ES2684050T3 - Inhibidores de aldosterona sintasa - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula I**Fórmula** en la que: Cy es un sistema de anillos monocíclico o bicíclico seleccionado entre cicloalquilo C3-10, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que cada uno de dichos grupos cicloalquilo C3-10, heterociclilo, arilo y heteroarilo está opcional e independientemente sustituido con uno, dos, o tres grupos sustituyentes seleccionados entre halógeno, -alquilo C1-3, -Oalquilo C1-3, -CF3, ciano, oxo, -N(alquilo C1-3)2, -NH(alquilo C1-3), -NHCOalquilo C1-3, -C(O)alquilo C1-3, - C(O)Oalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, o heteroarilo; y R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, -CH2NHC(O)Oalquilo C1-4, - CH2OC(O)alquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)H, -COOH, -C(O)NHalquilo C1-4 y C(O)N(alquilo C1-4)2; o R1 y R2 se toman conjuntamente para formar un cicloalquilo C3-6 o heterociclilo C3-6; o una sal del mismo.
Description
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DESCRIPCION
Inhibidores de aldosterona sintasa Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de heteroarilo que son útiles como inhibidores de aldosterona sintasa (CYP11B2) y de ese modo son útiles para tratar una diversidad de enfermedades que están mediadas o sustentadas por la actividad de aldosterona, incluyendo enfermedad renal, nefropatía diabética, enfermedades cardiovasculares y trastornos fibróticos. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, a métodos de uso de estos compuestos en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos, a procesos para preparar estos compuestos y a compuestos intermedios útiles en estos procesos.
Antecedentes
La aldosterona es una hormona esteroide que tiene actividad mineralocorticoide. Se produce principalmente por los glomérulos adrenales en respuesta a la angiotensina II, la hormona adrenocorticotropa y un aumento de los niveles de potasio en suero. Un papel fisiológico principal de la aldosterona en el riñón es mantener el equilibrio de sodio y potasio mediante la regulación del intercambio catiónico (reabsorción de Na+ y secreción de K+) en las neuronas distales. Sin embargo, también se ha mostrado que la aldosterona es una hormona proinflamatoria y profibrótica en los vasos sanguíneos, corazón y riñones. Los efectos de la aldosterona en la expresión génica están mediados a través de la unión del receptor de mineralocorticoides (MR) y una ruta de receptor hormonal nuclear canónico. Sin embargo, la hormona también provoca respuestas rápidas no genómicas, que incluyen regulación aguda de la actividad de los transportadores iónicos tubulares, por ejemplo intercambiadores de Na+/H+ (NHE), H+-ATPasa, ENaC, y Na+/K+ ATPasa (D. W. Good, 2007, Hypertension, 49, 728-739). Es probable que alguno de estos efectos esté mediado por rutas independientes de mR. Por el contrario, el MR puede unirse a ligandos alternativos, incluyendo desoxicorticosterona, corticosterona, cortisol y progesterona. De ese modo, se predice que la inhibición de la síntesis de aldosterona tiene un perfil farmacodinámico distinto del que se observa con antagonistas de MR.
La aldosterona se sintetiza en la zona glomerular de las glándulas adrenales, donde una única enzima, CYP11B2 (aldosterona sintasa), cataliza la conversión en 3 etapas de 11-desoxicorticosterona (11-DOC) en aldosterona, a través de corticosterona y 18-hidroxicorticosterona. La actividad de la aldosterona sintasa adrenal está regulada por la angiotensina II y los niveles de K+ y mediadores derivados de adipocitos sin identificar. También se han detectado niveles bajos de aldosterona sintasa en el corazón y SNC, aunque la relevancia fisiológica es incierta, quizá relacionada con efectos paracrinos. Se cree que la aldosterona sistémica deriva casi por completo de las glándulas adrenales.
Más allá de su papel en la regulación del equilibrio de sodio y potasio, se ha mostrado que la aldosterona tiene acciones proinflamatorias y profibróticas en múltiples tejidos que incluyen el riñón, los vasos sanguíneos y el corazón. Los efectos perjudiciales de los niveles inapropiados de aldosterona en la presión sanguínea y la función y estructura cardíaca, renal, cerebral y vascular, se han informado ampliamente en la bibliografía, incluyendo: i) aumento de la retención de sodio a través de la inducción de la bomba de Na+/K+ ATPasa en los túbulos distales que da como resultado expansión de volumen y presión sanguínea elevada, ii) disfunción endotelial, iii) estrés oxidativo, iv) hipertrofia renal y cardíaca, v) proliferación de fibroblastos, y vi) síntesis excesiva de matriz extracelular que da como resultado fibrosis renal, cardiaca y vascular.
Los beneficios del bloqueo/inhibición de la aldosterona incluyen reducción de la fibrosis renal y mejora de la velocidad de filtración glomerular y albuminuria en modelos de enfermedad renal crónica (CKD) y nefropatía diabética. Esto está apoyado por datos preclínicos (por ejemplo, Fiebler et al., 2005, Circulation, 111, 3087-3094; Lea et al., 2009, Kidney International, 75, 936-945). Otros beneficios informados en la bibliografía incluyen disminución de la presión sanguínea y lesión de los órganos finales (corazón, riñón, vasos) en hipertensión tanto dependiente de renina como sensible a la sal.
Aunque numerosos efectos conocidos de la aldosterona están mediados a través de la activación del receptor de mineralocorticoides (MR), y gran parte de la evidencia que favorece fijar como diana esta ruta proviene de experimentos con antagonistas de Mr, se informan efectos no mediados por MR y los ratones con supresión génica de MR y aldosterona sintasa exhiben diferentes fenotipos. Estas observaciones sugieren además que los inhibidores de aldosterona sintasa pueden tener un perfil diferente y ofrecer ventajas en comparación con los antagonistas de MR.
Por ejemplo, varias acciones de la aldosterona no son inhibidas por los antagonistas de MR, incluyendo efectos potencialmente perjudiciales en la vasculatura (aumento de la resistencia vascular periférica), el corazón (efectos en la repolarización del miocardio) y el sistema endocrino (disminución de la secreción de insulina). Además, el antagonismo de MR conduce a un aumento de la aldosterona en circulación, que se predice que aumenta la señalización de aldosterona a través de rutas no MR y, potencialmente, supera parcialmente el propio bloqueo de MR.
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Las estrategias terapéuticas actuales se enfocan en ralentizar el progreso y tratar las afecciones que subyacen a la nefropatía diabética: control de la glucosa en sangre y control de la presión sanguínea elevada. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) y los bloqueadores del receptor de angiotensina (ARB) han mostrado beneficios renales en pacientes diabéticos. Hasta la fecha, se han aprobado representantes de la clase de inhibidores de ACE y de la clase de inhibidores de ARB para el tratamiento de nefropatía diabética. Estas terapias representan beneficios limitados para los pacientes con nefropatía diabética.
Aunque el uso de los inhibidores de ACE y los ARB representa el estándar actual de cuidado para pacientes con nefropatía diabética, los pacientes pierden progresivamente la función renal mientras se encuentran con estas medicaciones, como se observa en los estudios IDNT (E. J. Lewis et al., 2001, N. Engl. J. Med., 345, 851-860) y RENAAL (B.M. Brenner et al., 2001, N. Engl. J. Med., 345, 861-869), que informan una disminución a lo largo del tiempo en la velocidad de filtración glomerular estimada, que es una medida precisa del progreso de enfermedad renal crónica en pacientes tratados con estos métodos convencionales. En la enfermedad renal crónica en estadio 5, se requiere terapia de reemplazo renal, en forma de diálisis o trasplante.
También se ha predicho que la inhibición de la aldosterona sintasa ofrece ventajas como terapia adicional con los inhibidores de ACE y los ARB. En particular, un 25-50 % de los pacientes que reciben estos agentes experimentan "avance de aldosterona" en el que los niveles de aldosterona inicialmente reducidos por estos tratamientos vuelven finalmente a los niveles previos al tratamiento. Este fenómeno no se produciría con la inhibición directa de la aldosterona sintasa y podría mejorar la eficacia en una terapia de combinación.
Sigue existiendo la necesidad médica muy poco satisfecha de tratar nefropatía diabética, detener o revertir el progreso de la enfermedad mediante la fijación como diana específica de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes asociados a inflamación crónica y fibrosis, independientemente de la causa original de la enfermedad y cuando se administra conjuntamente con las terapias actuales. Los estudios que se han descrito anteriormente y en la bibliografía proporcionan evidencias de que los inhibidores de la síntesis de la aldosterona serían útiles para el tratamiento de enfermedad renal diabética incluyendo nefropatía diabética; enfermedad renal no diabética incluyendo glomeruloesclerosis, glomerulonefritis, nefropatía por IgA, síndrome nefrítico y glomeruloesclerosis segmentaria focal (FSGS); enfermedades cardiovasculares incluyendo hipertensión, hipertensión arterial pulmonar, síndrome de Conn, insuficiencia cardíaca sistólica, insuficiencia cardíaca diastólica, disfunción ventricular izquierda, rigidez ventricular izquierda y fibrosis, anomalías de llenado ventricular izquierdo, rigidez arterial, aterosclerosis y morbilidad cardiovascular asociadas a hiperaldosteronismo primario o secundario; hiperplasia adrenal e hiperaldosteronismo primario y secundario.
Breve sumario de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos que inhiben aldosterona sintasa (CYP11B2) y de ese modo son útiles para tratar una diversidad de enfermedades y trastornos que se pueden aliviar mediante la disminución de los niveles de aldosterona incluyendo enfermedad renal, nefropatía diabética, enfermedades cardiovasculares y trastornos fibróticos. En un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos que son selectivos para la inhibición de aldosterona sintasa en comparación con la cortisol sintasa (CYP11B1), CYP17A1 y CYP19A1. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, a métodos de uso de estas composiciones en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos, a procesos para preparar estos compuestos y a compuestos intermedios útiles en estos procesos.
Descripción detallada de la invención
En una realización de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula I
en la que:
Cy es un sistema de anillos monocíclico o bicíclico seleccionado entre cicloalquilo C3.10, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que cada uno de dichos grupos cicloalquilo C3.10, heterociclilo, arilo y heteroarilo está opcional e independientemente sustituido con uno, dos, o tres grupos sustituyentes seleccionados entre halógeno, -alquilo C1-3, -Oalquilo C1-3, -CF3, ciano, oxo, -N(alquilo ^-3)2, - NH(alquilo C1-3), -NHCOalquilo C1-3, -C(O)alquilo C1-3, - C(O)Oalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, o heteroarilo;
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R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, -CH2NHC(O)Oalquilo C1-4, - CH2OC(O)alquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)H, -COOH, -C(O)NHalquilo C1-4 y C(O)N(alquilo C1-4)2, o
R1 y R2 se toman conjuntamente para formar un cicloalquilo C3-6 o heterociclilo C3-6;
o una sal de los mismos.
En otra realización, se proporcionan compuestos de fórmula I como se han descrito de acuerdo con la realización anterior y en la que
Cy es un grupo fenilo, ciclohexilo, indanilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo o tetrahidroquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre -Cl, -F, alquilo C1-3, oxo y CN; y
R y R se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, -CH2NHC(O)Oalquilo C1-4, - C(O)N(alquilo ^-4)2 y -CH2OC(O)alquilo C1-4.
En otra realización, se proporcionan compuestos de fórmula I como se han descrito de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores y en la que
Cy es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre -Cl, -F, alquilo C1-3 y CN.
En otra realización, se proporcionan compuestos de fórmula I como se han descrito de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores y en la que
Cy es fenilo sustituido con uno, dos, o tres grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre - Cl, -F, alquilo C1-3 y CN.
En otra realización, se proporcionan compuestos de fórmula I como se han descrito de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores y en la que
Cy es fenilo sustituido con CN y opcionalmente sustituido con uno o dos, grupos adicionales seleccionados independientemente entre -Cl, -F y alquilo C1-3.
En otra realización, se proporcionan compuestos de fórmula I como se han descrito de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores y en la que R1 es -CH3; y R2 es -CH3 o -CH2OH.
En otra realización, se proporcionan compuestos de fórmula I como se han descrito de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores y en la que R1 es -CH3; y R2 es -CH2OH.
En otra realización, se proporcionan compuestos de fórmula I como se han descrito de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores y en la que R1 es -CH3; y R2 es -CH3.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula general I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método terapéutico como se ha descrito anteriormente y se describe posteriormente en el presente documento
La Tabla 1 muestra compuestos representativos de la invención que se pueden preparar mediante los métodos que se describen en los esquemas sintéticos generales, los ejemplos, y métodos conocidos en la técnica.
Tabla 1
N-{[3-(3,4-difluorofeml)-6-metN-4-oxo-3H,4H, 6H,7H- pirano[3,4-d]imidazol-6-il]metil}carbamato de terc-butilo
3-(3,4-difluorofenil)-6,6-dimetil-3H,4H,6H,7H-pirano [3,4- d]imidazol-4-ona
4-{6,6-dimetil-4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-3-
il}benzonitrilo
3-(3,4-diclorofenil)-6,6-dimetil-3H,4H,6H,7H-pirano [3,4- d]imidazol-4-ona
1
2
3
4
6-{6,6-dimetil-4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-3-N}-
1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-ona
2-cloro-4-{6,6-dimetil-4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]
imidazol-3-il}benzonitrilo
3-(2-doro-3-fluorofeml)-6,6-dimetN-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-
d]imidazol-4-ona
3-(3-doro-2-fluorofeml)-6,6-dimetN-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-
d]imidazol-4-ona
3-(4-dorofenil)-6,6-dimetil-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]
imidazol-4-ona
5
6
7
8
9
10
4-{6,6-dimetil-4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il}-
2-fluorobenzonitrilo
11
4-{6,6-dimetil-4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il}-
2-metilbenzonitrilo
12
2-cloro-5-{6,6-dimetil-4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]
imidazol-3-il}benzonitrilo
13
4-{6,6-dimetil-4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il}-
3-metilbenzonitrilo
14
3-(4-fluorofenil)-6,6-dimetil-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]
imidazol-4-ona
15
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17
18
19
2-cloro-4-[6-metil-4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d] imidazol- 3-il]benzonitrilo
4-[6-metil-4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il]
benzonitrilo
6,6-dimetil-3-fenil-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona
3-cloro-4-{6,6-dimetil-4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]
imidazol-3-il}benzonitrilo
4-{6,6-dimetil-4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il}-
3-fluorobenzonitrilo
20
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23
24
25
3-(4-dorofenil)-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona
4-{4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il} benzonitrilo
2-doro-4-{4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]iiriidazol-3-N}
benzonitrilo
3-(3,4-didorofenil)-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona
3-(3,4-difluorofenil)-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-
ona
3-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]
imidazol-4-ona
26
27
28
29 A
29 B
3-(2,3-dihidro-1H-inden-2-N)-6,6-dimetN-3H,4H,6H,7H-
pirano[3,4-d]imidazol-4-ona
3-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-6-(hidroximetil)-6-metil- 3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona
frans-4-(6,6-DimetN-4-oxo-6,7-dihidro-4H-pirano[3,4-d]
imidazol-3-il)-cidohexanocarbonitrilo
2-doro-4-[(6R)-6-(hidroximetil)-6-metil-4-oxo-3H,4H, 6H,7H- pirano[3,4-d]imidazol-3-il]benzonitrilo
2-doro-4-[(6S)-6-(hidroximetil)-6-metil-4-oxo-3H,4H, 6H,7H- pirano[3,4-d]imidazol-3-il]benzonitrilo
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3-(3,4-didorofenil)-6-(hidroximetil)-6-metil-3H,4H, 6H,7H- pirano[3,4-d]imidazol-4-ona
4-[6-(hidroximetil)-6-metil-4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano [3,4- d]imidazol-3-il]-3-metilbenzonitrilo
acetato de [3-(3-doro-4-danofeml)-6-metN-4-oxo- 3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-6-il]metilo
2-cloro-4-[6-(hidroximetil)-4-oxo-3H ,4H,6H,7H-pirano [3,4- d]imidazol-3-il]benzonitrilo
3-(2-doro-3-fluorofenil)-6-(hidroximetil)-6-metil-3H,
4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona
35
36
37
38
39
3-(3-doro-2-fluorofenil)-6-(hidroximetil)-6-metil-3H,
4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona
3-(4-dorofenil)-6-(hidroximetil)-3H,4H,6H,7H-pirano [3,4- d]imidazol-4-ona
4-[6-(hidroximetil)-6-metil-4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano [3,4- d]imidazol-3-il]benzonitrilo
3-(4-dorofenil)-6-(hidroximetil)-6-metil-3H,4H,6H, 7H- pirano[3,4-d]imidazol-4-ona
4-[6-(hidroximetil)-6-metil-4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano [3,4- d]imidazol-3-il]-2-metilbenzonitrilo
- Compuesto
- Estructura Nombre
- 40
- O >V 6-[(6R)-6-(hidroximetil)-6-metil-4-oxo-3H ,4H,6H,7H- pirano[3,4-d]imidazol-3-il]-1-metiM,2,3,4- tetrahidroquinolin-2-ona
- 41
- Cl V % 3-(3,4-didorofernl)-6-irietN-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d] imidazol-4-ona
- 42
- CÓrs. 3-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-6-hidroximetil-6-metil-6,7- dihidro-3H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona
- 43
- 2-Cloro-4-(6-formil-6-metil-4-oxo-6,7-dihidro-4H-pirano [3,4- d]imidazol-3-il)-benzonitrilo
- 44
- 4>. Ácido 3-(3-cloro-4-ciano-fenil)-6-metil-4-oxo-3,4,6,7- tetrahidro-pirano[3,4-d]imidazol-6-carboxílico
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- Compuesto
- Estructura Nombre
- 45
- \ / o Éster de metilo del ácido 3-(3-cloro-4-ciano-fenil)-6-metil-4- oxo-3,4,6,7-tetrahidro-pirano[3,4-d]imidazol-6-carboxílico
- 46
- N, 4). cÁy Dimetilamida del ácido 3-(3-cloro-4-ciano-fenil)-6-metil-4- oxo-3,4,6,7-tetrahidro-pirano[3,4-d]imidazol-6-carboxílico
En una realización, la invención se refiere a los compuestos 1-46 representados en la Tabla 1 anterior y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos 1-11, 13, 15, 18, 19, 22, 23, 26, 28, 29A, 29B, 30-33, 35, 39, 41, 42, 45 y 46 representados en la Tabla 1 anterior y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
A menos que se indique específicamente, en la memoria descriptiva y las reivindicaciones anexas, una fórmula o nombre químico dado incluirá los tautómeros y todos los estereoisómeros e isómeros ópticos y geométricos (por ejemplo, enantiómeros, diastereómeros, isómeros E/Z, etc.) y los racematos del mismo así como las mezclas en diferentes proporciones de enantiómeros distintos, las mezclas de diastereómeros, o las mezclas de cualquiera de las formas anteriores cuando existan tales isómeros y enantiómeros, así como las sales, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo y los solvatos del mismo tales como, por ejemplo, hidratos incluyendo los solvatos de los compuestos libres o los solvatos de una sal de un compuesto.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir en más de una forma tautomérica. La invención incluye métodos para usar la totalidad de tales tautómeros.
Los compuestos de la invención también incluyen sus formas marcadas isotópicamente. Una forma marcada isotópicamente de un agente activo de una combinación de la presente invención es idéntica a dicho agente activo excepto por el hecho de que uno o más átomos de dicho agente activo se han reemplazado por un átomo o átomos que tienen una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico de dicho átomo que se encuentra habitualmente naturaleza. Algunos ejemplos de isótopos que están fácilmente disponibles en el mercado y que se pueden incorporar al agente activo de una combinación de la presente invención de acuerdo con procedimientos bien establecidos, incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36Cl, respectivamente. Se contempla que un agente
activo de una combinación de la presente invención, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los dos que contenga uno o más de los isótopos mencionados anteriormente y/o otros isótopos de otros átomos está dentro del ámbito de la presente invención.
La invención incluye derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I). Un "derivado farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal o éster farmacéuticamente aceptable, o a cualquier otro compuesto que, tras administración a un paciente, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto útil para la invención, o un metabolito farmacológicamente activo o un resto farmacológicamente activo del mismo. Se ha de entender que un metabolito farmacológicamente activo significa cualquier compuesto de la invención capaz de metabolizarse enzimática o químicamente. Esto incluye, por ejemplo, derivados hidroxilados u oxidados de los compuestos de fórmula (I).
Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos desvelados en los que el compuesto precursor está modificado haciendo sales de ácido o de base de
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los mismos. Algunos ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácido mineral u orgánico de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Por ejemplo, tales sales incluyen acetatos, ascorbatos, bencenosulfonatos, benzoatos, besilatos, bicarbonatos, bitartratos, bromuros/bromhidratos, edetatos, camsilatos, carbonatos, cloruros/clorhidratos, citratos, edisilatos, etano disulfonatos, estolatos esilatos, fumaratos, gluceptatos, gluconatos, glutamatos, glicolatos, glicolilarsenilatos, hexilresorcinatos, hidrabaminas, hidroximaleatos, hidroxinaftoatos, yoduros, isotionatos, lactatos, lactobionatos, malatos, maleatos, mandelatos, metanosulfonatos, metilbromuros, metilnitratos, metilsulfatos, mucatos, napsilatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pantotenatos, fenilacetatos, fosfatos/difosfatos, poligalacturonatos, propionatos, salicilatos, estearatos, subacetatos, succinatos, sulfamidas, sulfatos, tanatos, tartratos, teoclatos, toluenosulfonatos, trietyoduros, amonio, benzatinas, cloroprocaínas, colinas, dietanolaminas, etilendiaminas, megluminas y procaínas. Se pueden formar sales farmacéuticamente aceptables adicionales con cationes de metales tales como aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc y similares (véase también Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. En general, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad suficiente de la base o el ácido apropiado en agua o en un diluyente orgánico tal como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, o una mezcla de los mismos.
Las sales de otros ácidos distintos de los mencionados anteriormente que pueden ser útiles, por ejemplo, para purificar o aislar los compuestos de la presente invención (por ejemplo, sales de trifluoroacetato) también comprenden una parte de la invención.
Además, dentro del ámbito de la invención se encuentra el uso de profármacos de los compuestos de fórmula (I). Los profármacos incluyen los compuestos que, tras una transformación química sencilla, se modifican para producir compuestos de la invención. Las transformaciones químicas sencillas incluyen hidrólisis, oxidación y reducción. De forma específica, cuando se administra un profármaco a un paciente, el profármaco se puede transformar en un compuesto que se ha desvelado anteriormente en el presente documento, impartiendo de ese modo el efecto farmacológico deseado.
Los compuestos de la invención son únicamente los que se contempla que son "químicamente estables" como entenderán los expertos en la materia. Por ejemplo, los peróxidos o un compuesto que tenga una "valencia colgante", o un "carbanión" no son compuestos contemplados por los métodos de la invención que se desvelan en el presente documento.
Para todos los compuestos que se han desvelado anteriormente en el presente documento en la presente solicitud, en el caso de que la nomenclatura esté en conflicto con la estructura, se ha de entender que el compuesto se define mediante la estructura.
Todos los términos que se usan en el presente documento en la presente memoria descriptiva, a menos que se indique otra cosa, se entenderán en su significado habitual que se conocen la técnica. Por ejemplo, "alquilo CW es un radical monovalente hidrocarburo alifático saturado que contiene 1-4 carbonos tal como metilo, etilo, n-propilo, 1- metiletilo (isopropilo), n-butilo o t-butilo; "alcoxi C1-4" es un alquilo C1-4 con un oxígeno terminal, tal como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi. Todos los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo se ha de entender que son ramificados o no ramificados, cíclicos o no cíclicos cuando la estructura sea posible y a menos que se indique otra cosa. Otras definiciones más específicas son las que siguen a continuación:
La expresión "alquilo C1-n”, en la que n es un número entero de 2 a n, ya sea sola o en combinación con otro radical representa un radical hidrocarburo ramificado o lineal, saturado, acíclico con 1 a n átomos de C. Por ejemplo la expresión alquilo C1-5 incluye los radicales H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C- CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2- CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- y H3C-CH2- CH(CH2CH3)-.
La expresión "alquileno C1-n " en la que n es un número entero de 1 a n, ya sea sola o en combinación con otro radical representa un radical alquilo divalente de cadena lineal o ramificada, acíclico que contiene de 1 a n átomos de carbono. Por ejemplo la expresión alquileno C1-4 incluye -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, - (CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, - (C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, - (CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C(CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2- CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CHCH(CH3)2)- y - C(CH3)(CH2CH3)-.
La expresión "cicloalquilo C3-n”, en la que n es un número entero de 4 a n, ya sea sola o en combinación con otro radical representa un radical hidrocarburo no ramificado, saturado, acíclico con 3 a n átomos de C. Por ejemplo, la expresión cicloalquilo C3-7 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
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El término "heteroátomo", como se usa en el presente documento, se ha de entender que significa átomos distintos del carbono tales como O, N, S y P.
En todos los grupos alquilo o las cadenas de carbono, uno o más átomos de carbono pueden estar opcionalmente reemplazados por los heteroátomos: O, S o N, se ha de entender que si N no está sustituido entonces es NH, también se ha de entender que los heteroátomos pueden reemplazar cualquier átomo de carbono terminal o átomo de carbono interno en una cadena de carbono ramificada o no ramificada. Tales grupos pueden estar sustituidos como se ha descrito anteriormente en el presente documento por grupos tales como oxo para dar como resultado definiciones tales como, pero no limitadas a: alcoxicarbonilo, acilo, amido y tioxo.
El término "arilo” como se usa en el presente documento, ya sea solo o en combinación con otro radical, representa un grupo monocíclico aromático carbocíclico que contiene 6 átomos de carbono y que puede estar además condensado a un segundo grupo carbocíclico de 5 o 6 miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado. Arilo incluye, pero no se limita a, fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, tetrahidronaftilo y dihidronaftilo.
El término "heteroarilo” significa un heteroarilo monocíclico aromático de 5 a 6 miembros o un anillo bicíclico de heteroarilo aromático de 7 a 11 miembros donde al menos uno de los anillos es aromático, en el que el anillo aromático contiene 1-4 heteroátomos tales como N, O y S. Algunos ejemplos no limitantes de anillos de heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros incluyen furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, tetrazolilo, triazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, y purinilo. Unos ejemplos no limitantes de anillos de heteroarilo bicíclicos de heteroarilo de 7 a 11 miembros incluyen benzoimidazolilo, quinolinilo, dihidro-2H-quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, indazolilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzopiranilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo y benzotiazolilo.
El término "heterociclilo" significa un radical heterocíclico monocíclico no aromático estable de 4-8 miembros o un radical heterocíclico bicíclico condensado, bicíclico con puente o espirocíclico no aromático de 6 a 11 miembros. El heterociclo de 5 a 11 miembros consiste en átomos de carbono y uno o más, preferentemente de uno a cuatro heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo puede estar saturado o parcialmente insaturado. Algunos ejemplos no limitantes de radicales heterocíclicos monocíclicos no aromáticos de 4-8 miembros incluyen tetrahidrofuranilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-1X6- tiomorfolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, y azepinilo. Algunos ejemplos no limitantes de radicales bicíclicos condensados no aromáticos de 6 a 11 miembros incluyen octahidroindolilo, octahidrobenzofuranilo, y octahidrobenzotiofenilo. Algunos ejemplos no limitantes de radicales bicíclicos con puente no aromáticos de 6 a 11 miembros incluyen 2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, y 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo. Algunos ejemplos no limitantes de radicales heterocíclicos espirocíclicos no aromáticos de 6 a 11 miembros incluyen 7-aza- espiro[3,3]heptanilo, 7-espiro[3,4]octanilo, y 7-aza-espiro[3,4]octanilo. El término "heterociclilo" pretende incluir todas las posibles formas isoméricas.
El término "halógeno" como se usa en la presente memoria descriptiva se ha de entender que significa bromo, cloro, flúor o yodo. Las definiciones "halogenado", "parcial o totalmente halogenado"; "parcial o totalmente fluorado"; "sustituido con uno o más átomos de halógeno", incluyen, por ejemplo, mono, di o tri haloderivados en uno o más átomos de carbono. Para alquilo, algunos ejemplos no limitantes serían -CH2CHF2, -CF3, etc.
Cada alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo o heteroarilo, o los análogos de los mismos, que se describen el presente documento se ha de entender que está opcionalmente parcial o totalmente halogenado.
Como se usa en el presente documento, "nitrógeno" o N y "azufre" o S incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre y la forma cuaternarizada de cualquier nitrógeno básico. Por ejemplo, para un radical -S-alquilo C1-6, a menos que se indique otra cosa, se ha de entender que esto incluye -S(O)-alquilo C1-6 y -S(O)2-alquilo C1-6, y del mismo modo, -S-Ra se puede representar como fenil-S(O)m cuando Ra es fenilo y cuando m es 0, 1 o 2.
Métodos sintéticos generales
Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante los métodos y los ejemplos que se presentan posteriormente y mediante métodos conocidos por los expertos habituales en la materia. Los métodos que se describen en el presente documento se pretende que sean una ilustración y para la habilitación de la presente invención sin restringir el ámbito de su materia objeto, los compuestos reivindicados, y los ejemplos. Las condiciones de reacción y los tiempos de reacción óptimos pueden variar dependiendo de los reactivos particulares utilizados. A menos que se especifique de otro modo, los disolventes, temperaturas, presiones, y otras condiciones de reacción se puede seleccionar fácilmente por el experto habitual en la materia. A continuación se proporcionan procedimientos específicos. Los compuestos intermedios que se usan en las síntesis posteriores están disponibles en el mercado o se pueden preparar fácilmente mediante métodos conocidos por los expertos en la materia. El progreso de la reacción se puede monitorizar mediante métodos convencionales tales como cromatografía en capa fina (TLC) o cromatografía líquida de alta presión-espectrometría de masas (HPLC-MS). Los compuestos
intermedios y los productos se pueden purificar mediante métodos conocidos en la técnica, incluyendo cromatografía en columna, HPLC, TLC preparativa o recristalización.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se ilustra en el Esquema 1.
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Como se ilustra en el Esquema 1, se puede hacer reaccionar un éster de ácido 2-oxoacético con anilina opcionalmente sustituida en un disolvente prótico adecuado tal como metanol para proporcionar el compuesto 10 intermedio IIa. Alternativamente, la reacción en un disolvente aprótico tal como tolueno, en presencia de un secuestrador de agua adecuado tal como Na2SO4 anhidro proporciona el compuesto intermedio IIb. La reacción de IIa o IIb con el compuesto intermedio I-01 o I-02 en un disolvente adecuado tal como EtOH en presencia de una base adecuada tal como K2CO3 proporciona el compuesto intermedio de fórmula III. La hidrólisis del éster III proporciona el ácido carboxílico IV. La reacción de IV con I2 en un disolvente adecuado tal como THF en presencia 15 de una base adecuada tal como NaHCO3 proporciona el compuesto intermedio de fórmula V. La reducción de la lactona V con un agente reductor adecuado tal como Bu3SnH/AIBN proporciona el compuesto de fórmula I deseado que tiene Cy = opcionalmente sustituido Ar, X = un enlace y R2 = metilo. Alternativamente, el desplazamiento del I en el compuesto intermedio V con un nucleófilo NuH proporciona el compuesto de fórmula I que tiene Cy = Ar opcionalmente sustituido y R2 = -CH2Nu.
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Los compuestos de fórmula I que tienen R2 = -CH2OH se pueden preparar por reacción del compuesto intermedio IV con un perácido adecuado tal como ácido m-cloroperoxibenzoico (mCPBA) como se muestra en el Esquema 2.
Un método para preparar el compuesto intermedio XXII, que se puede usar para preparar los compuestos de fórmula I, se ilustra en el Esquema 3.
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Como se muestra en el Esquema 3, la reacción del compuesto intermedio XV con un agente de bromación adecuado tal como NBS proporciona el compuesto intermedio de fórmula XVI. La reacción de XVI con un haluro de 10 bencilo opcionalmente sustituido tal como bromuro de bencilo proporciona, como se muestra, el compuesto intermedio de fórmula XVII. El acoplamiento de Suzuki de XVII con un reactivo de tributil estaño que porta R1 proporciona el compuesto intermedio de fórmula XVIII. La hidrólisis de XVIII proporciona un ácido carboxílico de fórmula XIX. La reacción del compuesto intermedio XIX con I2 proporciona el compuesto de fórmula XX. La reducción de XX con un agente reductor adecuado tal como Bu3SnH/AIBN proporciona XXI. La hidrogenólisis de 15 XXI, por ejemplo por tratamiento con H2 en presencia de Pd/C proporciona XXII.
El compuesto intermedio XXII se puede usar para preparar los compuestos de fórmula I que se muestran en el Esquema 4 y los ejemplos sintéticos.
Además, los compuestos de fórmula I que tienen hidrógeno tanto en R1 como en R2 se pueden preparar a partir del compuesto intermedio XIV, que se puede sintetizar como se ilustra en el Esquema 5.
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Como se muestra en el Esquema 5, la reducción del diéster intermedio de fórmula IX con un reactivo adecuado tal como DIBALH proporciona el aldehído X. La reacción de Wittig de X proporciona la olefina XI, que se reduce para 10 proporcionar el compuesto intermedio XII. La lactonización del ácido XII en presencia de un ácido adecuado tal como p-TsOH proporciona el compuesto intermedio de fórmula XIII. La hidrogenólisis de XIII proporciona el compuesto intermedio XIV, que se puede usar para preparar compuestos de fórmula I adicionales como se muestra para el compuesto intermedio XXII en el Esquema 4.
15 Ejemplos sintéticos
Los compuestos finales se designan mediante los números de compuesto que se corresponden con los números de compuesto de la Tabla 1. Los compuestos que se resuelven mediante HPLC quiral lo hacen mediante las
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condiciones que se describen en los siguientes Ejemplos. El primero en eludir se denomina enantiómero A, y el segundo en el huir es el enantiómero B.
Síntesis de 1-(1-isociano-3-metil-but-3-enil)sulfonil-4-metil-benceno (I-01).
A una solución en agitación y enfriada (0 °C) de 4,0 g (20 mmol) de isocianato de toluenometilo (TosMIC) en 50 ml de CH2Cl2 se añaden 1,5 g (4 mmol) de yoduro de tetrabutilamonio, 2,6 ml (25 mmol) de 3-bromo-2-metil-prop-1-eno y 40 ml de NaOH acuoso al 30 %. La mezcla se agita vigorosamente durante 3 h, y a continuación se diluye con H2O. Las fases se separan y se extraen con CH2Cl2. Los extractos combinados se lavan con H2O y solución salina saturada, se secan (MgSO4), se filtran y se concentran para dar un residuo que se disuelve en éter/EtOAc y se extrae dos veces en cada ocasión con l0ü ml de H2O. La fase orgánica se seca con MgSO4, se filtra y se concentra para proporcionar 5,0 g del compuesto I-01 que se usa directamente sin purificación.
El compuesto I-02 se prepara de la misma manera que el compuesto I-01 usando bromuro de alilo en lugar de 3- bromo-2-metil-prop-1-eno.
Síntesis de 2-(3,4-difluoroanilino)-2-metoxi-acetato de etilo (I-03a).
A una solución en agitación de 2,0 g (15 mmol) de 3,4-difluoroanilina en metanol se añaden 4,0 g (39 mmol) de 2- oxoacetato de etilo. Después de agitar durante 14 h, la mezcla se concentra para proporcionar 3,7 g de I-03a que se usa directamente sin purificación.
Los siguientes 2-arilamino-2-metoxiacetatos I-03b a l se preparan de la misma manera que I-03a usando la arilamina análoga.
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I-03b: Ar = 4-cianofenilo
I-03c: Ar = 3,4-diclorofenilo
I-03d: Ar = 1-metil-3,4-dihidroquinolin-2-ona-6-Mo
I-03e: Ar = 3-cloro-4-cianofenilo
I-03f: Ar = 2-cloro-3-fluorofenilo
I-03g: Ar = 2-fluoro-3-clorofenilo
I-03h: Ar = 4-clorofenilo
I-03i: Ar = 3-fluoro-4-cianofenilo
I-03j: Ar = 3-metil-4-cianofenilo
I-03k: Ar = 2-cloro-4-cianofenilo
I-03I: Ar = 2-fluoro-4-cianofenilo
Síntesis de éster de etilo del ácido 4-doro-3-ciano-feniIimino-acético (I-04m).
Una mezcla de 1,3 ml (6,6 mmol) de etil glioxal al 50 % en tolueno, 1,0 g (6,6 mmol) de 5-amino-2-dorobenzonitrilo, tolueno (85 ml) y 11 g (33 mmol) de NaSO4 se calienta a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfría, se filtra y se concentra para proporcionar 1,6 g de I-04m que se usa directamente.
Las siguientes iminas I-04n y o se preparan de forma análoga a I-04m usando la arilamina apropiada.
I-04n: Ar = 2-metil-4-cianofenilo I-04o: Ar = 4-fluorofenilo
Síntesis de éster de etilo del ácido 3-(3,4-difluoro-fenil)-5-(2-metil-alil)-3H-imidazol-4-carboxílico (I-05a).
A una solución en agitación de 10 g (41 mmol) de I-01 en etanol se añaden 20 g (80 mmol) de I-03a y 23 g (160 mmol) de K2CO3. Después de calentar a reflujo durante 5 h, la mezcla se enfría a ta y se añade agua. La mezcla se extrae con EtOAc y el extracto se concentra. El concentrado se cromatografía (30 % de EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar 2,1 g de I-05a.
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Los siguientes imidazoles I-05b a I-05I se preparan de la misma manera que I-05a usando I-01 y los compuestos intermedios I-03b a I-03l apropiados.
I-05b: Ar = 4-cianofenilo
I-05c: Ar = 3,4-diclorofenilo
I-05d: Ar = 1-metil-3,4-dihidroquinolin-2-ona-6-Mo
I-05e: Ar = 3-cloro-4-cianofenilo
I-05f: Ar = 2-cloro-3-fluorofenilo
I-05g: Ar = 2-fluoro-3-clorofenilo
I-05h: Ar = 4-clorofenilo
I-05i: Ar = 3-fluoro-4-cianofenilo
I-05j: Ar = 3-metil-4-cianofenilo
I-05k: Ar = 2-cloro-4-cianofenilo
I-05l: Ar = 2-fluoro-4-cianofenilo
Los siguientes imidazoles I-05m, n y o se preparan de la misma manera que I-05a usando I-01 y las iminas I-04m, n y o apropiadas en lugar de I-03a.
I-05m: Ar = 3-ciano-4-clorofenilo I-05n: Ar = 2-metil-4-cianofenilo I-05o: Ar = 4-fluorofenilo
Los siguientes imidazoles I-06b, e, y h se preparan de la misma manera que I-05a usando I-02 y los compuestos intermedios I-03b, e, y h apropiados.
I-06b: Ar = 4-cianofenilo I-06e: Ar = 3-cloro-4-cianofenilo I-06h: Ar = 4-clorofenilo
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Síntesis de ácido 3-(3,4-difluorofenil)-5-(2-metilalil)imidazol-4-carboxílico (I-07a).
A una solución en agitación de 0,67 g (2,2 mmol) de I-05a en EtOH y THF y se añaden 0,26 g (6,6) de NaOH en H2O. Después de agitar durante 12 h, se añade ácido acético hasta que el pH de la mezcla es ácido, y la mezcla se concentra para proporcionar 0,61 g (2,2 mmol) de I-07a.
Los siguientes ácidos I-07b, c, y d se preparan de la misma manera que I-07a a partir de las olefinas I-05b, c, y d apropiadas.
I-07b: Ar = 4-cianofenilo
I-07c: Ar = 3,4-diclorofenilo
I-07d: Ar = 1-metil-3,4-dihidroquinolin-2-ona-6-ilo
Síntesis de 2-cloro-4-[6-(yodometil)-6-metil-4-oxo-7H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il]benzonitrilo (I-07e).
A una solución en agitación de 5,0 g (15 mmol) de I-05e en 125 ml de una mezcla 3:1 de THF/E2O se añaden 0,83 g (19 mmol) de hidrato de LiOH. Después de 16 h, se añaden 80 ml de THF/H2O 3:1. Después de 8 h, se añaden 10 ml de EtOH. Después de 40 h la mezcla se concentra y se acidifica mediante la adición de AcOH. El precipitado resultante se recoge por filtración y se seca para dar 4,0 g (13 mmol) de I-07e.
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Los siguientes ácidos I-07f, g, h, i, j, l, m, y n se preparan de la misma manera que I-07e a partir de las olefinas I-07f, g, h, i, j, I, m, y n apropiadas.
I-07f: Ar = 2-cloro-3-fluorofenilo I-07g: Ar = 2-fluoro-3-dorofenilo I-07h: Ar = 4-clorofenilo I-07i: Ar = 3-fluoro-4-cianofenilo I-07j: Ar = 3-metil-4-cianofenilo I-07m: Ar = 3-ciano-4-clorofenilo I-07n: Ar = 2-metil-4-cianofenilo I-07o: Ar = 4-fluorofenilo
Los siguientes ácidos I-8b, e, y h se preparan de la misma manera que I-07e a partir de las olefinas I-06b, e, y h
apropiadas.
I-08b: Ar = 4-cianofenilo I-08e: Ar = 3-cloro-4-cianofenilo I-08h: Ar = 4-clorofenilo
Síntesis de 3-(3,4-difluorofenil)-6-(yodometil)-6-metil-7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (I-09a).
Se disuelve I-07a (0,61 g, 2,2 mmol) en THF y se enfría a 0 °C. Se añaden NaHCO3 (0,74 g, 8,8 mmol) e I2 (1,7 g, 6,6 mmol) y la mezcla se agita a 0 °C durante 2 h. Se añade Na2S2O3 acuoso y la mezcla se extrae dos veces con EtOAc. Los extractos combinados se lavan con H2O y solución salina saturada y se concentran. La cromatografía ultrarrápida (0-100 % de EtOAc/heptanos) proporciona 0,89 g de I-09a.
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Los siguientes yoduros I-09b a j y m, n y o se preparan de la misma manera que I-09a a partir de las olefinas I-09b a j y m, n y o apropiadas.
I-09b: Ar = 4-cianofenilo
I-09c: Ar = 3,4-diclorofenilo
I-09d: Ar = 1-metil-3,4-dihidroquinolin-2-ona-6-Mo
I-09e: Ar = 3-cloro-4-cianofenilo
I-09f: Ar = 2-cloro-3-fluorofenilo
I-09g: Ar = 2-fluoro-3-clorofenilo
I-09h: Ar = 4-clorofenilo
I-09i: Ar = 3-fluoro-4-cianofenilo
I-09j: Ar = 3-metil-4-cianofenilo
I-09m: Ar = 3-ciano-4-clorofenilo
I-09n: Ar = 2-metil-4-cianofenilo
I-09o: Ar = 4-fluorofenilo
Los siguientes yoduros I-10b y e se preparan de la misma manera que I-09a a partir de las olefinas I-8b y e
apropiadas.
I-10b: Ar = 4-cianofenilo I-10e: Ar = 3-cloro-4-cianofenilo
Síntesis de 3-cloro-4-[6-(yodometil)-6-metil-4-oxo-7H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il]benzamida (I-09p).
A una mezcla en agitación de 0,61 g (1,9 mmol) de I-05k en una mezcla 3/2 de THF/H2O se añaden 0,10 g (2,4 mmol) de hidrato de LiOH. Después de 16 h, se añaden 100 mg de LiOH hidrato y la mezcla se agita durante 4 h y se añaden 4 ml de EtOH y 4 ml de H2O. Después de agitar durante 72 h, la mezcla se concentra, el residuo
resultante se suspende en 20 ml de H2O y se añade AcOH hasta que el pH es ácido. La mezcla se extrae con 2 x 100 ml de EtOAc y el extracto se lava con 40 ml de solución salina saturada, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra para dar 486 mg de I-07p con un 80 % de pureza que se agita en CH3CN y se enfría a 0 °C. Se añaden NaHCO3 (0,51 g, 6,1 mmol) y 1,2 g (4,6 mmol) de I2 y la mezcla se agita a 0 °C durante 2 h. Se añade Na2S2O3 5 acuoso y la mezcla se extrae dos veces con EtOAc. Los extractos combinados se lavan con H2O y solución salina saturada y se concentran. La cromatografía ultrarrápida (0-100 % de EtOAc/heptanos) proporciona 0,57 g de I-09p.
10 El compuesto I-09q se prepara a partir de I-05l de la misma forma que el compuesto I-09p. Síntesis de 6,7-dihidro-3H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (I-16)
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A una mezcla en agitación de I-11 (Haolun, J. et al., Bioorg. Medicinal Chem. Lett, 2006, 16, 3985) 10 g (37 mmol) en 100 ml de THF at -78 °C se añaden 52 ml (52 mmol) de DIBAL-H 1 M en THF y la mezcla de reacción se agita - 78 °C durante 2 h. A continuación se añade agua lentamente y la mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra para proporcionar I-12 que se usa sin purificación 20 adicional.
A una suspensión de 3,9 g (12 mmol) de cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio en THF (25 ml) a 0 °C se añaden 1,2 g (12 mmol) de t-BuOK. La mezcla resultante se agita durante 1 h, y a continuación se añaden 0,80 g (3,3 mmol) de I- 12 en THF (6 ml). Después de 2 h, se añade NHCU saturado seguido de EtOAc. La mezcla se lava con agua y la 25 fase orgánica se seca con Na2SO4, se filtra, se concentra, y se purifica por cromatografía sobre sílice (0-10 % de
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MeOH en CH2CI2) para proporcionar una mezcla de I-13 y su isómero Z. La mezcla se purifica por cromatografía sobre sílice (0-100 % de EtOAc en heptano) para proporcionar 500 mg (1,8 mmol) de 3-bencil-5-[(E)-2- metoxivinil]imidazol-4-carboxilato de metilo (I-13) en forma de un sólido de color blanco.
A una solución en agitación de 2,6 g (9,6 mmol) del compuesto I-13 en 30 ml de THF, se añaden 10 ml de H2SO4 2 M i y la mezcla de reacción se calienta a 80 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se enfría a 0 °C y se añade solución acuosa de NaOH para llevar el pH a 7. La mezcla se extrae con EtOAc y la fase orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra, se concentra, se disuelve en CH2Cl2, y a continuación se añaden 1,82 g (48 mmol) de NaBH4. Después de agitar durante 1 h, se añade agua y la mezcla se extrae con CH2Ch. La fase orgánica se seca sobre Na2So4, se concentra y se purifica por cromatografía en columna seguida de HPLC preparativa (30-90 % de MeCN en agua con un 0,1 % de TFA; yMc Triart (150 x 19 mm) 10 |jm) para proporcionar el compuesto I-14 (0,86 g, 35 %).
Una mezcla de 0,20 g (0,75 mmol) de I-14 y 0,14 (0,75 mmol) de p-TsOH en 10 ml de tolueno se agita a 100 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con NaOH 1 M, se seca sobre Na2SO4, se filtra, se concentra y se purifica a través de cromatografía sobre sílice (0-10 % de MeOH en CH2Ch) para dar 0,11 g (0,49 mmol) de 3-bencil-6,7-dihidro-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (I-15) en forma de un aceite incoloro.
Una mezcla de 0,11 g (0,49 mmol) de I-15 y 15 mg de Pd al 10 %/C en 5 ml de metanol desgasificado se agita a durante una noche. La mezcla se filtra y el residuo se concentra para dar 68 mg (0,49) de 6,7-dihidro-3H-pirano[3,4- d]imidazol-4-ona (I-16) en forma de un sólido de color blanco.
Síntesis de 6,6-dimetil-3,7-dihidropirano[3,4-d]imidazol-4-ona (I-24)
Se añade NBS (25 g, 140 mmol) a una solución en agitación de 3H-imidazol-4-carboxilato de etilo (I-17) en 1,4 l de MeCN. La mezcla de reacción se agita durante 12 h en la oscuridad, y a continuación se concentra y se purifica por cromatografía sobre sílice (0-70 % de EtOAc en heptano) para proporcionar 17 g (65 mmol) de 3H-imidazol-4- carboxilato de etilo 4-bromo-1H-imidazol-5-carboxilato de etilo (I-18) en forma de un sólido de color blanco. Este material se agita con 11 g (78 mmol) de K2CO3 y 8,5 ml (71 mmol) de bromuro de bencilo en 200 ml de DMF durante 12 h. La reacción se diluye con agua y se extrae con tres veces con EtOAc. Los extractos se combinan, se lavan con solución salina saturada, se secan sobre Na2SO4, se filtran, se concentran y se purifican por cromatografía sobre
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sílice (0-50 % de EtOAc en heptano) para proporcionar 9,6 g (31 mmol) de 3-bencil-5-bromo-imidazol-4-carboxilato de etilo (I-19) en forma de un aceite incoloro que solidifica después de un periodo de reposo.
Se añaden Pd(PPh3)4 (0,79 g, 0,69 mmol) y 3,3 ml (14 mmol) de (Bu)3Sn(2-metilalilo) a 4,3 g (14 mmol) de I-19 en 30 ml de DMF desgasificado. La mezcla se agita a 120 °C durante 5 h y a continuación se agita durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reparte entre MeCN y heptano. Las fases se separan y el heptano se extrae con MeCN. Los extractos de MeCN combinados se lavan con heptano, se concentran, y se purifican por cromatografía sobre sílice (0-50 % de EtOAc en heptano) para proporcionar 2,1 g (7,3 mmol) de 3-bencil-5-(2- metilalil)imidazol-4-carboxilato de etilo (I-20) en forma de un aceite de color amarillo.
Una mezcla de 2,7 g (9,7 mmol) de I-20 y 24 ml (48 mmol) de LiOH acuoso 2 M y 24 ml de EtOH se agita durante 12 h y a continuación se concentra. El residuo resultante se recoge en 20 ml H2O y se hace ácido (pH 5) mediante la adición de AcOH. El precipitado se recoge por filtración, se lava con H2O y se seca bajo un flujo de aire para proporcionar 2,2 g (8,6 mmol) de ácido 3-bencil-5-(2-metilalil)imidazol-4-carboxílico (I-21) en forma de un sólido de color blanco.
A una mezcla en agitación de 2,2 g (8,6 mmol) de I-21 en 30 ml de THF se añaden sucesivamente 2,9 g (35 mmol) de NaHCO3 y 6,6 g (26 mmol) de I2. La mezcla se agita durante una noche, se añade Na2S2O3 acuoso hasta que se va todo el color rojo, y la mezcla se extrae tres veces con EtOAc. Los extractos combinados se lavan con solución salina saturada, se secan (Na2SO4), se filtran, se concentran y se purifican por cromatografía sobre sílice (20-80 % de EtOAc en heptano) para proporcionar 3,0 (7,7 mmol) de 3-bencil-6-(yodometil)-6-metil-7H-pirano[3,4-d]imidazol-4- ona (I-22) en forma de un aceite de color amarillo.
A una solución de 2,4 g (6,3 g) de I-22 en 45 ml de benceno se añaden 0,1 g (0,6 mmol) de AIBN y 9,4 ml (9,4 mmol) de Bu3SnH 1 M en ciclohexano gota a gota. La solución se calienta a reflujo durante 3 h en una atmósfera de Ar. Se añade una cantidad adicional de 4,7 ml (4,7 mmol) de Bu3SnH y la mezcla se agita a reflujo durante 3 h, y a continuación se agita a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se reparte entre MeCN y heptano y las fases se separan. El extracto de MeCN se lava dos veces con heptano y las fases de heptano combinadas se extraen de nuevo con MeCN. Las fases de MeCN combinadas se concentran y se purifican por cromatografía sobre sílice (25-100 % de EtOAc en heptano) para proporcionar 1,5 g (5,7 mmol) de 3-bencil-6,6-dimetil-7H-pirano[3,4- d]imidazol-4-ona (I-23) en forma de un sólido de color amarillo.
Una mezcla de 1,5 g (5,7 mmol) de I-23 y 0,2 g de Pd al 10 %/C en 5 ml de EtOH se agita en una atmósfera de H2 durante dos días. Se añade una cantidad adicional de 0,1 g de Pd al 10 %/C y la mezcla se agita en una atmósfera de H2 durante 12 h, a continuación se filtra a través de tierra de diatomeas y se concentra para proporcionar 0,94 g (5,6 mmol) de I-24 en forma de un sólido de color blanco.
Síntesis de 6-(hidroximetil)-6-metil-3,7-dihidropirano[3,4-d]imidazol-4-ona (I-26)
A una mezcla en agitación de 2,5 g (9,8 mmol) de I-21 en 10 ml de CH2Ch se añaden 3,3 g (15 mmol) de m-CPBA al 77 %. La mezcla se agita durante 12 h, a continuación se añade Na2S2O5 saturado seguido de agua, CH2Ch y NH4Cl saturado. Las fases se separan y el lavado acuoso se extrae dos veces con CH2Cl2. Los extractos combinados se lavan con solución salina saturada, se secan (Na2SO4), se concentran y se purifican por cromatografía sobre sílice (0-8 % de MeOH en CH2Cl2) para proporcionar 1,8 g (6,6 mmol) de 3-bencil-6-(hidroximetil)-6-metil-7H-pirano[3,4- d]imidazol-4-ona (I-25) en forma de un sólido de color blanco.
Una mezcla de 1,8 g (6,6 mmol) de I-25 y 0,2 g de Pd al 10 %/C en 50 ml de EtOH y 25 ml de CH2Cl2 se agita en una atmósfera de H2 durante 12 h. La mezcla se filtra a través de tierra de diatomeas y se concentra para proporcionar 0,97 g de I-26 en forma de un polvo de color blanco.
Ejemplo 1: Síntesis de N-{[3-(3,4-difluorofenil)-6-metil-4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-6-il]metil}carbamato de terc-butilo (1).
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A 0,31 g (0,76 mmol) de I-09a en 5 ml de DMF se añaden 74 mg (1,1 mmol) de NaN3. La mezcla se calienta a 100 °C durante 17 h, se diluye con 150 ml de EtOAc, se lava con 2 x 20 ml de H2O y una vez con 20 ml de solución salina saturada. El extracto se seca con MgSO4, se filtra y se concentra. La cromatografía ultrarrápida (0-100 % de EtOAc/heptanos) proporciona 112 mg de I-27 que se disuelve en THF. Se añaden trietilfosfina (1 M en THF; 0,42 ml; 10 0,42 mmol) y 103 mg (0,42 mmol) de BOC-ON y la mezcla se agita durante 1 h. La mezcla se diluye con 50 ml de
EtOAc y se lava con 2 x 20 ml de H2O y 1 x 20 ml de solución salina saturada, y a continuación se seca con MgSO4, se filtra y se concentra. TLC preparativa (100 % de EtOAc) proporciona 58 mg de 1.
Ejemplo 2: Síntesis de 3-(3,4-difluorofenil)-6,6-dimetil-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (2)
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A una solución de 0,41 g (1,0 mmol) de I-09a en benceno se añaden 16 mg (0,1 mmol) de AIBN y 0,36 g (0,12 mmol) de Bu3SnH. La solución se calienta a reflujo durante 1,5 h en una atmósfera de Ar y a continuación se enfría a temperatura ambiente. La mezcla se concentra y se purifica por cromatografía ultrarrápida (0-100 % de EtOAc/heptanos) para dar 0,22 g de 2 en forma de un sólido de color blanco.
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Los siguientes compuestos se preparan a partir de los yoduros I-09e a I-09n apropiados de la misma manera que 2.
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3 a partir de I-09b: Ar = 4-cianofenilo
4 a partir de I-09c: Ar = 3,4-diclorofenilo
5 a partir de I-09d: Ar = 1-metil-3,4-dihidroquinolin-2-ona-6-ilo
6 a partir de I-09e: Ar = 3-cloro-4-cianofenilo
7 a partir de I-09f: Ar = 2-cloro-3-fluorofenilo
8 a partir de I-09g: Ar = 2-fluoro-3-clorofenilo
9 a partir de I-09 h: Ar = 4-clorofenilo
10 a partir de I-09i: Ar = 3-fluoro-4-cianofenilo
11 a partir de I-09j: Ar = 3-metil-4-cianofenilo
12 a partir de I-09m: Ar = 3-ciano-4-clorofenilo
13 a partir de I-09n: Ar = 2-metil-4-cianofenilo
14 a partir de I-09o: Ar = 4-fluorofenilo
Ejemplo 2: Síntesis de 2-cloro-4-[6-metil-4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il]benzonitrilo (enantiómeros A y B de 15).
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La mezcla racémica de 15 se preparaba partir de I-10e de la misma manera que 2. La cromatografía quiral de 180 mg (ChiralPak IA, 30 (1:1:1 MeOH/EtOH/iPA + 1 % de Et2NH):CO2, 105 ml/min, 100 bar, 35 °C) suministra el enantiómero a de I-28 y el enantiómero B de I-28. Cada alcohol se combina por separado con una cantidad catalítica de pTSA en 2 ml de tolueno a 120 °C durante 16 h. Cada mezcla se diluye con 50 ml de EtOAc, se lava con 2 x 20 ml de H2O y una vez con 20 ml de solución salina saturada, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. Cada una se purifica por TLC preparativa (100 % de EtOAc) para proporcionar 40 mg del enantiómero A de 15 y 38 mg del enantiómero B de 15.
Ejemplo 3: Síntesis de 4-[6-metil-4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il]benzonitrilo (enantiómeros A y D de 16).
La mezcla racémica 16 se prepara a partir de I-10b de la misma manera que 2. La cromatografía quiral de 58 mg (ChiralPak AD, 55 (MeOH + 1 % de iPrNH2):CO2, 80 ml/min, 100 bar, 25 °C) suministra 28 mg del enantiómero A 16 y 23 mg del enantiómero B 16.
Ejemplo 4: Síntesis de 6,6-dimetil-3-fenil-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (17)
Una mezcla de 8 (0,10 g; 0,36 mmol) y Pd/C (0,1 g) en EtOAc (50 ml) se agita a 50 °C en atmósfera de H2 (50 psi (344,6 kPa)) durante 2 días. La mezcla se filtra y se concentra hasta 41 mg de 17 en forma de un polvo de color blanco.
El compuesto I-29 se preparaba partir del yoduro I-09p de la misma manera que 2.
5 A 0,11 g (0,34 mmol) de I-29 en 6 ml de dioxano seco se añaden 0,54 ml (6,4 mmol) de piridina y 0,48 ml (0,34 mmol) de anhídrido trifluoracético. La mezcla se agita durante 2 h y a continuación se diluye con 50 ml de EtOAc y se lava con 20 ml de NH4Cl acuoso saturado, dos veces en cada ocasión con 20 ml de H2O y una vez con 20 ml de solución salina saturada. La fase orgánica se seca con MgSO4, se filtra y se concentra. TLC preparativa (100 % de EtOAc) proporciona 55 mg de 18.
10
19 se preparaba partir de I-09q de la misma manera que 18.
15 Ejemplo 6: Síntesis de 3-(4-clorofenil)-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (20)
5
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Una mezcla de 30 mg (0,22 mmol) de I-16, 51 mg (0,33 mmol) de ácido 4-clorofenilborónico, 63 mg (0,35 mmol) de Cu(OAc)2, 0,07 ml (0,9 mmol) de piridina en 2 ml de CH2Cl2 se agita durante 12 h. La mezcla se filtra a través de un lecho corto de gel de sílice y a continuación se concentra y se purifica por TLC preparativa (4 % de MeOH en CH2Cl2) para dar 7 mg (0,03 mmol) de 20 en forma de un sólido de color blanco así como 3 mg de 1-(4-clorofenil)- 3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona.
Los compuestos 21 - 24 se preparan a partir de I-16 y los ácidos borónicos apropiados de la misma manera que 20.
21 a
22 a
23 a
24 a
partir
partir
partir
partir
de ácido 3-cloro-4-cianofenilborónico de ácido 3,4-diclorofenilborónico de ácido 3,4-difluorofenilborónico
Ejemplo 7: Síntesis de 3-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (25).
A una mezcla de 50 mg (0,36 mmol) de I-16, 0,17 g (0,47 mmol) de trioctilfosfina, 50 mg (0,37 mmol) de indan-2-ol en 5 ml de THF a 0 °C, se añaden 110 mg (0,47 mmol) de azodiocarboxilato de di-ferc-butilo (DBAD) durante 5 min. Después de agitar durante 12 h, la mezcla se concentra y se purifica por HPLC preparativa en fase inversa (5-95 % de MeCN en agua) para proporcionar 57 mg (0,22 mmol) de 25 en forma de un sólido de color blanco.
Los siguientes compuestos se preparan a partir del alcohol apropiado y el imidazol apropiado de la misma manera que 25.
3-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6,6-dimetil-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (26) a partir de indan-2-ol y I- 24.
3-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6-(hidroximetil)-6-metil-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (27) a partir de indan-2-ol y I-26.
frans-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-6,7-dihidro-4H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il)-ciclohexanocarbonitrilo (28) a partir de c/s-4- hidroxiciclohexanocarbonitrilo y I-24.
Ejemplo 8: Síntesis de 2-cloro-4-[(6R)-6-(hidroximetil)-6-metil-4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-3- il]benzonitrilo (enantiómero A de 29) y 2-cloro-4-[(6S)-6-(hidroximetil)-6-metil-4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4- d]imidazol-3-il]benzonitrilo (enantiómero B de 29)
Una mezcla de 0,50 g (1,7 mmol) de I-07e y 0,56 g (2,5 mmol) de m-CPBA (acido m-cloroperoxibenzoico) al 77 % en 10 ml de CH2Cl2 se agita durante 16 h. Se añaden EtOAc (200 ml) y 20 ml de Na2SO3 al 10 %. La mezcla se lava 5 dos veces con 50 ml de NaHCO3 y los lavados se extraen con 50 ml de CH2Cl2. Los extractos orgánicos se combinan, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran para dar 507 mg del racémico 29 en forma de un sólido de color amarillo pálido. La cromatografía quiral de 507 mg (LUX 5u Celulosa 4, 28 % de EtOH:CO2, 80 g/min, 120 bar, 40 °C) suministra 238 mg del enantiómero A de 29 y 230 mg del enantiómero B de 29. La estequiometría absoluta de los compuestos 29 A y 29 B se determinó por determinación estructural de cristalografía de rayos X de 10 cristal individual de alta resolución y examen cuidadoso del parámetro de Flack en las estructuras refinadas (H.D. Flack y G. Bernardinelli, 2008, Chirality, 20, 681-690).
Los siguientes compuestos se preparan a partir de las olefinas I-07c y n apropiadas de la misma manera que los enantiómeros A y B de 29.
15
3- (3,4-diclorofenil)-6-(hidroximetil)-6-metil-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (enantiómeros A y B de 30) a partir de I-07c (RegisPack, 25 % de (EtOH + 1 % de iPrNH2):CO2, 80 ml/min, 100 bar, 25 °C).
4- [6-(hidroximetil)-6-metil-4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il]-3-metilbenzonitrilo (enantiómeros A y B
20 de 31) a partir de I-07n (LUX 5u Celulosa 4, 25 % de EtOH:CO2, 90 g/min, 120 bar, 40 °C).
A 50 mg (0,16 mmol) del racémico 29 en 5 ml de CH2CI2 a 4 °C se añaden 0,18 ml (0,18 mmol) de AcCl 1 M en CH2Cl2 seguido de 0,04 ml (0,2 mmol) de iPr2NEt. Después de agitar durante 16 h se añade una cantidad adicional 5 de 0,18 ml (0,18 mmol) de solución 1 M de AcCl y la mezcla se agita durante 72 h. Se añade EtOAc (50 ml), y la mezcla se lava con 20 ml de NH4Cl saturado, dos veces con 20 ml de agua, y una vez con 20 ml de solución salina saturada. La fase orgánica se seca con MgSO4, se filtra, se concentra, y se purifica por TLC preparativa (100 % de EtOAc) para dar 43 mg (0,12 mmol) de 32.
10 Ejemplo 9: Síntesis de 2-cloro-4-[6-(hidroximetil)-4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il]benzonitrilo (enantiómeros A y B de 33).
15 A 0,25 g (0,87 mmol) de I-8e en 4 ml de acetona se añaden 1,1 ml de ácido peracético al 32 % (5,2 mmol). La mezcla se calienta a 50 °C durante 24 h, y a continuación se concentra y se purifica por cromatografía sobre sílice (0-10 % de MeOH en CH2Ch) para dar 110 mg (0,37 mmol) del racémico 33. La cromatografía quiral de 103 mg (LUX 5u Celulosa 4, 35 % de (Me-OH/EtOH/iPA 1:1:1):CO2, 80 g/min, 120 bar, 35 °C) seguido de TLC preparativa
5
10
15
20
25
30
(5 % de MeOH en CH2CI2) suministra 48 mg (0,16 mmol) del enantiómero A de 33 y 33 mg enantiómero B de 33.
Los siguientes compuestos se preparan a partir de la olefina I-07 o I-08 apropiada de la misma enantiómeros A y B de 33.
3-(2-cloro-3-fluorofenil)-6-(hidroximetil)-6-metil-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (enantiómeros A y B de
34) a partir de I-07g. (RegisPack, 20 % de (MeOH/EtOH/iPA 1:1:1):CO2, 135 ml/min, 120 bar, 35 °C)
3-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(hidroximetil)-6-metil-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (enantiómeros A y B de
35) a partir de I-07f. (ChiralPak IA, 25 % de (MeOH/EtOH/iPA 1:1:1):CO2, 120 g/min, 120 bar, 35 °C)
3- (4-clorofenil)-6-(hidroximetil)-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (36) a partir de I-8h sin resolución quiral.
4- [6-(hidroximetil)-6-metil-4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il]benzonitrilo (37) a partir de I-07b sin resolución quiral.
3- (4-clorofenil)-6-(hidroximetil)-6-metil-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (enantiómeros A y B de 38) a partir de I-07 h. (LUX 5u Celulosa 4, 20 % de (MeOH/EtOH/iPA 1:1:1 + 1 % de Et2NH):CO2, 80 ml/min, 120 bar, 40 °C)
4- [6-(hidroximetil)-6-metil-4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il]-2-metilbenzonitrilo (enantiómeros A y B de 39) a partir de I-07j. (LUX 5u Celulosa 4, 25 % de (MeOH/EtOH/iPA 1:1:1):CO2, 80 g/min, 120 bar, 35 °C)
6-[6-(hidroximetil)-6-metil-4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-ona (enantiómeros A y B de 40) a partir de I-07d. (Lux Amilosa-2, 25 % de (MeO/iPA 75:25):CO2, 90 g/min, 120 bar, 40 °C)
Ejemplo 10: Síntesis de 3-(3,4-diclorofenil)-6-metil-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (41).
(0,11 mmol) del manera que los
5
10
15
20
25
30
A una mezcla de 0,52 g (1,5 mmol) de I-05c en 4 ml de 50 % de acetona y agua se añaden 2,5 g (0,24 mmol) de OsO4 al 2,5 % en t-butanol, y 0,27 g (2,3 mmol) de N-óxido de 4-metilmorfolina (NMO). Después de 2 h, se añade tiosulfato sódico saturado, la mezcla se concentra y a continuación se suspende en agua y se extrae con EtOAc (50 ml x 3). La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra, se concentra, y se purifica por cromatografía sobre sílice (0-10 % de MeOH en CH2Ch) para dar 0,41 g (1,1 mmol) de éster de etilo del ácido 3-(3,4-dicloro-fenil)-5-(2,3- dihidroxi-2-metil-propil)-3H-imidazol-4-carboxílico (I-31).
A 0,37 g (1,0 mmol) de I-31 en 10 ml de THF/agua 1:1 se añaden 0,32 g (1,5 mmol) de NaIO4. Después de agitar durante 2 h, se añaden 50 ml de EtOAc. La mezcla se lava con dos veces con 20 ml de agua y una vez con 20 ml de solución salina saturada. La fase orgánica se seca con MgSO4, se filtra, y se concentra para proporcionar 0,33 g (0,96 mmol) de éster de etilo del ácido 3-(3,4-dicloro-fenil)-5-(2-oxo-propil)-3H-imidazol-4-carboxílico (I-32) que se agita en 5 ml de THF. Se añade NaBH4 (73 mg, 1,9 mmol). Después de agitar durante 3,5 h, se añaden 50 ml de EtOAc. La mezcla se lava con 20 ml de NH4Cl saturado, dos veces con 20 ml de agua y una vez con 20 ml de solución salina saturada. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra, se concentra y se purifica por cromatografía sobre sílice (0-100 % de EtOAc en heptanos) para dar 0,10 g (0,34 mmol) de 41.
Ejemplo 11: Síntesis de 3-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-6-hidroximetil-6-metil-6,7-dihidro-3H-pirano[3,4-d]imidazol-4- ona (42 enantiómeros A y B).
Cu(MeCN), PF
acido arilboromco
1-26
enantiomero A
enantiomero B
Una mezcla de 0,15 g (0,82 mmol) de I-26, 0,15 g (0,91 mmol) de ácido 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilborónico 92 mg (0,25 mmol) de Cu(MeCN)4 PF6 en 6 ml de MeOH se agita vigorosamente durante 12 h. La mezcla se filtra a través de tierra de diatomeas, se concentra y se purifica a través de cromatografía en columna (0-7 % de MeOH en CH2Ch) para proporcionar 60 mg (0,20 mmol) de 42. La cromatografía quiral (LUX 5u Celulosa 3 Prep, 10 % de (MeOH/EtOH 1:1):CO2, 88 g/min, 120 bar, 40 °c) suministra 30 mg (0,10 mmol) de cada uno del enantiómero A de 42 y el enantiómero B de 42.
Peryodinano de Dess-Martin
A una mezcla en agitación de 0,50 g (1,6 mmol) de 29 en CH2CI2 se añaden 0,73 g (1,7 mmol) de peryodinano de Dess-Martin. Después de que mezcla de reacción se agite durante 2 h, se añade una mezcla de NaHCO3/Na2S2O3 5 (saturada acuosa 1:1). La fase orgánica se seca, se filtra, y se concentra para proporcionar 0,30 g (0,95 mmol) de 43.
Ejemplo 13: Síntesis de ácido 3-(3-cloro-4-ciano-fenil)-6-metil-4-oxo-3,4,6,7-tetrahidro-pirano[3,4-d]imidazol-6- carboxílico (44).
10
A 50 mg (0,16 mmol) de 43 en cada uno de t-BuOH y H2O se añaden 0,84 ml (7,9 mmol) de 2-metil-but-2-eno, 71 mg (0,79 mmol) de NaClO2 y 76 mg (0,63 mmol) de NaH2PO4. La mezcla se agita durante 1 h, y a continuación 15 se añaden 20 ml de NH4Cl saturado. La mezcla se extrae tres veces con 20 ml de EtOAc, y el extracto se seca con MgSO4, se filtra, y se concentra para proporcionar 46 mg (0,14 mmol) de 44.
Ejemplo 14: Síntesis de éster de metilo del ácido 3-(3-cloro-4-ciano-fenil)-6-metil-4-oxo-3,4,6,7-tetrahidro-pirano[3,4- d]imidazol-6-carboxílico (45).
A 50 mg (0,15 mmol) de 44 en 2 ml de una mezcla 1:1 de CH2Ch/MeOH se añaden 0,07 ml (0,14 mmol) de trimetilsilil diazometano 2 M en hexanos. Después de agitar durante 1 h se añaden otros 0,07 ml (0,14 mmol) de 5 trimetilsilil diazometano 2 M. La mezcla se agita durante 1 h, se concentra, se disuelve en 50 ml de EtOAc, y se lava dos veces con 20 ml de H2O y una vez con 20 ml de solución salina saturada. La fase orgánica se seca con MgSO4, se filtra, y se concentra para dar 21 mg (0,06 mmol) de 45.
Ejemplo 15: Síntesis de dimetilamida del ácido 3-(3-cloro-4-ciano-fenil)-6-metil-4-oxo-3,4,6,7-tetrahidro-pirano[3,4- 10 d]imidazol-6-carboxílico (46).
A 50 mg (0,15 mmol) de 44 en 2 ml de DMF se añaden 58 mg (0,18 mmol) de TBTU, 15 mg (0,18 mmol) de
15 clorhidrato de dimetilamina y 0,03 ml (0,2 mmol) de /Pr2NEt. La mezcla se agita durante 48 h, se diluye con 50 ml de
EtOAc, y se lava dos veces con 20 ml de H2O y una vez con 20 ml de solución salina saturada. La fase orgánica se seca con MgSO4, se filtra, se concentra, y se purifica dos veces por TLC preparativa (100 % de EtOAc) para dar 22 mg (0,06 mmol) de 46.
20 Los datos de LCMS se miden usando los métodos que se exponen en la Tabla 2. Los datos para los compuestos de
la Tabla 1 se muestran en la Tabla 3. Los compuestos que se separaron en sus enantiómeros se muestran mediante entradas separadas para el enantiómero A y el enantiómero B.
Tabla 2: Métodos de LC/MS
- Método
- Fase móvil A Fase móvil B Gradiente Flujo (ml/min) Columna
- A
- 95 % de agua 5 % de MeCN + 0,05 % de ácido fórmico MeCN + 0,05 % de ácido fórmico 90 % de A a 100 % de B en 1,19 min, mantener en un 100 % de B hasta 1,70 min. 0,8 BEH 2,1 x 50 mm C18, diámetro de partícula de 1,7 |jm
- B
- 95 % de agua 5 % de MeCN + 0,05 % de ácido fórmico MeCN + 0,05 % de ácido fórmico 90 % de A a 100 % de B en 4,45 min, mantener en un 100 % de B hasta 4,58 min. 0,8 BEH 2,1 x 50 mm C18, diámetro de partícula de 1,7 jm
Tabla 3: Datos de LC/MS
- Compuesto n.°
- (M + H)+ Método de HPLC Tiempo de retención de HPLC (min)
- 1
- 394,2 A 0,98
- 2
- 279,1 A 0,76
- 3
- 267,9 A 0,64
- 4
- 311,0 A 1,1
- 5
- 326,2 A 0,61
- 6
- 302,1 B 1,3
- 7
- 295,1 A 0,87
- 8
- 295,1 A 0,83
- 9
- 277,0 A 0,74
- 10
- 286,1 A 0,67
- 11
- 282,3 A 0,67
- 12
- 301,9 A 0,76
- 13
- 281,9 A 0,7
- 14
- 261,4 A 0,67
- 15 A
- 287,9 A 0,68
- 15 B
- 287,9 A 0,68
- 16 A
- 253,9 A 0,58
- 16 B
- 253,9 A 0,58
- 17
- 243,1 A 0,69
- 18
- 302,1 A 0,68
- 19
- 286,1 A 0,64
- 20
- 249,0 A 0,65
- 21
- 240,0 A 0,53
- 22
- 273,9 A 0,61
- 23
- 282,9 A 0,75
- 24
- 251,1 A 0,65
- 25
- 254,8 A 0,70
- 26
- 283,1 A 0,8
- 27
- 299,1 A 0,65
- 28
- 274,0 A 0,62
- 29 A
- 318,1 A 0,58
- Compuesto n.°
- (M + H)+ Método de HPLC Tiempo de retención de HPLC (min)
- 29 B
- 317,9 A 0,54
- 30 A
- 326,9 A 0,69
- 30 B
- 326,9 A 0,68
- 31 A
- 297,9 A 0,53
- 31 B
- 297,9 A 0,53
- 32
- 360,1 A 0,73
- 33 A
- 304,4 A 0,53
- 33 B
- 304,4 A 0,53
- 34 A
- 311,0 A 0,61
- 34 B
- 310,6 A 0,61
- 35 A
- 311,0 A 0,65
- 35 B
- 311,0 A 0,65
- 36
- 279,1 A 0,58
- 37
- 284,2 A 0,49
- 38 A
- 293,4 A 0,63
- 38 B
- 293,5 A 0,63
- 39 A
- 298,1 A 0,55
- 39 B
- 298,1 A 0,55
- 40 A
- 342,0 B 1,32
- 40 B
- 342,0 B 1,32
- 41
- 297,0 A 0,80
- 42 A
- 301,0 A 0,56
- 42 B
- 301,0 A 0,56
- 43
- 348 (M + MeOH)+ A 0,64
- 44
- 332,0 A 0,66
- 45
- 346,1 A 0,75
- 46
- 359,0 A 0,70
Evaluación de la actividad biológica
Preparación de mitocondrias adrenales de cinomolgo.
5
Los ensayos de inhibición de la aldosterona sintasa y la cortisol sintasa emplean mitocondrias de glándula adrenal de cinomolgo como fuente de aldosterona sintasa (CYP11B2) y cortisol sintasa (CYP11B1). Las mitocondrias se preparan a partir de glándulas adrenales de mono cinomolgo congeladas de acuerdo con el Método A descrito por J.D. McGarry et al. (Biochem. J., 1983, 214, 21-28), con una resuspensión final en el tampón AT que se describe en 10 R. Yamaguchi et al. (Cell Death and Differentiation, 2007, 14, 616-624), congeladas en forma de alícuotas en nitrógeno líquido y almacenadas a -80 °C hasta su uso. Una unidad de actividad de CYP11B2 y CYP11B1 en estas preparaciones se define como la cantidad de enzima que genera 1 pmol de producto en una hora en las condiciones descritas.
15 Inhibición de la aldosterona sintasa
Los compuestos de la invención se pueden evaluar para la inhibición de la aldosterona sintasa mediante el siguiente ensayo: los ensayos se llevan a cabo en un formato de 96 pocillos en un volumen final de 60 pl/pocillo, conteniendo fosfato de potasio 100 mM, pH 7,4, 1 % (v/v) de DMSO, y además, corticosterona 2 pM y 50 unidades de actividad 20 de CYP11B2. Las reacciones se inician mediante la adición de NADPH a 1 mM y se permite que transcurran durante
5
10
15
20
25
30
35
40
45
90 minutos a 37 °C. Las reacciones se terminan mediante la adición de 60 |jl de MeCN que contiene un patrón interno para espectrometría de masas. A continuación se transfieren cien microlitros a una placa de filtro de vidrio y se centrifugan a 570 x g durante 5 minutos y se recoge el filtrado. La aldosterona producto de la reacción se cuantifica mediante espectrometría de masas. Para determinar el valor del blanco del ensayo (0 % de actividad), se omite NADPH de algunas reacciones.
La inhibición dependiente de dosis se cuantifica mediante la inclusión del compuesto a diversas concentraciones. La actividad máxima (100 %) se define mediante reacciones que contienen NADPH, pero sin compuesto. Las actividades para cada concentración se expresan como el porcentaje de la actividad máxima (eje y) y se representan frente a la concentración del compuesto (eje x) y se determina la concentración correspondiente a un 50 % actividad (CI50) usando el programa de ajuste de curvas XLFit usando un modelo logístico de 4 parámetros.
Inhibición de la síntesis de cortisol
Los ensayos se llevan a cabo como para la aldosterona sintasa excepto por el uso de 150 unidades de CYP11B1, 11-desoxicortisol como sustrato y la medida de cortisol como producto.
Inhibición de CYP17A1
Los compuestos de la invención también se pueden evaluar para la inhibición de CYP17A1 a través del siguiente ensayo:
los ensayos se llevan a cabo en un formato de 96 pocillos en un volumen final de 40 jl/pocillo conteniendo fosfato de potasio 100 mM, pH 7,4, 1 % (v/v) de DMSO, y además, progesterona 150 nM y 0,025 mg/ml de rhCYP17A1 (adquirida en Cypex). Las reacciones se inician mediante la adición de NADPH a 1 mM y se permite que transcurran durante 15 minutos a 37 °C. Las reacciones se terminan mediante la adición de 40 jl de MeCN que contiene un patrón interno para espectrometría de masas. Las placas se centrifugan a 3000 rpm durante 5 minutos y la 17-a- hidroxiprogesterona producto de la reacción se cuantifica mediante espectrometría de masas. Para determinar el valor del blanco del ensayo (0 % de actividad), se omite NADPH de algunas reacciones.
La inhibición dependiente de dosis se cuantifica mediante la inclusión del compuesto a diversas concentraciones. La actividad máxima (100 %) se define mediante reacciones que contienen NADPH, pero sin compuesto. Las actividades para cada concentración se expresan como el porcentaje de la actividad máxima (eje y) y se representan frente a la concentración del compuesto (eje x) y se determina la concentración correspondiente a un 50 % actividad (CI50) usando un modelo logístico de 4 parámetros.
Inhibición de CYP19A1
Los compuestos de la presente invención también se evalúan para la inhibición de CYP19A1 (Kragie, L. et al., 2002, Endocrine Research, 28 (3), 129-140).
Los compuestos representativos de la presente invención se sometieron a ensayo para su actividad en los ensayos anteriores. Los compuestos preferentes tienen un valor de CI50 < 1.000 nM y los compuestos más preferentes tienen un valor de CI50 < 100 nM en el ensayo de inhibición de la aldosterona sintasa. Los compuestos preferentes tienen al menos 100 veces de selectividad por la inhibición de aldosterona sintasa con respecto a la inhibición de cortisol sintasa (CYP11B1) y al menos 500 veces con respecto a CYP17A1 y CYP19A1. Al igual que para los ejemplos, los datos para los compuestos representativos de la Tabla 1 se muestran en la Tabla 4. Los datos de los enantiómeros individuales se indican mediante entradas separadas para los enantiómeros A y B.
Tabla 4: Datos biológicos
- Compuesto n.°
- CI50 de inhibición de aldosterona (nM) CI50 de inhibición de cortisol (|jM) CI50 de CYP17A1 (JM) CI50 de CYP19A1 (JM)
- 1
- 55 2,3
- 2
- 91 3,4 > 20 > 20
- 3
- 35 8,7 > 20 > 20
- 4
- 8,4 1,2
- 5
- 110 40 > 20 > 20
- 6
- 5,3 2,5 > 20 > 20
- 7
- 50 6,8
- 8
- 35 5,3 > 20 > 20
- Compuesto n.°
- CI50 de inhibición de aldosterona (nM) CI50 de inhibición de cortisol (|jM) CI50 de CYP17A1 (jM) CI50 de CYP19A1 (jM)
- 9
- 32 2,4 > 20 > 20
- 10
- 43 4,2 > 20 > 20
- 11
- 4,9 0,59 > 20 > 20
- 12
- 290 24
- 13
- 6,3 2,2 > 20 > 20
- 14
- 130 13
- 15A
- 7,5 3,4
- 15B
- 12 6,4
- 16A
- 100 26 > 20 > 20
- 16B
- 160 35 > 20 > 20
- 17
- 390 61
- 18
- 17 4,1 > 20 > 20
- 19
- 46 7,1 > 20 > 20
- 20
- 470 65
- 21
- 420 82
- 22
- 25 18
- 23
- 14 10
- 24
- 440 20
- 25
- 500 > 30
- 26
- 64 25
- 27
- 220 > 30
- 28
- 75 16 > 20 > 20
- 29A
- 16 4,7 > 20 > 20
- 29B
- 48 23 > 20 > 20
- 30A
- 28 9,0 > 20 > 20
- 30B
- 31 5,2 > 20 > 20
- 31A
- 23 3,6 > 20 > 20
- 31B
- 210 24 > 20 > 20
- 32
- 36 6,5
- 33A
- 89 45 > 20 > 20
- 33B
- 27 14 > 20 > 20
- 34A
- 870 > 30
- 34B
- 120 19 > 20 > 20
- 35A
- 70 24 15 > 20
- 35B
- 620 > 30
- 36
- 540 > 100
- 37
- 210 34
- 38A
- 120 19
- 38B
- 390 36
5
10
15
20
25
30
35
40
45
- Compuesto n.°
- CI50 de inhibición de aldosterona (nM) CI50 de inhibición de cortisol (|jM) CI50 de CYP17A1 (jM) CI50 de CYP19A1 (jM)
- 39A
- 11 1,4 > 20 > 20
- 39B
- 13 8,6 > 20 > 20
- 40A
- 160 > 30
- 40B
- 460 > 30
- 41
- 8,6 6,0
- 42A
- 210 > 30
- 42B
- 76 > 30 > 20 > 20
- 43
- 540 > 30 > 20 > 20
- 44
- 670 > 30 > 20 > 20
- 45
- 28 1,1
- 46
- 89 13
MÉTODO DE USO TERAPÉUTICO
De acuerdo con la invención, se proporcionan nuevos métodos de uso de los compuestos de fórmula (I). Los compuestos que se desvelan en el presente documento inhiben de forma eficaz la aldosterona sintasa. La inhibición de la aldosterona sintasa es un medio atractivo para prevenir y tratar una diversidad de enfermedades o afecciones que se pueden aliviar mediante la disminución de los niveles de aldosterona. De ese modo, los compuestos son útiles para el tratamiento de las enfermedades y afecciones que se describen en la sección de Antecedentes, incluyendo las siguientes afecciones y enfermedades:
Enfermedad renal diabética incluyendo nefropatía diabética;
Enfermedad renal no diabética incluyendo glomeruloesclerosis, glomerulonefritis, nefropatía por IgA, síndrome nefrítico y glomeruloesclerosis segmentaria focal (FSGS);
Enfermedades cardiovasculares incluyendo hipertensión, hipertensión arterial pulmonar, síndrome de Conn, insuficiencia cardiaca sistólica, insuficiencia cardiaca diastólica, disfunción ventricular izquierda, rigidez ventricular izquierda y fibrosis, anomalías de llenado ventricular izquierdo, rigidez arterial, aterosclerosis y morbilidad asociadas a hiperaldosteronismo primario o secundario;
Hiperplasia adrenal e hiperaldosteronismo primario y secundario.
Estos trastornos se han caracterizado bien en el ser humano, pero también existen con una etiología similar en otros mamíferos, y se pueden tratar mediante composiciones farmacéuticas de la presente invención.
Por lo tanto, un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones que se describen en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede usar para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o trastorno mediado por aldosterona sintasa, incluyendo nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, glomerulonefritis, nefropatía por IgA, síndrome nefrítico, glomeruloesclerosis segmentaria focal (FSGS), hipertensión, hipertensión arterial pulmonar, síndrome de Conn, insuficiencia cardiaca sistólica, insuficiencia cardiaca diastólica, disfunción ventricular izquierda, rigidez ventricular izquierda y fibrosis, anomalías de llenado ventricular izquierdo, rigidez arterial, aterosclerosis y morbilidad cardiovascular asociadas a hiperaldosteronismo primario o secundario, hiperplasia adrenal e hiperaldosteronismo primario y secundario.
Para su uso terapéutico, los compuestos de la invención se pueden administrar a través de una composición farmacéutica en cualquier forma de dosificación farmacéutica convencional de cualquier forma convencional. Por lo general, las formas de dosificación convencionales incluyen un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para la forma de dosificación particular seleccionada. Las rutas de administración incluyen, pero no se limitan a, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intrasinovial, por infusión, sublingual, transdérmica, oral, tópica o por inhalación. Los modos preferentes de administración son oral e intravenoso.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con adyuvantes que mejoran la estabilidad de los inhibidores, facilitan la administración de las composiciones farmacéuticas que los contienen en ciertas realizaciones, proporcionan un aumento de disolución o dispersión, aumentan la actividad inhibidora, proporcionan terapia adjunta, y similar, incluyendo otros ingredientes activos. En una realización, por
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ejemplo, se pueden administrar múltiples compuestos de la presente invención. De forma ventajosa, tales terapias de combinación utilizan dosificaciones menores que los compuestos terapéuticos convencionales, evitando de ese modo toxicidad y efectos secundarios adversos posibles en los que se pueden incurrir cuando esos agentes se usan como monoterapias. Los compuestos de la invención se pueden combinar físicamente con los compuestos terapéuticos convencionales u otros adyuvantes en una composición farmacéutica individual.
De forma ventajosa, los compuestos se pueden administrar entonces conjuntamente en una forma de dosificación individual. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que comprenden tales combinaciones de compuestos contienen al menos aproximadamente un 5 %, pero más preferentemente al menos aproximadamente un 20 %, de un compuesto de fórmula (I) (p/p) o una combinación de los mismos. El porcentaje óptimo (p/p) de un compuesto de la invención puede variar y está dentro del ámbito de los expertos en la materia. Alternativamente, los compuestos de la presente invención y los compuestos terapéuticos u otros adyuvantes convencionales se pueden administrar por separado (ya sea en serie o en paralelo). La dosificación separada permite una mayor flexibilidad en el régimen de dosificación.
Como se ha mencionado anteriormente, las formas de dosificación de los compuestos de la presente invención pueden incluir vehículos y adyuvantes farmacéuticamente aceptables conocidos por los expertos habituales en la materia y adecuados para la forma de dosificación. Estos vehículos y adyuvantes incluyen, por ejemplo, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, sustancias tampón, agua, sales o electrolitos y sustancias basadas en celulosa. Las formas de dosificación preferentes incluyen comprimido, cápsula, comprimido encapsulado, líquido, solución, suspensión, emulsión, grageas, jarabe, polvo reconstituible, gránulo, supositorio y parche transdérmico. Se conocen métodos para preparar tales formas de dosificación (véase, por ejemplo, H.C. Ansel y N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5a ed., Lea y Febiger (1990)). Los niveles de dosificación y los requisitos para los compuestos de la presente invención se pueden seleccionar por los expertos habituales en la materia a partir de métodos y técnicas disponibles adecuados para un paciente particular. En algunas realizaciones, los niveles de dosificación varían de aproximadamente 11000 mg/dosis para un paciente de 70 kg. Aunque una dosis por día puede ser suficiente, se pueden administrar hasta 5 dosis por día. Para dosis orales, se pueden requerir hasta 2000 mg/día. Como podrá entender el experto en la materia, se pueden requerir dosis inferiores o superiores dependiendo de factores particulares. Por ejemplo, la dosificación y los regímenes de tratamiento específicos dependerán de factores tales como el perfil general de salud del paciente, la gravedad y el curso del trastorno del paciente o la disposición a ello, y el juicio del médico a cargo del tratamiento.
Claims (7)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Compuesto de fórmula I
imagen1 en la que:Cy es un sistema de anillos monocíclico o bicíclico seleccionado entre cicloalquilo C3-10, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que cada uno de dichos grupos cicloalquilo C3-10, heterociclilo, arilo y heteroarilo está opcional e independientemente sustituido con uno, dos, o tres grupos sustituyentes seleccionados entre halógeno, -alquilo C1-3, -Oalquilo C1-3, -CF3, ciano, oxo, -N(alquilo C1-3)2, -NH(alquilo C1-3), -NHCOalquilo C1-3, -C(O)alquilo C1-3, - C(O)Oalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, o heteroarilo; yR1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, -CH2NHC(O)Oalquilo C1-4, - CH2OC(O)alquilo C1.4, -C(O)Oalquilo C1.4, -C(O)H, -COOH, -C(O)NHalquilo C1.4 y C(O)N(alquilo ^.4)2; o R1 y R2 se toman conjuntamente para formar un cicloalquilo C3-6 o heterociclilo C3-6; o una sal del mismo. - 2. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la que:Cy es un grupo fenilo, ciclohexilo, indanilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo o tetrahidroquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre -Cl, -F, alquilo C1-3, oxo y CN; yR1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, -CH2NHC(O)Oalquilo C1-4, - C(O)N(alquilo ^4)2 y -CH2OC(O)alquilo C^.
- 3. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que:Cy es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre -Cl, -F, alquilo C1-3 y CN.
- 4. El compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3 en la que:Cy es fenilo sustituido con CN y opcionalmente sustituido con uno o dos grupos adicionales seleccionados independientemente entre -Cl, -F y alquilo C1-3;R1 es -CH3; yR2 es -CH3 o -CH2OH.
- 5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que:R2 es -CH2OH.
- 6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que:R2 es -CH3.
- 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en
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