值：639.1954。
实例467：(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A：中间体551：(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环]2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸甲酯
将四(三苯基膦)钯(6mg，0.0052mmol)添加至中间体548(76mg，0.104mmol)和氰化锌(18mg，0.157mmol)在DMF(2mL)中的混合物中，并将混合物在120℃下搅拌16小时。将混合物冷却至环境温度并添加饱和NaHCO3水溶液，然后将混合物用EtOAc萃取并将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的30％-60％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(25mg，36％)。MS(ESI)m/z 678.3[M+H]+。
步骤B：(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
使用中间体551代替中间体533，类似于实例435步骤C制备标题化合物。MS(ESI)m/z 664.3[M+H]+。
实例468：(1R，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((2SR，3RS)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A：中间体552：(1R，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2SR，3RS，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
使用中间体70代替中间体13并使用中间体187代替中间体176，类似于实例331步骤A制备标题化合物。MS(ESI)m/z 704.5[M+H]+。
步骤B：(1R，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((2SR，3RS)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
使用中间体552代替中间体507，类似于实例331步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 566.4[M+H]+。
实例469：(1R，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1RS，2SR，3RS，4SR)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
将TFA(2.06mL，26.9mmol)添加至中间体552(290mg，0.412mmol)和苯甲醚(89mg，0.82mmol)的混合物中，然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，并将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-5％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(189mg，81％)。MS(ESI)m/z 564.4[M+H]+。
实例470：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((2SR，3RS)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A：中间体553：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1RS，2SR，3RS，4SR)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
使用中间体187代替中间体176，类似于实例331步骤A制备标题化合物。MS(ESI)m/z 697.5[M+H]+。
步骤B：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((2SR，3RS)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
使用中间体553代替中间体507，类似于实例331步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 559.4[M+H]+。
实例471：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1RS，2SR，3RS，4SR)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
使用中间体553代替中间体552，类似于实例469制备标题化合物。MS(ESI)m/z557.4[M+H]+。
实例472：(1R，3r)-3-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)环丁烷-1-甲酸和
实例473：(1S，3s)-3-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)环丁烷-1-甲酸
步骤A：中间体554：3-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯
使用中间体339代替中间体13并使用中间体232代替中间体176，类似于实例331步骤A制备标题化合物。MS(ESI)m/z 699.2[M+H]+。
步骤B：中间体555：3-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)环丁烷-1-甲酸
将TFA(1mL)添加至中间体554(193mg，0.277mmol)在CHCl3(1mL)中的溶液中，然后将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物真空浓缩，并将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-10％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(153mg，80％)。MS(ESI)m/z 643.5[M+H]+。
步骤C：(1R，3r)-3-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)环丁烷-1-甲酸和(1S，3s)-3-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)环丁烷-1-甲酸
将中间体555(141mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IA(250mm×30mm)；流动相：[CO2/MeOH＝60/40])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例472(76.2mg，54％)；MS(ESI)m/z 643.5[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例473(65.2mg，46％)；MS(ESI)m/z643.2[M+H]+。
实例474：2-((1R，3r)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环丁基)乙酸和
实例475：2-((1S，3s)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环丁基)乙酸
步骤A：中间体556：2-(3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环丁基)乙酸甲酯
使用中间体340代替中间体13并使用中间体232代替中间体176，类似于实例331步骤A制备标题化合物。MS(ESI)m/z 657.2[M+H]+。
步骤B：中间体557：2-(3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环丁基)乙酸
使用中间体556代替中间体533，类似于实例435步骤C制备标题化合物。MS(ESI)m/z 643.5[M+H]+。
步骤C：2-((1R，3r)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环丁基)乙酸和
2-((1S，3s)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环丁基)乙酸
将中间体557(139mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IC(250mm*30mm)；流动相：[CO2/MeOH＝90/10])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例474(72.0mg，52％)；MS(ESI)m/z 643.2[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例475(48.9mg，35％)；MS(ESI)m/z643.1[M+H]+。
实例476：2-((1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己基)乙酸和
实例477：2-((1R，4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己基)乙酸
步骤A：中间体558：2-(4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己基)乙酸乙酯
使用中间体341代替中间体13并使用中间体22代替中间体176，类似于实例331步骤A制备标题化合物。MS(ESI)m/z 587.3[M+H]+。
步骤B：中间体559：2-(4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己基)乙酸
使用中间体558代替乙基中间体533，类似于实例435步骤C制备标题化合物。MS(ESI)m/z 559.6[M+H]+。
步骤C：2-((1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己基)乙酸和
2-((1R，4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己基)乙酸
将中间体559(160mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAKIE(250mm*30mm)；流动相：[己烷/2-PrOH/AcOH＝75/25/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例476(72mg，41％)；MS(ESI)m/z 559.3[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例477(66mg，38％)；MS(ESI)m/z 559.3[M+H]+。
包括在以下表32中的实例类似于实例331步骤A、随后实例472步骤B，使用指定的起始材料代替中间体13和中间体176来合成。
表32：
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实例485：(1R，4r)-4-(2-氟-4-异丙氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(甲氧基羰基)环己烷-1-甲酸
步骤A：中间体560：(1s，4s)-4-(2-氟-4-异丙氧基-5-(甲氧基羰基)苯氧基)环己烷-1，1-二甲酸1-(叔丁基)1-甲酯
在0℃下，将在THF(2mL)中的偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯(154mg，0.66mmol)逐滴添加至中间体283(94mg，0.41mmol)、中间体273(160mg，0.62mmol)和三苯基膦(173mg，0.66mmol)在THF(2mL)中的溶液中，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释并将混合物用H2O洗涤两次，然后将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-25％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(122mg，63％)。
步骤B：中间体561：5-(((1s，4s)-4-(叔丁氧基羰基)-4-羧基环己基)氧基)-4-氟-2-异丙氧基苯甲酸
将在H2O(0.7mL)中的LiOH(15mg，0.62mmol)添加至中间体560(432mg，0.843mmol)在THF(2mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌22小时。向反应混合物中添加10％柠檬酸水溶液直至pH＜2，将反应混合物用CHCl3萃取两次，并将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-10％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(90mg，79％)。MS(ESI)m/z 385.2[M+H-tBu]+
步骤C：中间体562：(1S，4s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-氟-4-异丙氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
将HATU(82mg，0.216mmol)添加至中间体561(89mg，0.216mmol)、中间体22(70mg，0.237mmol)和DIPEA(84mg，0.648mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加H2O和10％柠檬酸水溶液，并用EtOAc萃取混合物，然后真空浓缩有机层。将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-9％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(46mg，34％)。MS(ESI)m/z 659.4[M+H]+。
步骤D：中间体563：(1S，4s)-4-(2-氟-4-异丙氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1，1-二甲酸1-(叔丁基)1-甲酯
将二偶氮甲基(三甲基)硅烷(1.0M，在己烷中，0.08mL，0.155mmol)添加至甲苯(0.4mL)和MeOH(0.4mL)中，并将混合物在室温下搅拌2min。将中间体562(43mg，0.065mmol)添加至混合物中，并将混合物在室温下搅拌30min。将混合物真空浓缩，并将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-50％EtOAc作为流动相纯化，以得到标题化合物(32mg，73％)。MS(ESI)m/z 673.4[M+H]+。
步骤E：(1R，4r)-4-(2-氟-4-异丙氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(甲氧基羰基)环己烷-1-甲酸
使用中间体563代替中间体554，类似于实例472步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 617.3[M+H]+。
实例486：(1S，4s)-4-(2-氟-4-异丙氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟甲基)环己烷-1-甲酸
步骤A：中间体564：(1S，4s)-4-(2-氟-4-异丙氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟基甲基)环己烷-1-甲酸叔丁酯
将硼氢化钠(35mg，0.92mmol)和MeOH(0.5mL)添加至中间体563在THF(1mL)中的混合物中，并将混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加饱和NH4Cl水溶液，并将混合物用CHCl3萃取，并将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-75％EtOAc作为流动相纯化，以得到标题化合物(14mg，47％)。MS(ESI)m/z 645.4[M+H]+。
步骤B：(1S，4s)-4-(2-氟-4-异丙氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟甲基)环己烷-1-甲酸
使用中间体564代替中间体554，类似于实例472步骤B制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.85(s，3H)，1.10-1.71(m，20H)，1.80-1.93(m，2H)，1.97-2.12(m，4H)，2.24-2.28(m，1H)，2.59-2.64(m，1H)，2.79(dd，J＝13.2，5.2Hz，1H)，3.07(dd，J＝13.2，6.9Hz，1H)，3.16(s，2H)，3.18(s，2H)，3.36(s，2H)，4.02-4.11(m，2H)，4.24-4.32(m，1H)，4.67-4.76(sep，J＝6.0Hz，1H)，7.10(d，J＝13.2Hz，1H)，7.60(d，J＝9.9Hz，1H)，7.74(m，1H)，8.46(d，J＝9.3Hz，1H)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C32H46FN2O7：589.3284，实测值：589.3278。
实例487：(1R，4s)-4-(5-(((3RS，4SR)-1-乙酰基-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A：中间体565：(3RS，4SR)-4-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4R)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)哌啶-1，3-二甲酸1-(叔丁基)3-甲酯
使用外消旋-(3R，4S)-4-氨基哌啶-1，3-二甲酸1-(叔丁基)3-甲酯代替中间体176，类似于实例331步骤A制备标题化合物。MS(ESI)m/z707.4[M+H]+。
步骤B：中间体566：外消旋-(3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4R)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)哌啶-3-甲酸
使用中间体565代替中间体533，类似于实例435步骤C制备标题化合物。
步骤C：中间体567：(3RS，4SR)-4-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4R)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将丙基膦酸酐(1.7M，在EtOAc中，0.34mL，0.59mmol)和DIPEA(0.15mL，0.87mmol)添加至3-((三氟甲基)磺酰基)苯胺(39mg，0.17mmol)和中间体566(100mg，0.145mmol)在EtOAc(3mL)中的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌2天。向反应混合物中添加饱和NaHCO3水溶液，然后分离有机层并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的10％-85％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(67mg，52％)。MS(ESI)m/z 900.8[M+H]+。
步骤D：中间体568：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3RS，4SR)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯盐酸化物
将中间体567(67mg，0.075mmol)在MeOH(1mL)中的4M HCl中的混合物在室温下搅拌4小时。将混合物真空浓缩并真空干燥以得到标题化合物(63mg，100％)。
步骤E：中间体569：(1R，4s)-4-(5-(((3RS，4SR)-1-乙酰基-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
将乙酸酐(15mg，0.149mmol)添加至中间体568(62mg，0.075mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物浓缩并用甲苯共沸。将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-5％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(65mg，100％)。MS(ESI)m/z 842.4[M+H]+。
步骤F：(1R，4s)-4-(5-(((3RS，4SR)-1-乙酰基-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
使用中间体569代替中间体507，类似于实例331步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 702.2[M+H]+。
实例488：(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A：中间体570：(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸甲酯
将HATU(73mg，0.19mmol)添加至中间体234(71mg，0.17mmol)、中间体348(62mg，0.19mmol)和DIPEA(0.09mL，0.52mmol)在DMF(0.4mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。向反应混合物中添加H2O并用CHCl3萃取混合物，然后将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-60％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(109mg，92％)。MS(ESI)m/z 681.2[M+H]+。
步骤B：(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
将在H2O(0.4mL)中的LiOH(19mg，0.793mmol)添加至中间体570(108mg，0.159mmol)在THF(0.8mL)中的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌12小时。将1M HCl水溶液和CHCl3添加至反应混合物中并将各层分离。将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-5％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(93mg，88％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C29H30F7N2O6S：667.1708，实测值：667.1714。
包括在以下表33中的实例类似于实例488的程序使用中间体111和指示的胺来合成。
表33：
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实例497：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((4-甲氧基-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A：中间体571：(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
使用中间体227代替中间体234，类似于实例488步骤A制备标题化合物。MS(ESI)m/z 701.3[M+H]+。
步骤B：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((4-甲氧基-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸
将2M NaOH水溶液(0.65mL，1.3mmol)添加至中间体571(185mg，0.159mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌3天。将1M HCl水溶液和CHCl3添加至反应混合物中并将各层分离。将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的5％MeOH作为流动相纯化，以得到标题化合物(26mg，14％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C31H33F4N2O9S：685.1838，实测值：685.1810。
实例498：(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A：中间体572：(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸甲酯
使用中间体229代替中间体234，类似于实例488步骤A制备标题化合物。MS(ESI)m/z 623.3[M+H]+。
步骤B：(1S，3s)-3-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)环丁烷-1-甲酸
将2MNaOH水溶液(5.6mL，2.8mmol)添加至中间体572(396mg，0.636mmol)在MeOH(1.3mL)中的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌4天。将柠檬酸水溶液和CHCl3添加至反应混合物中并分离各层。将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的5％MeOH作为流动相纯化，以得到第一洗脱反式异构体：(1S，4s)-4-(2-氟-5-(((1R，2R，3R，4S)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸(18mg，7％)；MS(APCI)m/z 609.1[M+H]+，以及第二洗脱顺式异构体：中间体498(285mg，88％)；MS(APCI)m/z 609.1[M+H]+。
实例499：(1S，2S，3R，4R)-3-(5-(((1s，4S)-4-氨基甲酰基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
使用实例498代替实例1，类似于实例418步骤A制备标题化合物。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H31F5N3O5：608.2178，实测值：608.2170。
实例500：(1R，2S，3R，4S)-3-(5-(((1s，4S)-4-氨基甲酰基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
使用实例179代替实例1，类似于实例418步骤A制备标题化合物。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H33F5N3O5：610.2334，实测值：610.2348。
实例501：(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
步骤A：中间体573：(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸甲酯
使用中间体230代替中间体234，类似于实例488步骤A制备标题化合物。MS(ESI)m/z 623.4[M+H]+。
步骤B：(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)环己烷-1-甲酸
使用中间体573代替中间体570，类似于实例488步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 609.1[M+H]+。
实例502：(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A：中间体574：(1R，2S，3R，4S)-3-(4-氰基-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯
将HATU(289mg，0.76mmol)添加至(1R，2S，3R，4S)-3-氨基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯盐酸化物(155mg，0.76mmol)、中间体70(300mg，0.63mmol)和DIPEA(0.33mL，1.90mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加H2O并通过过滤收集沉淀物，并真空干燥以得到标题化合物(415mg，100％)。MS(ESI)m/z 623.4[M+H]+。
步骤B：中间体575：(1R，2S，3R，4S)-3-(4-氰基-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸
使用中间体574代替中间体570，类似于实例488步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 609.4[M+H]+。
步骤C：中间体576：(1R，2S，3R，4S)-3-(4-氰基-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙酯
将HATU(70mg，0.185mmol)添加至中间体575(94mg，0.154mmol)、3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙胺盐酸化物(41mg，0.23mmol)和DIPEA(0.08mL，0.463mmol)在DMF(0.8mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加H2O并用CHCl3萃取混合物，然后将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-50％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(85mg，75％)。MS(ESI)m/z 732.4[M+H]+。
步骤D：(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
使用中间体576代替中间体507，类似于实例331步骤B制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01(s，3H)，1.02(s，3H)，1.05(s，3H)，1.20-1.72(m，10H)，1.83-1.95(m，2H)，2.02-2.12(m，2H)，2.39-2.49(m，2H)，2.93(dd，J＝11.0，6.7Hz，1H)，3.15(dd，J＝13.75，6.05Hz，1H)，3.20-3.50(m，1H)，3.94(s，3H)，4.24-4.40(m，2H)，7.52(s，1H)，7.64(s，1H)，8.18(t，J＝6.33Hz，1H)，9.83(d，J＝7.15Hz，1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H39F3N3O6：594.2786，实测值：594.2774。
实例503：(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((R＊)-2，2-二甲基环戊基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A：中间体577：(1S，2S，3R，4R)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯
类似于实例502步骤A，使用中间体13代替中间体70，并使用(1S，2S，3R，4R)-3-氨基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯盐酸化物代替(1R，2S，3R，4S)-3-氨基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯盐酸化物来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 616.6[M+H]+。
步骤B：中间体578：(1S，2S，3R，4R)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸
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使用中间体577代替中间体574，类似于实例502步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 602.5[M+H]+。
步骤C：中间体579：(1S，4s)-4-(5-(((1R，2R，3S，4S)-3-(((R＊)-2，2-二甲基环戊基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯(异构体1)和中间体580：(1S，4s)-4-(5-(((1R，2R，3S，4S)-3-(((R＊)-2，2-二甲基环戊基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯(异构体2)
使用中间体578代替中间体575并使用外消旋-2，2-二甲基环戊胺代替3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙胺盐酸化物，类似于实例502步骤C制备标题化合物。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-40％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到第一洗脱化合物异构体1：中间体579(20mg，52％)；MS(ESI)m/z 697.4[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：中间体580(16mg，41％)；MS(ESI)m，/z 697.4[M+H]+。
步骤D：(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((R＊)-2，2-二甲基环戊基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
使用中间体579代替中间体507，类似于实例331步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 559.3[M+H]+。
实例504：(1S，4s)-4-(5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((R＊)-2，2-二甲基环戊基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
使用中间体580代替中间体507，类似于实例331步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 559.3[M+H]+。
实例505：(1S，3s)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸
将EDC(31mg，0.163mmol)、HOAt(22mg，0.163mmol)和TEA(0.070mL，0.501mmol)添加至中间体326(56mg，0.188mmol)和中间体232(50mg，0.125mmol)在DMF(4mL)中的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中添加1M HCl水溶液并用EtOAc萃取混合物，然后将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在己烷中的0％-10％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(81mg，52％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.31-1.47(m，3H)，1.37(s，3H)，1.53-1.75(m，3H)，2.26-2.36(m，2H)，2.37-2.45(m，2H)，2.47-2.55(m，1H)，2.56-2.62(m，1H)，3.11(dd，J＝11.2，4.2Hz，1H)，3.96(s，3H)，4.39-4.47(m，1H)，4.78-4.87(m，1H)，7.20(d，J＝13.0Hz，1H)，7.55(d，J＝10.0Hz，1H)，7.76-7.84(m，2H)，7.93-7.98(m，1H)，8.70-8.73(m，1H)，9.76(d，J＝7.3Hz，1H)，10.76(s，1H)。MS(ESI)m/z643.6[M+H]+。
实例506：(1R，4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲氧基环己烷-1-甲酸
使用中间体329代替中间体326并使用中间体22代替中间体232，类似于实例505制备标题化合物。MS(ESI)m/z 561.5[M+H]+。
实例507：(1R，4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-羟基环己烷-1-甲酸
步骤A：中间体581：(1R，4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-羟基环己烷-1-甲酸叔丁酯
使用中间体337代替中间体13并使用中间体22代替中间体176，类似于实例331步骤A制备标题化合物。MS(ESI)m/z 603.7[M+H]+。
步骤B：(1R，4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-羟基环己烷-1-甲酸
使用1-中间体581代替中间体515，类似于实例398步骤B制备标题化合物。MS(ESI)m/z 547.6[M+H]+。
实例508：(1R，4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲氧基环己烷-1-甲酸
使用中间体329代替中间体326，类似于实例505制备标题化合物。MS(ESI)m/z687.2[M+H]+。
实例509：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例510：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例432中获得的外消旋产物(201mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IA(250mm＊30mm)；流动相：[己烷∶2-PrOH∶AcOH＝70/30/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例509(86.5mg，34％)；MS(ESI)m/z 651.2[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例510(57mg，23％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C29H33F6N2O6S：651.1958，实测值：651.1940。
实例511：(1S，2S，3R，4R)-3-(5-(((1s，4S)-4-氨基甲酰基环己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)-N-(3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
使用实例510代替实例1，类似于实例418步骤A制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.91(m，14H)，2.11-2.22(m，1H)，2.45-2.52(m，1H)，2.55-2.60(m，IH)，3.09(dd，J＝10.9，4.2Hz，1H)，3.96(s，3H)，4.37-4.47(m，2H)，6.70(br s，1H)，7.13-7.25(m，2H)，7.52-7.61(m，2H)，7.65-7.72(m，2H)，8.44-8.48(m，1H)，9.77(d，J＝7.3Hz，1H)，10.56(s，1H)。MS(ESI)m/z 650.6[M+H]+。
实例512：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3aR＊，4S＊，5S＊，6aS＊)-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸和
实例513：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3aR＊，4S＊，5S＊，6aS＊)-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
将在实例395中获得的外消旋产物(39mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IA(250mm*30mm)；流动相：[己烷∶EtOH∶AcOH＝30/70/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例512(18.4mg，47％)；MS(ESI)m/z 689.6[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例513(17.8mg，46％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H33F4N2O10S：689.1786，实测值：689.1794。
实例514：(1R，4s)-4-(5-(((3R＊，4S＊)-1-乙酰基-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例515：(1R，4s)-4-(5-(((3R＊，4S＊)-1-乙酰基-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例487中获得的外消旋产物(32.3mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IF(250mm*30mm)；流动相：[MTBE/EtOH/AcOH＝85/15/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例514(16.6mg，52％)；MS(ESI)m/z 702.6[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例515(15.4mg，48％)；MS(ESI)m/z 702.2[M+H]+。
实例516：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S＊，2R＊)-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环庚基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例517：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S＊，2R＊)-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环庚基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例354中获得的外消旋产物(100mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IA(250mm＊30mm)；流动相：[己烷∶2-PrOH∶AcOH＝65/35/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例516(46.0mg，46％)；MS(ESI)m/z 673.6[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例517(44.6mg，45％)；MS(ESI)m/z 673.2[M+H]+。
实例518：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3S＊，4S＊)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例519：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3S＊，4S＊)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体1)
将在实例341中获得的外消旋产物(28.5mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IF(250mm＊30mm)；流动相：[己烷∶EtOH∶AcOH＝50/50/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例518(9.3mg，33％，100％ee)；MS(ESI)m/z 661.2[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例519(13.1mg，46％，100％ee)；MS(ESI)m/z 661.2[M+H]+。
实例520：(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1S＊，2S＊，3R＊，4R＊)-3-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环]2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例521：(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1S＊，2S＊，3R＊，4R＊)-3-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例371中获得的外消旋产物(95.2mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK ID(250mm＊30mm)；流动相：[己烷∶2-PrOH∶AcOH＝65/35/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例520(19.7mg，21％，100％ee)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H34F7N2O6S：683.2020，实测值：683.2022 m/z，以及第二洗脱化合物异构体2：实例521(16.6mg，17％，99.9％ee)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H34F7N2O6S：683.2020，实测值：683.2054。
实例522：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S＊，2R＊，4S＊)-4-甲氧基-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例523：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S＊，2R＊，4S＊)-4-甲氧基-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例335中获得的外消旋产物(79.8mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IA(250mm＊30mm)；流动相：[己烷/EtOH/AcOH＝60/40/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例522(23.9mg，30％，100％ee)；MS(ESI)m/z 675.2[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例523(35.3mg，44％，99.8％ee)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H35F4N2O9S：675.1994，实测值：675.2002。
实例524：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S＊，2R＊，4R＊)-4-甲氧基-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例525：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S＊，2R＊，4R＊)-4-甲氧基-2-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例336中获得的外消旋产物(35.3mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IA(250mm＊30mm)；流动相：[己烷/2-PrOH∶AcOH＝70/30/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例524(15mg，43％，100％ee)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.20-1.41(m，4H)1.42-1.71(m，2H)1.85-2.00(m，2H)2.04-2.21(m，2H)2.22-2.41(m，3H)2.52(dt，J＝14.31，5.64Hz，1H)3.32(s，3H)3.50-3.59(m，1H)3.70(s，3H)4.01-4.15(m，2H)4.85-5.01(m，1H)6.57(d，J＝12.10Hz，1H)7.41(t，J＝7.98Hz，1H)7.47(d，J＝7.98Hz，1H)7.62(d，J＝7.70Hz，1H)7.68(d，J＝9.63Hz，1H)8.22(br d，J＝7.70Hz，1H)8.47(s，1H)8.94(br s，1H)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H35F4N2O9S：675.1994，实测值：675.2026，以及第二洗脱化合物异构体2：实例525(15mg，42％，99.7％ee)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.20-1.41(m，4H)1.42-1.71(m，2H)1.85-2.00(m，2H)2.04-2.21(m，2H)2.22-2.41(m，3H)2.52(dt，J＝14.31，5.64Hz，1H)3.32(s，3H)3.50-3.59(m，1H)3.70(s，3H)4.01-4.15(m，2H)4.85-5.01(m，1H)6.57(d，J＝12.10Hz，1H)7.41(t，J＝7.98Hz，1H)7.47(d，J＝7.98Hz，1H)7.62(d，J＝7.70Hz，1H)7.68(d，J＝9.63Hz，1H)8.22(br d，J＝7.70Hz，1H)8.47(s，1H)8.94(br s，1H)；MS(ESI)m/z 675.2[M+H]+。
实例526：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S＊，2S＊，5S＊)-2-甲氧基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例527：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S＊，2S＊，5S＊)-2-甲氧基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例359中获得的外消旋产物(30.3mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IA(250mm*30mm)；流动相：[MTBE/EtOH/AcOH＝96/4/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例526(12.8mg，42％)；MS(ESI)m/z 675.3[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例527(5.8mg，19％)；MS(ESI)m/z 675.2[M+H]+。
实例528：(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1S＊，2S＊，5S＊)-2-羟基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例529：(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1S＊，2S＊，5S＊)-2-羟基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例343中获得的外消旋产物(149mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IA(250mm*30mm)；流动相：[MTBE/EtOH/AcOH＝96/4/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例528(52.8mg，36％，100％ee)；MS(ESI)m/z 661.3[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例529(53.4mg，36％，100％ee)；MS(ESI)m/z 661.3[M+H]+。
实例530：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S＊，2S＊，3R＊，4R＊)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例531：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S＊，2S＊，3R＊，4R＊)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例331中获得的外消旋产物(170mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IC(250mm*30mm)；流动相：[己烷/2-PrOH/EtOH/AcOH＝60/20/20/0.5])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例530(74mg，44％)；MS(ESI)m/z 547.3[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例531(72mg，42％)；MS(ESI)m/z 547.3[M+H]+。
实例532：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S＊，2S＊，3R＊，4R＊)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟基甲基)环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例533：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S＊，2S＊，3R＊，4R＊)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟基甲基)环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例332中获得的外消旋产物(85mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IB N(250mm＊30mm)；流动相：[己烷/2-PrOH∶AcOH＝50/50/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例532(16mg，19％)；MS(ESI)m/z 563.2[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例533(16mg，19％)；MS(ESI)m/z 563.2[M+H]+。
实例534：(1R，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S＊，2S＊，3R＊，4R＊)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例535：(1R，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S＊，2S＊，3R＊，4R＊)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例333中获得的外消旋产物(65mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IB N(250mm*30mm)；流动相：[己烷/EtOH/AcOH＝50/50/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例534(31mg，48％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H40N3O7；554.2860，实测值：554.2870，以及第二洗脱化合物异构体2：实例535(31mg，48％)；MS(ESI)m/z 554.3[M+H]+。
实例536：(1R，4s)4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S＊，2S＊，3R＊，4R＊)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-(3，3，3-三氟丙基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例537：(1R，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S＊，2S＊，3R＊，4R＊)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-(3，3，3-三氟丙基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体2)
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步骤A：中间体582：((1R，4s)-4-(5-(((1S＊，2S＊，3R＊，4R＊)-7-(叔丁氧基羰基)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体1)和中间体583：(1R，4s)-4-(5-(((1S＊，2S＊，3R＊，4R＊)-7-(叔丁氧基羰基)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例334中获得的外消旋产物(145mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IC(250mm*30mm)；流动相：[己烷/EtOH/AcOH＝75/25/0.5])以得到第一洗脱化合物异构体1：中间体582(74mg，50％)；MS(ESI)m/z 653.4[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：中间体583(70mg，48％)；MS(ESI)m/z 653.3[M+H]+。
步骤B：(1R，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S＊，2S＊，3R＊，4R＊)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-7-(3，3，3-三氟丙基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
将中间体582(68mg，0.104mmol)在环戊基甲醚(0.5mL)中的4M HCl中的溶液在室温下搅拌1h，并将反应混合物真空浓缩以得到所得胺盐酸化物(62g，100％)。
将NaBH4(32mg，0.15mmol)添加至所得胺盐酸化物(30mg，0.051mmol)、DIPEA(7mg，0.056mmol)和3，3，3-三氟丙醛(57mg，0.51mmol)在CHCl3(1mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌20min。向反应混合物中添加柠檬酸水溶液(10％)并用CHCl3萃取混合物，然后将有机层真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-7％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物，实例536(31mg，94％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C33H44F3N4O6：649.3208，实测值：649.3186。
用中间体583代替中间体582重复步骤B，以得到标题化合物，实例537MS(ESI)m/z649.3[M+H]+
实例538：(1R，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((2S＊，3R＊)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例539：(1R，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((2S＊，3R＊)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例468中获得的外消旋产物(260mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IA(250mm*30mm)；流动相：[MTBE/EtOH/AcOH＝95/5/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例538(114mg，41％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C32H44N3O6：566.3224，实测值：566.3220，以及第二洗脱化合物异构体2：实例539(114mg，41％)；MS(ESI)m/z 566.4[M+H]+。
实例540：(1R，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R＊，2S＊，3R＊，4S＊)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例541：(1R，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R＊，2S＊，3R＊，4S＊)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例469中获得的外消旋产物(180mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IA(250mm＊30mm)；流动相：[MTBE/EtOHI/AcOH＝95/5/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例540(65mg，36％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C32H42N3O6：564.3068，实测值：564.3074，以及第二洗脱化合物异构体2：实例541(64mg，36％)；MS(ESI)m/z 564.4[M+H]+。
实例542：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((2S＊，3R＊)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体2)和
实例543：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((2S＊，3R＊)-34((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体1)
将在实例470中获得的外消旋产物(207mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK ID(250mm*30mm)；流动相：[己烷/2-PrOH∶AcOH＝60/40/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例542(85mg，41％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C31H44FN2O6：559.3178，实测值：559.3176，以及第二洗脱化合物异构体2：实例543(78mg，38％)；MS(ESI)m/z 559.4[M+H]+。
实例544：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R＊，2S＊，3R＊，4S＊)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例545：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R＊，2S＊，3R＊，4S＊)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例471中获得的外消旋产物(114mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK ID(250mm*30mm)；流动相：[己烷/EtOH/AcOH＝60/40/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例544(53mg，46％)；MS(ESI)m/z 557.4[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例545(40mg，35％)；MS(ESI)m/z 557.4[M+H]+。
实例546：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S＊，2R＊，4R＊)-4-甲氧基-2-(新戊基氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例547：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S＊，2R＊，4R＊)-4-甲氧基-2-(新戊基氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例337中获得的外消旋产物(155mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IG(250mm＊30mm)；流动相：[己烷/2-PrOH∶AcOH＝60/40/0.5])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例546(62.8mg，41％)；MS(ESI)m/z 537.4[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例547(62.6mg，40％)；MS(ESI)m/z 537.4[M+H]+。
实例548：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S＊，2R＊，4R＊)-4-甲氧基-2-(新戊基氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟基甲基)环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例549：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S＊，2R＊，4R＊)-4-甲氧基-2-(新戊基氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟基甲基)环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例338中获得的外消旋产物(101mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IA(250mm＊30mm)；流动相：[MTBE/EtOH/MeOH/AcOH＝90/5/5/0.5])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例548(40mg，40％)；MS(ESI)m/z 553.4[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例549(40mg，40％)；MS(ESI)m/z 553.4[M+H]+。
实例550：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S＊，2R＊，4R＊)-4-甲氧基-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟甲基)环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例551：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S＊，2R＊，4R＊)-4-甲氧基-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟甲基)环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例339中获得的外消旋产物(74mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IA(250mm＊30mm)；流动相：[MTBE/EtOH/MeOH/AcOH＝90/5/5/0.5])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例550(28mg，37％)；MS(ESI)m/z[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例551(26mg，35％)；MS(ESI)m/z[M+H]+。
实例552：2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸(异构体1)和
实例553：2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸(异构体2)
将在实例224中获得的外消旋产物(260mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IF(250mm*30mm)；流动相：[己烷/EtOH/MeOH/AcOH＝55/25/20/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例552(127mg，49％，100％ee)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H25F4N2O7S：633.1312，实测值：633.1328，以及第二洗脱化合物异构体2：实例553(125mg，48％，99.8％ee)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H25F4N2O7S：633.1312，实测值：633.1352。
实例554：2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1R，2R，3S，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸(异构体1)和
实例555：2′-氟-4′-甲氧基-5′-(((1S，2S，3R，4R)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸(异构体2)
将在实例225中获得的外消旋产物(260mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IF(250mm＊30mm)；流动相：[己烷/MeOH/THF/AcOH＝80/10/10/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例554(130mg，50％，99.8％ee)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H25F4N2O7S：633.1312，实测值：633.1348，以及第二洗脱化合物异构体2：实例555(130mg，50％，99.8％ee)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H25F4N2O7S：633.1312，实测值：633.1308。
实例556：rel-2′-氟-4-羟基-4′-甲氧基-5′-(((1R，2S，3R，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸(异构体1)和
实例557：rel-2′-氟-4-羟基-4′-甲氧基-5′-(((1R，2S，3R，4S)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸(异构体2)
将在实例316中获得的外消旋产物(30mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAKIE(250mm*30mm)；流动相：[己烷/EtOH/THF/TFA＝80/10/10/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例556(6.1mg，20％，100％ee)；MS(APCI)m/z 651.0[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例557(8.3mg，28％，99％ee)；MS(APCI)m/z 651.0[M+H]+。
实例558：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3S＊，4S＊)-4-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例559：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3S＊，4S＊)-4-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例340中获得的外消旋产物(56.4mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK ID(250mm*30mm)；流动相：[己烷/2-PrOH∶AcOH＝65/35/0.5])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例558(28.6mg，50％，100％ee)；MS(ESI)m/z 661.2[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例559(28.0mg，50％，99.7％ee)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C29H33F4N2O9S：661.1838，实测值：661.1848。
实例560：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3S＊，4R＊)-4-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例561：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3S＊，4R＊)-4-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例342中获得的外消旋产物(73.4mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IA(250mm＊30mm)；流动相：[己烷/EtOH/AcOH＝60/40/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例560(31.5mg，43％)；MS(ESI)m/z 647.5[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例561(30.6mg，42％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C28H31F4N2O9S：647.1680，实测值：647.1700。
实例562：(1R，4s)-4-(5-(((1S＊，2R＊，3S＊，5S＊)-2，3-二羟基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例563：(1R，4s)-4-(5-(((1S＊，2R＊，3S＊，5S＊)-2，3-二羟基-5-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例394中获得的外消旋产物(139mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IF(250mm*30mm)；流动相：[己烷/EtOH/AcOH＝60/40/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例562(60.2mg，43％)；MS(ESI)m/z 677.4[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例563(57.0mg，41％)；MS(ESI)m/z 677.4[M+H]+。
实例564：(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((3S＊，4R＊)-4-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例565：(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((3S＊，4R＊)-4-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例344中获得的外消旋产物(138mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IF(250mm*30mm)；流动相：[己烷/EtOH/AcOH＝60/40/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例564(64.6mg，47％)；MS(ESI)m/z 659.5[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例565(64.3mg，47％)；MS(ESI)m/z 659.2[M+H]+。
实例566：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3S＊，4R＊)-4-(新戊基氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例567：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3S＊，4R＊)-4-(新戊基氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例345中获得的外消旋产物(193mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IA(250mm*30mm)；流动相：[己烷/2-PrOH/EtOH/AcOH＝60/20/20/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例566(83.1mg，43％)；MS(ESI)m/z 509.5[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例567(81.5mg，42％)；MS(ESI)m/z 509.2[M+H]+。
实例568：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S＊，2R＊)-2-(新戊基氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例569：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S＊，2R＊)-2-(新戊基氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例346中获得的外消旋产物(145mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IA(250mm*30mm)；流动相：[己烷/2-PrOH/EtOH/AcOH＝65/10/25/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例568(66.1mg，46％)；MS(ESI)m/z 493.5[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例569(65.4mg，45％)；MS(ESI)m/z 493.2[M+H]+。
实例570：(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1S＊，2R＊)-2-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例571：(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((1S＊，2R＊)-2-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例347中获得的外消旋产物(214mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IA(250mm*30mm)；流动相：[己烷/2-PrOH/EtOH/AcOH＝65/10/25/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例570(100.6mg，47％)；MS(ESI)m/z 643.2[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例571(106.2mg，50％)；MS(ESI)m/z 643.2[M+H]+。
实例572：(1R，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S＊，2R＊)-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例573：(1R，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S＊，2R＊)-2-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例348中获得的外消旋产物(145mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IA(250mm＊30mm)；流动相：[己烷/2-PrOH/EtOH/AcOH＝65/10/25/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例572(66.1mg，46％)；MS(ESI)m/z 512.2[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例573(65.4mg，45％)；MS(ESI)m/z 512.3[M+H]+。
实例574：(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((3S＊，4S＊)-4-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例575：(1R，4s)-4-(2-氟-5-(((3S＊，4S＊)-4-((4-氟-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例349中获得的外消旋产物(161mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IG(250mm*30mm)；流动相：[己烷/2-PrOH∶AcOH＝70/30/0.1]以得到第一洗脱化合物异构体1：实例574(71.5mg，44％)；MS(ESI)m/z 673.5[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例575(80.6mg，50％)；MS(ESI)m/z 673.2[M+H]+。
实例576：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3S＊，4R＊)-4-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体2)和
实例577：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3S＊，4R＊)-4-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体1)
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将在实例350中获得的外消旋产物(170mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IA(250mm*30mm)；流动相：[己烷/2-PrOH/EtOH/MeOH/AcOH＝65/20/15/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例577(72.6mg，43％，100％ee)；MS(ESI)m/z 521.2[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例576(74.5mg，44％，99.9％ee)；MS(ESI)m/z 521.2[M+H]+。
实例578：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3S＊，4R＊)-4-(新戊基氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟基甲基)环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例579：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3S＊，4R＊)-4-(新戊基氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟基甲基)环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例362中获得的外消旋产物(102mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IA(250mm*30mm)；流动相：[己烷/2-PrOH/EtOH/MeOH/AcOH＝45/10/45/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例578(43.6mg，43％，100％ee)；MS(ESI)m/z 525.2[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例579(42.2mg，41％，99.7％ee)；MS(ESI)m/z 525.2[M+H]+。
实例580：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3S＊，4R＊)-4-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟基甲基)环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例581：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3S＊，4R＊)-4-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟甲基)环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例363中获得的外消旋产物(40mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IA(250mm*30mm)；流动相：[CO2/MeOH＝60/40])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例580(14.2mg，36％)；MS(ESI)m/z 537.5[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例581(20mg，50％)；MS(ESI)m/z 537.5[M+H]+。
实例582：(1R，4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R＊，2R＊，3S＊，4S＊)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-羟基环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例583：(1R，4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R＊，2R＊，3S＊，4S＊)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-羟基环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例422中获得的外消旋产物(16mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IE(250mm*30mm)；流动相：[己烷/2-PrOH/MeOH/AcOH＝65/30/5/0.5])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例582(5mg，31％)；MS(ESI)m/z 673.3[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例583(5mg，31％)；MS(ESI)m/z 673.3[M+H]+。
实例584：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S＊，2S＊，3R＊，4R＊)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟基甲基)环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例585：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S＊，2S＊，3R＊，4R＊)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-(羟基甲基)环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例366中获得的外消旋产物(13mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IA(250mm*30mm)；流动相：[己烷/EtOH/AcOH＝60/40/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例584(6.5mg，50％)；MS(ESI)m/z 687.6[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例585(4.2mg，32％)；MS(ESI)m/z 687.6[M+H]+。
实例586：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S＊，2S＊，3R＊，4R＊)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体1)和
实例587：(1R，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S＊，2S＊，3R＊，4R＊)-3-((3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体2)
将在实例367中获得的外消旋产物(133mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IE(250mm*30mm)；流动相：[己烷/EtOH/AcOH＝75/25/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例586(44.6mg，39％)；MS(ESI)m/z 671.5[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例587(51.7mg，45％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C31H35F4N2O8S：671.2044，实测值：671.2064。
实例588：(1R，4s)-4-(2-氰基-4-氟-5-(((2S＊，3R＊)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体2)和
实例589：(1R，4s)-4-(2-氰基-4-氟-5-(((2S＊，3R＊)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(异构体1)
将在实例368中获得的外消旋产物(90mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IB N(250mm*30mm)；流动相：[己烷/2-PrOH∶AcOH＝75/25/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例589(39.7mg，41％，99.7％ee)；MS(ESI)m/z 554.4[M+H]+，以及第二洗脱化合物异构体2：实例588(36.8mg，38％，99.7％ee)；MS(ESI)m/z 554.4[M+H]+。
实例590：rel-2′-氟-5′-(((1R，2S，3R，4S)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酸(异构体1)和
实例591：rel-2′-氟-5′-(((1R，2S，3R，4S)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酸(异构体2)
将在实例315中获得的外消旋产物(57mg)通过手性HPLC分离(柱：CHIRALPAK IF(250mm*30mm)；流动相：[己烷/EtOH/THF/AcOH＝75/15/10/0.1])以得到第一洗脱化合物异构体1：实例590(20mg，35％，100％ee)；MS(ESI)m/z 587.0[M-H]-，以及第二洗脱化合物异构体2：实例591(19mg，33％，100％ee)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H26F5N2O5：589.1756，实测值：589.1774。
实例592：(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A：中间体584：(1S，2S，3R，4R)-3-(4-氰基-2-甲氧基-5-(((1s，4S)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸
将2M LiOH水溶液(10.6mL，21.12mmol)添加至中间体71(2.60g，4.18mmol)在DME(50mL)中的溶液中，然后将反应混合物在室温下搅拌12小时。向反应混合物中添加10％柠檬酸水溶液直至pH＜3，然后将反应混合物用EtOAc萃取两次，并将合并的有机层真空浓缩以得到标题化合物(2.5g，97％)。MS(ESI)m/z 609.3[M+H]+。
步骤B：中间体585：(1S，4s)-4-(5-(((1R，2R，3S，4S)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
将HATU(344mg，0.904mmol)和DIPEA(0。43mL，2.46mmol)添加至中间体584(500mg，0.821mmol)和(1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物(134mg，0.986mmol)在DMF(4mL)中的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌30min。向反应混合物中添加H2O(50mL)并通过过滤收集残余沉淀物，然后将残余物在真空泵下干燥以得到标题化合物(611mg，100％)。MS(ESI)m/z 690.4[M+H]+。
步骤C：(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
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将钯(10％Pd/C，湿度50％H2O，200mg)添加至中间体585(609mg，0.883mmol)在MeOH(4.4mL)中的溶液中。将反应混合物在1个大气压的氢气气氛下在室温下搅拌3小时。用氩气替换反应容器中的氢气，并用过滤反应混合物。在将滤液真空浓缩之后，将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-5％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(389mg，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.99(s，3H)，1.21(s，3H)，1.23-1.41(m，5H)，1.45-1.85(m，10H)，1.96-2.13(m，3H)，2.18-2.29(m，3H)，2.35-2.40(m，1H)，2.65-2.71(m，1H)，3.06(dd，J＝13.2，5.8Hz，1H)，3.17(dd，J＝13.2，6.3Hz，1H)，3.98(s，3H)，4.26-4.33(m，1H)，4.34-4.43(m，1H)，7.37(s，1H)，7.72(s，3H)，7.84-7.91(m，1H)，9.09(d，J＝8.5Hz，1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C31H42N3O6：552.3068，实测值：552.3064。
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸的形式A
将来自步骤C的产物(104mg，0.19mmol)溶解在DMSO中，并通过制备型HPLC在Kromasil C8柱(10μm，250×50 ID mm)上，使用在H2O/MeCN/FA 95/5/0.2缓冲液中的45％-80％乙腈的梯度，经30分钟以100mL/min的流速纯化。将所期望的级分冷冻干燥以得到呈白色固体的标题化合物的形式A(79mg，76％)。
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸的形式B
在25℃下，向中间体585(21.5g，31.2mmol)在EtOH(260mL)中的溶液添加10％Pd(C)(4.0g)。将混合物在25℃下在H2(50Psi)下搅拌3h。将反应混合物过滤并将滤饼用EtOH(200mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩以得到残余物，将其用PE/EtOAc(10∶1，300mL)在25℃下研磨30min，然后过滤。将滤饼真空干燥并将残余物通过方法制备型酸性-O纯化，与通过相同方法制备的第二批合并，并去除溶剂。将残余物通过方法SFC-H纯化以提供呈白色固体的标题化合物的形式B(20.0g，65.6％，基于合并的理论量：30.4g)。
实例593：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲氧基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤A：中间体586：(1S，4s)-4-(5-(((1R，2R，3S，4S)-3-(((1-甲氧基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯
将HATU(104mg，0.274mmol)添加至中间体578(150mg，0.249mmol)、(1-甲氧基环丁基)甲胺盐酸化物(44mg，0.274mmol)和DIPEA(0.13mL，0.75mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌1h。向反应混合物中添加H2O并通过过滤收集沉淀物，并真空干燥以得到标题化合物(138mg，79％)。MS(ESI)m/z 699.3[M+H]+。
步骤B：(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲氧基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
将钯(10％Pd/C，湿度50％水，70mg)添加至中间体586(138mg，0.198mmol)在EtOH(2mL)中的溶液中。将反应混合物在1个大气压的氢气气氛下在室温下搅拌3小时。用氩气替换反应容器中的氢气，并用过滤反应混合物。在将滤液真空浓缩之后，将粗产物通过快速色谱法使用在CHCl3中的0％-5％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到标题化合物(81mg，73％)。MS(ESI)m/z 561.3[M+H]+。
包括在表34中的实例类似于实例593的程序使用适当的胺(作为游离碱或作为相应的HCl盐)合成。
表34：
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实例621：(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
使用2，2-二甲基丙-1-胺代替环丙基甲胺，类似于实例71制备标题化合物。HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算为C30H42N3O6：540.3068，实测值：540.3076。
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸的形式A
将在MeOH(40mL)中的(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R，2R，3S，4S)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯(0.95g，1.40mmol)(其可以类似于中间体585使用2，2-二甲基丙-1-胺代替1-甲基环丁基)甲胺盐酸化物制备)和Pd(C)(200mg，0.19mmol)在20℃下在H2(气体)1.2个大气压下搅拌5h。将混合物通过垫过滤，并在减压下去除溶剂。将粗材料通过C18-快速色谱法纯化，洗脱梯度为在H2O中的0％至55％MeCN。将纯级分蒸发至干燥以提供呈白色固体的标题化合物的形式A(0.580g，77％)。
(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸的形式B
在室温下，将(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(5.1mg)溶解在50μL的IPA中。将该溶液搅拌2天，并且然后在开放条件下蒸发6天以得到形式B种晶。
将另外的(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(32.5g，60.18mmol)溶解在热EtOH(50mL)中，然后将混合物冷却至室温下。添加庚烷(125mL)和以上种晶，然后将混合物在室温下搅拌1小时。通过过滤收集沉淀物并在50℃下在减压下干燥1天，以得到呈形式B晶体的标题化合物(20.09g，62％)。
包括在以下表35中的实例类似于实例71的程序使用适当的胺(作为游离碱或作为相应的HCl盐)合成。如果没有另外说明，则胺是可商购的。
表35：
生物和物理化学数据
RXFP1 Hu cAMP(测试A)
为了筛选hRXFP1的调节剂，使用经由Gs-偶联的hRXFP1受体刺激cAMP产生的分析鉴定化合物。根据制造商对cAMP的检测的推荐，大规模采用cAMP HiRange HTRF试剂盒(购自CisBio Bioassays，法国；目录号62AM6PEJ)。HTRF方法是由细胞产生的天然cAMP与用染料d2标记的cAMP之间的竞争性免疫测定。用对于cAMP的穴状化合物标记的抗体使示踪物结合显现，并且因此信号与产生的cAMP的量成反比。
测定试剂的制备：
测定缓冲液：HBSS(赛默飞世尔公司(ThermoFisher)，14065)与pH 7.4、含有0.1％BSA(西格玛公司(Sigma)，A8806)的5mM Hepes(赛默飞世尔公司(ThermoFisher)，15630)
细胞：采用用人RXFP1稳定转染的Jump-InTM T-RExTM CHO-K1细胞(赛默飞世尔公司(ThermoFisher))。通过用10ng/ml多西环素(doxycycline)处理24h诱导细胞表达人RXFP1。然后将细胞冷藏用于长期储存。在每个实验开始时，将细胞解冻，用PBS洗涤并再悬浮于测定缓冲液中至1.875*10^5个细胞/ml
cAMP标准：将CisBio试剂盒中提供的储备标准cAMP在测定缓冲液中稀释至测定中2.8μM的最高最终浓度。
HTRF检测试剂：将根据CisBio说明书复原的cAMP-d2和抗-cAMP穴状化合物在提供有HTRF-试剂盒的裂解缓冲液中以1∶40稀释。
用于运行测定的逐步程序：
1.将溶解于DMSO中的40nL测试化合物声学分配(Labcyte Echo)至白色384孔板(Greiner；784075)，密封并在室温下储存直至测定。
2.在测定当天，将在DMSO中的40nL 200nM松弛素-2(1nM最终浓度)添加至100％对照孔中，并将40nL DMSO添加至具有Echo声学分配器的0％孔中。
3.用Multidrop Combi(赛默飞世尔公司(ThermoFisher))添加含有1mM阻断磷酸二酯酶的IBMX(0.5mM最终浓度)的4μL测定缓冲液。
4.用Multidrop Combi添加以1.875*10^5个细胞/ml的4μL细胞溶液，以得到750个细胞/孔。
5.在室温下孵育45min。
6.用Multidrop Combi添加在裂解缓冲液中的4μL cAMP-d2。
7.用Multidrop Combi添加在裂解缓冲液中的4μL抗-cAMP穴状化合物
8.在室温下孵育2h
9.用Envision(珀金埃尔默公司(PerkinElmer))或Pherastar(BMG Labtech)读数器(λex＝340nm，λem＝665和615nm)检测均相时间分辨荧光(HTRF)信号。
使用cAMP标准曲线，将HTRF数据转化为样品中产生的cAMP的量，其随后用于计算浓度响应。用四参数逻辑拟合、Hill等式拟合浓度响应数据。来自测定的结果在表36中报告为EC50(μM)和Sinf(％)。
EC50定义为刺激活性达到其最大水平的50％时的浓度。当对于相同化合物运行多次测定时，报告几何平均值。
Sinf是在测试化合物的无限浓度下拟合的活性水平、效力。为了便于比较效力数据，使效力标准化为由饱和浓度的松弛素(1nM)刺激的响应的％效应。当对于相同化合物运行多次测定时，报告算术平均值。
人血浆蛋白结合(测试B)
根据Wernevik，J.等人，“A Fully Integrated Assay Panel for Early DrugMetabolism and Pharmacokinetics Profiling[用于早期药物代谢和药代动力学概况分析的完全整合分析面板]”，Assay and Drug Development Technologies[验定与药品开发技术]，2020，18(4)，157-179的167-170页中描述的人血浆蛋白结合测定进行测定。数据在表36中报告为未结合分数(fu)(％游离)。当对于相同化合物运行多次测定时，报告算术平均值。
人肝微粒体稳定性(测试C)
根据Wernevik，J.等人，“A Fully Integrated Assay Panel for Early DrugMetabolism and Pharmacokinetics Profiling[用于早期药物代谢和药代动力学概况分析的完全整合分析面板]”，Assay and Drug Development Technologies[验定与药品开发技术]，2020，18(4)，157-179的170-174页中描述的人肝微粒体稳定性测定进行测定。数据在表36中报告为CLint(μl/min/mg蛋白质)。当对于相同化合物运行多次测定时，报告算术平均值。
人肝细胞稳定性(测试D)
使用以下方案评估人体肝细胞中的化合物的代谢稳定性：
1.在适当溶剂(DMSO)中制备化合物的10mM储备溶液和对照化合物。将孵育培养基(L-15培养基)置于37℃水浴中，并且在使用之前允许加热至少15分钟。
2.将80μL的乙腈添加至96孔深孔板(“淬灭板”)的每个孔中。
3.在新的96孔板中，通过合并198μL的乙腈和2μL的10mM储备液将10mM测试化合物和对照化合物稀释至100μM。
4.将一小瓶冷冻保存(低于-150℃)的人体肝细胞(获得自Bioreclamation IVT(产品号S01205)的LiverPoolTM10-供体人肝细胞)从储存中移出，保证小瓶保持在冷冻温度下直到接下来的解冻过程。尽可能快地，通过将小瓶置于37℃水浴中解冻细胞，并且轻轻振摇这些小瓶。将小瓶保持在水浴中，直到所有的冰晶已经溶解并且不再可见。解冻完成后，用70％乙醇喷雾小瓶，将小瓶转移至生物安全柜中。
5.打开小瓶，将内容物倒入含有溶解培养基的50mL锥形管中。将50mL锥形管置于离心机中并以100g旋转10分钟(室温)。旋转一结束，抽吸溶解培养基和在足够的孵育培养基中的悬浮肝细胞，以产生约1.5×106个细胞/mL。
6.使用Vision，计数细胞并且确定活细胞密度。具有较差生活力(＜80％生活力)的细胞是不可接受用于使用的。用孵育培养基来稀释细胞，以达到1.0×106个活细胞/mL的工作细胞密度。
7.将247.5μL的肝细胞转移至96孔细胞孵育板的每个孔中。将该板置于艾本德公司(Eppendorf)舒适型恒温混匀仪板摇床上，允许肝细胞加热10分钟。
8.将2.5μL的100μM测试化合物或对照化合物添加到含有细胞的孵育孔中以引发反应。
9.在37℃下和以900rpm在艾本德公司(Eppendorf)舒适型恒温混匀仪板摇床上孵育该板。在0.5、5、15、30、45、60、80、100和120min时，将20μL的孵育的混合物转移至单独的“淬灭板”，然后通过涡旋将样品混合2min。
10.以4,000rpm将这些猝灭板离心20分钟。将每种化合物的30μL的上清液转移到96孔分析板中。将4种化合物合并在一个盒中。然后通过添加180μl的纯水稀释合并的样品。所有的孵育以单份进行。
使用Microsoft Excel进行所有的计算。从提取的离子色谱图确定峰面积。通过Ln亲本消失百分比相对时间曲线的回归分析确定亲本化合物的体外内在清除率(体外Clint，以μL/min/106个细胞计)。体外内在清除率(体外Clint，以μL/min/106个细胞计)报告于表36中，并使用以下等式由斜率值确定：
体外Clint＝kV/N
V＝孵育体积(0.25mL)；
N＝每孔的肝细胞数目(0.25×106个细胞)
当对于相同化合物运行多次测定时，报告几何平均值。
大鼠肝细胞稳定性(测试E)
根据Wernevik，J.等人，“A Fully Integrated Assay Panel for Early DrugMetabolism and Pharmacokinetics Profiling[用于早期药物代谢和药代动力学概况分析的完全整合分析面板]”，Assay and Drug Development Technologies[验定与药品开发技术]，2020，18(4)，157-179的170-174页中描述的大鼠肝细胞稳定性测定进行测定。数据在表36中报告为Clint(μl/min/106个细胞)。当对于相同化合物运行多次测定时，报告几何平均值。
溶解度(测试F)
根据Wernevik，J.等人，“A Fully Integrated Assay Panel for Early DrugMetabolism and Pharmacokinetics Profiling[用于早期药物代谢和药代动力学概况分析的完全整合分析面板]”，Assay and Drug Development Technologies[验定与药品开发技术]，2020，18(4)，157-179的164-167页中描述的溶解度测定进行测定。数据在表36中报告为溶解度(μM)。当对于相同化合物运行多次测定时，报告算术平均值。
表36-测定数据
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人RXFP1 cGMP产生测定(测试G)
为了分析(profile)化合物关于cGMP产生的RXFP1激动剂活性，采用Green GENIecGMP测定(Montana Molecular；目录号D800G)。测定基于在BacMam载体中地送至哺乳动物细胞的mNeonGreen融合蛋白荧光生物传感器。当cGMP与生物传感器结合时，荧光会减少。
测定试剂的制备：
测定缓冲液：含有0.1％BSA(西格玛公司(Sigma)；A8806)的DPBS(Gibco；14040133)
细胞：采用在pIRESneo3中用人RXFP1稳定转染的HEK293s细胞。将细胞培养在含有以0.8mg/mL补充的10％FBS的DMEM培养基(Gibco；31966)中以维持RXFP1表达。
用于运行测定的逐步方案：
第1天
1.在转导前一天使细胞分裂，并以63 000个细胞/cm2接种在组织培养瓶中的含有10％FBS但不含抗生素的DMEM培养基中。
第2天
2.PBS洗涤之后，使用accutase(Gibco；1737341)使细胞分离，再悬浮于培养基中并收集在50mL管中。
3.用CEDEX(Innovatis)计数细胞并用培养基稀释至267 000个细胞/mL。
4.通过将试剂以以下比例混合用于单个孔来制备病毒转导mastermix：
6μL GENIe BacMAM载体
0.2μL 500mM丁酸钠
13.8μL含有10％FBS的DMEM培养基
20μL总体积
5.将细胞和转导mastermix以30μL细胞与20μL mastermix的比例混合用于单个孔。
6.将来自以上的50μL细胞转导混合物每孔分配到黑色聚-D-赖氨酸包被的μclear384孔板(Greiner；781946)中。
7.将板在黑暗中在37℃、5％CO2下孵育24h。
第3天
8.使用Bluewasher(BluCatBio)从板中去除培养基。
9.用Multidrop Combi(赛默飞世尔公司(ThermoFisher))添加20μL测定缓冲液。
10.在测定前，将板在室温下在黑暗中孵育30min。
11.使用FLIPR Tetra(Molecular Devices)测定板：通过FLIPR Tetra向每个孔添加用测定缓冲液稀释的10μL化合物，并随时间测量绿色荧光达3h。
使用Screener软件(Genedata AG)处理数据。减去背景荧光之后(添加化合物之前)，将化合物添加之后从0至90min的曲线下面积值用于计算响应。将浓度响应数据用四参数逻辑拟合进行拟合，并且EC50值(nM)报告于表37中。
人RXFP1磷酸化-ERK测定(测试H)
为了分析关于ERK磷酸化的RXFP1激动剂活性的化合物，采用高级磷酸化-ERK(Thr202/Tyr204)细胞试剂盒(CisBio；64AERPEH)。该测定使用两种抗体。一个用供体荧光团(Eu穴状化合物)标记，第二个用受体(d2)标记。第一个抗体与磷酸化的ERK特异性结合，第二个抗体与ERK的另一个基序结合并且与其磷酸化状态无关。ERK磷酸化使得涉及两种抗体的免疫复合物形成，从而产生FRET信号。其强度与样品中磷酸化ERK的浓度成比例。根据制造商的建议进行测定。
测定试剂的制备：
细胞：采用在pIRESneo3中用人RXFP1稳定转染的HEK293s细胞。将细胞培养在含有以0.8mg/mL补充的10％FBS的DMEM培养基(Gibco；31966)中以维持RXFP1表达。对保持在连续培养中的细胞进行测定。
测试化合物的稀释：用不含酚红的无血清DMEM(Gibco；31053-038)将化合物稀释至期望浓度。将DMSO浓度调节至0.4％。
抗体混合物：将Eu和d2标记的抗ERK1/2抗体分别用试剂盒中提供的检测缓冲液稀释20倍。在实验之前不久，将等体积的各稀释抗体溶液合并成抗体混合物。
用于运行测定的逐步方案：
第1天
1.使用accutase(Gibco；1737341)使细胞从培养瓶中分离，再悬浮于含有10％FBS的不含酚红的DMEM培养基中并收集在50mL管中。
2.用CEDEX(Innovatis)计数细胞并用以上培养基稀释至320 000个细胞/mL。
3.将100μL细胞悬浮液每孔分配到黑色μclear聚-D-赖氨酸包被的μclear 96孔板(Greiner；655946)中。
4.在37℃、5％CO2下将板孵育24h。
第2天
5.血清饥饿：移除培养基并用50μL不含酚红的无血清DMEM替换。在37℃、5％CO2下将板孵育5h。
6.每孔添加50μL测试化合物溶液。
7.将板在室温下孵育5min。
8.通过快速移除培养基并且每孔添加50μL裂解缓冲液(添加前稀释至1x最终浓度)停止刺激。
9.将板转移至-80℃并将裂解物冷冻。
第3天
10.将板解冻并在室温下振荡30min。
11.通过移液将细胞裂解物均化。
12.将每孔16μL匀浆转移至白色低体积384孔板(Greiner；784075)
13.每孔添加4μL抗体混合物。
14.将板在室温下在黑暗中孵育4h。
15.用Pherastar(BMG Labtech)读数器(λex＝340nm，λem＝665和615nm)检测均相时间分辨荧光(HTRF)信号。
使用Screener软件(Genedata AG)处理HTRF比率数据。将浓度响应数据用四参数逻辑拟合进行拟合，并且EC50值(nM)报告于表37中。
表37-测定数据
本领域技术人员将理解，以上所描述的生物分析可以使用替代设备和方案的微小变化来进行，而不显著影响结果。
说明性实施例的以上描述仅旨在使本领域其他技术人员认识申请人的发明、其原理和其实际应用，使得本领域其他技术人员可以按其许多形式改编和应用本发明，因为它们可最佳适合于特定用途的要求。本说明书及其具体实例尽管指示本发明的实施例仅旨在是说明性的目的。因此，本发明并不限于在本说明书中所描述的说明性实施例，并且可以被多样修饰。此外，应理解出于清楚的原因，在单独的实施例的上下文中描述的本发明的各种特征还可以被组合以形成单个实施例。相反地，出于简洁的原因，在单个实施例的上下文中描述的本发明的各种特征也可以进行组合以形成其子组合。
本说明书内所披露的任何出版物特此通过引用并入。

Claims (98)

1.一种具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A是
环B是4元至10元环烷基；具有1-2个独立地选自氮和氧的杂原子的4元至10元杂环烷基；具有1-2个独立地选自氮和氧的杂原子的4元至10元杂环烯基；或4元至10元环烯基；
R7选自-H、-F、-CH3和-OCH3；
每个R8独立地选自被0-3个-F取代基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；-OH；-F；以及-COO(C1-4烷基)；
p是0、1或2；
环C是6元至10元芳基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至10元杂芳基；4元至10元环烯基；或具有1-2个独立地选自氮和氧的杂原子的4元至10元杂环烯基；
每个R9独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-卤素和-OH；
q是0、1或2；
R1选自-COOH、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、-C(CH2OH)2NH2、-C(NH)NH2、-SO2NH2、-NHSO2Me、
X选自键、-CH2-、-O-、-S-、-CH2O-和-OCH2-；
Y选自被0-2个R14取代基取代的C2-6亚烷基；被0-2个R14取代基取代的C3-8亚环烷基；被0-2个R14取代基取代的C5-8亚环烯基；具有1-3个独立地选自氧和硫的杂原子并且被0-2个R14取代基取代的5元至8元杂亚环烷基；被0-2个R14取代基取代的亚苯基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子并且被0-2个R14取代基取代的5元或6元杂亚芳基；和
R14选自被0-3个选自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的C1-3烷基；被0-3个-F取代基取代的C1-3烷氧基；被0-3个选自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的环丙基；-F；-OH；＝O；-CN；-NH2；-NHMe；以及-NMe2；
Z选自键；被0-2个选自-Me、-NH2、-NHMe和-NMe2的取代基取代的C1-3亚烷基；具有一个选自氮和氧的杂原子并且被0-2个选自-Me、-NH2、-NHMe和-NMe2的取代基取代的C2-4杂亚烷基；C3-4亚环烷基；以及-CH＝CH-；
R5选自-H、-Me和-F；
R6是-(CR10R11)nR12；
n是0、1或2；
R10和R11各自独立地选自-H、-Me和-F，或者R10和R11与它们所附接的碳一起形成环丙基；
R12选自被0-5个选自-OH、-F、-CN、以及C1-4烷氧基的取代基取代的C3-8烷基；被0-4个R13取代基取代的C3-10环烷基；具有1-2个独立地选自氧和硫的杂原子并且被0-4个R13取代基取代的5元至10元杂环烷基；被0-3个选自-卤素、被0-3个-F取代基取代的C1-4烷基、C3-5环烷基、-CN、-SF5、-OMe、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3和-SO2CF3的取代基取代的苯基；具有1-2个氮杂原子并且被1-3个选自-卤素、-SF5、-CF3、-OCF3和-SO2CF3的取代基取代的6元杂芳基；
每个R13独立地选自-OH；-F；-CN；被0-3个选自-F、-OH、-OMe和-OEt的取代基取代的C1-4烷氧基；以及被0-3个选自-F、-OH、-OMe和-OEt的取代基取代的C1-4烷基；
U、V和W各自独立地选自C和N；其前提是当U是N时，R2不存在；当V是N时，R3不存在；以及当W是N时，R4不存在；
并且其中
(i)R2、R3和R4各自独立地选自-H、-卤素、-CN、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷基、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷氧基、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C3-4环烷基、以及被0-3个选自-F和-Me的取代基取代的C3-4环烷氧基；或
(ii)U和V各自是C；
R2和R3与它们所附接的原子一起形成具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子并且被0-3个-Me取代基取代的5元或6元杂环；和
R4选自-H、-卤素、-CN、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷基、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷氧基、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C3-4环烷基、以及被0-3个选自-F和-Me的取代基取代的C3-4环烷氧基；或
(iii)V和W各自是C；
R3和R4与它们所附接的原子一起形成具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子并且被0-3个-Me取代基取代的5元或6元杂环；和
R2选自-H、-卤素、-CN、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷基、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷氧基、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C3-4环烷基、以及被0-3个选自-F和-Me的取代基取代的C3-4环烷氧基；
其中
环烷基是具有指定数目的碳原子的单环、双环、多环、稠合、桥接、或螺环的饱和脂肪族烃基团；
环烷氧基是通过氧连接原子附接的环烷基基团；
环烯基是具有指定数目的碳原子的单环、双环、多环、稠合、桥接、或螺环的不饱和脂肪族烃基团；
杂环烷基是在环结构中含有碳原子和指定数目的杂原子，并且在环结构中具有指定总数目的原子的单环、双环、多环、稠合、桥接、或螺环的饱和基团；
杂环烯基是在环结构中含有碳原子和指定数目的杂原子，并且在环结构中具有指定总数目的碳原子和杂原子的单环、双环、多环、稠合、桥接、或螺环的不饱和基团；
杂烷基是在其中一个或多个组成碳原子已被氮、氧、或硫替代的烷基基团，并且杂烷基基团中成员的指定数目是指链中碳原子和杂原子的总数目。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，
环B是任选地与C1-3亚烷基桥接的单环5元至7元环烷基；具有1-2个独立地选自氮和氧的杂原子并且任选地与C1-3亚烷基桥接的单环5元至7元杂环烷基；具有1-2个独立地选自氮和氧的杂原子并且任选地与C1-3亚烷基桥接的单环5元至7元杂环烯基；或者任选地与C1-3亚烷基桥接的单环5元至7元环烯基；和
环C是苯基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的单环5元或6元杂芳基；任选地与C1-3亚烷基桥接的单环4元至7元环烯基；或者具有1-2个独立地选自氮和氧的杂原子并且任选地与C1-3亚烷基桥接的单环4元至7元杂环烯基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，环B是任选地与C1-3亚烷基桥接的单环或多环4元至10元环烷基，或者任选地与C1-3亚烷基桥接的单环或多环4元至10元环烯基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中，环B是任选地与C1-3亚烷基桥接的单环5元至7元环烷基；或者任选地与C1-3亚烷基桥接的单环5元至7元环烯基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中，环B是与C1-2亚烷基1，4-桥接的环己基、或与C1-2亚烷基1，4-桥接的环己烯基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中，环B是双环[2.2.1]庚烷基。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，每个R8独立地选自被0-3个-F取代基取代的C1-2烷基；C1-2烷氧基；-OH；以及-F。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，p是0或1。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，p是0。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R7是-H。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，环C是苯基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的单环5元或6元杂芳基；任选地与C1-3亚烷基桥接的单环4元至7元环烯基；或者具有1-2个独立地选自氮和氧的杂原子并且任选地与C1-3亚烷基桥接的单环4元至7元杂环烯基。
12.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，环C是单环或多环6元至10元芳基。
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，每个R9独立地选自C1-2烷基、C1-2烷氧基、-卤素和-OH。
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，q是0或1。
15.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，A是
16.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中，A是
17.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，A是
18.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，A选自
19.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，A选自
20.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，A是
21.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，A是
22.如权利要求11-14中任一项所述的化合物，其中，A是
23.如权利要求11-14中任一项所述的化合物，其中，A是
24.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R1是-COOH。
25.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，X选自键、-CH2-、以及-O-。
26.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，X是-O-。
27.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，Y选自被0-2个R14取代基取代的C2-4亚烷基；被0-2个R14取代基取代的C3-8亚环烷基；以及具有1-2个独立地选自氧和硫的杂原子并且被0-2个R14取代基取代的5元至8元杂亚环烷基。
28.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，Y是并且r是1、2或3。
29.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，Y是
30.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，Y是
31.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R14选自-H、-Me、-Et、-F、-OH、＝O、-OMe、-OEt、-CF3、-CH2OH、-CH2OMe、-CN、-CH2CN、-NH2、-NHMe和-NMe2。
32.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R14不是-H。
33.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R14是-Me。
34.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，Z选自键、-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-C(CH3)2O-、-CH2CH2O-、-CH2CH2CH2O-、-CH2NH-、-CH(NH2)-、-CH(NMe2)-、-CH2CH(NMe2)-、-CH(NMe2)CH2-、-CH2CH(NH2)-、-CH(NH2)CH2-、-CH＝CH-、以及
35.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，Z是键。
36.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R5是-H。
37.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，n是0或1。
38.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，n是1。
39.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R10和R11各自是-H。
40.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R12选自被0-3个选自-F、-CN、以及C1-2烷氧基的取代基取代的C4-6烷基；被0-3个R13取代基取代的C4-6环烷基；以及具有1-2个独立地选自氧和硫的杂原子并且被0-3个R13取代基取代的5元至6元杂环烷基。
41.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R12选自
其各自被0-1个选自-卤素、-Me、-CF3和-CN的取代基取代。
42.如权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中，R12选自
以及/>
43.如权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中，R12选自
44.如权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中，R12是
45.如权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中，每个R13独立地选自-F；-CN；被0-1个选自-F、-OMe和-OEt的取代基取代的C1-2烷氧基；以及被0-1个选自-F、-OMe和-OEt的取代基取代的C1-2烷基。
46.如权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中，每个R13都是-Me。
47.如权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中，R6选自
48.如权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中，R6选自
49.如权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中，R6是
50.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，U、V和W各自是C。
51.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R2、R3和R4各自独立地选自-H、-卤素、-CN、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷基、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷氧基、被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C3-4环烷基、以及被0-3个选自-F和-Me的取代基取代的C3-4环烷氧基。
52.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R2选自-H、-卤素、-CN、被0-3个-F取代基取代的C1-2烷基、被0-1个-OMe取代基取代的C1-2烷基、以及环丙基。
53.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R2是-CN或-F。
54.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R3选自-H、-卤素、-CN、被0-3个-F取代基取代的C1-2烷基、被0-1个-OMe取代基取代的C1-2烷基、以及环丙基。
55.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R3是-H。
56.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R4选自-F和被0-3个选自-F和-OMe的取代基取代的C1-4烷氧基。
57.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R4是-OMe。
58.如权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中，R2是-CN；R3是-H；R4是-OMe；并且R5是-H。
59.如权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中，R2是-F；R3是-H；R4是-OMe；并且R5是-H。
60.如权利要求1和37-53中任一项所述的化合物，其中，所述化合物是具有式(IIa)或具有式(IIb)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
61.如权利要求1和37-53中任一项所述的化合物，其中，所述化合物是具有式(IIIa)或具有式(IIIb)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
62.如权利要求61所述的化合物，其中，所述化合物是具有式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐。
63.如权利要求1-36和50-62中任一项所述的化合物，其中，R2是-F或-CN；并且R6选自
64.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
65.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
66.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
67.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
68.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
69.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
70.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
71.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
72.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是(1S，4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸、或其药学上可接受的盐。
73.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸、或其药学上可接受的盐。
74.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是(1S，4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-(新戊基氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸、或其药学上可接受的盐。
75.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是(1S，4s)-4-(2-氰基-5-(((1S，2R，3S，4R)-3-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸、或其药学上可接受的盐。
76.一种药物组合物，其包含如前述权利要求中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
77.如权利要求1-75中任一项所述的化合物，其用于在疗法中使用。
78.如权利要求1-75中任一项所述的化合物，其用于治疗患有选自由心力衰竭、射血分数保持的心力衰竭、射血分数中间值的心力衰竭、射血分数降低的心力衰竭、慢性肾病和急性肾损伤组成的组的疾病或病症的受试者。
79.一种具有以下式的化合物的结晶形式：
80.如权利要求79所述的结晶形式，其X射线粉末衍射图(Cu Kα辐射)在约2-θ＝7.5°、10.7°、12.8°、14.5°和15.8°处具有至少五个特异峰。
81.如权利要求79所述的结晶形式，其X射线粉末衍射图(Cu Kα辐射)与图1中示出的X射线粉末衍射图基本上相同。
82.如权利要求79所述的结晶形式，其X射线粉末衍射图(Cu Kα辐射)在约2-θ＝6.9°、8.2°、9.2°、11.5°和15.9°处具有至少五个特异峰。
83.如权利要求79所述的结晶形式，其X射线粉末衍射图(Cu Kα辐射)与图2中示出的X射线粉末衍射图基本上相同。
84.如权利要求79所述的结晶形式，其X射线粉末衍射图(Cu Kα辐射)在约2-θ＝7.0°、7.7°、14.0°、16.1°和16.9°处具有至少五个特异峰。
85.如权利要求79所述的结晶形式，其X射线粉末衍射图(Cu Kα辐射)与图3中示出的X射线粉末衍射图基本上相同。
86.如权利要求79所述的结晶形式，其X射线粉末衍射图(Cu Kα辐射)在约2-θ＝6.1°、7.5°、8.2°、14.5°和15.6°处具有至少五个特异峰。
87.如权利要求79所述的结晶形式，其X射线粉末衍射图(Cu Kα辐射)与图4中示出的X射线粉末衍射图基本上相同。
88.一种具有以下式的化合物的结晶形式：
89.如权利要求88所述的结晶形式，其X射线粉末衍射图(Cu Kα辐射)在约2-θ＝6.7°、10.5°、13.5°、15.2°和18.6°处具有至少五个特异峰。
90.如权利要求88所述的结晶形式，其X射线粉末衍射图(Cu Kα辐射)与图5中示出的X射线粉末衍射图基本上相同。
91.如权利要求88所述的结晶形式，其X射线粉末衍射图(Cu Kα辐射)在约2-θ＝6.0°、7.6°、8.6°、19.0°和20.2°处具有至少五个特异峰。
92.如权利要求88所述的结晶形式，其X射线粉末衍射图(Cu Kα辐射)与图6中示出的X射线粉末衍射图基本上相同。
93.一种具有以下式的化合物的结晶形式：
94.如权利要求93所述的结晶形式，其X射线粉末衍射图(Cu Kα辐射)在约2-θ＝6.0°、7.5°、8.5°、17.5°和19.4°处具有至少五个特异峰。
95.如权利要求93所述的结晶形式，其X射线粉末衍射图(Cu Kα辐射)与图7中示出的X射线粉末衍射图基本上相同。
96.如权利要求93所述的结晶形式，其X射线粉末衍射图(Cu Kα辐射)在约2-θ＝4.7°、6.1°、7.7°、9.3°和13.0°处具有至少五个特异峰。
97.如权利要求93所述的结晶形式，其X射线粉末衍射图(Cu Kα辐射)与图8中示出的X射线粉末衍射图基本上相同。
98.一种药物组合物，其包含如权利要求79-97中任一项所述的结晶形式和药学上可接受的赋形剂。
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