JP2017533929A - プロキネチシン介在消化器疾患を治療するためのスルホニルピペリジン誘導体及びその使用 - Google Patents

プロキネチシン介在消化器疾患を治療するためのスルホニルピペリジン誘導体及びその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその薬剤的に許容される塩（式（Ｉ））であって、ｍ、ｎ、Ｗ、Ｘ、Ｙ，Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、明細書において定義されている、過敏性腸症候群または炎症性腸疾患の治療に使用するための前記化合物及びその薬剤的に許容される塩に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、治療における、特に消化器関連疾患の治療または予防のための、ピペリジン誘導体の使用に関する。
プロキネチシンは、７回膜貫通ドメイン、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーに属する、プロキネチシン受容体１（ＰＫＲ１またはＰＲＯＫＲ１）及びプロキネチシン受容体２（ＰＫＲ２またはＰＲＯＫＲ２）という２つの高度に保存されたＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を介して、シグナル伝達活性を発揮すると考えられているシステインに富む調節ペプチドである。
プロキネチシン受容体１（ＧＰＲ７３としても知られている）は、プロキネチシン受容体２（ＧＰＲ７３Ｌ１としても知られている）と８７％の相同性を示す。プロキネチシン（ＰＫ１及びＰＫ２）は、それぞれ８６及び８１のアミノ酸を含有し、４５％のアミノ酸相同性を共有している。プロキネチシンは、両方とも、同程度の強度で２つのプロキネチシン受容体ＰＫＲ１及びＰＫＲ２を活性化する。
ＰＫＲ１受容体は、ホスホリパーゼＣの活性化、イノシトールリン酸の産生、及びカルシウム動員を引き起こすＧｑ／Ｇ１１タンパク質に結合する。また、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の活性化も記述されてきた。
ＰＫＲ１は、腸管、精巣、子宮、肺、マウス後根神経節、マクロファージ、骨、心臓、直腸、白色脂肪、及び末梢血白血球を含む末梢組織中に広く分布している。また、受容体は、脳において、特に、嗅部、ならびに後根神経節（ＤＲＧ）ニューロン、マウス海馬、歯状回、小脳皮質、大脳皮質、ヒト海馬、扁桃、延髄、及び脊髄において、発現される。
プロキネチシンは、腸運動性を調節する強力な薬剤として元々特定されたが、後に、ステロイド産生腺（例えば副腎）、心臓、及び生殖器系において血管新生を促進することが示された。プロキネチシンは、神経発生、サーカディアンリズム、痛覚、造血、及び免疫応答も調節する。プロキネチシンは、生殖器系、神経系、心筋梗塞、及び腫瘍形成の病理にも関連していると考えられている。
結果的に、プロキネチシンの機能の拮抗作用は、消化管運動、血管新生、造血、糖尿病（例えば国際特許出願公開第ＷＯ２０１０／０７７９７６号に記載されている）、及び疼痛（例えば国際特許出願公開第ＷＯ２００７／０７９２１４号に記載されている）を含む障害または疾患の治療に有用であり得る。
特定のピペリジン誘導体は、Ａｍｂｉｎｔｅｒ ａｎｄ Ｕｋｒｏｒｇｓｙｎｔｅｚ Ｌｔｄ．などの業者から入手可能である公知の用途がない公知の化学ライブラリー化合物であり、具体的には、ケミカルアブストラクツ登録（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ）番号が１４３６２９６−６１−５、１１７２２９９−５９−０、１１７１４２８−１４−０、及び１２０９２５９−２７−７の化合物である。
医薬的性質を有すると言われている特定の他のピペリジン誘導体は、例えば、国際特許出願公開第ＷＯ２００６／０３４３４１号及び第ＷＯ２０１０／０８０８６４号から公知となっている。
本発明によれば、過敏性腸症候群または炎症性腸疾患の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物
またはその薬剤的に許容される塩であって、式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨを表し、但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、同時に部分ＣＨをそれぞれが表すことはなく、
ｍは、０、１、２、または３であり、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、またはカルボキシルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、または５〜９員の複素環系を表し、
Ｒ３は、＝ＣＲ６を表すか、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表す少なくとも１つのＲ１基が存在する場合、Ｒ３は、基−ＣＲ７Ｒ８−をさらに表し得、
Ｒ５は、存在しないか、または水素原子もしくは上記でＲ２について定義されている置換基を表し、
Ｒ６は、水素、もしくはハロゲン原子、またはシアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基を表し、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、もしくは５〜９員の複素環系を表し、
Ｒ４は、６〜１０員の芳香族環または芳香族複素環系を表し、環系自体が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、アミノ（−ＮＨ２）、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ９は、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す、前記化合物またはその薬剤的に許容される塩、が与えられる。
本発明は、過敏性腸症候群または炎症性腸疾患の治療に使用するための上記で定義されている式（I）の化合物またはその薬剤的に許容される塩も与え、但し、式（I）の前記化合物は、
１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−４−（フェニルメチレン）ピペリジン、
１−［［１−シクロペンチル−３−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルホニル］−４−（フェニルメチル）ピペリジン、
１−［（１−シクロペンチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル−４−（フェニルメチル）ピペリジン、または
１−［（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−４−［（３−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジン、ではない。
本発明は、過敏性腸症候群または炎症性腸疾患の治療用の薬剤の製造のための、上記で定義されている式（I）の化合物またはその薬剤的に許容される塩の使用をさらに与える。
本明細書において、別段の記載がない限り、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル置換基、または置換基中のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル部分は、直鎖状または分岐状であり得る。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基/部分の例として、メチル、エチル、プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びｎ−ヘキシルが挙げられる。Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基/部分の例として、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、及び１−ヘキサジエニルが挙げられる。Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基/部分の例として、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、及び１−ヘキシニルが挙げられる。
Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ置換基／部分は、１以上のハロゲン原子、例えば１、２、３、４、または５のハロゲン原子を含み得、これらの例として、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはペンタフルオロエチルが挙げられる。
Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル置換基／部分は、１以上のヒドロキシル基、例えば、１、２、３、または４のヒドロキシル基を含み得、これらの例として、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、及び−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２が挙げられる。
ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基／部分のアルキル基は、互いに同一であってもまたは異なっていてもよい。
式（Ｉ）中の環Ａは、１〜４の環窒素原子を含む５員の芳香族複素環であり、これらの例として、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルが挙げられる。
複素環系は、５〜９の環原子を含み、１以上（例えば１、２、３、または４）の環炭素原子が、窒素、酸素、硫黄から、特に窒素及び酸素から独立して選択される、対応する数の環ヘテロ原子で置換されている、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和のヒドロカルビル基を意味する。複素環系の例として、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、及びインドリルが挙げられる。
式（Ｉ）中のいずれかの化学的部分または基が、置換されていてもよいものとして記載されている場合、部分または基は、１以上の所定の置換基による非置換型または置換型であり得ることが理解され得る。置換基の数及び性質は、立体的に望ましくない組み合わせを避けるように選択され得ることが理解され得る。
式（Ｉ）の化合物中の環Ａにおいて、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺのうち１つ以上は、ＮまたはＮＨを表す。本発明の一態様において、ＹはＮまたはＮＨを表し、Ｗ、Ｘ、及びＺは、それぞれ独立してＮ、ＮＨ、またはＣＨを表す。他の態様において、ＹはＮを表し、Ｗ、Ｘ、及びＺは、それぞれＣＨを表す。
本発明の一実施形態において、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺのうち２つ以上は、ＮまたはＮＨを表す。特に有利な化合物は、（ｉ）Ｘ及びＹがそれぞれ独立してＮもしくはＮＨを表し、Ｗ及びＺの両方がＣＨを表す化合物、または（ｉｉ）Ｙ及びＺがそれぞれ独立してＮもしくはＮＨを表し、Ｗ及びＸの両方がＣＨを表す化合物、または（ｉｉｉ）Ｗ及びＸがそれぞれ独立してＮもしくはＮＨを表し、Ｙ及びＺの両方がＣＨを表す化合物である。
別の実施形態において、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺのうち３つ以上は、独立して、ＮまたはＮＨを表す。
ｍ及びＲ１が上記で定義されている環Ａの具体的な例として、
が挙げられる。
環Ａ（ここで置換基Ｒ１は、同一であっても、または異なっていてもよく、上記で定義されている）は、以下の部分から選択されることが、有利である。
特に、環Ａは、以下の部分のうち１つから選択され得る。
環Ａ上の置換基Ｒ１の数（ｍ）は、０、１、２、または３、好ましくは２または３であり得る。
環Ａ上に存在する場合、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、もしくは臭素）、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６もしくはＣ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルキルカルボニル、または、カルボキシル及びＣ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニルから独立して選択される１以上（例えば１、２、３、もしくは４）の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルキルを表す。
本発明の実施形態において、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、もしくは臭素）、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル（例えばシクロプロピル）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル（例えばジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ（例えばジフルオロメトキシもしくはトリフルオロメトキシ）、Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルカルボニル、または、カルボキシル及びＣ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニルから独立して選択される１以上（例えば１、２、３、もしくは４）の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルキルを表す。
別の実施形態において、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、もしくは臭素、特に塩素）、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル（例えばシクロプロピル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル（例えばジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル）、またはＣ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルキル（特にメチルもしくはエチル）を表す。
さらなる別の実施形態において、各Ｒ１は、独立して、シクロプロピル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル（例えばジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル）、またはＣ１〜Ｃ２アルキルを表す。
ピペリジン環上の置換基Ｒ２の数（ｎ）は、０、１、２、３、または４であり得、０または１であることが好ましい。置換基Ｒ２は、ピペリジン環上の任意の適当な位置で結合していてもよいが、環窒素原子に対して３位（またはメタ位）で結合していることが好ましい。
存在する場合、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、もしくは臭素）、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、または５、６、７、８、もしくは９員の複素環系を表す。
一実施形態において、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、もしくは臭素）、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル（特にメチル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル（例えばジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ（特にメトキシ）、Ｃ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシメチル）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル（特にエトキシカルボニル）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ２アルキル）、または窒素及び酸素から独立して選択される１もしくは２の環ヘテロ原子を含む５〜６員の複素環系を表す。
別の実施形態において、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン（特にフッ素）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル（特にメチル）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ（特にメトキシ）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル（特にエトキシカルボニル）、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ２アルキル（特にメトキシメチル）を表す。
さらなる別の実施形態において、各Ｒ２は、独立して、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル（特にメチル）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ（特にメトキシ）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル（特にエトキシカルボニル）、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ２アルキル（特にメトキシメチル）を表す。
さらなる実施形態において、ｎは１であり、Ｒ２はメチルである。
Ｒ３は、＝ＣＲ６を表すか、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表す少なくとも１つのＲ１基が存在する場合、Ｒ３は、基−ＣＲ７Ｒ８−をさらに表し得る。
本発明の一実施形態において、Ｒ３は、＝ＣＲ６を表し得、ここで、Ｒ６は、水素もしくはハロゲン（例えばフッ素、塩素、もしくは臭素）原子、または、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル基を表す。
別の実施形態において、Ｒ６は、水素もしくはフッ素原子、またはシアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル（具体的にはメチル）、もしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル（具体的にはメトキシカルボニル）基を表す。
好ましい態様において、Ｒ６は、フッ素原子を表す。
本発明の他の実施形態において、Ｒ３は基−ＣＲ７Ｒ８−を表し得、ここでＲ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素もしくはハロゲン（例えばフッ素、塩素、もしくは臭素）原子、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、または５、６、７、８、もしくは９員の複素環系を表す。
一態様において、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素もしくはハロゲン（例えばフッ素、塩素、もしくは臭素）原子、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル（好ましくはメチル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル（例えばジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシメチル）、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ２アルキル（具体的にはメトキシメチル）を表す。好ましい態様において、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ、水素原子を表す。
特に、Ｒ３は、ＣＨ２、＝ＣＨ、＝ＣＦ、＝Ｃ（ＣＮ）、＝Ｃ（ＣＨ３）、または＝Ｃ（ＣＯ２ＣＨ３）を表し得る。Ｒ３は、＝ＣＦを表すことが、有利である。
Ｒ５は、存在しない（すなわち、Ｒ３が＝ＣＲ６を表す場合）か、または水素原子もしくは上記でＲ２について定義されている置換基を表す。
一態様において、Ｒ５は、水素原子を表す。
別の態様において、Ｒ５は、存在しない。
Ｒ４は、６、７、８、９、または１０員の芳香族環または芳香族複素環系を表し、環系自体が、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、または臭素）、ヒドロキシル、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４またはＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４またはＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４またはＣ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４またはＣ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４またはＣ１〜Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４またはＣ１〜Ｃ２アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４またはＣ１〜Ｃ２アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４またはＣ１〜Ｃ２アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４またはＣ１〜Ｃ２アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４またはＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル、アミノ（−ＮＨ２）、ＣＯＮ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４またはＣ１〜Ｃ２アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルから選択される１以上の置換基（例えば、独立に１、２、３、または４の置換基）で置換されていてもよい。
芳香族複素環系は、窒素、硫黄、及び酸素から選択される１以上の環ヘテロ原子（例えば、独立に１、２、３、または４の環ヘテロ原子）を含み得る。環ヘテロ原子は、窒素及び酸素から選択されることが、好ましい。
単環式または２以上の環が縮合している多環式（例えば二環式）であり得る、使用され得る６〜１０員の芳香族環または芳香族複素環系の例として、フェニル、ピリジニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ピリミジニル、チオフェニル、及びベンズイミダゾリルが挙げられる。好ましい環系として、フェニル、キノリニル、ナフチル、及びピリジニルが挙げられる。
本発明の一実施形態において、Ｒ４は、６、７、８、９、または１０員の芳香族環または芳香族複素環系を表し、環系自体が、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、または臭素）、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えばメチルまたはエチル）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル（例えばエテニル）、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル（例えばエチニル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシメチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えばメトキシまたはエトキシ）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ（例えばメチルチオまたはエチルチオ）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル（例えばメチルスルフィニルまたはエチルスルフィニル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル（例えばメチルスルホニルまたはエチルスルホニル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル（例えばメチルカルボニルまたはエチルカルボニル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルオキシ（例えばメチルカルボニルオキシ）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル）、アミノ、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ（例えばメチルアミノまたはエチルアミノ）、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ（例えばジメチルアミノ）、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルオキシ、及びＣ３〜Ｃ５シクロアルキルメチルから選択される１以上の置換基（例えば、独立に１、２、３、または４の置換基）で置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、６、７、８、９、または１０員、特に６員の芳香族環または芳香族複素環系（特に、１、２、３、または４の環窒素原子を含み、１以上の他の環ヘテロ原子を含んでいても良い、窒素を含む芳香族複素環系）を表し、環系自体が、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、または臭素）、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えばメチルまたはエチル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル（例えばトリフロオロメチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えばメトキシまたはエトキシ）、及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ）から選択される１以上の置換基（例えば、独立に１、２、３、または４の置換基）で置換されていてもよい。
本発明のさらなる別の実施形態において、Ｒ４は、６、７、８、９、または１０員、特に６員の芳香族環または芳香族複素環系（特に、窒素を含む芳香族複素環系）を表し、環系自体が、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、または臭素）、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、及びトリフルオロメトキシから選択される１以上の置換基（独立に、好ましくは３以下、最も好ましくは１または２の置換基）で置換されていてもよい。
本発明のさらなる他の実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン（具体的にはフッ素または塩素）及びトリフルオロメトキシから選択される１以上の置換基（独立に、好ましくは３以下、最も好ましくは１または２の置換基）で置換されていてもよいフェニルを表す。
各Ｒ９は、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルキル、具体的にはメチル基を表す。
本発明の好ましい実施形態において、上記の条件の下で、式（Ｉ）の化合物は、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺが、それぞれ独立して、窒素原子、または部分ＮＨもしくはＣＨを表し、但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺが、同時に部分ＣＨをそれぞれが表すことはなく、
ｍが、２、または３であり、
各Ｒ１が、独立して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
ｎが、０または１であり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ３が、＝ＣＲ６を表すか、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表す少なくとも１つのＲ１基が存在する場合、Ｒ３が、基−ＣＲ７Ｒ８−をさらに表し得、
Ｒ５が、存在しないか、または水素原子を表し、
Ｒ６が、水素もしくはフッ素原子、またはシアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル基を表し、
Ｒ７及びＲ８が、それぞれ、水素原子を表し、
Ｒ４が、６〜１０員の芳香族環または芳香族複素環系を表し、環系自体が、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
化合物である。
本発明における使用のための式（I）の化合物の例として、
４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（（３−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸メチル、
２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（１，５−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１−（（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリル、
２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−３−メチルピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
４−（４−クロロ−２−フルオロベンジリデン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
４−（４−クロロ−２−フルオロベンジリデン）−１−（（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
４−（１−（４−クロロフェニル）エチリデン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
４−（４−クロロベンジリデン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
４−（（４−クロロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
４−（（２，４−ジクロロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
４−（（３，４−ジクロロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
４−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
４−（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
３−（（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）フルオロメチル）キノリン、
及びそれらの薬剤的に許容される塩、が挙げられる。
上記で定義されている式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬剤的に許容される塩は、式
の化合物であって、
Ｌ１が、脱離基（例えばハロゲン原子）を表し、ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、及びＲ１が、式（Ｉ）で定義されている前記式（ＩＩ）の化合物と、式
の化合物またはその好適な塩（例えば塩酸塩）であって、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、式（Ｉ）で定義されている前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその好適な塩とを反応させること、
ならびに、必要に応じてその後以下の手順のうち１つ以上を実施すること
・ 式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換する手順
・ 任意の保護基を除去する手順
・ 薬剤的に許容される塩を形成する手順
を含む方法によって製造され得る。
方法は、ジクロロメタン、アセトニトリル、またはテトラヒドロフランなどの有機溶媒、及びトリエチルアミン、ピリジン、またはジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基の存在下で、２０℃〜４０℃の範囲の温度で、例えば周囲温度（２０℃）で、実施することが、好都合であり得る。
Ｌ１がハロゲン原子を表す式（ＩＩ）の化合物は、式
の化合物であって、ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、及びＲ１が式（Ｉ）で定義されている前記式（ＩＶ）の化合物と、二酸化硫黄とを、有機金属試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬）の存在下で反応させ、次いでハロゲン化剤、例えばＮ−クロロスクシンイミドと反応させることによって、製造され得る。
方法の第１ステップを、エーテル、クロロホルム、またはジクロロメタンなどの有機極性溶媒の存在下で、窒素雰囲気下で、低温で、例えば０℃〜−７０℃で、実施することが、好都合である。方法の第２ステップを、二相溶媒混合物、例えばジクロロメタン／水混合物を使用して、周囲温度（２０℃）で実施し得る。
Ｒ３が＝ＣＲ６を表し、Ｒ６がシアノまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルを表し、Ｒ５が存在しない式（ＩＩＩ）の化合物は、式
の化合物であって、Ｐ１が窒素保護基（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）を表し、ｎ及びＲ２が式（Ｉ）で定義されている前記式（Ｖ）の化合物と、式（ＶＩ）Ｒ６’−ＣＨ２−Ｒ４の化合物であって、Ｒ６’がシアノまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルを表し、Ｒ４が式（Ｉ）で定義されている前記式（ＶＩ）の化合物とを、強塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下で反応させ、次いで活性化及び脱離ステップを（例えば塩化チオニルの存在下で）行い、保護基Ｐ１の除去を（例えば塩酸などの酸の存在下で）行うことによって（以下のスキーム１参照）製造され得る。
あるいは、Ｒ３が＝ＣＲ６を表し、Ｒ６がハロゲン原子を表し、Ｒ５が存在しない式（ＩＩＩ）の化合物は、以下のスキーム２で示されている改変Ａｒｂａｍｏｖ反応によって製造され得る。Ａｒｂａｍｏｖ反応の詳細は、例えば以下の参照文献で見られ得る。
（１）Ａｚｉｚｉ， Ｎａｊｍｅｄｉｎ ａｎｄ Ｓａｉｄｉ， Ｍｏｈａｍｍａｄ Ｒ．， Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ， Ｓｕｌｆｕｒ ａｎｄ Ｓｉｌｉｃｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ， １７８（６）， １２５５−１２５９； ２００３；
（２）Ｎａｒｅｓｈ Ｓ． Ｔｕｌｓｉ， Ａ． Ｍｉｃｈａｅｌ Ｄｏｗｎｅｙ， Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｗ． Ｃａｉｒｏ， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １８ （２０１０）， ８６７９−８６８６；及び
（３）Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ， Ｇ． Ｍｉｃｈａｅｌ ａｎｄ Ｋｅｎｔ， Ｄａｖｉｄ Ｅ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １：Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９７２−１９９９）， （６）， ９１３−１７； １９８６。
Ｒ３が＝ＣＲ６を表し、Ｒ６が水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ５が存在しない式（ＩＩＩ）の化合物は、以下のスキーム３に示されているホスホニウム塩の生成を介して製造され得る。
スキーム３に使用されている塩基は、ｎ−ブチルリチウムなどの強塩基であることが、好ましい。
Ｒ６がＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す式（ＩＩＩａ）の化合物は、以下のスキーム４に従って合成され得る。
Ｒ３が基−ＣＲ７Ｒ８−を表し、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ水素原子を表す式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ６が水素原子を表す式（ＩＩＩａ）の化合物を、適当な溶媒（例えばアルコール溶媒または酢酸エチル）中で、金属触媒（例えば酸化白金（ＩＶ））の存在下で、水素雰囲気下で還元し、次いで保護基Ｐ１を酸条件下で除去することにより製造され得る。
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）の化合物は、市販されているか、文献で周知であるか、または公知の技術を使用して製造され得る。
上記の方法において、試薬中のフェノール、ヒドロキシル、またはアミノ基などの特定の官能基は、保護基によって保護される必要がある場合があることが、当業者によって理解されるであろう。従って、式（Ｉ）の化合物の製造は、適当な段階で、１つ以上の保護基の除去を含み得る。
官能基の保護及び脱保護は、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｊ．Ｗ．Ｆ． ＭｃＯｍｉｅ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ （１９７３）及び‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ （１９９９）に記載されている。
上記の式（Ｉ）の化合物は、その薬剤的に許容される塩、好ましくは酸付加塩、例えば、ギ酸塩、ヘミホルメート（ｈｅｍｉ−ｆｏｒｍａｔｅ）、塩酸塩、臭化水素酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、サッカリン（例えば、モノサッカリン（ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｎ））、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、吉草酸塩、プロパン酸塩、ブタン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（ｎａｐｔｈｏａｔｅ）（キシナホ酸塩）、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換され得る。
上記で定義されている式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の放射性標識を有してもよい。該放射性標識を、放射性標識含有試薬を式（Ｉ）の化合物の合成に使用することによって導入してもよく、または式（Ｉ）の化合物と放射性金属原子に結合可能なキレート部分とを結合させることによって導入してもよい。該放射性標識型の化合物を、例えば画像診断研究に、使用し得る。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、水和物または溶媒和物の形態であってもよい。該溶媒和物を、一般的な有機溶媒、例えば限定はされないが、アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール、またはイソプロパノール、を用いて形成しても良い。
上記の式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の形態で存在可能であり得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての幾何異性体及び光学異性体（アトロプ異性体を含む）ならびにラセミ体を含むそれらの混合物の使用を含むことが、理解されるであろう。互変異性体及びそれらの混合物の使用も、本発明の態様を形成する。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬剤的に許容される塩は、医薬品として、特にプロキネチシン受容体調節因子としての活性を有し、そのため、消化器疾患（例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）及び機能性消化不良）ならびに炎症性腸疾患（例えばクローン病、セリアック病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、血清反応陰性関節症に関連する腸疾患、顕微鏡的もしくはコラーゲン蓄積大腸炎、好酸球性胃腸炎、または直腸結腸切除及び回腸肛門吻合後に生じる嚢炎）、胆嚢炎、胆管炎、ベーチェット病、胆管周囲炎、移植片対宿主病、サルコイドーシス、慢性胃炎（例えば自己免疫性胃炎）、及び関節リウマチからなる群から選択される炎症性疾患の治療において使用され得る。式（Ｉ）の化合物を、中毒（例えば薬物中毒、アルコール中毒、及びニコチン中毒）を治療するためにも使用し得る。
本明細書において、「ｔｈｅｒａｐｙ（治療）」は、反対の特別な指示がない限り、「ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ（予防法）」も含む。用語「ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ（治療）」及び「ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ（治療）」は、相応に解釈されるべきである。
予防法は、問題の障害もしくは疾患のエピソードを以前に罹患している人、または問題の障害もしくは疾患のリスクが高まっていると考えられる人の治療に特に適切であることが見込まれている。特定の障害または疾患を発症するリスクがある人として、障害もしくは疾患の家族歴を有する人、または障害もしくは疾患を特に発症しやすいことが遺伝子診断もしくはスクリーニングによって特定されている人、または障害の前駆期にある人が一般的に挙げられる。
特に、上記で定義されている式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬剤的に許容される塩は、統合失調症、統合失調症様障害、または統合失調感情障害の陽性症状(例えば声または幻覚）、認知障害（痴呆及び学習障害など）、ならびに疼痛（神経因性疼痛など）の治療に使用され得る。
本発明は、消化器疾患（例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）及び機能性消化不良）；炎症性腸疾患（例えばクローン病、セリアック病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、血清反応陰性関節症に関連する腸疾患、顕微鏡的もしくはコラーゲン蓄積大腸炎、好酸球性胃腸炎、もしくは直腸結腸切除及び回腸肛門吻合後に生じる嚢炎）、胆嚢炎、胆管炎、ベーチェット病、胆管周囲炎、移植片対宿主病、サルコイドーシス、慢性胃炎（例えば自己免疫性胃炎）、及び関節リウマチからなる群から選択される炎症性疾患；または中毒（例えば薬物中毒、アルコール中毒、及びニコチン中毒）を治療する方法であって、治療有効量の上記で定義されている式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容される塩を必要とする患者に投与することを含む前記方法も与える。
上述の治療用途では、投与される投与量は、もちろん、用いられる化合物、投与方法、望まれる治療、及び示された障害に伴って変わり得る。例えば、本発明における化合物（すなわち式（I）の化合物またはその薬剤的に許容される塩）の１日投与量は、吸入の場合、０．０５マイクログラム毎体重キログラム（μｇ／ｋｇ）〜１００マイクログラム毎体重キログラム（μｇ／ｋｇ）の範囲内にあり得る。あるいは、化合物が経口投与される場合、本発明の化合物の１日投与量は、０．０１マイクログラム毎体重キログラム（μｇ／ｋｇ）〜１００ミリグラム毎体重キログラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲内にあり得る。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬剤的に許容される塩は、それ自体で使用されても良いが、一般的に、式（Ｉ）の化合物／塩（活性成分）が薬剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と共に配合されている医薬組成物の形態で投与され得る。
好適な医薬製剤の選択及び製造のための従来の手順は、例えば、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ − Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎｓ”， Ｍ． Ｅ． Ａｕｌｔｏｎ， Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ， １９８８に記載されている。
使用され得る薬剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体は、医薬製剤の分野で従来用いられているものであり、限定されないが、糖、糖アルコール、デンプン、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩等の緩衝物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、硫酸プロタミンなどの飽和植物脂肪酸、水、塩または電解質の部分グリセリド混合物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられる。
医薬組成物は、経口的、非経口、吸入スプレー、直腸、経鼻、口腔、経膣、または移植リザーバーを介して投与され得る。経口投与が好ましい。医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体を含有し得る。本明細書で使用される場合、非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、病巣内、及び頭蓋内注射または注入技術を含む。
医薬組成物は、例えば無菌の注射可能な水性または油性懸濁液として、無菌の注射可能調製物の形態であり得る。懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤（例えばツイーン８０など）及び懸濁剤を用いて、当業で公知の技術によって配合され得る。無菌の注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、無菌の注射可能溶液または懸濁剤であり得る。使用し得る許容される希釈剤及び溶媒の中には、マンニトール、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、無菌の固定油が、溶媒または懸濁培地として従来用いられる。本目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油が利用されてもよい。オレイン酸などの脂肪酸及びそれらのグリセリド誘導体は、注射剤の調製に有用であり、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬剤的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル型も同様である。これらの油剤または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤も含み得る。
医薬組成物は、任意の口腔的に許容される剤形で、例えば、限定はされないが、カプセル、錠剤、散剤、顆粒剤、ならびに水性懸濁液及び溶液で、経口投与され得る。これらの剤形は、医薬製剤の分野で周知の技術により製造される。経口使用のための錠剤の場合において、一般的に用いられる担体には、ラクトース及びコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も通常加えられる。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液を経口投与する場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁剤と配合される。所望であれば、特定の甘味剤及び／または矯味剤及び／または着色剤を加えてもよい。
医薬組成物は、直腸内投与用の坐剤の形態でも投与され得る。これらの組成物は、活性成分と、室温では固体だが、直腸内温度では液体であり、それによって直腸内で溶けて活性成分を放出し得る好適な非刺激性賦形剤とを混合することによって、製造され得る。該材料には、限定はされないが、カカオ脂、蜜ろう、及びポリエチレングリコールが含まれる。
医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。該組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術によって製造され、ベンジルアルコールもしくは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び/または当業で公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として製造され得る。
投与形態に応じて、医薬組成物は、活性成分を、０．０５〜９９％ｗ（重量パーセント）含むことが好ましく、０．０５〜８０％ｗ含むことがより好ましく、０．１０〜７０％ｗ含むことがさらに好ましく、０．１０〜５０％ｗ含むことがさらにより好ましく、重量パーセンテージは全て、組成物全体を基準とする。
当業者には分かるように、上記で定義されている式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬剤的に許容される塩は、上記の疾患の治療に使用される他の治療薬との併用でも投与され得る。
本発明を、ここで、以下の具体的な実施例を参照して、さらに説明することにする。
式（Ｉ）の化合物の合成に使用する方法は、以下の一般スキーム及び後に続く製造例により説明されている。これらの化合物の製造に使用する出発物質及び試薬は、業者から入手可能である。これらの一般スキームは、式（Ｉ）の化合物を合成できる方法の単なる実例であり、これらのスキームへ様々な修正が、なされ得、本開示を参照した当業者に示唆され得る。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、４００ＭＨｚで記録した。化学シフト（δ）は、百万分率で記録されている。５ｍｍ ＢＢＦＯプローブまたはＤＵＬプローブを取り付けたＢｒｕｋｅｒ ４００ Ａｖａｎｃｅ装置を使用してスペクトルを記録した。別段の記載がない限り、装置制御は、Ｂｒｕｋｅｒ ＴｏｐＳｐｉｎ ２．１によるものであった。
広範囲の波長、通常２２０〜４５０ｎｍに亘るＵＶ（フォトダイオードアレイ）検出を用いるＵＰＬＣを使用して、５０または６０℃で作動させたＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨまたはＨＳＳ Ｃ１８カラム（内径２．１ｍｍ×長さ５０ｍｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムを使用して、純度を評価した。移動相は、通常、０．０５％ギ酸または０．０２５％アンモニアを含有する水との混合のアセトニトリルまたはメタノールからなっていた。別段の記載がない限り、マススペクトルは、大気圧イオン化を用いたＷａｔｅｒｓ ＳＱＤシングル四重極質量分析計で記録した。
シリカまたはアルミナを用いた順相クロマトグラフィーを使用して、または逆相クロマトグラフィー法により、ＢｉｏｔａｇｅまたはＩｓｏｌｕｔｅ ＫＰＮＨカートリッジ、ＳＣＸカートリッジ、及びＳＣＸ−２固相抽出カートリッジを用いて、化合物を精製した。
分取ＨＰＬＣを、ＸＢｒｉｄｇｅまたはＳｕｎＦｉｒｅの５μｍの材料などのＷａｔｅｒｓの内径１９ｍｍ×長さ１００ｍｍのＣ１８カラムを通常使用する、アジレント・テクノロジー（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の１１００ ＳｅｒｉｅｓシステムまたはＷａｔｅｒｓの自動精製ＬＣ／ＭＳシステムを使用して、室温で実施した。別段の記載がない限り、移動相は、通常、０．１％ギ酸または０．１％アンモニアを含有する水との混合のアセトニトリルまたはメタノールからなっていた。
以下のスキームにおける室温は、２０℃〜２５℃の範囲の温度を意味する。
以下の略語を実施例で使用する。
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄ６−ＤＭＳＯ 重水素化ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｈ２Ｏ 水
ＨＣｌ 塩酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ マススペクトル
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
１．中間体
中間体１：３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライド
クロロホルム（５ｍＬ）に溶解した３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（３．０ｇ，１．０当量）を、クロロホルム（２０ｍＬ）中のクロロスルホン酸（１９．９５ｇ，５．５当量）の溶液に、窒素雰囲気下で、０℃で、連続的に攪拌しながら、滴下した。反応物を６０℃で１５時間、連続的に攪拌しながら加熱した。反応物を室温に冷却し、塩化チオニル（４．０ｇ，１．１当量）を徐々に加えた。反応物を６０℃でさらに２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及び氷冷水（７０ｍＬ）の攪拌混合物に加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×７０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させて、表題化合物である３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライド（２．０ｇ，４２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．４０ （ｓ， ６ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋：１９５
中間体２ ３−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライド
ヒドラジン水和物（７．９３ｇ，０．１５８ｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中の１−シクロプロピル−１，３−ブタンジオン（１０ｇ，０．０７９ｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を２時間加熱還流し、次に濃縮して、５−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールを得た（９．５９ｇ，収率９８％）。これを、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライド（中間体１）の製造で記載したように、クロロスルホン酸と反応させて、５−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライドを得た。
中間体３：４−（４−クロロ−３−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エーテル（２５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２．３４７ｇ，８．９５ｍｍｏｌ）及び４−（ブロモメチル）−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（２ｇ，８．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で一夜攪拌した。懸濁液を濃縮して、（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−トリフェニルホスホニウムブロミド（定量的）を白色固体として得、精製しないで使用した。
ブチルリチウム（ヘキサン中で１．６Ｍ）（６．０３ｍＬ，９．６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（４−クロロ−３−フルオロベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（４．２６ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、不活性雰囲気下、０℃で、ゆっくりと加えた。得られた懸濁液を、０℃で１５分間攪拌し、次に、室温へ２時間温めた。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液としての４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９２２ｇ，９．６５ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で一夜攪拌した。石油エーテルを加え、沈殿物（Ｏ＝ＰＰｈ３）をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物を、０〜１００％のＤＣＭ／石油エーテルで溶出させるシリカクロマトグラフィーによって精製して、４−（４−クロロ−３−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０３ｇ，６．２３ｍｍｏｌ，収率７１％）を無色油として得、静置して凝固させた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６） δ ｐｐｍ １．４２ （ｓ， ９Ｈ） ２．２８−２．３０ （ｍ， ２Ｈ） ２．３９−２．４０ （ｍ， ２Ｈ） ３．２７−３．３４ （ｍ， ２Ｈ） ３．３６−３．４７ （ｍ， ２Ｈ） ６．３５ （ｓ， １Ｈ） ７．０６−７．１３ （ｍ， １Ｈ） ７．２５−７．２８ （ｍ， １Ｈ） ７．５１−７．５５ （ｍ， １Ｈ）
中間体４：４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩
４−（４−クロロ−３−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０３ｇ，６．２３ｍｍｏｌ，中間体３）及び酸化白金（ＩＶ）（０．１４１ｇ，０．６２３ｍｍｏｌ）で満たしたフラスコを、排気し、アルゴンで３回フラッシングした。フラスコを再び排気し、エタノール（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、次に懸濁液を水素雰囲気下で２時間攪拌した。懸濁液を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮して、４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０１ｇ，６．１３ｍｍｏｌ，収率９８％）を黄色油として得、これをさらなる精製をしないで用いた。塩化水素（ジオキサン中で４Ｍ）（３．０５ｍＬ，１２．２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、一夜攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンで共沸させて、４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩（１．５６ｇ，５．９１ｍｍｏｌ，収率９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．２８ − １．４４ （ｍ， ２ Ｈ） １．６０ − １．７３ （ｍ， ２ Ｈ） １．７４ − １．８８ （ｍ， １ Ｈ） ２．５４ − ２．６０ （ｍ， ２ Ｈ） ２．６９ − ２．８６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．１５ − ３．２５ （ｍ， ２ Ｈ） ７．０５ − ７．１２ （ｍ， １ Ｈ） ７．２４ − ７．３２ （ｍ， １ Ｈ） ７．４６ − ７．５４ （ｍ， １ Ｈ） ８．８０ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ９．０６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）
中間体５：２−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）酢酸メチル塩酸塩
ステップ（ｉ）：４−（１−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
フラスコを窒素及びテトラヒドロフラン中の２−（４−クロロフェニル）酢酸メチル（２ｇ，１３．１９ｍｍｏｌ）で満たして、無色溶液を得、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムをシリンジポンプにより２０分かけて滴下し、３０分間攪拌した。ＴＨＦ中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６３ｇ，１３．１９ｍｍｏｌ）をシリンジポンプにより２０分かけて滴下し、さらに２．５時間攪拌した。冷たいままで反応物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、一夜室温へ温まらせた。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させて、油が残った。粗生成物を、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させるシリカを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を油（２．７７ｇ，６０％）として得た。
ステップ（ｉｉ）：４−（１−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
フラスコを、ピペリジン（２ｍＬ）中の４−（１−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ（ｉ）から，１．２９ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）で満たして、無色溶液を得た。塩化チオニル（１．３３４ｍＬ，１８．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０分間攪拌し、次に乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を、１０〜５０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．７８ｇ，５８％）を得た。
ステップ（ｉｉｉ）：２−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）酢酸メチル塩酸塩
４−（１−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ（ｉｉ）から，０．７８ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌで処理し、１時間攪拌し、次に蒸発させて、白色固体（０．２１ｇ，３３％）が残った。
ＭＳ：ＥＳ＋２６６
中間体６：２−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル塩酸塩
２−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）酢酸メチル塩酸塩（中間体５）と同様の方法で、２−（４−クロロフェニル）アセトニトリルを使用して製造した。
ＭＳ：ＥＳ＋２３３
中間体７：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル塩酸塩
２−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）酢酸メチル塩酸塩（中間体５）と同様の方法で、２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセトニトリルを使用して製造した。
ＭＳ：ＥＳ＋２３５
中間体８：２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル塩酸塩
２−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）酢酸メチル塩酸塩（中間体５）と同様の方法で、２−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）アセトニトリルを使用して製造した。
ＭＳ：ＥＳ＋２５１
中間体９：１，５−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライド
３−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライド（中間体２）と同様の方法で、１，１，１−トリフルオロペンタン−２，４−ジオン及びメチルヒドラジンから製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）
中間体１０：２−（ピペリジン−４−イリデン）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリル塩酸塩
２−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）酢酸メチル塩酸塩（中間体５）と同様の方法で、２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリルを使用して製造した。
ＭＳ：ＥＳ＋２８３
中間体１１：２−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル塩酸塩
２−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）酢酸メチル塩酸塩（中間体５）と同様の方法で、２−（４−クロロフェニル）アセトニトリル及び３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して製造した。
ＭＳ：ＥＳ＋２４７
中間体１２：４−（１−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９２３ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の（４−クロロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩（１ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１７９ｍＬ，８．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。懸濁液を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水中にとり、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（相分離器）、濃縮して、４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２２ｇ，３．７７ｍｍｏｌ，収率９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．３３ − １．４６ （ｍ， １１ Ｈ） １．７２ − １．８１ （ｍ， ２ Ｈ） ２．８３ − ３．００ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６２ （ｓ， １ Ｈ） ３．９２ − ４．０２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５８ − ７．６５ （ｍ， ２ Ｈ） ７．９８ − ８．０４ （ｍ， ２ Ｈ）．
臭化メチルマグネシウム（エーテル中で３Ｍ）（３．０９ｍＬ，９．２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ，１．５４４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、窒素下で、ゆっくりと加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。反応物を２Ｍ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルと２Ｍ ＨＣｌとに分配した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。まとめた有機相を飽和ブラインで洗浄し、乾燥し（相分離器）、真空中で濃縮して、４−（１−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４８１ｇ，１．４１５ｍｍｏｌ，収率９２％）を無色油として得た。ＭＳ：ＥＳ− ３３８．
中間体１３：４−（４−クロロベンジリデン）ピペリジン塩酸塩
（中間体３の合成において記載した（４−クロロ−３−フルオロベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミドと同様の方法で製造した）（４−クロロベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミドを、ＴＨＦ（２００ｍＬ）に加え、ｎ−ＢｕＬｉ（６．０３ｇ，９４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．５２ｇ，４２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、０〜１０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−クロロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｇ，５３％）を得た。塩化水素（ジオキサン中で４Ｍ）（０．６０９ｍＬ，２．４３７ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中の４−（４−クロロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｇ，０．８１２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。追加分の塩化水素（ジオキサン中で４Ｍ）（０．６０９ｍＬ，２．４３７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３時間攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンで共沸させて、４−（４−クロロベンジリデン）ピペリジン塩酸塩（０．１９６ｇ，０．８０３ｍｍｏｌ，収率９９％）を白色固体として得た。
ＭＳ：ＥＳ＋ ２０８
中間体１４： ４−（（４−クロロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（（４−クロロフェニル）フルオロメチル）ホスホン酸ジエチル（Ａｚｉｚｉ ｅｔ．ａｌ． Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ， Ｓｕｌｆｕｒ ａｎｄ Ｓｉｌｉｃｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ， １７８（６）， １２５５−１２５９； ２００３ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ ｅｔ．ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １： Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９７２−１９９９）， （６）， ９１３−１７； １９８６により記載されているように製造した）（０．６１ｇ，２．１７３ｍｍｏｌ）及び４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４３３ｇ，２．１７３ｍｍｏｌ）を、０℃で、水素化ナトリウム（石油中で６０％，０．２２９ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に達しさせ、１８時間攪拌し、次に水でクエンチし、蒸発させた。反応混合物に、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏを加え、有機層を乾燥し（相分離器）、真空中で濃縮して、油を得た。粗生成物を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させるシリカを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（（４−クロロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４１ｇ，５８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ２Ｃｌ２） δ ｐｐｍ １．４８ （ｓ， ９Ｈ） ２．３０−２．３６ （ｍ， ２ Ｈ） ２．４８−２．５４ （ｍ， ２Ｈ） ３．４２−３．４８ （ｍ， ２Ｈ） ３．５１−３．５５ （ｍ， ２Ｈ） ７．３８−７．４５ （ｍ， ４Ｈ）
４−（（４−クロロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３９ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌで処理し、１時間攪拌し、次に蒸発させて、白色固体（定量的）が残り、これを精製をしないで使用した。
ＭＳ：ＥＳ＋２２６
中間体１５：４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩
４−（（４−クロロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩（中間体１４）と同様の方法で製造した。
中間体１６：４−（（２，４−ジクロロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩
４−（（４−クロロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩（中間体１４）と同様の方法で製造した。
中間体１７：４−（（３，４−ジクロロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩
４−（（４−クロロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩（中間体１４）と同様の方法で製造した。
中間体１８：４−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩
４−（（４−クロロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩（中間体１４）と同様の方法で製造した。
中間体１９：４−（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩
４−（（４−クロロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩（中間体１４）と同様の方法で製造した。
中間体２０：４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩
４−（（４−クロロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩（中間体１４）と同様の方法で製造した。
中間体２１：３−（フルオロ（ピペリジン−４−イリデン）メチル）キノリン塩酸塩
４−（（４−クロロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩（中間体１４）と同様の方法で製造した。
２．実施例
実施例１ ４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（（３−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン
表題化合物を、５−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライド（中間体２，１５０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）及び４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩（中間体４，１７６ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）から製造した。反応物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏを加え、有機層を乾燥し（相分離器）、真空中で濃縮して、油を得た。粗生成物を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させるシリカを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を０．１４ｇ、収率５０％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＡＣＥＴＯＮＩＴＲＩＬＥ−ｄ３） δ ｐｐｍ ０．５８ − ０．７７ （ｍ， ３ Ｈ） ０．９７ − １．１２ （ｍ， ２ Ｈ） １．２７ − １．４０ （ｍ， １ Ｈ） １．４１ − １．４９ （ｍ， ２ Ｈ） １．７１ − １．７６ （ｍ， ３ Ｈ） ２．０６ − ２．１５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．２８ − ２．３６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４３ − ３．５１ （ｍ， ２ Ｈ） ６．７２ − ６．７８ （ｍ， １ Ｈ） ６．８１ − ６．８７ （ｍ， １ Ｈ） ７．１２ − ７．１８ （ｍ， １ Ｈ） １０．８９ − １１．０３ （ｍ， １ Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋ ４１２
実施例２ ２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸メチル
フラスコを、窒素及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）酢酸メチル塩酸塩（中間体５，２１０ｍｇ，０．７９０ｍｍｏｌ）で満たして、無色溶液を得た。３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライド（中間体１；１１４ｍｇ，０．５８６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３３０ｍＬ，２．３７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏを加え、有機層を乾燥し（相分離器）、真空中で濃縮して、油を得た。粗生成物を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶出させるシリカを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２５−２．２８ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３４ （Ｓ， ６ Ｈ） ２．７５ − ２．７８ （ｍ， ２ Ｈ） ２．９６−２．９６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０１−３．０３ （ｓ， ２ Ｈ） ３．６０ （ｓ， ３ Ｈ） ７．１６ − ７．２９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３８ − ７．４１ （ｍ， ２ Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋ ４２４
実施例３ ２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル
２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸メチル(実施例２)について記載したように、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライド（中間体１，０．３２ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）及び２−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（中間体６，０．３９ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）から製造して、表題化合物（０．４９ｇ，７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２５−２．３８ （ｍ， ８ Ｈ） ２．７５ − ２．７８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０１−３．０３ （ｓ， ２ Ｈ） ３．１８−３．２０ （ｍ， ２Ｈ） ７．３２ − ７．３６ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５２ − ７．５６ （ｍ， ２ Ｈ） １３．０ （ｓ， １Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋ ３９１
実施例４ ２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル
２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸メチル(実施例２)について記載したように、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライド（中間体１，０．１２ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）及び２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（中間体７，０．２１ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）から製造して、表題化合物（０．２３ｇ，６７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２５−２．３８ （ｍ， ８ Ｈ） ２．８２−２．９０ （ｍ， ２ Ｈ） ２．９３−３．０３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．１８−３．２０ （ｍ， ２Ｈ） ７．２５−７．３３ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５８−７．６３ （ｍ， １ Ｈ） １３．０ （ｓ， １Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋ ３９３
実施例５ ２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル
２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸メチル(実施例２)について記載したように、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライド（中間体１，０．３ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）及び２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（中間体８，０．４４ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）から製造して、表題化合物（０．５４ｇ，８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２５−２．３８ （ｍ， ８ Ｈ） ２．８０ − ２．８８ （ｍ， ２ Ｈ） ２．９６−３．０３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．１８−３．２０ （ｍ， ２Ｈ） ７．４１ − ７．４８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．６０ − ７．６３ （ｍ， １ Ｈ） １３．０ （ｓ， １ Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋ ４０９
実施例６ ２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル
氷浴で冷却しながら、エタノール（５０ｍＬ）中の３，５−ヘプタンジオン（１２．５ｇ，９７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ヒドラジン水和物（６０％，５．７２ｇ，１０７ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応物を、室温で１．５時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮した。反応混合物をＤＣＭとブラインとに分配し、水層をＤＣＭで抽出した。まとめた有機層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾールを得、精製しないで使用した。３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール（６．０ｇ，０．０４８ｍｏｌ）を、クロロスルホン酸（３０．９ｇ，１７．７ｍＬ，０．２６５ｍｏｌ）に、０℃で攪拌しながら滴下した。反応物を８０℃へ３０分間加熱した。反応物を冷却し、塩化チオニル（６．３２ｇ，３．８ｍＬ，５３．１ｍｏｌ）を滴下した。反応物を６５℃へ４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、攪拌しながら氷（１００ｇ）の上に慎重に注いだ。得られた固体をろ過し、真空下で乾燥して、３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライドを褐色固体（９．１５ｇ，収率８５％）として得た。
表題化合物を、２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸メチル(実施例２)について記載したように、３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライド（０．１１ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）及び２−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（中間体６，０．１１ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）から、以下の収率：０．０７２ｇ（３８％）で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６） δ ｐｐｍ １．１５−１．２１ （ｍ， ６ Ｈ） ２．４０−２．５０ （ｍ， ２ Ｈ） ２．７１−２．７８ （ｍ， ２ Ｈ） ２．７８−２．８２ （ｍ， ４ Ｈ） ２．９８−３．０３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．１８−３．２２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３４−７．４０ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５０−７．６２ （ｍ， ２ Ｈ） １３．０ （ｓ， １ Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋ ４１９
実施例７ ２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（１，５−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル
２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル-１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸メチル(実施例２)について記載したように、１，５−ジメチル−３−（トリフロオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライド（中間体９，０．１１ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）及び２−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（中間体６，０．１２ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）から製造して、表題化合物（０．１１ｇ，５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６） δ ｐｐｍ ２．４２−２．５０ （ｍ， ５Ｈ） ２．７５−２．８０ （ｍ， ２Ｈ） ３．１２−３．１８ （ｍ， ２Ｈ） ３．３０−３．４０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８５ （ｓ， ３Ｈ） ７．４２−７．４８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５２−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋ ４５９
実施例８ ２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１−（（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル
２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸メチル(実施例２)について記載したように、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライド（０．１４ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）及び２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（中間体７，０．１１ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）から製造して、表題化合物（０．０５ｇ，２６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２０ （ｓ， ３Ｈ） ２．２０−２．３４ （ｍ， ２Ｈ） ２．４０ （ｓ， ３Ｈ） ２．８２−２．９０ （ｍ， ２Ｈ） ２．９８−３．００ （ｍ， ２Ｈ） ３．１８−３．２４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７０ （ｓ， ３Ｈ） ７．２４−７．３０ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５８−７．６３ （ｍ， １Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋ ４０７
実施例９ ２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリル
２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸メチル(実施例２)について記載したように、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライド（中間体１，０．１２ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）及び２−（ピペリジン−４−イリデン）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリル塩酸塩（中間体１０，０．２ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）から製造して、表題化合物（０．１４ｇ，５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２５−２．３２ （ｍ， ６Ｈ） ２．４５−２．３０ （ｍ， ２Ｈ） ２．８０−２．８５ （ｍ， ２Ｈ） ２．９８−３．０５ （ｍ， ２Ｈ） ３．１８−３．２２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４２−７．５２ （ｍ， ４Ｈ） １３．０ （ｓ， １Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋ ４４１
実施例１０ ２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−３−メチルピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル
２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸メチル(実施例２)について記載したように、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライド（中間体１，０．０８５ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）及び２−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（中間体１１，０．１２ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）から製造して、表題化合物（０．０５５ｇ，３１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６） δ ｐｐｍ １．２０ （ｍ， ３Ｈ） ２．２０−２．２５ （ｍ， ２Ｈ） ２．４２−２．６０ （ｍ， ３Ｈ） ２．６０ （ｓ， ６Ｈ） ３．１８−３．２２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２５−７．６０ （ｍ， ４Ｈ） １３ （ｓ， １Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋ ４０５
実施例１１ ４−（４−クロロ−２−フルオロベンジリデン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン
４−（４−クロロ−２−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、４−（４−クロロ−３−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３）について記載したように、４−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−フルオロベンゼンから製造した。塩化水素（ジオキサン中で４Ｍ）（０．３８４ｍＬ，１．５３５ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｇ，０．７６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、トルエンで共沸させて、４−（４−クロロ−２−フルオロベンジリデン）ピペリジン塩酸塩（０．２ｇ，０．７６３ｍｍｏｌ，収率９９％）を白色固体として得た。表題化合物を、４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（（３−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン（実施例１）について記載したように、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライド（中間体１）及び４−（４−クロロ−２−フルオロベンジリデン）ピペリジン塩酸塩から製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６）δ ｐｐｍ ２．２５ − ２．３９ （ｍ， ８ Ｈ） ２．４１ − ２．４７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．８９ − ２．９９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．００ − ３．０９ （ｍ， ２ Ｈ） ６．２２ （ｓ， １ Ｈ） ７．１９ − ７．３２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３７ − ７．４５ （ｍ， １ Ｈ） １３．０５ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋ ３８４
実施例１２ ４−（４−クロロ−２−フルオロベンジリデン）−１−（（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン
４−（４−クロロ−２−フルオロベンジリデン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン（実施例１１）について記載したように、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライドを用いて製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２４ （ｓ， ３ Ｈ） ２．３３ − ２．４１ （ｍ， ５ Ｈ） ２．４２ − ２．４８ （ｍ， ２ Ｈ） ２．９０ − ２．９６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．００ − ３．０７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７０ （ｓ， ３ Ｈ） ６．２２ （ｓ， １ Ｈ） ７．２３ − ７．３２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３８ − ７．４４ （ｍ， １ Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋ ３９８
実施例１３ ４−（１−（４−クロロフェニル）エチリデン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．９６３ｇ，５．０６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍｌ）中の４−（１−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１２，０．４３ｇ，１．２６５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で加えた。硫酸マグネシウムを加え、反応物を５時間加熱還流し、次に一夜冷却した。反応物を２Ｍ ＮａＯＨでクエンチし、混合物を酢酸エチルと水とに分配した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。まとめた有機相を飽和ブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（相分離器）、真空中で濃縮して、４−メチルベンゼンスルホン酸４−（１−（４−クロロフェニル）エチリデン）ピペリジンを得、これをさらなる精製をしないで用いた。
ＭＳ：ＥＳ＋ ２２２
トリエチルアミン（０．３８６ｍｌ，２．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−メチルベンゼンスルホン酸４−（１−（４−クロロフェニル）エチリデン）ピペリジン（０．３６４ｇ，０．９２４ｍｍｏｌ）及び３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライド（中間体１，０．２１６ｇ，１．１０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応物を室温で４時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水（１×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（相分離器）、真空中で濃縮した。粗生成物を、０〜１００％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＬＣＭＳ／ＮＭＲは、生成物の混合であることを示している。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニアを含む）で溶出させる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（１−（４−クロロフェニル）エチリデン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン（０．０５７ｇ，０．１５０ｍｍｏｌ，収率１６．２４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６） δ ｐｐｍ １．９０ （ｓ， ３ Ｈ） ２．０７ − ２．１７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３０ （ｂｒ． ｓ．， ６ Ｈ） ２．４２ − ２．４８ （ｍ， ２ Ｈ） ２．７８ − ２．８７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．９７ − ３．０３ （ｍ， ２ Ｈ） ７．０７ − ７．１７ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３２ − ７．４０ （ｍ， ２ Ｈ） １３．０４ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋ ３８０
実施例１４ ４−（４−クロロベンジリデン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン
４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（（３−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン（実施例１）について記載したように、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライド（中間体１）及び４−（４−クロロベンジリデン）ピペリジン塩酸塩（中間体１３）から製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６） δ ｐｐｍ ２．３０ （ｂｒ． ｓ．， ６ Ｈ） ２．３６ − ２．４３ （ｍ， ２ Ｈ） ２．４５ − ２．４８ （ｍ， ２ Ｈ） ２．９０ − ２．９７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．００ − ３．０６ （ｍ， ２ Ｈ） ６．３２ （ｓ， １ Ｈ） ７．１７ − ７．２３ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３３ − ７．４０ （ｍ， ２ Ｈ） １３．０３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ− ３６４
実施例１５ ２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル
２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル（実施例３）について記載したように、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライドを用いて製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６） δ ｐｐｍ ２．０８−２．２０ （ｍ， ４Ｈ） ２．４８−２．５０ （ｍ， ４ Ｈ） ２．７８ （ｓ， ３Ｈ） ３．７０ （ｓ， ３ Ｈ） ７．３２−７．３８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４８−７．５２ （ｍ， ２ Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋ ４０５
実施例１６ ４−（（４−クロロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン
２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸メチル(実施例２)について記載したように、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライド（中間体１，２３２ｍｇ，１．１９４ｍｍｏｌ）及び４−（（４−クロロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩（中間体１４，３１３ｍｇ，１．１９４ｍｍｏｌ）から製造して、表題化合物（０．３１ｇ，６７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２５ − ２．４２ （ｍ， １０ Ｈ） ２．９６ − ３．０８ （ｍ， ４ Ｈ） ７．４０ − ７．４６ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４８ − ７．５２ （ｍ， ２ Ｈ） １３．０ （ｓ， １ Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋ ３８４
実施例１７ ４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン
２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸メチル(実施例２)について記載したように、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライド（中間体１，２１７ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）及び４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩（中間体１５，３１２ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）から製造して、表題化合物（０．１９ｇ，４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２０ −２．３５ （ｍ， １０ Ｈ） ２．８６ − ３．１０ （ｍ， ４ Ｈ） ７．４０ − ７．５０ （ｍ， ２ Ｈ） ７．６４ − ７．７０（ｍ，１ Ｈ） １３．０ （ｓ， １ Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋ ４０２
実施例１８ ４−（（２，４−ジクロロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン
２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸メチル(実施例２)について記載したように、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライド（中間体１，２６０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）及び４−（（２，４−ジクロロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩（中間体１６，４８０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）から製造して、表題化合物（０．２６ｇ，４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６） δ ｐｐｍ ２．００ − ２．１５ （ｍ， ２ Ｈ） ２．２０− ２．４０ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ） ２．５０−２．５５ （ｍ， ２Ｈ） ２．８５−２．９６ （ｍ， ２Ｈ） ３．０８ − ３．１２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４０ − ７．４４ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５５ （ｓ， １ Ｈ） １３．０ （ｓ， １ Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋ ４１８
実施例１９ ４−（（３，４−ジクロロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン
２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸メチル(実施例２)について記載したように、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライド（中間体１，３８５ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）及び４−（（３，４−ジクロロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩（中間体１７，７１２ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）から製造して、表題化合物（０．５７ｇ，６９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２０ − ２．４０ （ｍ， １０ Ｈ） ２．９０ − ３．１０ （ｍ， ４ Ｈ） ７．３９ − ７．４５ （ｍ， １ Ｈ） ７．７０ − ７．８０ （ｍ， ２ Ｈ） １３．０ （ｓ， １ Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋ ４１８
実施例２０ ４−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン
２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸メチル(実施例２)について記載したように、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライド（中間体１，１７８ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）及び４−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩（中間体１８，２５６ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）から製造して、表題化合物（０．２３ｇ，６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２０ − ２．５０ （ｍ， １０ Ｈ） ２．９５ − ３．１２ （ｍ， ４ Ｈ） ７．２５ − ７．３１ （ｍ， １ Ｈ） ７．４２ − ７．４８ （ｍ， １ Ｈ） ７．５８ − ７．６７ （ｍ， １Ｈ） １３．０ （ｓ， １ Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋ ４０２
実施例２１ ４−（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン
２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸メチル(実施例２)について記載したように、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライド（中間体１，２５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及び４−（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩（中間体１９，４５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）から製造して、表題化合物（０．０３６ｇ，６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６） δ ｐｐｍ ２．１４ − ２．１８ （ｍ， ２ Ｈ） ２．２６ （ｓ， ３Ｈ） ２．３６ （ｓ， ３Ｈ） ２．４８−２．５３ （ｍ， ２Ｈ） ２．９６ − ３．０８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．１０ − ３．１６ （ ｍ， ２Ｈ） ７．３６ − ７．４１ （ｍ， １ Ｈ） ７．４７ − ７．５２ （ｍ， １ Ｈ） ７．５８ − ７．６７ （ｍ， １Ｈ） １３．０ （ｓ， １ Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋ ４０２
実施例２２ ４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン
２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸メチル(実施例２)について記載したように、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライド（中間体１，８９２ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）及び４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩（中間体２０，１０３９ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）から製造して、表題化合物（１．２ｇ，６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６） δ ｐｐｍ ２．１６ − ２．２２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３４−２．４５ （ｍ， ６Ｈ） ２．５５−２．６０ （ｍ， ２Ｈ） ２．９１ − ３．０８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．１０−３．２２ （ｍ， ２Ｈ） ７．１４ − ７．２２ （ｍ， １ Ｈ） ７．３１ − ７．３８ （ｍ， １ Ｈ） ７．３８ − ７．５５ｎ （ｍ， １Ｈ） １３．０ （ｓ， １ Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋ ４００
実施例２３ ３−（（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）フルオロメチル）キノリン
２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸メチル(実施例２)について記載したように、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライド（中間体１，１１７ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）及び３−（フルオロ（ピペリジン−４−イリデン）メチル）キノリン塩酸塩（中間体２１，１６７ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）から製造して、表題化合物（０．０４５ｇ，１８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２５ − ２．４１ （ｍ， ６ Ｈ） ２．４５ − ３．５０ （ｍ， ２ Ｈ） ２．６２ − ２．６５ （ｍ， ２Ｈ） ２．９９ − ３．０５ （ｍ， ２Ｈ） ３．０８ − ３．１２ （ｍ， ２Ｈ） ７．６７ − ７．７１ （ｍ， １ Ｈ） ７．８０ − ７．９０ （ｍ， １ Ｈ） ８．０５ − ８．１０ （ｍ， ２Ｈ） ８．４５ （ｓ， １Ｈ） ８．９０ （ｓ， １Ｈ） １３．０ （ｓ， １ Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋ ４０１
３．バイオアッセイ
プロキネチシン受容体１（ＰＫＲ１）アンタゴニストは、Ｇｑを介したイノシトール三リン酸（ＩＰ３）レベルの増加により誘発される細胞内カルシウムレベルの変化を測定することによって、機能的に評価され得る。ヒトＰＫＲ１受容体を発現するＲＢＬ２Ｈ３細胞におけるＰＫ１を介したカルシウムの細胞内放出を阻害する化合物の能力を、インビトロにおける化合物のアンタゴニスト活性を尺度として判定する。
アッセイウェル当り約１０，０００の細胞を、３８４ウェルプレート（コーニング）の通常の培地に播種する。播種から２４時間後、培地を１ｍＭプロベネシド及び１ｘ Ｃａｌｃｉｕｍ ５ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を含有するアッセイバッファー（１ｘ Ｈａｎｋｓ平衡塩溶液，２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ，０．１％ ｗ／ｖ 脂肪酸不含ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン），ｐＨ７．４）で置き換えることにより、細胞にカルシウム感受性蛍光色素を添加する。細胞を３７℃で１時間インキュベートして、色素を取り込ませる。
アンタゴニスト活性を試験するために、最終濃度が０．３２ｎＭ〜１０μＭの範囲の（アッセイバッファーで希釈した）試験化合物を、アッセイウェルに加え、ＰＫ１での刺激の前に１０分間インキュベートさせる。試験化合物でのインキュベーション後、アッセイプレートをＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）に置き、（アッセイバッファーで希釈した）ＰＫ１を、求めたＥＣ８０濃度（最終）で加える。細胞内カルシウムレベルのリガンド依存性変化を、５２５ｎＭでの色素の蛍光、次いで４８５ｎＭでの励起における変化を測定することにより判定する。アンタゴニストを含まないウェルからの読み取りにより、４つのパラメーターの当てはめアルゴリズムを使用して、阻害のパーセンテージの曲線をプロットすることが可能になり、ＩＣ５０値を、各試験化合物について計算する。
結果
上記で試験した化合物は、１０μＭよりかなり低いＩＣ５０値を示し、プロキネチシン受容体でアンタゴニスト活性を示す最も有力な化合物は、ＩＣ５０値が＜１μＭである。

Claims (15)

  1. 過敏性腸症候群または炎症性腸疾患の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物

    またはその薬剤的に許容される塩であって、式中、
    Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨを表し、但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、同時に部分ＣＨをそれぞれが表すことはなく、
    ｍは、０、１、２、または３であり、
    各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、またはカルボキシルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
    ｎは、０、１、２、３、または４であり、
    各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、または５〜９員の複素環系を表し、
    Ｒ３は、＝ＣＲ６を表すか、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表す少なくとも１つのＲ１基が存在する場合、Ｒ３は、基−ＣＲ７Ｒ８−をさらに表し得、
    Ｒ５は、存在しないか、または水素原子もしくは上記でＲ２について定義されている置換基を表し、
    Ｒ６は、水素、もしくはハロゲン原子、またはシアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基を表し、
    Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、もしくは５〜９員の複素環系を表し、
    Ｒ４は、６〜１０員の芳香族環または芳香族複素環系を表し、環系自体が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、アミノ（−ＮＨ２）、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    各Ｒ９は、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す、
    前記化合物またはその薬剤的に許容される塩。
  2. 前記化合物が、
    １−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−４−（フェニルメチレン）ピペリジン、
    １−［［１−シクロペンチル−３−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルホニル］−４−（フェニルメチル）ピペリジン、
    １−［（１−シクロペンチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル−４−（フェニルメチル）ピペリジン、または
    １−［（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−４−［（３−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジン、
    ではないことを除いては、請求項１に定義されている化合物。
  3. Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺのうち２つ以上がＮまたはＮＨを表す、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. 前記環Ａが

    からなる群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  5. ｍが２または３である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 各Ｒ１が、独立して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルを表す、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  7. ｎが０または１である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ３が＝ＣＲ６を表す、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ６が、水素、もしくはフッ素原子、またはシアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル基を表す、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ３が−ＣＲ７Ｒ８−を表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ４が６〜１０員の芳香族環または芳香族複素環系を表し、前記環系自体が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  12. ４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（（３−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
    ２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸メチル、
    ２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
    ２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
    ２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
    ２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
    ２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（１，５−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
    ２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１−（（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
    ２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリル、
    ２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−３−メチルピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
    ４−（４−クロロ−２−フルオロベンジリデン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
    ４−（４−クロロ−２−フルオロベンジリデン）−１−（（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
    ４−（１−（４−クロロフェニル）エチリデン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
    ４−（４−クロロベンジリデン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
    ２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
    ４−（（４−クロロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
    ４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
    ４−（（２，４−ジクロロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
    ４−（（３，４−ジクロロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
    ４−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
    ４−（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
    ４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
    ３−（（１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）フルオロメチル）キノリン、
    及びそれらの薬剤的に許容される塩、から選択される請求項１に記載の化合物。
  13. 先行請求項のいずれか１項に定義されている式（I）の化合物またはその薬剤的に許容される塩と、過敏性腸症候群または炎症性腸疾患の治療に使用するための１つ以上の他の治療薬との組み合わせ。
  14. 過敏性腸症候群または炎症性腸疾患の治療用の薬剤の製造における、先行請求項のいずれか１項に定義されている式（I）の化合物またはその薬剤的に許容される塩の使用。
  15. 過敏性腸症候群または炎症性腸疾患の治療用の薬剤の製造における、１つ以上の他の治療薬を併用する、先行請求項のいずれか１項に定義されている式（I）の化合物またはその薬剤的に許容される塩の使用。
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