MX2013009149A - Inhibidores de rorgammat. - Google Patents

Inhibidores de rorgammat.

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MX2013009149A
MX2013009149A MX2013009149A MX2013009149A MX2013009149A MX 2013009149 A MX2013009149 A MX 2013009149A MX 2013009149 A MX2013009149 A MX 2013009149A MX 2013009149 A MX2013009149 A MX 2013009149A MX 2013009149 A MX2013009149 A MX 2013009149A
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MX2013009149A
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Mario Van Der Stelt
Jos Cals
Rita Corte Real Goncalves Azevedo
Kenneth Jay Barr
Hongjun Zhang
Richard Thomas Beresis
Dong-Shan Zhang
Xiaobang Duan
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Merck Sharp & Dohme
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula I (ver Fórmula) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Tales compuestos pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades o condiciones mediadas por RORgammaT.

Description

INHIBIDORES DE RORgammaT ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Cuando se activan por medio de células que presentan antigenos, las células T auxiliares naive experimentan expansión clonal y finalmente se diferenciarán en células T efectoras que secretan citosina, tales como los subtipos Thl y Th2. Se ha identificado un tercero y distinto subconjunto efector que juega un papel clave en proporcionar inmunidad a bacterias y hongos en superficies mucosas (Kastelein et al., Annu. Rev. Immunol., 25:221-242, 2007). Este subconjunto efector de célula T auxiliar puede distinguirse en base a su capacidad para producir grandes cantidades de IL-17/F, IL-21 e IL-22, y se denomina Thl7 (Miossec et al., New Eng. J. Med., 2361: 888-898, 2009).
Diferentes subconjuntos de T auxiliares se caracterizan por la expresión de factores de transcripción maestros específicos del linaje. Las células efectoras Thl y Th2 expresan Tbet y GATA3, respectivamente. Una variante específica de timocito/célula T del receptor huérfano relacionado con el receptor de ácido retinoico (ROR) , RORgammaT, se expresa altamente en células Thl7 (He et al., Immunity 9:797-806, 1998). RORgammaT pertenece a la superfamilia del receptor hormonal nuclear (Hirose et al., Biochem. Biophys. Res. Coran. , 205:1976-1983, 1994).
- - RORgammaT es una forma truncada de RORgamma, que carece de los primeros 21 aminoácidos N-terminal y, en contraste con RORgamma que se expresa en múltiples tejidos (corazón, cerebro, riñon, pulmón, higado y músculo) , se expresa exclusivamente en células del linaje linfoide e inductores de tejido linfoide embrionario (Sun et al., Science 288:2369-2372, 2000; Eberl et al., Nat. Immunol., 5: 64-73, 2004).
Los estudios utilizando ratones knock-in (genéticamente intactos) heterocigóticos que remplazan el marco de lectura abierto de RORgammaT con GFP, revelaron una expresión constitutiva de GFP en aproximadamente 10% de las células T CD4+ en la lámina propia (LP) del intestino delgado, co-expresando las citosinas Thl7 IL-17/F e IL-22 (Ivanov et al., Cell 126: 1121-1133, 2006). En ratones deficientes de RORgammaT, el número de células Thl7 fue marcadamente disminuido en la LP y la estimulación in vitro de células T CD4+, bajo condiciones de polarización de Thl7 dio como resultado una drástica disminución de la expresión de IL-17. Estos resultados se confirmaron además a través de la expresión forzada de RORgammaT en células T CD4+ naive, lo cual dio como resultado la inducción de IL-17/F e IL-22 (Ivanov et al., Cell 126: 1121-1133, 2006). Tomados juntos demuestran la importancia de RORgammaT en la diferenciación y la estabilización del linaje Thl7. Adicionalmente se ha demostrado que un miembro de la familia ROR, RORalfa, ha - - demostrado estar implicado en la diferenciación y la estabilización de Thl7 (Yang et al., Immunity 28: 29-39, 2008) .
Recientemente, la RORgammaT demostró que juega un papel crucial en células linfoides no-Thl . En estos estudios, la RORgammaT fue criticamente importante en células linfoides innatas que expresan proteínas Thyl, SCA-1 e IL-23R. El rompimiento genético de RORgamma en un modelo de colitis de ratón dependiente de estas células linfoides innatas, evitó el desarrollo de la colitis (Buonocore et al., Nature 464: 1371-1375, 2010). Adicionalmente, la RORgammaT demostró que juega un papel crucial en otras células no-Thl7, tales como los mastocitos (Hueber et al., J. Immunol . , 184:3336-3340, 2010). Finalmente, la expresión y secreción de RORgammaT del tipo Thl7 de citosinas se reportó para células inductoras de tejido linfoide, células NK-T, células NK (Eberl et al., Nat . Immunol., 5: 64-73, 2004) y células T gamma-delta (Sutton et al., Nat. Immunol. 31: 331-341, 2009/ Louten et al., J. Allergy Clin. Immunol., 123: 1004-1011, 2009) , sugiriendo una función importante para RORgammaT en estos subtipos de células.
En base al papel de las células que producen IL-17 (ya sea células Thl7 o no Thl7) la RORgammaT se ha identificado como un mediador clave en la patogénesis de diversas enfermedades (Louten et al., J. Allergy Clin.
Immunol., 123: 1004-1011, 2009; Annunziato et al . , Nat . Rev. Rheumatol, 5: 325-331, 2009). Esto se confirmó utilizando varios modelos de enfermedad representativos de enfermedades autoinmunes. La ablación genética del gen de RORgamma en ratones evitó el desarrollo de enfermedades autoinmunes experimentales, tales como la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) y la colitis (Ivanov et al., Cell 126: 1121-33, 2006; Buonocore et al., Nature 464: 1371-1375, 2010) .
Siendo un mediador critico en células Thl7 y otras células no Thl7, se espera que la inhibición de RORgammaT tenga un efecto benéfico en enfermedades autoinmunes tales como, pero sin limitarse a, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, y asma (Annunziato et al., Nat. Rev. Immunol . , 5: 325-331, 2009; Louten et al., J. Allergy Clin. Immunol., 123: 1004-1011, 2009). La inhibición de RORgammaT también puede ser benéfica en otras enfermedades, que se caracterizan por incrementados niveles de células Thl7 y/o elevados niveles de citosinas de sello Thl7 tales como IL-17, IL-22 e IL-23. Ejemplos de tales enfermedades son la enfermedad de Kawasaki (Jia et al., Clin. Exp. Immunol., 162: 131-137, 2010) y tiroiditis de Hashimoto ( Figueroa-Vega et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 95: 953-62, 2010). Otro ejemplo incluye enfermedades infecciosas tales como, pero sin - - limitarse a, leishmaniasis de mucosa (Boaventura et al., Eur. J. Immunol., 40: 2830-2836, 2010). En cada uno de los ejemplos anteriores la inhibición puede aumentarse mediante la inhibición simultánea de RORalfa.
Se han reportado compuestos que modulan la RORgammaT. Ejemplos de agonistas incluyen T0901317 y SR1078 (Wang et al., ACS Chem. Biol., 5: 1029-1034, 2010). Además, se han reportado antagonistas tales como los esteróles 7-oxigenados (Wang et al., J. Biol. Chem., 285:5013-5025, 2009) y los compuestos descritos en la EP2181710 Al.
Numerosos trastornos inmunes e inflamatorios continúan afectando a millones de pacientes alrededor del mundo. Aunque se han realizado significativos avances en el tratamiento de estos trastornos, las terapias actuales no proporcionan resultados satisfactorios para todos los pacientes, por ejemplo, debido a los efectos secundarios nocivos o a la insuficiente eficacia. Un trastorno inmune ejemplar que necesita una mejor terapia es la psoriasis. Se han desarrollados diversos terapéuticos en un intento de tratar la psoriasis. Sin embargo, las terapias tradicionales para la psoriasis frecuentemente tienen efectos tóxicos adversos. Un trastorno inflamatorio ejemplar que necesita un mejor tratamiento es la artritis reumatoide. Se han desarrollado numerosos terapéuticos en un intento de tratar este trastorno. Sin embargo, algunos pacientes desarrollan - - resistencia a las terapias actuales.
Por consiguiente, existe la necesidad de tratamientos mejorados para trastornos inmunes y trastornos inflamatorios . presente invención se dirige a esta necesidad y proporciona otras ventajas relacionadas.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos que inhiben la RORgammaT, su uso para el tratamiento de enfermedades o condiciones mediadas por RORgammaT, en particular enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias, asi como composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y vehículos f rmacéuticos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula I I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en donde, X es C(O) , SO o S02, - - Y es CH o N; n = 0, 1, 2, 3 o 4; A4 a A7 son independientemente N o CR4, CR5, CR6 o CR7, respectivamente, con la salvedad de que no más de dos de las cuatro posiciones A4 a A7 pueden ser simultáneamente N; R1 es (i) cicloalquilo (C3-7) o heterocicloalquilo (C3-5) , ambos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, ciano, nitro, hidroxi, H2NC(0)-, alcoxicarbonilo ( C1-3) , (di ) alquilaminocarbonilo (Ci-6) , alquilo ( C1-4) , o alcoxi ( C1-3) , en donde alcoxicarbonilo ( C1-3) , (di) alquilaminocarbonilo (0?-6) , alquilo ( C1-4) y alcoxi ( Cx_3 ) se sustituyen opcionalmente con uno o más halógenos; (ii) heteroarilo ( C2-9) opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, ciano, nitro, hidroxi, H2NC(0)-, alcoxicarbonilo ( Ci_3 ) , (di) alquilaminocarbonilo (Ci_6) , alquilo ( C1-4) , o alcoxi (Ci-3), en donde alcoxicarbonilo (Ci_3) , (di) alquilaminocarbonilo (Ci-6) , alquilo ( C1-4) y alcoxi ( C1-3) se sustituyen opcionalmente con uno o más halógenos; o (iii) arilo ( C6-14) opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, ciano, nitro, hidroxi, H2NC(0)-, alcoxicarbonilo ( C1-3) , (di ) alquilaminocarbonilo ( C1-6) , alquilo ( C1-4) , o alcoxi ( C1-3) , en donde alcoxicarbonilo (Ci_ 3) , (di) alquilaminocarbonilo ( Ci-6 ) , alquilo ( C1-4) o alcoxi ( C1-3) se sustituyen opcionalmente con uno o más halógenos; - R2 es C(0)OH, 5-tetrazoililo, HOC(CF3)2, C(0)OH alquilo (Ci-io) alquilsulfoxiaminocarbonilo (Ci-io) ; o carbamoilo; R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo (Ci_3) C(0)0-, alquilo (Ci-4) o alcoxi (Ci_4) , en donde alquilo (Ci-4) y alcoxi (Ci-4) se sustituyen opcionalmente con uno o más halógenos; R4 a R7 son independientemente H, halógeno, amino, ciano, hidroxi, alcoxi (Ci_3) , alquilo (Ci-4) , alquilo (Co-io) aminocarbonilo, (di) alquilaminocarbonilo (Ci-6) , o amino alquilo (Ci-4) , en donde alcoxi (Ci_3) , alquilo (Ci_ ) , alquilo (Co-io) aminocarbonilo, (di) alquilaminocarbonilo (Ci-6) , o amino alquilo (Ci_ ) se sustituyen opcionalmente con uno o más de halógeno, hidroxilo o alcoxi (C1-3) ; o un grupo que tiene la fórmula, , opcionalmente sustituida con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-10) , halógeno, amino, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-3) , y en donde m es 1, 2, 3, o 4.
Esta invención también proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula la - - la o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en donde X representa C(0), SO o S02, Y es CH o N; A4 a A7 son independientemente N o CR4, CR5, CR6 o CR7, respectivamente, con la salvedad de que no más de dos de las cuatro posiciones A4 a A7 pueden ser simultáneamente N; R1 es cicloalquilo (C3-7) , o heterocicloalquilo (C3-5) , ambos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, ciano, hidroxi, H2NC(0)-, o alcoxicarbonilo ( C1-3) , (di) alquilaminocarbonilo ( C1-6) , alquilo ( C1-4) o alcoxi ( C1-3) , todos opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos o; R1 es heteroarilo ( C2-9) , opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, ciano, nitro, hidroxi, H2NC(0)-, o alcoxicarbonilo ( C1-3) , (di) alquilaminocarbonilo (Ci_6) , alquilo ( C1-4) , o alcoxi ( C1-3) , todos opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos o; R1 es arilo (C6_i4) , opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, ciano, nitro, hidroxi, H2NC(0)-, o alcoxicarbonilo ( C1-3) , (di) alquilaminocarbonilo ( C1-6) , alquilo ( C1-4) , o alcoxi ( C1-3) , todos opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos; R2 es C(0)OH, 5-tetrazoililo, o HOC(CF3)2; - - R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro o alquilo (C1-4) , opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos; y R4 a R7 son independientemente H, halógeno, amino, ciano, hidroxi, alcoxi (Ci_3) , alquilo (Ci_4) , opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos.
En la primera modalidad de los compuestos de la Fórmula I y la se encuentran compuestos en donde A4, A5, A6, A7 se seleccionan del grupo que consiste de (i) CR4, CR5, CR6, CR7; (ii) N, CR5, CR6, CR7; (iii) CR4, N, CR6, CR7; (iv) CR4, CR5, N, CR7; (v) CR4, CR5, CR6, N; (vi) N, N, CR6, CR7; (vii) CR4, N, N, CR7; (viii) CR4, CR5, N, N; (ix) N, CR5, N, CR7; (x) CR4, N, CR6, N; y (xi) N, CR5, CR6, N.
En un subconjunto de la primera modalidad se encuentran compuestos en donde A4, A5, A6, A7 se seleccionan del grupo que consiste de (i) CR4, CR5, CR6, CR7; (ii) N, CR5, CR6, CR7; y (iii) CR4, N, CR6, CR7.
En un segundo subconjunto de la primera modalidad se encuentran compuestos en donde A4, A5, A6, A7 son (i) CR4, CR5, CR6, CR7; o (ii) N, CR5, CR6, CR7; y Y es N.
En un tercer subconjunto de la primera modalidad se encuentran compuestos en donde X es C(O) o S02; R1 es cicloalquilo (C3_7) , o heterocicloalquilo (C3_ 5) , arabos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo (C1-4) , o halógeno; (ii) heteroarilo (C2-9) , opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino o alquilo (C1-4) ; o (iii) arilo (C6-14) , opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, ciano, nitro, hidroxi, alcoxicarbonilo (Ci_3) , alquilo (Ci_4) , alcoxi (C1-3) , en donde alcoxicarbonilo (C1-3) , alquilo (C1-4) , y alcoxi (Ci_3) se sustituyen opcionalmente con uno o más halógenos.
En un cuarto subconjunto de la primera modalidad se encuentran compuestos en donde R1 es heteroarilo (C2-9) o arilo (C6-i4) , ambos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, ciano, nitro, hidroxi, alcoxicarbonilo (C1-3) , alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-3) , en donde alcoxicarbonilo (C1-3) , alquilo (C1-4) , y alcoxi (Ci_3) se sustituyen opcionalmente con uno o más halógenos.
En un quinto subcon unto de la primera modalidad se encuentran compuestos de acuerdo con la Fórmula I en donde Rl es arilo (C6-i ) opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, ciano, nitro, hidroxi, o alcoxicarbonilo (C1-3) , alquilo (Ci_4) , o alcoxi (Ci_ 3), todos opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos.
En un sexto subconjunto de la primera modalidad se encuentran compuestos en donde R1 es fenilo, naftilo, piridinilo, quinolinilo, benzooxadiazolilo, tiofenilo, o isoxazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, ciano, nitro, hidroxi, alcoxicarbonilo (Ci-3) , alquilo (Ci-4) , o alcoxi (Ci_ 3) , en donde alcoxicarbonilo (C1-3) , alquilo (Ci_ ) , y alcoxi (C1-.3) se sustituyen opcionalmente con uno o más halógenos.
En un séptimo subconjunto de la primera modalidad se encuentran compuestos de acuerdo con la Fórmula I y la en donde arilo (C6_i4) en R1 es fenilo.
En un octavo subconjunto de la primera modalidad se encuentran compuestos en donde R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, ciano, nitro, hidroxi, alcoxicarbonilo (C1-3) , alquilo (C1-4) , o alcoxi (C1-3) , en donde alcoxicarbonilo (C1-3) , alquilo (Ci-4) , y alcoxi (C1-3) se sustituyen opcionalmente con uno o más halógenos.
En un noveno subconjunto de la primera modalidad, se encuentran compuestos en donde R2 es C(0)0H.
Un décimo subconjunto de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula I y la en donde Y es N.
En una segunda modalidad del compuesto de la Fórmula I se encuentra un compuesto que tiene la Fórmula Ib y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A4, A7, R1 a R3, X, Y y n se definen como se expuso anteriormente en la presente para la Fórmula I.
En una tercera modalidad del compuesto de la Fórmula I se encuentra un compuesto que tiene la Fórmula Ic Ic o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en donde, X es C(O) o S02 R1 se selecciona de halógeno, amino, ciano, nitro, hidroxi, H2NC(0)-, alcoxicarbonilo (Ci^3) , (di) - - alquilaminocarbonilo (Ci-6) , alquilo (Ci-4) , o alcoxi (Ci-3) , en donde alcoxicarbonilo (Ci_3) , (di) alquilaminocarbonilo (Ci-6) , alquilo (Ci_4) o alcoxi (Ci_3) se sustituyen opcionalmente con uno o más halógenos; x es O, 1, 2, 3, 4 o 5; y A4 a A7, R1 a R3, Y y n se definen como se expuso anteriormente en la presente para la Fórmula I.
En una cuarta modalidad del compuesto de la Fórmula I se encuentra un compuesto que tiene la Fórmula Id Id y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A4 a A7, R2, R3, X, Y y n se definen como se expuso anteriormente en la presente para la Fórmula I.
En una quinta modalidad del compuesto de la Fórmula I se encuentra un compuesto que tiene la Fórmula le - - le y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A4 a A7, R3, X y n se definen como se expuso anteriormente en la presente para la Fórmula I .
En una modalidad adicional de los compuestos de la Fórmula I, la, Ib, Ic, Id y le, se encuentran compuestos en donde R4 se selecciona de H, halógeno, amino, y alquilo (Ci-4) opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos; R5 es H; R6 s dimetilaminocarbonilo, CH2NH2, ciano, ' cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, hidroxilo, -CH2OH, -CH2OCH3 o metoxi; y R7 se selecciona de H y halógeno.
Aun una modalidad adicional de los compuestos de la Fórmula I, la, Ib, Ic, Id y le, son compuestos en donde uno - - de R4, R5 y R7 es diferente a hidrógeno.
La invención también se refiere a aquellos compuestos en donde todas las definiciones especificas para A1 a A4, de R1 a R8, X, Y, n y x y todos los grupos sustituyentes en los diversos aspectos de las invenciones definidas anteriormente en la presente se presentan en cualquier combinación dentro de la definición del compuesto de la Fórmula I .
Ejemplos no limitantes de los compuestos de la presente invención incluyen: ácido 4- (1- (2, 6-diclorobenzoil ) -lH-indazol-3-il) benzoico; ácido 4- (1- (2, 6-diclorobenzoil) -5-fluoro-lH-indazol-3-il) benzoico; ácido 4- (1- (2, 6-diclorobenzoil) -7-fluoro-lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2, 6-diclorobenzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) enzoico; ácido 4- (1- (2, 6-diclorobenzoil) -6-fluoro-lH-indazol-3-il) benzoico; ácido 4- (1- (2, 6-diclorobenzoil) -lH-pirazolo [4, 3-b] piridin-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2- (trifluorometil) enzoil) -1H-pirazólo [ 4 , 3-b] piridin-3-il) benzoico; ácido 4- (1- (2, 6-diclorobenzoil) -lH-pirrolo [3, 2-b] piridin-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2, 6-diclorobenzoil) -1?-??razólo (4,3-c] piridin-3-il ) benzoico; 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoro-2- (4- (1- ( 2-(trifluorometil) fenilsulfonil) -lH-indazol-3-il) fenil) propan-2-ol; ácido 4- (1- (2- (trifluorometil ) benzoil) -lH-indazol-3-il) benzoico; 0 ácido 4 (1- (3, 5-dicloroisonicotinoil) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2-bromobenzoil) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4 - ( 1 - (2- (metoxicarbonil ) benzoil) - lH-inda zol-3-il) benzoico; ácido 4- (1- (ciclohexanocarbonil) -lH-indazol-3-il) benzoico; ácido 4- (1- (2-bromo-6-clorobenzoil) -lH-indazol-3-il) benzoico; ácido 4- (1- (2-fluoro-6- (trifluorometil) benzoil) -1H-indazol-3-il) benzoico; ácido 4- ( 1- (2-fluoro-6-metoxibenzoil) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2, 4, 6-triclorobenzoil ) -lH-indazol-3-il) benzoico; ácido 4- (1- (2, 6-dimetilbenzoil ) -lH-indazol-3-il) benzoico; - ácido 4- ( 1- (2-etoxibenzoil) -lH-indazol-3 il) benzoico; ácido 4- (1- (2, 3-diclorobenzoil ) -lH-indazol-3 il ) benzoico; ácido 4- (1- (2-clorobenzoil) -lH-indazol-3 il ) benzoico; ácido 4- ( 1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -1H indazol-3-il) benzoico; ácido 4- (1- ( 2-metil-6-nitrobenzoil ) -lH-indazol-3 il ) benzoico; ácido 4- (1- (2- (trifluorometil ) fenilsulfonil) -1H indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (quinolin-8-ilsulfonil) -lH-indazol-3 il ) benzoico; ácido 4- (1- (2-bromofenilsulfonil ) -lH-indazol-3 il) benzoico; ácido 4- (1- (2, 5-diclorofenilsulfonil) -lH-indazol-3 il ) benzoico; ácido 4 - ( 1- (3-cloro-2-metilfenilsulfonil) -1H indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2, 3-diclorofenilsulfonil ) -lH-indazol-3 il) benzoico; ácido 4- (1- (2,3, 4-triclorofenilsulfonil ) -1H indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2-cianofenilsulfonil) -lH-indazol-3 - - il) benzoico; ácido 4- (1- (2- (trifluorometoxi ) fenilsulfonil) -1H-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (naftalen-1-ilsulfonil) -lH-indazol-3-il) benzoico; ácido 4- (1- (2, 6-diclorofenilsulfonil) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- ( 1- (benzo [c] [ 1 , 2 , 5 ] oxadiazol-4-ilsulfonil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2-ciano-5-metilfenilsulfonil) -1H-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (3, 5-dimetilfenilsulfonil ) -lH-indazol-3-il) -3-fluorobenzoico; ácido 4- (1- (3, 5-dimetilfenilsulfonil) -lH-indazol-3-il) -2- (trifluorometil ) benzoico; ácido 4-(l- ( 2-clorofenilsulfonil ) -lH-pirazolo[4,3-c] piridin-3-il ) enzoico; 3- (4- (lH-tetrazol-5-il) fenil) -1- (3-clorofenilsulfonil) -lH-indazol; metil 3- (3- (4- (lH-tetrazol-5-il) fenil) -lH-indazol- 1-ilsulfonil ) tiofeno-2-carboxilato; 3- (4- (lH-tetrazol-5-il) fenil) -1- (2-bromo-4-fluorofenilsulfonil) -lH-indazol; 3- (4- (lH-tetrazol-5-il) fenil) -1- (3-bromo-5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -lH-indazol; 4- (3- (4- (lH-tetrazol-5-il) fenil ) -lH-indazol-1-ilsulfonil) -3, 5-dimetilisoxazol; (3- (4- (lH-tetrazol-5-il) fenil) -lH-indazol-1-il) (2, 6-diclorofenil) metanona; (3- (4- (lH-tetrazol-5-il) fenil) -lH-indazol-1-il) ( 2 , 3-diclorofenil ) metanona; metil 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) -3-fluorobenzoato; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) -3-fluorobenzoico; sodio 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) -3-fluorobenzoato ; metil 4-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil) enzoil) -1H-indazol-3-il ) benzoato; ácido 4- ( 1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -1H-indazol-3-il ) benzoico; sodio 4- ( 1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -1H-indazol-3-il ) benzoato; metil 4- ( 1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -1H-pirazolo [4, 3-b] piridin-3-il) -3-fluorobenzoato; sodio 4 - (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -1H-pirazolo [ 4 , 3-b] piridin-3-il) -3-fluorobenzoato; (2-cloro-6- (trifluorometil ) fenil) (4-fluoro-3- (4-(1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il ) fenil) -1H-indazol-l-il ) metanona; - - ácido 3- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il) benzoico; ácido 2-(3-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il) fenil) acético; ácido 2- (4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) - 4-fluoro-lH-indazol-3-il) fenil) acético; ácido 2-cloro-4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil ) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) benzoico; sodio 3-cloro-4- (1- (2-cloro-6-(trifluorometil ) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) benzoato; 4- (1- (2-cloro- 6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) benzamida; ácido 4- ( 1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) -2-fluoro-5-metilbenzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) -3-metilbenzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) -2-metoxibenzoico; ácido 4- ( 1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) -2-fluorobenzoico; sodio 4-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il) -2-fluorobenzoato; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) -2-metilbenzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4- - - fluoro-lH-indazol-3-il) -3-metoxibenzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il) -2, 6-difluorobenzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il) -2-isopropilbenzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) -3, 5-dimetoxibenzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) -2-cianobenzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) -2, 3-difluorobenzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- ( trifluorometil ) benzoil) -4 -fluoro-lH-indazol-3-il ) -2, 5-difluorobenzoico; ácido 2-cloro-4- ( 1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil ) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) -5-fluorobenzoico ; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) -5-fluoro-2-metoxibenzoico; ácido 5- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il) -2-hidroxibenzoico; ácido 3-fluoro-4- (4-fluoro-1- (2-fluoro-6-metoxibenzoil ) -lH-indazol-3-il) benzoico; ácido 4- (4-fluoro-1- ( 2-fluoro-6-metoxibenzoil ) -1H-indazol-3-il ) benzoico; ácido 3- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -1H- pirazolo [4 , 3-b] piridin-3-il ) benzoico; ácido 2- ( 4- ( 1- (2-cloro-6- ( trifluorometil) benzoil ) lH-pirazolo [4, 3-b] piridin-3-il ) fenil) acético; (2-cloro-6- (trifluorometil ) fenil) (3- (4-(1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il ) fenil) -1H-pirazolo [ 4 , 3-b] piridin-l-il) metanona; ácido 4-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -1H pirazolo [ 4 , 3-b] piridin-3-il ) -3-metilbenzoico; ácido 3-cloro-4- ( 1- (2-cloro-6 (trifluorometil ) benzoil ) -??-pirazolo [4,3-b]piridin-3-il ) benzoico; ácido 4- ( 1- (2-cloro-6- ( trifluorometil ) benzoil) -1H pirazolo [ , 3-b] piridin-3-il) -2-fluorobenzoico; ácido 4-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil ) -1H pirazolo [ 4 , 3-b] piridin-3-il ) -2-metoxibenzoico; ácido 2-cloro-4- (1- (2-cloro-6 (trifluorometil) benzoil ) -lH-pirazolo [4 , 3-b] piridin-3-il) -5-fluorobenzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) enzoil) -1H pirazolo [4, 3-b] piridin-3-il) -2, 5-difluorobenzoico; ácido 5-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -1H pirazolo [4, 3-b] piridin-3-il) -2-hidroxibenzoico; ácido 4- (1- (2-fluoro-6-metoxibenzoil) -1H pirazolo [ 4 , 3-b] piridin-3-il) benzoico; ácido 3-fluoro-4- (1- (2-fluoro-6-metoxibenzoil ) -1H - - pirazolo [4 , 3-b] piridin-3-il) enzoico; ácido 4- ( 1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4- (trifluorometil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -1H-indazol-3-il ) -2-isopropilbenzoico; sodio 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -1H-indazol-3-il ) -2-fluoro-benzoato; sodio 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -1H-indazol-3-il ) -3-fluoro-benzoato; ácido 3-cloro-4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 3-fluoro-4- (1- (2-fluoro-6-metoxibenzoil)—1H-indazol-3-il ) benzoico; sodio 3-fluoro-4- (1- (2-fluoro-6-metoxibenzoil) -1H-indazol-3-il ) benzoato; ácido 4- (7-fluoro-l- (2-fluoro-6-metoxibenzoil ) -1H-indazol-3-il ) benzoico; ácido 3-fluoro-4- (7-fluoro-l- (2-fluoro-6-metoxibenzoil) -lH-indazol-3-il) enzoico; ácido 4- ( 6-bromo-l- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil ) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- ( 6-bromo-l- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-6-metoxi-lH-indazol-3-il) benzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) enzoil) -6-hidroxi-lH-indazol-3-il ) benzoico; sodio 4-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil ) enzoil ) -6-hidroxi-lH-indazol-3-il ) benzoato; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) -6-hidroxi-lH-indazol-3-il ) -3-fluorobenzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-6-hidroxi-lH-indazol-3-il) benzoico; ácido 4-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-6-hidroxi-lH-indazol-3-il) -3-fluorobenzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil ) -6-(hidroximetil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6-(hidroximetil ) -lH-indazol-3-il ) -3-fluorobenzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6- (metoximetil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoilo) -3- (4-(metoxicarbonil ) fenil) -lH-indazol-6-carboxílico; metil 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6-(2-hidroxietilcarbamoil ) -lH-indazol-3-il ) benzoato; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6-(2-hidroxietilcarbamoil) -lH-indazol-3-il) benzoico; sodio 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6-(2-hidroxietilcarbamoil ) -lH-indazol-3-il ) benzoato; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6- - - (dimetilcarbamoil) -lH-indazol-3-il) benzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6 (2-hidroxietilcarbamoil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico; sodio 4-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) -6 (2-hidroxietilcarbamoil) -lH-indazol-3-il) benzoato; ácido 4-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) -6 (dimetilcarbamoil) -lH-indazol-3-il) -3-fluorobenzoico; sodio 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) -6 (dimetilcarbamoil) -lH-indazol-3-il ) -3-fluorobenzoato; ácido 4- (l-(2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6 (2-hidroxietilcarbamoil) -lH-indazol-3-il) -2-fluorobenzoico; ácido 4 - ( 1- ( 2-cloro-6- ( trifluorometil ) benzoil ) - 6 (2-hidroxietilcarbamoil) -lH-indazol-3-il) -3-fluorobenzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6 (dimetilcarbamoil) -lH-indazol-3-il ) -2-fluorobenzoico; ácido 3-cloro-4- ( 1- (2-cloro-6 (trifluorometil) benzoil) -6- (dimetilcarbamoil) -lH-indazol-3-il ) enzoico; ácido 3-cloro-4- (1- (2-cloro-6 (trifluorometil ) benzoil) -6- (2-hidroxietilcarbamoil) -1H-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6 (3-hidroxipropilcarbamoil) -lH-indazol-3-il) benzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6 (3-hidroxipropilcarbamoil ) -lH-indazol-3-il ) -3-fluorobenzoico; - - ácido 4- (1- (2-cloro- 6- (trifluorometil) benzoil) -6- (3-metoxipropilcarbamoil) -lH-indazol-3-il) -3-fluorobenzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6-(2-hidroxipropilcarbamoil) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- ( 1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil ) -6- (4-hidroxibutilcarbamoil) -lH-indazol-3-il) benzoico; ácido 4-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6-( (2-hidroxietil) (metil) carbamoil) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6-((2-hidroxietil) (metil ) carbamoil ) -lH-indazol-3-il ) -3-fluorobenzoico; ácido - ( 1- ( 2-cloro-6- ( trifluorometil ) benzoil ) -6-( (2-metoxietil) (metil) carbamoil) -lH-indazol-3-il) -3-fluorobenzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6- (3-fluoroazetidina-l-carbonil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- ( 1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6-( 3 , 3-difluoroazetidina-l-carbonil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6-(pirrolidina-l-carbonil) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- ( 6-azetidina-l-carbonil ) -1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil ) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) -2-hidroxibenzoico; ácido 2-acetoxi-4- (1- (2-cloro-6- - - (trifluorometil) enzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il) benzoico; sodio 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) -2-hidroxibenzoato; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) -2-fluoro-6-hidroxibenzoico; ácido 4-(l- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) -3-hidroxibenzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) -5-fluoro-2-hidroxibenzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) -3, 6-difluoro-2-hidroxibenzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- ( trifluorometil ) benzoil ) -1H-pirazólo [ , 3-b] piridin-3-il) -2-hidroxibenzoico; ácido 2-acetoxi-4- (1- (2-cloro-6-(trifluorometil) benzoil ) -??-pirazólo [ 4 , 3-b] piridin-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6-(dimetilcarbamoil ) -lH-indazol-3-il ) -2-hidroxibenzoico; ácido 4- (6- (aminometil) - (1- (2-cloro-6-(trifluorometil ) benzoil) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- ( 6-aminometil ) -1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -lH-indazol-3-il) -3-fluorobenzoico; ácido 4- ( 1- (2-cloro-6- (trifluorometil) enzoil ) -1H-indazol-3-il ) -2- (difluorometil) benzoico; y ácido 4- ( 1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil ) -6- - - ciano-lH-indazol-3-il) benzoico.
Los términos utilizados en la presente tienen su significado ordinario y tales términos son independientes en cada ocurrencia de los mismos. Independientemente de esto y excepto cuando se expone de otra manera, las siguientes definiciones se aplican a través de toda la especificación y reivindicaciones. Los nombres químicos, nombres comunes, y estructuras químicas pueden utilizarse de manera intercambiable para describir la misma estructura. Si se refiere que un compuesto químico utiliza tanto una estructura química como un nombre químico, y existe una ambigüedad entre la estructura y el nombre, la estructura predomina. Estas definiciones se aplican independientemente de si el término se utiliza por sí mismo o en combinación con otros términos, a menos que se indique de otra manera. Por tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" así como a las porciones "alquilo" -de "hidroxialquilo", "fluoroalquilo", "alcoxi", etc.
Como se utilizan en la presente, y a través de toda esta descripción, debe entenderse que los siguientes términos, a menos que se indique de otra manera, tienen los siguientes significados: El término "alquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático que tiene uno de sus átomos de hidrógeno remplazado con un enlace que tiene el número de átomos de carbono especificado. En diferentes modalidades, un grupo alquilo contiene, por ejemplo, de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo Ci-C6) o de 1 a 3 átomos de carbono (alquilo C1-C3) . Ejemplos no limitantes de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, neopentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo, y neohexilo. En una modalidad, un grupo alquilo es lineal. En otra modalidad, un grupo alquilo es ramificado.
A menos que se especifique de otra manera, "alquilo" incluye grupos hidrocarburo alifático saturados de cadena tanto ramificada como recta, incluyendo todos los isómeros, que tienen el número de átomos de carbono especificado; por ejemplo, "alquilo Ci-6" (o "alquilo Ci-C6) incluye todos los isómeros de hexil alquilo y pentil alquilo asi como n-, iso-, sec- y t-butilo, n- e iso-propilo, etilo y metilo. "Alquileno" se refiere a grupos hidrocarburo alifático saturado de cadena tanto ramificada como recta, incluyendo todos los isómeros, que tienen el número de carbonos especificado, y que tienen dos uniones de cadena de extremo terminal; por ejemplo, el término "A-alquileno C4-B" representa, por ejemplo, A-CH2-CH2-CH2-CH2-B, A-CH2-CH2-CH (CH3) -CH2-B, A-CH2-CH (CH2CH3) -B, A-CH2-C (CH3) (CH3) -B, y lo similar. "Alcoxi" representa un grupo alquilo lineal o ramificado de número de átomos de carbono indicado unidos a - - través de un puente de oxigeno; por ejemplo, "alcoxi Ci-C6" incluye -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -0(CH2)5CH3, y lo similar.
A menos que se anoten específicamente como solamente "no sustituidos" o solamente "sustituidos", los grupos alquilo son no sustituidos o sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes en cada átomo de carbono, con halo, alquilo Ci-C2o, CF3, NH2, N (alquilo Ci-C6)2, N02, oxo, CN, N3, -OH, -0 (alquilo Ci-C6) , cicloalquilo C3-Ci0, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (alquilo C0-C6) S(O)0-2-, (alquilo C0-C6)S(O)0-2 (alquilo C0-C6)-, (alquilo C0-C6) C (0) NH-, H2N-C(NH)-, H2N-C(0) (NH)-, -0 (alquilo Cx-CgJCFa, (alquilo C0-C6) C (0) - , (alquilo C0-C6) 0C (O) -, (alquilo C0-C6) O ( alquilo C!-C6) , (alquilo C0-C6) C(0) 1-2 (alquilo C0-C6) (alquilo C0-C6) OC (0) NH-, -NH (alquilo C!-C6)NHC(0)NH(alquÍlo Ci-C6) , NHC(0)0 alquilo Ci-Ce, NH (alquilo Ci-C6) NHS02 (alquilo Ci-C6) , -(alquilo C0-C6) NHS02 (alquilo Ci-C6) , arilo, aralquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, halo-arilo, halo-aralquilo, halo-heterociclo, halo-heterociclilalquilo, ciano-arilo, ciano-aralquilo, ciano-heterociclo y ciano-heterociclilalquilo .
El término "alquenilo" significa una cadena de carbono recta o ramificada que tiene el número de átomos de carbono especificado con al menos un enlace doble de carbono-carbono. Ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2,4- - hexadienilo, y lo similar.
El término "alquinilo" significa una cadena de carbono recta o ramificada que tiene el número de átomos de carbono especificado con al menos un enlace triple de carbono-carbono. Ejemplos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propargilo, 1-propinilo, 2-butinilo, y lo similar .
El término "carbociclo" (y variaciones del mismo tales como "carbociclico" o "carbociclilo") como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, se refiere a (i) un anillo monociclico de C3 a C8, saturado o insaturado o (ii) un sistema de anillo biciclico de C7 a C12 saturado o insaturado. Cada anillo en (ii) está ya sea unido a través de un enlace, o fusionado (incluyendo espiro fusionado) al otro anillo, y cada anillo es saturado o insaturado. El carbociclo puede estar unido al resto de la molécula e cualquier átomo de carbono lo cual da como resultado un compuesto estable.
Los carbociclicos saturados forman un subconjunto de carbociclos en el cual el sistema de anillo completo (mono o policiclico) es saturado. Los anillos carbociclicos monociclicos saturados también se refieren como anillos de cicloalquilo, e.g., ciclopropilo, ciclobutilo, etc. Los carbociclos biciclicos fusionados son un subconjunto adicional de los carbociclos en el cual un sistema de anillo - - biciclico de C7 a Cío en el que cada anillo es saturado o insaturado y dos átomos de carbono adyacentes (o en el caso de espiro fusionado, un átomo de carbono), se comparten por cada uno de los anillos en el sistema de anillo. Un carbociclo biciclico saturado es uno en el cual ambos anillos son saturados. Un carbociclo biciclico insaturado es uno en el cual un anillo es insaturado y el otro es insaturado o saturado. A menos que se anote de otra manera, el carbociclo es no sustituido o sustituido con alquilo Ci_6, alquenilo Ci_6, alquinilo Ci_6, arilo, halógeno, NH2 u OH. Un subconjunto de los carbociclos insaturados biciclicos fusionados son aquellos carbociclos biciclicos en los cuales un anillo es un anillo de benceno y el otro anillo es saturado o insaturado, con una unión a través de cualquier átomo de carbono que da como resultado un compuesto estable. Ejemplos representativos de este subconjunto incluyen los siguientes: Los carbociclos aromáticos forman otro subconjunto de los carbociclos. El término "arilo" se refiere a sistemas de anillo aromático, mono y poli-carbociclico en los cuales los anillos carbociclicos individuales en los sistemas de - - poli-anillo se fusionan o se unen entre si a través de un enlace único. Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo, naftilo y bifenilo.
El término "cicloalquilo" significa un anillo cíclico del alcano que tiene los átomos de carbono de anillo totales especificados, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
El término "heterociclo" (y variaciones del mismo tales como "heterociclico" o "heterociclilo" ) se refiere ampliamente a (i) un anillo monociclico estable de 4 a 8 miembros, saturado o insaturado, o (ii) un sistema de anillo bicíclico estable de 7 a 12 miembros, en donde cada anillo en (ii) está ya sea unido a través de un enlace o fusionado (incluyendo espiro fusionado) al otro anillo, y cada anillo es saturado o insaturado, y el anillo monociclico o el sistema de anillo bicíclico contienen uno o más heteroátomos (e.g., de 1 a 6 heteroátomos, o de 1 a 4 heteroátomos) seleccionados de N, O y S, y un balance de átomos de carbono (el anillo monociclico contiene típicamente al menos un átomo de carbono y los sistemas de anillo contienen típicamente al menos dos átomos de carbono) ; y en donde cualquiera de los uno o más heteroátomos de nitrógeno y azufre está opcionalmente oxidado, y cualquiera de los uno o más heteroátomos de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado . A menos que se especifique de otra manera, el anillo heterocíclico puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, siempre que la unión de como resultado la creación de una estructura estable. A menos que se especifique de otra manera, cuando el anillo heterocíclico tiene sustituyentes , se entiende que los sustituyentes pueden estar unidos a cualquier átomo en el anillo, ya sea a un heteroátomo o a un átomo de carbono, siempre que resulte una estructura química estable.
Los heterocíclicos saturados forman un subconjunto de heterociclos ; i.e., el término "heterocíclico saturado" se refiere generalmente a un heterociclo como se definió anteriormente en el cual el sistema de anillo completo (ya sea mono o poli-cíclico) es saturado. El término "anillo heterocíclico saturado" se refiere a un anillo monocíclico de 4 a 8 miembros saturado o a un sistema de anillo bicíclico estable de 7 a 12 miembros que consiste de átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S. Ejemplos representativos incluyen piperidinilo, piperazinilo, azepamilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, 1, 4-dioxanilo, 1/4-tioxanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo (o tetrahidrofuranilo) , tetrahidrotienilo, y tetrahidrotiopiranilo .
Los heteroaromáticos forman otro subconjunto de los - - heterociclos; i.e., el término "heteroaromático" (alternativamente "heteroarilo") se refiere generalmente a un heterociclo como se definió anteriormente en el cual el sistema de anillo completo (ya sea mono o poli-ciclico) es un sistema de anillo aromático. El término "anillo heteroaromático" se refiere a un anillo aromático monociclico de 5 o 6 miembros o a un anillo aromático biciclico de 7 a 12 miembros, y que consiste de átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados de N, 0 y S. En el caso de los anillos de heteroarilo sustituidos que contienen al menos un átomo de nitrógeno (e.g., piridina) , tales sustituciones pueden ser aquellas que dan como resultado la formación de N-óxido. Ejemplos representativos de anillos heteroaromáticos monociclicos incluyen piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo (o tiofenilo) , tiazolilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazoililo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, y tiadiazolilo . Ejemplos de anillos heteroaromáticos biciclicos incluyen benzotriazolilo, indolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, isoindolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, pirazol [3, -b] piridina, imidazo [2, 1-b] (1, 3) tiazol, (i.e., , 6- (l-pirrolil-3- piridilo, 4- (1-pirrolil) fenilo, 4- (pirid-3-il) fenilo, y 4- (pirid-4-il) fenilo.
Otro subconjunto de heterociclos son heterociclos insaturados en los cuales uno o ambos anillos son insaturados (siempre que el sistema de anillo completo no sea aromático) . Ejemplos representativos de heterociclos insaturados incluyen dihidrofuranilo, dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidroimidazolilo, indolinilo, isoindolinilo, cromanilo, isocromanilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidronaftiridinilo, 2,3- 3-benzoxazolinilo, ) y venzo-1,3- contextos en la ente a fenilo que tiene como sustituyente un metilenodioxi unido a dos átomos de carbono adyacentes. También se incluyen grupos tales como cromona y coumarin.
A menos que se anoten específicamente de otra manera como solamente no sustituidos o solamente sustituidos, los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, arilo (incluyendo fenilo) y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos (también referidos como "opcionalmente sustituidos") . A menos que se proporcionen específicamente los sustituyentes, los sustituyentes para cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo (incluyendo fenilo, y como un sustituyente aislado o como parte de un sustituyente tal como - - en ariloxi y aralquilo) , heteroarilo (como un sustituyente aislado o como parte de un sustituyente tal como en heteroariloxi y heteroaralquilo) sustituidos u opcionalmente sustituidos, son de uno a tres grupos seleccionados independientemente de halógeno (o halo) , alquilo Ci-C6, opcionalmente sustituido con de uno a cinco flúor, NH2, N (alquilo Ci-C6)2, N02, oxo, CN, N3, -OH, -0 (alquilo Ci-C6) opcionalmente sustituido con de uno a cinco flúor, cicloalquilo C3-Ci0, alquenilo 2- e, alquinilo C2-C6, (alquilo C0-C6) S(O)0-2-, arilo-S (0) 0-2-, (alquilo C0-C6) S (0) 0-2 (alquileno C0-C6)-, (alquilo Co-C6)C(0)NH-, H2N-C(NH)-, (alquilo C0-C6)C(0)-, (alquilo C0-C6) OC (O) - , (alquilo C0-C6) O (alquileno Ci~ C6) , (alquilo C0-C6) C (0) i-2 (alquileno C0-C6)-, (alquilo C0-C6)2NC(0)-, (alquilo C0-C6) OC (0) NH-, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, halo-arilo, halo-aralquilo, halo-heteroarilo, halo-heteroaralquilo, ciano-arilo, ciano-aralquilo, ciano-heteroarilo y ciano-heteroaralquilo .
El término "halógeno" (o halo) se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo (alternativamente referidos como flúor (F) , cloro (Cl) , bromo (Br) y yodo (I)) .
El término "haloalquilo" significa alquilo que tiene el número de átomos de carbono especificado en los cuales de uno a todos los átomos de hidrógeno se han remplazado por un átomo de halógeno.
Los términos "aralquilo" y "heteroaralquilo" se - - refieren a un aril/heteroarilo enlazado al resto de la molécula a través de un alquileno de Ci a C4.
El término "C0" como se emplea en expresiones tales como "alquileno C0-6" significa un enlace directo covalente; o cuando se emplea en expresiones tales como "alquilo Co-V significa hidrógeno. De manera similar, cuando un entero que define la presencia de cierto número de átomos en un grupo es igual a cero, significa que los átomos adyacentes al mismo están conectados directamente por un enlace, por ejemplo, en la estructura , en donde s es un entero igual a cero, 1, o 2, la estructura es I , cuando s es cero; o significa que el átomo indicado está ausente; por ejemplo -S (O) o- significa -S-.
A menos que se exponga expresamente lo contrario, un anillo "insaturado" es un anillo parcial o totalmente insaturado. Por ejemplo, un "carbociclo C6 monociclico insaturado" se refiere a ciclohexeno, ciclohexadieno y benceno .
A menos que se exponga expresamente lo contrario, todos los rangos citados en la presente sin inclusivos. Por ejemplo, un heterociclo descrito conteniendo de "1 a 4 heteroátomos" significa que el heterociclo puede contener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos.
Cuando se presenta cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente o en cualquier fórmula que represente y describa los compuestos de la invención, su definición en cada presentación es independiente de su definición en toda presentación. También, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Para definiciones variables que contienen términos que tienen términos repetidos, e.g., (CRiRj)r, en donde r es el entero de 2, Ri es una variable definida, y Rj es una variable definida, el valor de Ri puede diferir en cada caso en el cual se presente, y el valor de Rj puede diferir en cada caso en el cual se presente. Por ejemplo, si Ri y Rj se seleccionan independientemente del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo y butilo, entonces (CRiRj)2 puede ser El término alquilo (Ci_6) como se utilizó anteriormente en la presente significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Se prefiere el alquilo (C1-4) .
El término alquilo (C1-5) significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo y n-pentilo.
El término alquilo (C1-4) como se utiliza en la presente significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, siendo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo.
El término alcoxi (C1-3) significa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, siendo el residuo de alquilo ramificado o no ramificado.
El término alcoxicarbonilo (C1-3) significa un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono en el residuo de alcoxi, teniendo el residuo de alcoxi el mismo significado previamente definido.
El término (di) alquilaminocarbonilo (Ci_6) significa un grupo alquilaminocarbonilo, cuyo grupo amino es mono-sustituido o di-sustituido independientemente con un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y que tiene el mismo significado previamente definido. El grupo alquilo preferido es alquilo (C1-4) .
El término cicloalquilo (C3_7) significa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo . Se prefieren de 5 a 6 átomos de carbono.
El término heterocicloalquilo (C3-5) significa un grupo heterocicloalquilo que tiene de 3 a 5 átomos de - carbono, incluyendo de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y/o S, que pueden estar unidos a través de un nitrógeno si es posible, o de un átomo de carbono. Un número preferido de heteroátomos es uno o dos. El número de mayor preferencia es uno. Los heteroátomos preferidos son N u 0. Son de mayor preferencia piperazinilo, tetrahidropirazinilo, morfolinilo y pirrolidinilo .
El término heteroarilo (C2-9) significa un grupo aromático que tiene de 2 a 9 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, como imidazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo o furilo, pirazolilo, isoxazolilo o quinolilo. El número preferido de heteroátomos es uno o dos. Los grupos heteroarilo preferidos son pirazolilo, tiofenilo, isoxazolilo, piridilo y quinolilo. El grupo heteroarilo (C2-5) puede estar unido a través de un átomo de carbono o un nitrógeno, si es posible.
El término arilo (C6-i4) significa un grupo de hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, tal como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, antracilo. Son de mayor preferencia los grupos arilo (C6-io) · El grupo de hidrocarburo aromático de mayor preferencia es fenilo.
Como se utiliza en la presente, el término "Xa-Xb", debe tener el mismo significado que el término " a-b en donde X es cualquier átomo y a y b son cualquier entero. Por - - ejemplo, "C1-C4" debe tener el mismo significado que "C1-4". Adicionalmente, al referirse a un grupo funcional genéricamente, "Ax" debe tener el mismo significado, y ser intercambiable con, "AX", en donde "A" es cualquier átomo y "x" o "X" son cualquier entero. Por ejemplo, "R1" debe tener el mismo significado, y ser intercambiable con "Rl".
En las definiciones anteriores con grupos multifuncionales, el punto de unión se encuentra en el último grupo .
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el/los átomo/átomos designado (s) se remplaza (n) con una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no se exceda, y que la sustitución de como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. "Compuesto estable" o "estructura estable" se define como un compuesto o estructura que es suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento a un grado de pureza útil a partir de la mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz .
Cuando, en la definición de un sustituyente, se indica que "todos los grupos alquilo" de dicho sustituyente están opcionalmente sustituidos, esto también incluye el - - residuo alquilo de un grupo alcoxi.
El término "opcionalmente sustituido" significa una sustitución opcional con los grupos, radicales o residuos especificados .
El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco", y lo similar, pretende aplicarse igualmente a la sal, solvato, éster y profármaco de enantiómeros , estereoisómeros , rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales , racematos o profármacos de los compuestos de la invención.
El término "cantidad efectiva" como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad del compuesto de la Fórmula (I) y/o un agente terapéutico adicional, o composición de los mismos, que es efectiva para producir el efecto terapéutico, mejorador, inhibidor o preventivo deseado cuando se administra a un sujeto que sufre de una enfermedad o trastorno mediado por RORgammaT. En las terapias de combinación de la presente invención, una cantidad efectiva puede referirse a cada agente individual o a la combinación completa, en donde las cantidades de todos los agentes administrados son efectivas en conjunto, pero en donde el agente componente de la combinación puede no estar presente individualmente en una cantidad efectiva.
Un "sujeto" es un mamífero humano o no humano. En una modalidad, un sujeto es un humano. En otra modalidad, un - sujeto es un chimpancé.
Debe notarse que se asume que cualquier carbono asi como heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y tablas en la presente tiene un número suficiente de átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias .
Los compuestos de esta invención incluyen los profármacos, hidratos o solvatos de los compuestos.
Isómeros Ópticos - Diastereómeros - Isómeros Geométricos -Tautómeros Los compuestos de la Fórmula I pueden contener centros asimétricos o quirales y, en consecuencia, existen en diferentes formas estereoisoméricas . Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la Fórmula (I) asi como sus mezclas, incluyendo mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Adicionalmente, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y posicionales . Por ejemplo, si un compuesto de la Fórmula (I) incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, las formas tanto cis como trans, asi como sus mezclas, se abarcan dentro del alcance de la invención.
Los compuestos descritos en la presente pueden contener un centro asimétrico y por tanto pueden existir como enantiómeros . Cuando los compuestos de acuerdo con la invención poseen dos o más centros asimétricos, éstos pueden existir adicionalmente como diastereómeros . La presente invención incluye todos tales estereoisómeros posibles como enantiómeros disueltos sustancialmente puros, sus mezclas racémicas, asi como mezclas de diastereómeros. La Fórmula I anterior se muestra sin una estereoquímica definitiva en ciertas posiciones. La presente invención incluye todos los estereoisómeros de la Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los pares diastereoisoméricos de enantiómeros pueden separarse, por ejemplo, por cristalización a partir de un solvente adecuado, y el par de enantiómeros así obtenidos puede separarse en estereoisómeros individuales por medios convencionales, por ejemplo, mediante el uso de un ácido o base ópticamente activo como agente de disolución o en una columna de HPLC quiral. Adicionalmente, cualquier enantiómero o diastereómero de un compuesto de la Fórmula general I puede obtenerse mediante síntesis estereoespecifica utilizando materiales o reactivos de inicio ópticamente puros de configuración conocida.
Cuando los compuestos descritos en la presente contienen enlaces dobles olefínicos, a menos que se especifique de otra manera, tales enlaces dobles pretenden incluir isómeros geométricos tanto E como Z.
Algunos de los compuestos descritos en la presente pueden existir con diferentes puntos de unión de hidrógeno, referidos como tautómeros. Por ejemplo, los compuestos que - - incluyen grupos carbonilo -CH2C(0)- (formas ceto) pueden experimentar tautomerismo para formar grupos hidroxilo CH=C(OH)- (formas enol). Las formas tanto ceto como enol, individualmente asi como en sus mezclas, se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales en base a sus típicas diferencias químicas mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica tales como, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccional. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (e.g., un auxiliar quiral tal como alcohol quiral o cloruro de ácido Mosher) , separando los diastereómeros y convirtiendo (e.g., hidrolizando) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. También, algunos de los compuestos de la Fórmula (I) pueden ser atropisómeros (e.g., biarilos sustituidos) y se consideran parte de esta invención. Los enantiómeros también pueden separarse mediante el uso de una columna de HPLC quiral.
También es posible que los compuestos de la Fórmula I puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas tales formas se abarcan dentro del alcance de la invención. También, por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina- enamina de los compuestos están incluidas en la invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y lo similar) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos, asi como las sales, solvatos, y ésteres de los profármacos), tales como los que pueden existir debido a los carbonos asimétricos en varios sustituyentes , incluyendo las formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), las formas rotaméricas, atropisómeros , y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención, debido a que son isómeros posicionales . Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención, por ejemplo, pueden estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por las recomendaciones IUPAC 1974.
Sales El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es acidico, su sal correspondiente puede prepararse convenientemente a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de tales bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre (cúpricas y cuprosas), férricas, ferrosas, de litio, magnesio, manganeso (mangánicas y manganosas), potasio, sodio, zinc y similares. Son preferidas las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales preparadas a partir de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias derivadas de fuentes tanto de origen natural como sintéticas. Las bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables a partir de las cuales pueden formarse las sales incluyen, por ejemplo, arginina, betaina, cafeína, colina, N, N' -dibenciletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol , 2-dimetilamino-etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, diciclohexilamina, Usina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y lo similar.
Cuando el compuesto de la presente invención es básico, su sal correspondiente puede prepararse convenientemente a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Tales ácidos incluyen, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y lo similar. Son preferidos el ácido cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.
Los compuestos de la Fórmula I pueden formar sales que también se encuentran dentro del alcance de esta invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de la Fórmula I en la presente incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique de otra manera.
El término sal farmacéuticamente aceptable representa las sales que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuadas para uso en contacto con tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y lo similar y son proporcionales con una relación de riesgo/beneficio razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son muy conocidas en la técnica. Éstas pueden obtenerse durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la invención, o por separado haciendo reaccionar la función de la base libre con un ácido mineral adecuado tal como ácido clorhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico o con un ácido - - orgánico tal como, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido acético, ácido metanosulfónico, y lo similar. la función de ácido puede reactivarse con una base orgánica o una mineral, como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de calcio, amonio (e.g., dietilamina o hidróxido de litio.
Solvatos La presente invención incluye dentro de su alcance solvatos de los compuestos de la Fórmula I. Como se utiliza en la presente, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometria variable formado por un soluto (i.e., un compuesto de la Fórmula I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un solvente que no interfiera con la actividad biológica del soluto. Ejemplos de solventes incluyen, pero no se limitan a agua, etanol, y ácido acético. Cuando el solvente es agua, el solvato se conoce como hidrato; el hidrato incluye, pero no se limita a, hemi-, mono, sesqui-, di- y trihidratos.
Los compuestos de la ' invención pueden formar hidratos o solvatos. Se conoce por los expertos en la técnica que los compuestos cargados forman especies hidratadas cuando se liofilizan con agua, o forman especies solvatadas cuando se concentran en una solución con un - - solvente orgánico apropiado. Uno o más compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas asi como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y lo similar, y se pretende que la invención abarque las formas tanto solvatadas como no solvatadas. "Solvato" también puede significar una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas solventes. Esta asociación física implica grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertos casos el solvato tendrá capacidad de aislamiento, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas solventes en el entramado cristalino del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y lo similar. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula solvente es H20.
Profármacos La presente invención incluye dentro de su alcance el uso de profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de esta invención que pueden convertirse fácilmente in vivo en el compuesto requerido. Por tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administración" debe abarcar el tratamiento de las - - diversas condiciones descritas con un compuesto de la Fórmula I o con un compuesto que puede no ser un compuesto de la Fórmula I, pero que se convierte en un compuesto de la Fórmula I in vivo después de su administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" (Diseño de profármacos) , ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Una exposición de profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 (Profármacos como nuevos sistemas de suministro) de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design (1987) (Vehículos bio-reversibles en el diseño de fármacos) Edward B. Roche., ed. , American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. El término "profármaco" significa un compuesto (e.g., un precursor de fármaco) que se transforma in vivo para producir un compuesto de la Fórmula I o una sal, hidrato, o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede presentarse mediante diversos mecanismos (e.g., mediante procesos metabólicos o químicos) tales como, por ejemplo, a través de hidrólisis en sangre. Una exposición del uso de profármacos se proporciona por T. Higuchi y . Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems" (Profármacos como nuevos sistemas de suministro) Vol . 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible - Carriers in Drug Design (Vehículos bio-reversibles en el diseño de fármacos) ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Isótopos En los compuestos de la Fórmula genérica I, los átomos pueden exhibir sus abundancias isotópicas naturales, o uno o más de los átomos pueden enriquecerse artificialmente en un isótopo particular que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o un número de masa diferente a la masa atómica o al número de masa predominantemente encontrado en la naturaleza. La presente invención pretende incluir todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de la Fórmula genérica I. Por ejemplo, diferentes formas isotópicas de hidrógeno (H) incluyen protio ti) y deuterio (2H) . El protio es el isótopo de hidrógeno predominante encontrado en la naturaleza. El enriquecimiento por deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas, tales como el incremento en la vida media in vivo o la reducción de los requerimientos de dosis, o puede proporcionar un compuesto útil como un estándar para la caracterización de muestras biológicas. Los compuestos isotópicamente enriquecidos dentro de la Fórmula genérica I pueden prepararse sin experimentación indebida mediante técnicas convencionales muy conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Esquemas y Ejemplos en la presente utilizando reactivos y/o intermediarios apropiados isotópicamente enriquecidos.
Utilidades Los compuestos de la presente invención son inhibidores de receptor gamma t huérfano relacionado con el receptor de ácido retinoico (RORgammaT) , y por definición son útiles en el tratamiento de enfermedades y condiciones en las cuales es deseable la inhibición de RORgammaT, tales como las enfermedades y trastornos autoinmunes e inflamatorios.
Por consiguiente, otra modalidad de la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad o condición mediada por RORgammaT en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto que tiene la Fórmula I, la, Ib, Ic, Id o le, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectivo para tratar la enfermedad o condición medada por RORgammaT en el sujeto.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse en terapia.
Un aspecto adicional de la invención reside en el uso de compuestos de acuerdo con la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para el tratamiento de enfermedades mediadas por RORgammaT o condiciones mediadas por RORgammaT.
Otro aspecto de la invención reside en el uso de - - compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos que tienen la Fórmula general I para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, en particular, aquellas enfermedades en las cuales las células Thl7 y las células no Thl7, que expresan citosinas de sello Thl7 juegan un papel prominente. Éstas incluyen, pero no se limitan a, el tratamiento de artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn y esclerosis múltiple .
En otro aspecto, los compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos que tienen la Fórmula general I pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades inflamatorias en las cuales las células Thl7 y/o las células no Thl7, que expresan citosinas de sello Thl7, juegan un papel prominente, tales como, pero sin limitarse a, enfermedades respiratorias, osteoartritis y asma. También, los compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos que tienen la Fórmula general I pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades infecciosas en las cuales las células Thl7 y/o las células no Thl7, que expresan citosinas de sello Thl7 juegan un papel prominente tal como, pero sin limitarse a, leishmaniasis de mucosa.
Los compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos que tienen la Fórmula general I también pueden utilizarse para el tratamiento de otras - - enfermedades en las cuales las células Thl7 y/o las células no Thl7, que expresan citosinas de sello Thl7 juegan un papel prominente, tales como, pero sin limitarse a, enfermedad de Kawasaki y tiroiditis de Hashimoto.
En un aspecto la enfermedad o condición es una enfermedad autoinmune o una enfermedad inflamatoria. La enfermedad o condición incluye, pero no se limita a, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, psoriasis, artritis reumatoide, asma, osteoartritis , enfermedad de Kawasaki, tiroiditis de Hashimoto o leishmaniasis de mucosa.
En otro aspecto, los compuestos de acuerdo con la invención, pueden utilizarse en terapias para tratar o prevenir la esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, psoriasis, artritis reumatoide, asma, osteoartritis, enfermedad de Kawasaki, tiroiditis de Hashimoto o leishmaniasis de mucosa.
En otro aspecto los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse para tratar o prevenir la psoriasis.
Aún en otro aspecto los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse para tratar la enfermedad inflamatoria intestinal.
Este aspecto de la presente invención incluye además el uso de un compuesto de la Fórmula I, la, Ib, Ic, Id - - o le, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por RORgammaT .
Via de Administración/Dosis Los compuestos de esta invención pueden administrarse para el tratamiento o la prevención de aflicciones, enfermedades y padecimientos de acuerdo con la invención mediante cualquier medio que efectúe el contacto del compuesto de ingrediente activo con el sitio de acción en el cuerpo de un animal de sangre caliente. Por ejemplo, la administración puede ser oral, tópica, incluyendo transdérmica, ocular, bucal, intranasal, inhalación, intravaginal , rectal, intracisternal, y parenteral. El término "parenteral" como se utiliza en la presente se refiere a los modos de administración que incluyen inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, interarticular o infusión intraesternal e intraperitoneal . Para el propósito de esta descripción, un animal de sangre caliente es un miembro del reino animal que posee un mecanismo homeostático e incluye mamíferos y aves.
Los compuestos pueden administrarse mediante cualquier medio convencional disponible para su uso en conjunción con farmacéuticos, ya sea como agentes terapéuticos individuales o en combinación con agentes - - terapéuticos. Éstos pueden administrarse solos, pero generalmente se administran con un vehículo farmacéutico seleccionado en base a la vía de administración seleccionada y a la práctica farmacéutica estándar.
La dosis administrada dependerá de la edad, la salud y el peso del receptor, de la extensión de la enfermedad, del tipo de tratamiento concurrente, en su caso, de la frecuencia del tratamiento y de la naturaleza del efecto deseado. Comúnmente, la dosis diaria del compuesto de ingrediente activo será de aproximadamente 1.0 a 2000 miligramos por día. Comúnmente, de 10 a 500 miligramos por día en una o más aplicaciones son efectivos para obtener los resultados deseados. Estas dosis son las cantidades efectivas para el tratamiento y la prevención de las aflicciones, enfermedades y padecimientos descritos anteriormente, e.g., enfermedades y trastornos autoinmunes e inflamatorios .
Los compuestos incluyen, e.g., aquellos adecuados para administración oral, sublingual, subcutánea, intravenosa, intramuscular, nasal, local o rectal, y lo similar, todas en formas de dosis unitaria para su administración .
Para administración oral, el ingrediente activo puede presentarse como unidades separadas, tales como tabletas, cápsulas, polvos, granulados, soluciones, - - suspensiones y lo similar.
Para administración parenteral, la composición farmacéutica de la invención puede presentarse en contenedores de dosis unitaria o de dosis múltiple, e.g., líquidos para inyección en cantidades predeterminadas, por ejemplo, en viales y ámpulas selladas, y también pueden almacenarse en condición secada por congelación (liofilizada) que solamente requiere la adición de un vehículo líquido estéril, e.g., agua, antes de su uso.
Mezclado con tales auxiliares farmacéuticamente aceptables, e.g., como se describe en la referencia estándar, Gennaro, A.R., et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Remington: La ciencia y práctica de farmacia) (20a edición, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, ver especialmente Parte 5: Pharmaceutical Manufacturing) , el agente activo puede comprimirse en unidades de dosis sólida, tales como pildoras, tabletas, o procesarse en cápsulas o supositorios. Por medio de líquidos farmacéuticamente aceptables el agente activo puede aplicarse como una composición fluida, e.g., como una preparación para inyección, en forma de una solución, suspensión, emulsión o como un aerosol, e.g., como aerosol nasal.
Para producir unidades de dosis sólidas, se contempla el uso de aditivos convencionales tales como rellenadores, colorantes, aglutinantes poliméricos y lo - - similar. En general puede utilizarse cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los compuestos activos. Los vehículos adecuados con los cuales puede administrarse el agente activo de la invención como composiciones sólidas incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa y lo similar, o mezclas de los mismos, utilizados en cantidades adecuadas. Para administración parenteral, pueden utilizarse suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas y soluciones inyectables estériles, que contienen agentes de dispersión y/o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, tales como propilenglicol o butilenglicol .
Composiciones Farmacéuticas Otro aspecto de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" y "vehículo" puede utilizarse de manera intercambiable. El término "composición", como en composición farmacéutica, pretende abarcar un producto que comprende el (los) ingrediente ( s ) activo (s), y el (los) ingrediente (s) inerte (s) (excipientes farmacéuticamente aceptables) que conforman el vehículo, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, complej ación o agregación de cualquiera de dos o - - más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición producida mezclando un compuesto de la Fórmula I, ingrediente (s) activo (s) adicional (es) y excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto representado por la Fórmula I (o sales farmacéuticamente aceptables del mismo) como un ingrediente activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes o adyuvantes terapéuticos. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa) , aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá del huésped particular, y de la naturaleza y la severidad de las condiciones para las cuales se administra el ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos muy conocidos en la técnica farmacéutica.
El ingrediente activo puede administrarse oralmente en formas de dosis sólidas, tales como cápsulas, tabletas, trociscos, grageas, gránulos y polvos, o en formas de dosis - - liquidas, tales como elixires, jarabes, emulsiones, dispersiones y suspensiones. El ingrediente activo también puede administrarse parenteralmente, en formas de dosis liquidas estériles, tales como dispersiones, suspensiones o soluciones. Otras formas de dosis también pueden utilizarse para administrar el ingrediente activo como un ungüento, crema, gotas, parche transdérmico o polvo para administración tópica, como una formulación en solución o suspensión oftálmica, i.e., gotas para ojos, para administración ocular, asi como un roció en aerosol o composición en polvo para inhalación o administración intranasal, o como una crema, ungüento, aerosol o supositorio para adminis ración rectal o vaginal .
Las cápsulas de gelatina contienen el ingrediente activo y vehículos en polvo tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y lo similar. Pueden utilizarse diluyentes similares para producir tabletas comprimidas. Tanto las tabletas como las cápsulas pueden fabricarse como productos de liberación sostenida para proporcionar la liberación continua de la medicación durante un período de horas. las tabletas comprimidas pueden revestirse con azúcar o revestirse con una película para enmascarar cualquier sabor no placentero y proteger la tableta de la atmosfera, o puede revestirse entéricamente para su desintegración selectiva en el tracto - - gastrointestinal .
Las formas de dosis liquidas para administración oral pueden contener colorantes y saborizantes para incrementar la aceptación del paciente.
En general, el agua, un aceite adecuado, salina, dextrosa acuosa (glucosa) , y soluciones y glicoles azucarados relacionados tales como propilenglicoles o polietilenglicoles, son vehículos adecuados para las soluciones parenterales . Las soluciones para administración parenteral contienen preferentemente una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes de estabilización adecuados y, si es necesario, sustancias amortiguadoras. Los agentes antioxidantes, tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio, o ácido ascórbico, ya sea solos o combinados, son agentes de estabilización adecuados. También se utiliza ácido cítrico y sus sales y EDTA de sodio. Adicionalmente, las soluciones parenterales pueden contener conservadores, tales como cloruro de benzalconio, metil- o propilparabeno, y clorobutanol .
Los vehículos farmacéuticos adecuados se describen en Remington' s Pharmaceutical Sciences, A. Osol . , un texto de referencia estándar en este campo.
Para administración por inhalación, los compuestos de la presente invención pueden suministrarse convenientemente en forma de una presentación en rocío en - - aerosol a partir de envases presurizados o nebulizadores . Los compuestos también pueden suministrarse como polvos que pueden formularse y la composición en polvo puede inhalarse con la ayuda de un dispositivo inhalador de polvo por insuflación. El sistema de suministro preferido para inhalación es un aerosol para inhalación de dosis medida (MDI), que puede formularse como una suspensión o solución de un compuesto de la Fórmula I en propelentes adecuados, tales como fluorocarburos o hidrocarburos.
Para administración ocular, una preparación oftálmica puede formularse con una solución o suspensión porcentual por peso adecuada de los compuestos de la Fórmula I en un vehículo oftálmico apropiado, de tal manera que el compuesto se mantenga en contacto con la superficie ocular durante un período de tiempo suficiente para permitir que el compuesto penetre las regiones córneas e internas del ojo.
Las formas de dosis farmacéutica útiles para la administración de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, cápsulas de gelatina duras y blandas, tabletas, inyectables parenterales y suspensiones orales.
Un gran número de cápsulas unitarias se preparan llenando cápsulas de gelatina duras estándar de dos piezas cada una con 100 miligramos del ingrediente activo en polvo, 150 miligramos de lactosa, 50 miligramos de celulosa, y 6 miligramos de estearato de magnesio.
Una mezcla del ingrediente activo en un aceite digestivo tal como aceite de soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva, se prepara y se inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina para formar cápsulas de gelatina blandas que contienen 100 miligramos del ingrediente activo. Las cápsulas se lavan y se secan.
Un gran número de tabletas se preparan por medio de procedimientos convencionales de manera que la unidad de dosis sea de 100 miligramos del ingrediente activo, 0.2 miligramos de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramos de estearato de magnesio, 275 miligramos de celulosa microcristalina, 11 miligramos de almidón y 98.9 miligramos de lactosa. Pueden aplicarse revestimientos apropiados para incrementar la apetencia o retrasar la absorción.
Una composición parenteral adecuada para administración por inyección se prepara agitando 1.5% por peso del ingrediente activo en 10% por volumen de propilenglicol . La solución se prepara al volumen con agua para inyección y esterilizada.
Una suspensión acuosa se prepara para administración oral de manera que cada 5 mililitros contengan 100 miligramos del ingrediente activo finamente dividido, 100 miligramos de carboximetil celulosa de sodio, 5 miligramos de benzoato de sodio, 1.0 gramos de solución de sorbitol, - - U.S.P., y 0.025 mililitros de vainillina.
Las mismas formas de dosis pueden utilizarse generalmente cuando los compuestos de esta invención se administran por etapas o en conjunción con otro agente terapéutico. Cuando se administran los fármacos en combinación física, la forma de dosis y la vía de administración deben seleccionarse dependiendo de la compatibilidad de los fármacos combinados. Por tanto, se entiende que el término co-administración incluye la administración de dos agentes concomitante o secuencialmente, o alternativamente como una combinación de dosis fija de los dos componentes activos.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen la Fórmula general I en mezcla con auxiliares farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Los auxiliares deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición y no nocivos al receptor de los mismos.
La invención incluye además una composición farmacéutica, como se describió anteriormente en la presente, en combinación con material de envasado adecuado para dicha composición, incluyendo dicho material de envasado instrucciones para el uso de la composición para el uso - - anteriormente descrito en la presente.
La dosis exacta y el régimen de administración del ingrediente activo, o una composición farmacéutica del mismo, puede variar con el compuesto particular, la via de administración y la edad y la condición del sujeto individual a quien va a administrarse el medicamento.
En general, la administración parenteral requiere menores dosis que otros métodos de administración que son más dependientes de la absorción. Sin embargo, una dosis para humanos contiene preferentemente de 0.0001 a 100 mg por kg de peso corporal. La dosis deseada puede presentarse como una dosis o como múltiples sub-dosis administradas en intervalos apropiados a lo largo del día. La dosis asi como el régimen de administración pueden diferir entre un receptor hembra y uno macho.
Terapia de Combinación Los compuestos de la presente invención, y sus sales y solvatos, y sus derivados fisiológicamente funcionales, pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades y condiciones asociadas con una actividad inapropiada de la trayectoria de IL-17. Las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden por tanto la administración de al menos un compuesto de la Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable - - del mismo, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, y el uso de al menos un agente farmacéuticamente activo diferente. El (los) compuesto (s) de la Fórmula (I) y el (los) otro (s) agente (s) farmacéuticamente activo (s), pueden administrarse juntos o separados y, cuando se administran por separado, esto puede ocurrir simultánea o secuencialmente en cualquier orden. Las cantidades de el (los) compuesto (s) de la Fórmula (I) y de el (los) otro(s) agente (s) farmacéuticamente activo (s), y los tiempos relativos de administración se seleccionarán a fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado. Para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, SLE, uveitis, dermatitis atópica, COPD, asma y rinitis alérgica, el compuesto de la Fórmula (I) puede combinarse con uno o más agentes activos diferentes tales como L(l) inhibidores de TNF-a; (2) inhibidores no selectivos de COX-l/COX-2; (3) inhibidores de COX-2; (4) otros agentes para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes incluyendo glucocorticoides, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina, tacrolimus, penicilamina, bucilamina, actarit, mizoribina, lobenzarit, ciclesonida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, aurotiomalato, auranofina u oro parenteral u oral, ciclofosfamida, Lymphostat-B, inhibidores de BAFF/APRIL y CTLA-4-Ig o sus miméticos; (5) inhibidor de biosintesis de leucotrieno, inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonista de proteína de activación de 5-lipoxigenasa (FLAP); (6) antagonista del receptor de LTD4; (7) inhibidor de PDE4; (8) antagonistas del receptor HI de antihistamina; (9) agonista de adrenoceptor al y a2; (10) agentes anticolinérgicos ; (11) agonistas de ß-adrenoceptor; (12) mimético del factor de crecimiento tipo insulina tipo I (IGF-1); (13) glucocorticoesteroides / (14) inhibidores de cinasa tales como los inhibidores de las cinasas Janus (JAK 1 y/o JAK 2 y/o JAK 3 y/o TYK 2), p38 MAPK e IKK 2; (15) biologías de objetivo de célula B tales como rituximab; (16) moduladores de coestimulación selectiva tales como abatacept (17) inhibidores de interleucina, tales como el inhibidor de IL-1 anakinra, el inhibidor de IL-6 toclizumab, y el inhibidor de IL-12/IL-23 istekimumab. También podría combinarse con anticuerpos anti-IL17 para obtener respuestas aditivas/sinérgicas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
Será claro para la persona experta en la técnica que, cuando sea apropiado, el (los) otro(s) ingrediente ( s ) terapéutico (s) puede (n) utilizarse en forma de sales, por ejemplo, como sales de metal alcalino o amina o como sales de adición de ácido, o profármacos, o como ésteres, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, o como solvatos, por ejemplo, hidratos, para optimizar la actividad y/o la estabilidad y/o las características físicas tales como solubilidad, del ingrediente terapéutico. Será claro también que, cuando sea apropiado, los ingredientes terapéuticos pueden utilizarse en forma ópticamente pura.
Las combinaciones referidas anteriormente pueden presentarse convenientemente para su uso en forma de una composición farmacéutica y por tanto las composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se definió anteriormente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, representan un aspecto adicional de la invención. Estas combinaciones son de particular interés en enfermedades respiratorias y se adaptan convenientemente para suministro inhalado o intranasal.
Los compuestos individuales de tales combinaciones pueden administrarse ya sea secuencialmente o simultáneamente en composiciones farmacéuticas separadas o combinadas. Preferentemente, los compuestos individuales se administrarán simultáneamente en una composición farmacéutica combinada. Las dosis apropiadas de agentes terapéuticos conocidos se apreciarán fácilmente por los expertos en la técnica.
Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que también comprenden al menos un agente terapéuticamente activo adicional, además del compuesto de la Fórmula I, la, Ib, Ic, Id o le.
La invención incluye además un compuesto de la Fórmula I en combinación con uno o más fármacos diferentes. Síntesis La Tabla 1 siguiente lista las fuentes comerciales, y las vías sintéticas previamente descritas, para los materiales químicos empleados en la síntesis de los intermediarios y ejemplos de la presente invención. Esta lista no pretende ser exhaustiva, exclusiva, ni limitante en modo alguno.
Tabla 1 - - 5 15 20 25 5 10 20 25 - - Las abreviaturas utilizadas en la presente son la siguientes: Boc: ter-butoxicarbonilo; CDC13: cloroformo-d DiPEA: N, N-diisopropiletilamina; DMAP: 4 dimetilaminopiridina; DMF: N, -dimetilformamida; Et3N o TEA trietil amina; HPLC: cromatografía líquida de alto desempeño TFA: ácido trifluoroacético; MS: espectro de masa; (PPh3)4Pf: tetrakis (trifenil-fosfina) paladio (0); THF: tetrahidrofurano; TLC: cromatografía de capa delgada; Si02: gel de sílice; DME: dimetoxi etano; m: molar; t-BuOK: ter-butóxido de potasio; APCI-MS: espectrometría de masa de ionización química a presión atmosférica; ESI- S: ionización de electroaspersión-espectroscopia de masa; EtOAc: etil acetato; PE: éter de petróleo; EA: etil acetato; DCM: diclorometano; Dppf: 1,1'-bis- (difenil) fosfino) ferroceno; AcOH: ácido acético; DMAC : N, N-dimetilacetamida; PYAOP: (7-azabenzotriazol-l-iloxi ) tripirrolida en hexafluorofosfato de ofosfonio; Pd(dppf)Cl2: [l,l'-bis- (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II); BnBr: bromuro de bencilo; DAST: trifluoruro de (dietilamino) azufre; Ac20: anhídrido acético; LiHMDS: bis (trimetilsilil ) amida de litio; PhNTf2: N-fenil-bis (trifluoro metanosulfonimida) ; S-Phos: 2-diciclohexilfosfino-2' , 6' -dimetoxibifenilo; X-Phos: 2-diciclohexilfosfino-2' , 4 ' -6' -triisopropilbifenilo; CPME : metil éter de ciclopentilo .
Intermediarios Ejemplo i-1: Preparación de metil 2-isopropil-4-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) benzoato (i-1) - - Esquema i-1 i) Preparación de metil 4- (benciloxi ) -2- hidroxibenzoato (i-lb) . A una solución de metil 2,4- dihidroxibenzoato (i-la) (1.68 g, 10 mmol) en acetona (30 mi) se agregó K2CO3 (2.76 g, 20 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, seguido por la adición de BnBr (1.88 g, 11 mmol) . La mezcla se calentó a 60°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del titulo. LCMS (ESI) calculado para C15H14O4 [M+H]+: 259.1, encontrado: 259.1. ii) Preparación de metil 4- (benciloxi) -2- (trifluorometilsulfoniloxi) benzoato (i-lc) . ? una solución de metil 4- (benciloxi) -2-hidroxibenzoato (i-lb) (1.1 g, 4.26 mmol) en THF (20 mi) a -78°C se agregó LiHMDS (1M en THF, 5.1 mi, 5.1 mmol) por goteo. Después la mezcla se calentó a hasta -40°C y se agitó a esta temperatura durante 3 horas. Se agregó PhNTf2 (1.52 g, 4.26 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó entonces con H2O, y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (PE/EA = 10:1) para proporcionar el compuesto del título. LCMS (ESI) calculado para Ci6Hi3F306S [M+H] + : 391, encontrado: 391. iii) Preparación de metil 4- (benciloxi) -2- (prop-1-en-2-il ) benzoato (i-ld) . Metil 4- (benciloxi ) -2-(trifluorometilsulfoniloxi) benzoato (i-lc) (6.8 g, 17.4 mmol), 4, 4, 5, 5-tetrametil-2- (prop-l-en-2-il ) -1, 3,2-dioxaborolano (2.9 g, 17.4 mmol), Pd(OAc)2 (195 mg, 0.87 mmol), S-Phos (71 mg, 0.174 mmol) y K3PO4 (11 g, 52 mmol) se mezclaron en THF (70 mi) . La mezcla se agitó a 75°C durante 24 horas. La mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron y se - - concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (PE/EA = 10:1) para proporcionar el compuesto del título. LCMS (ESI) calculado para Ci8Hi803 [M+H] + : 391, encontrado: 391. (iv) Preparación de metil 4-hidroxi-2-isopropilbenzoato (i-le) . A una solución de metil 4- (benciloxi ) -2- (prop-l-en-2-il ) benzoato (i-ld) (4.6 g, 16.3 mmol) en metanol (100 mi) se agregó Pd/C (0.46 g) . La mezcla se agregó a temperatura ambiente bajo una atmosfera de H2 durante 24 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título. LCMS (ESI) calculado para CnH1403 [ +H]+: 195.1, encontrado: 195.1. v) Preparación de metil 2-isopropil-4- ( trifluorometilsulfoniloxi) benzoato (i-lf ) . A una solución de metil 4-hidroxi-2-isopropilbenzoato (o-le) (2.45 g, 12.6 mmol) en THF (100 mi) a -78°C se agregó LiMDS (1M en THF, 15 mi, 15 mmol) por goteo. Después la mezcla se calentó a -40°C y se agitó durante 3 horas. Se agregó PhNTf2 (4.5 g, 12.6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (PE/EA = 8:1) para proporcionar el compuesto del título. LCMS (ESI) calculado para C12H13F3O5S [M+H]+: 327, encontrado: 327. vi) Preparación de metil 2-isopropil-4- (4, , 5, 5- tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) enzoato (i-1) . Metil 2-isopropil-4- (trifluorometilsulfoniloxi ) benzoato (i-lf) (1.5 g, 4.6 mmol), 4 , 4 , 4 ' , 4 ' , 5, 5, 5' , 5 ' -octametil-2 , 2 ' -bi ( 1 , 3 , 2-dioxaborolano) (1.75 g, 6.9 mmol). Pd (dppf) Cl2. CH2C12 (188 mg, 0.23 mmol), dppf (102 mg, 0.184 mmol) y KOAc (1.13 g, 11.5 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (35 mi). La mezcla se agitó a 80°C durante 24 horas. Después la mezcla se enfrió y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con H20, y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (PE/EA = 10.1) para proporcionar el compuesto del titulo. LCMS (ESI) calculado para C17H25BO4 [M+H]+: 305.2, encontrado: 305.2.
Ejemplo i-2: Preparación de metil 2-fluoro-5-metil-4- ( , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) benzoato (i-2) Esquema 1-2 i -2a ¡ 2b i-2 1) Preparación de metil 4-bromo-2-fluoro metilbenzoato (i-2b) . A una solución de ácido 4-bromo fluoro-5-metilbenzoico (i-2a) (1.87 g, 8 mmol) en CH3OH (50 mi) a 0°C se agregó SOCl2 (6 ml, 80 mmol) por goteo. Después la mezcla se calentó a 80°C durante 2 horas. El solvente se retiró in vacuo y el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con H20, salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El sólido crudo resultante se lavó con PE para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.80 (1H, d) , 7.37 (1H, d) , 3.92 (3H, s) , 2.39 (3H, s) . ii) Preparación de metil 2-fluoro-5-metil-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) benzoato (i-2) . A un matraz se agregó el compuesto (i-2b) (830 mg, 3.3 mmol) , el compuesto (i-2c) (915 mg, 3.6 mmol), dppf (25 mg, 0.132 mmol), Pd (dppf) C12*CH2C12 (134 mg, 0.165 mmol) y 1,4-dioxano (20 ml) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con H20 y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con CH2C12. Los orgánicos combinados se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (pentano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del titulo. LC S (ESI) calculado para Ci5H20BFO [M+H] + : 295.1, encontrado: 295.1.
Ejemplo i-3: Preparación de metil 3, 5-dimetoxi-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzoato (i-3) - - Esquema i-3 i) Preparación de metil 4-bromo-3, 5-dimetoxibenzoato (i-3b) .
Preparado siguiendo un procedimiento similar al del compuesto i-2b.
LCMS (ESI) calculado para Ci0HuBrO4 [M+H] + : 275.1, encontrado: 275.1. ii) Preparación de metil 3 , 5-dimetoxi-4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) enzoato (i-3) Preparado siguiendo un procedimiento similar al del compuesto i-2 LCMS (ESI) calculado para Ci6H23B06 [ +H]+: 323.2, encontrado: 323.2.
Ejemplo i-4: Preparación de metil 2, 5-difluoro-4-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) benzoato (i-4 ) - - Esquema i-4 i) Preparación de metil 2-fluoro-5-metil-4- ( , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) benzoato (i-4) . A un matraz se agregó el compuesto (i-4a) (412 mg, 2.0 mmol) , el compuesto (i-2c) (1.52 g, 6 mmol), X-Phos (95 mg, 0.2 mmol), Pd(OAc)2 (44 mg, 0.2 mmol) y CP E (20 mi). La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió entonces, se diluyó con ?20 y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con Et20. Los orgánicos combinados se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (DCM) para proporcionar el compuesto del titulo. LCMS (ESI) calculado para Ci4Hi7BF204 [M+H]+: 299.1, encontrado: 299.1.
Ejemplo i-5: Preparación de ácido 3-fluoro-5-metoxi-4- (metoxicarbonil) fenil borónico (i-5) - - Esquema i-5 ¡-5" i-Sb i-Sc i_5 i) Preparación de metil 4-bromo-2, 6-difluorobenzoato (i-5b) Preparado siguiendo un proceso similar al del compuesto i-2b LC S (ESI) calculado para C8H5BrF202 [M+H]+: 250.9, encontrado: 250.9. ii) Preparación de metil 4-bromo-2-fluoro-6-metoxibenzoato (i-5c) .
A una solución del compuesto (i-5b) (827 mg, 3.3 mmol) en DMF (20 mi) a 0°C se agregó una solución de metóxido de sodio (25% en MeOH, 0.75 mi, 3.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y después a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después la mezcla se llevó de nuevo a 0°C y se templó con EtOAc y 1M de HC1. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (pentano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título. LCMS (ESI) calculado para C9H8BrF03 [M+H]+: 263.0, encontrado: 263.0; XH NMR (400 MHz, CDC13) d 6.98 (1H, t), 6.91 (1H, q) , 3.76 (3H, s) , 3.74 (3H, s). ii) Preparación de ácido 3-fluoro-5-metoxi-4- (metoxicarbonil ) fenilborónico (i-5) Preparado siguiendo un procedimiento similar al del compuesto i-2.
LCMS (ESI) calculado para C9Hi0BFO5 [M+H]+: 229.1, encontrado: 229.1.
Ejemplo i-6: Preparación de ácido 4-bromo-3,6-difluoro-2-metoxibenzoico (i-6) Esquema i-6 i) Preparación de ácido 3, 6-difluoro-2-metoxibenzoico (i-6b) Una solución de 1, 4-difluoro-2-metoxibenceno (i-6a) (2.88 g, 20 mmol) en THF (5 mi) se agregó una solución de LDA recién preparado a partir de n-BuLi (solución de 10 M en hexano, 2.2 mi, 22 mmol) y diisopropilamina (2.28 g, 22.8 mmol) en THF (20 mi) a -60°C. Después de 30 minutos, una solución recién preparada de C02 en dietiléter (20 mi) se agregó rápidamente. Después se agregó H2S0 acuoso, y el - - precipitado resultante se recolectó y se lavó con H20, y se secó para proporcionar el compuesto del titulo (i-6b) como cristales blancos. LCMS (ESI) calculado para C8H6F203 [M+H]+: 189, encontrado: 189. ii) Preparación de ácido 4-borono-3, 6-difluoro-2-metoxibenzoico (i-6) .
A una solución de ácido 3, 6-difluoro-2-metoxibenzoico (i-6b) (0.94 g, 5 mmol) en THF (5 mi) a -70°C se agregó una solución de LDA recién preparado a partir de diisopropilamina (1.51 g, 15 mmol) y n-BuLi (solución de 10 M en hexano, 1.5 mi, 15 mol) en THF (15 mi). La solución resultante se agitó durante 15 minutos, seguido por la adición de B(OEt)3 (1.46 g, 10 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos y después se hidrolizó con H2S04 acuoso diluido. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con Et20. Los orgánicos combinados se concentraron y el residuo sólido se lavó con H20 y hexano, y se secó para proporcionar el compuesto del titulo como cristales blancos. LCMS (ESI) calculado para C8H7BF205 [M+H] + : 233, encontrado: 233.
Ejemplo i-7 : Metil 5-fluoro-2-metoxi-4- ( , , 5 , 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzoato (i-7) - - Esquema i-7 i) Preparación de ácido 4-bromo-2, 5- difluorobenzoico (i-7b) A una solución de 1, 4-dibromo-2, 5-difluorobenceno (i-7a) (1.1 g, 4 mol) en Et20 (10 mi) a -78°C se agregó n- BuLi (2.5 M en hexano, 1.6 mi, 4 mmol) por goteo. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -78 °C y después se templó con un exceso de hielo seco recién triturado. Después de 15 minutos, la mezcla se llevó a temperatura ambiente y se diluyó con H20. La capa acuosa se separó, y la capa orgánica se extrajo con Na2C03 acuoso al 10%. Las capas acuosas combinadas se acidificaron con 1M de HC1 y se extrajeron con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se concentraron para proporcionar el compuesto del titulo. LCMS (ESI) calculado para C-7H3BrF202 [M+H] + : 237, encontrado: 237. ii) Preparación de metil 4-bromo-2,5-difluorobenzoato (i-7c) Una mezcla de ácido 4-bromo-2 , 5-difluorobenzoico (i-7b) (0.48 g, 2 mmol) y metanol (10 mi, saturado con HC1 gaseoso) se calentó a 65°C durante 2 horas. La mezcla se concentró. Después se agregó MeOH y la mezcla se concentró de nuevo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (pentano/EtOAc = 4:1) para proporcionar el compuesto del titulo. LCMS (ESI ) calculado para C8H5BrF202 [M+H]+: 251, encontrado: 251. iii) Preparación de metil 4-bromo-5-fluoro-2-metoxibenzoato (i-7d) A una solución de metil 4-bromo-2,5-difluorobenzoato (i-7c) (0.5 g, 2 mmol) en DMF (5 mi) a 0°C se agregó NaOMe (25% en MeOH, 0.45 mi, 2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y después a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después la mezcla se llevó de nuevo a 0°C y se templó con EtOAc y 1 M de HC1. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S04, se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (pentano/EtOAc = 9:1) para proporcionar el compuesto del título. LCMS (ESI) calculado para C9H8BrF03 [M+H] + : 263, encontrado: 263. iv) Preparación de metil 5-fluoro-2-metoxi-4-(4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) benzoato (i-7) Una mezcla de bis (pinacolato) diboro (0.72 g, 2.86 mmol), Pd(OAc)2 (50 mg) , X-Phos (100 mg), metil 4-bromo-5-fluoro-2-metoxibenzoato (i-7d) (0.5 g, 1.9 mmol) y KOAc (100 mg) en DMAC (20 mi) se calentó a 80°C durante 24 horas. Después la mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc y H20. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se combinaron, se secaron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía instantánea (pentano/EtOAc = 10:1) para proporcionar el compuesto del título. LCMS (ESI) calculado para Ci5H2oBF05 [ +H]+: 311, encontrado 311.
Ejemplo i-8: Preparación de (2-cloro-6- (trifluorometil) fenil) (3-yodo-6- (metoximetil ) -lH-indazol-1-il)metanona (i-8) Esquema i-8 i) Preparación de (2-cloro-6- (trifluorometil) fenil) ( 6-hidroximetil) -3-yodo-lH-indazol-l-il)metanona (i-8b) . A una solución del compuesto (i-8a) (preparado siguiendo el procedimiento del Esquema D) (175 mg, 0.35 mmol) en THF (20 mi) se agregó BH3-THF (1.75 mi, 1.75 - - mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 12 horas. La mezcla se enfrió y se templó con un exceso de MeOH. La mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del titulo. LC S (ESI) calculado para Ci6H9ClF3l 202 [M+H] + : 480.9, encontrado: 480.9. ii) Preparación de (2-cloro-6- (trifluorometil) fenil) (3-yodo-6- (metoximetil ) -lH-indazol-1-il)metanona (i-8). A una mezcla del (i-8b) (0.2 g, 0.417 mmol) en THF (5 mi) se agregó NaH (25 mg, 0.62 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se agregó por goteo yodometano (0.1 mi, 0.83 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó hidróxido de amonio (5 mi) para templar la reacción. El solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se diluyó con NH4C1 acuoso. La mezcla se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC de preparación (PEEA 4:1) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo claro. LCMS (ESI) calculado para Ci7HnClF3lN202 [M+H]+: 495, encontrado: 495.
Método para Preparar los Compuestos de la Invención En los siguientes esquemas se ilustran los métodos para preparar los compuestos de esta invención. Otros protocolos sintéticos serán fácilmente aparentes para los expertos en la técnica, Los ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la Fórmula I y por definición no deben considerarse limitantes de la invención expuesta en las reivindicaciones anexas a la presente. A menos que se indique de otra manera, todas las variables son como se definieron previamente.
Esquema 1 Los derivados heterociclicos de la Fórmula I, en donde A4 a A7, R1, R2, R3, X y Y son como se definieron previamente, pueden prepararse a partir de los compuestos II. La alquilación Suzuki-Miyaura catalizada por paladio de los compuestos II utilizando ácidos fenilborónicos Ill-a apropiadamente sustituidos (también pueden utilizarse ésteres borónicos Ill-b correspondientes) proporciona directamente los compuestos I deseados. En un procedimiento típico, una mezcla del compuesto II, un catalizador de paladio (e.g., Pd(PPh3)4), una base (e.g., NaOH acuoso, K2C03 o lo similar) y un ácido aril borónico de la Fórmula general Ill-a o un éster aril borónico de la Fórmula general Ill-b en un solvente adecuado tal como dioxano o tolueno/EtOH, se calienta bajo una atmosfera de nitrógeno bajo irradiación de microondas o utilizando calentamiento convencional.
Alternativamente, el compuesto I puede obtenerse a partir de los compuestos de la Fórmula IV, en la cual FG es un grupo funcional (e.g., éster, ciano, tetrazol protegido) que puede convertirse fácilmente en los grupos definidos para R2. Ejemplos no limitantes de los grupos funcionales adecuados en los compuestos IV son un ter-butil éster o metil éster o un tetrazol, que contienen un grupo ácido lábil tal como un grupo para-metoxi bencilo de protección, que puede tratarse con un ácido o una base para proporcionar los compuestos de la Fórmula I-a o I-b en las cuales R2 es carboxilo o 5-tetrazoililo, respectivamente.
VI V; Hal = Br, Cl, I ll-a: X = S<¾ ll-b: X = CO Hal = Br, Cl, I Los compuestos II se preparan mediante la acilación o la sulfonilación directa de los compuestos V. Por ejemplo, el tratamiento de los compuestos V con una base fuerte (tal como ter-butóxido de potasio o NaH) y los sulfonil cloruros apropiadamente sustituidos en un solvente adecuado tal como DMF o THF proporcionará los compuestos Il-a en los cuales X = S02. Alternativamente, el tratamiento de V con sulfonil cloruros y una base de amina terciaria (e.g., DiPEA o trietilamina) en un solvente tal como diclorometano también puede proporcionar los compuestos Il-a. El tratamiento de V con acil cloruros en piridina o Et3N producirá los compuestos ??-b, en los cuales X = CO. En caso de que los cloruros de ácido no se encuentren disponibles, éstos pueden prepararse fácilmente a partir^ de los ácidos carboxilicos correspondientes utilizando métodos conocidos (e.g., el tratamiento con S0C12 o reactivos similares) . Los compuestos V se encuentran comercialmente disponibles o se preparan mediante métodos conocidos en la técnica, tales como la halogenacion de los compuestos VI. Los compuestos VI también se encuentran comercialmente disponibles o se preparan fácilmente mediante técnicas estándar de síntesis orgánica.
II: Hal = Br, Cl, I IV Los compuestos IV pueden prepararse de la misma manera que los compuestos I, mediante reacción Suzuki-Miyaura entre los compuestos de la Fórmula general II y un ácido o éster arilborónico apropiadamente sustituido.
Vil: Hal = 8r, Cl, 1 (V-t>: X = CO VIII FG ^ ^Gru o Funcional Alternativamente, una reacción Suzuki sobre los compuestos VII (obtenidos mediante la protección Boc de los compuestos V) proporcionará los compuestos VIII (en la mayoría de los casos el grupo Boc se divide bajo las condiciones de reacción, aunque puede ser necesaria una desprotección separada) . Ahora, la acilación o la sulfonilación como se describe para la conversión de V a II, produce los compuestos IV. El grupo funcional (FG en la Fórmula IV) puede ser un ter-butil éster, o un tetrazol para-metoxi bencilo protegido, que después del tratamiento con ácido trifluoro acético proporcionará un carboxilato o 5-tetrazoililo, respectivamente, según se requiera para los compuestos I. Finalmente, una reacción Suzuki sobre los compuestos V no protegidos, también puede conducir directamente a los compuestos VIII.
La invención se ilustra por los siguientes ej emplos .
General Se utilizó el siguiente procedimiento para los Ejemplos 1 a 23. Los espectros 1H NMR se registraron en un espectrómetro Bruker (400 MHz) con deuterocloroformo como el solvente a menos que se defina de otra manera. Se reportan los desplazamientos químicos como valores d (partes por millón) en relación al tetrametilsilano como estándar interno .
MS : los espectros de electroaspersion se registraron en el cuadrado único MS de Applied Biosystems API-165 en modo iónico alternado positivo y negativo utilizando inyección de flujo. El rango de masa fue de 120 a 2000 Da y se escaneó con una tasa de etapa de 0.2 Da, y el voltaje capilar se ajusto a 5000 V. Se utilizó gas N2 para la nebulización.
Detector de espectrómetro de LC-MS (Waters) : PDA (de 200 a 320 nm) , detector de masa: ZQ Eluyentes: A: acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0.05%, B: acetonitrilo/agua = 1/9 (v/v) con ácido trifluoroacético al 0.05% Columna 1: Chromolith Performance, RP-18e, 4.6 x 100 mm, Método de gradiente: Flujo: 4 ml/min Tiempo (min) A(%) B(%) 0,0 100 0 3.60 0 100 4.00 0 100 4.05 100 0 6.00 100 0 Columna 2: XBridge C18, 3.5 µp?, 4.6 x 20 mm Método de gradiente: Flujo: 4 ml/min Tiempo (min) A(%) B(%) 0.0 100 0 1.60 0 100 3.10 0 100 3.20 100 0 5.00 100 0 UPLC: sistema UPLC de absolución de agua; Columna: BEH C18 1.7 µp?, 2.1 x 100 mm, Detector: PDA (de 200 a 320 nm) , Detector de masa: SQD Eluyentes: A: acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0.035%, B: acetonitrilo/agua = 1/9 (v/v) con ácido trifluoroacético al 0.035% Método 60_100 Método 40_80 Método 0_60 Flujo: 0.75 ml/min Flujo: 0.65 ml/min Flujo:0.60 ml/min Tiempo (min) A(%) B (%) A(%) B(%) 0.0 40 60 60 40 100 0 3.00 0 100 20 80 40 60 3.20 0 100 0 100 0 100 3.69 0 100 0 100 0 100 3.70 40 60 60 40 100 0 Todos los compuestos objetivo se caracterizaron se determinaron como al menos >95% puros mediante 1H NMR, y HPLC analítica.
Ejemplos Ejemplo 1 Ácido 4- ( 1- (2 , 6-diclorobenzoil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico i) Una solución de 3-bromo-4-azaindol (100 mg, 0.508 mmol) y cloruro de 2 , 6-diclorobenzoilo (159 mg, 0.761 mmol) en 4 mi de piridina se agitó durante 1 hora a 150°C en un reactor de microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo en CH2C12. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre un filtro de separación de fase y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre S1O2 utilizando etilacetato al 10% en heptano como eluyente, para proporcionar ( 3-bromo-lH-indazol-l-il ) (2,6-diclorofenil ) metanona (140 mg) como un sólido amarillo. ii) A un vial de reacción de microondas se agregó el producto obtenido en la etapa previa (53 mg, 0.143 mmol) en 2 mi de dioxano, ácido 4- ( ter-butoxicarbonil ) fenilborónico (47.7 mg, 0.215 mmol) y 2 M de una solución acuosa de carbonato de sodio (0.286 mi, 0.573 mmol). Después de purgar el vial con nitrógeno durante aproximadamente 5 minutos, se agregó Pd(PPh3)4 (8.28 mg, 7.16 µp???) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 100°C en un reactor de microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con etil acetato y se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio.
Después de la filtración el solvente se evaporó bajo presión reducida y se obtuvo el producto deseado ter- butil 4- (1- (2, 6-diclorobenzoil) -lH-indazol-3-il ) enzoato, como un sólido amarillo (90 mg) . El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. iii) Una solución del producto obtenido en la etapa previa (90 mg, 0.22 mmol) y ácido trifluoroacético (5 mi, 67.3 mmol) en 20 mi de CH2CI2 se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de completar, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre Si02 utilizando etilacetato al 10% en heptano como eluyente para proporcionar el compuesto del titulo ácido 4- (1- (2 , 6-diclorobenzoil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico como un sólido blanco (50 mg) .
ESI MS = m/z 411 [M+H] + Ejemplo 2 Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, comenzando a partir de 3-bromo-5-fluoro-lH-indazol, se preparó el siguiente compuesto. Ácido 4- (1- (2, 6-diclorobenzoil) -5-fluoro-lH-indazol-3-il) benzoico ESI MS = m/z 429 [M+H]+ Ejemplo 3 Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, comenzando a partir de 3-bromo-7-fluoro-lH-indazol, se preparó el siguiente compuesto. Ácido 4- (1- (2, 6-diclorobenzoil ) -7-fluoro-lH-indazol-3-il ) benzoico ESI MS = m/z 429 [M+H] + Ejemplo 4 Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, comenzando a partir de 3-bromo-4-fluoro-lH-indazol, se preparó el siguiente compuesto. Ácido 4- (1- (2, 6-diclorobenzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) benzoico ESI MS = m/z 429 [M+H] Ejemplo 5 Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, comenzando a partir de 3-bromo-6-fluoro-lH-indazol, se preparó el siguiente compuesto. Ácido 4- (1- (2, 6-diclorobenzoil) -6-fluoro-lH-indazol-3-il ) benzoico ESI MS = m/z 429 [M+H] + Ejemplo 6 Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, comenzando a partir de 3-bromo-lH-pirazol [ 4 , 3-bjpiridina, se prepararon los siguientes compuestos. 6?: ácido 4- (1- (2, 6-diclorobenzoil) -lH-pirazolo [4,3-b] piridin-3-il ) benzoico ESI MS = m/z 412 [M+H]+ 6B : ácido 4- (1- (2-trifluorometil) benzoil) -lH-pirazol [4,3-b] piridin-3-il ) benzoico ESI MS = m/z 412 [M+H]+ Ejemplo 7 Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, comenzando a partir de 3-bromo-lH-pirrolo [3, 2-b]piridina, se preparó el siguiente compuesto. Ácido 4- (1- (2, 6-diclorobenzoil) -lH-pirrolo [3, 2-b] iridin-3-il ) benzoico ESI MS = m/z 412 [M+H]+ Ejemplo 8 Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, comenzando a partir de 3-bromo-lH-pirazol [ 4 , 3-c]piridina, se preparó el siguiente compuesto. Ácido 4- (1- (2, 6-diclorobenzoil) -lH-pirazol [4, 3-c] piridin-3-il ) benzoico ESI MS ) m/z 412 [M+H]+ Ej 1,1,1,3,3, 3-hexafluoro-2- (4- (1- (2- (trifluorometil ) fenilsulfonil ) -lH-indazol-3-il) fenil) propan-2-ol i) A una suspensión de 3-bromoindazol (500 mg, 2.54 mmol) en 8 mi de CH2CI2 se agregó trietilamina (1.06 mi, 7.61 mmol) a temperatura ambiente. A esta solución amarilla se agregó cloruro de 2- (trifluorometil) bencenosulfonilo (0.392 mi, 2.54 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre Si02 utilizando de 5% a 20% de etil acetato en heptano para proporcionar 3-bromo-l- (2- (trifluorometil) fenilsulfonil ) -lH-indazol (894 mg) . ii) Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, etapa ii, utilizando 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexafluoro-2-(4-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) propan-2-ol como el éster borónico, se preparó el compuesto del titulo 1,1,1,3,3, 3-hexafluoro-2- (4- (1- (2- (trifluorometil) fenilsulfonil ) -lH-indazol-3-il) fenil) propan-2-ol (9 mg) .
ESI MS = m/z 569 [ +H]+ Ejemplo 10 Ácido 4- (1- (2- (trifluorometil) benzoil) -lH-indazol-3-il ) benzoico i) A una mezcla de ter-butil 3-bromo-lH-ondazol-1-carboxilato (5 g, 16.83 mmol) y ácido 4-(ter-butoxicarbonil) fenilborónico (4.52 g, 20.36 mmol) en 30 mi de dioxano y 30 mi de agua se agregó carbonato de sodio (50.5 mmol, 5.35 g) . La mezcla se purgó con N2 y subsecuentemente, - se agregó Pd(PPh3)4 (0.486 g, 0.421 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante la noche bajo una atmosfera de nitrógeno.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo en etil acetato. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, el solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre S1O2 utilizando de 0% a 25% de etilacetato en heptano como eluyente, para proporcionar ter-butil 4- (lH-indazol-3-il ) benzoato como un sólido amarillo. ii) A una solución de ter-butil 4- ( lH-indazol-3-il)benzoato (40 mg, 0.136 mmol) en 1 mi de piridina se agregó cloruro de 2- (trifluorometil) benzoilo (356 mg, 1.699 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 150°C en un reactor de microondas durante 1 hora.
Después de enfriar, se agregó agua y el producto se extrajo en etilacetato. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, el solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre Si02 utilizando de 3% a 20% de etilacetato en heptano como eluyente, para proporcionar ter-butil 4- (1- (2- (trifluorometil ) benzoil) -lH-indazol-3-il ) benzoato como un sólido blanco. iii) Una solución del compuesto obtenido en la etapa previa (19.4 mg, 0.042 mmol) y ácido trifluoroacético (0.5 mi, 6.73 mmol) en 2 mi de CH2C12 se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente.
Después de completar la reacción la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo ácido 4- (1- (2- (trifluorometil ) benzoil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico como un sólido amarillo claro.
ESI S = m/z 411 [M+H]+ Ejemplo 11 Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 10, se prepararon los siguientes compuestos. 11A: ácido 4- (1- (3, 5-dicloroisonicotinoil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico ESI MS = m/z 412 [M+H] + 11B : ácido 4- ( 1- (2-bromobenzoil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico ESI MS = m/z 421/423 [M+H]+ 11C : ácido 4- (1- (2-metoxicarbonil) benzoil) -lH-indazol-3- il) benzoico 11D: ácido 4- (1- (ciclohexanocarbonil) -lH-indazol-3- il ) benzoico 11E : ácido 4- (1- (2-bromo-6-clorobenzoil) -lH-indazol-3- il ) benzoico ESI MS = m/z 457 [M+H] + - - 11F: ácido 4- (1- (2-fluoro-6- (trifluorometil) benzoil) -1H-indazol-3-il ) benzoico ESI MS = m/z 429 [M+H]+ 11G: ácido 4- ( 1- (2-fluoro-6-metoxibenzoil) -lH-indazol-3-il ) benzoico ESI MS = m/z 391 [M+H]+ 11H: ácido 4- (1- (2, 4, 6-triclorobenzoil) -lH-indazol-3-il ) benzoico I MS = m/z 445/447 [M+H]+ 1 : ácido 4- (1- (2, 6-dimetilbenzoil ) -lH-indazol-3-il) benzoico I MS = m/z 371 [M+H]+ J: ácido 4- ( 1- (2-etoxibenzoil) -lH-indazol-3-il ) benzoico K: ácido 4- (1- (2, 3-diclorobenzoil) -lH-indazol-3-il ) benzoico I MS = m/z 411 [M+H] + - - 11L: ácido 4- (1- (2-clorobenzoil) -lH-indazol-3-il ) benzoico ESI MS = m/z 377 [M+H]+ 11M: ácido 4 - ( 1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -1H-indazol-3-il) benzoico ESI MS = m/z 445 [M+H] + 11N: ácido 4- (1- (2-metil-6-nitrobenzoil) -lH-indazol-3-il ) benzoico ESI MS = m/z 402 [M+H]+ Ejemplo 12 Ácido 4- (1- (2- (trifluorometil) fenllsulfonil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico i) A una solución de ter-butil 4- ( lH-indazol-3-il)benzoato, Ejemplo 10, etapa i, (58 mg, 0.197 mmol) en 2 mi de CH2C12 se agregó trietil amina (60 mg, 0.592 mmol) y cloruro de 2- (trifluorometil) bencenosulfonilo (48 mg, 0.197 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó directamente sobre Si02 utilizando de 0% a 50% de etil acetato en heptano como eluyente para proporcionar ter-butil 4- (1- (2- (trifluorometil ) fenilsulfonil ) -lH-indazol-3-il)benzoato (102 mg) como un aceite transparente. ii) Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 10, etapa iii, se preparó el compuesto del titulo ácido 4- (1- (2- (trifluorometil) fenilsulfonil ) -1H-indazol-3-il ) benzoico (28 mg) .
ESI S = m/z 447 [M+H]+ Ejemplo 13 Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 11, se prepararon los siguientes compuestos. 13A: ácido 4- (1- (quinolin-8-ilsulfonil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico ESI MS = m/z 429 [M+H]+ 13B: ácido 4- (1- (2-bromofenilsulfonil) -lH-indazol-3-il ) benzoico 457/459 [M+H]+ - - 13C: ácido 4- (1- (2, 5-diclorofenilsulfonil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico ESI MS = m/z 447 [ +H]+ 13D: ácido 4- (1- ( 3-cloro-2-metilfenilsulfonil) -lH-indazol-3-il) benzoico ESI MS = m/z 427 [M+H]+ 13E: ácido 4- (1- (2, 3-diclorofenilsulfonil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico ESI MS = m/z 447 [M+H]+ 13F: ácido 4- (1- (2, 3, 4-triclorofenilsulfonil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico ESI MS = m/z 481/483 [M+H]+ E Ácido 4- (1- (2-cianofenilsulfonil ) -lH-indazol-3-il) benzoico i) A una solución de 3-bromo-lH-indazol (200 mg, 1.02 ramol) en 2 mi de CH2C12 se agregó trietilamina (308 mg, 3.05 mmol) y cloruro de 2-cianobenceno-l-sulfonilo (205 mg, 1.02 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de completarse, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el producto se purificó sobre Si02 utilizando de 0% a 50% de etilacetato en heptano como eluyente para proporcionar 3-bromo-l- (2-cianofenilsulfonil ) -lH-indazol (360 mg) como un sólido amarillo. ii) A un vial de reacción de microondas se agregó el producto obtenido en la etapa previa (50 mg, 0.138 mmol) en 2 mi de tolueno y 0.5 mi de etanol, ácido 4-(ter-butoxicarbonil ) fenilborónico (50 mg, 0.166 mmol) y 2 M de una solución acuosa de carbonato de potasio (0.345 mi, 0.690 mmol) . Después de purgar el vial con nitrógeno durante aproximadamente 5 minutos, se agregó Pd(PPh3)4 (3.99 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 100°C en un reactor de microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo en etil acetato. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración el solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto se purificó sobre Si02 utilizando de 0% a 50% de etilacetato en heptano como eluyente para - proporcionar el producto deseado, ter-butil 4-(l-(2-cianofenilsulfonil) -lH-indazol-3-il) enzoato (12 mg) . iii) Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 10, etapa iii, se preparó el compuesto del titulo ácido 4- (1- ( 2-cianofenilsulfonil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico ( 13 mg) .
ESI MS = m/z 404 [M+H]+ Ejemplo 15 Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 14, se prepararon los siguientes compuestos. 15A: ácido 4- (1- (2- (trifluorometoxi) fenilsulfonil ) -1H-indazol-3-il ) benzoico ESI MS = m/z 463 [M+H] + 15B : ácido 4-(l-(naftale-l-sulfonil) -lH-indazol-3-il ) benzoico ESI MS = m/z 429 [M+H] 15C : ácido 4- (1- (2, 6-diclorofenilsulfonil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico ESI MS = m/z 447 [M+H]+ 15D: ácido 4- ( 1- (venzo [c] [ 1 , 2 , 5 ] oxadiazol-4 -ilsulfonil ) -1H-indazol-3-il) benzoico ESI MS = m/z 421 [M+H]+ 15E : ácido 4- (1- (2-ciano-5-metilfenilsulfonil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico ESI MS = m/z 418 [M+H] - - Ácido 4- (1- (2-clorofenilsulfonil) -lH-pirazolo [4, 3-c] iridin-3-il) benzoico i) A una solución de 3-bromo-lH-pirazol [ 4 , 3-cjpiridina (198 mg, 1.0 mmol) en 10 mi de THF se agregó en porciones a 0°C hidruro de sodio (101 mg, 4 mmol, 95%) . Después de completar la adición, se agregó cloruro de 2-clorobencenosulfonilo (495 mg, 2.347 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se templó mediante la adición de agua. El producto se extrajo en etil acetato y la capa orgánica se lavó con salmuera. El solvente orgánico se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 3-bromo-l- (2-clorofenilsulfonil ) -lH-pirazol [4 , 3-c] piridina como un aceite amarillo. El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ii) A un vial de reacción de microondas se agregó el producto obtenido en la etapa previa (67 mg, 0.135 mmol) en 3 mi de DME, ter-butil 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil ) -1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) benzoato (49.2 mg, 0.162 mmol) y 0.472 mi de 2 M de una solución acuosa de carbonato de sodio (0.944 mmol) . Después de purgar el vial con nitrógeno durante aproximadamente 5 minutos, se agregó Pd(PPh3) (31.2 mg, 0.027 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos a 100°C en un reactor de microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con etil acetato. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración el solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto se purificó mediante HPLC de preparación utilizando de 20% a 100% de CH3CN en agua como eluyente para proporcionar ter-butil 4- (1- (2-clorofenilsulfonil) -lH-pirazol [4 , 3-c] piridin-3-il) benzoato como un sólido amarillo (16 mg) . iii) Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 10, etapa iii, se preparó el compuesto del titulo ácido 4- ( 1- (2-clorofenilsulfonil) -lH-pirazólo [4,3-c] piridin-3-il) enzoico (7 mg) .
ESI MS = m/z no medido [ +H]+ Ejemplo 17 Ácido 4- (1- (3, 5-dimetilfenilsulfonil) -lH-indazol-3-il) -3-fluorobenzoico i) 3-bromo-lH-indazol (3 gramos, 15 mmol) se disolvió en 30 mi de DMF, seguido por la adición de hidruro de sodio (850 mg, 21 mmol) . Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente, se agregó cloruro de 3,5-dimetilbenceno-l-sulfonilo (4.4 gramos, 21 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante otras 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se templó mediante la adición de agua y los sólidos formados se filtraron y se lavaron con un poco de metanol. Los sólidos se secaron para obtener 3-bromo-l- (3, 5-dimetilfenilsulfonil) -lH-indazol (2.1 gramos) como un sólido blanco. ii) El producto obtenido en la etapa previa (100 mg, 0.27 mmol), Pd(PPh3)4 (63 mg, 0.05 mmol) y ácido 4-borono- 3-fluorobenzoico (101 mg, 0.55 mmol) se agitaron en 6.5 mi de DME y se agregaron 3.5 mi de una solución acuosa de NaHC03 (69 mg, 0.82 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas durante 30 minutos a 100°C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró sobre algodón y los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante HPLC de preparación (columna Gemini NX (100* 30 mm, 5 µp?) ; 40 ml/min; Eluyentes A: 20 mmol/litro de NH4HCO3 (acuoso) y Eluyentes B: acetonitrilo ; Gradiente: de 0 a 7 minutos 70% A y 30% B; de 7 a 7.1 minutos 50% A y 50% B; de 7.1 a 8.5 minutos 100% B) para proporcionar el compuesto del titulo ácido 4- (1- (3, 5-dimetilfenilsulfonil) -lH-indazol-3-il ) -3-fluorobenzoico (25 mg) como un sólido blanquecino.
ESI MS m/z 425 [M+H]+ Ejemplo 18 Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 17, se preparó el siguiente compuesto. Ácido 4- (1- (3, 5-dimetilfenilsulfonil) -lH-indazol-3-il) -2-(trifluorometil ) benzoico ESI Ejemplo 19 5- (4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) fenil) -1H-tetrazol i) 4- ( , , 5 , 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) benzonitrilo (8.0 g, 34.8 mmol), trimetilsilil azida (8.04 g, 69.8 mmol) y dibutil-estananona (868 mg, 3.5 mmol, 0.1 equivalente) se disolvieron en 1,2-dimetoxi etano (110 mi) . La mezcla se dividió en dos porciones y se transfirió in dos recipientes para microondas después se irradió en un reactor de microondas simultáneamente a 150 °C durante 10 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, trimetilsilil azida (4.02 g, 35 mmol) y dibutil-estananona (434 mg, 1.75 mmol) se agregaron en cada recipiente para microondas y las mezclas se irradiaron de nuevo a 150°C durante 10 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, las mezclas se combinaron y se purificaron mediante cromatografía de columna sobre florisil (200 g) . éstas se eluyeron primero con 20% de diclorometano en hexano para retirar las impurezas, después con 10% de metanol en diclorometano para eluir el producto. Se aisló 1- ( 4-metoxibencil ) -5- (4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2- dioxaborolan-2-il) fenil) -lH-tetrazol 2 como un polvo blanco (8.01 g) .
APCI MS m/z 273 [M+H]+ ii) El producto obtenido en la etapa previa (8.40 g, 30.9 mmol) se disolvió en acetonitrilo (150 mi). Se agregó primero polvo de carbonato de potasio (5.12 g, 37.0 mmol, 1.2 equivalente), después cloruro de 4-metoxibencil (6.3 mi, 46.3 mmol). Después de agitar a 40°C durante 12 horas la mezcla de reacción se diluyó con etilacetato (100 mi) , se lavó con agua (2 x 100 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se suspendió en hexano y los cristales formados se filtraron. El compuesto del titulo 1- (4-metoxibencil) -5- (4- (4, , 5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il ) fenil) -??-tetrazol se obtuvo como un polvo blanco como una mezcla de regio-isómeros (9.67 g) .
APCI MS m/z 393 [M+H]+ Ejemplo 20 3- (4- (lH-tetrazol-5-il) fenil) -1- ( 3-clorobencilsulfonil ) -1H-indazol i) Ter-butil 3-bromo-lH-indazol-l-carboxilato (5.0 g, 16.8 mmol) y una mezcla de los regio-isómeros de 1- (4-metoxibencil) -5- (4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) -lH-tetrazol (Ejemplo 19, etapa ii) (7.92 g, 20.2 mmol) se disolvieron en 100 mi de una mezcla de 1 a 1 de 1,4-dioxano y agua bajo una atmosfera de nitrógeno. Se agregó carbonato de sodio (5.35 g, 50.5 mmol) y el sistema se purgó con nitrógeno. Después se agregó Pd(PPh.3) 4 ( 486 mg, 0.42 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante la noche a temperatura de reflujo bajo una atmosfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con etil acetato. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre Si02 utilizando de 20 a 30% de etil acetato en hexano como eluyente para proporcionar 3- (4- (1- (4-metoxibencil) -1H-tetrazol-5-il) fenil) -lH-indazol como una mezcla de dos regioisómeros en una relación de 2 a 1 (2.8 g) como un sólido blanco .
Regio isómero mayor (1.91 g, 30%) como un polvo blanco.
APCI MS m/z 383 [M+H]+ ii) A una solución del producto obtenido en la etapa previa (100 mg, 0.26 mmol) en 2 mi de THF anhidro se agregó t-BuOK (32 mg, 0.29 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 minutos, se agregó cloruro de 3-clorobenceno-l-sulfonilo (41 mg, 0.29 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. Después de completar, el solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se evaporó y el residuo se secó bajo presión reducida para proporcionar 1- ( 3-clorofenilsulfonil ) -3-(4-(l-(4-metoxibencil ) -lH-tetrazol-5-il) fenil) -lH-indazol (146 mg, crudo) como un aceite café que se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
ESI MS m/z 557 [M+H]+ ii) El producto obtenido en la etapa previa (81 mg) se disolvió en 1 mi de ácido trifluoroacético y se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación utilizando el sistema de eluyente 1 y después el sistema de eluyente 2 para - - proporcionar 3- (4- (lH-tetrazol-5-il) fenil) -1- (3- clorofenilsulfonil) -lH-indazol (26 mg) como un polvo blanco. ESI MS m/z 437 [ +H]+ Ejemplo 21 Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 20, se prepararon los siguientes compuestos. 21A: 3- (3- (4- ( lH-tetrazol-5-il ) fenil) -lH-indazol-1- ilsulfonil) tiofeno-2-carboxilato ESI MS = m/z 467 [M+H]+ 21B: 3- (4- (lH-tetrazol-5-il) fenil) -1- (2-bromo-4- fluorofenilsulfonil ) -lH-indazol - - ESI MS = m/z 499/501 [M+H]+ 21C : 3- (4- (lH-tetrazol-5-il) fenil) -1- ( 3-bromo-5-cluorotiofen-2-ilsulfonil ) -lH-indazol ESI MS = m/z 523 [M+H]+ 21D: 4- (3- (4- (lH-tetrazol-5-il) fenil ) -lH-indazol-1-ilsulfonil) -3, 5-dimetilisoxazol ESI MS = m/z 422 [M+H]+ Ejemplo 22 (3- (4-(lH-tetrazol-5-il) fenil) -lH-indazol-l-il) (2,6-diclorofenil ) metanona i) Una solución de una mezcla de regio-isómeros de 3- (4- (1- (4-metoxibencil) -lH-tetrazol-5-il) fenil) -1H-indazol (Ejemplo 20, etapa i) (50 mg, 0.13 mmol) se disolvió en THF anhidro (1 mi) . Después de la adición de t-BuOK (16 mg, 0.14 mmol), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Subsecuentemente, se agregó cloruro de 2 , 6-diclorobenzoil (21 µ?, 0.14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante otras 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua, una solución acuosa de K2C03 al 5% y agua. El solvente orgánico se evaporó bajo presión reducida y el residuo se secó in vacuo .
El producto se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar (2 , 6-diclorofenil) (3-(4-(l-(4-metoxibencil) -lH-tetrazol-5-il) fenil) -lH-indazol-1-il ) metanona como una mezcla de 2 regioisómeros en una relación de 98 a 2 (59 mg, 74%) .
ESI MS m/z 555 [M+H]+ ii) Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 20, etapa iii, el producto obtenido en la etapa previa se convirtió en el compuesto del titulo ( 3- ( 4- ( 1H-tetrazol-5-il) fenil) -lH-indazol-l-il) (2, 6-diclorofenil ) metanona (16 mg) ESI MS m/z 435 [M+H]+ Ejemplo 23 Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 22, se preparó el siguiente compuesto (3- (4- (lH-tetrazol-5-il) fenil) -lH-indazol-l-il) (2,3-diclorofenil ) metanona ESI MS = m/z [M+H]+ Ejemplo 24A: Preparación de sodio 4- (1- (2-cloro-6-(trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il) -3-fluorobenzoato (24A) Esquema A i) Preparación de 4-fluoro-3-yodo-lH-indazol (A-2). A una solución de 4-fluoroindazol A-l (5.00 g, 36.7 mmol) en DMF (80 mi) se agregó I2 (18.6 g, 73.5 mmol) y KOH (7.73 g, 134 mmol) sucesivamente a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se vació en NaHS03 acuoso al 10% (200 mi) y se extrajo con EtOAc (200 ml*3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron. El sólido crudo se lavó con PE para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo. LC S (ESI) calculado para C7H5FIN2 [M+H] : 262.9, encontrado: 262.9. ii) Preparación de (2-cloro-6-(trifluorometil ) fenil) ( 4-fluoro-3-yodo-lH-indazol-l- il)metanona (A-4). A un matraz se agregó el compuesto A-2 (5.24 g, 20 mmol) , el compuesto A-3 (4.86 g, 20 mmol), DMAP (2.44 g, 20 mmol) y DCM (30 mi) seguido por la adición de TEA (5.8 mi, 40 mmol) lentamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó con H20 y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con CH2C12. Los orgánicos combinados se lavaron con H20, salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (pentano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título.
LCMS (ESI) calculado para Ci5H7CIF4IN20 [ +H] + : 468.9, encontrado: 468.9. iii) Preparación de metil 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil ) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) -3-fluorobenzoato (A-5). A una mezcla de A-4 (300 mg, 0.64 mmol), ácido 2-fluoro-4- (metoxicarbonil ) fenilborónico (190 mg, 0.96 mmol), Pd(dppf)Cl2 (52 mg, 0.064 mmol) y KOAc (190 mg, 1.92 mmol) se agregó dioxano (10 mi) y H20 (2 mi), y la mezcla se calentó a 90°C bajo microondas durante 2 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con CH2C12 (50 mi) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (pentano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título. LCMS (ESI) calculado para C23Hi3CIF5 203 [M+H]+: 495, encontrado: 495. iv) Preparación de ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il) -3-fluorobenzoico (A-6) . A una solución de A-5 (180 mg, 0.36 mmol) en THF (5 mi) y H20 (5 mi) se agregó LiOH (350 mg, 1.44 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se neutralizó con 2N de HC1 a un pH = 3 ~ 4. Después la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se filtró y se lavó con H20 para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. LCMS (ESI): calculado para C22HiiCIF5N203 [M+H] + : 481, encontrado 481; 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.45-8.47 (1H, d) , 7.88-7.95 (2H, m) , 7.66-7.71 (3H, m) , 7.58-7.64 (2H, m) , 7.13-7.17 (1H, m) . v) Preparación de sodio 4- ( 1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil ) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) -3-fluorobenzoato (24A) . A una suspensión del compuesto A-6 (160 mg, 0.33 mmol) en H20 (10 mi) se agregó 0.1 de NaOH (3.3 mi, 0.33 mmol) y la mezcla se mantuvo en agitación a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se secó bajo liofilización para proporcionar el compuesto del titulo. LCMS (ESI) calculado para C22H11C I F5N2O5 [M-Na+2H]+: 481, encontrado: 481. 1Ü NMR (400 MHz, DMSO) 58.36-8.38 (1H, d) , 7.96-8.03 (2H, m) , 7.66-7.71 (1H, m) , 7.85-7.89 (1H, m) , 7.72-7.74 (1H, m) , 7.65 (1H, s), 7.40-7.45 (2H, m) .
Ejemplo 24B: Preparación de sodio 4- ( 1- ( 2-cloro9-6-(trifluorometil) benzoil) -lH-indazol-3-il ) enzoato (24B) Esquema B cloro-6- (trifluorometil) fenil ) metanona (B-2). A una solución de 3-bromo-lH-indazol (2 g, 0.75 mmol) , DMAP (1 g, 8.5 mmol) y Et3N (1.85 mi, 12.7 mmol) en CH2C12 (20 mi) a 0°C se agregó una solución del compuesto A-3 (4 g, 20.4 mmol) en CH2CI2 (5 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se diluyó con CH2CI2, y se lavó con 1M de HC1. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (PE/EA = 10/1) para proporcionar el compuesto del título. LCMS (ESI) calculado para Ci5H8BrCIF3N20 [M+H] : 404.9, encontrado: 404.9. ii) Preparación de metil 4- ( 1- (2-cloro-6-(trifluorometil ) benzoil ) -lH-indazol-3-il ) benzoato (B-3) . Una mezcla del compuesto B-2 (3-0 g, 7.4 mmol), ácido 4- (metoxicarbonil) fenilborónico (1.6 g, 8.9 mmol), Pd(PPh3) (0.43 g, 0.37 mmol) y K2C03 (2.04 g, 10.8 mmol) en dioxano (10 mi) y H20 (2 mi) se calentó a 140°C durante 2 horas bajo microondas. La mezcla se enfrió, se diluyó con CH2C12 y H20. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (PE/EA = 10/1) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo. LCMS (ESI) calculado para C23H15C I F3N2O5 [M+H]+: 459, encontrado 459. iii) Preparación de ácido 4- (1- (2-cloro-6-(trifluorometil ) benzoil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico (B-4). Una mezcla del compuesto B-3 (1.3 g, 2.8 mmol) y LiOH (0.35 g, 8.4 mmol) e THF (5 mi) y H20 ( 5 mi ) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después la mezcla se neutralizó con AcOH a un pH < 7, se diluyó con CH2C12 y H20. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) calculado para C22H13CIF3N203 [M+H]+: 445, encontrado: 445; *? NMR (400 MHz, CDC13) d 8.68-8.71 (1H, d) , 8.19-8.21 (2H, m) , 8.03-8.05 (1H, d) , 7.94-7.96 (2H, m) , 7.70-7.75 (3H, m) , 7.26-7.63 (2H, m) . iv) Preparación de sodio 4- (1- (2-cloro-6-(trifluorometil) benzoil) -lH-indazol-3-il) benzoato (24B) . A - - una suspensión del compuesto B-4 (0.87 g, 2.0 mmol) en H20 (10 mi) a 0°C se agregó 0.1 M de NaOH (2.0 mi, 2.0 mmol) y la mezcla se mantuvo en agitación a 0°C durante 30 minutos. La mezcla se secó bajo hidrofilización para proporcionar el compuesto del titulo. XH NMR (400 Hz, DMSO) d 8.54-8.56 (1H, d) , 8.22-8.24 (1H, d) , 8.03-8.05 (1H, d) , 7.98-8.00 (3H, m) , 7.82-7.88 (2H, m) , 7.71-7.73 (2H, m) , 7.63-7.67 (1H, t) . Ejemplo 24C: Preparación de sodio 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil ) -lH-pirazólo [ 4 , 3-b] piridin-3-il ) -3- fluorobenzoato (24C) Esquema C i) Preparación de (3-bromo-lH-pirazol [4 , 3- b] piridin-l-il) (2-cloro-6- (trifluorometil) fenil) metanona (C- 2). A una mezcla del compuesto A-3 (1.2 g, 5.0 mmol), el compuesto C-l (1.0 g, 5.0 mmol) y DMAP (0.61 g, 5.0 mmol) en CH2CI2 (20 mi) se agregó TEA (0.55 g, 5.5 mmol) por goteo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se diluyó con H20 y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Los orgánicos combinados se lavaron con H20, salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (PE/EA de 50/1 a 10/1) para proporcionar el sólido del título. LCMS (ESI) calculado para Ci H7BrCIF3N30 ÑM+H]+: 405.9, encontrado: 405.9. ii) Preparación de ácido 4- (1- (2-cloro-6-( trifluorometil ) benzoil ) -lH-pirazol [ 4 , 3-b] piridin-3-il ) -3-fluorobenzoico (C-3) . Una mezcla de C-2 (120 mg, 0.3 mmol), ácido 2-fluoro-4- (metoxicarbonil) fenilborónico (89 mg, 0.45 mmol), Pd(PPh3)4 (18 mg, 0.015 mmol) y K2C03 (128 mg, 0.75 mmol) en dioxano (3 mi) y H2O (0.6 mi) se calentó a 140°C durante 3 horas bajo microondas. La mezcla se enfrió y se diluyó con CH2CI2 y H2O. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (PE/EA = 1/1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. LCMS (ESI) calculado para C22Hi3CIF4N303 [M+H]+: 464, encontrado 464; XH N R (400 Hz, DMSO) d 13.51 (1H, s) , 8.98-8.91 (2H, m) , 8.42-8.38 (2H, t) , 8.06-7.95 (3H, m) , 7.90-7.87 (2H, m) , 7.87-7.80 (1H, m) . iii) Preparación de sodio 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -lH-pirazolo [4, 3-b] piridin-3-il) -3- fluorobenzoato (24C) . A una suspensión del compuesto C-3 (135 mg, 0.29 mmol) en H20 (20 mi) se agregó 0.1 M de NaOH (2.9 mi, 0.29 mmol) a 0°C, y la mezcla se mantuvo en agitación durante 30 minutos a 0°C. La mezcla se secó entonces bajo liofilización para proporcionar el compuesto del titulo. LCMS (ESI) calculado para C2iHiiCIF4N303 [M- Na+2H]+: 464, encontrado 464. XN N R (400 MHz, CD3OD) d 8.95- 8.93 (1H, m) , 8.89-8.87 (1H, m) , 8.13-8.09 (1H, t), 7.90-7.87 (3H, m) , 7.81-7.75 (3H, m) .
Los siguientes ejemplos mostrados en la Tabla 2 se prepararon siguiendo procedimientos similares a los descritos para los Ejemplos # 24A, B y C en los Esquemas A a C, que pueden lograrse por los de experiencia ordinaria en la técnica .
Tabla 2 - - - - - Ejemplo 25A: Preparación de sodio 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) enzoil ) -6- ( 2-hidroxietilcarbamoil ) -1H-indazol-3-il ) benzoato (25A) Esquema D D-7 D-8 25A i) Preparación de metil lH-indazol-6-carboxilato (D-2) ? una solución de metil 3-amino-4-metilbenzoato D-l (5.0 g, 30 mmol) en AcOH (140 mi) a 0°C se agregó una solución de nitrito de sodio (2.1 g, 30 mmol) en H20 (3.5 mi) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después, la mitad del solvente se retiró bajo presión reducida y la mezcla resultante se diluyó con H20, y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con H20 y salmuera, y se concentraron para proporcionar el compuesto del titulo. LCMS (ESI) calculado para C9H9 2O2 [M+H]+: 177, encontrado 177. ii) Preparación de metil 3-yodo-lH-indazol-6-carboxilato (D-3) .
A una solución de metil lH-indazol-6-carboxilato D-2 (5.0 g, 28 mmol) en DMAC (50 mi) a 0°C se agregó yodo (14.4 g, 56.7 mmol) e hidróxido de potasio (6.3 g, 114 mmol) en porciones. Después de la adición, la mezcla se mantuvo en agitación durante 1 hora, después se templó con Na2S203 acuoso y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se concentraron y se trituraron con hexano. El precipitado se recolectó mediante filtración para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido café. LCMS (ESI) calculado para C9H8IN202 [M+H]+: 302.9, encontrado: 302.9. iii) Preparación de metil 1- (2-cloro-6-(trifluorometil ) benzoil ) -3-yodo-lH-indazol-6-carboxilato (D-4) A una solución de metil 3-yodo-lH-indazol-6-carboxilato D-3 (11.7 g, 38.7 mmol), DMAP (4.72 g, 38.7 mmol) en CH2CI2 (30 mi) se agregó Et3N (11.2 mi, 77 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se diluyó con H20 y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 dos veces. Los orgánicos combinados se lavaron con H20, salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron. El residuo se purificó mediante - - cromatografía de columna (PE/EtOAc de 50/1 a 10/1) para proporcionar el compuesto del titulo. LCMS (ESI) calculado para C17H10C I F3 IN2O3 [M+H] + : 508.9, encontrado: 508.9. iv) Preparación de ácido 1- (2-cloro-6-(trifluorometil ) benzoil) -3-yodo-lH-indazol-6-carboxílico (D-5) A una solución de D-4 (16.5 g, 32.5 mmol) en THF (10 mi) y H20 (50 mi) se agregó LiOH (3.40 g, 162 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se absorbió en H20, y se neutralizó con 5% de HC1 acuoso a un pH = 4~5. El precipitado blanco se recolectó mediante filtración, se lavó con H20 y hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. LCMS (ESI) calculado Ci6H8CIF3lN203 [M+H]+: 494.9, encontrado: 494.9. v) Preparación de ácido 1- (2-cloro-6-(trifluorometil) benzoil) -3- (4- (metoxicarbonil) fenil) -1H-indazol-6-carboxílico (D-6) Una mezcla de D-5 (300 mg, 0.61 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil) fenilborónico (165 mg, 0.92 mmol), Pd(dppf)Cl2 (50 mg, 0.061 mmol) y KOAc (181 mg, 1.83 mmol) en dioxano (10 mi) y H20 (2 mi) se calentó a 95°C durante 2 horas bajo microondas. La mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc y H20. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se - - concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (PE/EtOAc = 20/1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) calculado para C24Hi5CIF3N205 tM+H]+: 503.1, encontrado: 503.1. vi) Preparación de metil 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) -6- (2-hidroxietilcarbamoil ) -1H-indazol-3-il) benzoato (D-7) .
A una solución del compuesto D-6 (180 mg, 0.36 mmol) en CH2C12 (15 mi) se agregó PYAOP (374 mg, 0.72 mmol) , seguido por la adición de Et3N (0.16 mi, 1.1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) calculado para C26H20CIF3N3O5 [M+H]+: 546.1, encontrado: 546.1. vii) Preparación de ácido 4- (1- (2-cloro-6-(trifluorometil ) benzoil) -6- (2-hidroxietilcarbamoil) -1H-indazol-3-il ) benzoico (D-8) Una mezcla de D-7 (191 mg, 0.35 mmol) y LiOH (42 mg, 1.75 mmol) en THF (10 mi) y H20 (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en H20 y se neutralizó con HC1 acuoso al 5% a un pH = 4-5. El precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con H20 y hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. LCMS (ESI) calculado para C25H18C I F3N3O5 [M+H]+: 532.1, encontrado: 532.1; 1H NMR (400 MHz , MeOD) d 9.109 (1H, s), 8.29-8.31 (1H, d J = 8.4 Hz) , 8.17-8.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.07-8.10 (1H, m) , 7.97-8.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.88-7.99 (2H, m) , 7.78-7.82 (1H, m) , 3.79-3.82 (2H, m) , 3.60-3.63 (2H, m) . viii) Preparación de sodio 4- ( 1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) -6- (2-hidroxietilcarbamoil) -1H-indazol-3-il ) benzoato (25A) A una suspensión del compuesto D-8 (185 mg, 0.35 mmol) (10 mi) se agregó 0.1 M de NaOH (3.5 mi, 0.35 mmol) a 0°C, y la mezcla se mantuvo en agitación durante 30 minutos. La mezcla se secó entonces bajo liofilización para proporcionar el compuesto del título. LCMS (ESI) calculado C25H18C I F3 3O5 [M-Na+2H]+: 532, encontrado: 532; 1H NMR (400 MHz, MeOD) d 9.09 (1H, s) , 8.28-8.30 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.05-8.09 (3H, m) , 7.86-7.91 (4H, m) , 7.77-7.86 (1H, m) , 3.79-3.82 (2H, m) , 3.60-3.63 (2H, m) .
Los siguientes ejemplos mostrados en la Tabla 3 se prepararon siguiendo procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo # 25A en el Esquema D, que pueden lograrse por los de experiencia ordinaria en la técnica.
Tabla 3 - - - - Ejemplo 26: Preparación de ácido 4- (1- (2-cloro-6-(trifluorometil) benzoil ) -4-fluoro-lH-indazol-3-il) -2-hidroxibezoico (26A) , ácido 2-acetoxi-4- (1- (2-cloro-6-(trifluorometil ) benzoil ) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) benzoico (26B) y sodio 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) -2-hidroxibenzoato (26C) Esquema E 26C i) Preparación de ácido 4- (1- (2-cloro-6-(trifluorometil ) benzoil ) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) -2-hidroxibenzoico (26A) A una solución del compuesto E-l (preparado siguiendo un procedimiento similar al del Esquema A) (100 mg, - - 0.19 mmol) en DCM (10 mi) se agregó BBr3 (1 , 0.37 mi, 0.37 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se mantuvo en agitación durante 48 horas. Después se agregó MeOH (~ 10 mi) para templar el exceso de BBr3 y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. LCMS (ESI) calculado para C22HI2CIF4N2C [M+H]+: 479, encontrado: 479; 1ti NMR (400 MHz, MeOD) d 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.95-7.76 (5H, m) , 7.35-7.29 (3H, m) . ii) Preparación de ácido 2-acetoxi-4- ( 1- ( 2-cloro- 6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il) benzoico (26B) Una suspensión del compuesto 26A (48 mg, 0.1 mmol), Ac20 (0.8 mi) y Mgl2 (28 mg, 0.1 mmol) en etil éter anhidro (3 mi) se sometió a reflujo a 40°C durante 0.5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se templó con H20, se extrajo con éter, y se concentró. el producto crudo se disolvió en THF (10 ml)/H20 (10 mi) y se sometió a reflujo a 80°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H20, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se concentraron y se purificaron mediante cromatografía instantánea PE/EA (5/1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) calculado para C22Hi2CIF4N204 [M+H]+: 521, encontrado: 521; XH NMR (400 MHz, MeOD) d 8.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.90-7.76 (5H, m) , 7.53 (1H, t, J = 1.6 Hz), 3.34 (1H, q, J = 8.0 Hz) , 2.31 (3H, s) . iii) Preparación de sodio 4- (1- (2-cloro-6-(trifluorometil ) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) -2-hidroxibenzoato (26C) A una suspensión del compuesto 26A (48 mg, 0.1 mmol) en H20 (20 mi) se agregó 0.1 M de NaOH (1 mi) y la mezcla se sometió a ultrasonido durante ~ 10 minutos. La mezcla se secó entonces bajo liofilización para proporcionar el compuesto del titulo. LC S (ESI) calculado para C22HiiCIF4N2 a04 [M+H]+: 501, encontrado: 501; ?? NMR (400 MHz, eOD) d 8.45 (1H, d, J = 8.0), 7.91-7.76 (5H, m) , 7.31 (1H, q, J = 8.0 Hz), 7.20-7.17 (2H, m) .
Los siguientes ejemplos mostrados en la Tabla 4 se prepararon siguiendo procedimientos similares a los descritos para los Ejemplos # 26A, B y C en el Esquema E, que pueden lograrse por los de experiencia ordinaria en la técnica.
Tabla 4 Ejemplo 27A: Preparación de ácido 4- (6- (aminometil) -1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -lH-indazol-3-il) benzoico (27A) - - F-4 F-5 27A i) Preparación de metil 4- ( 6-carbamoil-l- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) -lH-indazol-3-il ) benzoato ( F-2) A una solución del compuesto D-6 (180 mg, 0.36 mmol) en DCM (15 mi) se agregó PYAOP (374 mg, 0.72 mmol), seguido por la adición de TEA (0.16 mi, 1.1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el compuesto del titulo. LCMS (ESI) calculado para C24H16CIF3N3O4 [M+H] + : 502, encontrado: 502.1. ii) Preparación de ( 6- (aminometil) -3- ( 4-(hidroximetil ) fenil) -lH-indazol-l-il) (2-cloro-6- (trifluorometil ) fenil) metanona (F-3) A una solución del compuesto F-2 (175 mg, 0.35 mmol) en THF (20 mi) se agregó BH3THF (1.75 mi, 1.75 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 12 horas. Después se agregó MeOH para templar el exceso de BH3 y la mezcla se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. LCMS (ESI) calculado para C23H18CIF3N3O2 [M+H]+: 460.1, encontrado: 460.1. iii) Preparación de ter-butil ( 1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -3- (4- (hidroximetil) fenil) -1H-indazol-6-il ) metilcarbamato ( F-4 ) ? una solución del compuesto F-3 (lón del compuesto F-3 (138 mg, 0.30 mmol) en CH2C12 (20 mi) se agregó (Boc)20 (138 mg, 0.30 mmol), seguido por la adición de un exceso. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con ¾0, y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con H20, salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron para proporcionar el compuesto del titulo. LCMS (ESI) calculado para C28H26CIF3N304 [M+H]+: 560.1, encontrado: 560.1. iv) Preparación de ácido 4-(6-ter-butoxicarbonilamino) metil) -1- ( 2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -lH-indazol-3-il) benzoico (F-5) A una solución del compuesto F-4 (162 mg, 0.29 mmol) en acetona (10 mi) se agregó reactivo Jones (2 mi), y la mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregó MeOH (20 mi) para templar el exceso del reactivo Jones y la mezcla se filtró y se enjuagó con EtOAc. La capa orgánica se separó y se concentró para proporcionar el compuesto del titulo. LCMS (ESI) calculado para C28H24C I F3N3O5 [ +H]+: 574.1, encontrado: 574.1. v) Preparación de ácido 4- (6- (aminometil) -1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -lH-imidazol-3-il ) benzoico (27A) A una solución del compuesto F-5 (100 mg, 0.17 mmol) en CH2C12 (10 mi) se agregó una cantidad excesiva de TFA. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con H20, y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con H20, salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para proporcionar el compuesto del titulo. LCMS (ESI) calculado para C23H16C I F3N3O3 [M+H] + : 474.1, encontrado: 474.1; XH NMR (400 MHz, MeOD) d 8.76 (1H, s), 8.23-8.25 (1H, m) , 8.04-8.06 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.88-7.91 (2H, m) , 7.77-7.85 (3H, m) , 7.66-7.68 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 4.35 (2H, s) .
Los siguientes ejemplos mostrados en la Tabla 5 se prepararon siguiendo procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo # 27A en el Esquema F, que pueden lograrse por los de experiencia ordinaria en la técnica.
Tabla 5 Ejemplo 28: Preparación de ácido 4- (1- (2-cloro-6 (trif luorometil) benzoil) -lH-indazol-3-il) -2-(dif luorometil ) benzoico - Esquema G-5 i) Preparación de 5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) isobenzofuran-1 (3H) -ona (G-l) Una mezcla de 5-bromoisobenzofuran-1- ( 3H) -ona (1.5 g, 7.0 mmol), 4,4,4' , 4' ,5, 5,5' ,5'-octametil-2,2'-bi (1, 3,2-dioxaborolano) (2.1 g, 8.5 mmol), KOAc (2.1 g, 21 mmol), dppf (0.16 g, 0.28 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0.26 g, 0.35 mmol) en dioxano (30 mi) se calentó a 100°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (PE:EA = 5:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) calculado Ci4H18B0 [M+H]+: 261, encontrado: 261. ii) 5- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) -1H-indazol-3-il) isobenzofuran-1- (3H) -ona (G-2) Una mezcla de 5- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrammetil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) isobenzofurano-1 ( 3H) -ona (G-l) (0.97 g, 2.48 mmol), ( 3-bromo-lH-indazol-l-il ) (2-cloro-6- (trifluorometil) fenil) metanona (1.0 g, 2.48 mmol), K2C03 (1.03 g, 7.44 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.143 g, 0.12 mmol) se suspendió en 1,4-dioxano (15 mi) y H20 (3 mi). La mezcla de reacción se calentó a 100°C en un reactor de microondas durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H20. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (PE:EA = 4:1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. LCMS (ESI ) calculado para C23H13CIF3N203 [M+H]+: 457, encontrado: 457. iii) Preparación de bencil 4- ( 1- (2-cloro-6-(trifluorometil) benzoil) -lH-indazol-3-il) -2-(hidroximetil ) benzoato (G-3) Una mezcla de 5- ( 1- (2-cloro-6-(trifluorometil) benzoil) -lH-indazol-3-il ) isobenzofuran-1 (3H) -ona (G-2) (0.6 g, 1.32 mol) y LiOH (0.16 g, 6.58 mmol) en THF (6 mi) y H20 (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en D F (10 mi), seguido por la adición de BnBr (0.78 mi, 6.6 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con H20 y EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (PE:EA = 4:1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. LCMS (ESI) calculado para C3oH19CIF5N203 para [ +H]+: 585, encontrado: 585. iv) Preparación de bencil 4- ( 1- (2-cloro-6-(trifluorometil) benzoil) -lH-indazol-3-il) -2-formilbenzoato (G-4) A una mezcla de bencil 4- ( 1- (2-cloro-6-(trifluorometil) benzoil) -lH-indazol-3-il) -2- (hidroximetil) benzoato (G-3) (0.4 g, 0.71 mmol) en DCM (10 mi) se agregó periodinano Dess-Martin (0.45 g, 1.07 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas.
La mezcla se diluyó con H20 y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre a2S04 y se concentraron. El aceite crudo resultante se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ESI) calculado para C30H19CIF3N2O4 [M+H]+: 563, encontrado: 563. v) Preparación de bencil 4- (1- (2-cloro-6-(trifluorometil) benzoil) -lH-indazol-3-il) -2- (difluorometil ) benzoato (G-5) A una solución del compuesto G-4 (0.35 g, 0.62 mmol) en DCM (6 mi) a 0°C se agregó una solución de DAST (0.42 mi, 3.1 mmol) en DCM (4 mi) por goteo. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con H20 y se extrajo con DCM. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (PE:EA = 10:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) calculado para CsoHxgCIFsNzOa [M+H]+: 585, encontrado: 585. vi) ácido 4- ( 1- (2-cloro-6-(trifluorometil ) benzoil ) -lH-indazol-3-il ) -2- (difluorometil ) benzoico (28) Una mezcla del compuesto (G-5) (0.17 mg, 0.30 mmol) y LiOH (63 mg, 1.5 mmol) en THF (6 mi) y H20 (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se acidificó con 2 de HC1 a un pH = ~ 3, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre a2S04 y se concentraron. El residuo se purificó con HPLC de preparación para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. LCMS (ESI) calculado para C23H13C I F5N2O3 [M+H] + : 495, encontrado: 495; H NMR (400 Hz, C DCI3 ) d 8.70 (1H, d, J = 8 Hz) , 8.35 (1H, s) , 8.25 (1H, d, J = 8 Hz) , 8.02-8.05 (2H, m) , 7.71-7.77 (3H, m) , 7.49-7.64 (3H, m) .
Ejemplo 29: Preparación de ácido 4- (1- (2-cloro-6-(trifluorome xl ) benzoil) -6-ciano-lH-indazol-3-il) benzoico Esquema H i) Preparación de metil 4- (1- (2-cloro-6-(trifluorometil) benzoil ) -6-ciano-lH-indazol-3-il ) benzoato (H-2) A una solución del compuesto H-l (100 mg, 0.186 mmol) (preparado de acuerdo con un procedimiento similar al del Esquema A) en DMF (2 mi) se agregó Zn(CN)2 (44 mg, 0.37 mmol) y Pd(PPh3) (22 mg, 0.019 mmol). La mezcla se purgó con N2 y después se agitó a 100°C durante 1 hora bajo microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H20, y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron. El sólido crudo se purificó mediante TLC de preparación (20*20 cm) (PE:EA = 3/1) para obtener el compuesto del titulo como un sólido café. LCMS (ESI) calculado para C24Hi4F3 303Cl [M+H]+: 484, encontrado: 484. ii) Preparación de ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil ) -6-ciano-lH-indazol-3-il ) benzoico (29) Una mezcla del compuesto H-2 (49 mg, 0.10 mmol) y LiOH (37 mg, 0.88 mmol) en dioxano (10 mi) y H20 (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se acidificó con AcOH a un pH = ~ 4, y se extrajo con DCM. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. LCMS (ESI ) calculado para C23Hi2F4N303Cl [M+H] + : 470, encontrado: 470; XH NMR (400 MHz, DIVISO) d 13.23 (1H, s), 8.99 (1H, s) , 8.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.03-8.12 (5H, m) , 7.89-7.98 (3H, m) .
- - Ensayos Biológicos Los compuestos de la invención inhiben la actividad de RORgammaT. La activación de la actividad de RORgammaT puede medirse utilizando e.g., un ensayo bioquímico TR-FRET. En tal ensayo, puede medirse la interacción de los péptidos derivados de co-factor con el dominio de enlace del ligando RORgammaT humano (LBD) . La técnica TR-FRET es un ensayo sensitivo de proximidad bioquímica que proporcionará información referente a la interacción de un ligando con LBD, en presencia de péptidos derivados de co-factor (Zhou et al., ethods 25:54 - 61, 2001).
Para identificar nuevos antagonistas de RORgammaT, se desarrolló un ensayo que emplea la interacció9n de RORgammaT con su péptido co-activador SRC1_2. Este péptido imita el reclutamiento de co-activadores a RORgammaT a través de su interacción con los motivos LXXLL (e.g., casilla NR) (Xie et al., J. Immunol. 175:3800-09, 2005; Kurebayashi et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 315: 919-27, 2004; Jin et al., Mol. Endocrinology 24: 923-29, 2010). El ensayo se efectuó siguiendo tres protocolos ligeramente diferentes, i.e., Protocolo A, Protocolo B y Protocolo C, que se describen más adelante. El ensayo TR-FRET siguiendo el Protocolo A se describe a continuación y sus resultados se muestran en la Tabla 1 más adelante.
Ensayo TR-FRET (Protocolo A) En la configuración actual, un péptido del co-factor 1 del receptor esteroide casilla 2 (SRC1_2) es biotinilado en su terminal amino (biotinil- CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS, NEOMPS, France) y la RORgamma-LBD aplicada contiene una marca 6-His y GST. La 6His (GST) RORgamma-LBD se expresó y se purificó a partir de células de insecto Sf-21 infectadas por baculovirus (Bac-to-BAC, Invitrogen) y se purificó utilizando cromatografía de glutationa sefarosa (GE healthcare) . Biotina y His funcionan como puntos de anclaje para estreptavidina-aloficocianina (Strep-APC, Perkin Elmer, C130-100) y anti-Jis-europio criptato (Perkin Elmer, AD0111), respectivamente. Debido a que la transferencia de energía entre estreptavidina y las etiquetas APC acopladas a His y europio criptato puede tener lugar solamente cuando estas etiquetas se encuentran en cercana proximidad, la medición de la transferencia de energía en una mezcla de péptido biotinilado, His-GR-LBD, la estreptavidina-APC y el anti-His europio criptato serán indicativos para el enlace de RORY-LBD/péptido . Las condiciones finales del ensayo en 50 µ? son: amortiguador TR-FRET [50 mM KC1, 50 mM TRIS, 1 mM de Na-EDTA, 0.1 mM de DTT, (pH 7.0)]; 6His (GST) RORgamma-LBD 10 nM, anti-6His-Eu 1.25 nM, péptido SRC1_2 0.1 µ?, Strep-APC 8 nM. Los cambios en el enlace del péptido ocasionados por las curvas de dos de los compuestos agregados a la mezcla de reacción (concentración - - de DMSO 0.1%), pueden monitorearse de manera similar. La emisión de fluorescencia a 665 nm (longitud de onda de excitación 340 nm) se leyó en cada pozo de 384 placas de pozo (Perkin Elmer, 60007299) utilizando un lector de fluorescencia Envision en modo de resolución de tiempo (Perkin Elmer) después de incubación durante la noche a 4°C. los datos de respuesta a la dosis se ajustan a la curva (IBDS Software, ActivityBase) y se calculan los valores pEC50. Los valores pEC50 para los Ejemplos 1 a 23 utilizando el Protocolo A se proporcionan en la Tabla 6 siguiente. Todos los compuestos de la invención tienen un pEC50 de 4 o más. Se prefieren compuestos con un pEC50 de más de 5. 5 25 Ensayo TR-FRET (Protocolo B) La RORy-LBD marcado por His se expresó recombinantemente en células SF9 utilizando un sistema de expresión de baculovirus. La proteina no se purificó. Las células se lisaron y el lisado se utilizó como fuente para RORy-LBD para el ensayo. Se preparó una dilución de 1:80 del lisado de RORy-LBD en amortiguador de ensayo (25 mM de HEPES, pH 7.0, 100 mM de NaCl, Tween al 0.01%, BSA a 0.1%) y se agregaron 5 µ? a cada pozo (concentración final de RORY-LBD ~ 10 n ) . Los pozos de control recibieron el lisado de las células SF9 que no expresan RORy-LBD.
Los compuestos a probar se diluyeron a una concentración final de prueba de 100 x en DMSO y se diluyeron adicionalmente a una concentración final de prueba de 4 x utilizando amortiguador de ensayo para proporcionar la mezcla del compuesto de prueba. Se agregó a cada pozo un alícuota (5 µ?) de la mezcla del compuesto de prueba.
Una reserva de 4 x de péptido LXXLL biotinilado de SRC1-2 (biotina-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS) se preparó en amortiguador de ensayo y se agregó un alícuota de 5 µ? a cada pozo (concentración final 450 nM) . Una solución de 4 x de anticuerpo anti-HIS marcado con europio (concentración final 2 nM) y estreptavidina APC conjugada (concentración final 60 nM) se prepararon y se agregó un alícuota de 5 µ? a cada pozo.
La mezcla final de ensayo se incubó durante 4 horas hasta durante la noche, y la señal de fluorescencia se midió en un lector de placa Envision: (filtro de excitación = 340 nm; emisión APC = 665 nm; emisión de europio = 615 nm; espejo dicroico = D400/D630; tiempo de retraso = 100 µe, tiempo de integración = 200 ]is) .
Los valores IC50 para los compuestos de prueba se calcularon a partir del cociente de la señal de fluorescencia a 665 nm dividido entre la señal de fluorescencia a 615 nm utilizando software GraphPad Prism.
Ensayo TR-FRET (Protocolo C) La proteina RORy-LBD marcada por HIS se expresó en células SF9 utilizando un sistema de expresión de baculovirus. La proteina RORy-LBD se purificó mediante cromatografía de glutationa sefarosa. Por separado, se lisaron células SF9 que expresan cualquier proteína recombinante y el lisado se agregó a la RORY-LBD purificada a 0.25 µ? de lisado (de 10,000 SF9 células ) /nM proteína purificada. Después la mezcla se diluyó en amortiguador de ensayo (50 mM de Tris pH 7.0, 50 mM de KC1, 1 mM de EDTA, 0.1 mM de DTT) para obtener una concentración final de RORy-LBD de 3 nM en una placa de ensayo de 384 pozos.
Los compuestos a probar se inyectaron a la placa de ensayo utilizando tecnología de eyección acústica por goteo por medio de un manejador de líquidos Echo 550 (Labcyte, CA) .
Una reserva del péptido LXXLL biotinilado del coactivador SRC1 (biotina-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS ) se preparó en amortiguador de ensayo y se agregó a cada pozo (concentración final 100 nM) . Una solución de anticuerpo anti-HIS marcado con europio (concentración final 1.25 nM) y estreptavidina APC conjugada (concentración final 8 nM) también se agregaron a cada pozo.
La mezcla final de ensayo se incubó durante la noche a 4°C, y la señal de fluorescencia se midió en un lector de placa Envision: (filtro de excitación = 340 nm; emisión APC = 665 nm; emisión de europio = 615 nm; espejo dicroico = D400/D630; tiempo de retraso = 100 µe, tiempo de integración = 200 µe) . Los valores IC50 para los compuestos de prueba se calcularon a partir del cociente de la señal de. fluorescencia a 665 nm dividido entre la señal de fluorescencia 615 nm.
La Tabla 7 siguiente tabula los datos biológicos descritos para los Ejemplos 24A-29 como un rango de valores Fret IC5o, que se reportó como los rangos de acuerdo con la anotación delineada a continuación: * IC50 < 50 nM ** IC50 > 50 y < 500 nM *** IC50 > 500 y < 10000 nM **** IC50 > 10000 nM Tabla 7 - 5 15 25 5 15 5 15 5 15 5

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en donde, X es C (O) , SO o S02, Y es CH o N; n = 0, 1, 2, 3 o 4; A4 a A7 son independientemente N o CR4, CR5, CR6 o CR7, respectivamente, con la salvedad de que no más de dos de las cuatro posiciones A4 a A7 pueden ser simultáneamente N; R1 es (i) cicloalquilo (C3-7) o heterocicloalquilo (C3-5) , ambos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, ciano, nitro, hidroxi, H2NC(0)-, alcoxicarbonilo (C1-3) , (di) alquilaminocarbonilo (Ci_ 6) , alquilo (C1-4) , o alcoxi (C1-3) , en donde alcoxicarbonilo (C1-3) , (di) alquilaminocarbonilo (Ci_6) , alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-3) se sustituyen opcionalmente con uno o más halógenos; (ii) heteroarilo (C2-9) opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, ciano, nitro, hidroxi, H2NC(0)-, alcoxicarbonilo (Ci_3) , (di ) alquilaminocarbonilo (Ci-?) , alquilo (C1-4) , o alcoxi (Ci_ 3) , en donde alcoxicarbonilo (C1-3) , (di) alquilaminocarbonilo (C1-6) , alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-3) se sustituyen opcionalmente con uno o más halógenos; o (iii) arilo (C6-i4) opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, ciano, nitro, hidroxi, H2NC(0)-, alcoxicarbonilo (C1-3) , (di ) alquilaminocarbonilo (Ci-6) , alquilo (Ci_4) , o alcoxi (C1-3) , en donde alcoxicarbonilo (Ci_ 3) , (di) alquilaminocarbonilo (CI-É) , alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-3) se sustituyen opcionalmente con uno o más halógenos; R2 es C(0)OH, 5-tetrazoililo, HOC(CF3)2, C(0)OH alquilo (Ci_io) , alquxlsulfoxiaminocarbonilo (Ci_io) ; o carbamoilo; R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo (C1-3) C(0)0-, alquilo (C1-4) o alcoxi (Ci-4) , en donde alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4) se sustituyen opcionalmente con uno o más halógenos; R4 a R1 son independientemente H, halógeno, amino, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-3) , alquilo (C1-4) , alquilo (C0-10) aminocarbonilo, (di) alquilaminocarbonilo (Ci-6) , o amino alquilo (C1-4) , en donde alcoxi (C1-3) , alquilo (Ci_4) , alquilo (Co-10) aminocarbonilo, (di) alquilaminocarbonilo (C1-6) , y amino alquilo (C1-4) se sustituyen opcionalmente con uno o más de halógeno, hidroxilo o alcoxi ( C1- 3 ) ; o un grupo que tiene , opcionalmente sustituida con uno o más : alquilo ( C1-10 ) , halógeno, amino, ciano, hidroxi, alcoxi ( C1-3 ) , y en donde m es 1, 2, 3, o 4.
2. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula la o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en donde X representa C(O), SO o S02, Y es CH o N; A4 a A7 son independientemente N o CR4, CR5, CR6 o CR7, respectivamente, con la salvedad de que no más de dos de las cuatro posiciones A4 a A7 pueden ser simultáneamente N; R1 es cicloalquilo (C3_7) , o heterocicloalquilo (C3- 5 ) , ambos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, ciano, hidroxi, H2 C(0)-, o alcoxicarbonilo ( C1-3 ) , (di) alquilaminocarbonilo (Ci_6) , alquilo ( C1-4 ) o alcoxi ( C1-3 ) , todos opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos o; R1 es heteroarilo (C2-9) , opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, ciano, nitro, hidroxi, H2NC(0)-, o alcoxicarbonilo (C1-3) , (di) alquilaminocarbonilo (Ci-ß) , alquilo (C1-4) , o alcoxi (C1-3) , todos opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos o; R1 es arilo (C6_i4) , opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, ciano, nitro, hidroxi, H2NC(0)-, o alcoxicarbonilo (C1-3) , (di) alquilaminocarbonilo (Ci_6) , alquilo (C1-4) , o alcoxi (Ci_3) , todos opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos; R2 es C(0)OH, 5-tetrazoililo, o HOC(CF3)2; R se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro o alquilo (C1-4) , opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos; y R4 a R7 son independientemente H, halógeno, amino, ciano, hidroxi, alcoxi (Ci_3) , alquilo (C1-4) , opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde A4, A5P A6, A7 se seleccionan del grupo que consiste de (i) CR4, CR5, CR6, CR7; (ii) N, CR5, CR6, CR7; y (iii) CR4, N, CR6, CR7.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde A4, A5, A6, A7 son (i) CR4, CR5, CR6, CR7, o (ii) N, CR5, CR6, CR7; y Y es N.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde X es C(0) o S02; R1 es (i) cicloalquilo (C3-7) , o heterocicloalquilo (C3-5) , ambos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo ( C1-4) , o halógeno; (ii) heteroarilo ( C2-9) , opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino o alquilo ( C1-4) ; o (iii) arilo (C6-1 ) , opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, ciano, nitro, hidroxi, alcoxicarbonilo ( C1-3) , alquilo ( C1-4) , alcoxi (Ci-3) , en donde alcoxicarbonilo (Ci_3) , alquilo (Ci_4) , y alcoxi (Ci_3) se sustituyen opcionalmente con uno o más halógenos.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R1 es heteroarilo ( C2-9) o arilo (C6-14) , ambos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, ciano, nitro, hidroxi, alcoxicarbonilo ( C1-3) , alquilo ( C1-4) o alcoxi ( C1-3) , en donde alcoxicarbonilo (Ci_3) , alquilo ( C1-4) , y alcoxi ( C1-3) se sustituyen opcionalmente con uno o más halógenos.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde R1 es fenilo, naftilo, piridinilo, quinolinilo, benzooxadiazolilo, tiofenilo, o isoxazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, ciano, nitro, hidroxi, alcoxicarbonilo ( C1-3) , alquilo (Ci_4) , o alcoxi ( C1-3) , en donde alcoxicarbonilo ( C1-3) , alquilo ( C1-4) , y alcoxi ( C1-3) se sustituyen opcionalmente con uno o más halógenos.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, amino, ciano, nitro, hidroxi, alcoxicarbonilo (Ci_3) , alquilo (Ci_4) , o alcoxi (Ci-3) , en donde alcoxicarbonilo (C1-3) , alquilo (Ci_4) , y alcoxi (C1-3) se sustituyen opcionalmente con uno o más halógenos.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en donde R2 es C(0)OH.
10. El compuesto de la reivindicación 3 que tiene la Fórmula Ib Ib y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto de la reivindicación 10 que tiene la Fórmula Ic o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en donde, X es C(O) o S02 R se selecciona de halógeno, amino, ciano, nitro, hidroxi, H2NC(0)-, alcoxicarbonilo (Ci-3) , (di) alquilaminocarbonilo (Ci_6) , alquilo (Ci_4) , o alcoxi (Ci_3) , en donde alcoxicarbonilo (Ci-3) , (di) alquilaminocarbonilo (Ci_6) , alquilo (Ci-4) o alcoxi (Ci_3) se sustituyen opcionalmente con uno o más halógenos; y x es 0, 1, 2, 3, 4 o 5.
12. El compuesto de la reivindicación 11 que tiene la Fórmula Id Id y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo .
13. El compuesto de la reivindicación 12 que tiene
Fórmula le le y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo . 1 . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de: ácido 4- (1- (2, ß-diclorobenzoil) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2, 6-diclorobenzoil ) -5-fluoro-lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2, 6-diclorobenzoil) -7-fluoro-lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2, 6-diclorobenzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il) benzoico; ácido 4- (1- (2, 6-diclorobenzoil) -6-fluoro-lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2, 6-diclorobenzoil) -lH-pirazolo [4, 3-b] piridin-3-il ) benzoico ; ácido 4- (1- (2- (trifluorometil) benzoil) -1H pirazolo [4, 3-b] piridin-3-il) benzoico; ácido 4- (1- (2, 6-diclorobenzoil) -lH-pirrolo [3,2 b] piridin-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2, 6-diclorobenzoil) -lH-pirazolo [4, 3 c] piridin-3-il ) benzoico; 1,1,1,3,3, 3-hexafluoro-2- (4- (1- (2-(trifluorometil) fenilsulfonil) -lH-indazol-3-il) fenil) propan- 2-ol; ácido 4- (1- (2- (trifluorometil) benzoil) -lH-indazol 3-il) benzoico; ácido (1- (3, 5-dicloroisonicotinoil ) -lH-indazol-3 il ) benzoico; ácido 4- (1- (2-bromobenzoil) -lH-indazol-3 il) benzoico; ácido 4- (1- (2- (metoxicarbonil ) benzoil) -lH-indazol 3-il) benzoico; ácido 4- ( 1- (ciclohexanocarbonil ) -lH-indazol-3 il ) benzoico; ácido 4- (1- (2-bromo-6-clorobenzoil ) -lH-indazol-3 il ) benzoico; ácido 4-(l-(2-fluoro-6- (trifluorometil ) benzoil ) -1H indazol-3-il) benzoico; ácido 4- (1- (2-fluoro-6-metoxibenzoil) -lH-indazol-3 il ) benzoico; ácido 4- (1- (2, 4, 6-triclorobenzoil ) -lH-indazol-3 il ) benzoico; ácido 4- ( 1- ( 2 , 6-dimetilbenzoil ) -lH-indazol-3 il ) benzoico; ácido 4- (1- (2-etoxibenzoil) -lH-indazol-3 il ) benzoico; ácido 4- (1- (2, 3-diclorobenzoil) -lH-indazol-3 il) benzoico; ácido 4- ( 1- (2-clorobenzoil) -lH-indazol-3 il ) benzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -1H indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2-metil-6-nitrobenzoil) -lH-indazol-3 il ) enzoico; ácido 4- ( 1- (2- (trifluorometil) fenilsulfonil ) -1H-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (quinolin-8-ilsulfonil) -lH-indazol-3-il) benzoico; ácido 4- (1- (2-bromofenilsulfonil ) -lH-indazol-3-il) benzoico; ácido 4- (1- ( 2 , 5-diclorofenilsulfonil) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- ( 1- ( 3-cloro-2-metilfenilsulfonil ) -1H-indazol-3-il ) enzoico; ácido 4- (1- (2, 3-diclorofenilsulfonil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2, 3, 4-triclorofenilsulfonil) -1H-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2-cianofenilsulfonil) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2- ( trifluorometoxi ) fenilsulfonil ) -1H-indazol-3-il) benzoico; ácido 4- ( 1- (naftalen-1-ilsulfonil) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2, 6-diclorofenilsulfonil) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- ( 1- (benzo [c] [ 1 , 2 , 5 ] oxadiazol-4-ilsulfonil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2-ciano-5-metilfenilsulfonil) -1H indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (3, 5-dimetilfenilsulfonil ) -lH-indazol-3 il) -3-fluorobenzoico; ácido 4- (1- (3, 5-dimetilfenilsulfonil ) -lH-indazol-3 il) -2- ( trifluorometil) benzoico; ácido 4- ( 1- ( 2-clorofenilsulfonil ) -??-pirazólo [4,3 c] piridin-3-il) benzoico; 3- (4- (lH-tetrazol-5-il) fenil) -1- (3-clorofenilsulfonil) -lH-indazol; metil 3- (3- (4- ( lH-tetrazol-5-il ) fenil) -lH-indazol 1-ilsulfonil ) tiofeno-2-carboxilato; 3- (4- (lH-tetrazol-5-il) fenil) -1- ( 2-bromo-4-fluorofenilsulfonil ) -lH-indazol ; 3- (4- (lH-tetrazol-5-il) fenil) -1- (3-bromo-5-clorotiofen-2-ilsulfonil ) -lH-indazol; 4- (3- (4- (lH-tetrazol-5-il) fenil ) -lH-indazol-1-ilsulfonil) -3, 5-dimetilisoxazol; (3- (4- (lH-tetrazol-5-il) fenil ) -lH-indazol-1-il) (2, 6-diclorofenil) metanona; (3- (4- (lH-tetrazol-5-il) fenil) -lH-indazol-1-il) (2, 3-diclorofenil) metanona; metil 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4 fluoro-lH-indazol-3-il ) -3-fluorobenzoato; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) -4 fluoro-lH-indazol-3-il) -3-fluorobenzoico; sodio 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) -3-fluorobenzoato; metil 4- ( 1- (2-cloro-6- (trifluorometil) enzoil) -1H-indazol-3-il ) benzoato; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil ) -1H-indazol-3-il ) benzoico; sodio 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -1H-indazol-3-il ) benzoato; metil 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -1H-pirazolo [4, 3-b] piridin-3-il) -3-fluorobenzoato; sodio 4— (1— (2—cloro-6— ( trifluorome il) benzoil ) -1H-pirazolo [4, 3-b] piridin-3-il) -3-fluorobenzoato; (2-cloro-6- (trifluorometil) fenil) (4-fluoro-3- (4-(1,1,1,3,3, 3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il ) fenil ) -1H-indazol-l-il ) metanona; ácido 3- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 2- (3- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) enzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) fenil) acético; ácido 2- (4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) -4-fluoro-??-indazol-3-il ) fenil ) acétice- ácido 2-cloro-4- (1- (2-cloro-6-(trifluorometil ) benzoil) -4-fluoro-??-indazol-3-il ) benzoico; sodio 3-cloro-4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) enzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) benzoato; 4- ( 1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il) benzamida; ácido 4 -d-¦(2--cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro- 1H--indazol-¦3--il) -2-¦fluoro-5-metilbenzoico; ácido 4 -d-¦(2--cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro- 1H--indazol- 3--il) -3-¦metilbenzoico; ácido 4 -d-¦(2--cloro-ß- (trifluorometil ) benzoil) -4-fluoro-•1H--indazol- 3--il) -2-¦metoxibenzoico; ácido 4 -d--(2--cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) -4-fluoro- 1H--indazol-¦3--il) -2-•fluorobenzoico; sodio 4 - (í-¦(2--cloro-6- ( trifluorome il ) benzoil ) -4-fluoro- 1H--indazol- 3--il) -2-¦fluorobenzoato; ácido 4 -d-¦(2--cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro- 1H--indazol-•3--11) -2-•metilbenzoico; ácido 4 -d-"(2--cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-¦1H--indazol-¦3--il) -3-•metoxibenzoico; ácido 4 -d-¦(2--cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro- 1H--indazol-¦3--il) -2, 6-difluorobenzoico; ácido 4 -d-¦(2--cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) -4-fluoro- 1H--indazol-¦3--il) -2-¦isopropilbenzoico; ácido 4 -d-¦(2--cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro- 1H--indazol-¦3--il) -3, 5-dimetoxibenzoico; ácido 4 -d--(2--cloro-6- (trifluorometil ) benzoil ) -4-fluoro- 1H--indazol-¦3--il) -2-•cianobenzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) enzoil ) -4 fluoro-lH-indazol-3-il) -2, 3-difluorobenzoico; ácido 4-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) -4 fluoro-lH-indazol-3-il ) -2, 5-difluorobenzoico; ácido 2-cloro-4- (1- (2-cloro-6 (trifluorometil ) benzoil ) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) -5-fluorobenzoico ; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) fluoro-lH-indazol-3-il ) -5-fluoro-2-metoxibenzoice- ácido 5- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) fluoro-lH-indazol-3-il ) -2-hidroxibenzoico; ácido 3-fluoro-4- (4-fluoro-l- (2-fluoro-6 metoxibenzoil ) -lH-indazol-3-il) benzoico; ácido 4- (4-fluoro-l- ( 2-fluoro-6-metoxibenzoil ) -1H indazol-3-il ) benzoico; ácido 3- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -1H pirazolo [4 , 3-b] piridin-3-il) benzoico; ácido 2-(4-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) lH-pirazolo [4 , 3-b] piridin-3-il ) fenil) acético; (2-cloro-6- (trifluorometil) fenil) (3- (4-(1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il ) fenil) -1H-pirazólo [ 4 , 3-b] piridin-l-il) metanona; ácido 4-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -1H pirazolo [ , 3-b] piridin-3-il) -3-metilbenzoico; ácido 3-cloro-4- (1- (2-cloro-6 (trifluorometil) benzoil) -lH-pirazolo [4, 3-b] piridin-3-il ) benzoico; ácido 4 - (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -1H-pirazolo [4 , 3-b] piridin-3-il) -2-fluorobenzoico; ácido 4- ( 1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -1H-pirazolo [4 , 3-b] piridin-3-il ) -2-metoxibenzoico; ácido 2-cloro-4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -lH-pirazolo [ , 3-b] piridin-3-il ) -5-fluorobenzoico ; ácido 4- ( 1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -1H-pirazolo [4, 3-b] piridin-3-il) -2, 5-difluorobenzoico; ácido 5- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil ) -1H-pirazolo [4, 3-b] piridin-3-il) -2-hidroxibenzoico; ácido 4- (1- (2-fluoro-6-metoxibenzoil) -1H-pirazolo [ 4 , 3-b] piridin-3-il) benzoico; ácido 3-fluoro-4- (1- (2-fluoro-6-metoxibenzoil) -1H-pirazólo [4 , 3-b] piridin-3-il) benzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-(trifluorometil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -1H-indazol-3-il ) -2-isopropilbenzoico; sodio 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -1H-indazol-3-il) -2-fluoro benzoato; sodio 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -1H-indazol-3-il) -3-fluoro benzoato; ácido 3-cloro-4- (1- (2-cloro-6 (trifluorometil) benzoil) -lH-indazol-3-il) benzoico; ácido 3-fluoro-4- (1- (2-fluoro-6-metoxibenzoil) -1H indazol-3-il ) benzoico; sodio 3-fluoro-4- (1- (2-fluoro-6-metoxibenzoil) -1H indazol-3-il ) benzoato; ácido 4- (7-fluoro-1- (2-fluoro-6-metoxibenzoil) -1H indazol-3-il ) benzoico; ácido 3-fluoro-4- (7-fluoro-1- (2-fluoro-6 metoxibenzoil) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- ( 6-bromo-l- (2-cloro-6 (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- ( 6-bromo-l- (2-cloro-6 (trifluorometil ) benzoil) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) -4 fluoro-6-metoxi-lH-indazol-3-il) benzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6 hidroxi-lH-indazol-3-il ) benzoico; sodio 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6 hidroxi-lH-indazol-3-il) benzoato; ácido 4- ( 1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6 hidroxi-lH-indazol-3-il) -3-fluorobenzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4 fluoro-6-hidroxi-lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4 fluoro-6-hidroxi-lH-indazol-3-il) -3-fluorobenzoico; ácido 4-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) -6-(hidroximetil) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- ( 1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6-(hidroximetil) -lH-indazol-3-il ) -3-fluorobenzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6-(metoximetil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoilo) -3- ( 4-(metoxicarbonil ) fenil) -lH-indazol-6-carboxilico; metil 4- ( 1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil ) -6- (2-hidroxietilcarbamoil ) -lH-indazol-3-il ) benzoato; ácido - ( 1- ( 2-cloro-6- (trifluorome il ) benzoil ) -6-(2-hidroxietilcarbamoil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico; sodio 4-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil ) -6-(2-hidroxietilcarbamoil) -lH-indazol-3-il ) benzoato; ácido 4-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil ) -6-(dimetilcarbamoil) -lH-indazol-3-il) benzoico; ácido 4-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6-( 2-hidroxietilcarbamoil) -lH-indazol-3-il ) benzoico; sodio 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6- ( 2-hidroxietilcarbamoil ) -lH-indazol-3-il ) benzoato; ácido 4-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) -6-(dimetilcarbamoil) -lH-indazol-3-il ) -3-fluorobenzoico; sodio 4- ( 1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6-(dimetilcarbamoil ) -lH-indazol-3-il) -3-fluorobenzoato; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6 (2-hidroxietilcarbamoil) -lH-indazol-3-il) -2-fluorobenzoico; ácido 4-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil ) -6 (2-hidroxietilcarbamoil) -lH-indazol-3-il ) -3-fluorobenzoico; ácido 4-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6 (dimetilcarbamoil ) -lH-indazol-3-il ) -2-fluorobenzoico; ácido 3-cloro-4- (1- (2-cloro-6 (trifluorometil) benzoil) -6- (dimetilcarbamoil) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 3-cloro-4- (1- (2-cloro-6 (trifluorometil)benzoil) -6- (2-hidroxietilcarbamoil) -1H-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) -6 (3-hidroxipropilcarbamoil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6 (3-hidroxipropilcarbamoil ) -lH-indazol-3-il ) -3-fluorobenzoico; ácido 4-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6 ( 3-metoxipropilcarbamoil ) -lH-indazol-3-il ) -3-fluorobenzoico; ácido 4-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6 (2-hidroxipropilcarbamoil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) -6 (4-hidroxibutilcarbamoil) -lH-indazol-3-il) benzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) -6 ( (2-hidroxietil) (metil) carbamoil) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil ) -6 ( (2-hidroxietil) (metil) carbamoil) -lH-indazol-3-il) -3-fluorobenzoico; ácido 4-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6-( (2-metoxietil) (metil) carbamoil) -lH-indazol-3-il) -3-fluorobenzoico; ácido 4-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) -6-(3-fluoroazetidina-l-carbonil) -lH-indazol-3-il) benzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6-(3, 3-difluoroazetidina-l-carbonil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6- (pirrolidina-l-carbonil) -lH-indazol-3-il) benzoico; ácido 4- ( 6-azetidina-l-carbonil ) -1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) enzoil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il) -2-hidroxibenzoico; ácido 2-acetoxi-4- ( 1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il) benzoico; sodio 4-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) -2-hidroxibenzoato; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) -2-fluoro-6-hidroxibenzoico ; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) -3-hidroxibenzoico; ácido 4-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il ) -5-fluoro-2-hidroxibenzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -4-fluoro-lH-indazol-3-il) -3, 6-difluoro-2-hidroxibenzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -1H-pirazólo [ , 3-b] piridin-3-il) -2-hidroxibenzoico; ácido 2-acetoxi-4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -lH-pirazolo [4 , 3-b] piridin-3-il ) benzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -6-(dimetilcarbamoil ) -lH-indazol-3-il) -2-hidroxibenzoico; ácido 4- ( 6- (aminometil) - (1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil ) -lH-indazol-3-il ) benzoico; ácido 4- ( 6-aminometil ) -1- (2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) -lH-indazol-3-il) -3-fluorobenzoico; ácido 4- (1- (2-cloro-6- (trifluorometil) benzoil) -1H-indazol-3-il) -2- (difluorometil) benzoico; y ácido 4-(l-(2-cloro-6- (trifluorometil ) benzoil) -6-ciano-lH-indazol-3-il) benzoico .
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
16. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, que comprende además al menos un agente adicional terapéuticamente activo.
17. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por el receptor huérfano gamma t (RORgammaT) relacionado con el receptor de ácido retinoico.
18. El uso de una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad o condición mediada por RORgammaT en un suj eto .
19. El uso de la reivindicación 18, en donde la enfermedad o condición es una enfermedad autoinmune o una enfermedad inflamatoria.
20. El uso de la reivindicación 19, en donde la enfermedad o condición es esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, psoriasis, artritis reumatoide, asma, osteoartritis , enfermedad de Kawasaki, tiroiditis de Hashimoto o leishmaniasis de mucosa.
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