JP6250862B2 - アルドステロン合成酵素阻害薬 - Google Patents
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Description
ナトリウムとカリウムのバランスを制御する際の役割にとどまらず、アルドステロンには腎臓、血管および心臓を含む複数の組織において向炎症性および向線維化作用があることがわかった。不適切なアルドステロンレベルが血圧ならびに心臓、腎臓、脳および血管の機能および構造に及ぼす有害な効果は、i)容積膨張および高血圧をもたらす、遠位細管におけるNa+/K+ ATPアーゼポンプ誘導によるナトリウム貯留の増加、ii)内皮機能不全、iii)酸化ストレス、iv)腎臓および心臓の肥大、v)線維芽細胞増殖、ならびにvi)腎臓、心臓および血管の線維化を生じる、細胞外マトリックスの過剰合成を含めて、文献に広く報告されてきた。
公知のアルドステロン効果の多くはミネラルコルチコイド受容体(MR)活性化により媒介され、この経路を標的にすることを支持する証拠の多くはMR拮抗薬を用いた実験から生ずるが、非MR媒介効果が報告され、MRおよびアルドステロン合成酵素のノックアウトマウスが異なる表現型を示す。これらの観察は、アルドステロン合成酵素阻害薬がMR拮抗薬と比較して異なるプロファイルを有し、利点をもたらすことをさらに示唆する。
ACE阻害薬およびARBの使用は糖尿病性腎症患者に対する現在の標準ケアであるが、これらの医薬品を服用している間に、患者の腎機能はIDNT(E. J. Lewis et al., 2001, N. Engl. J. Med., 345, 851-860)およびRENAAL(B.M. Brenner et al., 2001, N. Engl. J. Med., 345, 861-869)の研究にみられるように徐々に失われる。これらの研究によって、推定糸球体濾過量の経時的低下が報告された。推定糸球体濾過量とは、これらの常法で治療された患者における慢性腎疾患進行の正確な尺度である。慢性腎疾患ステージ5では、透析または移植の形の腎置換療法が必要とされる。
本来の病因にかかわりなく、現在の療法と同時投与されるとき、慢性炎症および線維化に関連する、根底にある病態生理学的機構を特異的に標的にすることによって糖尿病性腎症を治療して、疾患進行を停止または後退させる高い医療ニーズが、未だ満たされていないままである。以上および文献に記載の研究は、アルドステロン合成の阻害薬が、糖尿病性腎症を含む糖尿病性腎疾患;糸球体硬化症、糸球体腎炎、IgA腎症、腎炎症候群および巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)を含む非糖尿病性腎疾患;高血圧、肺動脈性肺高血圧症、コーン症候群、収縮性心不全、拡張期心不全、左室機能不全、左室スティフネスおよび線維化、左室充満異常、動脈スティフネス、アテローム性動脈硬化および原発性または続発性アルドステロン症と関連する心血管病的状態を含む心血管疾患;副腎皮質過形成ならびに原発性および続発性アルドステロン症の治療に有用であるという証拠となる。
(式中、
Cyは、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される単環式または二環式の環系であり、
前記C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ独立して、ハロゲン、−C1-3−アルキル、−OC1-3−アルキル、−CF3、シアノ、オキソ、−N(C1-3−アルキル)2、−NH(C1-3−アルキル)、−NHCOC1-3−アルキル、−C(O)C1-3−アルキル、−C(O)OC1-3アルキル、ヒドロキシC1-3アルキル、またはヘテロアリールから選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R1およびR2は独立して、H、C1-3アルキル、ヒドロキシC1-3アルキル、−CH2NHC(O)OC1-4アルキル、−CH2OC(O)C1-4アルキル、−C(O)OC1-4−アルキル、−C(O)H、−COOH、−C(O)NHC1-4−アルキルおよびC(O)N(C1-4−アルキル)2から選択され、または
R1とR2は一緒になって、C3-6シクロアルキルもしくはC3-6ヘテロシクリルを形成する)
の化合物またはその塩を提供する。
Cyがフェニル、シクロヘキシル、インダニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニルまたはテトラヒドロキノリニル基であり、それぞれ独立して、−Cl、−F、C1-3アルキル、オキソおよびCNから選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R1およびR2が独立して、H、C1-3アルキル、ヒドロキシC1-3アルキル、−CH2NHC(O)OC1-4アルキル、−C(O)N(C1-4−アルキル)2および−CH2OC(O)C1-4アルキルから選択される、
化合物を提供する。
Cyが、−Cl、−F、C1-3アルキルおよびCNから独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
化合物を提供する。
Cyが、−Cl、−F、C1-3アルキルおよびCNから独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されているフェニルである、
化合物を提供する。
別の実施形態において、以上の実施形態のいずれかに記載される式Iの化合物であって、
Cyが、フェニルCNで置換されており、かつ−Cl、−FおよびC1-3アルキルから独立して選択される1または2個の追加の基で置換されていてもよい、
化合物を提供する。
R1が−CH3であり、
R2が−CH3または−CH2OHである、
化合物を提供する。
別の実施形態において、以上の実施形態のいずれかに記載される式Iの化合物であって、
R1が−CH3であり、
R2が−CH2OHである、
化合物を提供する。
R1が−CH3であり、
R2が−CH3である、
化合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、上記の表1に示した化合物1〜11、13、15、18、19、22、23、26、28、29A、29B、30〜33、35、39、41、42、45および46ならびに薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
本発明の化合物は、それらの同位体標識された形も含む。本発明の組合せの活性剤の同位体標識された形は、前記活性剤の1個または複数の原子が自然界に通常見られる前記原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する1個または複数の原子で置き換えられていることを除いて、前記活性剤と同一である。商業的に容易に入手可能であり、十分に確立された手順に従って本発明の組合せの活性剤に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clが挙げられる。上記の同位体および/または他の原子の他の同位体の1つもしくは複数を含有する本発明の組合せの活性剤、そのプロドラッグ、またはいずれかの薬学的に許容される塩は、発明の範囲内であると考えられる。
さらに、式(I)の化合物のプロドラッグの使用も本発明の範囲内である。プロドラッグとしては、簡単な化学転換によって本発明の化合物を生成するように改変される化合物が挙げられる。簡単な化学転換としては、加水分解、酸化および還元が挙げられる。具体的には、プロドラッグは患者に投与されると、本明細書で以上に開示された化合物に転換され、それによって所望の薬理作用を与えることができる。
本出願で以上に開示されたすべての化合物について、名称が構造と対立する場合に、化合物は構造によって定義されることが理解されるものとする。
nは4〜nの整数である「C3-n−シクロアルキル」という用語は、単独でまたは別の基と組み合わせて、3〜n個のC原子を有する環式、飽和、非分枝状の炭化水素基を表す。例えば、C3-7−シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。
すべてのアルキル基または炭素鎖において、1個または複数の炭素原子は、ヘテロ原子:O、SまたはNで置き換えられていてもよく、Nが置換されていない場合、NHであると理解されるものとし、ヘテロ原子が、分枝または非分枝の炭素鎖内の末端の炭素原子または内部の炭素原子に取って代わり得ることも理解されるものとする。そのような基を本明細書に上述するようにオキソなどの基で置換して、アルコキシカルボニル、アシル、アミドおよびチオキソなどの定義を生じることができるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル」という用語は、安定な非芳香族性の4〜8員単環式ヘテロ環式基、または安定な非芳香族性の6〜11員縮合二環式、架橋二環式もしくはスピロ環式のヘテロ環式基を意味する。5〜11員ヘテロ環は、炭素原子と窒素、酸素および硫黄から選択される1個または複数、好ましくは1〜4個のヘテロ原子とからなる。ヘテロ環は、飽和でも、部分不飽和でもよい。非芳香族性の4〜8員単環式ヘテロ環式基は限定されるものではないが、例えば、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼピニルなどが挙げられる。非芳香族性の6〜11員縮合二環式基は限定されるものではないが、例えば、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、およびオクタヒドロベンゾチオフェニルなどが挙げられる。非芳香族性の6〜11員架橋二環式基は限定されるものではないが、例えば、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、および3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルなどが挙げられる。非芳香族性の6〜11員スピロ環式ヘテロ環式基は限定されるものではないが、例えば、7−アザ−スピロ[3,3]ヘプタニル、7−スピロ[3,4]オクタニル、および7−アザ−スピロ[3,4]オクタニルなどが挙げられる。「ヘテロシクリル」という用語は考え得るすべての異性体を包含することを意図したものである。
本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールもしくはヘテロアリール、またはそれらの類似体はそれぞれ、部分ハロゲン化または完全ハロゲン化されていてもよいと理解されるものとする。
本発明の化合物は、以下に提示された方法および実施例ならびに当業者に公知の方法で調製してよい。ここに記載されている方法は例示のためであり、また本発明をその主題の範囲、特許請求された化合物、および実施例を限定することなく実施するためのものである。最適の反応条件および反応時間は、使用される具体的な反応物質に応じて変わることがある。別段の指定がない限り、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は当業者が容易に選択することができる。特定の手順を以下に記載する。以下の合成で使用される中間体は市販品であり、または当業者に公知の方法で容易に調製される。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC)または高圧液体クロマトグラフィー−質量分析(HPLC−MS)などの通常の方法でモニターすることができる。中間体および生成物は、カラムクロマトグラフィー、HPLC、分取TLCまたは再結晶を含む、当技術分野において公知である方法で精製してよい。
スキーム2
スキーム5
最終化合物は、表1の化合物番号に対応する化合物番号で呼ばれる。キラルHPLCで分割される化合物は、以下の実施例に記載されている条件で分割される。第1溶離液を鏡像異性体Aとし、第2溶離液を鏡像異性体Bとする。
以下の2−アリールアミノ−2−メトキシアセテートI−03b〜I−03lは、類似したアリールアミンを使用して、I−03aと同じ方式で調製される。
I−03c:Ar=3,4−ジクロロフェニル
I−03d:Ar=1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン−6−イル
I−03e:Ar=3−クロロ−4−シアノフェニル
I−03f:Ar=2−クロロ−3−フルオロフェニル
I−03g:Ar=2−フルオロ−3−クロロフェニル
I−03h:Ar=4−クロロフェニル
I−03i:Ar=3−フルオロ−4−シアノフェニル
I−03j:Ar=3−メチル−4−シアノフェニル
I−03k:Ar=2−クロロ−4−シアノフェニル
I−03l:Ar=2−フルオロ−4−シアノフェニル
I−04o:Ar=4−フルオロフェニル
I−05c:Ar=3,4−ジクロロフェニル
I−05d:Ar=1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン−6−イル
I−05e:Ar=3−クロロ−4−シアノフェニル
I−05f:Ar=2−クロロ−3−フルオロフェニル
I−05g:Ar=2−フルオロ−3−クロロフェニル
I−05h:Ar=4−クロロフェニル
I−05i:Ar=3−フルオロ−4−シアノフェニル
I−05j:Ar=3−メチル−4−シアノフェニル
I−05k:Ar=2−クロロ−4−シアノフェニル
I−05l:Ar=2−フルオロ−4−シアノフェニル
I−05n:Ar=2−メチル−4−シアノフェニル
I−05o:Ar=4−フルオロフェニル
I−06e:Ar=3−クロロ−4−シアノフェニル
I−06h:Ar=4−クロロフェニル
I−07c:Ar=3,4−ジクロロフェニル
I−07d:Ar=1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン−6−イル
I−07g:Ar=2−フルオロ−3−クロロフェニル
I−07h:Ar=4−クロロフェニル
I−07i:Ar=3−フルオロ−4−シアノフェニル
I−07j:Ar=3−メチル−4−シアノフェニル
I−07m:Ar=3−シアノ−4−クロロフェニル
I−07n:Ar=2−メチル−4−シアノフェニル
I−07o:Ar=4−フルオロフェニル
I−08e:Ar=3−クロロ−4−シアノフェニル
I−08h:Ar=4−クロロフェニル
I−09c:Ar=3,4−ジクロロフェニル
I−09d:Ar=1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン−6−イル
I−09e:Ar=3−クロロ−4−シアノフェニル
I−09f:Ar=2−クロロ−3−フルオロフェニル
I−09g:Ar=2−フルオロ−3−クロロフェニル
I−09h:Ar=4−クロロフェニル
I−09i:Ar=3−フルオロ−4−シアノフェニル
I−09j:Ar=3−メチル−4−シアノフェニル
I−09m:Ar=3−シアノ−4−クロロフェニル
I−09n:Ar=2−メチル−4−シアノフェニル
I−09o:Ar=4−フルオロフェニル
I−10e:Ar=3−クロロ−4−シアノフェニル
50mLのEtOHおよび25mLのCH2Cl2中の1.8g(6.6mmol)のI−25および0.2gの10%Pd/Cの混合物をH2雰囲気下で12時間撹拌する。混合物を、珪藻土を通して濾過し、濃縮して、0.97gのI−26を白色粉末として得る。
tert−ブチルN−{[3−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−4−オキソ−3H,4H,6H,7H−ピラノ[3,4−d]イミダゾール−6−イル]メチル}カルバメート(1)の合成
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,6−ジメチル−3H,4H,6H,7H−ピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−オン(2)の合成
I−09cから4:Ar=3,4−ジクロロフェニル
I−09dから5:Ar=1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン−6−イル
I−09eから6:Ar=3−クロロ−4−シアノフェニル
I−09fから7:Ar=2−クロロ−3−フルオロフェニル
I−09gから8:Ar=2−フルオロ−3−クロロフェニル
I−09hから9:Ar=4−クロロフェニル
I−09iから10:Ar=3−フルオロ−4−シアノフェニル
I−09jから11:Ar=3−メチル−4−シアノフェニル
I−09mから12:Ar=3−シアノ−4−クロロフェニル
I−09nから13:Ar=2−メチル−4−シアノフェニル
I−09oから14:Ar=4−フルオロフェニル
2−クロロ−4−[6−メチル−4−オキソ−3H,4H,6H,7H−ピラノ[3,4−d]イミダゾール−3−イル]ベンゾニトリル(15鏡像異性体AおよびB)の合成
4−[6−メチル−4−オキソ−3H,4H,6H,7H−ピラノ[3,4−d]イミダゾール−3−イル]ベンゾニトリル(16鏡像異性体AおよびB)の合成
6,6−ジメチル−3−フェニル−3H,4H,6H,7H−ピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−オン(17)の合成
3−クロロ−4−{6,6−ジメチル−4−オキソ−3H,4H,6H,7H−ピラノ[3,4−d]イミダゾール−3−イル}ベンゾニトリル(18)の合成
3−(4−クロロフェニル)−3H,4H,6H,7H−ピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−オン(20)の合成
3−クロロ−4−シアノフェニルボロン酸から22
3,4−ジクロロフェニルボロン酸から23
3,4−ジフルオロフェニルボロン酸から24
3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−3H,4H,6H,7H−ピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−オン(25)の合成
インダン−2−オール(indano−2−ol)およびI−24から3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6,6−ジメチル−3H,4H,6H,7H−ピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−オン(26)
インダン−2−オールおよびI−26から3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−3H,4H,6H,7H−ピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−オン(27)
cis−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリルおよびI−24からtrans−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[3,4−d]イミダゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボニトリル(28)。
2−クロロ−4−[(6R)−6−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−4−オキソ−3H,4H,6H,7H−ピラノ[3,4−d]イミダゾール−3−イル]ベンゾニトリル(29鏡像異性体A)および2−クロロ−4−[(6S)−6−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−4−オキソ−3H,4H,6H,7H−ピラノ[3,4−d]イミダゾール−3−イル]ベンゾニトリル(29鏡像異性体B)の合成
I−07nから4−[6−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−4−オキソ−3H,4H,6H,7H−ピラノ[3,4−d]イミダゾール−3−イル]−3−メチルベンゾニトリル(31鏡像異性体AおよびB)。(LUX 5μ セルロース4、25%EtOH:CO2、90g/分、120バール、40℃)
[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−6−メチル−4−オキソ−3H,4H,6H,7H−ピラノ[3,4−d]イミダゾール−6−イル]メチルアセテート(32)の合成
2−クロロ−4−[6−(ヒドロキシメチル)−4−オキソ−3H,4H,6H,7H−ピラノ[3,4−d]イミダゾール−3−イル]ベンゾニトリル(33鏡像異性体AおよびB)の合成
I−07fから3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−3H,4H,6H,7H−ピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−オン(35鏡像異性体AおよびB)。(ChiralPak IA、25%(1:1:1 MeOH/EtOH/iPA):CO2、120g/分、120バール、35℃)
キラル分割することなく、I−8hから3−(4−クロロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−3H,4H,6H,7H−ピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−オン(36)
キラル分割することなく、I−07bから4−[6−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−4−オキソ−3H,4H,6H,7H−ピラノ[3,4−d]イミダゾール−3−イル]ベンゾニトリル(37)
I−07hから3−(4−クロロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−3H,4H,6H,7H−ピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−オン(38鏡像異性体AおよびB)。(LUX 5μ セルロース4、20%(1:1:1 MeOH/EtOH/iPA+1%Et2NH):CO2、80mL/分、120バール、40℃)
I−07jから4−[6−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−4−オキソ−3H,4H,6H,7H−ピラノ[3,4−d]イミダゾール−3−イル]−2−メチルベンゾニトリル(39鏡像異性体AおよびB)。(LUX 5μ セルロース4、25%(1:1:1 MeOH/EtOH/iPA):CO2、80g/分、120バール、35℃)
I−07dから6−[6−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−4−オキソ−3H,4H,6H,7H−ピラノ[3,4−d]イミダゾール−3−イル]−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−オン(40鏡像異性体AおよびB)。(Luxアミロース−2、25%(75:25 MeO/iPA):CO2、90g/分、120バール、40℃)
3−(3,4−ジクロロフェニル)−6−メチル−3H,4H,6H,7H−ピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−オン(41)の合成
3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−6−ヒドロキシメチル−6−メチル−6,7−ジヒドロ−3H−ピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−オン(42鏡像異性体AおよびB)の合成
2−クロロ−4−(6−ホルミル−6−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[3,4−d]イミダゾール−3−イル)−ベンゾニトリル(43)の合成
3−(3−クロロ−4−シアノ−フェニル)−6−メチル−4−オキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−ピラノ[3,4−d]イミダゾール−6−カルボン酸(44)の合成
3−(3−クロロ−4−シアノ−フェニル)−6−メチル−4−オキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−ピラノ[3,4−d]イミダゾール−6−カルボン酸メチルエステル(45)の合成
3−(3−クロロ−4−シアノ−フェニル)−6−メチル−4−オキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−ピラノ[3,4−d]イミダゾール−6−カルボン酸ジメチルアミド(46)の合成
カニクイザル副腎ミトコンドリアの調製
アルドステロン合成酵素およびコルチゾール合成酵素の阻害アッセイでは、アルドステロン合成酵素(CYP11B2)およびコルチゾール合成酵素(CYP11B1)の供給源としてカニクイザル副腎ミトコンドリアが使用される。ミトコンドリアは、J.D. McGarryらによって(Biochem. J., 1983, 214, 21-28)に記載されている方法Aに従って、凍結カニクイザル副腎から調製され、R. Yamaguchiら(Cell Death and Differentiation, 2007, 14, 616-624)に記載されているAT緩衝液中の最終再懸濁液が、液体窒素中でアリコートとして凍結され、使用するまで−80℃で貯蔵される。これらの調製物におけるCYP11B2およびCYP11B1活性の1ユニットは、記載の条件下で1時間に1pmolの生成物を生み出す酵素の量と定義される。
以下のアッセイにより、本発明の化合物をアルドステロン合成酵素阻害について評価することができる。
アッセイは、100mMリン酸カリウム、pH 7.4、1%(v/v)DMSO、さらに2μMコルチコステロンおよび50ユニットのCYP11B2活性を含む、最終容積60μL/ウェルの96ウェルフォーマットで行われる。NADPHを1mMまで添加することにより、反応を開始し、37℃で90分間進行させる。質量分析の内部標準を含有する60μLのMeCNを添加することによって、反応を終結する。次いで、100μLをガラスフィルタープレートに移し、570×gで5分間遠心し、濾液を回収する。反応生成物アルドステロンを質量分析で定量する。アッセイブランク値(活性0%)を決定するために、NADPHをいくつかの反応から取り除く。
アッセイは、150ユニットのCYP11B1、基質としての11−デオキシコルチゾール、および生成物として測定されたコルチゾールの使用を除いて、アルドステロン合成酵素について行われる。
以下のアッセイにより、本発明の化合物をCYP17A1阻害についても評価することができる。
アッセイは、100mMリン酸カリウム緩衝液、pH 7.4、1%DMSO(v/v)、さらに150nMプロゲステロンおよび0.025mg/mLのrhCYP17A1(Cypex社から購入)を含む、最終容積40μL/ウェルの96ウェルフォーマットで行われる。NADPHを1mMまで添加することにより、反応を開始し、37℃で15分間進行させる。質量分析の内部標準を含有する40μLのMeCNを添加することによって、反応を終結する。プレートを3000rpmで5分間遠心し、反応生成物17−α−ヒドロキシプロゲステロンを質量分析で定量する。アッセイブランク値(活性0%)を決定するために、NADPHをいくつかの反応から取り除く。
様々な濃度の化合物の包含により、用量依存的阻害を定量する。NADPHを含むが、化合物を含まない反応によって、最高活性(100%)を画定する。各濃度の活性を最高活性の百分率(y軸)として表し、化合物の濃度(x軸)に対してプロットし、4パラメータロジスティックモデルを使用して、50%活性(IC50)に対応する濃度を決定する。
本発明の化合物をCYP19A1阻害についても評価することができる(Kragie, L. et al., 2002, Endocrine Research, 28 (3), 129-140)。
本発明の代表的な化合物を上記のアッセイで活性について試験した。アルドステロン合成酵素阻害アッセイで、好ましい化合物はIC50<1,000nMを有し、より好ましい化合物はIC50<100nMを有する。好ましい化合物は、コルチゾール合成酵素(CYP11B1)阻害に優先して、アルドステロン合成酵素阻害に対する選択性が少なくとも100倍であり、CYP17A1およびCYP19A1に優先して、少なくとも500倍である。例として、表1の代表的な化合物のデータを表4に示す。個々の鏡像異性体のデータは、鏡像異性体AおよびBについて別個のエントリーで示されている。
本発明によれば、式(I)の化合物を使用する新規方法が提供される。本明細書に開示される化合物は、アルドステロン合成酵素を効果的に阻害する。アルドステロン合成酵素の阻害は、アルドステロンのレベルを低下させることによって軽減することができる様々な疾患または病態の予防および治療を行うのに魅力的な手段である。したがって、化合物は、以下の病態および疾患を含む、背景技術の節に記載された疾患および病態の治療に有用である。
糖尿病性腎症を含む糖尿病性腎疾患;
糸球体硬化症、糸球体腎炎、IgA腎症、腎炎症候群および巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)を含む非糖尿病性腎疾患;
高血圧、肺動脈性肺高血圧症、コーン症候群、収縮性心不全、拡張期心不全、左室機能不全、左室スティフネスおよび線維化、左室充満異常、動脈スティフネス、アテローム性動脈硬化および原発性または続発性アルドステロン症に関連する心血管病的状態を含む心血管疾患;
副腎皮質過形成ならびに原発性および続発性アルドステロン症。
治療的使用では、本発明の化合物をいずれかの通常の医薬剤形の医薬組成物によりいずれかの通常の方式で投与することができる。通常の剤形は典型的には、選択される具体的な剤形に適した薬学的に許容される担体を含む。投与経路としては、静脈内、筋肉内、皮下、滑膜内、注入、舌下、経皮、経口、局所または吸入投与が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい投与様式は、経口および静脈内投与である。
Claims (23)
- 式Iの化合物またはその塩。
(式中、
Cyは、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される単環式または二環式の環系であり、
前記C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ独立して、ハロゲン、−C1-3−アルキル、−OC1-3−アルキル、−CF3、シアノ、オキソ、−N(C1-3−アルキル)2、−NH(C1-3−アルキル)、−NHCOC1-3−アルキル、−C(O)C1-3−アルキル、−C(O)OC1-3アルキル、ヒドロキシC1-3アルキル、またはヘテロアリールから選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R1およびR2は独立して、H、C1-3アルキル、ヒドロキシC1-3アルキル、−CH2NHC(O)OC1-4アルキル、−CH2OC(O)C1-4アルキル、−C(O)OC1-4−アルキル、−C(O)H、−COOH、−C(O)NHC1-4−アルキルおよびC(O)N(C1-4−アルキル)2から選択され、または
R1およびR2は一緒になって、C3-6シクロアルキルもしくはC3-6ヘテロシクリルを形成する) - Cyが、フェニル、シクロヘキシル、インダニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニルまたはテトラヒドロキノリニル基であり、それぞれ、−Cl、−F、C1-3アルキル、オキソおよびCNから独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R1およびR2が独立して、H、C1-3アルキル、ヒドロキシC1-3アルキル、−CH2NHC(O)OC1-4アルキル、−C(O)N(C1-4アルキル)2および−CH2OC(O)C1-4アルキルから選択される、
請求項1に記載の式Iの化合物。 - Cyが、−Cl、−F、C1-3アルキルおよびCNから独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項1または2に記載の式Iの化合物。
- Cyが、CNで置換されており、かつ−Cl、−FおよびC1-3アルキルから独立して選択される1または2個の追加の基で置換されていてもよいフェニルであり、
R1が−CH3であり、
R2が−CH3または−CH2OHである、
請求項1から3までのいずれか1項に記載の式Iの化合物。 - R2が−CH2OHである、請求項1から4までのいずれか1項に記載の化合物。
- R2が−CH3である、請求項1から4までのいずれか1項に記載の化合物。
- 化合物番号1〜11、13、15、18、19、22、23、26、28、29A、29B、30〜33、35、39、41、42、45および46からなる群から選択される、請求項7に記載の化合物。
- 請求項1から18のいずれか1項に記載の化合物を含み、および薬学的に許容される賦形剤または担体を任意に含む医薬組成物。
- アルドステロン合成酵素の阻害によって軽減することができる、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、IgA腎症、腎炎症候群、巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)、高血圧、肺動脈性肺高血圧症、コーン症候群、収縮性心不全、拡張期心不全、左室機能不全、左室スティフネスおよび線維化、左室充満異常、動脈スティフネス、アテローム性動脈硬化および原発性または続発性アルドステロン症に関連する心血管病的状態、副腎皮質過形成ならびに原発性および続発性アルドステロン症から選択される疾患または障害を治療するための、請求項1から18のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 疾患または障害が、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、IgA腎症、腎炎症候群および巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)から選択される、請求項20に記載の医薬組成物。
- 疾患が糖尿病性腎症である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 薬剤の製造のための請求項1から18のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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