TW201443010A - 環烷基甲酸類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及環烷基甲酸類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本發明涉及一種通式(I)所示環烷基甲酸類衍生物及其可藥用鹽，其製備方法以及它們作為URAT1抑制劑，特別是作為與尿酸濃度水平異常相關的病症的治療劑的用途，其中通式(I)中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。□

Description

環烷基甲酸類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本發明涉及一種新型環烷基甲酸類衍生物及其可藥用鹽、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為URAT1抑制劑，特別是作為與尿酸濃度水平異常相關的病症的治療劑的用途。
尿酸是體內嘌呤的代謝產物。由於人體內缺乏降解尿酸的尿酸酶，尿酸主要藉由腎臟和腸道排出體外，其中腎臟是尿酸排泄的主要途徑。尿酸在腎臟的轉運直接調控血清尿酸濃度水平的高低。尿酸排出減少或生成增加均可導致高尿酸血症，其中90%是因為尿酸排泄減少所致。近年來，隨著人們生活水準的提高，高尿酸血症和痛風的患病率有明顯上升。高尿酸血症及原發性痛風與肥胖症、高脂血症、高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化等疾病呈顯著正相關。因此高尿酸症、痛風和糖尿病一樣，是危害人類健康的一種嚴重的代謝性疾病。
高尿酸血症(hyperuricemia)是指血液中的尿酸濃度超出正常範圍(37℃時血清中尿酸含量男性超過416μmolPL (70mgPL)；女性超過357μmolPL(60mgPL))的一種機體狀態。2009年，上海地區高尿酸血症患病率為10.0%，其中男性為11.1%，女性為9.4%；北京市1120例受試者高尿酸血症患病率為17.86%，其中男性為25.74%，女性為10.52%；廣州地區患病率居全國首位，男性27.9%，女性12.4%，總患病率高達21.81%。
痛風是長期嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄減少所引起的一組異質性、代謝性疾病，分原發性和繼發性兩種，臨床特點為高尿酸血症、重複發作的急性關節炎，常併發心腦血管疾病而危及生命。高危險人群包括男性和絕經期女性，發病高峰為40-50歲。痛風發病的先決條件是高尿酸血症，當血清中尿酸含量超過正常值時，尿酸鹽可沉積在組織中，造成痛風組織學改變。5%-12%的高尿酸血症患者最終發展成為痛風，高尿酸血症患者只有出現尿酸鹽結晶沉積、關節炎、腎病、腎結石等方可稱為痛風。
生理學及藥理學的研究發現腎臟尿酸鹽轉運的經典模式為：腎小球的過濾，腎小管的再吸收，腎小管的分泌，分泌後的再吸收。凡是影響上述4個過程的因素，都會影響腎臟對尿酸的排出量，腎小球過濾的尿酸98%以上被近端腎小管再吸收然後再分泌，故腎小管是影響尿酸排泄量最重要因素，其中近曲腎小管(也稱近端小管曲部)S1段是再吸收的場所，98%至100%過濾的尿酸在此處藉由小管上皮細胞刷狀緣膜上的尿酸轉運蛋白1(urate transporter 1,URAT1)進入上皮細胞。
URAT1也稱OAT4L(organic anion transporter 4-like)或尿酸鹽陰離子交換器(urate anion exchanger 1)。人URAT1(hURAT1)由染色體11q13上的SLC22A12基因編碼，含有10個外 顯子和9個內含子，其編碼的蛋白質與OAT4具有42%的同源性，由555個胺基酸殘基，12個跨膜結構以及位於細胞內部的-NH2和-COOH末端組成，是一個完整的跨膜蛋白。Enomoto等(Nature.2002；417(6887)：447-52)發現hURAT1具有轉運尿酸鹽的功能，並呈時間依賴性和飽和性。研究發現腎性低尿酸血症患者攜帶的SLC22A12基因發生突變，喪失編碼URAT1成熟蛋白的能力，提示URAT1對腎臟的尿酸再吸收功能具有重要意義。攜帶SLC22A12雜合子的日本人的URAT1基因序列的特異性突變使其血清尿酸濃度和痛風發病率降低。Iwai等(Kidney Int.2004；66(3)：935-44)對日本人群SLC22A12基因多態性進行研究，發現特定基因的多態性與低尿酸血症有關，體外表達證實一些突變可導致URAT1喪失轉運尿酸的功能。Taniguchi等(Arthritis Rheum.2005；52(8)：2576-2577)發現SCL22A12基因的G774A突變是痛風發生的抑制因子，雜合子G774A突變的患者血清尿酸濃度水平明顯比健康人低。Graessler等(Arthritis Rheum.2006；54(1)：292-300)報導在德國高加索人群中發現基因N端的多態性與腎臟尿酸排泄減少相關。Guan等(Scand J Rheumatol.2009；38(4)：276-81)在124名原發性痛風患者和168名健康中國男性受試者中，研究SLC22A12中基因序列sr893006的多態性，提示該基因序列的多態性可能是中國男性高尿酸血症患者的基因風險因素。URAT1將是今後開發治療痛風和高尿酸血症藥物的新靶點。
目前已有多個治療高尿酸血症和痛風的化合物處於臨床試驗和上市階段。其中進入臨床階段的特異性抑制URAT1的化合物僅Ardea Biosciences公司的臨床三期藥物lesinurad和臨床 一期藥物RDEA-3170。目前公開的URAT1抑制劑專利包括WO2006057460、WO2008153129、WO2010044403、WO2011046800、WO2011159839等。
為了達到更好的治療效果的目的，更好的滿足市場需求，我們希望能開發出新一代的高效低毒的針對URAT1靶點的抑制劑。本發明將提供一種新型結構URAT1抑制劑，並發現具有此類結構的化合物具有良好的活性，並表現出優異的降血清尿酸濃度，治療高尿酸血症和痛風的作用。
本發明的目的在於提供通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽： 其中：環A為環烷基，該環烷基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、胺基、羥基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；W1選自N或CRa；W2選自N或CRb；W3選自N或CRc； Ra、Rb或Rc各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR4、-S(O)mR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-NR5R6或-NR5C(O)R6，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR4、-S(O)mR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-NR5R6或-NR5C(O)R6的取代基所取代；R1選自氫原子或烷基；R2或R3各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、硝基、烷基、鹵烷基或羥烷基；R4選自氫原子、烷基、鹵素、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、羥基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基、羧酸酯基、-C(O)NR5R6、-NR5R6或-NR5C(O)R6的取代基所取代；R5或R6各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、胺基、羥基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且m為0、1或2。
在本發明一個較佳的實施方案中，一種通式(I)所示 的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其中環A為環烷基，較佳C3-6環烷基，更佳為環丙基、環丁基或環戊基，最佳為環丁基。
在本發明一個較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其中Rc選自氫原子、鹵素、氰基、烷基、環烷基、芳基、-OR4、-NR5R6或-NR5C(O)R6，其中該烷基、環烷基或芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基的取代基所取代；其中R4-R6如前面通式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其中Rc選自氫原子、鹵素、烷基或鹵烷基。
在本發明又一較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其中W2為CH。
在本發明又一較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其中R1為氫原子。
在本發明又一較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、 非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其中R1為烷基。
在本發明又一較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其中R2為氫原子。
在本發明又一較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其中R3選自氫原子或鹵素。
在本發明又一較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽： 其中：Rc、R2、R3的定義如通式(I)中所定義。
在本發明又一較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其為通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽： 其中：Rc、R2、R3的定義如通式(I)中所定義。
在本發明又一較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽： 其中：Rc、R2、R3的定義如通式(I)中所定義。
本發明典型的化合物包括，但不限於： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽。
本發明還提供一種製備通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽的方法，該方法包括：
通式(I-A)化合物與通式(I-B)化合物進行取代反應，視需要進一步在鹼性條件下進行水解反應得到通式(I)化合物；其中：X為離去基團，所述的離去基團為鹵素、OMs(甲磺醯氧基)、OTs(對甲苯磺醯氧基)或OTf(三氟甲磺醯氧基)，較佳為鹵素；Y選自氫原子或鈉原子；環A、W1至W3、R1至R3的定義如通式(I)中所述。
本發明還提供一種通式(I-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽： 其中： Y選自氫原子或鈉原子；W1選自N；W2選自CRb；W3選自N或CRc；Rb選自氫原子；Rc各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR4、-S(O)mR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-NR5R6或-NR5C(O)R6，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR4、-S(O)mR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-NR5R6或-NR5C(O)R6的取代基所取代；R2或R3各自獨立地為氫原子；較佳的，Rc選自烷基或烷氧基，其中該烷基或烷氧基進一步被一個或多個選自氰基、硝基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR4、-S(O)mR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-NR5R6或-NR5C(O)R6的取代基所取代；R4選自氫原子、烷基、鹵素、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、羥基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基、羧酸酯基、-C(O)NR5R6、-NR5R6或-NR5C(O)R6的取代基 所取代；R5或R6各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、胺基、羥基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且m為0、1或2。
通式(I-A)典型的化合物包括，但不限於： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽。
本發明進一步涉及一種醫藥組成物，其含有治療有效量的本發明通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。該醫藥組成物進一步含有另外一種或多種降尿酸藥物，該降尿酸藥物選自URAT1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤脫氫酶或黃嘌呤氧化還原酶抑制劑，較佳為別嘌呤醇、非布索坦或FYX-051。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備抑制URAT1的藥物中的用途。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備降低血清尿酸濃度水平的藥物中的用途。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備治療或預防以尿酸濃度水平異常為特徵的病症的藥物中的用途，其中該病症選自痛風、復發性痛風發作、痛風性關節炎、高尿酸血症、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊-萘二氏綜合症(Lesch-Nyhan綜合症)、凱-賽二氏綜合症(Kelley-Seegmiller綜合症)、腎病、腎結石、腎衰竭、關節炎症、關節炎、尿石症、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進、銀屑病、結節病或次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶缺乏 症等，較佳為痛風或高尿酸血症。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備降低血清尿酸濃度水平的藥物中的用途，其中該藥物進一步與另外一種或多種降尿酸藥物聯合應用，該降尿酸藥物選自URAT1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤脫氫酶或黃嘌呤氧化還原酶抑制劑，較佳為別嘌呤醇、非布索坦或FYX-051等。
本發明還涉及一種抑制URAT1活性的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。
本發明還涉及一種降低血清尿酸濃度水平的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。
換言之，本發明涉及一種治療或預防以尿酸濃度水平異常為特徵的病症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其中該病症選自痛風、復發性痛風發作、痛風性關節炎、高尿酸血症、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊-萘二氏綜合症(Lesch-Nyhan綜合症)、凱-賽二氏綜合症(Kelley-Seegmiller綜合症)、腎病、腎結石、腎衰竭、關節炎症、關節炎、尿石症、 鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進、銀屑病、結節病或次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶缺乏症等，較佳為痛風或高尿酸血症。
本發明還涉及一種降低血清尿酸濃度水平的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，以及另外一種或多種降尿酸藥物，其中該降尿酸藥物選自URAT1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤脫氫酶或黃嘌呤氧化還原酶抑制劑等，較佳為別嘌呤醇、非布索坦或FYX-051等。
本發明還涉及作為抑制URAT1活性的藥物的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。
本發明還涉及作為降低血清尿酸濃度水平的藥物的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。
本發明還涉及作為治療或預防以尿酸濃度水平異常為特徵的病症的藥物的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其中該病症選自痛風、復發性痛風發作、痛風性關節炎、高尿酸血症、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊-萘二氏綜合症(Lesch-Nyhan綜合症)、凱-賽二氏綜合症(Kelley-Seegmiller綜合症)、腎病、腎結石、腎衰竭、關 節炎症、關節炎、尿石症、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進、銀屑病、結節病或次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶缺乏症等，較佳為痛風或高尿酸血症。
本發明還涉及作為降低血清尿酸濃度水平的藥物的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，該藥物進一步包含另外一種或多種降尿酸藥物，其中該降尿酸藥物選自URAT1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤脫氫酶或黃嘌呤氧化還原酶抑制劑等，較佳為別嘌呤醇、非布索坦或FYX-051等。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組成物的方法製備口服組成物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉或藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物質，例如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素，或延 長時間物質例如乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊，或其中活性成分與水溶性載體例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑，例如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑可以是天然產生的磷脂例如卵磷脂，或烯氧化物與脂肪酸的縮合產物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產物，例如聚環氧乙烷脫水山梨醇單油酸酯。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油例如液體石蠟中配製而成。油懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入上述的甜味劑和嬌味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑例如丁羥茴醚或α-生育酚保存這些組成物。
藉由加入水可使適用於製備水混懸也的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一 種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可說明上述的例子。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、嬌味劑和著色劑。藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組成物。
本發明的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液體石蠟或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦單油酸酯，和該偏酯和環氧乙烷的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯。乳劑也可以含有甜味劑、嬌味劑、防腐劑和抗氧劑。可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配製糖漿和酏劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可在使用的可接受的溶媒和溶劑中有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳。例如將活性成分溶於大豆油和卵磷脂的混合物中。然後將油溶液加入水和甘油的混合物中處理形成微乳。可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本發明化合物恒定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恒定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液， 例如1,3-丁二醇中製備的溶液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用包括合成甘油單或二酯在內的任何調和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以製備注射劑。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。此類物質包括可哥脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年齡、病人的體重、病人的健康狀況、病人的行被、病人的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
(發明概述)
除非有相反陳述，否則下列用在說明書和權利要求書中的術語具有下述含義。
“烷基”指飽和的脂族煙基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。較佳含有1至10個碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的烷基，最佳含有1至4個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、 1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。
術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯 基、1-、2-或3-丁烯基等。較佳為C2-10烯基，更佳為C2-6烯基，最佳為C2-4烯基。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。
術語“炔基”指至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。較佳為C2-10炔基，更佳為C2-6炔基，最佳為C2-4炔基。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。
“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀煙取代基，其包括3至20個碳原子，較佳包括3至12個碳原子，更佳環烷基環包含3至10個碳原子，最佳環烷基環包含3至6個碳原子，最佳為環丙基或環丁基。單環環烷基的非限制性實施例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等，較佳為環丙基、環己烯基。多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。環烷基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一 個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。
“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至20個環原子，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包括3至12個環原子，其中1至4個是雜原子，更佳雜環基環包含3至10個環原子，更佳雜環基環包含5至6個環原子。單環雜環基的非限制性實施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氫呋喃基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。雜環基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。
“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，更佳為苯基和萘基，最佳為苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含：
芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基、羧酸酯基、-OR4、-S(O)mR4、-C(O)R4、-C(O)NR5R6、-NR5R6或-NR5C(O)R6，其中R4、R5、R6、m如通式(I)中所定義。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，更佳為5員或6員，例如噻二唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
雜芳基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的環烷基)，其中烷基、環烷基的定義如上所述。非限制性實施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。烷氧基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自為烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。
“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基的定義如上所述。
“羥基”指-OH基團。
“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基的定義如上所述。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“側氧基”指=O。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(環烷基)，其中烷基、環烷基的定義如上所述。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
(本發明的合成方法)
為了完成本發明的合成目的，本發明採用如下的合成技術方案：一種製備通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內 消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽的方法，該方法包括：
化合物(I-a)和硫化鈉在溶劑中反應得到稠環化合物(I-A)，稠環化合物(I-A)與化合物(I-B)進行取代反應，視需要進一步在鹼性條件下進行水解反應得到通式(I)化合物；其中：X為離去基團，該離去基團為鹵素、OMs(甲磺醯氧基)、OTs(對甲苯磺醯氧基)或OTf(三氟甲磺醯氧基)，較佳為鹵素；Y選自氫原子或鈉原子；環A、W1至W3、R1至R3的定義如通式(I)中所定義。
一種製備通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽的方法，該方法包括：
化合物(II-a)和硫化鈉在溶劑中反應得到喹啉化合物(II-A)，喹啉化合物(II-A)與化合物(II-B)進行取代反應，視需要進一步在鹼性條件下進行水解反應得到通式(II)化合物；其中：X為離去基團，該離去基團為鹵素、OMs(甲 磺醯氧基)、OTs(對甲苯磺醯氧基)或OTf(三氟甲磺醯氧基)，較佳為鹵素；Y選自氫原子或鈉原子；R1選自氫原子或烷基；Rc、R2、R3的定義如通式(II)中所定義。
一種製備通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽的方法，該方法包括：
化合物(II-a)和硫化鈉在溶劑中反應得到喹啉化合物(II-A)，喹啉化合物(II-A)與化合物(III-B)進行取代反應，視需要進一步在鹼性條件下進行水解反應得到通式(III)化合物；其中：X為離去基團，該離去基團為鹵素、OMs(甲磺醯氧基)、OTs(對甲苯磺醯氧基)或OTf(三氟甲磺醯氧基)，較佳為鹵素；Y選自氫原子或鈉原子；R1選自氫原子或烷基；Rc、R2、R3的定義如通式(III)中所定義。
一種製備通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽的方法，該方法包括：
喹啉化合物(II-A)與鹵乙酸酯化合物進行取代反應，得到通式(IV-A)化合物；通式(IV-A)化合物與二鹵乙烷反應；視需要進一步在鹼性條件下進行水解反應得到通式(IV)化合物；其中：Y選自氫原子或鈉原子；R1選自氫原子或烷基；Rc、R2、R3的定義如通式(IV)中所定義。
上述的試驗方案中提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、正丁基鋰、第三丁醇鉀或四丁基溴化銨，該該無機鹼類包括但不限於碳酸銫、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫化鈉；上述的試驗方案中所用溶劑包括但不限於：N,N-二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、二氯甲烷、1,4-二噁烷、乙腈、1,2-二氯乙烷、二甲基亞碸或二苯醚。
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制本發明的範圍。
本發明實施例或測試例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未注明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或質譜(MS)來確定的。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑 為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)，化學位移是以10-6(ppm)作為單位給出。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
薄層色譜矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm至0.2mm，薄層色譜分離純化產品採用的規格是0.4mm至0.5mm矽膠板。
管柱色譜一般使用煙臺黃海200至300目矽膠為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organnics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中如無特殊說明，反應均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
實施例中如無特殊說明，反應中的溶液是指水溶液。
實施例中如無特殊說明，反應的溫度為室溫。
室溫為最適宜的反應溫度，溫度範圍是20℃至30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：石油醚和乙酸乙酯體系，D：丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
純化化合物採用的管柱色譜的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑的體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：正己烷和丙酮體系，D：正己烷，E：乙酸乙酯，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和酸性或鹼性試劑等進行調節。
實施例1 1-(喹啉-4-硫基)環丁基甲酸
第一步 1-(喹啉-4-硫基)環丁基甲酸乙酯
將4-氯喹啉1a(300mg，1.83mmol)和硫化鈉(143mg，1.83mmol)加入到4mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至70℃，攪拌反應4小時。TLC監測反應的進行，顯示反應完成後，得到的4-喹啉硫醇鈉的DMF溶液備用，直接用於下一步反應。將1-溴環丁烷甲酸乙酯(154mg，0.72mmol)直接加入到預製的4-喹啉硫醇鈉DMF溶液中，加熱至70℃，攪拌反應16小時。TLC顯示反應完成，向反應液加入100mL飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-(喹啉-4-硫基)環丁基甲酸乙酯1b，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：288.1[M+1]
第二步 1-(喹啉-4-硫基)環丁基甲酸
將1-(喹啉-4-硫基)環丁基甲酸乙酯1b(172mg，0.6mmol)溶解於8mL甲醇和水(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入氫氧化鈉(96mg，2.4mmol)，加畢，加熱至50℃，攪拌反應4小時。反應液減壓蒸除甲醇，水相用乙醚洗滌(4mL×1)，往水相中滴加1M鹽酸至 反應液pH為1，用乙醚洗滌，水相用飽和碳酸鈉溶液調節至pH為4，有沉澱析出，過濾，濾餅乾燥，得到標題產物1-(喹啉-4-硫基)環丁基甲酸1(110mg，淺黃色固體)，產率：71%。
MS m/z(ESI)：260.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.15(s,1H),8.72(d,J=4.8Hz,1H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.81(t,J=7.6Hz,1H),7.66(t,J=7.6Hz,1H),7.16(d,J=4.8Hz,1H),2.92(dt,J=12.8,9.2Hz,2H),2.45-2.30(m,2H),2.30-2.20(m,1H),2.10-1.95(m,1H).
實施例2 1-((6-(三氟甲基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
第一步 4-氯-6-(三氟甲基)喹啉
將6-(三氟甲基)喹啉-4-醇2a(50mg，0.2mmol，採用公知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2005,15(4),1015-1018”製備而得)加入到三氯氧磷(108mg，0.7mmol)中，加 畢，加熱至90℃，攪拌反應2小時。滴加飽和碳素氫鈉溶液至反應液pH為8至9，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相減壓濃縮，得到標題產物4-氯-6-(三氟甲基)喹啉2b(60mg，無色油狀物)，直接用於下步反應。
第二步 6-(三氟甲基)喹啉-4-硫醇
將4-氯-6-(三氟甲基)喹啉2b(50mg，0.2mmol)和硫化鈉(51mg，0.6mmol)加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至80℃，攪拌反應2小時。向反應液中加入50mL水，滴加1M鹽酸至反應液pH為5至6，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物6-(三氟甲基)喹啉-4-硫醇2c(40mg，黃色固體)，產率：81%。
MS m/z(ESI)：230.1[M+1]
第三步 1-((6-(三氟甲基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯
將6-(三氟甲基)喹啉-4-硫醇2c(40mg，0.17mmol)，1-溴環丁烷甲酸乙酯(43mg，0.21mmol)和碳酸銫(171mg，0.52mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加熱至60℃，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入20mL水，攪拌均勻，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-((6-(三氟甲基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯2d(10mg，淺黃色油狀物)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：356.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.77(d,J=4.77Hz,1H),8.46(s,1H),8.18(d,J=8.78Hz,1H),7.83-7.95(m,1H),7.21(d,J=5.02Hz,1H),4.17(q,J=7.11Hz,2H),2.93-3.07(m,2H),2.41-2.54(m,2H),2.26-2.41(m,1H),2.01-2.19(m,1H),1.17(t,J=7.15Hz,3H)
第四步 1-((6-(三氟甲基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
將1-((6-(三氟甲基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯2d(160mg，0.45mmol)溶解於6mL甲醇和水(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入氫氧化鈉(54mg，1.35mmol)，加畢，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，向所得殘餘物種加入20mL水，攪拌均勻，滴加1M鹽酸至反應液pH為5至6，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-((6-(三氟甲基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸2(10mg，淺黃色固體)，產率：6.8%。
MS m/z(ESI)：328.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.88(d,1H),8.40(s,1H),8.23(d,1H),8.08(d,1H)7.32(d,1H),2.88-2.95(m,2H),2.35-2.42(m,2H),2.22-2.24(m,1H),2.02-2.04(m,1H)
實施例3 1-((6-溴喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
第一步 6-溴喹啉-4-硫醇
將6-溴-4-氯喹啉3a(260mg，1.1mmol，採用公知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2012,22(4),1569-1574”製備而得)和硫化鈉(100mg，1.3mmol)加入到4mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至80℃，攪拌反應2小時。向反應液中加入50mL水，滴加1M鹽酸至反應液pH為5至6，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物6-溴喹啉-4-硫醇3b(257mg，黃色油狀物)，直接用於下步反應。
第二步 1-((6-溴喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯
氬氣氛下，將6-溴喹啉-4-硫醇3b(257mg，1.1mmol)，1-溴環丁烷甲酸乙酯(266mg，1.3mmol)和碳酸銫(371mg，1.1mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加熱至60℃，攪拌反應2小時。反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌(10mL×3)，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-((6-溴喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯3c(300mg，棕色油狀物)，產率：77%。
MS m/z(ESI)：368.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.67(d,J=4.77Hz,1H),8.31(d,J=2.13Hz,1H),7.94(d,J=8.91Hz,1H),7.78(dd,J=9.03,2.13Hz,1H),7.15(d,J=4.89Hz,1H),4.16(q,J=7.15Hz,2H),2.86-3.04(m,2H),2.39-2.51(m,2H),2.25-2.37(m,1H),2.00-2.15(m,1H),1.16(t,J=7.09Hz,3H)
第三步 1-((6-溴喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
將1-((6-溴喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯3c(100mg，0.27mmol)和水合氫氧化鋰(23mg，0.55mmol)溶解於6mL四氫呋喃，乙醇和水(V：V：V=4：1：1)的混合溶劑中，攪拌反應3小時。滴加1M鹽酸至反應液pH為5至6，分液，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-((6-溴喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸3(20mg，白色固體)，產率：22%。
MS m/z(ESI)：338.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.17(s,1H),8.75-8.79(m,1H),8.24(s,1H),7.87-7.98(m,2H),7.21-7.25(m,1H),2.83-2.95(m,2H),2.30-2.41(m,2H),2.16-2.27(m,1H),1.97-2.08(m,1H)
實施例4 1-((6-甲氧基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
第一步 6-甲氧基喹啉-4-硫醇
將4-氯-6-甲氧基喹啉4a(590mg，3.1mmol，採用“專利申請WO2003087098”公開的方法製備而得)和硫化鈉(713mg，9.3mmol)加入到4mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至80℃，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入5mL甲醇，攪拌均勻，再加入硼氫化鈉(59mg，1.5mmol)，加畢，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中10mL水，攪拌均勻，滴加1M鹽酸調節pH為5至6，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物6-甲氧基喹啉-4-硫醇4b(477mg，黃色固體)，直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：192.2[M+1]
第二步 1-((6-甲氧基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯
將6-甲氧基喹啉-4-硫醇4b(477mg，2.5mmol)，1-溴環丁烷甲酸乙酯(620mg，2.9mmol)和碳酸銫(326mg，7.5mmol)依次加入到10mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加熱至60℃，攪拌反應2小時。 反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×4)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-((6-甲氧基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯4c(620mg，棕色油狀物)，產率：78%。
MS m/z(ESI)：318.2[M+1]
第三步 1-((6-甲氧基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
將1-((6-甲氧基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯4c(50mg，0.15mmol)和氫氧化鈉(19mg，0.47mmol)溶解於6mL四氫呋喃，乙醇和水(V：V：V=4：1：1)的混合溶劑中，攪拌反應16小時。反應液減壓蒸除四氫呋喃，滴加3M鹽酸至反應液pH為5至6，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-((6-甲氧基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸4(10mg，黃色固體)，產率：22%。
MS m/z(ESI)：290.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.45(d,1H),7.91(d,1H),7.42-7.45(m,2H),7.33(d,1H),3.96(s,3H),2.96-3.04(m,2H),2.43-2.47(m,2H),2.30-2.33(m,1H),2.09-2.11(m,1H)
實施例5 1-((6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
第一步 1-((6-羥基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯
將1-((6-甲氧基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯4c(200mg，0.63mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，滴加溴化硼(400mg，1.58mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，加畢，攪拌反應2小時。向反應液中加入30mL水，滴加飽和碳酸氫鈉溶液調節反應液pH為8至9，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-((6-羥基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯5a(100mg，棕色油狀物)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：304.2[M+1]
第二步 1-((6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯
將1-((6-羥基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯5a(50mg，0.17mmol)，2-溴乙基甲基醚(28mg，0.20mmol)和碳酸鉀(34mg，0.25mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加熱至60℃，攪 拌反應2小時。反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×4)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-((6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯5b(40mg，棕色油狀物)，產率：67%。
MS m/z(ESI)：362.2[M+1]
第三步 1-((6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
將1-((6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯5b(40mg，0.11mmol)和氫氧化鈉(11mg，0.28mmol)溶解於5mL四氫呋喃和水(V：V=4：1)的混合溶劑中，攪拌反應3小時。反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯洗滌，滴加2M鹽酸至水相pH為5至6，用正丁醇萃取(15mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-((6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸5(3mg，白色固體)，產率：8.1%。
MS m/z(ESI)：334.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.46(d,1H),7.89(d,1H),7.47(d,1H),7.44(d,1H),7.34(d,1H),4.28(t,2H),3.84(t,2H),3.46(s,3H),2.96-3.02(m,2H),2.30-2.46(m,3H),2.07-2.16(m,1H)
實施例6 1-((6-(3-氟苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
第一步 1-((6-(3-氟苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯
氬氣氛下，將1-((6-溴喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯3c(100mg，0.27mmol)，3-氟苯基硼酸6a(46mg，0.33mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(20mg，0.03mmol)和碳酸鈉(43mg，0.41mmol)依次加入到5mL的1,4-二噁烷和水(V：V=4：1)的混合溶劑中，加畢，加熱至90℃，攪拌反應16小時。過濾反應液，濾液中加入10mL水，攪拌均勻，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-((6-(3-氟苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯6b(85mg，黑色油狀物)，產率：89%。
MS m/z(ESI)：382.0[M+1]
第二步 1-((6-(3-氟苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
將1-((6-(3-氟苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯6b(85mg，0.24mmol)和水合氫氧化鋰(20mg，0.48mmol)溶解於6mL四氫呋喃，甲醇和水(V：V：V=4：1：1)的混合溶劑中，攪拌反應16小時。滴加1M鹽酸調節反應液pH為5至6，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×1)，無水 硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-((6-(3-氟苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸6(10mg，黃色固體)，產率：13%。
MS m/z(ESI)：352.2[M-1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.30(s,1H),8.56-8.60(m,1H),8.22-8.26(m,1H),8.0-8.10(m,2H),7.56-7.68(m,4H),7.24-7.32(m,1H),2.80-2.91(m,2H),2.03-2.21(m,3H),1.84-1.95(m,1H)
實施例7 1-((6-(4-氟苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
第一步 1-((6-(4-氟苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯
氬氣氛下，將1-((6-溴喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯3c(100mg，0.27mmol)，4-氟苯基硼酸7a(46mg，0.33mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(20mg，0.03mmol)和碳酸鈉(43mg，0.41mmol)依次加入到5mL的1,4-二噁烷和水(V：V=4：1)的混合溶劑中，加畢，加熱至90℃，攪拌反應16小時。過濾反應液，濾液中加入10mL水，攪拌均勻，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過 濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-((6-(4-氟苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯7b(90mg，黑色油狀物)，產率：87%。
MS m/z(ESI)：382.0[M+1]
第二步 1-((6-(4-氟苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
將1-((6-(4-氟苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯7b(90mg，0.24mmol)和水合氫氧化鋰(20mg，0.48mmol)溶解於6mL四氫呋喃，甲醇和水(V：V：V=4：1：1)的混合溶劑中，攪拌反應16小時。滴加1M鹽酸調節反應液pH為5至6，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-((6-(4-氟苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸7(10mg，黃色固體)，產率：12%。
MS m/z(ESI)：354.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.20(s,1H),8.60-8.64(m,1H),8.18-8.23(m,1H),8.03-8.07(m,2H),7.83-7.88(m,2H),7.43-7.47(m,1H),7.31-7.39(m,2H),2.83-2.95(m,2H),2.19-2.30(m,2H),2.07-2.18(m,1H),1.89-2.0(m,1H)
實施例8 1-((6-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
第一步 1-((6-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯
氬氣氛下，將1-((6-溴喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯3c(150mg，0.41mmol)，(3-(三氟甲基)苯基)硼酸8a(93mg，0.49mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(30mg，0.04mmol)和碳酸鈉(65mg，0.62mmol)依次加入到5mL的1,4-二噁烷和水(V：V=4：1)的混合溶劑中，加畢，加熱至90℃，攪拌反應16小時。過濾反應液，濾液中加入10mL水，攪拌均勻，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-((6-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯8b(150mg，棕色油狀物)，產率：85%。
MS m/z(ESI)：432.3[M+1]
第二步 1-((6-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
將1-((6-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯8b(150mg，0.35mmol)和氫氧化鈉(28mg，0.70mmol)溶解於6mL四氫呋喃，甲醇和水(V：V：V=4：1：1)的混合溶劑中，攪拌反應16小 時。滴加1M鹽酸調節反應液pH為5至6，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-((6-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸8(10mg，黃色固體)，產率：7%。
MS m/z(ESI)：404.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.09(s,1H),8.78-8.86(m,1H),8.33-8.38(m,1H),8.22-8.31(m,1H),8.08-8.18(m,3H),7.75-7.87(m,2H),7.25-7.29(m,1H),2.90-3.02(m,2H),2.35-2.48(m,2H),2.21-2.32(m,1H),1.99-2.12(m,1H)
實施例9 1-((6-(甲氧基甲基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
第一步 (4-氯喹啉-6-基)甲醇
將4-氯-6-乙烯基喹啉9a(300mg，1.6mmol，採用公知的方法“專利申請WO2006132739”製備而得)溶解於40mL甲醇和二 氯甲烷(V：V=1：3)的混合溶劑中，用乾冰-丙酮浴控制反應液溫度為-78℃，臭氧置換三次，攪拌反應3小時。空氣置換，攪拌反應0.5小時，加入硼氫化鈉(240mg，6.4mmol)，撤去乾冰-丙酮浴，反應液自然升至室溫，攪拌反應0.5小時。向反應液中加入20mL飽和氯化銨溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物4-氯喹啉-6-基)甲醇9b(200mg，白色固體)，產率：67%。
MS m/z(ESI)：194.1[M+1]
第二步 4-氯-6-(甲氧基甲基)喹啉
將4-氯喹啉-6-基)甲醇9b(100mg，0.52mmol)溶解於3mL四氫呋喃中，冰浴控制反應液溫度為0℃，加入氫化鈉(19mg，0.78mmol)，攪拌反應10分鐘，再加入碘甲烷(221mg，1.56mmol)，加畢，撤去冰浴，反應液溫度緩慢升至室溫，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，將所得殘餘物溶解於50mL乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物4-氯-6-(甲氧基甲基)喹啉9c(108mg，白色固體)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：208.1[M+1]
第三步 6-(甲氧基甲基)喹啉-4-硫醇鈉
氬氣氛下，將4-氯-6-(甲氧基甲基)喹啉9c(108mg，0.52mmol)和硫化鈉(48mg，0.62mmol)加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中， 加畢，加熱至80℃，攪拌反應2小時。6-(甲氧基甲基)喹啉-4-硫醇鈉9d的DMF反應混合液直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：306.1[M+1]
第四步 1-((6-(甲氧基甲基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯
氬氣氛下，將1-溴環丁烷甲酸乙酯(128mg，0.62mmol)加入到第三步中預製的6-(甲氧基甲基)喹啉-4-硫醇鈉9d(118mg，0.52mmol)的N,N-二甲基甲醯胺混合溶液中，加畢，加熱至80℃，攪拌反應4小時。反應液減壓濃縮，得到標題產物1-((6-(甲氧基甲基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯9e(172mg，棕色固體)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：332.1[M+1]
第五步 1-((6-(甲氧基甲基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
將1-((6-(甲氧基甲基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯9e(172mg，0.52mmol)和水合氫氧化鋰(87mg，2.08mmol)溶解於4mL四氫呋喃和水(V：V=1：1)的混合溶劑中，攪拌反應16小時。滴加1M鹽酸至反應液pH為5至6，有機相減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-((6-(甲氧基甲基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸9(3mg，白色固體)，四步產率：2%。
MS m/z(ESI)：304.2[M+1]
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 8.59(s,1H),7.95-8.10(m,2H),7.55-7.70(d,1H),7.28-7.34(d,1H),4.58(s,2H),3.41(s,3H),3.01-3.16(m,2H),2.36-2.49(m,2H),2.21-2.35(m,1H),2.05-2.20(m,1H)
實施例10 1-((4-氰基萘-1-基)硫基)環丁基甲酸
第一步 1-((4-氰基萘-1-基)硫基)環丁基甲酸乙酯
將4-氟-1-萘甲腈10a(60mg，0.35mmol)和硫化鈉(30mg，0.38mmol)加入到0.8mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，室溫攪拌24小時，LC-MS監測反應的進行，顯示反應完成後，得到的4-氰基萘硫醇鈉的DMF溶液備用，直接用於下一步反應。將1-溴環丁烷甲酸乙酯(60mg，0.32mmol)直接加入到上述預製的4-氰基萘硫醇鈉的DMF溶液中，加熱至60℃，LC-MS監測反應的進行，待顯示原料轉化完全，向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，分離出有機相減壓濃縮，得到標題產物1-((4-氰基萘-1-基)硫基)環丁基甲酸乙酯10b(127mg，棕色固體)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：312.1[M+1]
第二步 1-((4-氰基萘-1-基)硫基)環丁基甲酸
將1-((4-氰基萘-1-基)硫基)環丁基甲酸乙酯10b(127mg，0.41mmol)和水合氫氧化鋰(69mg，1.64mmol)溶解於1.5mL四氫呋喃和水(V：V=2：1)的混合溶劑中，攪拌反應3小時。LC-MS監測反應的進行，待顯示原料消失，將反應液減壓蒸除四氫呋喃，加入10mL水，水相用乙醚洗滌，然後往水相中滴加1M稀鹽酸至反應液pH為2，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，分離出的有機相減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-((4-氰基萘-1-基)硫基)環丁基甲酸10(5mg，淺黃色固體)，兩步產率：4%。
MS m/z(ESI)：282.1[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44(d,J=8.2Hz,1H),8.27(d,J=8.0Hz,1H),7.82(d,J=7.4Hz,1H),7.72(dt,J=23.9,7.3Hz,2H),7.41(d,J=7.4Hz,1H),3.06-2.85(m,2H),2.54-2.30(m,3H),2.16-2.00(m,1H)
實施例11 1-((1,6-萘啶-4-基)硫基)環丁基甲酸
第一步 1,6-萘啶-4-硫醇
將4-氯-1,6-萘啶11a(60mg，0.36mmol，採用公知的方法“專利申請WO2008124083”製備而得)溶解於2mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加入硫化鈉(30mg，0.40mmol)，加畢，加熱至70℃，攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入5mL甲醇，攪拌均勻，再加入硼氫化鈉(12mg，0.3mmol)，加畢，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中10mL水，攪拌均勻，滴加1M鹽酸調節pH為5至6，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1,6-萘啶-4-硫醇11b(58mg，黃色油狀物)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：161.1[M-1]
第二步 1-((1,6-萘啶-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯
氬氣氛下，將1,6-萘啶-4-硫醇11b(58mg，0.32mmol)溶解於3mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加入1-溴環丁烷甲酸乙酯(98mg，0.47mmol)，加畢，加熱至70℃，攪拌反應16小時。向反應液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-((1,6-萘啶-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯11c(50mg，棕色固體)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：289.2[M+1]
第三步 1-((1,6-萘啶-4-基)硫基)環丁基甲酸
將1-((1,6-萘啶-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯11c(50mg，0.17mmol)溶解於4mL甲醇和水(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入氫氧化鈉(28mg，0.68mmol)，加畢，加熱至50℃，攪拌反應16小時。反應液減壓蒸除甲醇，加入10mL水，滴加1M鹽酸至反應液pH為4，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用1mL甲醇和水(V：V=1：1)的混合溶劑洗滌殘餘物，得到標題產物1-((1,6-萘啶-4-基)硫基)環丁基甲酸11(8mg，棕色固體)，三步產率：9%。
MS m/z(ESI)：261.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.28(s,1H),9.50(s,1H),8.91(d,J=4.8Hz,1H),8.78(d,J=5.8Hz,1H),7.90(d,J=5.8Hz,1H),7.27(d,J=4.8Hz,1H),3.04-2.83(m,2H),2.46-2.34(m,2H),2.30-2.20(m,1H),2.12-1.93(m,1H)
實施例12 1-((6-氟喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
第一步 6-氟喹啉-4-硫醇
氬氣氛下，將6-氟-4-氯喹啉12a(100mg，0.55mmol，採用公知的方法“Indian Journal of Heterocyclic Chemistry,2006,15(3),253-258”製備而得)和硫化鈉(129mg，1.65mmol)加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至80℃，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，加入10mL水，滴加1M鹽酸至反應液pH為5至6，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物6-氟喹啉-4-硫醇12b(100mg，黃色固體)，直接用於下步反應。
第二步 1-((6-氟喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯
將6-氟喹啉-4-硫醇12b(100mg，0.56mmol)，1-溴環丁烷甲酸乙酯(139mg，0.67mmol)和碳酸銫(545mg，1.67mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加熱至60℃，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，加入20mL水，攪拌均勻，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-((6-氟喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯12c(100mg，黃色油狀物)，產率：59%。
MS m/z(ESI)：306.1[M+1]
第三步 1-((6-氟喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
將1-((6-氟喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯12c(100mg，0.30mmol)和氫氧化鈉(39mg，0.98mmol)溶解於6mL四氫呋喃，乙醇和水(V：V：V=4：1：1)的混合溶劑中，攪拌反應2小時。反應液減壓 濃縮，加入20mL水，攪拌均勻，滴加1M鹽酸至反應液pH為5至6，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-((6-氟喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸12(10mg，白色固體)，產率：11%。
MS m/z(ESI)：278.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.52(s,1H),7.97-8.01(m,1H),7.81-7.84(m,1H),7.57-7.59(m,1H),7.46(s,1H),2.94-3.02(m,2H),2.23-2.28(m,2H),1.94-2.07(m,2H)
實施例13 1-((6-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
第一步 1-((6-(氰基甲氧基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯
將1-((6-羥基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯5a(50mg，0.17mmol)，溴乙腈(24mg，0.20mmol)和碳酸鉀(34mg，0.25mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至60℃，攪拌反應2小時。向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL ×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物1-((6-(氰基甲氧基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯13a(35mg，無色油狀物)，產率：63%。
MS m/z(ESI)：343.1[M-1]
第二步 1-((6-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
將1-((6-(氰基甲氧基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯13a(35mg，0.10mmol)溶解於6mL四氫呋喃，甲醇和水(V：V：V=4：1：1)的混合溶劑中，加入氫氧化鈉(6mg，0.15mmol)，攪拌反應2小時。反應液減壓蒸除四氫呋喃，加入10mL水，滴加2M鹽酸至反應液pH為5至6，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-((6-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸13(3mg，類白色固體)，產率：9%。
MS m/z(ESI)：348.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.80(d,1H),8.17(d,1H),7.75(d,1H),7.43(d,1H),7.33(d,1H),5.10(s,2H),3.78(s,3H),2.94-3.06(m,2H),2.38-2.46(m,2H),2.23-2.31(m,1H),2.02-2.12(m,1H)
實施例14 1-((6-(2-(甲胺基)-2-側氧基乙氧基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
第一步 1-((6-(2-(甲胺基)-2-側氧基乙氧基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯
將1-((6-羥基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯5a(50mg，0.17mmol)，2-氯-N-甲基乙醯胺(50mg，0.17mmol)和碳酸鉀(35mg，0.25mmol)依次加入到4mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至60℃，攪拌反應3小時。向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，反應液減壓濃縮，得到標題產物1-((6-(2-(甲胺基)-2-側氧基乙氧基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯14a(40mg，棕色油狀物)，產率：65%。
MS m/z(ESI)：373.3[M-1]
第二步 1-((6-(2-(甲胺基)-2-側氧基乙氧基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
將1-((6-(2-(甲胺基)-2-側氧基乙氧基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯14a(40mg，0.11mmol)溶解於5mL四氫呋喃和水(V：V=4：1)的混合溶劑中，加入氫氧化鈉(11mg，0.27mmol)，攪拌反應2小時。反應液減壓蒸除四氫呋喃，加入10mL水，滴加2M 鹽酸至反應液pH為5至6，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-((6-(2-(甲胺基)-2-側氧基乙氧基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸14(5mg，棕色固體)，產率：14%。
MS m/z(ESI)：347.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.76(d,1H),8.10(d,1H),7.67(d,1H),7.45(d,1H),7.30(d,1H),4.71(s,1H),4.42(s,1H),2.96-3.06(m,2H),2.73(s,3H),2.34-2.44(m,2H),2.24-2.32(m,1H),2.02-2.22(m,1H)
實施例15 1-((6-(2-羥基乙氧基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
第一步 1-((6-(2-羥基乙氧基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯
將1-((6-羥基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯5a(50mg，0.17mmol)，2-溴乙醇(25mg，0.20mmol)和碳酸鉀(35mg，0.25mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至60℃，攪拌反應3小時。向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，反應液減壓濃縮，得到標題產物1-((6-(2-羥基乙氧基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯15a(50mg，棕色油狀物)，產率：88%。
MS m/z(ESI)：348.2[M+1]
第二步 1-((6-(2-羥基乙氧基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
將1-((6-(2-羥基乙氧基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯15a(50mg，0.14mmol)溶解於5mL四氫呋喃和水(V：V=4：1)的混合溶劑中，加入氫氧化鈉(15mg，0.36mmol)，攪拌反應2小時。反應液減壓蒸除四氫呋喃，加入10mL水，滴加2M鹽酸至反應液pH為5至6，用正丁醇萃取(20mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-((6-(2-羥基乙氧基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸15(5mg，白色固體)，產率：11%。
MS m/z(ESI)：320.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.58(d,1H),7.98(d,1H),7.66(d,1H),7.56(d,1H),7.45(d,1H),4.26(t,2H),3.99(t,2H),3.02-3.10(m,2H),2.48-2.54(m,2H),2.32-2.38(m,1H),2.16-2.26(m,1H)
實施例16 1-((6-乙醯胺基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
第一步 N-(4-氯喹啉-6-基)乙醯胺
將4-氯-6-胺基喹啉16a(80mg，0.45mmol，採用公知的方法“Chinese Chemical Letters,2011,22(3),253-255”製備而得)，乙醯氯(35mg，0.45mmol)和三乙胺(91mg，0.90mmol)依次加到2mL二氯甲烷中，攪拌反應16小時。向反應液中加入10mL水淬滅反應，反應液分出水相，水相用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-(4-氯喹啉-6-基)乙醯胺16b(80mg，黃色固體)，直接用於下一步反應。
第二步 1-((6-乙醯胺基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯
氬氣氛下，將N-(4-氯喹啉-6-基)乙醯胺16b(112mg，0.51mmol)和硫化鈉(48mg，0.61mmol)溶解於2mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加熱至80℃，攪拌反應2小時。向反應液中加入1-溴環丁烷甲酸乙酯(126mg，0.61mmol)和碳酸銫(497mg，1.53mmol)，加畢，加熱至60℃，攪拌反應2小時。過濾反應液，濾餅用二氯甲 烷淋洗(10mL×2)，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物1-((6-乙醯胺基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯16c(45mg，黃色固體)，產率：26%。
MS m/z(ESI)：345.3[M+1]
第三步 1-((6-乙醯胺基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
將1-((6-乙醯胺基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯16c(45mg，0.13mmol)溶解於6mL四氫呋喃，乙醇和水(V：V：V=4：1：1)的混合溶劑中，加入水合氫氧化鋰(11mg，0.26mmol)，攪拌反應2小時。滴加1M鹽酸至反應液pH為5至6，加入10mL二氯甲烷，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-((6-乙醯胺基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸16(8mg，白色固體)，產率：20%。
MS m/z(ESI)：315.2[M-1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.15(s,1H),10.08(s,1H),8.55-8.61(m,2H),7.62-7.70(m,2H),7.48-7.55(m,1H),2.78-2.89(m,2H),2.27(s,3H),2.02-2.18(m,3H),1.82-1.93(m,1H)
實施例17 1-((6-氰基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
第一步 1-((6-氰基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯
將1-((6-溴喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯3c(100mg，0.27mmol)溶解於5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加入氰化亞銅(24mg，0.27mmol)，加畢，加熱至130℃，攪拌反應27小時。過濾反應液，濾餅用二氯甲烷淋洗(10mL×2)，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物1-((6-氰基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯17a(80mg，黃色油狀物)，產率：94%。
MS m/z(ESI)：313.2[M+1]
第二步 1-((6-氰基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
將1-((6-氰基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯17a(25mg，0.08mmol)和水合氫氧化鋰(3mg，0.16mmol)溶解於4mL四氫呋喃和水(V：V=4：1)的混合溶劑中，攪拌反應16小時。滴加1M鹽酸調節反應液pH為5至6，加入10mL二氯甲烷，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-((6-氰基喹啉-4- 基)硫基)環丁基甲酸17(10mg，白色固體)，產率：44%。
MS m/z(ESI)：283.2[M-1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.10(s,1H),8.68-8.78(m,1H),8.48-8.57(m,1H),7.98-8.15(m,2H),7.64-7.72(m,1H),2.80-2.95(m,2H),2.05-2.24(m,3H),1.84-1.96(m,1H)
實施例18 1-((6-(3-氰基苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
第一步 1-((6-(3-氰基苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯
氬氣氛下，將1-((6-溴喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯3c(100mg，0.27mmol)，3-氰基苯硼酸18a(48mg，0.33mmol)，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(20mg，0.03mmol)和碳酸鈉(43mg，0.41mmol)依次加入5mL的1,4-二噁烷和水(V：V=4：1)的混合溶劑中，加畢，加熱至90℃，攪拌反應2小時。過濾反應液，濾液中加入10mL水，攪拌均勻，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-((6-(3-氰基苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯18b(90mg，棕色液體)，產率：85%。
MS m/z(ESI)：389.0[M+1]
第二步 1-((6-(3-氰基苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
將1-((6-(3-氰基苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯18b(90mg，0.23mmol)和水合氫氧化鋰(19mg，0.46mmol)溶解於6mL四氫呋喃，甲醇和水(V：V：V=4：1：1)的混合溶劑中，攪拌反應16小時。滴加1M鹽酸調節反應液pH為5至6，加入10mL二氯甲烷，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物1-((6-(3-氰基苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸18(10mg，黃色固體)，產率：12%。
MS m/z(ESI)：361.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.30(s,1H),8.59-8.64(m,1H),8.27-8.34(m,2H),8.10-8.19(m,2H),8.03-8.09(m,1H),7.89-7.93(m,1H),7.74-7.78(m,1H),7.54-7.59(m,1H),2.81-2.95(m,2H),2.16-2.27(m,2H),2.06-2.15(m,1H),1.87-1.98(m,1H)
實施例19 1-((6-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
第一步 1-((6-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯
氬氣氛下，將1-((6-溴喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯3c(100mg，0.27mmol)，4-三氟甲基苯硼酸19a(62mg，0.33mmol)，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(20mg，0.03mmol)和碳酸鈉(43mg，0.41mmol)依次加入5mL的1,4-二噁烷和水(V：V=4：1)的混合溶劑中，加畢，加熱至90℃，攪拌反應2小時。過濾反應液，濾液中加入10mL水，攪拌均勻，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-((6-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯19b(90mg，棕色液體)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：432.0[M+1]
第二步 1-((6-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
將1-((6-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯19b(90mg，0.21mmol)和氫氧化鈉(17mg，0.42mmol)溶解於6mL四氫呋喃，甲醇和水(V：V：V=4：1：1)的混合溶劑中，攪拌反應16小 時。滴加1M鹽酸調節反應液pH為5至6，加入10mL二氯甲烷，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-((6-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸19(10mg，黃色固體)，產率：12%。
MS m/z(ESI)：404.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.20(s,1H),8.74-8.82(m,1H),8.32-8.38(m,1H),8.12-8.23(m,2H),8.01-8.07(m,2H),7.88-7.94(m,2H),7.21-7.28(m,1H),2.87-2.98(m,2H),2.35-2.45(m,2H),2.21-2.30(m,1H),1.98-2.10(m,1H)
實施例20 1-((6-(4-氰基苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
第一步 1-((6-(4-氰基苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯
氬氣氛下，將1-((6-溴喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯3c(100mg，0.27mmol)，4-氰基苯硼酸20a(48mg，0.33mmol)，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(20mg，0.03mmol)和碳酸鈉(43 mg，0.41mmol)依次加入5mL的1,4-二噁烷和水(V：V=4：1)的混合溶劑中，加畢，加熱至90℃，攪拌反應2小時。過濾反應液，濾液中加入10mL水，攪拌均勻，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-((6-(4-氰基苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯20b(90mg，棕色液體)，產率：85%。
MS m/z(ESI)：389.3[M+1]
第二步 1-((6-(4-氰基苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
將1-((6-(4-氰基苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯20b(90mg，0.23mmol)和水合氫氧化鋰(19mg，0.46mmol)溶解於6mL四氫呋喃，甲醇和水(V：V：V=4：1：1)的混合溶劑中，攪拌反應16小時。滴加1M鹽酸調節反應液pH為5至6，加入10mL二氯甲烷，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物1-((6-(4-氰基苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸20(10mg，黃色固體)，產率：12%。
MS m/z(ESI)：361.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.30(s,1H),8.81-8.90(m,1H),8.36-8.41(m,1H),8.24-8.30(m,1H),8.14-8.19(m,1H),7.97-8.12(m,4H),7.27-7.35(m,1H),2.90-3.04(m,2H),2.36-2.47(m,2H),2.21-2.34(m,1H),2.0-2.13(m,1H)
實施例21 1-((6-(2-氟苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
第一步 1-((6-(2-氟苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯
氬氣氛下，將1-((6-溴喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯3c(100mg，0.27mmol)，2-氟苯硼酸21a(46mg，0.33mmol)，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(20mg，0.03mmol)和碳酸鈉(43mg，0.41mmol)依次加入2.5mL的1,4-二噁烷和水(V：V=4：1)的混合溶劑中，加畢，加熱至90℃，攪拌反應2小時。過濾反應液，濾液中加入10mL水，攪拌均勻，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-((6-(2-氟苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯21b(80mg，棕色液體)，產率：77%。
MS m/z(ESI)：382.3[M+1]
第二步 1-((6-(2-氟苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
將1-((6-(2-氟苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯21b(80mg，0.21mmol)和氫氧化鈉(17mg，0.42mmol)溶解於6mL四氫呋喃，甲醇和水(V：V：V=4：1：1)的混合溶劑中，攪拌反應16小時。滴 加1M鹽酸調節反應液pH為5至6，加入10mL二氯甲烷，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物1-((6-(2-氟苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸21(10mg，黃色固體)，產率：14%。
MS m/z(ESI)：354.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.30(s,1H),8.78-8.86(m,1H),8.24-8.29(m,1H),8.13-8.20(m,1H),8.01-8.10(m,1H),7.66-7.76(m,1H),7.48-7.59(m,1H),7.35-7.46(m,2H),7.25-7.33(m,1H),2.88-3.02(m,2H),2.33-2.45(m,2H),2.18-2.30(m,1H),1.96-2.10(m,1H)
實施例22 1-((6-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
第一步 1-((6-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯
氬氣氛下，將1-((6-溴喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯3c(100mg，0.27mmol)，2-(三氟甲基)苯硼酸22a(62mg，0.33mmol)， 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(20mg，0.03mmol)和碳酸鈉(43mg，0.41mmol)依次加入5mL的1,4-二噁烷和水(V：V=4：1)的混合溶劑中，加畢，加熱至90℃，攪拌反應2小時。過濾反應液，濾液中加入10mL水，攪拌均勻，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-((6-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯22b(90mg，黑色液體)，產率：76%。
MS m/z(ESI)：432.3[M+1]
第二步 1-((6-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
將1-((6-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯22b(90mg，0.21mmol)和水合氫氧化鋰(18mg，0.42mmol)溶解於6mL四氫呋喃，甲醇和水(V：V：V=4：1：1)的混合溶劑中，攪拌反應16小時。滴加1M鹽酸調節反應液pH為5至6，加入10mL二氯甲烷，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物1-((6-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸22(10mg，淺黃色固體)，產率：12%。
MS m/z(ESI)：404.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.30(s,1H),8.58-8.64(m,1H),7.97-8.03(m,1H),7.88-7.94(m,2H),7.76-7.82(m,1H),7.66-7.73(m,2H),7.57-7.63(m,1H),7.52-7.56(m,1H),2.75-2.89(m,2H),2.0-2.17(m,3H),1.82-1.94(m,1H)
實施例23 1-((6-環丙基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
第一步 1-((6-環丙基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯
氬氣氛下，將1-((6-溴喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯3c(248mg，0.68mmol)，環丙基硼酸23a(174mg，2.0mmol)，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(50mg，0.07mmol)和碳酸鈉(108mg，1.02mmol)依次加入5mL的1,4-二噁烷和水(V：V=4：1)的混合溶劑中，加畢，加熱至90℃，攪拌反應17小時。過濾反應液，濾液中加入10mL水，攪拌均勻，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-((6-環丙基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯23b(180mg，黑色油狀物)，產率：81%。
MS m/z(ESI)：328.3[M+1]
第二步 1-((6-環丙基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
將1-((6-環丙基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯23b(180mg，0.55mmol)和氫氧化鈉(44mg，1.10mmol)溶解於6mL四氫呋 喃，甲醇和水(V：V：V=4：1：1)的混合溶劑中，攪拌反應16小時。滴加1M鹽酸調節反應液pH為5至6，加入10mL二氯甲烷，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-((6-環丙基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸23(20mg，白色固體)，產率：12%。
MS m/z(ESI)：300.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.17(s,1H),8.80-8.90(m,1H),7.97-8.08(m,1H),7.87-7.95(m,1H),7.64-7.75(m,1H),7.28-7.39(m,1H),2.93-3.07(m,2H),2.37-2.47(m,2H),2.21-2.34(m,2H),2.04-2.15(m,1H),1.10-1.20(m,2H),0.84-0.95(m,2H)
實施例24 1-((6-(氰基甲氧基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
第一步 4-氯-6-羥基喹啉
將4-氯-6-甲氧基喹啉4a(500mg，2.5mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，滴加氫碘酸(45%，5mL)，加畢，加熱至100℃，攪拌反應5小時。向反應液中加入20mL水，分出有機相，水相中滴加飽和碳酸鈉溶液調節pH為8至9，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物4-氯-6-羥基喹啉24a粗品(300mg，類白色固體)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：328.3[M+1]
第二步 2-((4-氯喹啉-6-基)氧基)乙腈
將4-氯-6-羥基喹啉24a(300mg，1.7mmol)溶解於10mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加入溴乙腈(240mg，2.0mmol)和碳酸鉀(350mg，2.5mmol)，加畢，加熱至60℃，攪拌反應3小時。向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2-((4-氯喹啉-6-基)氧基)乙腈24b(300mg，類白色固體)，產率：81%
MS m/z(ESI)：219.1[M+1]
第三步 2-((4-巰基喹啉-6-基)氧基)乙腈
將2-((4-氯喹啉-6-基)氧基)乙腈24b(250mg，1.15mmol)溶解於3mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加入硫化鈉(90mg，1.15mmol)，加畢，加熱至110℃，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，加入 10mL水，滴加1M鹽酸至反應液pH為5至6，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2-((4-巰基喹啉-6-基)氧基)乙腈24c(248mg，棕色油狀物)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：217.0[M+1]
第四步 1-((6-(氰基甲氧基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
將2-((4-巰基喹啉-6-基)氧基)乙腈24c(248mg，1.15mmol)溶解於3mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加入1-溴環丁烷甲酸(249mg，1.38mmol)和三乙胺(292mg，2.89mmol)，加畢，加熱至60℃，攪拌反應3小時。向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯洗滌(20mL×2)，滴加2M鹽酸至水相pH為3至4，用正丁醇萃取(50mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，再經高效液相製備得到標題產物1-((6-(氰基甲氧基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸24(10mg，類白色固體)，兩步產率：3%。
MS m/z(ESI)：313.1[M-1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.49(d,1H),7.95(d,1H),7.65(d,1H),7.51(dd,1H),7.44(d,1H),5.20(s,2H),2.97-3.02(m,2H),2.27-2.41(m,3H),2.05-2.08(m,1H)
實施例25 1-((6-(環丙基甲醯胺基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
第一步 N-(4-氯喹啉-6-基)環丙基甲醯胺
將4-氯-6-胺基喹啉16a(500mg，2.8mmol)，環丙基甲醯氯(293mg，2.8mmol)和三乙胺(566mg，5.6mmol)依次加到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，攪拌反應16小時。向反應液中加入10mL水淬滅反應，反應液分出水相，水相用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-(4-氯喹啉-6-基)環丙基甲醯胺25a(350mg，黃色固體)，產率：51%。
MS m/z(ESI)：247.2[M+1]
第二步 1-((6-(環丙基甲醯胺基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯
氬氣氛下，將N-(4-氯喹啉-6-基)環丙基甲醯胺25a(350mg，1.4mmol)和硫化鈉(133mg，1.7mmol)溶解於5mL的N,N-二甲基 甲醯胺中，加熱至80℃，攪拌反應2小時。向反應液中加入1-溴環丁烷甲酸乙酯(352mg，1.7mmol)和碳酸銫(1.38g，4.3mmol)，加畢，加熱至60℃，攪拌反應3小時。過濾反應液，濾餅用二氯甲烷淋洗(10mL×2)，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-((6-(環丙基甲醯胺基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯25b(95mg，黃色固體)，產率：18%。
MS m/z(ESI)：371.1[M+1]
第三步 1-((6-(環丙基甲醯胺基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
將1-((6-(環丙基甲醯胺基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯25b(95mg，0.26mmol)溶解於6mL四氫呋喃，乙醇和水(V：V：V=4：1：1)的混合溶劑中，加入水合氫氧化鋰(22mg，0.51mmol)，攪拌反應16小時。滴加1M鹽酸至反應液pH為5至6，加入10mL二氯甲烷，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-((6-(環丙基甲醯胺基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸25(10mg，白色固體)，產率：11%。
MS m/z(ESI)：343.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.15(s,1H),10.37(s,1H),8.60-8.65(m,1H),8.52-8.59(m,1H),7.66-7.71(m,1H),7.58-7.61(m,1H),7.48-7.58(m,1H),2.81-2.94(m,2H),2.05-2.30(m,4H),1.86-2.0(m,1H),0.78-0.92(m,4H)
實施例26 1-((6-胺基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
將1-((6-(環丙基甲醯胺基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸25(5mg，0.014mmol)溶解於5mL的1,4-二噁烷和水(V：V=4：1)的混合溶劑中，滴加4滴3M的濃鹽酸，加畢，加熱至90℃，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，用乙醚洗滌(10mL×2)所得殘餘物，得到標題產物1-((6-胺基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸26(15mg，土黃色固體)，產率：3%。
MS m/z(ESI)：275.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.17(s,1H),8.62-8.67(m,1H),7.43-7.50(m,1H),7.33-7.39(m,1H),7.13-7.24(m,2H),3.20(s,2H),2.87-3.0(m,2H),2.31-2.43(m,2H),2.17-2.28(m,1H),1.96-2.10(m,1H)
實施例27 1-((6-(羥甲基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
第一步 (4-氯喹啉-6-基)乙酸甲酯
冰浴下，將(4-氯喹啉-6-基)甲醇9b(60mg，0.31mmol)溶解於4mL四氫呋喃中，加入乙醯氯(37mg，0.47mmol)，加畢，撤去冰浴，反應液溫度自然升至室溫，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，將所得殘餘物溶解到50mL乙酸乙酯中，依次用飽和氯化銨溶液(10mL×2)和飽和氯化鈉溶液(10mL×2)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(4-氯喹啉-6-基)乙酸甲酯27a粗品(73mg，白色固體)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：236.1[M+1]
第二步 1-((6-(乙醯氧基甲基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯
氬氣氛下，將(4-氯喹啉-6-基)乙酸甲酯27a(73mg，0.31mmol)和硫化鈉(24mg，0.31mmol)加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至80℃，攪拌反應2小時。反應液降到室溫後，向其 中加入1-溴環丁烷甲酸乙酯(77mg，0.37mmol)，然後加熱至80℃繼續攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，得到標題產物1-((6-(乙醯氧基甲基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯27b粗品(111mg，棕色固體)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：360.2[M+1]
第三步 1-((6-(羥甲基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
將1-((6-(乙醯氧基甲基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯27b(111mg，0.31mmol)溶解於4mL四氫呋喃和水(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入水合氫氧化鋰(52mg，1.24mmol)，攪拌反應16小時。滴加1M鹽酸至反應液pH為5-6，減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-((6-(羥甲基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸27(15mg，黃色固體)，產率：17%。
MS m/z(ESI)：290.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.79(s,1H),8.37-8.43(m,1H),8.05-8.15(m,2H),7.56-7.65(d,1H),4.89(s,2H),3.10-3.20(m,2H),2.55-2.65(m,2H),2.32-2.44(m,1H),2.16-2.28(m,1H)
實施例28 1-((6-羥基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
將1-((6-羥基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯5a(50mg，0.17mmol)溶解於5mL四氫呋喃和甲醇(V：V=4：1)的混合溶劑中，加入1mL的飽和氫氧化鈉溶液，攪拌反應2小時。向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯洗滌，滴加2M鹽酸至水相pH為5至6，用正丁醇萃取(15mL×3)，合併有機相，有機相減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-((6-羥基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸28(8mg，黃色固體)，產率：18%。
MS m/z(ESI)：274.1[M-1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.54(d,1H),7.98(d,1H),7.58(d,1H),7.53(d,1H),7.44(d,1H),3.04-3.13(m,2H),2.48-2.56(m,2H),2.32-2.39(m,1H),2.14-2.22(m,1H)
實施例29 1-((6-(2-氰基乙基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
第一步 (E)-3-(4-羥基喹啉-6-基)丙烯腈
氬氣氛下，將6-溴-4-羥基喹啉29a(4.2g，18.9mmol)，丙烯腈(1.5g，28.3mmol)，三乙胺(3.8g，37.7mmol)，三苯基膦(3.7g，14.2mmol)和醋酸鈀(420mg，1.89mmol)依次加入到10mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至140℃，攪拌反應3小時。向反應液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(E)-3-(4-羥基喹啉-6-基)丙烯腈29b(1.5g，類白色固體)，產率：41%。
MS m/z(ESI)：195.0[M-1]
第二步 3-(4-羥基喹啉-6-基)丙腈
將(E)-3-(4-羥基喹啉-6-基)丙烯腈29b(50mg，0.26mmol)溶解於20mL二氯甲烷和甲醇(V：V=3：1)的混合溶劑中，依次加入三乙胺(10mg，0.10mmol)和鈀碳(5mg，10%)，加畢，氫氣置換三次，攪拌反應7小時。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物3-(4-羥基喹啉-6-基)丙腈29c粗品(50mg，黃色油狀物)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：197.1[M-1]
第三步 3-(4-氯喹啉-6-基)丙腈
將3-(4-羥基喹啉-6-基)丙腈29c(50mg，0.25mmol)加入到2 mL的三氯氧磷中，加熱至100℃，攪拌反應2小時。停止加熱，反應液溫度自然冷卻至室溫，加入到20mL冰水中，滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為7至8，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物3-(4-氯喹啉-6-基)丙腈29d(40mg，棕色油狀物)，產率：73%。
MS m/z(ESI)：217.1[M+1]
第四步 3-(4-巰基喹啉-6-基)丙腈
將3-(4-氯喹啉-6-基)丙腈29d(40mg，0.19mmol)和硫化鈉(22mg，0.28mmol)加入到3mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加熱至100℃，攪拌反應3小時。向反應液中加入10mL水，滴加1M鹽酸至反應液pH為5至6，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物3-(4-巰基喹啉-6-基)丙腈29e(40mg，黃色油狀物)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：215.1[M+1]
第五步 1-((6-(2-氰基乙基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯
將3-(4-巰基喹啉-6-基)丙腈29e(40mg，0.19mmol)，1-溴環丁烷甲酸乙酯(46mg，0.22mmol)和碳酸鉀(39mg，0.28mmol)依次加入到4mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加熱至60℃，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，加入20mL水，攪拌均勻，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無 水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-((6-(2-氰基乙基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯29f(50mg，黃色油狀物)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：341.1[M+1]
第六步 1-((6-(2-氰基乙基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
將1-((6-(2-氰基乙基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯29f(50mg，0.15mmol)溶解於5mL的四氫呋喃和水(V：V=4：1)的混合溶劑中，加入氫氧化鈉(9mg，0.22mmol)，攪拌反應2小時。向反應液中加入10mL水，滴加2M鹽酸至反應液pH為5至6，用正丁醇萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-((6-(2-氰基乙基)喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸29(5mg，白色固體)，產率：11%。
MS m/z(ESI)：313.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.59(d,1H),7.98(d,1H),7.73(d,1H),7.60(d,1H),7.42(d,1H),3.53(t,2H),2.98-3.04(m,2H),2.87(t,2H),2.20-2.27(m,3H),2.02-2.08(m,1H)
實施例30 1-((6-甲基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
第一步 1-((6-甲基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯
將1-((6-溴喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯3c(200mg，0.55mmol)，三甲基環三硼氧烷(69mg，0.55mmol)，四(三苯基膦)鈀(64mg，0.06mmol)和碳酸鉀(228mg，1.65mmol)加入到5mL的1,4-二噁烷和水(V：V=4：1)的混合溶劑中，加畢，加熱至110℃，攪拌反應16小時。反應液過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌(10mL×2)，合併濾液，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物1-((6-甲基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯30a(6mg，黃色固體)，產率：6%。
MS m/z(ESI)：302.1[M+1]
第二步 1-((6-甲基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
將1-((6-甲基喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯30a(6mg，0.02mmol)和水合氫氧化鋰(2mg，0.04mmol)溶解於6mL四氫呋喃，甲醇和水(V：V：V=4：1：1)的混合溶劑中，攪拌反應16小時。滴加1M鹽酸至反應液pH為5至6，加入10mL二氯甲烷，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-((6-甲基喹 啉-4-基)硫基)環丁基甲酸30(3mg，黃色固體)，產率：56%。
MS m/z(ESI)：274.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.18(s,1H),8.48-8.53(m,1H),7.80-7.87(m,2H),7.55-7.60(m,1H),7.42-7.46(m,1H),2.79-2.92(m,2H),2.12-2.19(m,2H),1.97-2.04(m,1H),1.85-1.94(m,1H),1.24(s,3H)
實施例31 1-((7-溴喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
第一步 7-溴喹啉-4-硫醇
將7-溴-4-氯喹啉31a(220mg，0.90mmol)和硫化鈉(212mg，2.70mmol)加入到10mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加熱至80℃，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，向反應液中加入50mL水，滴加1M鹽酸至反應液pH為5至6，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物7-溴喹啉-4-硫醇31b粗品(220mg，黃色固體)，直接用於下步反應。
第二步 1-((7-溴喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯
將7-溴喹啉-4-硫醇31b(220mg，0.90mmol)，1-溴環丁烷甲酸乙酯(227mg，1.10mmol)和碳酸銫(896mg，2.70mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加熱至60℃，攪拌反應2小時。向反應液加入50mL水，攪拌均勻，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物1-((7-溴喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯31c(100mg，無色油狀物)，產率：30%。
MS m/z(ESI)：368.1[M+1]
第三步 1-((7-溴喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸
將1-((7-溴喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸乙酯31c(100mg，0.27mmol)和水合氫氧化鋰(34mg，0.82mmol)溶解於6mL四氫呋喃，甲醇和水(V：V：V=4：1：1)的混合溶劑中，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，加入50mL水，滴加1M鹽酸至反應液pH為5至6，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經乙醚再結晶，得到標題產物1-((7-溴喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸31(20mg，黃色固體)，產率：22%。
MS m/z(ESI)：338.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.73(d,1H),8.22(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.22(s,1H),2.87-2.94(m,2H),2.30-2.35(m,2H),2.22-2.28(m,1H),1.99-2.02(m,1H)
實施例32 1-((6-溴喹啉-4-基)硫基)環戊基甲酸
第一步 1-((6-溴喹啉-4-基)硫基)環戊基甲酸乙酯
將6-溴-4-氯喹啉3a(203mg，0.84mmol，採用公知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2012,22(4),1569-1574”製備而得)加入到10mL的N,N-二甲基甲醯胺中，將硫化鈉(88mg，1.00mmol)研磨後加入到上述反應液中，加畢，加熱至80℃，攪拌反應2小時。停止加熱，反應液溫度降至50℃，加入1-溴環戊基甲酸乙酯(241mg，1.09mmol)和碳酸銫(821mg，2.52mmol)，加畢，繼續於40℃攪拌反應16小時。停止加熱，向反應液中加入30mL二氯甲烷，攪拌均勻後經矽藻土過濾，用二氯甲烷洗滌，合併濾液，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-((6-溴喹啉-4-基)硫基)環戊基甲酸乙酯32a(118mg，紫色油狀物)，產率：37.0%。
MS m/z(ESI)：380.1[M+1]
第二步 1-((6-溴喹啉-4-基)硫基)環戊基甲酸
將1-((6-溴喹啉-4-基)硫基)環戊基甲酸乙酯32a(110mg，0.29mmol)加入到14mL四氫呋喃，乙醇和水(V：V：V=4：1：2)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(37mg，0.87mmol)，攪拌反應1小時，再加入2mL氫氧化鈉溶液(4N)，繼續攪拌1小時。向反應液中加入50mL水，分液，水相用20mL乙酸乙酯洗滌，再滴加鹽酸(1N)調節pH至3至4，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得到標題產物1-((6-溴喹啉-4-基)硫基)環戊基甲酸32(88mg，黃色固體)，產率：88%。
MS m/z(ESI)：352.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.76(s,1H),8.81(d,1H),8.29-8.40(m,1H),7.95-8.03(m,1H),7.88-7.95(m,1H),7.49(d,1H),2.42(d,2H),1.94-2.05(m,2H),1.78-1.89(m,2H),1.65-1.78(m,2H)
實施例33 1-((6-溴喹啉-4-基)硫基)環丙基甲酸
第一步 2-((6-溴喹啉-4-基)硫基)乙酸乙酯
將6-溴-4-氯喹啉3a(628mg，2.59mmol，採用公知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2012,22(4),1569-1574”製備而得)加入到20mL的N,N-二甲基甲醯胺中，將硫化鈉(242mg，3.11mmol)研磨後加入到上述反應液中，加畢，加熱至80℃，攪拌反應1小時。停止加熱，反應液溫度降至50℃，加入溴乙酸乙酯(563mg，3.37mmol)和碳酸銫(2.53g，7.77mmol)，加畢，繼續於40℃攪拌反應6小時。停止加熱，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-((6-溴喹啉-4-基)硫基)乙酸乙酯33a(658mg，黃色固體)，產率：78%。
MS m/z(ESI)：326.0[M+1]
第二步 1-((6-溴喹啉-4-基)硫基)環丙甲酸乙酯
將2-((6-溴喹啉-4-基)硫基)乙酸乙酯33a(440mg，1.35mmol)加入到5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加入碳酸鉀(467mg，3.37mmol)，1,2-二溴乙烷(330mg，1.75mmol)和四丁基溴化銨(25mg，0.07mmol)，加畢，加熱至50℃，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入100mL水和30mL乙酸乙酯，攪拌均勻，分液，有機相用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用HPLC製備所得殘餘物，得到標題產物1-((6-溴喹啉-4-基)硫基)環丙甲酸乙酯33b(57mg，類白色固體)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：352.1[M+1]
第三步 1-((6-溴喹啉-4-基)硫基)環丙基甲酸
將1-((6-溴喹啉-4-基)硫基)環丙甲酸乙酯33b(55mg，0.16mmol)加入到7mL四氫呋喃，乙醇和水(V：V：V=4：1：2)的混合溶劑中，加入水合氫氧化鋰(33mg，0.78mmol)，加畢，攪拌反應16小時。滴加1M鹽酸調節反應液pH<3，減壓濃縮，將所得殘餘物溶解於30mL甲醇中，再次減壓濃縮，所得殘餘物中加入20mL二氯甲烷，加畢，攪拌10分鐘，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-((6-溴喹啉-4-基)硫基)環丙基甲酸33(20mg，黃色固體)，產率：40%。
MS m/z(ESI)：324.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.90(d,1H),8.16-8.25(m,2H),8.05-8.15(m,1H),7.63(d,1H),1.90-1.96(m,2H),1.43-1.52(m,2H)
測試例：生物學評價 測試例1、本發明化合物對URAT1抑制活性的測定
體外的URAT1試驗可用於鑒別對降低血清尿酸具有潛在活性的化合物。適宜的試驗包括以編碼人類URAT1的載體(URAT1cDNA：廣州複能EX-T4563-M02)對細胞(人類胚胎腎細胞，HEK293：中國科學院細胞庫GNHu18)進行轉染，獲得轉染細胞-HEK293/hURAT1細胞，隨後測定轉染細胞攝取放射性同位素標記的尿酸的能力。以作為URAT1抑制劑的化合物阻斷轉染細胞攝取尿酸的能力來評估該化合物的活性。
將HEK293/hURAT1細胞在EMEM培養基中以105細胞/孔的密度接種於塗有多聚D-賴胺酸的48孔板(Becton Dickinson，貨號 356509)中，並孵育過夜。在漢克斯平衡鹽溶液(HBSS)中使用或不使用測試化合物來製備含有最終濃度為11.57μM的14C-尿酸(American Radioactive Compound，貨號ARC 0513A)的反應溶液，該漢克斯平衡鹽溶液(HBSS)包含125mM葡萄糖酸鈉、4.8mM葡萄糖酸鉀、1.2mM磷酸二氫鉀、1.2mM硫酸鎂、1.3mM葡萄糖酸鈣、5.6mM葡萄糖和25mM HEPES(pH7.3)。使用洗滌緩衝液(125mM葡萄糖酸鈉、10mM HEPES，pH7.3)進行一次洗滌來沖洗培養基後，將製備的反應溶液添加至各孔中，並在室溫孵育12分鐘。然後移除反應溶液，以洗滌緩衝液洗滌細胞兩次，並用0.2M NaOH裂解5分鐘。將細胞裂解液轉移到含閃爍液的96孔培養板(PerkinElmer，貨號1450-401)中，並在Microbeta計數器(PerkinElmer)中對放射性進行計數。
將測試化合物溶解在DMSO中，然後將相同濃度的DMSO加入不包含測試化合物的HEK293/hURAT1細胞孔中。將各測試條件下的細胞的尿酸攝取表示為相對DMSO對照的平均百分比抑制率。將對包含DMSO的孔得到的放射性值視為細胞的100%攝取。化合物的IC50值可藉由不同濃度下的抑制率計算得出。
本發明化合物的hURAT1生化抑制活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表1。
結論：本發明化合物對hURAT1活性具有明顯的抑制作用。
藥物代謝動力學評價 測試例2、本發明實施例1、實施例2和實施例3化合物的藥物代謝動力學測試 1、摘要
以SD大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠灌胃給予實施例1、實施例2和實施例3化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明的化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。
2、試驗方案 2.1試驗藥品
實施例1、實施例2和實施例3化合物。
2.2試驗動物
健康成年SD大鼠12隻，分成3組，每組4隻，雌雄各半，購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2008-0016。
2.3藥物配製
稱取適量樣品，加入0.5% CMC-Na，超音波製成0.3mg/ml混懸液。
2.4給藥
SD大鼠12隻，分成3組，每組4隻，雌雄各半，禁食一夜後分別灌胃給藥，劑量為3.0mg/kg，給藥體積10ml/kg。
3、操作
於給藥前及給藥後0.5、1、2、4、6、8、11、24、48小時採血0.1m1，置於肝素化試管中，3500rpm離心10分鐘，分離血漿，於-20℃保存。
用LC/MS/MS法測定灌胃給藥後大鼠血漿中的待測化合物含量。分析方法的線性範圍為2.00-5000ng/ml，定量下限均為2.00ng/ml；血漿樣品經沉澱蛋白預處理後進行分析。
4、藥物代謝動力學參數結果
本發明化合物的藥物代謝動力學參數如下： 結論：本發明化合物的藥物代謝吸收良好，具有明顯的口服吸收效果。

Claims (36)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽： 其中：環A為環烷基，該環烷基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、胺基、羥基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；W1選自N或CRa；W2選自N或CRb；W3選自N或CRc；Ra、Rb或Rc各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR4、-S(O)mR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-NR5R6或-NR5C(O)R6，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR4、-S(O)mR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-NR5R6或-NR5C(O)R6的取代基所取代； R1選自氫原子或烷基；R2或R3各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、硝基、烷基、鹵烷基或羥烷基；R4選自氫原子、烷基、鹵素、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、羥基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基、羧酸酯基、-C(O)NR5R6、-NR5R6或-NR5C(O)R6的取代基所取代；R5或R6各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、胺基、羥基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且m為0、1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其中環A為環烷基。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其中該環A為環丙基、環丁基或環戊基。
  4. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其 互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其中Rc選自氫原子、鹵素、氰基、烷基、環烷基、芳基、-OR4、-NR5R6或-NR5C(O)R6，其中該烷基、環烷基或芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基的取代基所取代；其中R4至R6如申請專利範圍第1項中所定義。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其中Rc選自氫原子、鹵素、烷基或鹵烷基。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其中R2為氫原子。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其中R3選自氫原子或鹵素。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽： 其中：Rc、R2、R3的定義如申請專利範圍第1項中所定義。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其為通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽： 其中：Rc、R2、R3的定義如通式(I)中所定義。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽： 其中：Rc、R2、R3的定義如通式(I)中所定義。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其中該化合物選自：
  12. 一種製備申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽的方法，該方法包括： 通式(I-A)化合物與通式(I-B)化合物進行取代反應，視需要進一步在鹼性條件下進行水解反應得到通式(I)化合物；其中：X為離去基團；Y選自氫原子或鈉原子；環A、W1至W3、R1至R3的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的方法，其中X為鹵素。
  14. 一種通式(I-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽， 其中：Y選自氫原子或鈉原子；W1選自N；W2選自CRb；W3選自N或CRc；Rb選自氫原子；R2或R3各自獨立地為氫原子；Rc選自烷基或烷氧基，其中該烷基或烷氧基進一步被一個或多個選自氰基、硝基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR4、-S(O)mR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-NR5R6或-NR5C(O)R6的取代基所取代；R4選自氫原子、烷基、鹵素、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、羥基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基、羧酸酯基、-C(O)NR5R6、-NR5R6或-NR5C(O)R6的取代基所取代；R5或R6各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、胺基、羥基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且 m為0、1或2。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中該化合物選自：
  16. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效量的申請專利範圍第1至至11項中任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的醫藥組成物，其進一步含有另外一種或多種降尿酸藥物，其中該降尿酸藥物選自URAT1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤脫氫酶或黃嘌呤氧化還原酶抑制劑。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的醫藥組成物，其中該另外一種或多種降尿酸藥物選自別嘌呤醇、非布索坦或FYX-051。
  19. 一種申請專利範圍第1至11項中任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽的用途，其係用在製備抑制URAT1的藥物。
  20. 一種申請專利範圍第16至18項中任意一項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備抑制URAT1的藥物。
  21. 一種申請專利範圍第1至11項中任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽的用途，其係用在製備降低血清尿酸濃度水平的藥物。
  22. 一種申請專利範圍第16至18項中任意一項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備降低血清尿酸濃度水平的藥物。
  23. 一種申請專利範圍第1至11項中任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽的用途，其係用在製備治療或預防以尿酸濃度水平異常為特徵的病症的藥物，其中該病症選自痛風、復發性痛風發作、痛風性關節炎、高尿酸血症、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊-萘二氏綜合症、凱-賽二氏綜合症、腎病、腎結石、腎衰竭、關節炎症、關節炎、尿石症、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進、銀屑病、結節病或次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶缺乏症。
  24. 一種申請專利範圍第16至18項中任意一項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備治療或預防以尿酸濃度水平異常為特徵的病症的藥物，其中該病症選自痛風、復發性痛風發作、痛風性關節炎、高尿酸血症、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊-萘二氏綜合症、凱-賽二氏綜合症、腎病、腎結石、腎衰竭、關節炎症、關節炎、尿石症、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進、銀屑病、結節病或次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶缺乏症。
  25. 如申請專利範圍第23或24項所述之用途，其中該病症為痛風或高尿酸血症。
  26. 一種如申請專利範圍第1至11項中任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽的用途，其係使用作為抑制URAT1的藥物。
  27. 一種申請專利範圍第16至18項中任一項所述的醫藥組成物的用途，其係使用作為抑制URAT1的藥物。
  28. 一種申請專利範圍第1至11項中任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽的用途，其係使用作為降低血清尿酸濃度水平的藥物。
  29. 一種申請專利範圍第16至18項中任一項所述的醫藥組成物的用途，其係使用作為降低血清尿酸濃度水平的藥物。
  30. 如申請專利範圍第1至11項中任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其作用治療或預防以尿酸濃度水平異常為特徵的病症的藥物，其中該病症選自痛風、復發性痛風發作、痛風性關節炎、高尿酸血症、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊-萘二氏綜合症、凱-賽二氏綜合症、腎病、腎結石、腎衰竭、關節炎症、關節炎、尿石症、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進、銀屑病、結節病或次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶缺乏症。
  31. 一種申請專利範圍第16至18項中任一項所述的醫藥組成物，其係作用為治療或預防以尿酸濃度水平異常為特徵的病症的藥物，其中該病症選自痛風、復發性痛風發作、痛風性關節炎、 高尿酸血症、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊-萘二氏綜合症、凱-賽二氏綜合症、腎病、腎結石、腎衰竭、關節炎症、關節炎、尿石症、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進、銀屑病、結節病或次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶缺乏症。
  32. 如申請專利範圍第30或31項所述的用途，其中該病症為痛風或高尿酸血症。
  33. 一種抑制URAT1的方法，其包括給予所需患者治療有效量的申請專利範圍第1至11項中任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，或申請專利範圍第16至18項中任意一項所述的該醫藥組成物。
  34. 一種降低血清尿酸濃度水平的方法，其包括給予所需患者治療有效量的申請專利範圍第1至11項中任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，或申請專利範圍第16至18項中任意一項所述的醫藥組成物。
  35. 一種治療或預防以尿酸濃度水平異常為特徵的病症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的申請專利範圍第1至11項中任意一項該該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，或申請專利範圍第16至18項中任意一項所述的醫藥組成物，其中該病症選自痛風、復發性痛風發作、痛風性關節炎、高尿酸血症、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊-萘二氏綜合症、凱-賽二氏綜合症、腎病、腎結石、腎衰竭、 關節炎症、關節炎、尿石症、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進、銀屑病、結節病或次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶缺乏症。
  36. 如申請專利範圍第35項所述的方法，其中該病症為痛風或高尿酸血症。
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