UA118801C2 - Інгібітори альдостеронсинтази - Google Patents
Інгібітори альдостеронсинтази Download PDFInfo
- Publication number
- UA118801C2 UA118801C2 UAA201701595A UAA201701595A UA118801C2 UA 118801 C2 UA118801 C2 UA 118801C2 UA A201701595 A UAA201701595 A UA A201701595A UA A201701595 A UAA201701595 A UA A201701595A UA 118801 C2 UA118801 C2 UA 118801C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- mmol
- still
- compound according
- Prior art date
Links
- 229940123338 Aldosterone synthase inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 160
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- -1 2,3-dihydrobenzofuranyl Chemical group 0.000 claims description 29
- 108010009911 Cytochrome P-450 CYP11B2 Proteins 0.000 claims description 21
- 102100024329 Cytochrome P450 11B2, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 21
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 16
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 claims description 12
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 4
- 208000016998 Conn syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003037 Diastolic Heart Failure Diseases 0.000 claims description 4
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008253 Systolic Heart Failure Diseases 0.000 claims description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 4
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000854 focal segmental glomerulosclerosis Toxicity 0.000 claims description 4
- 208000013846 primary aldosteronism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008448 Congenital adrenal hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 claims 1
- 235000006732 Torreya nucifera Nutrition 0.000 claims 1
- 244000111306 Torreya nucifera Species 0.000 claims 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 claims 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000006439 vascular pathology Effects 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 15
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 71
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical compound O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 37
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 37
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 22
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 5
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 5
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 3
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMGCKSAIIHOKCX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical compound C1=CC=C2CC(O)CC2=C1 KMGCKSAIIHOKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWHQMRRVZJSKGX-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanal Chemical compound CCC(=O)C=O RWHQMRRVZJSKGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910020163 SiOCl Inorganic materials 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- WBIWOBAMLBVAAO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-benzyl-5-bromoimidazole-4-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC(=C1C(=O)OCC)Br WBIWOBAMLBVAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000038001 non-diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002206 pro-fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- JKIGHOARKAIPJI-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JKIGHOARKAIPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMGYQBHKEWWTOY-UHFFFAOYSA-N (3,4-difluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 RMGYQBHKEWWTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCJTUOIMDNJEHR-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 QCJTUOIMDNJEHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C#N)C=C1 CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical class OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- UHKAJLSKXBADFT-UHFFFAOYSA-N 1,3-indandione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC(=O)C2=C1 UHKAJLSKXBADFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WHBHBVVOGNECLV-UHFFFAOYSA-N 11-deoxy-17-hydroxy-corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 11-deoxycortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 17alpha-hydroxy progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)(O)C1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFSXHZZDNDGLQN-ZVIOFETBSA-N 18-hydroxycorticosterone Chemical compound C([C@]1(CO)[C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 HFSXHZZDNDGLQN-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUEDPAQAZTXIPA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-3-cyanophenyl)iminoacetic acid Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)N=CC(=O)O)C#N YUEDPAQAZTXIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1 AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISXSUKUXUPLGTD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[(5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2NC(CC2)=O)C=CC=1 ISXSUKUXUPLGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMCQQCBOZIGNRV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(OC2=CC=CC(=C2)C(=O)NCCN2C=NC=N2)=NC(=C1)C(F)(F)F ZMCQQCBOZIGNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(=C)CBr USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXWQWXGBEHIOBL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxycyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound OC1CCC(C#N)CC1 WXWQWXGBEHIOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVDIMAMYKUTSCL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-chlorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(C#N)=C1 VVDIMAMYKUTSCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004277 Ferrous carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- 108091006671 Ion Transporter Proteins 0.000 description 1
- 102000037862 Ion Transporter Human genes 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000286819 Malo Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000600169 Maro Species 0.000 description 1
- 241000343235 Maso Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001659863 Panna Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052774 Proactinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 206010038468 Renal hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 101150058845 SYNRG gene Proteins 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- 102220550001 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains_I42A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 208000027697 autoimmune lymphoproliferative syndrome due to CTLA4 haploinsuffiency Diseases 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical class BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007881 chronic fibrosis Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940048820 edetates Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethanedisulfonate group Chemical class C(CS(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KLWYPRNPRNPORS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1 KLWYPRNPRNPORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNHBBVYCPSSDIG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3,4-difluoroanilino)-2-methoxyacetate Chemical compound FC=1C=C(NC(C(=O)OCC)OC)C=CC=1F PNHBBVYCPSSDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPFRRFGLYGEJI-UHFFFAOYSA-N ethyl glyoxylate Chemical compound CCOC(=O)C=O DBPFRRFGLYGEJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002171 ethylene diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 201000008627 kidney hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical class CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005451 methyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N triethylphosphine Chemical compound CCP(CC)CC RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMZAYIKUYWXQPB-UHFFFAOYSA-N trioctylphosphane Chemical compound CCCCCCCCP(CCCCCCCC)CCCCCCCC RMZAYIKUYWXQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 description 1
- 235000008979 vitamin B4 Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується сполук формули І: І і їх фармацевтично прийнятних солей, де Су, R1 і R2 мають значення, вказані в даній заявці. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки, та способів застосування цих сполук для лікування різних захворювань і порушень, які можна полегшувати шляхом інгібування альдостеронсинтази.
Description
ї й т с . ж ших -й
ТУ І і їх фармацевтично прийнятних солей, де Су, Е! і Б? мають значення, вказані в даній заявці.
Винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки, та способів застосування цих сполук для лікування різних захворювань і порушень, які можна полегшувати шляхом інгібування альдостеронсинтази.
Галузь техніки, до якої належить винахід
Даний винахід стосується гетероарильних сполук, які придатні як інгібітори альдостеронсинтази (СУРІ1І18В2) і, таким чином, є придатними для лікування різних захворювань, які опосередковують або підтримуються активністю альдостерону, включаючи захворювання нирок, діабетичну нефропатію, серцево-судинні захворювання й фіброзні порушення. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки, способів застосування таких сполук для лікування різних захворювань і порушень, способів одержання цих сполук і проміжних сполук, корисних у цих способах.
Передумови створення винаходу
Альдостерон представляє собою стероїдний гормон, що має мінералокортикоїдну активність. Він продукується головним чином клубочками надниркових залоз у відповідь на ангіотензин ІЇ, адренокортикотропний гормон і підвищені рівні калію в сироватці. Основна фізіологічна роль альдостерону в нирках полягає в підтримці натрієвого й калієвого балансу шляхом регуляції катіонообміну (Ма: реабсорбції й К:" секреції) у дистальному відділі нефрону.
Проте, також було показано, що альдостерон є прозапальним і профібротичним гормоном у кровоносних судинах, серці й нирках. Ефекти альдостерону на експресію гена опосередковують шляхом зв'язування з мінералокортикоїдним рецептором (МЕ) і канонічним каскадом ядерного гормонального рецептора. Проте, гормон також проявляє швидкі, негеномні реакції-відповіді, включаючи гостру регуляцію активності переносників іонів по канальцях, наприклад, Ма-/Н" обмінники (МНЕ5), Н--АТРазе, ЕМас, і Ма"/К"АТРавзе (0. МУ. Соса, 2007, Нурепепзіоп, 49, 728- 739). Імовірно, що деякі із цих ефектів опосередковують Мг-незалежними каскадами передачі сигналів. Але в той же час, МК може зв'язувати альтернативні ліганди, включаючи дезоксикортикостерон, кортикостерон, кортизол і прогестерон. Таким чином, припускають, що інгібування синтезу альдостерону має фармакодинамічний профіль, що відрізняється від спостережуваного для МК антагоністів.
Альдостерон синтезується в клубочковій зоні наднирників, де єдиний фермент, СУР11В2 (альдостеронсинтаза), каталізує Зх стадійне перетворення 11-дезоксикортикостерону (11-0ОС) в альдостерон, через кортикостерон і 18-гідроксикортикостерон. Активність альдостеронсинтази наднирників регулюється Ангіотензином ІІ ї рівнями Ка. і не ідентифікованими медіаторами
Зо похідними адипоцитів. Низькі рівні альдостеронсинтази також були виявлені в серці й ЦНС, хоча їх фізіологічна релевантність залишається невизначеною, можливо, вони пов'язані з паракринними ефектами. Вважають, що системний альдостерон має походження практично повністю з наднирників.
Крім його ролі в регуляції натрієвого й калієвого балансу, було показано, що альдостерон має прозапальні й профібротичні активності в різних тканинах, включаючи нирки, кровоносні судини й серце. Несприятливі ефекти невідповідних рівнів альдостерону на кров'яний тиск і серцеву, ниркову, церебральну й судинну функцію й структуру, були широко описані в літературі, включаючи: ії) підвищення затримки натрію за допомогою індукції Ма-"/К"АТРавзе помпи в дистальних канальцях, що приводить до збільшення об'єму й високому кров'яному тиску, І) дисфункцію ендотелію, І) окисний стрес, ІМ) ниркову й серцеву гіпертрофію, м) проліферацію фібробластів, і, МІ) надмірний синтез позаклітинного матриксу, що приводить до ниркового, серцевого й судинного фіброзу.
Переваги блокування/інгібування альдостерону включають зменшення фіброзу нирок і поліпшення швидкості клубочкової фільтрації й альбумінурії на моделях хронічного захворювання нирок (СКОБ) і діабетичної нефропатії. Це підтверджується доклінічними даними (наприклад, Ріебрієг єї аї., 2005, Сігошіайоп, 111, 3087-3094; І єа сеї а!., 2009, Кідпеу Іпіегпаййопаї, 75, 936-945). Інші переваги, описані в літературі, включають зниження кров'яного тиску й ураження органів-мішеней (серце, нирки, судини) як при ренін-залежній, так і при солечутливій гіпертонії.
Незважаючи на те, що багато з відомих ефектів альдостерону опосередковують шляхом активації мінералокортикоїдного рецептора (МЕ), і значна частина спостережень сприятливого націлювання на цей шлях отримана з експериментів з МК антагоністами, не описано Мг- опосередкованих ефектів і нокаутних мишей для МЕ і альдостеронсинтази, що проявляють різні фенотипи. Ці спостереження додатково свідчать про те, що інгібітори альдостеронсинтази можуть мати інший профіль і надавати переваги в порівнянні з МК антагоністами.
Наприклад, деякі дії альдостерону не інгібуються МЕ антагоністами, включаючи потенційно несприятливі ефекти на судинну мережу (підвищена резистентність периферичних судин), серце (впливу на реполяризацію міокарда) і ендокринну систему (знижена секреція інсуліну).
Крім того, МК антагонізм приводить до підвищення циркулюючого альдостерону,
прогнозованому підвищенню альдостеронової передачі сигналів за допомогою не-МЕ шляхів і, потенційно, часткового подолання МК блокади самостійно.
Існуючі в цей час терапевтичні стратегії сфокусовані на сповільненні прогресування й лікування станів, що лежать в основі діабетичної нефропатії: контролювання рівня глюкози в крові й контролювання високого кров'яного тиску. Було показано, що інгібітори ангіотезин- перетворюючого ферменту (АСЕ) і блокатори рецептора ангіотензину (АКВ) проявляються ниркові переваги в пацієнтів з діабетом. Дотепер, типові представники класу інгібіторів АСЕ і із класу АКВ були дозволені для лікування діабетичної нефропатії. Ці терапії характеризуються обмеженою перевагою для пацієнтів з діабетичною нефропатією.
Незважаючи на те, що застосування АСЕ інгібіторів і АКВ представляє собою існуючий у цей час стандарт лікування для пацієнтів з діабетичною нефропатією, пацієнти поступово втрачають ниркову функцію при використанні цих медикаментів, як презентовано в ІМТ (Е. 5.
Ї ем'ів єї а!., 2001, М. Епаї. У. Меа., 345, 851-860) і КЕМААГ (В.М. Вгеппег еї аї., 2001, М. Епоаї. 9.
Меа., 345, 861-869) дослідженнях, у яких описано зниження в часі передбачуваної швидкості клубочкової фільтрації, яка є точним критерієм прогресування хронічної ниркової недостатності в пацієнтів, лікованих із застосуванням цих загальноприйнятих методів. На стадії 5 хронічної ниркової недостатності, пацієнтові необхідна заміщувальна ниркова терапія у формі або діалізу або трансплантата.
Приблизно, інгібування альдостеронсинтази також може надавати переваги як додаткової терапії з АСЕ інгібіторами й АКВ. Особливо, 25-50 95 пацієнтів, що одержують ці засоби, відчувають "альдостероновий прорив", при якому рівні альдостерону, що спочатку знижуються при такому лікуванні, в остаточному підсумку повертаються до рівнів до лікування. Цей феномен не може відбуватися при прямому інгібуванні альдостеронсинтази й може підвищувати ефективність при комбінованій терапії.
Існує значна незадоволена медична потреба в лікуванні діабетичної нефропатії, для зупинки або регресії прогресування захворювання шляхом специфічного націлювання на патофізіологічні механізми, що лежать в її основі, пов'язані із хронічним запаленням і фіброзом, незалежно від вихідної причини захворювання й при спільному введенні з існуючими в цей час терапіями. Дослідження, описані вище й у літературі, забезпечують підтвердження того, що
Зо інгібітори синтезу альдостерону будуть придатними для лікування діабетичної ниркової хвороби, включаючи діабетичну нефропатію; не-діабетичної ниркової хвороби, включаючи гломерулосклероз, гломерулонефрит, ІЗА нефропатію, нирковий синдром і фокальний сегментний гломерулосклероз (Е5О5); серцево-судинних захворювань, включаючи гіпертонію, легеневу артеріальну гіпертонію, синдром Конна, систолічну серцеву недостатність, діастолічну серцеву недостатність, лівошлуночкову дисфункцію, лівошлуночкову ригідність і фіброз, аномалії заповнення лівого шлуночка, артеріальну ригідність, атеросклероз і серцево-судинну захворюваність, зв'язану з первинним або вторинним гіперальдостеронізмом; гіперплазію наднирників й первинний або вторинний гіперальдостеронізм.
Короткий опис суті винаходу
Даний винахід забезпечує нові сполуки, які інгібують альдостеронсинтазу (СУР11В2) і, отже, є корисними для лікування різних захворювань і порушень, які можуть бути ослаблені шляхом зниження рівнів альдостерону, включаючи захворювання нирок, діабетичну нефропатію, серцево-судинні захворювання й фіброзні порушення. В подальшому аспекті, винахід забезпечує сполуки, які є селективними для інгібування альдостеронсинтази в порівнянні з кортизол-синтазою (СУРІ1181), СУРІ1І7АТ і СУРІЗАТ. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, способів застосування цих сполук для лікування різних захворювань і порушень, способів одержання цих сполук і проміжних сполук, корисних у цих способах.
Докладний опис винаходу
У варіанті здійснення винаходу, забезпечуються сполуки формули
Су о
М
М о, 5 | в
М в?
Ї де:
Су представляє собою моноциклічну або біциклічну кільцеву систему, вибрану з
Сз-оциклоалкілу, гетероциклілу, арилу й гетероарилу,
де кожна із вказаних Сз-оциклоалкільних, гетероциклільних, арильних і гетероарильних груп необов'язково й незалежно заміщена однією, двома або трьома заміщуваними групами, вибраними з галогену, -С1-з-алкілу, -ОС:1-з-алкілу, -СЕз, ціано, оксо, -М(Сі-з-алкіл)», -МН(Сз-з- алкіл), -ЧУНСОС. -з-алкілу, -С(О)Сі-з-алкілу, -С(О)ОС:залкілу, гідроксисС.-залкілу, або гетероарилу;
А ї 2 незалежно вибирають із Н, С.-залкілу, гідроксиСі-залкілу, -СН"МНО(О)ОС: -лалкілу, -
СНгОС(О)Сі-лалкілу, -С(О)ОС:.-4-алкілу, -С(О)Н, -СООН, -С(О)МНО 1 -4-алкілу й С(О)М(С.-4-алкіл)», або
В 22 разом утворюють Сз.єциклоалкіл або Сз-в-гетероцикліл; або її сіль.
В іншому варіанті здійснення, забезпечуються сполуки формули І, як описано відповідно до варіанта здійснення вище й де
Су представляє собою фенільну, циклогексильну, інданільну, 2,3-дигідробензофуранільну або тетрагідрохінолінільну групу, кожна необов'язково заміщена однією, двома або трьома заміщуваними групами, незалежно вибраними з -СІ, -Е, Сі-залкілу, оксо й СМ; і
А ї 2 незалежно вибирають із Н, С.-залкілу, гідроксиСі-залкілу, -СН"МНО(О)ОС: -лалкілу, -
С(О)М(С:-4-алкіл)» і -ССНгОС(О) С: лалкілу.
В іншому варіанті здійснення, забезпечуються сполуки формули І, як описано відповідно до будь-якого з варіантів здійснення вище й де
Су представляє собою феніл, необов'язково заміщений однією, двома або трьома заміщуваними групами, незалежно вибраними з -СІ, -Е, Сі-залкілу й СМ.
В іншому варіанті здійснення, забезпечуються сполуки формули І, як описано відповідно до будь-якого з варіантів здійснення вище й де
Су представляє собою феніл, заміщений однією, двома або трьома заміщуваними групами, незалежно вибраними з -СІ, -Е, Сі-залкілу й СМ.
В іншому варіанті здійснення, забезпечуються сполуки формули І, як описано відповідно до будь-якого з варіантів здійснення вище й де
Су представляє собою феніл, заміщений за допомогою СМ і необов'язково заміщений однією або двома, додатковими групами, незалежно вибраними з -СЇ, -Е і С--залкілу.
В іншому варіанті здійснення, забезпечуються сполуки формули І, як описано відповідно до будь-якого з варіантів здійснення вище й де
В" представляє собою -С Нв; і
В2 представляє собою -СНз або -СНгОН.
В іншому варіанті здійснення, забезпечуються сполуки формули І, як описано відповідно до будь-якого з варіантів здійснення вище й де
В' представляє собою -С Нв; і
В? представляє собою -СНгОН.
В іншому варіанті здійснення, забезпечуються сполуки формули І, як описано відповідно до будь-якого з варіантів здійснення вище й де
В" представляє собою -С Нв; і
В? представляє собою -СНвз.
В іншому аспекті здійснення винаходу, забезпечується сполука загальної формули відповідно до будь-якого з варіантів здійснення винаходу, як описано вище, або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в терапевтичному способі, як описано раніше в даній заявці або після цього
У Таблиці 1 представлені репрезентативні сполуки згідно з винаходом, які можуть бути приготовлені за допомогою способів, описаних у загальних схемах синтезу, прикладах, і відомих способах з рівня техніки.
Таблиця 1
Структура
Е
Е
(о) 4 трет-бутил М-113-(3,4-дифторфеніл)-6-метил-4-оксо-
Ї ЗН.аН,бН,7Н-піраноїЇ3,4-4|імідазол-б-іл|Іметилукарбамат г
Е
Е
2 Ге! 3-(3,4-дифторфеніл)-6,6-диметил-ЗН,4Н,6Н, 7 Н- пірано!/3,4-4|імідазол-4-он
СІ
М
ДІ
З 4-(6,6-диметил-4-оксо-ЗН,4Н,6Н, 7 Н-пірано!|3,4- о дІімідазол-З-іл)бензонітрил ча сі
СІ
А о 3-(3,4-дихлорфеніл)-6,6-диметил-ЗН.4Н,6Н,7Н- пірано!/3,4-4|імідазол-4-он (І
(о) й 6-6,6-диметил-4-оксо-ЗН,4Н,6бН,7Н-пірано!ї3,4-
Ге! дФімідазол-З3-іл)-1-метил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-2-он чо
М
ЦІ
І
2-хлор-4-І6,6-диметил-4-оксо-З3Н,4Н,6бН,7Н-піраної3,4- і; дІімідазол-3-ілубензонітрил чо
Е
! (в) 7 З3-(2-хлор-3-фторфеніл)-6,6-диметил-ЗН.4Н,бН,7 Н- чо пірано!/3,4-4|імідазол-4-он с й (9) 3-(З-хлор-2-фторфеніл)-6,6-диметил-ЗН.4Н,бН,7 Н- - піраноЇ3,4-4|імідазол-4-он
СІ о 3-(4-хлорфеніл)-6,6-диметил-ЗН, 4Н, 6Н, 7Н-піраної3,4- дФімідазол-4-он (у
М
Е
4-(6,6-диметил-4-оксо-ЗН,4Н,6Н, 7 Н-пірано!|3,4- о а|мідазол-3-іл)-2-фторбензонітрил чо
М
14 4-(6,6-диметил-4-оксо-ЗН,4Н,6Н, 7 Н-пірано!|3,4- о ФЧімідазол-3-іл)у-2-метилбензонітрил -о. м сі
Сх 12 о 2-хлор-5-16,6-диметил-4-оксо-З3Н,4Н,6бН,7Н-піраної3,4-
ФЧімідазол-3-іл)бензонітрил
СІ
М
13 4-(6,6-диметил-4-оксо-ЗН,4Н,6Н, 7 Н-пірано!|3,4- (в) ФЧімідазол-3-ілу-З-метилбензонітрил за
Е
14 І о 3-(4-фторфеніл)-6,6-диметил-ЗН,4Н,бН, 7Н-піраної|3,4- дФімідазол-4-он
СІ
М
Х с 2-хлор-4-(б-метил-4-оксо-ЗН,4Н,6бН,7Н-пірано!ї3,4- о ФЧімідазол-З3-іл|бензонітрил ві
Ї
16 4-(б-метил-4-оксо-ЗН,4Н,бН,7Н-піраноїЇ3,4-4д|імідазол-3- (в) іл|брензонітрил о; 17 р 6б,6б-диметил-3-феніл-ЗН,4Н,бН, 7 Н-піраної|3,4- дФімідазол-4-он /
Ї
З-хлор-4-6,6-диметил-4-оксо-З3Н,4Н,6бН,7Н-піраної3,4- 18 с г. . . о ФЧімідазол-3-іл)бензонітрил 2.
Ї
19 їе 4-(6,6-диметил-4-оксо-ЗН,4Н,6Н, 7 Н-пірано!|3,4- о дімідазол-3-ілу-3-фторбензонітрил чо.
сі (в) о 3-(4-хлорфеніл)-ЗН,4Н,6Н,7Н-піраноїЇ3,4-4|імідазол-4- он
Фо.
М
(Й 24 4-(4-оксо-ЗН,4Н,6бН,7Н-піраноїЇ3,4-4|імідазол-3- о іл)бензонітрил
Фо.
М
(Й
І
22 2-хлор-4-(4-оксо-ЗН,4Н,6Н,7Н-піраноїЇ3,4-4|імідазол-3- о іл)бензонітрил
Фо. сі
І
23 (в) 3-(3,4-дихлорфеніл)-ЗН,4Н,бН,7 Н-піраної|3,4- дФімідазол-4-он
І,
Е
Е
24 (в) 3-(3,4-дифторфеніл)-ЗН,4Н,6бН, 7Н-пірано!ї3,4- дФімідазол-4-он
Що
З 3-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-ЗН,4Н,6Н, 7Н-піраної3,4- о д|імідазол-4-он 28,
26 ї о 3-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-6,6-диметил-ЗН,4Н,бН, 7 Н- пірано!/3,4-4|імідазол-4-он «Ї 27 (є! 3-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-6-(гідроксиметил)-6- метил-ЗН,4Н,6бН,7Н-піраноїЇ3,4-4|імідазол-4-он (ї
Нн
М
ЇМ
28 о трансо-4-(6,6-Диметил-4-оксо-6,7-дигідро-4Н-піраної|3,4-
Фімідазол-З3-іл)у-циклогексанкарбонітрил )х со
М
Ді с г9А 2-хлор-4-К(6Н)-6-(гідроксиметил)-6-метил-4-оксо-ЗН,аН, о бН,7Н-піраної3,4-4|імідазол-З3-іл|брензонітрил (у і он
М с 298 2-хлор-4-((65)-6-«гідроксиметил)-6б-метил-4-оксо-ЗН, о АН, 6Н, 7Н-піраної|3,4-4|імідазол-З3-іл|Ірензонітрил
Й чу ун сі с 30 Ге) 3-(3,4-дихлорфеніл)-6-(гідроксиметил)-6-метил-
ЗН.аН,бН,7Н-піраноїЇ3,4-д4|імідазол-4-он / он
М
ДІ
34 4-І6-(гідроксиметил)-6-метил-4-оксо-ЗН.4Н,6Нн, 7 Н- о пірано|3,4-4|імідазол-З3-іл|-3-метилбензонітрил / нН
М
М сі 32 о ІЇЗ-(З-хлор-4-ціанофеніл)-6б-метил-4-оксо-ЗН.4Н,бН,7 Н- пірано|3,4-д|імідазол-б-іл|метил ацетат
М йо
М
М сі 33 2-хлор-4-(6-(гідроксиметил)-4-оксо-З3Н,4Н,6Н, 7 Н-
Ти піраної|3,4-а|імідазол-3-іл|бензонітрил со,
Е й з | ? З-(2-хлор-3-фторфеніл)-6-(гідроксиметил)-6-метил- / ЗН.аН,бН,7Н-піраноїЇ3,4-д4|імідазол-4-он
Н с
Й | (в) 3-(З-хлор-2-фторфеніл)-6-(гідроксиметил)-6-метил- / ЗН.аН,бН,7Н-піраноїЇ3,4-д4|імідазол-4-он нН
СІ зв о 3-(4-хлорфеніл)-6-(гідроксиметил)-ЗН.4Н,6Н,7Н- пірано!/3,4-4|імідазол-4-он
Й нН
М
ЇМ
37 о 4-І6-(гідроксиметил)-6-метил-4-оксо-ЗН.4Н,6Нн, 7 Н- пірано|3,4-4|імідазол-З3-іл|бензонітрил «а
Н
СІ з8 | (о; 3-(4-хлорфеніл)-6-(гідроксиметил)-6-метил-ЗН,4Н,бН, 7Н-піраноїЇ3,4-д|імідазол-4-он / нН
М
39 4-І6-(гідроксиметил)-6-метил-4-оксо-ЗН.4Н,6Нн, 7 Н- о пірано|3,4-4|імідазол-З3-іл|-2-метилбензонітрил (С он
(о; 6-К6НА)-6-(гідроксиметил)-6-метил-4-оксо-ЗН.4Н,6Нн, 7 Н-
Ге) піраної3,4-4|імідазол-З-іл|-1-метил-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-2-он «І
Н
СІ с ді о 3-(3,4-дихлорфеніл)-6-метил-ЗН,4Н,6бН,7Н-піраної3,4- дФімідазол-4-он /Ї (о 42 о 3-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-6-гідроксиметил-б- метил-6,7-дигідро-ЗН-піраноїЇЗ3,4-д|імідазол-4-он ха н
М
М
СІ
43 о 2-Хлор-4-(6-форміл-6-метил-4-оксо-6, 7-дигідро-4|Н- пірано|3,4-4|імідазол-З3-іл)-бензонітрил (о; «.
М
М
І) 44 о 3-(3-Хлор-4-ціано-феніл)-6-метил-4-оксо-3,4,6,7- тетрагідро-пірано|3,4-4|імідазол-б-карбонова кислота (Фе) 5.1 н
М
М й Метиловий ефір 3-(З-члор-4-ціано-феніл)-б-метил-4- о оксо-3,4,6,7-тетрагідро-пірано|3,4-«|імідазол-б- о карбонової кислоти «1
Х сі
Диметиламід 3-(З-хлор-4-ціано-феніл)-б-метил-4-оксо- 46 ІТ 3,4,6,7-тетрагідро-піраноїЇ3,4-д4|імідазол-б-карбонової о кислоти «1
Рай /
В одному варіанті здійснення, даний винахід стосується сполук 1-46, представлених у
Таблиці 1 вище, і їх фармацевтично прийнятних солей.
В іншому варіанті здійснення, даний винахід стосується сполук 1-11, 13, 15, 18, 19, 22, 23, 26, 28, 29А, 298, 30-33, 35, 39, 41, 42, 45 і 46, представлених у Таблиці 1 вище, і їх фармацевтично прийнятних солей.
Якщо спеціально не вказано інакше, для всього опису й доданої формули винаходу, представлена хімічна формула або назва буде охоплювати таутомери й усі стерео, оптичні й геометричні ізомери (наприклад, енантіомери, діастереомери, Е/2 ізомери, і ін.) і їх рацемати, а також суміші в різних пропорціях окремих енантіомерів, суміші діастереомерів, або суміші будь- яких з вищевказаних форм, де такі ізомери й енантіомери існують, а також у вигляді солей, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі і їх сольвати, такі як, наприклад, гідрати, включаючи сольвати вільних сполук або сольвати солі сполуки.
Деякі сполуки формули (І) можуть існувати в більш, ніж одній таутомерній формі. Винахід включає способи використання всіх таких таутомерів.
Сполуки згідно з винаходом також включають їх ізотопно-мічені форми. Ізотопно-мічена форма активного агента комбінації згідно із даним винаходом є ідентичною до вказаного активного агента, але фактично один або декілька атомів вказаного активного агента були замінені атомом або атомами, що мають атомну масу або масове число, що відрізняється від атомної маси або масового числа вказаного атома, які звичайно існують у природі. Приклади ізотопів, які вже доступні комерційно і які можуть бути інкорпоровані в активний агент комбінації згідно із даним винаходом відповідно до добре відомих процедур, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору й хлору, наприклад, 2Н, ЗН, 790, 120, 15М, 180, 170, зр, згр, 855, 18, і 360, відповідно. Активний агент комбінації згідно із даним винаходом, його проліки, або фармацевтично прийнятна сіль будь-якого з них, який містить один або декілька вищевказаних ізотопів та/або інші ізотопи інших атомів, охоплюється обсягом даного винаходу.
Винахід включає фармацевтично прийнятні похідні сполук формули (І). "Фармацевтично прийнятне похідне" стосується будь-якої фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, або будь-якої іншої сполуки, яка, при введенні пацієнтові, здатна забезпечувати (прямо або
Зо опосередковано) сполуку, придатну згідно з винаходом, або її фармакологічно активний метаболіт або фармакологічно активний залишок. Під фармакологічно активним метаболітом розуміють будь-яку сполуку згідно з винаходом, здатну метаболізуватися ферментативно або хімічно. Це включає, наприклад, гідроксиловані або окиснені похідні сполук формули (1).
Як використовується в даній заявці, "рармацевтично прийнятні солі" стосуються похідних описаних сполук, де вихідна сполука модифікована шляхом утворення їх кислотних або лужних солей. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуючись тільки ними, солі неорганічних або органічних кислот лужних залишків, такі як аміни; лужні або органічні солі кислотні залишків, таких як карбонові кислоти; і інші. Наприклад, такі солі включають ацетати, аскорбати, бензолсульфонати, бензоати, бесилати, бікарбонати, бітартрати, броміди/гідроброміди, едетати, камзилати, карбонати, хлориди/гідрохлориди, цитрати, едизилати, етан дисульфонати, естолати езилати, фумарати, глюцептати, глюконати, глютамати, гліколяти, гліколіларснілати, гексилрезорцинати, гідрабаміни, гідроксималеати, гідроксинафтоати, йодиди, ізотіонати, лактати, лактобіонати, малати, малеати, манделати, метансульфонати, метилброміди, метилнітрати, метилсульфати, мукати, напсилати, нітрати, оксалати, памоати, пантотенати, фенілацетати, фосфати/дифосфати, полігалактуронати, пропінати, саліцилати, стеарати, субацетати, сукцинати, сульфаміди, сульфати, таннати, тартрати, теоклати, толуолсульфонати, триетйодиди, амоній, бензатини, хлорпрокаїни, холіни, діетаноламіни, етилендіаміни, меглуміни й прокаїни. Інші фармацевтично прийнятні солі можуть бути утворені з катіонами з металів, такі як алюміній, кальцій, літій, магній, калій, натрій, цинк і інші. (також див. Рпаптасецшісаї! заї(5, Вігде, 5.М. еї аї., У. Рпагт. збі., (1977), 66, 1-19).
Фармацевтично прийнятні солі згідно із даним винаходом можуть бути синтезовані з вихідної сполуки, яка містить лужний або кислотний компонент за допомогою загальноприйнятих хімічних методів. У цілому, такі солі можуть бути приготовлені шляхом взаємодії форми вільної кислоти або основи цих сполук з достатньою кількістю підходящої основи або кислоти у воді або в органічному розріджувачі, такому як простий ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол, або ацетонітрил, або їх суміш.
Солі інших кислот, що відрізняються від вказаних вище, які, наприклад, придатні для очищення або виділення сполук згідно із даним винаходом (наприклад, трифторацетатні солі) також є частиною винаходу.
Додатково, обсягом даного винаходу охоплюється застосування проліків сполук формули (1).
Проліки включають ті сполуки, які, при простому хімічному перетворенні, модифікуються для одержання сполук згідно з винаходом. Прості хімічні перетворення включають гідроліз, окиснення й відновлення. Специфічно, якщо проліки вводять пацієнтові, то проліки можуть бути трансформовані в сполуку, описану в даній заявці вище, у такий спосіб забезпечуючи бажаний фармакологічний ефект.
Сполуки згідно з винаходом являють собою тільки ті сполуки, які є "хімічно стабільними", що є зрозумілим для кваліфікованого фахівця в даній галузі техніки. Наприклад, перекиси або сполука, яка буде мати "вільну валентність", або "карбаніон' не являють собою сполуки, охоплювані способами згідно з винаходом, розкритими в даній заявці.
Для всіх сполук, описаних раніше в даній заявці, у випадку, якщо номенклатура конфліктує зі структурою, мається на увазі, що сполука визначається структурою.
Усі терміни, як використовується в даній заявці в даному описі, якщо спеціально не вказано інакше, будуть розумітися в їх загальноприйнятому значенні, як відомо в даній галузі техніки.
Наприклад, "Сі-лалкіл" представляє собою насичений аліфатичний вуглеводневий моновалентний радикал, який містить 1-4 вуглецю, такий як метил, етил, н-пропіл, 1-метилетил (ізопропіл), н-бутил або трет-бутил; "Сіл алкокси" представляє собою Сі-4 алкіл з кінцевим киснем, такий як метокси, етокси, пропокси, бутокси. Усі алкільні, алкенільні й алкінільні групи будуть розумітися як розгалужені або нерозгалужені, циклізовані або нециклізовані, якщо це структурно можливо й спеціально не вказано інакше. Інші більш специфічні визначення представлені нижче:
Термін "С:і-я-алкіл", де п представляє собою ціле число від 2 до п, або окремо або в комбінації з іншим радикалом, представляє собою ациклічний, насичений, розгалужений або лінійний вуглеводневий радикал з від 1 до п С атомами. Наприклад, термін С:-5-алкіл охоплює радикали Нзб-, Нзб-СНе-, Нзаб-СНе-СНе-, Наб-СН(СНз)-, Нзаб-СнНо-СНо-СНе-, Нзб-СН-СН(СНЗ)-,
Наб-СН(СНз)-СНе-, Нзб-б(СНз)»-, | Наб-СНо-СНо-СНо-СНео-, | Наб-СНо-СНо-СН(СНз)-, | Нзаб-СНе-
СНн(СНз)-СНе-, | Наб-СН(СНз)-СНо-СНе-, | Нзаб-СНо-б(СНз)2г-, Нзаб-С(СНз)2-СНе-, | Наб-СН(СНз)-
СН(Снз)- ії Ннаіс-СНе-СН(СНСН)-.
Термін "С.і---алкілен" де п представляє собою ціле число від 1 до п, окремо або в комбінації з іншим радикалом, представляє собою ациклічний, нерозгалужений або розгалужений двовалентний алкільний радикал, який містить від 1 до п атомів вуглецю. Наприклад, термін Сч- 4«-алкілен включає -(СіН2г)-, -"СНа-СНег)-, -«"СН(СН3з))-, «СНеа-СНе-СНгег)-, -"Ф(СНЗз)г)-, --СН(СНеСН»))-, -СН(СнНз)-СНаг)-, -«СнНо-СН(СН»з))-,. -«СНа-СНе-СНе-СНг)-, -«"СНо-СнНо-СН(СНЗз))-, -"СН(СНз)-СНе-
Сінг)-, -«(СН.-СН(СНз)-СНег)-, -(СНа-С(СНз)г)-, -(0б (СНз)-СНг)-, -СН(СНз)-СН(СНз))-, / -«(СНе-
СнН(СНСНЗ))-, --СН(СНеаСНз)-СНг)-, -«СН(СНаСНеСНЗ))-, --СНСН(СНз)2)- і -С(СНз)(СНесСнНЗ)-.
Термін "Сз--циклоалкіл", де п представляє собою ціле число від 4 до п, або окремо або в комбінації з іншим радикалом, представляє собою циклічний, насичений, нерозгалужений вуглеводневий радикал з 3-п С атомами. Наприклад, термін Сз.-циклоалкіл включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил.
Термін "гетероатом" як використовується в даній заявці, означає атоми, які відрізняються від вуглецю, такі як О, М, 5 і Р.
У всіх алкільних групах або вуглецевих ланцюгах один або декілька атомів вуглецю необов'язково можуть бути замінені гетероатомами: 0, 5 або М, це буде означати, що якщо М не заміщений, то він представляє собою МН, це також буде означати, що гетероатоми можуть заміняти або кінцеві атоми вуглецю або внутрішні атоми вуглецю в межах розгалуженого або нерозгалуженого вуглецевого ланцюга. Такі групи можуть бути заміщені, як описано в даній заявці вище, групами, такими як оксо, що приводить до таких визначень, але не обмежуючись тільки ними: алкоксикарбоніл, ацил, амідо й тіоксо.
Термін "арил", як використовується в даній заявці, окремо або в комбінації з іншим радикалом, представляє собою карбоциклічну ароматичну моноциклічну групу, що містить 6 60 атомів вуглецю, яка може бути додатково конденсована із другою 5- або б-членною карбоциклічною групою, яка може бути ароматичною, насиченою або ненасиченою. Арил включає, але не обмежуючись тільки ними, феніл, інданіл, інденіл, нафтил, антраценіл, фенантреніл, тетрагідронафтил і дигідронафтил.
Термін "гетероарил" означає ароматичне 5-ти - 6-ти членне моноциклічне гетероарильне або ароматичне 7-х - 11-ти членне гетероарильне біциклічне кільце, де принаймні одне з кілець є ароматичним, де гетероарильне кільце містить 1-4 гетероатоми, таких як М, О і 5.
Необмежуючі приклади 5-ти - б6--и членних моноциклічних гетероарильних кілець включають фураніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, піразоліл, піроліл, імідазоліл, тетразоліл, тріазоліл, тієніл, тіадіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, триазиніл, і пуриніл.
Необмежуючі приклади 7-х - 11-ти членних гетероарильних біциклічних гетероарильних кілець включать бензимідазоліл, хінолініл, дигідро-2Н-хінолініл, тетрагідрохінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, індазоліл, тієно|2,3-4|піримідиніл, індоліл, ізоіндоліл, бензофураніл, дигідробензофураніл, бензопіраніл, бензодіоксоліл, бензоксазоліл і бензотіазоліл.
Термін "гетероцикліл" означає стабільний неароматичний 4-8 членний моноциклічний гетероциклічний радикал або стабільний неароматичний 6-х - 11-ти членний конденсований біциклічний, місточковий біциклічний або спіроциклічний гетероциклічний радикал. 5-ти - 11-ти членний гетероцикл складається з атомів вуглецю й одного або декількох, переважно з одного - чотирьох гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й сірки. Гетероцикл може бути або насиченим або частково ненасиченим. Необмежуючі приклади неароматичних 4-8 членних моноциклічних гетероциклічних радикалів включають тетрагідрофураніл, азетидиніл, піролідиніл, піраніл, тетрагідропіраніл, діоксаніл, тіоморфолініл, 1,1-діоксо-1л6-тіоморфолініл, морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, і азепініл. Необмежуючі приклади неароматичних 6-х - 11-ти членних конденсованих біциклічних радикалів включають октагідроіндоліл, октагідробензофураніл, і октагідробензотіофеніл. Необмежуючі приклади неароматичних 6-х - 11-ти членних місточкових біциклічних радикалів включають 2-азабіцикло|2.2.1|)гептаніл, З-азабіциклоїЇ3.1.О|гексаніл, і 3- азабіциклоЇ3.2.1|октаніл. Необмежуючі приклади неароматичних 6-х - 11--ти членних спіроциклічних гетероциклічних радикалів включають 7-аза-спіро|З,З|гептаніл, 1- спіроЇ3,4|октаніл, і 7-аза-спіроІ(3,4|октаніл. Термін "гетероцикліл" або охоплює всі можливі ізомерні форми.
Зо Термін "галоген", як використовується в даному описі, буде означати бром, хлор, фтор або йод. Визначення "галогенований", "частково або повністю галегенований"; частково або повністю фторований; "заміщений одним або декількома атомами галогену", включає наприклад, моно, ди або три гало похідні на одному або декількох атомах вуглецю. Для алкілу необмежуючі приклади будуть включати -СНаСНЕ», -СЕз.
Кожний алкіл, циклоалкіл, гетероцикл, арил або гетероарил, або їх аналоги, описані в даній заявці, будуть розумітися, як необов'язково частково або повністю галогеновані.
Як використовується в даній заявці, "азот" або М і "сірка" або 5 включає будь-яку окиснену форму азоту й сірки й кватернізовану форму будь-якої азотистої основи. Наприклад, для -5-С1-6 алкільного радикала, якщо спеціально не вказано інакше, буде матися на увазі, що він включає -5(0)-Сі.в алкіл і -5Х0)2-С:.в алкіл, також, -5-та може бути представлений у вигляді феніл-З(О) т-, де Ка представляє собою феніл і де т дорівнює 0, 1 або 2.
Загальні способи синтезу
Сполуки згідно з винаходом можуть бути приготовлені за допомогою способів і прикладів, представлених нижче, і способів, відомих кваліфікованому фахівцеві в даній галузі техніки.
Способи, які описані в даній заявці, представлені з метою ілюстрації й для реалізації заявленого винаходу без обмеження обсягу винаходу, заявлених сполук, і прикладів. Оптимальні умови реакцій і час реакцій може суттєво залежати від конкретних використовуваних реагуючих речовин. Якщо спеціально не вказано інакше, розчинники, температури, тиски й інші умови реакцій можуть бути легко вибрані кваліфікованим фахівцем у даній галузі техніки. Специфічні процедури представлені нижче. Проміжні сполуки, використовувані в синтезі нижче, або є комерційно доступними або легко можуть бути отримані за допомогою способів, відомих фахівцям у даній галузі техніки. За здійсненням реакцій можна спостерігати за допомогою загальноприйнятих методів, таких як тонкошарова хроматографія (ТШХ) або високоефективна рідинна хроматографія -мас-спектрометрія (ВЕРХ-МС). Проміжні сполуки й продукти можуть бути очищені за допомогою методів, відомих у даній галузі технікию, включаючи колонкову хроматографію, ВЕРХ, препаративну ТШХ або перекристалізацію.
Сполуки формули (І) можуть бути приготовлені, як проілюстровано на схемі 1
Схема 1 ? То нон Ав ОВ. я А о розчинник Й ї си: Неси
Ї Ж гени: а ою «Ор я "и ІФ) М ЩІ А І:
ОА й НІ х Мо
І с софта У Тов а У або пе 5 зпротамий розчинними Дехто В
АН, нейхралізатою М 7 Кк жор виде З Й п
Не !
Аг Ії
Ат З А щ га М - в
М А й І відновлемня НЕ о. олеияевня її ШИ и шк п нн вх г; М М Кк - ДК: Ме і й Ма ж о рей зд! Аг ї ї х АХ Й Н ту ' Метото М
М р!
БВ СН
Як проілюстровано на схемі 1, складний ефір 2-оксооцтової кислоти можна піддавати реакції з необов'язково заміщеним аніліном у підходящому протонному розчиннику, такому як метанол, забезпечуючи проміжну сполуку Іа. Альтернативно, реакція в апротонному розчиннику, такому як толуол, у присутності підходящого нейтралізатора води, такого як безводний Маг5Ох4, забезпечує проміжну сполуку Пр. Реакція Па або Б із проміжною сполукою 1-01 або 1-02 у підходящому розчиннику, такому як ЕН у присутності підходящої основи, такої як К»СОз, забезпечує проміжну сполуку формули І. Гідроліз складного ефіру ІП забезпечує карбонову кислоту ІМ. Реакція ІМ з Іг у підходящому розчиннику, такому як ТГФ у присутності підходящої основи, такої як МансСоОз, забезпечує проміжну сполуку формули МУ. Відновлення лактону М з підходящим відновником, таким як Виз5пнН/АІВМ, забезпечує бажану сполуку формули І, що має
Су - необов'язково заміщений Аг, Х - зв'язок і Б? - метил. Альтернативно, витиснення І у проміжній сполуці М з нуклеофілом Мий забезпечує сполуку формули І, що має Су - необов'язково заміщений Аг і К2 - -СН2Ми.
Сполуки формули І, що мають К2 - -СН2ОН, можуть бути приготовлені шляхом взаємодії проміжної сполуки ЇМ з підходящою надкислотою, такою як м-хлорпероксибензойна кислота (пСРВА), як показано на схемі 2.
Схема 2
І) о
Аг Ї Аг Й іч. ра й м. р. око Он
Млля ОН мадкислоита ра (проб й ! ЕВ | і ії
Ме нн: шк "М вт г тане ри чи о Ї пн й в
У В
ГУ
Спосіб одержання проміжної сполуки ХХІЇ, яку можна використовувати для одержання сполук формули Ї, проілюстровано на схемі З
Схема З о о КО а с ще НН: а ни НН М й, - пеня Ко; нини Моди 51 с рат
Хан дретннрзи хх
М М ВІ ши,
Мов,
ХУ ХУ ХУ кох у 4. Що ще .
Сузукі ех й ц ря яенк, огмидення й -- дек он пн т Ку і о т я в хх | Мед ї м да - М ж (ВЕ, р : « би и з в в! ет
ХУ іх яку я щЯ і зро др х І і. ИН і п Ко т о В « її о РИС кВ ї
КО і «ЇЇ ді КЕ с жо шо я фе кн АВМ ме ект в І: в в хх хі ХХ
Як показано на схемі 3, реакція проміжної сполуки ХМ з підходящим бромуючим засобом, таким як МВ5, забезпечує проміжну сполуку формули ХМІ. Реакція ХМІ з необов'язково заміщеним бензилгалогенідом, таким як бензилбромід, як показано, забезпечує проміжну сполуку формули ХМІІ. Комбінація Сузукі ХМ з підходящим реагентом трибутилолово, що несуть К', забезпечує проміжну сполуку формули ХМІЇІ. Гідроліз ХМ забезпечує карбонову кислоту формули ХІХ. Реакція проміжної сполуки ХІХ з Іг забезпечує сполуку формули ХХ.
Відновлення ХХ з підходящим відновником, таким як Виз5пнН/АїІВМ, забезпечує ХХІ. Гідрогеноліз
ХХІ, наприклад, шляхом обробки з Н5 у присутності Ра/С, забезпечує ХХІЇ.
Проміжну сполуку ХХІЇ можна використовувати для одержання сполук формули Її, як показано на схемі 4 і прикладах синтезу.
Схема 4
Арк, ди сіль ; СПап- ат у о М то
М. 5 фе х | о д2 АгВОК., Рі-кат ж М в й в Бистугаю нання МС в А хх - ; о аліфатичням спирт (КС, Су 0
ФфюсвіВ М діалюпазодикарбоксилат « г Й
Мізипори лай ще к і(Су апюфатична або тетеродивватична кльцена система)
Додатково, сполуки формули І, що мають водень на обох К"' і К-, можуть бути приготовлені із проміжної сполуки ХІМ, яка може бути синтезована, як проілюстровано на схемі 5.
Схема 5 (є; | (є;
Ц ІВАН Ц Меосн.оР(РИ)»зСЇІ о -- - -«-Я- - - -- - - - -т- юю» М (о / от К /; о7 КОЇВи К // о-
М М М
ІФ) с-
М й (в) (в; о-
ІХ Хх ХІ в) М
НБО, М ртзон М о Н., РО/С « ! о юю я Р --- мавн, М М он
ХП ХП хХІУ
Як показано на схемі 5, відновлення складного діефіру проміжної сполуки формули ІХ з підходящим реагентом, таким як ОІВАГН, забезпечує альдегід Х. Реакція Віттіга Х забезпечує олефін ХІ, який відновлюють, забезпечуючи проміжну сполуку ХІЇ. Лактонізація кислоти ХІЇ у присутності підходящої кислоти, такої як р-Т5ОН, забезпечує проміжну сполуку формули ХІЇ.
Гідрогеноліз ХІЇЇ забезпечує проміжну сполуку ХІМ, яку можна використовувати для одержання додаткових сполук формули І, як презентовано для проміжної сполуки ХХІ! на Схемі 4.
Приклади синтезу
Кінцеві сполуки позначені номерами сполук відповідно до номерів сполук у Таблиці 1.
Сполуки, які розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ, здійснювали це за допомогою умов,
описаних у прикладах нижче. Енантіомер, який елююється першим, позначається як енантіомер
А, і енантіомер, який елююється другим, позначається як енантіомер В.
Синтез 1-(1-ізоціано-3-метил-бут-3-еніл)усульфоніл-4-метил-бензолу (1-01).
ХК а жк: їй я що К- и дя ран ні ЯК миши Баш: нич ій во а Ву ше шк З кн Ук я ЯХ ЕВ! Мож зе | І же Ко ле х
Женя г М і ;УшИ ЩО ха?
Се те
Темі З'бромеачметня» 1-4 пропо
До перемішуваного й охолодженого (0 "С) розчину 4,0 г (20 ммоль) толуолметил ізоціанату (То5ітіс) в 50 мл СНеСі2 додавали 1,5 г (4 ммоль) йодиду тетрабутиламонію, 2,6 мл (25 ммоль)
З-бром-2-метил-проп-1-ену й 40 мл 3095 водного МаонН. Суміш інтенсивно перемішували протягом З годин, і потім розводили за допомогою НгО. Шари розділяли й екстрагували за допомогою СНоСі». Об'єднані екстракти промивали за допомогою НгО, соляного розчину, висушували (М95054), фільтрували й концентрували, одержуючи залишок, який розчиняли в простому ефірі/БІЮЮАс і екстрагували два рази, кожного разу за допомогою 100 мл НО.
Органічну фазу висушували за допомогою Моа5О»4, фільтрували й концентрували, одержуючи 5,0 г сполуки І-01, яку використовували безпосередньо без очищення. 6) -А ох
Ме 1-02
Сполуку І-02 готували аналогічно, як і сполуку І-01, використовуючи аліл бромід замість 3- бром-2-метил-проп-1-ену.
Синтез етил 2-(3,4-дифтораніліно)-2-метокси-ацетату (І1-0За).
Е
Е о о їх я нор о -- шфжюк Е панни
Е МН Нн 2 (о); о
І-0За
До перемішуваного розчину 2,0 г (15 ммоль) 3,4-дифтораніліну в метанолі додавали 4,0 г (39 ммоль) етил 2-оксоацетату. Після перемішування протягом 14 год., суміш концентрували, одержуючи 3,7 г І-0За, яку використовували безпосередньо без очищення.
Наступні 2-ариламіно-2-метоксиацетати 1І-ОЗБ до І готували аналогічно, як описано для І-0За, використовуючи аналогічний ариламін. - о г
Аг (6) нак
Н
(6)
І-02
І-ОЗр: АІ/-4-ціанофеніл
Зо І-ОЗс: Аг-3,4-дихлорфеніл
І-0За: Аг-1-метил-3,4-дигідрохінолін-2-он-6-іл
І-ОЗе: Аг -3-хлор-4-ціанофеніл
І-ОЗГ: Аг-2-хлор-3-фторфеніл
І-0За: Аг-2-фтор-3-хлорфеніл
І-ОЗИ: Аг-4-хлорфеніл
І-ОЗі: Аг-З3-фтор-4-ціанофеніл
І-03): Аг-3-метил-4-ціанофеніл
І-ОЗК: Аг-2-хлор-4-ціанофеніл
І-ОЗІ: Аг-2-фтор-4-ціанофеніл
Синтез етилового ефіру 4-хлор-3-ціано-феніліміно-оцтової кислоти (І-04т).
СІ о СІ ц щі о) 0 р Мн, ну - р ща би
М М о с) 1-041
Суміш 1,3 мл (6,6 ммоль) етил гліоксалю 50905 у толуолі, 1,0 г (6,6 ммоль) 5-аміно-2- хлорбензонітрилу, толуолу (85 мл) і 11 г (33 ммоль) МабО4 нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 2 год. Суміш охолоджували, фільтрували й концентрували, одержуючи 1,6 г І-04т, яку використовували безпосередньо.
Наступні іміни І-04п і о готували аналогічно до І-04т, використовуючи відповідний ариламін.
Н кор (6)
І-д4т, п
І-б04п: Аг-2-метил-4-ціанофеніл
І-040: Аї-4-фторфеніл
Синтез етилового ефіру 3-(3,4-дифтор-феніл)-5-(2-метил-аліл)-ЗН-імідазол-4-карбонової кислоти (1І-05а).
Е
Е Е
Е о -- М що -5-
Мн Оо-5-0 ї у; о
Д о х
УтЗО о (9; 1-03а 1-01 1-05а
До перемішуваного розчину 10 г (41 ммоль) І-01 в етанолі додавали 20 г (80 ммоль) 1-0За і 23 г (160 ммоль) Кг2СОз. Після нагрівання в колбі зі зворотним холодильником протягом 5 год., суміш охолоджували до кт і додавали воду. Суміш екстрагували за допомогою ЕЮАс і екстракт концентрували. Концентрат хроматографували (30 95 ЕАс/петролейний ефір), забезпечуючи 2,1 г1І-О5а.
Наступні імідазоли 1І-05Б6 до 1І-05І готували аналогічно, як описано для І-05а, використовуючи
І-01 ї підходящі проміжні сполуки І-0ЗБ до 1-О3І.
Мо
С
Х їх
І-055-К
І-О5р: АІ-4-ціанофеніл
І-ОБбс: Аг-3,4-дихлорфеніл
І-О05а: Аг-1-метил-3,4-дигідрохінолін-2-он-6-іл
І-Обе: Аї-3-хлор-4-ціанофеніл
І-О5Г: Аг-2-хлор-3-фторфеніл
І-059: Аі-2-фтор-3-хлорфеніл
І-05И: Аї-4-хлорфеніл
І-05і: Аг-З3-фтор-4-ціанофеніл
І-05): Аг-3-метил-4-ціанофеніл
І-ОБК: Аг-2-хлор-4-ціанофеніл
І-05І: Аг-2-фтор-4-ціанофеніл
Наступні імідазоли І-05т, п їі о готували аналогічно, як описано для І-05а, використовуючи І- 01 ї підходящі іміни І-04, п і о замість І-ОЗа.
Аг (в)
С
Х їх 1-051,т,п
І-Обт: Аг-3-ціано-4-хлорфеніл
І-О05п: Аг-2-метил-4-ціанофеніл
І-О5о: Аї-4-фторфеніл
Наступні імідазоли 1-06, є, і п готували аналогічно, як описано для І-05а, використовуючи І- 02 і підходящі проміжні сполуки І-0ОЗБ, є, ї й.
Аг (6)
С
М а
М
1-06Б,е, й
І-О6р: АІ/-4-ціанофеніл
І-Обе: Аг -3-хлор-4-ціанофеніл
І-О6И: Аї-4-хлорфеніл
Синтез 3-(3,4-дифторфеніл)-5-(2-метилаліл)імідазол-4-карбонової кислоти (І-07а).
Е Е
Е Е о маон о
М -- М
ОЙ со, КОН
М М
1-05а 1-07а
До перемішуваного розчину 0,67 г (2,2 ммоль) І-05а в ЕЮН і ТГФ і додавали 0,26 г (6,6)
Маон в НО. Після перемішування протягом 12 год., додавали оцтову кислоту доти, поки рн суміші не ставало кислотним, і суміш концентрували, одержуючи 0,61 г (2,2 ммоль) І-07а.
Наступні кислоти І-07Б0, с, ії й готували аналогічно, як описано для І-07а, з підходящих олефінів І-О5Б, с, і а. мо
С
М он й 1-070,с,а
І-07р: Аї-4-ціанофеніл
І-07с: Аї-3,4-дихлорфеніл
І-074: Аг-1-метил-3,4-дигідрохінолін-2-он-6-іл
Синтез 2-хлор-4-Іб--йодметил)-б-метил-4-оксо-7Н-піраноїЇ3,4-д|імідазол-З-іл|Ірсензонітрилу (І- 076).
М М
ЦІ ЦІ
СІ СІ о ПОН о
М --ьяях М
КО тто-х, КИ сон
М М
1-05е 1-07е
До перемішуваного розчину 5,0 г (15 ммоль) І-05е в 125 мл 3:1 суміші ТГФ/НгО додавали 0,83 г (19 ммоль) гідрату ПОН. Через 16 год., додавали 80 мл 3:1ТГФ/НгО. Через 8 год., додавали 10 мл ЕН. Через 40 год. суміш концентрували й підкисляли шляхом додавання
АСОН. Отриманий осад збирали шляхом фільтрації й висушували, одержуючи 4,0 г (13 ммоль) І- 07е.
Наступні кислоти І-0О7ї, а, М, і, |), Ї, т, і п готували аналогічно, як описано для І-07є6 з підходящих олефінів І-071, 9, й, і, |), І, т, і п.
мо с
Х он й 1-07, в, Вт,
І-07: Аг-2-хлор-3-фторфеніл
І-079: Аі-2-фтор-3-хлорфеніл
І-07п: Аг-4-хлорфеніл
І-07ї: Аг-3-фтор-4-ціанофеніл
І-07): Аг-3-метил-4-ціанофеніл
І-07Ут: Аг -3-ціано-4-хлорфеніл
І-07п: Аг-2-метил-4-ціанофеніл
І-070о: Аї-4-фторфеніл
Наступні кислоти 1-86, є, і й готували аналогічно, як описано для 1І-07є з підходящих олефінів
І-О6Б, є, і п. мо
Є
Х он
М й
Х
1-080,е,й
І-О8р: АІ/-4-ціанофеніл
І-Ове: Аг -3-хлор-4-ціанофеніл
І-О8Н: Аї-4-хлорфеніл
Синтез 3-(3,4-дифторфеніл)-6-(йодметил)-6-метил-7/Н-піраної3,4-д|імідазол-4-ону (І1-09а).
Е Е
Е Е о о
С Т- С у он М х й хе
І
1-07а 1-09а
І-07а (0,61 г, 2,2 ммоль) розчиняли в ТГФ і охолоджували до 0 "С. Додавали МанНсоз (0,74 г, 8,8 ммоль) і Іг (1,7 г, 6,6 ммоль) і суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. Додавали водний
Маг52Оз і суміш екстрагували два рази за допомогою ЕІОАс. Об'єднані екстракти промивали за допомогою Н2гО, соляного розчину й концентрували. Флеш-хроматографія (0-100 95
ЕОдАс/гептани) забезпечувала 0,89 г І-09а.
Наступні йодиди 1-09Б до | і т, п і о готували аналогічно, як описано для І-09а з підходящих олефінів Іб9 до|іт, пі о.
Ма
С
Х в)
М /
І
І-09Б,с,а, ее.) п,п,о
І-09р: АІ/-4-ціанофеніл
І-09с: Агї-3,4-дихлорфеніл
І-094: Аг-1-метил-3,4-дигідрохінолін-2-он-6-іл
І-09е: Аї-3-хлор-4-ціанофеніл
І-09Г: Аг-2-хлор-3-фторфеніл
І-0949: Аії-2-фтор-3-хлорфеніл
І-09п: Аї-4-хлорфеніл
І-09і: Аи-З3-фтор-4-ціанофеніл
І-09): Аг-3-метил-4-ціанофеніл
І-09т: Аг -3-ціано-4-хлорфеніл
І-09п: Аг-2-метил-4-ціанофеніл
І-090о: Аї-4-фторфеніл
Наступні йодиди 1І-10Б5 і є готували аналогічно, як описано для І-09а з підходящих олефінів І- 8ріє.
Ма
С
М є)
М /
І
ІлЛОБ ке
І-Т1Ор: Аг-4-ціанофеніл
І-ТОе: Аї-3-хлор-4-ціанофеніл
Синтез З3-хлор-4-Іб--йодметил)-6б-метил-4-оксо-7 Н-піраноїЇ3,4-4|імідазол-З-іл|рензаміду (І- бор).
Її ої. МН, ої. МН, бе о й о що о -- -- М ---- М
Х й Йо, КИ он х /Ї о
М М М
І
1-05) 1-07р І-09р
До перемішуваної суміші 0,61 г (1,9 ммоль) І-0О5К в 3/2 суміші ТГФ/Н2О додавали 0,10 г (2,4 ммоль) гідрату МОН. Через 16 год., додавали 100 мг гідрату ГІОН і суміш перемішували протягом 4 год. і додавали 4 мл ЕН і 4 мл НгО. Після перемішування протягом 72 год., суміш концентрували, отриманий залишок суспендували в 20 мл НО і АСОН додавали доти, поки значення рН не ставало кислим. Суміш екстрагували за допомогою 2 х 100 мл ЕІЮАс і екстракт промивали за допомогою 40 мл соляного розчину, висушували над Мо95О»5, фільтрували й
Зо концентрували, одержуючи 486 мг І-07р з 80905 чистотою, яке перемішували в СНзСМ і охолоджували до 0 "С. Додавали Мансоз (0,51 г, 6,1 ммоль) і 1,2 г (4,6 ммоль) Із і суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. Додавали водний Маг52Оз і суміш екстрагували два рази за допомогою ЕТАс. Об'єднані екстракти промивали за допомогою Н2О, соляного розчину й концентрували. Флеш-хроматографія (0-100 95 ЕІАс/гептани) забезпечує 0,57 г І-09р. (в) Мн, й о с х о) м.
І
1-094
Сполука І-094 готували з І-05І за допомогою способу, аналогічного описаному для сполуки І- бор.
Синтез 6,7-дигідро-ЗН-піраноїЇ3,4-д|імідазол-4-ону (І-16) (в) | |в) і ІВАН у меосн.оР(РП) СІ о! --- -Я « '« А: - Є 6 - --»к М
К / о- К / о7 КОЇВи Х |; о-
М М М
Ге) ш- х І, (в) (в) о0- 1-1 1-12 1-13 о, , (6) М
НО, М ртзон М о Н., Ра/С « ! о се було -.5Д0У -- 5 мавн, М М он 1-14 1-15 1-16
До перемішуваної суміші І-11 (Наосішп, 5. єї а!., Віоогу. МедісіпаІ! Снет. І ен, 2006, 16, 3985) 10 г (37 ммоль) в 100 мл ТГФ при -78 "С додавали 52 мл (52 ммоль) 1М ОІВАС-Н у 1 і реакційну суміш перемішували -78 "С протягом 2 год. Після цього повільно додавали воду й реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар висушували над Ма»5Оа, фільтрували, і концентрували, забезпечуючи І-12, яку використовували без додаткового очищення.
До суспензії 3,9 г (12 ммоль) хлориду метоксиметилтрифенілфосфонію в ТГФ (25 мл) при 0 С додавали 1,2 г (12 ммоль) 1-ВиОК. Отриману суміш перемішували протягом 1 години, і після цього додавали 0,80 г (3,3 ммоль) І-12 у ТГФ (6 мл). Через 2 год., додавали насичений
МАсіх, після цього ЕЮАс. Суміш промивали водою й органічний шар висушували за допомогою
Ма?5О», фільтрували, концентрували, і очищали шляхом хроматографії на діоксиді кремнію (0- 1095 Меон в СНеСІг), забезпечуючи суміш І-13 і її 2-ізомеру. Суміш очищали шляхом хроматографії на діоксиді кремнію (0-100 95 ЕОАсС у гептані), забезпечуючи 500 мг (1,8 ммоль) метил 3-бензил-5-|((Е)-2-метоксивініл|імідазол-4-карбоксилату (І-13) у вигляді білої твердої речовини.
До перемішуваного розчину сполуки 2,6 г (9,6 ммоль) І-13 в 30 мл ТГФ, додавали 10 мл 2М
Не5О і реакційну суміш нагрівали до 80 "С протягом 14 год. Реакційну суміш охолоджували до 0 С ї додавали водний розчин Маон для доведення значення рнН до 7. Суміш екстрагували за допомогою ЕТОАс і органічний шар висушували над Маг5О»4, фільтрували, концентрували, розчиняли в СНесі», і потім додавали 1,82 г (48 ммоль) МавВна. Після перемішування протягом 1 години, додавали воду й суміш екстрагували за допомогою СНесСі». Органічний шар висушували над Маг5О:, концентрували й очищали шляхом колонкової хроматографії з наступною препаративною ВЕРХ (30-9095 МесмМ у воді з 0,195 ТЕА; ММС Ттіаг (150 х 19 мм)10р), одержуючи сполуку 1-14 (0,86 г, 35 Об).
Суміш 0,20 г (0,75 ммоль) І-14 і 0,14 (0,75 ммоль) р-Т5оН в 10 мл толуолу перемішували при 100 "С протягом 6 год. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕАс, промивали за допомогою 1М Маон, висушували над Маг50», фільтрували, концентрували й очищали шляхом хроматографії на діоксиді кремнію (0-10 95 Меон в СНосСіг), одержуючи 0,11 г (0,49 ммоль) 3- бензил-б,7-дигідропіраноїЇ3,4-4|імідазол-4-ону (І-15) у вигляді безбарвного масла.
Суміш 0,11 г (0,49 ммоль) І-15 і 15 мг 1095 Ра/С в 5 мл дегазованого метанолу перемішували протягом ночі. Суміш фільтрували й залишок концентрували, одержуючи 68 мг (0,49) 6,7-дигідро-ЗН-піраної|3,4-4д|імідазол-4-ону (І-16) у вигляді білої твердої речовини.
Синтез 6,6-диметил-3,7-дигідропіраноїЇ3,4-д|імідазол-4-ону (1-24)
Ї Ї 5
Н ра Мо Н ил-. 00 ВпВг 9
М є) ш- М є) ---ж М нь в дай (о
М М Вг х
М Вг 1-17 1-18 1-19 р о пр ГІ
РЯЦ(Р(РА ПОН М (Р(РР)»); М о. Сен 620323 080057 х
М М
(вихет. 1-20 1-21 пр (т пр (т Н Н ї
І ВиззпнН 2 ---- ж--- М Го) А, М ОО -- с | (в) « | І АІВМ х | Ра/с х
М М М
1-22 І-23 1-24
МВ (25 г, 140 ммоль) додавали до перемішуваного розчину етил ЗН-імідазол-4- карбоксилату (І-17) в 1,4 л МесМ. Реакційну суміш перемішували протягом 12 год. у темряві, після цього концентрували й очищали шляхом хроматографії на діоксиді кремнію (0-70 95 ЕЮФАс у гептані), забезпечуючи 17 г (65 ммоль) етил ЗН-імідазол-4-карбоксилат етил 4-бром-1 Н- імідазол-5-карбоксилату (І-18) у вигляді білої твердої речовини. Цю речовину перемішували з 11 г (78 ммоль) К»5СоОз і 8,5 мл (71 ммоль) бензилброміду в 200 мл ДМФА протягом 12 год. Реакцію розводили водою й екстрагували три рази за допомогою ЕОАс. Екстракти об'єднували, промивали соляним розчином, висушували над Ма»5О4, фільтрували, концентрували й
Зо очищали шляхом хроматографії на діоксиді кремнію (0-50 95 ЕОАсС у гептані), забезпечуючи 9,6 г (31 ммоль) етил 3-бензил-5-бром-імідазол-4-карбоксилату (І-19) у вигляді безбарвного масла, яке тверднуло при відстоюванні.
РЯ(РРН:З)« (0,79 г, 0,69 ммоль) і 3,3 мл (14 ммоль) (Ви)з5п(2-метилаліл) додавали до 4,3 г (14 ммоль) І-19 в 30 мл дегазованого ДМФА. Суміш перемішували при 120 "С протягом 5 год., після цього перемішували протягом 12 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш розподіляли між Месм і гептаном. Шари розділяли й гептан екстрагували за допомогою МесмМ. Об'єднані
МесмМ екстракти промивали за допомогою гептану, концентрували, і очищали шляхом хроматографії на діоксиді кремнію (0-50 95 ЕІЮОАсС у гептані), забезпечуючи 2.1 г (7,3 ммоль) етил
З-бензил-5-(2-метилаліл)імідазол-4-карбоксилату (І-20) у вигляді жовтого масла.
Суміш 2,7 г (9,7 ммоль) 1-20 їі 24 мл (48 ммоль) 2М водного ГІОН і 24 мл ЕЮН перемішували протягом 12 год., після цього концентрували. Отриманий залишок ресуспендували в 20 мл НО і підкисляли (рН 5) шляхом додавання АСОН. Осад збирали шляхом фільтрації, промивали за допомогою НО і висушували під потоком повітря, одержуючи 2,2 г (8,6 ммоль) 3-бензил-5-(2- метилаліл)імідазол-4-карбонової кислоти (1-21) у вигляді білої твердої речовини.
До перемішуваної суміші 2,2 г (8,6 ммоль) І-21 в 30 мл ТГФ додавали послідовно 2,9 г (35 ммоль) Мансоз і 6,6 г (26 ммоль) І». Суміш перемішували протягом ночі, додавали водний
Маг52Оз доти, поки весь червоний колір не зникав, і суміш екстрагували три рази за допомогою
ЕЮОАс. Об'єднані екстракти промивали соляним розчином, висушували (Маг50О54), фільтрували, концентрували й очищали шляхом хроматографії на діоксиді кремнію (20-80 96 ЕІЮАсС у гептані), забезпечуючи 3,0 (7,7 ммоль) 3-бензил-6-(йодметил)-6-метил-7Н-піраноїЇ3,4-4|імідазол-4-ону (І- 22) у вигляді жовтого масла.
До розчину 2.4 г (6,3 г) І-22 в 45 мл бензолу додавали 0,1 г (0,6 ммоль) АЇІВМ і 9,4 мл (9,4 ммоль) 1 М Визб5пН у циклогексані по краплях. Розчин нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом З годин в атмосфері Аг. Додавали додатково 4,7 мл (4,7 ммоль)
ВиззпН і суміш перемішували в колбі зі зворотним холодильником протягом З годин, і потім перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів. Суміш розподіляли між Месм і гептаном і шари розділяли. МесСмМ екстракт промивали два рази за допомогою гептану й об'єднані гептанові шари знову екстрагували за допомогою МесмМм. Об'єднані мМесм концентрували й очищали шляхом хроматографії на діоксиді кремнію (25-100 95 ЕЮАс у гептані), забезпечуючи 1,5 г (5,7 ммоль) 3-бензил-6,6-диметил-7Н-піраної|3,4-д|мідазол-4-ону (І- 23) у вигляді жовтої твердої речовини.
Суміш 1,5 г (5,7 ммоль) І-23 і 0,2 г 10 95 Ра/С в 5 мл ЕН перемішували в атмосфері Нег протягом двох днів. Додавали додатково 0,1 г 10 95 Ра/С і суміш перемішували в атмосфері Но
Зо протягом 12 год., потім фільтрували через діатомову землю й концентрували, забезпечуючи 0,94 г (5,6 ммоль) 1-24 у вигляді білої твердої речовини.
Синтез 6-(гідроксиметил)-6-метил-з3, 7-дигідропіраноїЇ3,4-4|імідазол-4-ону (І-26)
СО о) о)
М ОН пОРВА ГІ НиРОС М 1. т М -- 5» (в) х | « | о 5 | он
М іч он М 1-21 1-25 1-26
До суміші 2,5 г (9,8 ммоль) І-21 при перемішуванні в 10 мл СНеоСі» додавали 3,3 г (15 ммоль) 77 Ую т-СРВА. Суміш перемішували протягом 12 год., потім додавали насичений Ма2г520О5, після цього воду, СНоСі» і насичений МНАСІ. Шари розділяли й водні промивання екстрагували два рази за допомогою СНеСі». Об'єднані екстракти промивали соляним розчином, висушували (Маг2504), концентрували й очищали шляхом хроматографії на діоксиді кремнію (0-8 96 МеОнН в
СНесСіІг), забезпечуючи 1,8 г (6,6 ммоль) 3-бензил-6-(гідроксиметил)-6-метил-7Н-піраної|3,4-
Фімідазол-4-ону (І-25) у вигляді білої твердої речовини.
Суміш 1,8 г (6,6 ммоль) І-251 0,2 г 10 95 Ра/С в 50 мл ЕЮН і 25 мл СНоСі» перемішували в атмосфері Не протягом 12 год. Суміш фільтрували через діатомову землю й концентрували, забезпечуючи 0,97 г І-26 у вигляді білого порошку.
Приклад 1: Синтез трет-бутил М-13-(3,4-дифторфеніл)-б-метил-4-оксо-ЗН, 4Н, бН, 7Нн- пірано|3,4-4|імідазол-б-ілметилкарбамату (1).
М
Е Е й Е о О 2 р (6) о мам о (ВОС-ОМ) с -- - 2 - 5 С ------вкев у о х ЕБР
М / М / о
Ма
І
1-09а 1-25
Е
6)
М
М у 1 (6)
До 0,31 г (0,76 ммоль) І-09а в 5 мл ДМФА додавали 74 мг (1,1 ммоль) МаМз. Суміш нагрівали при 100 "С протягом 17 год., розводили за допомогою 150 мл ЕІОАс, промивали за допомогою 2 х 20 мл Н2О і один раз за допомогою 20 мл соляного розчину. Екстракт висушували за допомогою МузО:, фільтрували й концентрували. Флеш-хроматографія (0-100 95
ЕОАс/гептани) забезпечує 112 мг І-27, яку розчиняли в ТГФ. Додавали триетилфосфін (1М у
ТГФ; 0,42 мл; 0,42 ммоль) і 103 мг (0,42 ммоль) ВОС-ОМ і суміш перемішували протягом 1 години. Суміш розводили за допомогою 50 мл ЕОАс і промивали за допомогою 2 х 20 мл НО і 1 х 20 мл соляного розчину, потім висушували за допомогою МазО»4, фільтрували й концентрували. Препаративна ТШХ (100 95 ЕОАс) забезпечує 58 мг 1.
Приклад 2: Синтез 3-(3,4-дифторфеніл)-6,6-диметил-ЗН.4Н,бН,7Н-піраноїЇ3,4-д|імідазол-4- ону (2)
Я Е
Е М Е
ЦІ о М Визепн о
М ня І ------ с " С (в) - Ї пе ФВ
М
І
1-09а АЇІВМ 2
До розчину 0,41 г (1,0 ммоль) І-09а у бензолі додавали 16 мг (0,1 ммоль) АЇІВМ і 0,36 г (0,12 ммоль) Виз5пПН. Розчин нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 1,5 год. в атмосфері й Аг, потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш концентрували й очищали шляхом флеш-хроматографії (0-100 96 ЕАс/гептани), одержуючи 0,22 г 2 у вигляді білої твердої речовини.
Наступні сполуки готували з відповідних йодидів І-09є до І-09п аналогічно до описаного для
Ко
С
М є)
М / 3-14
З з І-09р: Аг-4-ціанофеніл 4 з І-09с: Аг -3,4-дихлорфеніл 5 з І-09а: Аг-1-метил-3,4-дигідрохінолін-2-он-6-іл б з І-09е: Аг-3-хлор-4-ціанофеніл 7 з І-09Г: Аг-2-хлор-3-фторфеніл 8 з І-099: Аі-2-фтор-3-хлорфеніл 9 з І-09п: Аі-4-хлорфеніл 10 з І-09і: Аг-3-фтор-4-ціанофеніл 11 з І-09): АгГ-3-метил-4-ціанофеніл 12 з І-09т: Аг -3-ціано-4-хлорфеніл 13 з І-09п: Аг-2-метил-4-ціанофеніл 14 з І-090: Аї-4-фторфеніл
Приклад 2: Синтез 2-хлор-4-(б-метил-4-оксо-ЗН, 4Н, 6бН, 7Н-піраноїЇ3,4-д|імідазол-3- іл|ІСензонітрилу (15 енантіомери А 4. В).
М М
Ї І ІН с. ва Ся
Є Ії 7 її ЩЕ
Ті Ше ! ря с й ше нн Ї о к: | о ! о 2. ЩІ М. й
М й «ж: ой, « рих х й НТ М Що с
Мало» нал» 15 і-8 вза енантюмерй кнантівмер В
В ї
Сл С. Х
Щ -й І В зх чн чай Й
ТВА ше х в пт, Мой М й
Є Мн, Кот й З й й 0 - с ЩО, дети, нн
Ж й
ІЗеняаміомев й Ї5 енантіомер'в
Рацемічену суміш 15 готували з І-ї0е аналогічно до описаного для 2. Хіральна хроматографія 180 мг (СпігаІрак ІА, 30 (1:11 МЕОН/ЕЮНІ/РА «1 95 Е2МН):СО», 105 мл/хв, 100 бар, 35 "С) доставляє 1-28 енантіомер А і І-28 енантіомер-В. Кожний спирт окремо об'єднували з каталітичною кількістю різа в 2 мл толуолу при 120 "С протягом 16 год. Кожну суміш розводили за допомогою 50 мл ЕІОАс, промивали за допомогою 2 х 20 мл НО і один раз за допомогою 20 мл соляного розчину, висушували над Мд95О», фільтрували й концентрували. Кожну частину очищали шляхом препаративної ТШХ (100 95 ЕОАс), забезпечуючи 40 мг 15 енантіомера А і 38 мг 15 енантіомера В.
Приклад 3: Синтез 4-(б-метил-4-оксо-ЗН.4Н,бН,7Н-піраноїЇ3,4-4д|імідазол-З-іл|рензонітрилу (16 енантіомери А 8. В). ч М м М
Ї | Ї ЇЇ м тех я ех пз - кох зе его ше жи Її о " хи Я, - М о ка ва ня І наш ч шия К ик Я
ФВ їв їб емзнтідмирв А 16 енмантюмевій
Рацемічний 16 готували з І-1065 аналогічно до описаного для 2. Хіральна хроматографія 58 мг (Спігарак А, 55 (МеонН «я 1 95 ІРІМН:г):СО», 80 мл/хв, 100 бар, 25 "С) доставляє 28 мг 16 енантіомера А і 23 мг 16 енантіомера В.
Приклад 4: Синтез 6,6-диметил-З-феніл-ЗН,4Н,6Н,7Н-піраноїЇЗ,4-д4|імідазол-4-ону (17)
СІ лй в; М
М ---жхкк « хто й о М
М
8 17
Суміш 8 (0,10 г; 0,36 ммоль) і Ра/С (0,1 г) в ЕЮАс (50 мл) перемішували при 50 "С в атмосфері Н»е (50 фунтів на кв. дюйм) протягом 2 днів. Суміш фільтрували й концентрували до 41 мг 17 у вигляді білого порошку.
Приклад 5: Синтез З-хлор-4-(6,6-диметил-4-оксо-ЗН,4Н,бН,7Н-піраноїЇ3,4-4|імідазол-3- ілубензонітрилу (18).
Ох МН ЇЧ
З ї ох МН, с о с 5 с о
Є АЇВМ, ВизбпН у о М
М о М є)
М М / М /
І
1-09р 1-27 18
Зо
Сполука 1-29 готували з йодиду І-09р аналогічно до описаного для 2.
До 0,11 г (0,534 ммоль) І-29 в б мл безводного діоксану додавали 0,54 мл (6,4 ммоль) піридину й 0,48 мл (0,34 ммоль) ангідриду трифтороцтової кислоти. Суміш перемішували протягом 2 год., потім розводили за допомогою 50 мл ЕОАс і промивали за допомогою 20 мл насиченого водного МНаАСІ, два рази кожного разу за допомогою 20 мл НО і один раз за допомогою 20 мл соляного розчину. Органічну фазу висушували за допомогою М4азох, фільтрували й концентрували. Препаративна ТШХ (100 95 ЕІОАс) забезпечує 55 мг 18. (в) МН М й 2 (в) МН, Ії й в) ЕЕ ; Е о
Є АІВМ, ВизбИН м о М
Х х є) " М Ї їй М Ї
І
1-094 1-28 19 19 готували з І-094 аналогічно до описаного для 18.
Приклад 6: Синтез 3-(4-хлорфеніл)-ЗН.4Н,6бН,7Н-піраноїЇЗ3,4-4|імідазол-4-ону (20)
С
НО. ди ОН / 7? | 7 і М р сиацсАс й і ал» М ях й ї ОСА о рі щ Їй - я Віридин А. М ши й, отих с ше; й ей Шк ілі КО
Суміш 30 мг (0,22 ммоль) І-16, 51 мг (0,33 ммоль) 4-хлорфенілборонової кислоти, 63 мг (0,35 ммоль) Сщ(ОАс)», 0,07 мл (0,9 ммоль) піридину в 2 мл СНоСі» перемішували протягом 12 год.
Суміш фільтрували через невелику основу силікагелю, після цього концентрували й очищали за допомогою препаративної ТШХ (4 95 МеОН в СНесСіг), одержуючи 7 мг (0,03 ммоль) 20 у вигляді білої твердої речовини поряд з З мг 1-(4-хлорфеніл)-ЗН.4Н,бН,7Н-піраноїЇ3,4-д|імідазол-4-ону.
Сполуки 21-24 готували з І-16 і підходящих боронових кислот аналогічно до описаного для 20. о Аг / о М
Ї 2
М
21- 24 21 з 4-ціанофенілборонової кислоти 22 з З-хлор-4-ціанофенілборонової кислоти 23 з 3,4-дихлорфенілборонової кислоти 24 з 3,4-дифторфенілборонової кислоти
Приклад 7: Синтез 3-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-ЗН.4Н,6бН,7Н-піраноїЇ3,4-д|імідазол-4-ону (25).
Коо)
Н о ОвВАО
М Р(октил)з оо - - - т їй
І -щ3 с но ке
М
1-16 25
До суміші 50 мг (0,36 ммоль) І-16, 0,17 г (0,47 ммоль) триоктилфосфіну, 50 мг (0,37 ммоль) індан-2-олу в 5 мл ТГФ при 0 "С, 110 мг (0,47 ммоль) ди-трет-бутил азодіокарбоксилату (ОВАВ) 5 додавали протягом 5 хв. Після перемішування протягом 12 год., суміш концентрували й очищали шляхом препаративної ВЕРХ зі оберненою фазою (5-9595 МесмМм у воді), забезпечуючи 57 мг (0,22 ммоль) 25 у вигляді білої твердої речовини.
Наступні сполуки готували з відповідного спирту й відповідного імідазолу аналогічно до описаного для 25. 3-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-6,6-диметил-ЗН,4Н,бН, 7Н-піраноїЇ3,4-4|імідазол-4-он (26) З індано-2-олу й 1-24. 3-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-6-(гідроксиметил)-6-метил-ЗН,4Н,бН,7Н-піраної|3,4-4|імідазол-4- он (27) з індан-2-олу й 1-26. трансо-4-(6,6-Диметил-4-оксо-6,7-дигідро-4Н-пірано!|3,4-4|імідазол-З-іл)- циклогексанкарбонітрил (28) із цис-4-гідроксициклогексанкарбонітрилу й 1-24.
Приклад 8: Синтез 2-хлор-4-(6Н)-6-(гідроксиметил)-6-метил-4-оксо-ЗН.4Н,бН,7Н-піраної3,4-
ФЧімідазол-З3-іл|бензонітрилу (29 енантіомер А) і 2-хлор-4-((65)-6-(гідроксиметил)-6б-метил-4-оксо-
ЗН, 4Н, 6Н, 7Н-піраноїЇ3,4-д|мідазол-З3-іл|бензонітрилу (29 енантіомер В)
М м І М ,шк я
Донні х С я т і рей Ка
Ки ї її Ше жи й х т Ії "ТСРВА М о
Мои тон мА о | М ви ОЦ ж а о. Кк | :
М їх ре ше оо ОН
І 7 як а і-й7е
М, М її їх п й по ИЙ клен й йо х А МА
КО Мои -о - о й І х ! ще. я мой
К ду шко ху ен 51 он
ЗдЗенантсмер й З ензнтівмер В
Суміш 0,50 г (1,7 ммоль) І-07є і 0,56 г (2,5 ммоль) 77 95 т-СРВА (т-хлорпероксибензойної кислоти) в 10 мл СНоСі» перемішували протягом 16 год. додавали ЕІЮАс (200 мл) і 20 мл 10 95 5 Ма»5Оз. Суміш промивали два рази за допомогою 50 мл Мансо»з і промивання екстрагували за допомогою 50 мл СНеСі2». Органічні екстракти об'єднували, висушували за допомогою МоазоО4, фільтрували й концентрували, одержуючи 507 мг рацемічного 29 у вигляді світло-жовтої твердої речовини. Хіральна хроматографія 507 мг (ОХ 5и Целюлоза 4, 28 95 ЕЮН:СО», 80 г/хв, 120 бар, 40 "С) доставляє 238 мг 29 енантіомер А і 230 мг 29 енантіомер В. Абсолютну стереохімію для сполук 29 А і 29 В визначали за допомогою рентгеноструктурної кристалографії монокристалів з високою роздільною здатністю й ретельного дослідження параметра Флека на уточнених структурах (Н.О. Ріаск апа б. Вегпагаїпеїїї, 2008, СпігаІйу, 20, 681-690).
Наступні сполуки готували з відповідного олефіну І-07с і п аналогічно до описаного для 29 енантіомерів А 45. В. 3-(3,4-дихлорфеніл)-6-(гідроксиметил)-6-метил-ЗН,4Н,6бН,7Н-піраноїЇ3,4-4|імідазол-4-он (30 енантіомери А 4. В) з І-07с.(Ведізраск, 25 95 (ЕЮН ч- 1 95 ІРІМНг):СО», 80 мл/хв, 100 бар, 25 70). 4-І6-(гідроксиметил)-6-метил-4-оксо-ЗН,4Н,6бН,7Н-піраноїЇ3,4-4|імідазол-З-іл|-3- метилбензонітрил (31 енантіомери А 45. В) з І-07п. (ОХ 5и Сеїшіозе 4, 25 96 ЕЮН:СО», 90 г/хв, 120 бар, 40 С).
Приклад ва: Синтез /|3-(З-хлор-4-ціанофеніл)-6б-метил-4-оксо-ЗН,4Н,6бН,7Н-піраноїЇ3,4- д|імідазол-б-іл|метил ацетату (32).
Ї
СІ СІ
АссІ о іІРГОМЕЇ о
С с у М хе іо
Й йо 29 32
До 50 мг (0,16 ммоль) рацемічного 29 в 5 мл СНоСі» при 4 "С додавали 0,18 мл (0,18 ммоль) 1 М АсССІ в СНеосСі», після цього додавали 0,04 мл (0,2 ммоль) ірггМЕЇ. Після перемішування протягом 16 год. додавали додатково 0,18 мл (0,18 ммоль) 1 М розчину АссІі і суміш перемішували протягом 72 год. Додавали ЕОАсС (50 мл), і суміш промивали за допомогою 20 мл насиченого МНАСІ, два рази за допомогою 20 мл води, і один раз за допомогою 20 мл соляного розчину. Органічну фазу висушували за допомогою МазоО»4, фільтрували, концентрували, і очищали за допомогою препаративної ТШХ (100 956 ЕТОАс), одержуючи 43 мг (0,12 ммоль) 32.
Приклад 9: Синтез 2-хлор-4-І6-(гідроксиметил)-4-оксо-ЗН,4Н,бН,7Н-піраноїЇ3,4-4|імідазол-3- іл|ІСензонітрилу (33 енантіомери А 8. В).
І м М. щі м с Х по ше. й ХА С
Ки і первитава га - ї кислоти хи о ке М | й он М. ра хх і Ка | : о що Ай
М:
І-08е з
М М і ХА хі х с аа Ба рен ту я ії є х х що і ; - о я о
Й. Ж 3 Не г: М шо о К. ве «17 «т щ- б со ЯН 7 с вся т шк «ан
З енантюмер А 33 знантамер
До 0,25 г (0,87 ммоль) І-8е в 4 мл ацетону додавали 1,1 мл 32 9о пероцтової кислоти (5,2 ммоль). Суміш нагрівали при 50 "С протягом 24 год., після цього концентрували й очищали шляхом хроматографії на діоксиді кремнію (0-10 95 МеонН в СНесСіг), одержуючи 110 мг (0,37 ммоль) рацемічного 33. Хіральна хроматографія 103 мг (ОХ 5и СеЙшозе 4, 35 95 (1:11
Меон/ЕЮН/РА):СО», 80 г/хв, 120 бар, 35 "С), після цього препаративна ТШХ (595 МеОнН в
СНегсіг) доставляє 48 мг (0,16 ммоль) 33 енантіомер А і 33 мг (0,11 ммоль) 33 енантіомер В.
Наступні сполуки готували з відповідного олефіну І-07 або І-08 аналогічно до описаного для 33 енантіомери А 8. В.
З-(2-хлор-3-фторфеніл)-6-(гідроксиметил)-6-метил-ЗН.4Н,бН,7Н-піраноїЇ3,4-4|імідазол-4-он (34 енантіомери А 4. В) з І-079. (ВНедізраск, 20 95 (1:1:11 МеОНнН/ЕОНІ/РА):СО», 135 мл/хв, 120 бар, 357) 3-(З-хлор-2-фторфеніл)-6-(гідроксиметил)-6-метил-ЗН.4Н,бН,7Н-піраноїЇ3,4-4|імідазол-4-он (35 енантіомери А 8. В) з І-077. (СпігаІрак ІА, 25 95 (1:11 МеОнН/ЕЮНІ/РА):СО», 120 г/хв, 120 бар, 357) 3-(4-хлорфеніл)-6-(гідроксиметил)-ЗН.4Н,бН,7Н-піраної|3,4-4|імідазол-4-он (36) з І-8й без хірального розділення. 4-(Іб-(гідроксиметил)-6-метил-4-оксо-ЗН,4Н,бН,7Н-піраної3,4-4|імідазол-З-іл|бензонітрил (37) з І-075 без хірального розділення. 3-(4-хлорфеніл)-6-(гідроксиметил)-6-метил-ЗН,4Н,бН,7Н-пірано|3,4-4д|імідазол-4-он (38 енантіомери А 4. В) з І-07Н. (ОХ 5и СеїІшіозе 4, 20 95 (1:11 МеОНнН/ЕІЮН/РА я 1 95 ЕЄМН):СО», 80 мл/хв, 120 бар, 40 "С) 4-І6-(гідроксиметил)-6-метил-4-оксо-ЗН,4Н,6бН,7Н-піраноїЇ3,4-4|імідазол-З-іл|-2- метилбензонітрил (39 енантіомери А й В) з І-07Ї. (ОХ Би СейшШовзе 4, 2595 (17117
Меон/ЕЮН/РА):СО», 80 г/хв, 120 бар, 35 С) 6-Іб-«гідроксиметил)-6-метил-4-оксо-З3Н,4Н,6бН,7Н-піраноїЇ3,4-д|імідазол-З3-іл|-1-метил-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-2-он (40 енантіомери А 48. В) з І-07а. (их АтуїЇозе-2, 25 95 (75:25 Мео/ІРА):СО», 90 г/хв, 120 бар, 40 С)
Приклад 10: Синтез 3-(3,4-дихлорфеніл)-6-метил-ЗН.4Н,6бН,7Н-піраноїЇ3,4-д|імідазол-4-ону (41).
Зо
СІ ій
СІ
СІ
О5О, (6)
ЦИ ММО Є ма!ю, » у ок
Со / ок М Ї
М но
І-05с НО 131
СІ
СІ СІ
СІ
(6)
М мавн, 6) це
М
М / о (в) 1-32 41
До суміші 0,52 г (1,5 ммоль) І-05с в 4 мл 50 95 ацетону й додавали воду 2,5 г (0,24 ммоль) 2,5 Ую 0505 у трет-бутанолі, і 0,27 г (2,3 ммоль) 4-метилморфолін М-оксиду (ММО). Через 2 год., додавали насичений тіосульфат натрію, суміш концентрували й потім суспендували у воді й екстрагували за допомогою ЕТОАс (50 мл х 3). Органічну фазу висушували над Ма5ох, фільтрували, концентрували, і очищали шляхом хроматографії на діоксиді кремнію (0-10 95
Меон в СНеСІ2), одержуючи 0,41 г (1,1 ммоль) етилового ефіру 3-(3,4-дихлор-феніл)-5-(2,3- дигідрокси-2-метил-пропіл)-ЗН-імідазол-4-карбонової кислоти (І-31).
До 0,37 г (1,0 ммоль) І-31 в 10 мл 1:11 ТГФ/додавали воду 0,32 г (1,5 ммоль) МаЇОх. Після перемішування протягом 2 год., додавали 50 мл ЕАс. Суміш промивали два рази за допомогою 20 мл води й один раз за допомогою 20 мл соляного розчину. Органічну фазу висушували за допомогою Ма5зО»:, фільтрували, і концентрували, забезпечуючи 0,33 г (0,96 ммоль) етилового ефіру /3-(3,4-дихлор-феніл)-5-(2-оксо-пропіл)-ЗН-імідазол-4-карбонової кислоти (І-32), який перемішували в 5 мл ТГФ. Додавали Мавна: (73 мг, 1,9 ммоль). Після перемішування протягом 3,5 год., додавали 50 мл ЕІЮАс. Суміш промивали за допомогою 20 мл насиченого МНАСІ, два рази за допомогою 20 мл води й один раз за допомогою 20 мл соляного розчину. Органічну фазу висушували над М950О»5, фільтрували, концентрували й очищали шляхом хроматографії на діоксиді кремнію (0-100 96 ЕЮАс у гептанах), одержуючи 0,10 г (0,34 ммоль) 41.
Приклад 11: Синтез 3-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-6-гідроксиметил-б-метил-6б,7-дигідро-
ЗН-піраноїЇЗ,4-4|імідазол-4-ону (42 енантіомери А і В). ша що А о а «М семесмивк; МО, о Н їх Є Н і
АК Ак. КМ арилееренчово ннсясте хх ій он мя : й Ме 1-56 43 7 що г М
Ї «сх як КК Кай Ше х -е ще ї їй хх і х х А ще й пита Ше х Не я Х 9
ДН Мо,
Му стро 51 он М до ОН г хр нн НІ ви КІ М 42 43 внантнимев й «взнпомер В
Суміш 0,15 г (0,82 ммоль) 1-26, 0,15 г (0,91 ммоль) 2,3-дигідро-1-бензофуран-5-ілборонової кислоти 92 мг (0,25 ммоль) Сщ(Месм)а4 РЕ в 6 мл МеОнН інтенсивно перемішували протягом 12 год. Суміш фільтрували через діатомову землю, концентрували й очищали за допомогою колонкової хроматографії (0-7 96 МеОнН в СНесСіг), забезпечуючи 60 мг (0,20 ммоль) 42. Хіральна хроматографія (ОХ 5и Сеїйшовзе З Ргер, 10 95 (1:11 МеОнН/ЕЮН):СО», 88 г/хв, 120 бар, 40 "С) доставляє 30 мг (0,10 ммоль) кожного з 42 енантіомер А і 42 енантіомер В.
Зо Приклад 12: Синтез 2-хлор-4-(б-форміл-б-метил-4-оксо-6,7-дигідро-4Н-пірано!|3,4-4|імідазол-
З-іл)-бензонітрилу (43).
Зб
М М
І з о Ж
С то Зо й С су ши Ос о ! ! й ! ноя и пи п и ння о
М їй а Ка з іч й а
М- 7 щі М і і і і у 79 но Перйодниза 43 в;
До перемішуваної суміші 0,50 г (1,6 ммоль) 29 в СНоСі» додавали 0,73 г (1,7 ммоль) перйодинану Дес-Мартина. Після перемішування реакційної суміші протягом 2 год., додавали суміш МансСоОз/Маг52Оз (1:11 насичений водний). Органічну фазу висушували, фільтрували, і концентрували, забезпечуючи 0,30 г (0,95 ммоль) 43.
Приклад 13: Синтез 3-(3-хлор-4-ціано-феніл)-6б-метил-4-оксо-3,4,6,7-тетрагідро-піраноїЇ3,4-
Фімідазол-б-карбонової кислоти (44).
М
М
ЇЇ сі о маРО,Н, о ц в) масо, Є - - я гК г з» М (Я / о ) т
Що он / о (в) 43 44
До 50 мг (0,16 ммоль) 43 у кожному з ЕВиОН НгО додавали 0,84 мл (7,9 ммоль) 2-метил-бут- 2-ену, 71 мг (0,79 ммоль) Масіоз: і 76 мг (0,63 ммоль) МангРоОх. Суміш перемішували протягом 1 год., і потім додавали 20 мл насиченого МНАСІ. Суміш екстрагували три рази за допомогою 20 мл ЕОАс, і екстракт висушували за допомогою МузоО», фільтрували, і концентрували, забезпечуючи 46 мг (0,14 ммоль) 44.
Приклад 14: Синтез метилового ефіру 3-(3З-хлор-4-ціано-феніл)-6-метил-4-оксо-3,4,6,7- тетрагідро-пірано|3,4-4|імідазол-б-карбонової кислоти (45).
М
І ЩІ
СХ ; 9 в) ТМиБОНМ, М їй " -- їх (Є / о М / о
М
Ф) он М о в) 44 45
До 50 мг (0,15 ммоль) 44 в 2 мл 1:11 СНоСІг/Меон додавали 0,07 мл (0,14 ммоль) 2 М триметилсиліл діазометан у гексанах. Після перемішування протягом 1 години додавали інші 0,07 мл (0,14 ммоль) 2М триметилсиліл діазометану. Суміш перемішували протягом 1 години, концентрували, розчиняли в 50 мл ЕгОАсС, і промивали два рази за допомогою 20 мл НО і один раз за допомогою 20 мл соляного розчину. Органічну фазу висушували за допомогою Мдазох, фільтрували, і концентрували, одержуючи 21 мг (0,06 ммоль) 45.
Приклад 15: Синтез диметиламіду 3-(З-хлор-4-ціано-феніл)-6-метил-4-оксо-3,4,6,7- тетрагідро-пірано|3,4-4|імідазол-б-карбонової кислоти (46).
М
Її ЦІ
СІ с о ТВТИ, М 6)
М Ме МН,-НСЇ с х КИ е хх / о М
М /
М он М о (в) 44 46
До 50 мг (0,15 ммоль) 44 в 2 мл ДМФА додавали 58 мг (0,18 ммоль) ТВТИи, 15 мг (0,18 ммоль) гідрохлориду диметиламіну й 0,03 мл (0,2 ммоль) іРггМеї. Суміш перемішували протягом 48 год., розводили за допомогою 50 мл ЕОАСс, і промивали два рази за допомогою 20 мл НО і один раз за допомогою 20 мл соляного розчину. Органічну фазу висушували за допомогою
Ма5о», фільтрували, концентрували, і очищали два рази за допомогою препаративної ТШХ (100 96 ЕІЮОАсС), одержуючи 22 мг (0,06 ммоль) 46.
Дані РХМС вимірювали, використовуючи способи, представлені в Таблиці 2. Дані для сполук у Таблиці 1 представлено в Таблиці 3. Сполуки, які розділяли на їх енантіомери, представлені окремим рядком для енантіомера А і енантіомера В.
Таблиця 2
Методи РХ/МС . Потік
Он ен | (тн з26оМесСмМ--0,05 95 | Мурашина протягом 1,19 хв. С18, діаметр
Мурашина кислота) кислота витримували при частинки 1,7 мкм 100 95 В до 1,70 хв. шин ее ДС 5 У6МесСМ--0,05 95 | Мурашина протягом 4,45 хв. С18, діаметр
Мурашина кислота) кислота витримували при частинки 1,7 мкм 100 95 В до 4,58 хв.
Таблиця З
Дані ЖХ/МС шк ши Я ПО 1 Я ПО ОНИ ПО Ж: ХО шрРрИинНнининиИнше хни шин ших пиши 81111111 2679 7 | 777717 А 17777771 064721С дети я ЕТ ЕЕ Я ПО ОНИ ПОН х ПО 5 17777111 1771111111193262 | А ЇЇ 061сС2С нг: я т Ух Я ПОН Х ЗОЛЯ ПО ЛК: ЗО ни пиши ши: сх ши Пил ол ПО Ж: У о шк: ши и ПТ: Х ПНЯ ПО СОЯ ПО Ж: ХТО нш пиши и т ТК ПО СОНЯ ПО С и ТЕ ПО ПОЕТ Со ПОООООООНННЯ КО ОНИ НО Ж су ОО 11111123 |111117171СА11171Ї711717171711067С1С шк РИМИ НИ ТЕ: НЯ ПО ОНИ ПО ке
ЕЕ ПО ПОТ: ХА: ПОНЯ ПО ООН ПОН Ж ОН шк ев о ПО: х МО ПО ОНИ ПО Ж су ОО 715 1 Ю.В Її юю (2879 | А | 068 716 1 в | юр 2г39 | А | 05858 щ шили ши и УКХ ПНЯ ПО СОЯ ПО Ж с: ПО вх Ел ПО ПО ТУЯ ПОД ПО ОНИ НО Ж с: ОО них С ПО ПОЕТ Со ПООООООООНЯ ПО ОНИ НО Ж У шити п У Хо ОО ОО ПО Ж с ши ши У Хо ОО ОХ ПО ЖК Я пвРрРрИІЕШНИниш нин шини ши пиши 23 1.777117 2829. | А | 7777717110755.ЙД К(СХ 24 17777111 11117171 А1171 17717171 065СсС нини: вид пи ол ПО ж по ши сви и ПТ: хх Я ПО ОО ПОН ЖЕ: ЗОН 27111111 г89м111111171А11171Ї711717171717111065 С 28 1777777111117117111111112740 |777171717А11Ї7771717171717171062сС1С 29 1 В | .юЮюрНнЩзт81Ї11111А7Ї|Ї717171717111054 СС 1 А | 777771/73269 | 7 А ЇЇ 77777177171069 С 30 1 В | (Б 3269. | А | 7777777/71068 С 81 11717177 2979. | А | .777177053.ЙЖД БВ« ши ши и Ж ПНЯ ПО ОО ПО ж ОО
Продовження Таблиці З 33 | В | (Б: 3044. | А | 053 Ж Ж 34 1 В | -рюлзюбв 71777717 А 7 ЇЇ 061сСсС 85 | В | щ(БЗМ0О | 7 А ЇЇ 777777717065 щД КЕ пи С ПО ПО ЛК ПОН ПО ОНИ НО Ж: ОО плини: лиш шили ти пили т: пол 38 | В | щ( 2935 щЩщ ЇЇ А | 063 89 1 В ЇЇ -р2гв 7 17777 А 7 Ї7777717111055.ЙЖД 40 17777 А ЇЇ 777771711793420 |в 11111111 40 17 в' Її .юЮюрюр7ю3420 2 юю. |в | щБ 75832 ех я ПОТ: т Я ПОЛО ОНИ ПОН ЖЕ: Те ОН 42 | В | --рсз0 | А | (056 щ КК 43 | 77711101 з4в(мемеон | А |Ї777777771064721С шив я ЕХ УК я ПО СОЯ ПО Же 45 1 777777711171771111711184611 | А11171Ї71111171110755С 46 | (7 1777717171717175590.4...4.4Щ. |. А.....К. | Ю.Б) 0
Оцінка біологічної активності
Приготування мітохондрій надниркових залоз макак-крабоїдів.
У дослідженнях інгібування альдостеронсинтази й кортизол-синтази використовували мітохондрії надниркових залоз макак-крабоїдів як джерело альдостеронсинтази (СУР1182) і кортизол-синтази (СУР11В1). Мітохондрії готували із заморожених надниркових залоз макак- крабоїдів відповідно до Методу А, описаного 9.0. Медаїгїту еї аї. (Віоспет. у., 1983, 214, 21-28), З кінцевим ресуспендуванням в АТ буфері, як описано в К. Матадисні еї аї. (Се Оеашй апа ріпегепііайоп, 2007, 14, 616-624), які були заморожені у вигляді аліквот у рідкому азоті й зберігали при -80 "С до використання. Одну одиницю активності СУР11В2 і СУР11В81 у цих препаратах визначали як кількості ферменту, яка створює 1 пмоль продукту протягом двох годин на описаних умовах.
Інгібування альдостеронсинтази
Сполуки згідно з винаходом можуть бути оцінені відносно інгібування альдостеронсинтази за допомогою наступного аналізу:
Дослідження здійснювали у форматі на 96 лунок у кінцевому об'ємі 60 мкл/лунку, що містить 100 мМ фосфату калію, рН 7,4, 1 95 (06./ об.) ДМСО, і додатково, 2 мкМ кортикостерону й 50 одиниць активності СУР11В2. Реакції запускали шляхом додавання МАОРН до 1 мМ і надавали можливість здійснюватися протягом 90 хвилин при 37 "С. Реакції зупиняли шляхом додавання 60 мкл МесМ, що містить внутрішній стандарт для мас-спектрометрії. Після цього сто мкл переносили на скляний фільтрувальний планшет і центрифугували при 570 х д протягом 5 хвилин і фільтрат збирали. Продукт реакції альдостерон визначали кількісно за допомогою мас- спектрометрії. Для визначення холостого значення дослідження (0 9о активність), МАОРН не додавали в деякі реакції.
Дозозалежне інгібування кількісно визначали шляхом включення сполук у різних концентраціях. Максимальну активність (100 95) визначали за допомогою реакцій, що містять
МАОРН, але без сполуки. Активності для кожної концентрації виражали у вигляді відсотка максимальної активності (вісь У) і представляли графічно відносно концентрації сполуки (вісь Х) і визначали концентрацію, що відповідає 50 95 активності (ІСхо), використовуючи ХІ Еїї програму
Зо креслення кривих, використовуючи логістичну модель із 4-ма параметрами.
Інгібування синтезу кортизолу
Дослідження здійснювали, як описано для альдостеронсинтази, за винятком застосування 150 одиниць СУР118В1, 11-дезоксикортизолу як субстрат й вимірювання кортизолу як продукт.
Інгібування СУР17А1
Сполуки згідно з винаходом також можуть бути оцінені відносно інгібування СУР17А1 за допомогою наступного дослідження:
Дослідження здійснювали у форматі на 96 лунок з кінцевим об'ємом 40 мкл/лунку, що містить буфер 100 мМ фосфату калію, рН 7,4, 195 ДМСО (об./ об.), і додатково 150 нМ прогестерону й 0,025 мг/мл гппСУРІ17А1 (отриманого від Сурех). Реакції запускали шляхом додавання МАОРН до 1 мМ і надавали можливість здійснюватися протягом 15 хвилин при 37 "С.
Реакції зупиняли шляхом додавання 40 мкл МесМ, що містить внутрішній стандарт для мас- спектрометрії. Планшети центрифугували при 3000 об./хв. протягом 5 хвилин і продукт реакції 17-а-гідроксипрогестерон визначали кількісно за допомогою мас-спектрометрії. Для визначення холостого значення дослідження (0 95 активність), МАОРН не додавали в деякі реакції.
Дозозлежне інгібування кількісно визначали шляхом включення сполук у різних концентраціях. Максимальну активність (100 95) визначали за допомогою реакцій, що містять
МАОРН, але без сполуки. Активності для кожної концентрації виражали у вигляді відсотка максимальної активності (вісь У) і представляли графічно відносно концентрації сполуки (вісь Х) і концентрацію, що відповідає 50 9о активності (ІСво), використовуючи логістичну модель із 4-ма параметрами.
Інгібування СУР19А1
Сполуки згідно із даним винаходом також можуть бути оцінені відносно інгібування СУРТ9А1 (Кгтадіє, І. єї аї., 2002, Епдостіпе Незеагси, 28 (3), 129-140).
Репрезентативні сполуки згідно із даним винаходом тестували відносно активності у вищеописаних дослідженнях. Переважні сполуки мають ІСзо «1,000 нМ їі більш переважні сполуки мають ІСво «100 НМ у дослідженні інгібування альдостеронсинтази. Переважні сполуки мають принаймні 100-кратну селективність відносно інгібування альдостеронсинтази в порівнянні з інгібуванням кортизол-синтази (СУР11В1) і принаймні 500-кратну в порівнянні з
СУРІ1І7А1 і СУР19А1. Як приклади, дані для репрезентативних сполук з Таблиці 1 представлено в Таблиці 4. Дані для індивідуальних енантіомерів представлені у вигляді окремих рядків для енантіомерів А і В.
Таблиця 4
Біологічні дані
Інгібування . ши и п: Я ПО У Я ПО КО 74 184 Її 12811 76 Її 53 щЩщїЇ щЩщє2б5 | 50 | 20 и пи т я ПО СЯ: Я ПО КО 78 Ї7771111785.... ЇЇ .......53 щ | щ 20 | 20 78 932 24 юю. | 520 | 20 Ф шк Р т о т Я ПО КО 71477730 Ї77711111113311 1111111
ЛА ЇЇ 1775. Ї777771717171734 11111111
Льв ЇЇ 77777712 Ї7777771711171641 11111111 77778901 Гб 1111111 20 Ї771111470 17711116 11111111 нини ши ши: пли по ПО нин жи: пиши шили пили нд и а Е ПО ТОНЯ ПО КО 24 | 77717171440 ЇЇ
Продовження Таблиці 4 25 | 750 7 Ї777777171717530 11111111 7286 | 7641 Ї7777717117125 ЇЇ! 227 | 77111220 Ї7771117111530 11111111 пи тет ОТ: ПО ОО: Ж ПО ПОЕТ ОН ПОТ по 32 | ..ЮИю536 22 ЮюЮЇ ..Юр765 щЩ Р | ЇЇ пе кт о: З Ло От ОО ПОЕТ ОН ПОТ по
ЗА | 870 | 777717171717530 11111111 п СТ: В ОЗ УТ Я ОО То ООН КОНЯ КО 796. | ...юр.540 7 Ї777771711мою ЇЇ! ет ли п т Го по Я ПО КО 8ВАЇ777711120Ї111111111191 11111111 пе ЕТ: В ПЕ ТТ Я ПО: Ге ВОНО КОНЯ КО 8398. | ЮюЮМЙК/13 7 Ї7777717171717178611111171711111111»20 11111200
Я0А | 7771160 Ї777777711530 11111111 40 | 77717460 | 777771711530 11111111 пи т и п: ХО ПО СЯ ПООЯ ПОООООООООННЯ КО
Я42А | 77210 Ї7111111530 11111111 785 | 28. Її 11111111 746 | 88 2 ЮщЩщ! щ1їз/ Її
Способи терапевтичного застосування
Відповідно до винаходу, забезпечуються нові способи використання сполук формули (1).
Сполуки, описані в даній заявці, ефективно інгібують альдостеронсинтазу. Інгібування альдостеронсинтази представляє собою перспективний підхід для запобігання й лікування різних захворювань або станів, які можуть бути полегшені шляхом зниження рівня альдостерону. Таким чином, сполуки придатні для лікування захворювань і станів, як описано в розділі передумови створення винаходу, включаючи наступні стани й захворювання.
Діабетична ниркова хвороба, включаючи діабетичну нефропатію;
Не-діабетична ниркова хвороба, включаючи гломерулосклероз, гломерулонефрит, ІА нефропатію, нирковий синдром і фокальний сегментний гломерулосклероз (Е5О5);
Серцево-судинні захворювання, включаючи гіпертонію, легеневу артеріальну гіпертонію, синдром Конна, систолічну серцеву недостатність, діастолічну серцеву недостатність, лівошлуночкову дисфункцію, лівошлуночкову ригідність і фіброз, аномалії заповнення лівого шлуночка, артеріальну ригідність, атеросклероз і серцево-судинну захворюваність, пов'язану з первинним або вторинним гіперальдостеронізмом;
Гіперплазія надниркова залоза й первинний або вторинний гіперальдостеронізм.
Ці порушення добре були охарактеризовані в людей, але також вони існують із подібною етіологією в інших ссавців, і можуть бути піддані лікуванню за допомогою фармацевтичних композицій згідно із даним винаходом.
Таким чином, сполука формули І відповідно до будь-якого з варіантів здійснення, описаного у даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль можуть застосовуватися для приготування лікарського засобу для лікування захворювання або порушення, опосередкованого альдостеронсинтазою, включаючи діабетичну нефропатію, гломерулосклероз,
гломерулонефрит, ІЗА нефропатію, нирковий синдром фокальний //сегментний гломерулосклероз (Е505), гіпертонію, легеневу артеріальну гіпертонію, синдром Конна, систолічну серцеву недостатність, діастолічну серцеву недостатність, лівошлуночкову дисфункцію, лівошлуночкову ригідність і фіброз, аномалії заповнення лівого шлуночка, артеріальну ригідність, атеросклероз і серцево-судинну захворюваність, пов'язану з первинним або вторинним гіперальдостеронізмом, гіперплазію наднирників й первинний або вторинний гіперальдостеронізм.
Для терапевтичного застосування, сполуки згідно з винаходом можуть вводитися за допомогою фармацевтичної композиції в будь-якій загальноприйнятій фармацевтичній лікарській формі будь-яким загальноприйнятим способом. Загальноприйняті дозовані форми типово включають фармацевтично прийнятний носій, що підходить для вибраної дозованої форми. Шляхи введення включають, але не обмежуючись тільки ними, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно, внутрішньосугллобово, шляхом інфузії, сублінгвально, трансдермально, перорально, місцево або шляхом інгаляції. Переважними шляхами введення є пероральний і внутрішньовенний.
Сполуки згідно із даним винаходом можуть вводитися окремо або в комбінації з ад'ювантами, які підсилюють стабільність інгібіторів, полегшують введення фармацевтичних композицій, які їх містять, у певних варіантах здійснення, забезпечують збільшену розчинність або дисперсію, збільшують інгібуючу активність, забезпечують допоміжну терапію, і ін., включаючи інші активні компоненти. В одному варіанті здійснення, наприклад, можуть вводитися множинні сполуки згідно із даним винаходом. Сприятливо, такі комбіновані терапії використовують більш низькі дози загальноприйнятих терапевтичних засобів, уникаючи в такий спосіб можливої токсичності й небажаних побічних ефектів, які мають місце при використанні цих агентів у вигляді монотерапій. Сполуки згідно з винаходом можуть бути фізично комбіновані із загальноприйнятими терапевтичними засобами або іншими ад'ювантами в одиничну фармацевтичну композицію. Сприятливого, після цього сполуки можуть вводитися спільно в одиничній лікарській формі. У деяких варіантах здійснення, фармацевтичні композиції, що містять такі комбінації сполук, містять принаймні приблизно 595, але більш переважно принаймні приблизно 20 95, сполуки формули (І) (мас./мас.) або її комбінацію. Оптимальний
Зо процентний вміст (мас./мас.) сполуки згідно з винаходом може змінюватися й знаходиться в компетенції кваліфікованого фахівця в даній галузі техніки. Альтернативно, сполуки згідно із даним винаходом й загальноприйняті терапевтичні засоби або інші ад'юванти можуть вводитися окремо (або серійно або паралельно). Окреме дозування надає можливість більшої гнучкості режиму дозування.
Як вказано вище, лікарські форми сполук згідно із даним винаходом можуть включати фармацевтично прийнятні носії й ад'юванти, відомі кваліфікованому фахівцеві в даній галузі техніки й підходящі для лікарської форми. Ці носії й ад'юванти включають, наприклад, іонообмінники, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, сироваткові білки, буферні речовини, воду, солі або електроліти й речовини на основі целюлози. Кращі лікарські форми включають таблетку, капсулу, каплету, рідина, розчин, суспензію, емульсію, пастилки, сироп, відновлюваний порошок, гранулу, супозиторій і трансдермальний пластир. Способи приготування таких лікарських форм відомі (див., наприклад, Н.С. Апз5еіІ апа М... Роромізй,
Рпаптасешіса! Юозаде Еопт5 апа Огид Оеєїїмегу Зузіет»5, 5е вид., І єа і Ребрідег (1990)). Рівні дозування й вимоги для сполук згідно із даним винаходом можуть бути вибрані кваліфікованим фахівцем у даній галузі техніки з доступних методів і технік, що підходять для конкретного пацієнта. У деяких варіантах здійснення, рівні дозування знаходяться у діапазоні від приблизно 1-1000 мг/дозу для пацієнта вагою 70 кг. Незважаючи на те, що одна доза на добу може бути достатньою, можна вводити аж до 5 доз у добу. Для пероральних доз, може бути необхідним аж до 2000 мг/добу. Як буде зрозуміло для кваліфікованого фахівця в даній галузі техніки, більш низькі або більш високі дози можуть знадобитися залежно від конкретних факторів. Наприклад, специфічні дозування й схеми введення будуть залежати від таких факторів, як загальний стан здоров'я пацієнта, важкість й перебіг порушення пацієнта або схильності до нього, і рішення лікаря.
Claims (24)
1. Сполука формули І не її ин УК , І де: Су являє собою моноциклічну або біциклічну кільцеву систему, вибрану з Сз-о-циклоалкілу, гетероциклілу, арилу й гетероарилу, де кожна із вказаних Сз-оциклоалкільних, гетероциклільних, арильних і гетероарильних груп необов'язково й незалежно заміщена однією, двома або трьома заміщуваними групами, вибраними з галогену, -Сі-з-алкілу, -ОСі-з-алкілу, -СЕз, ціано, оксо, -М(Сз-з-алкіл)», -МН(Сз-з- алкіл), -МНСОС;.-з-алкілу, -С(О)Сі-з-алкілу, -С(Ф0)ОС:-з-алкілу, гідроксіС:і-з--алкілу, або гетероарилу; і А ї 82 незалежно вибирають із Н, Сі-з-алкілу, гідроксіСі-з-алкілу, -СН"МНОС(О)ОС ..-4-алкілу, - СНгОС(О) С. -4-алкілу, -С(О)ОС .4-алкілу, -С(О)Н, -СООН, -С(О)МНС 1-4-алкілу й С(О)М(Сз-4-алкіл)»2; або ВА ї В2 разом утворюють Сз-в-циклоалкіл або Сз.в-гетероцикліл; або її сіль.
2. Сполука формули І за п. 1, де: Су являє собою фенільну, циклогексильну, інданільну, 2,3-дигідробензофуранільну або тетрагідрохінолінільну групу, кожна необов'язково заміщена однією, двома або трьома заміщуваними групами, незалежно вибраними з -СІ, -Е, Сі-з-алкілу, оксо й СМ; і А ї В? незалежно вибирають із Н, Сі-з-алкілу, гідроксіС:-з-алкілу, -«СНАМНОС(ФООС -4-алкілу, - С(ОМ(Сч.4-алкіл)» і -СНгОС(О) С: .4-алкілу.
3. Сполука формули І за п. 1 або 2, де: Су являє собою феніл, необов'язково заміщений однією, двома або трьома заміщуваними групами, незалежно вибраними з -СІ, -Е, Сі-з-алкілу й СМ.
4. Сполука формули І за будь-яким із пп. 1, 2 або 3, де: Зо Су являє собою феніл, заміщений за допомогою СМ і необов'язково заміщений однією або двома заміщуваними групами, незалежно вибраними з -СІ, -Е і С:-з-алкілу; А! являє собою -СН»; і В: являє собою -СНз або -СНгОН.
5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де: В? являє собою -СНгОН.
6. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де: В: являє собою -СН.
7. Сполука за п. 1, вибрана із групи, яка включає и ня У 1 - чі ЩІ 25 ши й кут т ра їх Е х ! 2 ху
Н х. с З -щ шк коша ї і ! й і х НН Н ; . В ! З х З щі я А се - й «їх 2 і ЕН ц з кі й й. Е М й один х С у - ух т Ж в й - г щ хх І ве щ й : х ци її р і днях х ! : З озна Ї їй в НУ У М денні У о і х шосе их НЕ 1 че и | : з Ш ли 2 о ву 27 і 5 З ІЙ ; М й і Не КБ КУ Іі каша я чИ 7 ; я І У й т т щ Клея і Х р з Ки Пд Х й ї г Кк к М В і їх Я їх ! б А 3 Її: ї щ ч т ВО ; шо - пек В їі т. ще а Н 2 : нт, М ше бле ОО й й ї . І ! й ; й ї : : Ї й : Ко ї 3 У - 28 ше їх 4 і ще : ! й ї 5 Кн В чн: Ки ц В за К ї ) х м з ; : : Я й ХУ ч ї Її й х і нем Кк рення 7 М ше в ех шир дк І Я Й І і . ; Її М / НЯ : Ії Х Ах Я М - Ні х; як ! Бе о і ! о 1 Н : я ХУ і : : е ех, : т З К і г | х Ж Її | ин й ! пах ІН ! е - 29А : й шини ! з ще в : кі й й ' й КЗ в Ка Кк є ний, 7 Її; ї в і У ї х ц ЯК ще ХО т - я і : Й Я во ДИ Ї х Б У й СК ; що ух й з ! ще У і; т ші ян лен і вин к М ій : ьЯ м її її НО Її а ї Е МеХ, ре Е м Шо в чи с ; е у ! її : Ї й КЕ Н ще її й ЕВ г : ори 29 8 і З АЖ | : В: 2-х Н Е і і А Кя У її ке й Я її У Й ї Ото Ко і ДО М й Б А ї У Ман І м її А ве су ; що 5 й 7 шен ЕВ Ти, і ри і : ХЕ їх щі Н й х Гн Е ох хх ак Хан у ки до, ії: ії : З НН Н Е ! і ! і і ки Ес вим у с ек Я а й Е У ї їх і ї ї п що У 30 3 5 7 ще ці я й є . нень Я е ве х У ха х р; щ р ве х КІ ще хе нн 7 ЩЕ й я Ї М ч Е шо Тк ц її Ті о к і у ЗУ і У ні і М й М т 1 ЕН їб Її Седих а ви Кк о т 7 ї й ' ТУ Й М - | й кова ие Ж де й що 81 а : Не і е я В М. й к х кх е х ! ї і х КЕ У і БЕ м х р с К Я і С її Ї Ме і Мен Е і й 5 У і ЕК: 7 м Ух М У В ІЙ УЮ ї ; ! У : ще у. о ве що ра хх й І но а х й ! Мк х ЇН і є : Є ! хх ех У х Б Саки й КУ Ки - вчу ще З т м Є х : х х БУ і ія кі і ВУ : і Я ї мк в Ка М ек. с х з Й " у ІТ чу Її Кк ще я ії ! Х ї Ні ху й і к т ; й і орд ск К о Мн В ще у кт : де Й вн : : ' Н НУ М НУ І й М ї Ви і х Е х - Н : Й х ую, сте ще я В й ГОД х НН Н - Я Ех; ! в ох НН ні Х р и г Мо й ! ву С ї і її х і ї 7 у. ї й ї М ет Кв «-ї 2 - З о вне 2 ї х м Се ; ! м ШУ СД ши ЧИЯ М Я ! рення шт, ГІ дет і МУ ик М ННЯ І
ЦЕ .- ни ї -е ЩО м о 7 и хх, ; ЕН Н Кк Е и Н 3 Б КУ ше вч зо ру ех - НІ Н ї М ї і КН ГІ Кк -3 34 Е й й й о ТУ си я Я 1 ТЕ Яд Н й: г кре І ТЗ к їх К ! ї Кі її Еф У КВ х р : Не й У я Н Куди, й Ї її и че х їй и К що ї Я Т ме а М й М оби Я й ! ! Кн 3 Н Н ее ти 5 - с ск й Ті КЕ НІ Н с і: ЕМ Що й Ще ще Коха во М ха ще ! и ї ет и Н й і «ке г: НН - | : У хх і вч ЩЕ з5 А . у ЕН Ох 12 ше б і й хх й ме й 4 25 її ї Й й риса 7 ку ва М й Її ; я ЩО що і; ух ; со х к і Коди і МУ ; Мен ; м з З НН ї Ко І ке і Е НН ; і ї ! ху ! Й Ще ий УТ хх я я Н Н 6 й ї. її і й Її її я ШТУи » ; мит й ; і Її ко о я 13 - Ве 3 г її і т м В г г й х |, : й ї Манн : еще У Ї ; у Ї кн у: ! у ей що ! ій й Ка М й М ще І й У Ак КК - ЕК Ух х ха Кк !
х . в ; КАК Б 7 і й М х її І х . М щи . : м ой г ї | мед її й й лу ду я ех : : Ії М х сечу і М Ко. з Мі ща ; г зх. ач КС є Її ї, «У буУУх ще прю, х | - й М М г з . й ХУ й Х т вч Б . ще К - м це М ій ГО р ху г ЕЕ Н ! г 3 ї ве й УДджу --е ше Ї г ев ї 38 і х Й ! де Ге М и ту К.щ р 1 5 ша ле р чі В є я й ї х че ЕВ їх. У у й : й Ще Менні: І Ку я и , ду й Її о Ка її ї ще Й хх г Н вч В А со с НЯ в к з М і т ій ї ТК п НЯ НН НЕ і ! з КО п ТК, ї ше з і Х ; а ях Й ! І І -- я 1: 1 ще М Н ще Н Н 39 й ее | з 1 6 ше ї : 7 ЯК й Н т лено ї У - ; і М й щ й ск кл х І; я х о КН і Е 7 о Ке- 7 ха т У і У Щ і шк що Броня Е Км а м я
: х. и Ше Ус ве ре й і є і й Н ї х п жу, Ше Ух ее Ми хх мя х ї ше: з Й 40 ше и 17 М. ще Ще з ям ях - 5 я ст і з х С и У ху й хх й ї я ГІ че М У ц В ї і ге Ка як Мілн! 7 З ще з вчи й й : на п с ЩЕ Е і ся щу Н шу і хи, У ! Жре в шен ск щи ох М х Щи у НИ че НН і НУ і : а х оо Н мех ОД, ; "Е АЖ сь Н Ії ех НУ Н БО й й її ! тк Кон Е і ще и ; - щи т щ 18 (ект а - ЛЕ ї с СК У ї їх й ї їі 7 і Са М мя Я се Я мч: іч й 3 5 АЙ й ї її си НУ зи ГІ схянйй ! і Що Ви ї о Її ЕН КИ Ї Шк Кр ; й ч мету Р 2 НЯ Щ- Р рим Н : х ! : х і У Ме і Її ху хх З ве У З т в хх й : М я Н Е лу ях Н ще 3 М вс че ї ше 42 й 19 Е7З А й х ї ! не й кА : ХМ Мих я У й у ї у г З КУ г ї Є Я ху НЕ НИ -7 о ная хх " дет, Що г: г ес ЦИ З т і " Ме я як ни ху її 5 З Жоде х пи їх я Е Мн 7 . х Н Кк щі т и З х ї
БУ. у 7 х ї у. З ек ну ко КОМУ й с Кая х М хо її У у Ї в кх сщ З їх ех 43 М е т М У се З СУ УМ ; З
НІ. ї х й НН і 3 З НІ У їх ва У, М ди у й З кн хх ьу хх її її ме : Е т : : В й ве ге, І її Н НН й хх, ЕН КУ Н Кох хх и ен я ко чу т. ВО: 14 х їх най й З т У М т Ж У М х М ща МУ З м: ій у х її : З Хм й МОХ : Ти х ден, і 4 до Я ї ЧУ сх М й Я су 4А Не ке г В ході ю 2 я М ї у й т. Де й - яке х ї ! З М «ЕК ЩІ Ії ї в с ЧЕН НУ Її Е ке си с шк М К х у її ка С їй т ї з в щ де ї ТЯ КУ ся шк « Кк. Н НУ С я и М що х хх с х М х ке і вчи ху
М М, й щ Н і 2290 45 Ко НУ і х В си Кк Шо се М у шк вав КО ши с НКУ Ве х р
М. у А я, с сю 23 Бо. бодяжоі 46 Шо й й а -- шх М й, Б шо Е З КЕ реє Меси Х б 24 що Мякі щих - 1 ц ше Щ ХЕ і їх фармацевтично прийнятні солі.
8. Сполука за п. 7, вибрана із групи, яка містить сполуку під МоМо 1-11, 13, 15, 18, 19, 22, 23, 26, 28, 29А, 298, 30-33, 35, 39, 41, 42, 45 і 46.
9. Сполука за п. 8, де зазначена сполука являє собою зу Най й т в ВОК
10. Сполука за п. 8, де зазначена сполука являє собою КК, бе
11. Сполука за п. 8, де зазначена сполука являє собою о я м: а жо й і 5
12. Сполука за п. 8, де зазначена сполука являє собою ск шк кА Ех ; ї а ри Я М Я - ей,
13. Сполука за п. 8, де зазначена сполука являє собою м ях ще тю З деА, кох х
14. Сполука за п. 8, де зазначена сполука являє собою гКя МЕ окею, В - Н а «7 я км в й .
15. Сполука за п. 8, де зазначена сполука являє собою
Се же х о що Кя в їх Ми ве Шо З ех
16. Сполука за п. 8, де зазначена сполука являє собою С Ск і З бек, ек
! .
17. Сполука за п. 8, де зазначена сполука являє собою М по ше и І я щі мо Ще НК 7 ме им
18. Сполука за п. 8, де зазначена сполука являє собою з о че Е й а в
19. Сполука у вигляді її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким із пп. 1-18.
20. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний наповнювач або носій.
21. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятної солі у способі лікування захворювання або порушення, яке можна полегшувати шляхом інгібування альдостеронсинтази, вибраного З діабетичної нефропатії, гломерулосклерозу,
гломерулонефриту, нефропатії ЗА, ниркового синдрому фокального сегментного гломерулосклерозу (Е5Оа5), гіпертонії, легеневої артеріальної гіпертонії, синдрому Конна, систолічної серцевої недостатності, діастолічної серцевої недостатності, лівошлуночкової дисфункції, лівошлуночкової ригідності й фіброзу, аномалій заповнення лівого шлуночка, артеріальної ригідності, атеросклерозу й серцево-судинної патології, пов'язаної з первинним або вторинним гіперальдостеронізмом, гіперплазії наднирників й первинного або вторинного гіперальдостеронізму.
22. Застосування за п. 21, де захворювання або порушення вибирають із діабетичної нефропатії, гломерулосклерозу, гломерулонефриту, нефропатії ІА, ниркового синдрому й фокального сегментного гломерулосклерозу (ЕБИа5).
23. Застосування за п. 21, де захворювання являє собою діабетичну нефропатію.
24. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятної солі як лікарського засобу.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462028556P | 2014-07-24 | 2014-07-24 | |
PCT/US2015/041648 WO2016014736A1 (en) | 2014-07-24 | 2015-07-23 | Aldosterone synthase inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA118801C2 true UA118801C2 (uk) | 2019-03-11 |
Family
ID=53761616
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201701595A UA118801C2 (uk) | 2014-07-24 | 2015-07-23 | Інгібітори альдостеронсинтази |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9334285B2 (uk) |
EP (1) | EP3172212B1 (uk) |
JP (1) | JP6250862B2 (uk) |
KR (1) | KR102378648B1 (uk) |
CN (1) | CN106488921B (uk) |
AP (1) | AP2016009616A0 (uk) |
AR (1) | AR101290A1 (uk) |
AU (1) | AU2015292632B2 (uk) |
BR (1) | BR112017000584B1 (uk) |
CA (1) | CA2956118C (uk) |
CL (1) | CL2017000040A1 (uk) |
CO (1) | CO2017000443A2 (uk) |
CY (1) | CY1121063T1 (uk) |
DK (1) | DK3172212T3 (uk) |
EA (1) | EA031105B1 (uk) |
ES (1) | ES2684050T3 (uk) |
HR (1) | HRP20181441T1 (uk) |
HU (1) | HUE039981T2 (uk) |
IL (1) | IL249665B (uk) |
LT (1) | LT3172212T (uk) |
MX (1) | MX368093B (uk) |
MY (1) | MY191352A (uk) |
NZ (1) | NZ727188A (uk) |
PE (1) | PE20170294A1 (uk) |
PH (1) | PH12017500089B1 (uk) |
PL (1) | PL3172212T3 (uk) |
PT (1) | PT3172212T (uk) |
RS (1) | RS57570B1 (uk) |
SG (1) | SG11201700595RA (uk) |
SI (1) | SI3172212T1 (uk) |
TW (1) | TWI600658B (uk) |
UA (1) | UA118801C2 (uk) |
UY (1) | UY36228A (uk) |
WO (1) | WO2016014736A1 (uk) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AP2017009829A0 (en) * | 2014-10-15 | 2017-03-31 | Boehringer Ingelheim Int | Aldosterone synthase inhibitors |
US9890171B2 (en) * | 2014-12-02 | 2018-02-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aldosterone synthase inhibitors |
US10858342B2 (en) | 2016-06-28 | 2020-12-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic imidazole derivatives useful for the treatment of renal diseases, cardiovascular diseases and fibrotic diseases |
SG10201610038SA (en) * | 2016-07-29 | 2017-12-28 | Apple Inc | Systems and methods for management of asymmetrical multi-tapped battery packs |
WO2020223267A1 (en) | 2019-05-01 | 2020-11-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | (r)-(2-methyloxiran-2-yl)methyl 4-bromobenzenesulfonate |
AR127948A1 (es) * | 2021-12-14 | 2024-03-13 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibidores de aldosterona sintasa para tratar la enfermedad renal crónica |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100703068B1 (ko) * | 2003-12-30 | 2007-04-05 | 에스케이케미칼주식회사 | 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물 |
ES2442347T3 (es) * | 2006-03-29 | 2014-02-11 | Novartis Ag | Imidazoles como inhibidores de aldosterona sintasa |
TW200808813A (en) * | 2006-04-12 | 2008-02-16 | Speedel Experimenta Ag | Imidazo compounds |
AR092289A1 (es) * | 2011-11-14 | 2015-04-15 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | Derivados de aminoquinazolina y sus sales y metodos de uso |
US8912341B2 (en) * | 2013-01-16 | 2014-12-16 | Northwestern University | Enantioselective N-heterocyclic carbene-catalyzed annulation reactions with imidazolidinones |
-
2015
- 2015-07-23 PE PE2017000086A patent/PE20170294A1/es unknown
- 2015-07-23 WO PCT/US2015/041648 patent/WO2016014736A1/en active Application Filing
- 2015-07-23 UA UAA201701595A patent/UA118801C2/uk unknown
- 2015-07-23 LT LTEP15744459.7T patent/LT3172212T/lt unknown
- 2015-07-23 MX MX2017000929A patent/MX368093B/es active IP Right Grant
- 2015-07-23 CN CN201580036596.3A patent/CN106488921B/zh active Active
- 2015-07-23 EA EA201790253A patent/EA031105B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-07-23 AR ARP150102340A patent/AR101290A1/es unknown
- 2015-07-23 US US14/806,706 patent/US9334285B2/en active Active
- 2015-07-23 CA CA2956118A patent/CA2956118C/en active Active
- 2015-07-23 TW TW104123931A patent/TWI600658B/zh active
- 2015-07-23 AU AU2015292632A patent/AU2015292632B2/en active Active
- 2015-07-23 PT PT15744459T patent/PT3172212T/pt unknown
- 2015-07-23 MY MYPI2016002216A patent/MY191352A/en unknown
- 2015-07-23 PL PL15744459T patent/PL3172212T3/pl unknown
- 2015-07-23 JP JP2017503920A patent/JP6250862B2/ja active Active
- 2015-07-23 SI SI201530354T patent/SI3172212T1/sl unknown
- 2015-07-23 AP AP2016009616A patent/AP2016009616A0/en unknown
- 2015-07-23 HU HUE15744459A patent/HUE039981T2/hu unknown
- 2015-07-23 BR BR112017000584-0A patent/BR112017000584B1/pt active IP Right Grant
- 2015-07-23 EP EP15744459.7A patent/EP3172212B1/en active Active
- 2015-07-23 KR KR1020177005181A patent/KR102378648B1/ko active IP Right Grant
- 2015-07-23 ES ES15744459.7T patent/ES2684050T3/es active Active
- 2015-07-23 DK DK15744459.7T patent/DK3172212T3/en active
- 2015-07-23 SG SG11201700595RA patent/SG11201700595RA/en unknown
- 2015-07-23 RS RS20180970A patent/RS57570B1/sr unknown
- 2015-07-23 NZ NZ727188A patent/NZ727188A/en unknown
- 2015-07-24 UY UY0001036228A patent/UY36228A/es active IP Right Grant
-
2016
- 2016-12-20 IL IL249665A patent/IL249665B/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-01-06 CL CL2017000040A patent/CL2017000040A1/es unknown
- 2017-01-13 PH PH12017500089A patent/PH12017500089B1/en unknown
- 2017-01-19 CO CONC2017/0000443A patent/CO2017000443A2/es unknown
-
2018
- 2018-09-04 CY CY181100920T patent/CY1121063T1/el unknown
- 2018-09-07 HR HRP20181441TT patent/HRP20181441T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA118801C2 (uk) | Інгібітори альдостеронсинтази | |
RU2518073C2 (ru) | Новое бициклическое гетероциклическое соединение | |
AU2013312587B2 (en) | Imidazoline derivatives, preparation methods thereof, and their applications in medicine | |
JP6211530B2 (ja) | 含窒素複素環化合物 | |
JP7422139B2 (ja) | Crbnタンパク質に作用する三環式化合物 | |
KR20180100697A (ko) | Ror-감마의 조절제로서의 벤즈이미다졸 유도체 | |
EP3250569B1 (en) | Aldosterone synthase inhibitors | |
ES2724555T3 (es) | Inhibidores de la aldosterona sintasa | |
JP5667934B2 (ja) | 新規2環性複素環化合物からなる医薬 | |
WO2018005177A1 (en) | Bicyclic imidazole derivaties useful for the treatment of renal disease, cardiovascular diseases and fibrotic disorders | |
WO2019213006A1 (en) | Substituted pyrimidinones as agonists of the apj receptor | |
WO2016066662A1 (en) | New dihydroquinoline pyrazolyl compounds as aldosterone synthase inhibitors |