TW201619165A - 醛固酮合成酶抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式I化合物， □ 及其醫藥上可接受之鹽，其中Cy、R1及R2係如本文所定義。本發明亦係關於包括該等化合物之醫藥組合物、使用該等化合物治療各種疾病及病症之方法、製備該等化合物之方法及可用於該等方法中之中間體。

Description

醛固酮合成酶抑制劑
本發明係關於可用作醛固酮合成酶(CYP11B2)抑制劑且由此可用於治療各種由醛固酮活性介導或持續之疾病(包含腎臟病、糖尿病性腎病變、心血管疾病及纖維化病症)之雜芳基化合物。本發明亦係關於包括該等化合物之醫藥組合物、使用該等化合物治療各種疾病及病症之方法、製備該等化合物之方法及可用於該等方法中之中間體。
醛固酮係具有鹽皮質激素活性之類固醇激素。其主要由腎上腺小球區因應於血管緊張素II、促腎上腺皮質激素及增加之血清鉀含量而產生。醛固酮在腎臟中之主要生理學作用係藉由調控遠側腎單位中之陽離子交換(Na+再吸收及K+分泌)來維持鈉及鉀平衡。然而，醛固酮亦展示為血管、心臟及腎臟中之促發炎性及促纖維化激素。醛固酮對基因表現之效應係經由結合至鹽皮質激素受體(MR)及典型細胞核激素受體路徑來調介。然而，激素亦誘發快速、非基因組反應，包含管狀離子轉運蛋白(例如Na+/H+交換劑(NHE)、H+-ATP酶、ENaC及Na+/K+ ATP酶)之活性之極大調控(D.W.Good,2007,Hypertension,49,728-739)。一些該等效應很可能係由MR獨立性路徑調介。與之相反，MR可結合替代配體，包含去氧皮質酮、皮質酮、皮質醇及孕酮。因此，醛固酮合成之抑制預計具有不同於使用MR拮抗劑所觀察藥物動力學特徵之藥物動力學特徵。
醛固酮係在腎上腺之絲球帶中合成，其中單一酶CYP11B2(皮質酮合成酶)催化經由皮質酮及18-羥基皮質酮11-去氧皮質酮(11-DOC)至醛固酮之3步驟轉化。腎上腺醛固酮合成酶活性係由血管緊張素II與K+含量及未鑑別脂肪細胞源媒介物調控。亦在心臟及CNS中檢測到低含量之醛固酮合成酶，但生理學相關性並不確定，其或許與旁分泌效應相關。據信，全身性醛固酮基本上完全源自腎上腺。
除在調控鈉及鉀平衡中之作用外，醛固酮已展示在多種組織(包含腎臟、血管及心臟)中具有促發炎性及促纖維化作用。在文獻中已廣泛報導不適當醛固酮含量對血壓及心臟、腎臟、大腦及血管功能與結構之有害效應，包含：i)經由Na+/K+ ATP酶幫浦誘導增加遠端小管中之鈉滯留，從而產生體積膨脹及高血壓，ii)內皮功能障礙，iii)氧化應力，iv)腎臟及心臟肥大，v)纖維母細胞增殖，及vi)過度合成細胞外基質，從而產生腎臟、心臟及血管纖維化。
醛固酮阻斷/抑制之益處包含在慢性腎臟病(CKD)及糖尿病性腎病變模型中减小腎臟纖維化及改良腎小球濾過率及白蛋白尿。此由臨床前數據證實(例如Fiebler等人，2005,Circulation,111,3087-3094；Lea等人，2009,Kidney International,75,936-945)。文獻中所報導之其他益處包含降低腎素依賴性及鹽敏感性高血壓中之血壓及末端器官損害(心臟、腎臟、血管)。
儘管醛固酮之許多已知效應係經由鹽皮質激素受體(MR)活化調介，且許多有利於靶向此路徑之證據來自使用MR拮抗劑之實驗，但已報導非MR調介效應且MR及醛固酮合成酶之基因敲除小鼠展現不同表型。該等觀察進一步證實，與MR拮抗劑相比，醛固酮合成酶抑制劑可具有不同特徵且提供一定優點。
舉例而言，若干醛固酮作用部分由MR拮抗劑抑制，包含對血管系統(增加之周邊血管抗性)、心臟(對心肌複極之效應)及內分泌系統 (降低之胰島素分泌)之潜在有害效應。另外，MR拮抗作用會增加循環醛固酮，預計會經由非MR路徑來增加醛固酮信號傳導且潜在地、部分地自身克服MR阻斷。
當前治療策略著重於减緩進展及治療糖尿病性腎病變之潜在病狀：控制血糖及控制高血壓。血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑及血管緊張素受體阻斷劑(ARB)已在糖尿病患者中展示腎臟益處。迄今為止，ACE抑制劑種類及ARB種類之代表已批准用於治療糖尿病性腎病變。該等療法代表用於糖尿病性腎病變患者之有限益處。
儘管ACE抑制劑及ARB之使用代表用於患有糖尿病性腎病變之患者之當前標準護理，但患者在使用該等的同時進行性地損失腎臟功能，如在IDNT(E.J.Lewis等人，2001,N.Engl.J.Med.,345,851-860)及RENAAL(B.M.Brenner等人，2001,N.Engl.J.Med.,345,861-869)研究中所看到，其報導估計腎小球濾過率(其係藉由該等習用方法治療之患者中之慢性腎臟病進展之準確量度)隨時間而降低。在5期慢性腎臟病中，需要以透析或移植形式進行腎臟替代療法。
預計醛固酮合成酶抑制亦可作為與ACE抑制劑及ARB之添加療法提供一定優點。值得注意的是，25-50%之接受該等藥劑之患者經歷「醛固酮突破」，其中醛固酮含量最初因該等治療而降低，最終返回治療前含量。此現象並不在直接醛固酮合成酶抑制下發生且可增强組合療法之效能。
仍存在治療糖尿病性腎病變、藉由特異性靶向與慢性發炎及纖維化有關之潜在病理生理學機制來中止或逆轉疾病進展(不論疾病之原始病因及何時與當前療法共投與)之未滿足高醫學需要。上文及文獻中所闡述之研究提供證據表明，醛固酮合成抑制劑可用於治療糖尿病性腎臟病，包含糖尿病性腎病變；非糖尿病性腎臟病，包含腎小球硬化症、腎小球腎炎、IGA腎病變、腎炎症候群及局灶性節段性腎小 球硬化症(FSGS)；心血管疾病，包含高血壓、肺動脈高血壓、克羅恩氏症候群(Conn’s syndrome)、收縮性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭、左心室功能障礙、左心室僵硬及纖維化、左心室充盈異常、動脈僵硬、動脈粥樣硬化及與原發性或繼發性醛固酮過多症有關之心血管發病；腎上腺增生及原發性與繼發性醛固酮過多症。
本發明提供新穎化合物，其抑制醛固酮合成酶(CYP11B2)且由此可用於治療各種可藉由降低醛固酮含量來緩解之疾病及病症(包含腎臟病、糖尿病性腎病變、心血管疾病及纖維化病症)。在另一態樣中，本發明提供與皮質醇合成酶(CYP11B1)、CYP17A1及CYP19A1相比選擇性用於抑制醛固酮合成酶之化合物。本發明亦係關於包括該等化合物之醫藥組合物、使用該等化合物治療各種疾病及病症之方法、製備該等化合物之方法及可用於該等方法中之中間體。
在本發明之一實施例中，提供式I化合物：
其中：Cy係選自C3-10環烷基、雜環基、芳基及雜芳基之單環或雙環環系統，其中該等C3-10環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中之每一者視情况且獨立地經一個、兩個或三個選自以下之取代基基團取代：鹵素、- C1-3-烷基、-OC1-3-烷基、-CF3、氰基、側氧基、-N(C1-3-烷基)2、-NH(C1-3-烷基)、-NHCOC1-3-烷基、-C(O)C1-3-烷基、-C(O)OC1-3烷基、羥基C1-3烷基或雜芳基；R1及R2獨立地選自H、C1-3烷基、羥基C1-3烷基、、CH2NHC(O)OC1-4烷基、-CH2OC(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4-烷基、-C(O)H、-COOH、-C(O)NHC1-4-烷基及C(O)N(C1-4-烷基)2，或R1及R2一起形成C3-6環烷基或C3-6-雜環基；或其鹽。
在另一實施例中，提供如根據上文實施例所闡述之式I化合物且其中Cy係苯基、環己基、二氫茚基、2,3-二氫苯幷呋喃基或四氫喹啉基，其各自視情况經一個、兩個或三個獨立地選自-Cl、-F、C1-3烷基、側氧基及CN之取代基基團取代；且R1及R2獨立地選自H、C1-3烷基、羥基C1-3烷基、-CH2NHC(O)OC1-4烷基、-C(O)N(C1-4-烷基)2及-CH2OC(O)C1-4烷基。
在另一實施例中，提供如根據上文任一實施例所闡述之式I化合物且其中Cy係視情况經一個、兩個或三個獨立地選自-Cl、-F、C1-3烷基及CN之取代基基團取代之苯基。
在另一實施例中，提供如根據上文任一實施例所闡述之式I化合物且其中Cy係經一個、兩個或三個獨立地選自-Cl、-F、C1-3烷基及CN之取代基基團取代之苯基。
在另一實施例中，提供如根據上文任一實施例所闡述之式I化合物且其中Cy係經CN取代且視情况經一個或兩個獨立地選自-Cl、-F及C1-3 烷基之其他基團取代之苯基。
在另一實施例中，提供如根據上文任一實施例所闡述之式I化合物且其中R1係-CH3；且R2係-CH3或-CH2OH。
在另一實施例中，提供如根據上文任一實施例所闡述之式I化合物且其中R1係-CH3；且R2係-CH2OH。
在另一實施例中，提供如根據上文任一實施例所闡述之式I化合物且其中R1係-CH3；且R2係-CH3。
在本發明之另一態樣中，提供根據上文任一實施例之通式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於如上文及下文所闡述之治療方法中。
表1展示可藉由一般合成反應圖、實例中所闡述之方法及業內已知方法製得之本發明代表性化合物。
在一實施例中，本發明係關於上表1中所繪示之化合物1-46及其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於上表1中所繪示之化合物1-11、13、15、18、19、22、23、26、28、29A、29B、30-33、35、39、41、42、45及46及其醫藥上可接受之鹽。
除非明確指示，否則在通篇說明書及隨附申請專利範圍中，給定化學式或名稱應涵蓋互變異構體及所有立體、光學及幾何異構體(例如對映異構體、非對映異構體、E/Z異構體等)及其外消旋物，以及不同比例之分離對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或前述任一形式之混合物(若存在該等異構體及對映異構體)，以及其鹽(包含醫藥上可接受之鹽)及其溶劑合物(例如水合物)，包含游離化合物之溶劑合物或該化合物之鹽之溶劑合物。
一些式(I)化合物可以一種以上互變異構體形式存在。本發明包含使用所有該等互變異構體之方法。
本發明化合物亦包含其同位素標記形式。除活性劑之一或多個原子經原子量或質量數不同於自然界中常見之該原子之原子量或質量數之一或多個原子代替外，本發明組合之該活性劑之同位素標記形式與該活性劑相同。易於購得且可根據公認程序納入本發明組合之活性劑中之同位素的實例包含氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl、本發明組合之活性劑、其前藥或含有一或多種上述同位素及/或 其他原子之其他同位素之醫藥上可接受之鹽皆涵蓋於本發明範圍內。
本發明包含式(I)化合物之醫藥上可接受之衍生物。「醫藥上可接受之衍生物」係指任一醫藥上可接受之鹽或酯或在投與患者後能(直接或間接)提供可用於本發明之化合物之任一其他化合物或其藥理活性代謝產物或藥理活性殘基。藥理活性代謝產物應理解為意指能以酶方式或化學方式代謝之任一本發明化合物。此包含(例如)式(I)之羥基化或氧化衍生物化合物。
如本文中所使用，「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由製備其酸式或鹼式鹽來改造母體化合物。醫藥上可接受之鹽之實例包含但不限於鹼性殘基(例如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽、酸性殘基(例如羧酸)之鹼性鹽或有機鹽及諸如此類。舉例而言，該等鹽包含乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、碳酸氫鹽、酒石酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、依地酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、乙醇醯基對胺基苯基砷酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、羥基馬來酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、苯基乙酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、磺醯胺、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶鹼鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物、銨鹽、苄星鹽、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺及普魯卡因(procaine)。其他醫藥上可接受之鹽可使用來自諸如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅及諸如此 類等金屬之陽離子來形成。(亦參見Pharmaceutical salts,Birge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。
本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物來合成。通常，該等鹽可藉由使該等化合物之游離酸或鹼形式與足量之適當鹼或酸於水或有機稀釋劑(例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈(或其混合物))中進行反應來製得。
除上文所提及之酸外之(例如)可用於純化或分離本發明化合物之鹽(例如三氟乙酸鹽)亦係本發明之一部分。
此外，本發明範圍涵蓋式(I)化合物之前藥之用途。前藥包含彼等在簡單化學轉化後經改質可產生本發明化合物之化合物。簡單化學轉化包含水解、氧化及還原。具體而言，在將前藥投與患者時，前藥可轉化為上文所揭示化合物，藉此賦予期望藥理學效應。
如彼等熟習此項技術者應瞭解，本發明化合物僅為彼等預期「化學上穩定」者。舉例而言，具有「懸垂化合價」或「碳負離子」之過氧化物或化合物並非本文所揭示發明性方法所涵蓋之化合物。
對於本申請案中上文所揭示之所有化合物而言，若命名法與結構相衝突，則應理解化合物係由結構界定。
除非另外陳述，否則本說明書所用之所有術語應以其如業內已知之常用含義來理解。舉例而言，「C1-4烷基」係含有1-4個碳之飽和脂肪族烴單價基團，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基或第三丁基；「C1-4烷氧基」係具有末端氧之C1-4烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。在結構上可能時且除非另外指定，否則所有烷基、烯基及炔基皆應理解為具支鏈或無支鏈、環化或非環化。其他更具體定義如下：單獨或與另一基團組合之術語「C1-n-烷基」(其中n係2至n之整數)表示具有1至n個C原子之非環狀、飽和、具支鏈或直鏈烴基團。舉 例而言，術語C1-5-烷基涵蓋基團H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
單獨或與另一基團組合之術語「C1-n-伸烷基」(其中n係1至n之整數)表示含有1至n個C原子之非環狀、支鏈或具直鏈二價烷基。舉例而言，術語C1-4-伸烷基包含-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-及-C(CH3)(CH2CH3)-。
單獨或與另一基團組合之術語「C3-n-環烷基」(其中n係4至n之整數)表示具有3至n個C原子之環狀、飽和、具支鏈或直鏈烴基團。舉例而言，術語C3-7-環烷基包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
本文所用之術語「雜原子」應理解為意指除碳外之原子，例如O、N、S及P。
在所有烷基或碳鏈中，一或多個碳原子可視情况藉由雜原子：O、S或N代替，應理解，若N未取代，則其係NH，亦應理解，雜原子可代替具支鏈或無支鏈碳鏈內之末端碳原子或內部碳原子。如上文所述，該等基團可由諸如側氧基等基團來取代以產生諸如(但不限於)烷氧基羰基、醯基、醯胺基及硫代等定義。
本文所用之單獨或與另一基團組合之術語「芳基」表示含有6個碳原子之碳環芳族單環基團，其可進一步稠合至可為芳族、飽和或不飽和之第二5-或6員碳環基團。芳基包含但不限於苯基、二氫茚基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氫萘基及二氫萘基。
術語「雜芳基」意指芳族5至6員單環雜芳基或芳族7至11員雜芳基雙環，其中至少一個環係芳族，其中雜芳基環含有1至4個諸如N、O及S等雜原子。5至6員單環雜芳基環之非限制性實例包含呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、四唑基、三唑基、噻吩基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基及嘌呤基。7至11員雜芳基雙環雜芳基環之非限制性實例包含苯幷咪唑基、喹啉基、二氫-2H-喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、噻吩幷[2,3-d]嘧啶基、吲除基、異吲除基、苯幷呋喃基、二氫苯幷呋喃基、苯幷吡喃基、苯幷間二氧環戊烯基、苯幷噁唑基及苯幷噻唑基。
術語「雜環基」係指穩定之非芳族4至8員單環雜環基團或穩定之非芳族6至11員稠合雙環、橋接雙環或螺環狀雜環基團。5至11員雜環係由碳原子及一或多個、較佳地一至四個選自氮、氧及硫之雜原子組成。雜環可為飽和或部分不飽和。非芳族4至8員單環狀雜環基團之非限制性實例包含四氫呋喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、吡喃基、四氫吡喃基、二噁烷基、硫嗎啉基、1,1-二側氧基-1λ6-硫嗎啉基、嗎啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基及氮呯基。非芳族6至11員稠合雙環基團之非限制性實例包含八氫吲哚基、八氫苯幷呋喃基及八氫苯幷噻吩基。非芳族6至11員橋接雙環基團之非限制性實例包含2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基及3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基。非芳族6至11員螺環狀雜環基團之非限制性實例包含7-氮雜-螺環[3,3]庚烷基、7-螺環[3,4]辛烷基及7-氮雜-螺環[3,4]辛烷基。術語「雜環 基」或意欲包含所有可能之異構體形式。
本說明書中所用之術語「鹵素」應理解係意指溴、氯、氟或碘。定義「鹵化」、「部分或完全鹵化」、「部分或完全氟化」、「經一或多個鹵素原子取代」包含(例如)一或多個碳原子上之單、二或三鹵基衍生物。對於烷基而言，非限制性實例為-CH2CHF2、-CF3等。
本文所闡述之各烷基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基或其類似物應理解為視情况部分或完全鹵化。
如本文中所使用，「氮」或N及「硫」或S包含氮及硫之任一氧化形式及任一鹼性氮之四級銨化形式。舉例而言，對於-S-C1-6烷基而言，除非另外指定，否則此應理解為包含-S(O)-C1-6烷基及-S(O)2-C1-6烷基，同樣，-S-Ra可表示為苯基-S(O)m-(在Ra係苯基時且其中m為0、1或2)。
一般合成方法
本發明化合物可藉由下文所呈現之方法及實例及彼等熟習此項技術者已知之方法製得。所闡述方法意欲作為闡釋且用於啟用本發明且並不限制其標的物、所主張化合物及實例之範圍。最佳反應條件及反應時間端視所用特定反應物而定。除非另外指定，否則熟習此項技術者可易於選擇溶劑、溫度、壓力及其他反應條件。具體程序提供於下文中。下文合成中所使用之中間體市面有售或易於藉由彼等熟習此項技術者已知之方法製得。可藉由習用方法(例如薄層層析(TLC)或高壓液相層析-質譜(HPLC-MS))監測反應進展。可藉由業內已知方法(包含管柱層析、HPLC、製備型TLC或重結晶)純化中間體及產物。
式(I)化合物可如反應圖1中所圖解說明來製備。
反應圖1
如反應圖1中所圖解說明，可使2-側氧基乙酸酯與視情况經取代之苯胺在適宜質子溶劑(例如甲醇)中進行反應以提供中間體IIa。另一選擇為，於非質子溶劑(例如甲苯)中在適宜水清除劑(例如無水Na2SO4)存在下進行反應以提供中間體IIb。使IIa或IIb與中間體I-01或I-02於適宜溶劑(例如EtOH)中在適宜碱(例如K2CO3)存在下進行反應以提供式III中間體。使酯III進行水解以提供羧酸IV。使IV與I2於適宜溶劑(例如THF)在適宜碱(例如NaHCO3)存在下進行反應以提供式V中間體。使用適宜還原劑(例如Bu3SnH/AIBN)還原內酯V以提供期望式I化合物(Cy=視情况經取代之Ar，X=鍵且R2=甲基)。另一選擇為，使用親核試劑NuH置換中間體V中之I以提供式I化合物(Cy=視情况經取代之Ar且R2=-CH2Nu)。
R2=-CH2OH之式I化合物可藉由使中間體IV與適宜過酸(例如間-氯過氧苯甲酸)(mCPBA)進行反應製得，如反應圖2中所展示。
製備中間體XXII(其可用於製備式I化合物)之方法圖解說明於反應圖3中。
如反應圖3中所展示，使中間體XV與適宜溴化劑(例如NBS)進行反應以提供式XVI中間體。使XVI與視情况經取代之苄基鹵化物(例如所展示苄基溴)進行反應以提供式XVII中間體。使XVII與具有R1之適宜三丁基錫試劑進行Suzuki偶合以提供式XVIII中間體。將XVIII水解以提供式XIX羧酸。使中間體XIX與I2進行反應以提供式XX化合物。 使用適宜還原劑(例如Bu3SnH/AIBN)還原XX以提供XXI。藉由(例如)使用H2在Pd/C存在下進行處理來氫解XXI以提供XXII。
可使用中間體XXII來製備式I化合物，如反應圖4及合成實例中所展示。
另外，在R1及R2處具有氫之式I化合物可自中間體XIV(其可如反應圖5中所圖解說明來合成)製得。
如反應圖5中所展示，使用適宜試劑(例如DIBALH)還原式IX之二酯中間體以提供醛X。使X進行Wittig反應以提供烯烴XI，將其還原以提供中間體XII。在適宜酸(例如p-TsOH)存在下對酸XII實施內酯化以提供式XIII中間體。將XIII氫解以提供中間體XIV，其可用於其他式I化合物，如針對反應圖4中之中間體XXII所展示。
合成實例
藉由對應於表1中之化合物編號之化合物編號來指定最終化合物。藉由下文實例中所闡述之條件來藉由對掌性HPLC拆分化合物。第一洗脫物指定為對映異構體A，且第二洗脫物係對映異構體B。
1-(1-異氰基-3-甲基-丁-3-烯基)磺醯基-4-甲基-苯(I-01)之合成。
向存於50mL CH2Cl2中之4.0g(20mmol)甲苯甲基異氰酸酯(TosMIC)之經攪拌及冷却(0℃)溶液中添加1.5g(4mmol)四丁基碘化銨、2.6mL(25mmol)3-溴2-甲基-丙-1-烯及40mL 30% NaOH水溶液。將混合物劇烈攪拌3小時且然後使用H2O稀釋。分離各層並使用CH2Cl2萃取。使用H2O、鹽水洗滌合併之萃取物，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮以得到殘餘物，將其溶於乙醚/EtOAc中並萃取兩次(每次使用100mL H2O)。使用MgSO4乾燥有機相，過濾並濃縮以提供5.0g化合物I-01，其即未經純化直接使用。
以與化合物I-01相同之方式使用烯丙基溴代替3-溴2-甲基-丙-1-烯來製備化合物I-02。
2-(3,4-二氟苯胺基)-2-甲氧基-乙酸乙酯(I-03a)之合成。
向存於甲醇中之2.0g(15mmol)3,4-二氟苯胺之經攪拌溶液中添加4.0g(39mmol)2-側氧基乙酸乙酯。在攪拌14h之後，濃縮混合物以提供3.7g I-03a，其未經純化即直接使用。
以與I-03a相同之方式使用類似芳基胺來製備下列2-芳基胺基-2-甲氧基乙酸酯I-03b至l。
I-03b：Ar=4-氰基苯基
I-03c：Ar=3,4-二氯苯基
I-03d：Ar=1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮-6-基
I-03e：Ar=3-氯-4-氰基苯基
I-03f：Ar=2-氯-3-氟苯基
I-03g：Ar=2-氟-3-氯苯基
I-03h：Ar=4-氯苯基
I-03i：Ar=3-氟-4-氰基苯基
I-03j：Ar=3-甲基-4-氰基苯基
I-03k：Ar=2-氯-4-氰基苯基
I-03l：Ar=2-氟-4-氰基苯基
4-氯-3-氰基-苯基亞胺基-乙酸乙酯(I-04m)之合成。
將存於甲苯中之1.3mL(6.6mmol)50%乙二醛、1.0g(6.6mmol)5-胺基-2-氯苯甲腈、甲苯(85ml)及11g(33mmol)NaSO4之混合物在回流下加熱2h。冷却混合物，過濾並濃縮以提供1.6g直接使用之I-04m。
以與I-04m類似之方式使用適當芳基胺來製備下列亞胺I-04n及o。
I-04n：Ar=2-甲基-4-氰基苯基
I-04o：Ar=4-氟苯基
3-(3,4-二氟-苯基)-5-(2-甲基-烯丙基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(I-05a)之合成。
向存於乙醇中之10g(41mmol)I-01之經攪拌溶液中添加20g(80mmol)I-03a及23g(160mmol)K2CO3。在回流下加熱5h之後，將混合物冷却至室溫且添加水。使用EtOAc萃取混合物且濃縮萃取物。對濃縮物實施層析(30% EtOAc/石油醚)以提供2.1g I-05a。
以與I-05a相同之方式使用I-01及適當中間體I-03b至I-03l來製備 下列咪唑I-05b至I-05l。
I-05b：Ar=4-氰基苯基
I-05c：Ar=3,4-二氯苯基
I-05d：Ar=1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮-6-基
I-05e：Ar=3-氯-4-氰基苯基
I-05f：Ar=2-氯-3-氟苯基
I-05g：Ar=2-氟-3-氯苯基
I-05h：Ar=4-氯苯基
I-05i：Ar=3-氟-4-氰基苯基
I-05j：Ar=3-甲基-4-氰基苯基
I-05k：Ar=2-氯-4-氰基苯基
I-05l：Ar=2-氟-4-氰基苯基
以與I-05a相同之方式使用I-01及適當亞胺I-04m、n及o代替I-03a來製備下列咪唑I-05m、n及o。
I-05m：Ar=3-氰基-4-氯苯基
I-05n：Ar=2-甲基-4-氰基苯基
I-050：Ar=4-氟苯基
以與I-05a相同之方式使用I-02及適當中間體I-03b、e及h來製備 下列咪唑I-06b、e及h。
I-06b：Ar=4-氰基苯基
I-06e：Ar=3-氯-4-氰基苯基
I-06h：Ar=4-氯苯基
3-(3,4-二氟苯基)-5-(2-甲基烯丙基)咪唑-4-甲酸(I-07a)之合成。
向存於EtOH及THF中之0.67g(2.2mmol)I-05a之經攪拌溶液中添加存於H2O中之0.26g(6.6)NaOH。在攪拌12小時之後，添加乙酸直至混合物之pH為酸性為止，且濃縮混合物以提供0.61g(2.2mmol)I-07a。
以與I-07a相同之方式自適當烯烴I-05b、c及d來製備下列酸I-07b、c及d。
I-07b：Ar=4-氰基苯基
I-07c：Ar=3,4-二氯苯基
I-07d：Ar=1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮-6-基
2-氯-4-[6-(碘甲基)-6-甲基-4-側氧基-7H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-3-基]苯甲腈(I-07e)之合成。
向存於125mL3：1 THF/H2O混合物中之5.0g(15mmol)I-05e之攪拌溶液中添加0.83g(19mmol)LiOH水合物。在16小時之後，添加80mL 3：1 THF/H2O。在8h之後，添加10mL EtOH。在40小時之後，濃縮混合物並藉由添加AcOH來酸化。經由過濾收集所得沈澱物並乾燥以得到4.0g(13mmol)I-07e。
以與I-07e相同之方式自適當烯烴I-07f、g、h、i、j、l、m及n來製備下列酸I-07f、g、h、i、j、l、m及n。
I-07f：Ar=2-氯-3-氟苯基
I-07g：Ar=2-氟-3-氯苯基
I-07h：Ar=4-氯苯基
I-07i：Ar=3-氟-4-氰基苯基
I-07j：Ar=3-甲基-4-氰基苯基
I-07m：Ar=3-氰基-4-氯苯基
I-07n：Ar=2-甲基-4-氰基苯基
I-07o：Ar=4-氟苯基
以與I-07e相同之方式自適當烯烴I-06b、e及h來製備下列酸I-8b、e及h。
I-08b：Ar=4-氰基苯基
I-08e：Ar=3-氯-4-氰基苯基
I-08h：Ar=4-氯苯基
3-(3,4-二氟苯基)-6-(碘甲基)-6-甲基-7H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-4-酮(I-09a)之合成。
將I-07a(0.61g,2.2mmol)溶於THF中並冷却至0℃。添加NaHCO3(0.74g,8.8mmol)及I2(1.7g,6.6mmol)且將混合物在0℃下攪拌2小時。添加Na2S2O3水溶液且使用EtOAc將混合物萃取兩次。使用H2O、鹽水洗滌合併之萃取物並濃縮。急驟層析(0-100% EtOAc/庚烷)提供0.89g I-09a。
以與I-09a相同之方式自適當烯烴I-09b至j及m、n及o來製備下列 碘化物I-09b至j及m、n及o。
I-09b：Ar=4-氰基苯基
I-09c：Ar=3,4-二氯苯基
I-09d：Ar=1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮-6-基
I-09e：Ar=3-氯-4-氰基苯基
I-09f：Ar=2-氯-3-氟苯基
I-09g：Ar=2-氟-3-氯苯基
I-09h：Ar=4-氯苯基
I-09i：Ar=3-氟-4-氰基苯基
I-09j：Ar=3-甲基-4-氰基苯基
I-09m：Ar=3-氰基-4-氯苯基
I-09n：Ar=2-甲基-4-氰基苯基
I-09o：Ar=4-氟苯基
以與式I-09a相同之方自適當烯烴I-8b及e來製備下列碘化物I-10b及e。
I-10b：Ar=4-氰基苯基
I-10e：Ar=3-氯-4-氰基苯基
3-氯-4-[6-(碘甲基)-6-甲基-4-側氧基-7H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-3-基]苯甲醯胺(I-09p)之合成。
向存於3/2 THF/H2O混合物中之0.61g(1.9mmol)I-05k之攪拌混合物中添加0.10g(2.4mmol)LiOH水合物。在16小時之後，添加100mg LiOH水合物並將混合物攪拌4小時且添加4mL EtOH及4mL H2O。在攪拌72小時之後，濃縮混合物，將所得殘餘物懸浮於20mL H2O中並添加AcOH直至pH為酸性為止。使用2×100mL EtOAc萃取混合物並使用40mL鹽水洗滌萃取物，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮以得到486mg純度為80%之I-07p，在CH3CN中攪拌並冷却至0℃。添加NaHCO3(0.51g,6.1mmol)及1.2g(4.6mmol)I2且將混合物在0℃下攪拌2小時。添加Na2S2O3水溶液且使用EtOAc將混合物萃取兩次。使用H2O、鹽水洗滌合併之萃取物並濃縮。急驟層析(0-100% EtOAc/庚烷)提供0.57g I-09p。
以與化合物I-09p相同之方式自I-051來製備化合物I-09q。
6,7-二氫-3H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-4-酮(I-16)之合成
在-78℃下，向存於100mL THF中之I-11(Haolun,J.等人，Bioorg.Medicinal Chem.Lett,2006,16,3985)10g(37mmol)之攪拌混合物中添加存於THF中之52mL(52mmol)1M DIBAL-H且將反應混合物在-78℃下攪拌2h。然後緩慢添加水且使用乙酸乙酯萃取反應混合物。藉由Na2SO4乾燥有機層，過濾，並濃縮以提供I-12，其未經進一步純化即使用。
在0℃下，向存於THF(25ml)中之3.9g(12mmol)甲氧基甲基三苯基氯化鏻之懸浮液中添加1.2g(12mmol)t-BuOK。將所得混合物攪拌1小時，且然後添加存於THF(6ml)中之0.80g(3.3mmol)I-12。在2小時之後，添加飽和NHCl4，隨後添加EtOAc。使用水洗滌混合物且使用Na2SO4乾燥有機層，過濾，濃縮，並藉由二氧化矽層析(0-存於CH2Cl2中之10% MeOH)純化以提供I-13及其Z-異構體之混合物。藉由二氧化矽層析(存於庚烷中之0-100% EtOAc)純化混合物以提供500mg(1.8mmol)白色固體形式之3-苄基-5-[(E)-2-甲氧基乙烯基]咪唑-4-甲酸甲酯(I-13)。
向存於30mL THF中之化合物2.6g(9.6mmol)I-13之經攪拌溶液 中添加10mL 2M H2SO4且將反應混合物加熱至80℃保持14小時。將反應混合物冷却至0℃且添加NaOH水溶液以使pH達到7。使用EtOAc萃取混合物且藉由Na2SO4乾燥有機層，過濾，濃縮，溶於CH2Cl2中，且然後添加1.82g(48mmol)NaBH4。在攪拌1小時之後，添加水且使用CH2Cl2萃取混合物。藉由Na2SO4乾燥有機層，濃縮並藉由管柱層析、隨後製備型HPLC(存於水中且含有0.1% TFA之30-90% MeCN；YMC Triart(150×19mm)10μ)純化以提供化合物I-14(0.86g,35%)。
將存於10mL甲苯中之0.20g(0.75mmol)I-14及0.14(0.75mmol)p-TsOH之混合物在100℃下攪拌6小時。使用EtOAc稀釋反應混合物，使用1M NaOH洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並經由二氧化矽層析(存於CH2Cl2中之0-10% MeOH)純化以得到0.11g(0.49mmol)無色油狀物形式之3-苄基-6,7-二氫吡喃幷[3,4-d]咪唑-4-酮(I-15)。
將存於5mL脫氣甲醇中之0.11g(0.49mmol)I-15及15mg 10% Pd/C之混合物攪拌過夜。過濾混合物且濃縮殘餘物以得到68mg(0.49)白色固體形式之6,7-二氫-3H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-4-酮(I-16)。
6,6-二甲基-3,7-二氫吡喃幷[3,4-d]咪唑-4-酮(I-24)之合成
將NBS(25g,140mmol)添加至存於1.4L MeCN中之3H-咪唑-4-甲酸乙酯(I-17)之經攪拌溶液中。將反應混合物在暗處攪拌12小時，然後濃縮並藉由二氧化矽層析(存於庚烷中之0-70% EtOAc)純化以提供17g(65mmol)白色固體形式之4-溴1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-18)。將此材料與11g(78mmol)K2CO3及8.5mL(71mmol)苄基溴在200mL DMF中攪拌12小時。使用水稀釋反應液並使用EtOAc萃取三次。合併萃取物，使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並經由二氧化矽層析(存於庚烷中之0-50% EtOAc)純化以提供9.6g(31mmol)無色油狀物形式之3-苄基-5-溴咪唑-4-甲酸乙酯(I-19)，其在靜置後固化。
將Pd(PPh3)4(0.79g,0.69mmol)及3.3mL(14mmol)(Bu)3Sn(2-甲基烯丙基)添加至存於30mL脫氣DMF中之4.3g(14mmol)I-19中。將混合物在120℃下攪拌5小時，然後在室溫下攪拌12小時。將反應混合物分配於MeCN與庚烷之間。分離各層且使用MeCN萃取庚烷。使用 庚烷洗滌合併之MeCN萃取物，濃縮，並經由二氧化矽層析(存於庚烷中之0-50% EtOAC)純化以提供2.1g(7.3mmol)黃色油狀物形式之3-苄基-5-(2-甲基烯丙基)咪唑-4-甲酸乙酯(I-20)。
將2.7g(97mmol)I-20及24mL(48mmol)2M LiOH水溶液與24mL EtOH之混合物攪拌12小時，然後濃縮。將所得殘餘物吸收於20mL H2O中並藉由添加AcOH來使其為酸性(pH 5)。藉由過濾收集沈澱物，使用H2O洗滌且在空氣流下乾燥以提供2.2g(8.6mmol)白色固體形式之3-苄基-5-(2-甲基烯丙基)咪唑-4-甲酸(I-21)。
向存於30mL THF中之2.2g(8.6mmol)I-21之攪拌混合物中連續添加2.9g(35mmol)NaHCO3及6.6g(26mmol)I2。將混合物攪拌過夜，添加Na2S2O3水溶液直至所有紅色消失為止，且使用EtOAc將混合物萃取三次。使用鹽水洗滌合併之萃取物，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮並經由二氧化矽層析(存於庚烷中之20-80% EtOAc)純化以提供3.0(7.7mmol)黃色油狀物形式之3-苄基-6-(碘甲基)-6-甲基-7H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-4-酮(I-22)。
向存於45mL苯中之2.4g(6.3g)I-22之溶液中逐滴添加0.1g(0.6mmol)AIBN及存於環己烷中之9.4mL(9.4mmol)1M Bu3SnH。將溶液在Ar氣氛下加熱至回流保持3小時。添加額外4.7mL(4.7mmol)Bu3SnH且將混合物在回流下攪拌3小時，且然後在室溫下攪拌2天。將混合物分配於MeCN與庚烷之間且分離各層。使用庚烷將MeCN萃取物洗滌兩次且使用MeCN反萃取合併之庚烷層。濃縮合併之MeCN並經由二氧化矽層析(存於庚烷中之25-100% EtOAc)純化以提供1.5g(5.7mmol)黃色固體形式之3-苄基-6,6-二甲基-7H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-4-酮(I-23)。
將存於5mL EtOH中之1.5g(5.7mmol)I-23及0.2g 10% Pd/C之混合物在H2氣氛下攪拌兩天。添加額外0.1g 10% Pd/C且將混合物在 H2氣氛下攪拌12小時，然後經由矽藻土過濾並濃縮以提供0.94g(5.6mmol)白色固體I-24。
6-(羥甲基)-6-甲基-3,7-二氫吡喃幷[3,4-d]咪唑-4-酮(I-26)之合成
向存於10mL CH2Cl2中之2.5g(9.8mmol)I-21之攪拌混合物中添加3.3g(15mmol)77% m-CPBA。將混合物攪拌12小時，然後添加飽和Na2S2O5，隨後添加水、CH2Cl2及飽和NH4Cl。分離各層且使用CH2Cl2將水性洗滌物萃取兩次。使用鹽水洗滌合併之萃取物，乾燥(Na2SO4)，濃縮並藉由二氧化矽層析(存於CH2Cl2中之0-8% MeOH)純化以提供1.8g(6.6mmol)白色固體形式之3-苄基-6-(羥甲基)-6-甲基-7H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-4-酮(I-25)。
將存於50mL EtOH及25mL CH2Cl2中之1.8g(6.6mmol)I-25及0.2g 10% Pd/C之混合物在H2氣氛下攪拌12小時。經由矽藻土過濾混合物並濃縮以提供0.97g白色粉末I-26。
實例1：N-{[3-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-6-基]甲基}胺基甲酸第三丁基酯(1)之合成。
向存於5mL DMF中之0.31g(0.76mmol)I-09a中添加74mg(1.1mmol)NaN3。將混合物在100℃下加熱17小時，使用150mL EtOAc稀釋，使用2×20mL H2O洗滌並使用20mL鹽水洗滌一次。使用MgSO4乾燥萃取物，過濾並濃縮。急驟層析(0-100% EtOAc/庚烷)提供112mg I-27，溶於THF中。添加三乙基膦(1M，存於THF中；0.42mL；0.42mmol)及103mg(0.42mmol)BOC-ON且將混合物攪拌1小時。使用50mL EtOAc稀釋混合物並使用2×20mL H2O及1×20mL鹽水洗滌，然後使用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。製備型TLC(100% EtOAc)提供58mg 1。
實例2：3-(3,4-二氟苯基)-6,6-二甲基-3H,4H,6H,7H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-4-酮(2)之合成
向存於苯中之0.41g(1.0mmol)I-09a之溶液中添加16mg(0.1mmol)AIBN及0.36g(0.12mmol)Bu3SnH。將溶液在Ar氣氛下加熱至回流保持1.5小時，然後冷却至室溫。濃縮混合物並藉由急驟層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化以得到0.22g白色固體2。
以與2相同之方式自適當碘化物I-09e至I-09n來製備下列化合物。
來自I-09b之3：Ar=4-氰基苯基
來自I-09c之4：Ar=3,4-二氯苯基
來自I-09d之5：Ar=1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮-6-基
來自I-09e之6：Ar=3-氯-4-氰基苯基
來自I-09f之7：Ar=2-氯-3-氟苯基
來自I-09g之8：Ar=2-氟-3-氯苯基
來自I-09h之9：Ar=4-氯苯基
來自I-09i之10：Ar=3-氟-4-氰基苯基
來自I-09j之11：Ar=3-甲基-4-氰基苯基
來自I-09m之12：Ar=3-氰基-4-氯苯基
來自I-09n之13：Ar=2-甲基-4-氰基苯基
來自I-09o之14：Ar=4-氟苯基
實例2：2-氯-4-[6-甲基-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-3-基]苯甲腈(15，對映異構體A及B)之合成。
以與2相同之方式自I-10e來製備15之外消旋混合物。180mg(ChiralPak IA,30(1：1：1 MeOH/EtOH/iPA+1% Et2NH)：CO2,105mL/min,100巴，35℃)之對掌性層析產生I-28對映異構體A及I-28對映異構體-B。將每一醇分別與催化量pTSA在120℃下於2mL甲苯中合併16小時。使用50mL EtOAc稀釋每一混合物，使用2×20mL H2O洗滌並使用20mL鹽水洗滌一次，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型TLC(100% EtOAc)純化每一產物以提供40mg 15對映異構體A及38mg 15對映異構體B。
實例3：4-[6-甲基-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-3-基]苯甲腈(16對映異構體A及B)之合成。
以與2相同之方式自I-10b來製備外消旋16。58mg(ChiralPak AD,55(MeOH+1% iPrNH2)：CO2,80mL/min,100巴，25℃)之對掌性層析產生28mg 16對映異構體A及23mg 16對映異構體B。
實例4：6,6-二甲基-3-苯基-3H,4H,6H,7H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-4-酮(17)之合成
將存於EtOAc(50ml)中之8(0.10g；0.36mmol)及Pd/C(0.1g)之混合物在50℃及H2(50psi)下攪拌2天。過濾混合物並濃縮成41mg白色粉末17。
實例5：3-氯-4-{6,6-二甲基-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-3-基}苯甲腈(18)之合成。
以與2相同之方式自碘化物I-09p來製備化合物I-29。
向存於6mL無水二噁烷中之0.11g(0.34mmol)I-29中添加0.54mL(6.4mmol)吡啶及0.48mL(0.34mmol)三氟乙酸酐。將混合物攪拌2h，然後使用50mL EtOAc稀釋並使用20mL NH4Cl飽和水溶液洗滌，使用H2O洗滌兩次(每次20mL)並使用20mL鹽水洗滌一次。使用MgSO4乾燥有機相，過濾並濃縮。製備型TLC(100% EtOAc)提供55mg 18。
以與18相同之方式自I-09q來製備19。
實例6：3-(4-氯苯基)-3H,4H,6H,7H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-4-酮(20)之合成
將存於2mL CH2Cl2中之30mg(0.22mmol)I-16、51mg(0.33mmol)4-氯苯基酸、63mg(0.35mmol)Cu(OAc)2、0.07mL(0.9mmol)吡啶之混合物攪拌12小時。經由短矽膠墊過濾混合物，然後濃縮並藉由製備型TLC(存於CH2Cl2中之4% MeOH)純化以得到7mg(0.03mmol)白色固體20以及3mg 1-(4-氯苯基)-3H,4H,6H,7H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-4-酮。
以與20相同之方式自I-16及適當酸來製備化合物21-24。
21，來自4-氰基苯基酸
22，來自3-氯-4-氰基苯基酸
23，來自3,4-二氯苯基酸
24，來自3,4-二氟苯基酸
實例7：3-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-3H,4H,6H,7H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-4-酮(25)之合成。
在0℃下，經5分鐘向存於5mL THF中之50mg(0.36mmol)I-16、0.17g(0.47mmol)三辛基膦、50mg(0.37mmol)茚烷-2-醇之混合物中添加110mg(0.47mmol)偶氮二甲酸二-第三丁基酯(DBAD)。在攪拌12小時之後，濃縮混合物並藉由製備型反相HPLC(存於水中之5-95% MeCN)純化以提供57mg(0.22mmol)白色固體25。
以與25相同之方式，自適當醇及適當咪唑來製備下列化合物。
3-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-6,6-二甲基-3H,4H,6H,7H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-4-酮(26)，來自茚酮-2-醇及I-24。
3-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-6-(羥甲基)-6-甲基-3H,4H,6H,7H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-4-酮(27)，來自茚烷-2-醇及I-26。
反式-4-(6,6-二甲基-4-側氧基-6,7-二氫-4H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-3-基)-環己烷甲腈(28)，來自順式-4-羥基環己烷甲腈及I-24。
實例8：2-氯-4-[(6R)-6-(羥甲基)-6-甲基-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-3-基]苯甲腈(29對映異構體A)及2-氯-4-[(6S)-6-(羥甲基)-6-甲基-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-3-基]苯甲腈(29對映異構體B)之合成
將存於10mL CH2Cl2中之0.50g(1.7mmol)I-07e及0.56g(2.5mmol)77% m-CPBA(間-氯過氧苯甲酸)之混合物攪拌16小時。添加 EtOAc(200mL)及20mL 10% Na2SO3。使用50mL NaHCO3將混合物洗滌兩次且使用50mL CH2Cl2萃取洗滌物。合併有機萃取物，使用MgSO4乾燥，過濾並濃縮以得到507mg淺黃色固體形式之外消旋29。507mg(LUX 5u Cellulose 4,28% EtOH：CO2,80g/min,120巴，40℃)之對掌性層析產生238mg 29對映異構體A及230mg 29對映異構體B。藉由高解析度單晶X射綫結晶學結構測定且小心檢查精修結構上之Flack參數來測定化合物29 A及29 B之絕對立體化學(H.D.Flack及G.Bernardinelli,2008,Chirality,20,681-690)。
以與29對映異構體A及B相同之方式自適當烯烴I-07c及n來製備下列化合物。
3-(3,4-二氯苯基)-6-(羥甲基)-6-甲基-3H,4H,6H,7H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-4-酮(30對映異構體A及B)，來自I-07c。(RegisPack,25%(EtOH+1% iPrNH2)：CO2,80mL/min,100巴，25℃)
4-[6-(羥甲基)-6-甲基-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-3-基]-3-甲基苯甲腈(31對映異構體A及B)，來自I-07n。(LUX 5u Cellulose 4,25% EtOH：CO2,90g/min,120巴，40℃)
實例8a：[3-(3-氯-4-氰基苯基)-6-甲基-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-6-基]甲基乙酸酯(32)之合成。
在4℃下，向存於5mL CH2Cl2中之50mg(0.16mmol)外消旋29中添加存於CH2Cl2中之0.18mL(0.18mmol)1M AcCl，隨後添加0.04mL(0.2mmol)iPr2NEt。在攪拌16小時之後，添加額外0.18mL(0.18mmol)1M AcCl溶液並將混台物攪拌72小時。添加EtOAc(50mL)，且使用20mL飽和NH4Cl洗滌混合物，使用20mL水洗滌兩次，並使用20mL鹽水洗滌一次。使用MgSO4乾燥有機相，過濾，濃縮，並藉由製備型TLC(100% EtOAc)純化以得到43mg(0.12mmol)32。
實例9：2-氯-4-[6-(羥甲基)-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-3-基]苯甲腈(33對映異構體A及B)之合成。
向存於4mL丙酮中之0.25g(0.87mmol)I-8e添加中1.1mL 32%過乙酸(5.2mmol)。將混合物在50℃下加熱24h，然後濃縮並藉由二氧化矽層析(存於CH2Cl2中之0-10% MeOH)純化以得到110mg(0.37mmol)外消旋33。103mg(LUX 5u Cellulose 4,35%(1：1：1 MeOH/EtOH/iPA)： CO2,80g/min,120巴，35℃)之對掌性層析、隨後製備型TLC(存於CH2Cl2中之5% MeOH)產生48mg(0.16mmol)33對映異構體A及33mg(0.11mmol)33對映異構體B。
以與33對映異構體A及B相同之方式自適當烯烴I-07或I-08來製備下列化合物。
3-(2-氯-3-氟苯基)-6-(羥甲基)-6-甲基-3H,4H,6H,7H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-4-酮(34對映異構體A及B)，來自I-07g。(RegisPack,20%(1：1：1 MeOH/EtOH/iPA)：CO2,135mL/min,120巴，35℃)
3-(3-氯-2-氟苯基)-6-(羥甲基)-6-甲基-3H,4H,6H,7H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-4-酮(35對映異構體A及B)，來自I-07f。(ChiralPak IA,25%(1：1：1 MeOH/EtOH/iPA)：CO2,120g/min,120巴，35℃)
3-(4-氯苯基)-6-(羥甲基)-3H,4H,6H,7H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-4-酮(36)，來自I-8h且未進行對掌性拆分。
4-[6-(羥甲基)-6-甲基-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-3-基]苯甲腈(37)，來自I-07b且未進行對掌性拆分。
3-(4-氯苯基)-6-(羥甲基)-6-甲基-3H,4H,6H,7H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-4-酮(38對映異構體A及B)，來自I-07h。(LUX 5u Cellulose 4,20%(1：1：1 MeOH/EtOH/iPA+1% Et2NH)：CO2,80mL/min,120巴，40℃)
4-[6-(羥甲基)-6-甲基-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-3-基]-2-甲基苯甲腈(39對映異構體A及B)，來自I-07j。(LUX 5u Cellulose 4,25%(1：1：1 MeOH/EtOH/iPA)：CO2,80g/min,120巴，35℃)
6-[6-(羥甲基)-6-甲基-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-3-基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-酮(40對映異構體A及B)，來自I-07d。(Lux Amylose-2,25%(75：25 MeO/iPA)：CO2,90g/min,120巴，40℃)
實例10：3-(3,4-二氯苯基)-6-甲基-3H,4H,6H,7H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-4-酮(41)之合成。
向存於4mL 50%丙酮及水中之0.52g(1.5mmol)I-05c之混合物中添加存於第三丁醇中之2.5g(0.24mmol)2.5% OsO4及0.27g(2.3mmol)4-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)。在2小時之後，添加飽和硫代硫酸鈉，濃縮混合物且然後懸浮於水中，並使用EtOAc(50mL×3)萃取。藉由MgSO4乾燥有機相，過濾，濃縮，並藉由二氧化矽層析(存於CH2Cl2中之0-10% MeOH)純化以得到0.41g(1.1mmol)3-(3,4-二氯-苯基)-5-(2,3-二羥基-2-甲基-丙基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(I-31)。
向存於10mL 1：1 THF/水中之0.37g(1.0mmol)I-31中添加0.32g(1.5mmol)NaIO4。在攪拌2h之後，添加50mL EtOAc。使用20mL水將混合物洗滌兩次並使用20mL鹽水洗滌一次。使用MgSO4乾燥有機相，過濾，並濃縮以提供0.33g(0.96mmol)3-(3,4-二氯-苯基)-5-(2- 側氧基-丙基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(I-32)，在5mL THF中攪拌。添加NaBH4(73mg,1.9mmol)。在攪拌3.5小時之後，添加50mL EtOAc。使用20mL飽和NH4Cl洗滌混合物，使用20mL水洗滌兩次並使用20mL鹽水洗滌一次。藉由MgSO4乾燥有機相，過濾，濃縮並藉由二氧化矽層析(存於庚烷中之0-100% EtOAc)純化以得到0.10g(0.34mmol)41。
實例11：3-(2,3-二氫-苯幷呋喃-5-基)-6-羥甲基-6-甲基-6,7-二氫-3H-吡喃幷[3,4-d]咪唑-4-酮(42對映異構體A及B)之合成。
將存於6mL MeOH中之0.15g(0.82mmol)I-26、0.15g(0.91mmol)2,3-二氫-1-苯幷呋喃-5-基酸、92mg(0.25mmol)Cu(MeCN)4 PF6之混合物劇烈攪拌12小時。經由矽藻土過濾混合物，濃縮並經由管柱層析(存於CH2Cl2中之0-7% MeOH)純化以提供60mg(0.20mmol)42。對掌性層析(LUX 5u Cellulose 3 Prep,10%(1：1 MeOH/EtOH)：CO2,88g/min,120巴，40℃)產生30mg(0.10mmol)42對映異構體A及42對映異構體B中之每一者。
實例12：2-氯-4-(6-甲醯基-6-甲基-4-側氧基-6,7-二氫-4H-吡喃幷[3,4- d]咪唑-3-基)-苯甲腈(43)之合成。
向存於CH2Cl2中之0.50g(1.6mmol)29之經攪拌混合物中添加0.73g(1.7mmol)戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)。在將反應混合物攪拌2小時之後，添加NaHCO3/Na2S2O3(1：1飽和水溶液)之混合物。乾燥有機相，過濾，並濃縮以提供0.30g(0.95mmol)43。
實例13：3-(3-氯-4-氰基-苯基)-6-甲基-4-側氧基-3,4,6,7-四氫-吡喃幷[3,4-d]咪唑-6-甲酸(44)之合成。
向存於每一t-BuOH H2O中之50mg(0.16mmol)43中添加0.84mL(7.9mmol)2-甲基-丁-2-烯、71mg(0.79mmol)NaClO2及76mg(0.63mmol)NaH2PO4。將混合物攪拌1h，且然添加後20mL飽和NH4Cl。使用20mL EtOAc將混合物萃取三次，且使用MgSO4乾燥萃取物，過濾，並濃縮以提供46mg(0.14mmol)44。
實例14：3-(3-氯-4-氰基-苯基)-6-甲基-4-側氧基-3,4,6,7-四氫-吡喃幷 [3,4-d]咪唑-6-甲酸甲酯(45)之合成。
向存於2mL 1：1 CH2Cl2/MeOH中之50mg(0.15mmol)44中添加存於己烷中之0.07mL(0.14mmol)2M三甲基矽烷基重氮甲烷。在攪拌1小時之後，再添加0.07mL(0.14mmol)2M三甲基矽烷基重氮甲烷。將混合物攪拌1小時，濃縮，溶於50mL EtOAc中，並使用20mL H2O洗滌兩次並使用20mL鹽水洗滌一次。使用MgSO4乾燥有機相，過濾，並濃縮以得到21mg(0.06mmol)45。
實例15：3-(3-氯-4-氰基-苯基)-6-甲基-4-側氧基-3,4,6,7-四氫-吡喃幷[3,4-d]咪唑-6-甲酸二甲基醯胺(46)之合成。
向存於2mL DMF中之50mg(0.15mmol)44中添加58mg(0.18mmol)TBTU、15mg(0.18mmol)二甲胺鹽酸鹽及0.03mL(0.2mmol)iPr2NEt。將混合物攪拌48小時，使用50mL EtOAc稀釋，並使用20mL H2O洗滌兩次且使用20mL鹽水洗滌一次。使用MgSO4乾燥有機 相，過濾，濃縮，並藉由製備型TLC(100% EtOAc)純化兩次以得到22mg(0.06mmol)46。
使用表2中所陳述之方法量測LCMS數據。表1中化合物之數據展示於表3中。藉由對映異構體A及對映異構體B之單獨實體來展示分離成對映異構體之化合物。
生物活性評價 食蟹猴腎上腺綫粒體之製備。
醛固酮合成酶及皮質醇合成酶抑制分析採用食蟹猴腎上腺綫粒體作為醛固酮合成酶(CYP11B2)及皮質醇合成酶(CYP11B1)之來源。自冷凍食蟹猴腎上腺根據J.D.McGarry等人(Biochem.J.,1983,214,21-28)所闡述之方法A來製備綫粒體，且最後再懸浮於R.Yamaguchi等人(Cell Death and Differentiation 2007,14,616-624)中所闡述之AT緩衝液中，在液氮中冷凍為等分試樣且儲存於-80℃下直至使用。該等製備中之CYP11B2及CYP11B1活性之一個單位定義為在所闡述條件下於 一個小時內生成1pmol產物之酶量。
醛固酮合成酶之抑制
可藉由下列分析評估本發明化合物之醛固酮合成酶抑制：以96孔格式及60μL/孔(含有100mM pH 7.4磷酸鉀、1%(v/v)DMSO及另外2μM皮質酮及50單位CYP11B2活性)之最終體積來實施分析。藉由添加NADPH至1mM來開始反應且在37℃下進行90分鐘。藉由添加60μL含有用於質譜之內部標準之MeCN來終止反應。然後將100微升轉移至玻璃過濾板上且在570 x g下離心5分鐘並收集濾液。藉由質譜量化反應產物醛固酮。為測定分析空白值(0%活性)，自一些反應弃除NADPH。
藉由包含各種濃度之化合物來量化劑量依賴性抑制。藉由含有NADPH但不含化合物之反應來定義最大活性(100%)。將每一濃度下之活性表示為最大活性百分比(y軸)並針對化合物濃度(x軸)繪圖，且使用XLFit曲綫擬合程式使用4參數邏輯模型測定對應於50%活性之濃度(IC50)。
皮質醇合成之抑制
如醛固酮合成酶一般實施分析，只是使用150單位CYP11B1 11-去氧皮質醇作為受質且使用所量測皮質醇作為產物。
CYP17A1抑制
亦可經由下列分析評估本發明化合物之CYP17A1抑制：以96孔格式使用40μL/孔(含有100mM pH 7.4磷酸鉀緩衝液、1% DMSO(v/v)及另外150nM孕酮及0.025mg/mL rhCYP17A1(購自Cypex))之最終體積來實施分析。藉由添加NADPH至1mM來開始反應且在37℃下進行15分鐘。藉由添加40μL含有用於質譜之內部標準之MeCN來終止反應。將板在3000rpm下離心5分鐘且藉由質譜量化反應產物17-α-羥基孕酮。為測定分析空白值(0%活性)，自一些反應弃除 NADPH。
藉由包含各種濃度之化合物來量化劑量依賴性抑制。藉由含有NADPH但不含化合物之反應來定義最大活性(100%)。將每一濃度下之活性表示為最大活性百分比(y軸)並針對化合物濃度(x軸)繪圖，且使用4參數邏輯模型測定對應於50%活性之濃度(IC50)。
CYP19A1抑制
亦可評估本發明化合物之CYP19A1抑制(Kragie,L.等人，2002,Endocrine Research,28(3),129-140)。
在上述分析中測試本發明之代表性化合物之活性。在醛固酮合成酶抑制分析中，較佳化合物之IC50<1,000nM且更佳化合物之IC50<100nM。較佳化合物之醛固酮合成酶抑制較皮質醇合成酶(CYP11B1)抑制具有至少100倍選擇性且較CYP17A1及CYP19A1具有至少500倍選擇性。作為實例，來自表1之代表性化合物之數據展示於表4中。藉由對映異構體A及B之單獨實體指示個別對映異構體之數據。
治療應用方法
根據本發明，提供使用式(I)化合物之新穎方法。本文所揭示之化合物有效抑制醛固酮合成酶。醛固酮合成酶抑制係用於預防及治療各種可藉由降低醛固酮含量來緩解之疾病或病狀之有吸引力方式。因此，該等化合物可用於治療如發明背景部分中所闡述之疾病及病狀，包含下列病狀及疾病：糖尿病性腎臟病，包含糖尿病性腎病變；非糖尿病性腎臟病，包含腎小球硬化症、腎小球腎炎、IGA腎病變、腎炎症候群及局灶性節段性腎小球硬化症(FSGS)；心血管疾病，包含高血壓、肺動脈高血壓、克羅恩氏症候群、收縮性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭、左心室功能障礙、左心室僵硬及 纖維化、左心室充盈異常、動脈僵硬、動脈粥樣硬化及與原發性或繼發性醛固酮過多症有關之心血管發病；腎上腺增生及原發性與繼發性醛固酮過多症。
該等病症已在人類中經充分表徵，且亦以類似病因存在於其他哺乳動物中，且其可藉由本發明醫藥組合物來治療。
因此，本文所闡述任一實施例之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於製備用以治療由醛固酮合成酶介導之疾病或病症的醫藥，該疾病或病症包含糖尿病性腎病變、腎小球硬化症、腎小球腎炎、IGA腎病變、腎炎症候群局灶性節段性腎小球硬化症(FSGS)、高血壓、肺動脈高血壓、克羅恩氏症候群、收縮性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭、左心室功能障礙、左心室僵硬及纖維化、左心室充盈異常、動脈僵硬、動脈粥樣硬化及與原發性或繼發性醛固酮過多症有關之心血管發病、腎上腺增生及原發性與繼發性醛固酮過多症。
對於治療應用而言，可經由醫藥組合物以任一習用醫藥劑型及任一習用方式來投與本發明化合物。習用劑型通常包含適用於所選特定劑型之醫藥上可接受之載劑。投與途徑包含但不限於靜脈內、肌內、皮下、滑液內、藉由輸注、舌下、經皮、經口、局部或藉由吸入。較佳投與模式係經口及靜脈內。
本發明化合物可單獨投與或與佐劑組合投與，該等佐劑應可增强抑制劑穩定性、在某些實施例中有利於投與含其之醫藥組合物、提供增加之溶解或分散、增加抑制活性、提供輔助療法及諸如此類且包含其他活性成分。在一實施例中，舉例而言，可投與多種本發明化合物。有利的是，該等組合療法利用較低劑量之習用治療劑，由此避免在使用彼等藥劑作為單一療法時產生之可能之毒性及不良副效應。本發明化合物可以物理方式與習用治療劑或其他佐劑組合成單一醫藥組合物。有利的是，該等化合物然後可以單一劑型一起投與。在一些實 施例中，包括化合物之該等組合之醫藥組合物含有至少約5%、但更佳地至少約20%之式(I)化合物(w/w)或其組合。本發明化合物之最佳百分比(w/w)可有所變化且為彼等熟習此項技術者所熟知。另一選擇為，本發明化合物及習用治療劑或其他佐劑可單獨投與(連續或平行)。單獨投藥使得在投藥方案中具有較大靈活性。
如上文所提及，本發明化合物之劑型可包含彼等熟習此項技術者已知且適用於劑型之醫藥上可接受之載劑及佐劑。該等載劑及佐劑包含(例如)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白、緩衝物質、水、鹽或電解質及基於纖維素之物質。較佳劑型包含錠劑、膠囊、囊片、液體、溶液、懸浮液、乳液、菱形錠劑、糖漿、可重構粉末、粒劑、栓劑及經皮貼劑。已知製備該等劑型之方法(例如參見H.C.Ansel及N.G.Popovish,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第5版，Lea及Febiger(1990))。本發明化合物之劑量值及需求可由彼等熟習此項技術者根據適用於特定患者之可用方法及技術進行選擇。在一些實施例中，對於70kg患者而言，劑量值介於約1-1000mg/劑量之間。儘管每天一個劑量可足矣，但每天可給予最多5個劑量。對於口服劑量而言，可需要最高2000mg/天。如熟習此項技術者所瞭解，端視特定因素，可能需要較低或較高劑量。舉例而言，具體劑量及治療方案將取决於諸如以下等因素：患者之一般健康特徵、患者病症之嚴重程度及病程或對該病症之處置以及治療醫師之判斷。

Claims (13)

  1. 一種式I化合物， 或其鹽，其中：Cy係選自C3-10環烷基、雜環基、芳基及雜芳基之單環或雙環環系統，其中該等C3-10環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中之每一者視情况且獨立地經一個、兩個或三個選自以下之取代基基團取代：鹵素、-C1-3-烷基、-OC1-3-烷基、-CF3、氰基、側氧基、-N(C1-3-烷基)2、-NH(C1-3-烷基)、-NHCOC1-3-烷基、-C(O)C1-3-烷基、-C(O)OC1-3烷基、羥基C1-3烷基或雜芳基；且R1及R2獨立地選自H、C1-3烷基、羥基C1-3烷基、-CH2NHC(O)OC1-4烷基、-CH2OC(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4-烷基、-C(O)H、-COOH、-C(O)NHC1-4-烷基及C(O)N(C1-4-烷基)2；或R1及R2一起形成C3-6環烷基或C3-6-雜環基。
  2. 如請求項1之式I化合物，其中：Cy係苯基、環己基、二氫茚基、2,3-二氫苯幷呋喃基或四氫喹啉基，其各自視情况經一個、兩個或三個獨立地選自-Cl、-F、C1-3烷基、側氧基及CN之取代基基團取代；且R1及R2獨立地選自H、C1-3烷基、羥基C1-3烷基、-CH2NHC(O)OC1-4烷基、-C(O)N(C1-4-烷基)2及-CH2OC(O)C1-4烷 基。
  3. 如請求項1或2之式I化合物，其中：Cy係視情况經一個、兩個或三個獨立地選自-Cl、-F、C1-3烷基及CN之取代基基團取代之苯基。
  4. 如請求項1或2之式I化合物，其中：Cy係經CN取代且視情况經一個或兩個獨立地選自-Cl、-F及C1-3烷基之其他基團取代之苯基；R1係-CH3；且R2係-CH3或-CH2OH。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中：R2係-CH2OH。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中：R2係-CH3。
  7. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群： 及其醫藥上可接受之鹽。
  8. 如請求項7之化合物，其選自由以下編號之化合物組成之群：1-11、13、15、18、19、22、23、26、28、29A、29B、30-33、35、39、41、42、45及46。
  9. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至7中任一項之化合物及醫藥上可接受之賦形劑或載劑。
  10. 一種如請求項1至7中任一項之化合物之用途，其用以製造用於治療可藉由抑制醛固酮合成酶來緩解之疾病或病症之醫藥。
  11. 如請求項10之用途，其中可藉由抑制醛固酮合成酶來緩解之該疾病或病症係選自糖尿病性腎病變、腎小球硬化症、腎小球腎炎、IGA腎病變、腎炎症候群局灶性節段性腎小球硬化症(FSGS)、高血壓、肺動脈高血壓、克羅恩氏症候群(Conn’s syndrome)、收縮性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭、左心室功能障礙、左心室僵硬及纖維化、左心室充盈異常、動脈僵硬、動脈粥樣硬化及與原發性或繼發性醛固酮過多症有關之心血管發病、腎上腺增生及原發性與繼發性醛固酮過多症。
  12. 如請求項11之用途，其中該疾病或病症係選自糖尿病性腎病變、腎小球硬化症、腎小球腎炎、IGA腎病變、腎炎症候群及局灶性 節段性腎小球硬化症(FSGS)。
  13. 如請求項11之用途，其中該疾病係糖尿病性腎病變。
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