CN108586500B - 锌配位络合物及制备有机锌试剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了锌配位络合物及制备有机锌试剂的方法，其中所述锌配位络合物包含：锌离子、包括一个或多个羧酸基团和/或醇基团和/或叔胺基团的至少一个配位性化合物、锂离子和卤离子，其中所述卤离子是氯离子、溴离子或碘离子，其中羧酸基团、醇基团和叔胺基团由R1Tq代表，其中每个T分别独立代表–CO2 ‑、–O‑或–NR’R”，其中每个R’和R”独立代表具有1至6个碳原子的烃基，或者R’和R”与–NR’R”的氮原子一起结合形成取代或未取代的五元或六元杂环；R1代表包含一个或多个碳原子的有机残基，其中所述有机残基不包含质子化的O、N或S；和“q”代表正整数，其中当T表示–O‑或–NR’R”时，q至少为2。

Description

锌配位络合物及制备有机锌试剂的方法
本申请是2011年12月21日申请的、发明创造名称为“有机锌络合物及其制备和使用方法”的中国专利申请201180061205.5的分案申请。
技术领域
本发明涉及有机锌试剂及其在交叉偶联反应，特别是Negishi偶联中的用途。
背景技术
过渡金属催化的有机金属的交叉偶联反应是有机合成中的关键转化。其广泛的应用范围从合成小分子单元到构建有机材料和复杂天然产品。除了Kumada-Corriu偶联以外，Suzuki-Miyaura交叉偶联反应和Negishi交叉偶联反应在各种化学和药学生产应用中非常重要。
Negishi偶联中使用的有机锌试剂可以通过锌金属直接氧化加成入有机卤化物而以方便且便宜的方式制备。各种官能化的芳基、杂芳基和苄基锌试剂可通过这种交叉偶联反应以良好产率获得。锌金属有机化合物的交叉偶联反应可以在温和条件下使用光谱亲电体以良好产率进行。因此，有机锌试剂对于工业应用而言具有相当大的兴趣。它们可以在惰性气氛下以THF溶液储存数周而无显著的活性损失。
然而，就储存和工业规模的运输和操作而言，使用固体材料的有机锌将是有利的。迄今，组合物RZnX、RZnX·LiCl和RZnX·MgCl2·LiCl(R＝芳基、杂芳基、苄基、烷基，并且X＝Cl、Br、I)的锌试剂仅作为溶剂蒸发之后的粘稠油而获得，并因此还不可作为固体而获得。
还希望增加交叉偶联反应的选择性以允许敏感的官能团例如酯、醛、腈和硝基存在于亲电体中。
如下文进一步描述和公开的，本文公开的发明解决了适用于商业规模交叉偶联反应的金属化试剂的这一缺点以及其他缺点。
发明概述
本文描述的发明的一个方面是制备有机锌试剂的方法，该方法包括使 (A)至少一个有机镁络合物或有机锌络合物与(B)任选与锌离子和/或锂离子和/或卤化物离子组合的、包括一个或多个羧酸基团和/或醇基和/或叔胺基团的至少一个配位性化合物反应，其中所述卤化物离子选自氯化物、溴化物和碘化物，当所述配位性化合物是螯合多胺时，所述有机锌络合物包括芳基、杂芳基或苄基，并且当反应物(A)包含至少一个有机镁络合物时，所述反应在与至少一个配位性化合物络合的锌存在下进行。
本发明另一个方面是制备有机锌试剂的方法，该方法包括使具有至少一个离去基团的有机化合物与镁金属和锌配位络合物任选在锂卤化物存在下接触，其中所述卤化物选自氯化物、溴化物和碘化物，并且所述锌配位络合物包含包括一个或多个羧酸基团和/或醇基和/或叔胺基团的至少一个配位性化合物。
而本发明另一方面是制备有机锌试剂的方法，该方法包括使(A)至少一个有机锌化合物与(B)任选与锌离子和/或锂离子和/或卤化物离子组合的、包括一个或多个羧酸基团和/或醇基和/或叔胺基团的至少一个配位性化合物反应，其中所述卤化物离子选自氯化物、溴化物和碘化物。
本发明另一方面是制备有机锌试剂的方法，该方法包括例如通过接触使至少一个有机镁络合物或有机锌络合物与至少一个配位性化合物络合，并任选地蒸发所述溶剂以获得固体有机锌试剂，其中所述配位性化合物优选包括一个或多个羧酸基团和/或醇基和/或叔胺基团。
本文描述的发明的另一方面是锌配位络合物，包含：锌离子、包括一个或多个羧酸基团和/或醇基和/或叔胺基团的至少一个配位性化合物、锂离子和卤化物离子，其中所述卤化物是氯化物、溴化物或碘化物。
本文描述的发明的另一方面是有机锌试剂组合物，包含(a)与包括一个或多个羧酸基团和/或醇基和/或叔胺基团的至少一个配位性化合物络合的至少一个有机锌化合物，(b)任选的镁离子，任选地(c)锂离子，和任选地 (d)卤化物离子，其中所述卤化物选自氯化物、溴化物和碘化物，并且当所述配位性化合物是螯合多胺时，所述有机锌化合物包含芳基、杂芳基或苄基。
而本文描述的发明的另一方面是制备有机化合物的方法，该方法包括使亲核离去基团取代的有机化合物(即，亲电体)与至少一个有机锌试剂反应，所述有机锌试剂包含：(a)至少一个有机锌化合物，(b)包括一个或多个羧酸基团和/或醇基和/或叔胺基团的至少一个配位性化合物，(c)任选的镁离子， (d)任选的锂离子，任选的卤化物离子，其中所述卤化物选自氯化物、溴化物和碘化物，和(e)至少一个交叉偶联催化剂以通过交叉偶联形成有机化合物。
本文描述的发明的另一方面是制备有机化合物的方法，该方法包括使醛和/ 或酮取代的有机化合物与有机锌试剂在不存在交叉偶联催化剂下反应以通过醛和/或酮加成反应形成有机化合物，所述有机锌试剂包含(a)至少一个有机锌化合物，(b)包括一个或多个羧酸基团和/或醇基和/或叔胺基团、任选镁离子、任选锂离子和任选卤化物离子的至少一个配位性化合物，其中所述卤化物选自氯化物、溴化物或碘化物。
有机锌试剂可以与亲核离去基团取代的有机化合物(即，亲电体)在交叉偶联催化剂存在下反应以通过交叉偶联形成有机化合物，或者有机锌试剂可以与醛和/或酮取代的有机化合物在不存在交叉偶联催化剂下反应以通过醛和/或酮加成反应形成有机化合物。
本发明的每个方面在以下部分和所附权利要求中更详细描述，其在此通过引用并入。
附图说明
标为“图1”的附图以基于对本发明以下详述中给出的针对R1、R2、T、 X、Z、q和k的一般定义的示意图形式显示根据本发明的一些反应途径。关于质量平衡、盐离子和副产物的某些细节没有显示，以简化示意图展示。
发明详述
定义
下文提供了本文使用的表达式和缩写的定义：
“AcOEt”表示“乙酸乙酯”。
“Boc”表示“叔丁氧基羧基”。
如本文使用的，“螯合多胺”表示具有两个或多个叔胺基团的有机部分，能够通过每个氮原子给予一对电子而与锌离子配位以形成与锌离子的配位化合物或者络合物。螯合多胺是多齿的，例如二齿、三齿或四齿。
如本文使用的，“配位性化合物”表示通过至少一个配体与锌离子形成络合物或配位性化合物的化合物。配位性化合物优选是路易斯碱，其中所述电子供体原子优选选自N、P、O和S。配位性化合物可以是单齿或多齿，例如双齿、三齿、四齿等。当配位性化合物包括一个或多个醇基和/或叔胺基团时，一个实施方案中的配位性化合物可以优选地通过多齿配体，例如二齿配体，例如 1,2-配体与锌离子形成螯合络合物。优选的包含叔胺的配位性化合物包括多胺，包括二胺，并且更优选包括脂肪族二胺，例如TMEDA(参见下文定义)。
“DMSO”指“二甲亚砜”，其可用作配位性化合物。
“HMDS”指“六甲基二硅烷”。
“i己烷”指液相色谱中使用的己烷异构体的混合物。
“iPr”指异丙基。
“Me”指“甲基”。
“Me-THF”指“2-甲基四氢呋喃”，其可用作溶剂。
“NMP”指“N-甲基-2-吡咯烷酮”，其可用作溶剂。
“OPiv”指通过新戊酸羧酸基团与金属离子例如锌或镁离子配位的“新戊酸根”。
“有机镁络合物”表示具有镁原子的有机化合物，所述镁原子通过金属配位络合键合与所述有机化合物的碳原子直接键合或配位。该表达式包括配位性化合物、优选路易斯碱的任选存在，以及任选的离子，例如Li离子、Mg离子和卤化物离子。
“有机锌络合物”和“有机锌化合物”指具有至少一个锌原子的有机化合物，所述锌原子通过金属配位络合键合与有机化合物的碳原子直接键合或配位 (Zn<-C)。表达式“有机锌化合物”单独指有机锌部分，并且可以是阳离子或中性的，而表达式“有机锌络合物”包括离子例如Li离子、Mg离子和卤化物离子和配位性化合物的任选存在。表达式“有机锌络合物”优选不包括有机锌试剂的配位性化合物。
“PEPPSITM-iPr”指“吡啶增强的催化剂前体制备稳定化和起始”，一种 N-杂环-碳烯钯(NHC)催化剂系统，由York University的Mike Organ教授及同事Dr.Chris O’Brien和Dr.Eric Kantchev开发(Organ，M.G.，Rational catalyst design and its applicationin sp3-sp3couplings，在美国化学学会的第230 届全国会议上提出，Washington，DC，2005；Abstract 308)，具有式[1,3-双 (2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)并且具有化学结构：
Figure BDA0001580774260000051
该催化剂可获自Sigma Aldrich。
“新戊酸”指“三甲基乙酸”，还称为“2,2-二甲基丙酸”或“三甲基乙酸”。
“Pr”指“丙基”基团。
“S-Phos”指2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯。
如本文使用的，“叔丁酸盐”指2甲基丙酸盐(还称为叔丁醇和叔丁氧化物)。
“THF”指溶剂“四氢呋喃”，其可以用作溶剂。
“TIPS”指“三异丙基甲硅烷基”，其可以用作保护醇的保护基。
“TMEDA”指“N,N,N’,N’-四甲基乙烷-1,2-二胺”，还称为“四甲基乙二胺”，即(CH3)2NCH2CH2N(CH3)2，一种配位性溶剂。
“TMP”指“2,2,6,6,-四甲基哌啶基”，一种配位性酰胺。
醇化锌络合物表示一个或多个锌离子与具有一个或多个醇基的一个或多个有机化合物通过醇(O-)基团络合或配位。
羧酸锌络合物表示一个或多个锌离子与具有一个或多个羧酸基团的一个或多个有机化合物通过羧酸基团络合或配位。
锌叔胺络合物表示一个或多个锌离子与具有一个或多个叔胺基团的一个或多个有机化合物通过一个或多个胺氮原子的一对未键合电子络合或配位。
锌配位络合物
在制备根据本发明的有机锌试剂的过程中，有机镁络合物可以与锌配位络合物反应。所述配位络合物包含至少一个锌离子和包括一个或多个羧酸基团和/ 或醇基和/或叔胺基团的至少一个配位性化合物。所述配位性化合物优选由式 (I)代表：
R1Tq (I)
其中
每个T独立代表–CO2 -、–O-或–NR’R”，其中每个R’和R”独立代表具有 1至6个碳原子的烃基，其中所述烃基优选选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基，更优选甲基，其可以任选进一步包含一个或多个杂原子，例如O、N或S原子，其中所述杂原子优选未质子化，并且R’和R”可以与–NR’R”的氮原子一起结合形成取代或未取代的五元或六元杂环；
R1代表包含一个或多个碳原子和任选一个或多个杂原子的有机残基，其中所述有机残基优选不包含质子化的O、N或S，并且优选不包含T；和
“q”代表正整数，其中该整数优选是至少1，在一些实施方案中更优选至少2达6，更优选达4，更优选达3，甚至更优选达2，并且在一些实施方案中还更优选地，q等于1。当T代表–O-或–NR’R”时，“q”在一些实施方案中优选是至少2。
当q是2或更多时，通过共价键连接每个T至式(I)的下一个相邻T的 R1的原子的最小数目优选至少1、更优选至少2，并且通过共价键连接每个T 至式(I)的下一个相邻T的R1的原子的最大数目优选6、更优选4、甚至更优选3和甚至更优选2。中间的连接原子优选是碳原子，并且参考的共价键优选是饱和的共价键。
R1优选包括一个或多个环基团和/或一个或多个脂肪族基团。
所述环基团可以包含碳环基，例如环烷基和芳基，以及杂环基，例如杂芳基和部分或完全饱和的杂环化合物。优选的环基具有至少4、更优选至少5和甚至更优选至少6，达20，更优选达15和甚至更优选达10个碳原子，和任选从1优选达等于所述环基中碳原子数目的杂原子数目。所述杂原子优选选自 B、O、N、S、Se、P和Si，并且更优选选自O、N和S。所述环基可以包括单环或多环系统。所述多环系统可以包括稠环系统、桥环系统和具有一个共用原子的环。
脂肪族基团优选包含至少2、更优选至少3和甚至更优选至少4，达20，更优选达12，和甚至更优选达8，和甚至更优选达6个碳原子。脂肪族基团可以是直链或支链的，可以包含占所述脂肪族基团原子总数的一半、更优选达四分之一的一个或多个杂原子，并且可以包含一个或多个不饱和键。所述杂原子优选选自B、O、N、S、Se、P和Si，并且更优选选自O、N和S。所述不饱和键优选是双键和三键。优选的脂肪族基团包括烷基、烯基和炔基。所述脂肪族基团可以优选是饱和的(即，不含有不饱和键)。
取代基优选选自前述优选的R1环基和脂肪族基团、F和非质子化的官能团。
在一个优选实施方案中，R1代表具有至少4和优选达8个碳原子的直链或支链烷基。在一个特别优选的实施方案中，R1是-C(CH3)3(即，叔丁基)， T优选是羧酸根或醇化物，和/或q优选是1，使得式(I)的阴离子优选是新戊酸根和/或2甲基丙酸根(还称为叔丁酸根、叔丁醇和叔丁氧化物)和/或乳酸根。
因此，优选的锌配位络合物可以一般由式(IA)代表：
R1T*Zn*TR1 (IA)
其中T和R1如式(I)定义。
为了促进与有机镁络合物的反应，锌配位络合物优选包含锂卤化物，其中所述卤化物优选是Cl、Br或I，并且最优选是Cl。锂卤化物盐络合物可以通过用甲基锂的THF溶液使对应于式(I)示例的上述羧酸根或醇化物的酸或醇去质子化并然后用锌卤化物对去质子化的酸或醇进行金属置换而获得，其中所述卤化物是锂卤化物所期望的卤化物(例如，如果LiCl盐络合物是期望的，则是 Cl)。该反应在以下实施例中新戊酸锌络合物2a和叔丁酸锌络合物2b的制备的描述中更详细说明。
得到的优选锂盐络合物包含可以由式(IB)代表的单元：
Zn(TqR1)k (IB)
其中T、R1和q具有与式(I)中相同的含义，包括优选含义，并且k代表对应于与Zn配位的TqR1的单元数目的正整数。下标k优选范围从1至3，更优选2。在一个优选实施方案中，q是1，并且k等于2。式(IB)的单元可以是中性的，并且具有负电荷，取决于T基团的性质和数目。带电的式(IB)单元可以由锂盐络合物组合物中的阳离子代偿。
锂络合物优选包含LiX，其中X代表Cl、Br或I。
锂配位络合物
在制备根据本发明的有机锌试剂的过程中，有机锌络合物可以与锂配位络合物反应。所述锂配位络合物包含至少一个锂离子和包括一个或多个羧酸基团和/或醇基和/或叔胺基团的至少一个配位性化合物。所述配位性化合物优选由式R1T代表，其中R1和T具有与上述式(I)定义的相同含义，包括优选含义。
因此，优选的锂配位性络合物可以一般由式(IC)代表：
Li*(TqR1)k (IC)
其中T、R1、q和k如式(I)中所定义，其中q和k各自优选等于从1至 3的范围内的整数，更优选整数1或2，并且q+k优选等于1或2。R1Tq优选是羧酸根或醇化物，更优选是羧酸根，并且甚至更优选是乳酸根或新戊酸根，并且还更优选是新戊酸根。式(IC)单元可以是中性的、具有负电荷或者具有正电荷，取决于T基团的性质和数目。带电的式(IC)单元可以由锂盐络合物组合物中的阳离子或阴离子代表。
有机锌络合物可以包含一个或多个官能团，例如可以在下述有机镁络合物中存在的官能团。具体地，官能团可以包括诸如以下基团：腈、硝基、酯、酮、受保护的醇、受保护的醛、受保护的胺和受保护的酰胺。
有机镁络合物
有机镁络合物是用Mg金属化的有机化合物。金属化可以通过以下进行：(1)使具有至少一个离去基团的有机化合物与镁金属反应以通过氧化加成插入镁原子，(2)卤素-镁交换，或(3)C-H活化。
氧化加成可以根据以下方案进行：
R2Z+Mg0→R2MgZ (IIA)，
卤素-镁交换可以根据以下方案进行：
R2Z+RGMgX·LiX→R2MgX·LiX+RG-Z， (IIB)并且
C-H活化可以根据以下方案进行：
R2H+RHMgX→R2MgX+RH-H (IIC)
其中LiX可以存在，并且可以与RHMgX的MgX配位，其中R2是有机部分，RG代表优选具有1至12个碳原子、更优选具有达8个碳原子的烃基例如烷基、芳基或芳烷基，其可以任选地经一个或多个、优选达4、更优选达2个具有1至12个碳原子、更优选1至8个碳原子的烃基例如烷基、芳基和芳烷基取代，RH代表酰胺部分，每个X独立代表选自的Cl、Br和I的卤化物，并且 Z是离去基团。优选的烃基RG包括其中碳原子总数(包括取代基)范围从3至 12、更优选范围从3至8的烃基，例如iPr、仲丁基、双仲丁基和双iPr。优选的酰胺部分RH包括二异丙基酰胺、tmp和HMDS。优选的离去基团Z是Cl、 Br、I、三氟甲磺酸根、甲磺酸根、全氟丁磺酸根、甲苯磺酸根、磺酸根和/或磷酸根，并且当镁原子通过卤素-镁交换而插入时，优选的离去基团还包括空间受阻的亚砜，例如二芳基亚砜。
优选的由R2代表的有机部分包括每一个优选的上文公开的式(I)中R1的有机化合物。这些化合物中，优选的是环状化合物，例如芳基、环烷基和杂环，例如杂芳基，和不饱和脂肪族化合物，例如烯基，例如烯丙基和炔基化合物。实例包括取代或未取代的苄基、C4-C24芳基或C3-C24杂芳基，含有选自由以下组成的组的一个或多个杂原子：B、O、N、S、Se、P和Si；取代或未取代的直链或支链C2-C20烯基或C2-C20炔基；或取代或未取代的C3-C20环烷基。
除了前述的，有机部分可以具有官能团取代基。官能团取代基的实例包括醚、胺、偶氮、三氮烯、硫醚、比上述反应中涉及的那些更不亲核的卤素、砜、亚砜、链烯、炔、烯丙基、盐水、甲硅烷基醚、酮、酯例如烯丙基酯、酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、醛、腈、亚胺、乙酸酯、硝基、亚硝基、环氧乙烷、二硫戊环、磷酸酯、膦酸酯、硫酸酯、磺酸酯、硼酸酯和羟基。
官能团优选不包含质子化的O、N或S原子。优选的官能团取代基是腈、硝基、酯、受保护的醇、受保护的醛、受保护的胺和受保护的酰胺。酯基团优选由式-C(O)OR3代表，其中R3是有机部分，其可以选自代表上式(I)的 R1的每一个选项。受保护的醇、受保护的醛、受保护的胺和受保护的酰胺是其中与氧原子、碳原子或氮原子键合的每个质子已经被比质子反应性差且仍能够被去除以允许在相应基团上发生反应的基团取代的醇、醛、胺和酰胺基团。那些官能团的保护基是现有技术已知的。适合的保护基的实例公开于T.W. Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版 (Wiley，1999)，其相关公开内容在此通过引用并入。一个实例是用于保护醇和酚OH基团的TIPS。
因此，有机镁络合物可以包含官能团，例如上述官能团。
有机镁络合物的合成优选在LiX存在下进行，其中X代表选自Cl、Br和I 的卤化物。X优选是Cl。LiX对有机镁络合物的合成具有加速效应，特别是当有机镁络合物的合成与有机锌络合物的合成以一锅法并存地进行时，一锅法是用于合成有机锌络合物的优选方式。在一个特别优选的用于合成有机锌络合物的方法中，LiX与上述羧酸锌和/或醇化锌组合提供以一步进行有机锌络合物的合成。
可选地，用于制备有机锌试剂的一锅法可以被表征为包括：使具有至少一个离去基团的有机化合物与镁金属和锌配位络合物在任选存在锂卤化物下接触，其中所述卤化物选自氯化物、溴化物和碘化物，并且所述锌配位络合物包含包括一个或多个羧酸基团和/或醇基和/或叔胺基团的至少一个配位性化合物。所述具有至少一个离去基团的有机化合物可以选自之前的描述，包括上文定义的R2Z，包括其优选方面。锌配位络合物可以选自之前描述，包括与式 (I)、(IA)和(IB)相关的上述实施方案。
在一步或一锅法中，反应优选在ZnX’2存在下进行，其中X’具有与上述X 相同的含义，并且还优选是Cl。
如上文提到的，金属化有机化合物以获得有机镁络合物还可以通过使镁酰胺与有机化合物在至少一种卤化物存在下和任选在Li离子存在下反应而经由C-H活化来进行。适合的金属酰胺的具体实例包括二异丙基酰胺氯化镁、 tmpMgCl·LiCl和ClMgHMDS。
上述金属酰胺是商业途径可获得的，或者可以由熟练化学家在无过度努力下制备。金属酰胺tmpMgCl·LiCl可商业途径获自诸如以下来源：Sigma Aldrich 和AcrosOrganics。下表提供了描述用于制备其他金属酰胺的方法的引证文献实例。引证文献的相关公开内容在此通过引用并入。
Figure BDA0001580774260000121
有机锌络合物
有机锌络合物是用Zn金属化的有机化合物。金属化可以通过以下进行： (1)使具有至少一个离去基团的有机化合物与锌金属反应以通过氧化加成插入锌原子，(2)卤素-锌交换，或(3)C-H活化。
氧化加成可根据以下方案进行：
R2Z+Zn0→R2ZnZ (IIIA)，
卤素-锌交换可以根据以下方案进行：
R2Z+RGZnX·LiX→R2ZnX·LiX+RG-Z (IIIB)，和
C-H活化可以根据以下方案进行：
R2H+RHZnX→R2ZnX+RH-H (IIIC)
其中LiX可以存在，并且可以与RHZnX的ZnX配位，其中R2、RG、RH、 X和Z各自如上式IIA至IIC中一样定义。
反应条件
有机镁络合物、有机锌络合物和有机锌试剂的合成优选在从-30℃达但不限于具有最低分解温度的反应物的分解温度的范围内的温度下进行。在大多数情况下，反应可以优选在从10℃、更优选从20℃达50℃、更优选达30℃的温度范围内的温度下，例如在环境温度(例如室温)下进行。
反应一般在惰性气氛例如氩气下、在非质子溶剂中、在排除氧或空气下进行，直至转化完全。适合的非质子溶剂包括但不限于环状、直链或支链的单醚或聚醚，例如THF、Me-THF、二丁醚、二乙醚、叔丁基甲基醚、二甲氧基醚和二甲氧基醚；硫醚，例如二甲基硫醚和二丁基硫醚；叔胺，例如三乙胺和乙基二丙基胺；膦；芳烃，例如苯、甲苯和二甲苯；杂芳烃，例如吡啶、N-甲基- 2-吡咯烷酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯烷酮(NEP)、N-丁基-2-吡咯烷酮(NBP)；脂肪族烃基，例如戊烷、己烷或庚烷；环烷基，例如环己烷；二烷基亚砜例如二甲基亚砜，酰胺例如二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和六甲基磷三酰胺(HMPA)；环状、直链或支链链烷，其中一个或多个氢原子被卤素原子替代，例如二氯甲烷、四氯甲烷、六氯乙烷；脲衍生物，例如N,N’-二甲基丙烯脲(DMPU)和N,N,N’,N’-四甲基脲；乙腈；和单独或两个或多个组合的CS2。优选的是环状醚，例如THF和Me-THF。
溶剂可以是惰性溶剂或者相对于上述反应物和合成产物的配位性溶剂。配位性溶剂的实例是TMEDA。当反应在配位性溶剂存在下进行时，配位性溶剂可以与锌离子配位的羧酸根和/或醇化物阴离子交换，使得一些或所有锌离子与分别作为羧酸根和/或醇化物的补充或替代的配位性溶剂配位。
该反应优选在基本不存在质子溶剂、例如水下进行。除非另外说明，溶剂已经被干燥以最小化质子溶剂例如水的存在。反应容器、反应物和溶剂优选在使用前干燥或蒸馏，以保证在反应期间不存在水。
为了增加得到的有机锌试剂的结晶度，锌配位性络合物的当量与有机镁络合物或有机锌络合物的当量之比优选在1至3、更优选1.1至2.8的范围内。
可以使用如上定义的有机镁络合物来制备有机锌试剂，例如通过使至少一个有机镁络合物与至少一个如上定义的锌配位络合物反应。该反应可以通过以下优选方案示例说明：
R2MgZ+Zn(TqR1)k→R2Zn(TqR1)k+MgZ (IV)
其中R1、R2、T、Z、q和k具有与上述定义相同的含义，包括优选的含义。当T包括羧酸根或醇基时，方案(IV)优选在锂卤化物、例如锂氯化物存在下进行。
在一个实施方案中，有机镁络合物和有机锌试剂的合成优选以一锅法一起进行。一锅法的意思是反应被并存地进行，即在相同反应容器中同时进行。因此，用作制备有机锌试剂的反应物的有机镁络合物在制备有机锌试剂的过程中原位生成，即，有机镁络合物的合成在用于制备有机锌试剂的锌配位性络合物的存在下进行。从而简化了整个生产过程。
有机锌试剂
可通过上述合成方法获得的有机锌试剂可以被表征为包含至少一个有机锌化合物、至少一个配位性化合物、任选镁离子、任选锂离子和任选卤化物离子的组合物，其中所述卤化物选自氯化物、溴化物和碘化物。当所述反应在配位性溶剂存在下进行时，所述配位性化合物可以被所述配位性溶剂部分地或完全地替代。所述有机锌化合物优选包含任选具有一个或多个官能团取代基的芳基、杂芳基或苄基。所述官能团取代基存在时优选包含至少一个选自腈、硝基和酯的官能团。所述组合物优选包含Li+，并且优选包含至少一个选自氯化物、溴化物和碘化物的卤化物。
在一个优选实施方案中，有机锌试剂优选包含至少一个由R2ZnA代表的有机锌簇，任选的包含由MgAA’代表的部分的镁络合物，包含由LiA代表的部分的锂盐，和任选的包含由ZnAA’代表的部分的锌盐，其中每个A和A’独立选自Cl、Br、I和R1Tq，其中每个R1、R2、T和q独立具有如上式(I)相同的含义，包括优选含义，但A和A’至少一个代表R1Tq。在一个特别优选的实施方案中，有机锌试剂优选包含由R2ZnA代表的有机锌簇，由MgAA’代表的镁络合物，由LiA代表的锂盐，和任选的由ZnAA’代表的锌盐，其中每个R2、A 和A’具有如上定义的相同含义，但A和A’至少一个代表R1Tq，其中R1、T和 q具有如上文针对式(I)定义的相同含义，包括优选的含义。
具体地，R1和R2各自独立地优选代表取代或未取代的苄基、C4-C24芳基或 C3-C24杂芳基，含有一个或多个选自由B、O、N、S、Se、P和Si组成的组的杂原子；直链或支链的取代或未取代的C2-C20烷基、C2-C20烯基或C2-C20炔基；或取代或未取代的C3-C20环烷基。取代基可以选自上文针对R1和R2确定的组。
R2的取代基可以包括诸如以下官能团：腈、硝基、酯、受保护的醇、受保护的胺和受保护的酰胺。如上公开的，酯基团优选由式-C(O)OR3代表，其中R3是有机部分，其可以选自针对上式(I)的R1而提出的每一个位置。
上述有机锌试剂组合物中Mg与有机锌络合物RZnA的摩尔比优选是1:1。
上述有机锌试剂组合物中Li与RZnA的摩尔比优选至少1:1并且优选达 5：1。
当ZnAA’存在时，ZnAA’与RZnA的摩尔比优选不大于5:1。
有机锌试剂还可以通过一种方法制备或修饰，所述方法包括使有机锌络合物与配位性化合物在溶剂、例如本文描述的溶剂中络合，并且任选地蒸发所述溶剂以获得固体产物。反应可以例如在环境条件下进行。
用于与配位性化合物制备络合物的有机锌络合物可以由化学式R2 nZnA2-n代表，其中R2和A具有如上定义的相同含义，并且n代表数字1或2。有机锌络合物可以通过上文描述的方法获得，或者可以例如通过以下获得：如上文关于制备有机镁络合物所描述的进行镁-卤素交换反应，用ZnX’2对该反应产物进行金属置换，其中X’具有如上定义相同的含义(例如Cl)，和任选地在使产物与配位性化合物反应之前沉淀镁盐，例如通过使反应混合物与二氧六环接触。当存在时，配位性化合物优选是路易斯碱，其优选是比R2和A强的路易斯碱。
该反应可以由以下方案示例说明：
R2 2Zn+Zn(TqR1)k→2R2Zn(TqR1)k (VA)
R2 2Zn+k(R1(NR’R”)q)→2R2Zn((NR’R”)qR1)k (VB)
其中R1、R2、T、R’、R”和q具有如上定义的相同含义，包括优选的含义。方案(VA)优选在锂卤化物、例如锂氯化物存在下进行。
上文R2 2Zn可以通过使至少一个有机镁化合物R2MgZ与至少一个具有式 ZnZ2的锌化合物反应来制备，其中R2和Z具有如上定义的相同含义，如以下优选方案(VC)所示例说明的：
2R2MgZ+ZnZ2→R2 2Zn+2MgZ2 (VC)。
其中R2和Z具有如上定义的相同含义，包括优选含义。
有机锌试剂还可以通过一种方法制备，该方法包括使(A)至少一个有机锌络合物与(B)与锌离子和/或锂离子组合、任选与卤化物离子组合的、包括一个或多个羧酸基团和/或醇基和/或叔胺基团的至少一个配位性化合物反应，其中所述卤化物离子选自氯化物、溴化物和碘化物，并且当所述配位性化合物是螯合多胺时，所述有机锌络合物包括芳基、杂芳基或苄基。优选的有机锌络合物和优选的配位性化合物可以选自上文定义的优选的有机锌络合物和优选的配位性化合物。
具体地，有机锌试剂可以通过使至少一个有机锌络合物与至少一个锂配位性络合物反应而制备。该反应可以通过以下优选方案(VI)示例说明：
R2ZnZ+LiTR1→R2ZnTR1 (VI)
其中R1、R2、T和Z具有如上定义的相同含义，包括优选含义。在该方案中，Z优选是如上定义的X，并且T优选是羧酸，例如新戊酸，和/或醇化物，例如叔丁醇。
有机锌试剂还可以通过一种方法制备或修饰，所述方法包括使有机锌络合物与配位性化合物在溶剂、例如本文描述的溶剂中络合，并且任选地蒸发所述溶剂以获得固体产物。反应可以例如在环境条件下进行。
从有机锌络合物开始的后一方法可以在不存在或基本不存在Mg和/或有机镁络合物下进行。这样的方法优选用于从包含敏感官能团的一个或多个的有机锌络合物制备具有所述敏感官能团的有机锌试剂，所述敏感官能团例如腈、硝基、酯、酮、受保护的醇、受保护的胺、受保护的酰胺和醛。发明人已经发现，通过在不存在或基本不存在Mg和/或有机镁络合物下进行反应来促进有机锌试剂中敏感官能团的保留。通过那些方法产生的有机锌试剂可以由化学式 R2 nZnA2-nQ代表，其中R2、A和n具有如上针对定义的相同含义，并且每个Q 代表配位性化合物分子。产物可以任选地通过蒸发溶剂而与溶剂分离，例如通过应用温和加热和真空。例如，参见表2的脚注“d”和“f”。
根据本发明的有机锌试剂的一个重要优点在于，它们可以通过去除溶剂而被固化，例如通过从组合物蒸发溶剂。溶剂的去除降低了运输和储存工业量的有机锌试剂的成本和危险，并且减少了活性组分浓度由于溶剂蒸发的变化性。当被制粒时，固体形式可以准确测量的量而容易地被引入反应容器，从而克服与液体、特别是有机锌试剂在溶剂蒸发之后通过现有技术形成的粘性液体相关的操作问题。因此，固体组合物，包括其制备方法，相对于现有技术是显著的改良。
最终用途应用
根据本发明获得的有机锌试剂用于进行与亲电体的交叉偶联反应。在一个优选实施方案中，亲电体选自具有上文确定的一个或多个(亲核)离去基团的有机化合物。在一个优选实施方案中，亲电体选自卤化物、三氟甲基磺酸根、甲磺酸根、全氟丁磺酸根、甲苯磺酸根、磺酸根和/或磷酸根取代的有机化合物，其中所述卤化物可以选自Cl、Br和I。所述亲电体可以与上述有机锌试剂在交叉偶联催化剂存在下反应，以偶联亲电体残基与有机锌试剂的有机部分。
亲电体可任选地具有一个或多个官能团，包括之前认为由于金属与官能团之间的副反应而对用于这种偶联反应的有机金属络合物过于敏感(即，过于反应性)的官能团。这种官能团的实例包括腈，包括烯醇化苄基腈、硝基、酯、酮、受保护的醇、受保护的胺、受保护的酰胺和醛。在亲电体上醛基存在下进行偶联的能力是不寻常的，并且是本发明未预料的优点。
催化剂优选是Negishi交叉偶联反应中使用的类型。适当的催化剂是公知的。优选的催化剂是PEPPSITM-iPr。
偶联反应优选在上文公开的适合或优选用于合成有机锌试剂的溶剂中进行，并且进一步可以在其他溶剂、例如羧酸或羧酸酐中进行。与现有技术中使用的溶剂相反，可以使用溶剂而无蒸馏或预先干燥。
优选的酯溶剂包括羧酸的脂肪族烃基酯，优选地在酯基团中具有至少1、更优选至少2、优选达12、更优选达8和甚至更优选达6个碳原子，优选在羧酸中具有达12、更优选达8和甚至更优选达4个碳原子，并且优选达4、更优选达2和甚至更优选1个羧酸基团。在一个优选实施方案中，羧酸根具有至少 4个碳原子、更优选至少5个碳原子、达10个碳原子、更优选达8个碳原子。优选溶剂的一个实例是乙酸乙酯。本发明人已经发现了酯溶剂、特别是优选的酯溶剂可提高产物产率的用途。
用于偶联的温度范围还优选在上述公开适合或优选用于合成有机锌试剂的温度范围内。
有关适当催化剂和反应条件的信息可以参见Metal Catalyzed Cross CouplingReactions，第2版(A.de Meijere，F.Diederich，编辑)，Wiley-VCH， Weinheim，2005，A.Krasovskiy，V.Malakhov，A.Gavryushin，P.Knochel， Angew.Chem.Int.Ed.2006，45，6040，N.Boudet，S.Sase，P.Sinha，C.-Y. Liu，A.Krasovskiy，P.Knochel，J.Am.Chem.Soc.2007，129，12358，和A. Metzger，M.Schade，P.Knochel，Org.Lett.2008，10，1108。
可根据本发明获得的有机锌试剂还可以与醛取代的有机化合物的醛反应，以通过醛加成反应来合成有机化合物。当以该方式应用有机锌试剂时，任一醛取代的有机化合物不具有亲电离去基团，例如上述亲电体，或者反应在不存在上述偶联催化剂下进行。
该后一反应可以在与上文已经公开用于合成有机锌试剂和/或用于进行交叉偶联反应的那些相同或类似的溶剂中和反应条件(例如，温度范围和无氧气氛)下进行。
当醛取代的有机化合物具有亲电离去基团，例如Cl、Br、I、三氟甲基磺酸根、甲磺酸根、全氟丁磺酸根和/或磷酸根时，反应可以通过偶联催化剂的存在或不存在来“调节”，以在离去基团或醛上进行取代。在存在偶联催化剂时，有机锌试剂的有机部分替代离去基团。在不存在偶联催化剂时，有机锌试剂的有机部分通过在醛的加成反应被添加至醛取代的有机化合物。
现在，通过以下实施例示例说明本发明。
实施例
新戊酸锌·2LiCl(2a)的制备
将新戊酸(20.4g，22.6mL，200mmol)放入干燥且氩气清扫的、配有磁力搅拌棒和隔板的500mL Schlenk-烧瓶中，并且将新戊酸溶解于无水THF (100mL)中。将溶液冷却至0℃，并滴加甲基锂(135mL，1.63M二乙醚溶液，220mmol)。在甲烷气体放出停止之后，添加ZnCl2的THF溶液 (100mL，1.0M，100mmol)，在25℃搅拌混合物2h。真空去除溶剂，并以定量产率获得作为无色固体的新戊酸锌·2LiCl(2a)。
叔丁酸锌·2LiCl(2b)的制备
将叔丁醇(1.85g，2.39mL，25.0mmol)放入干燥且氩气清扫的配有磁力搅拌棒和隔板的250mL Schlenk-烧瓶中，并且将叔丁醇溶解于无水THF (25.0mL)中。将溶液冷却至0℃，并滴加甲基锂(15.0mL，1.83M二乙醚溶液，27.5mmol)。在甲烷气体放出停止之后，添加ZnCl2的THF溶液 (12.5mL，1.00M，12.5mmol)，在25℃搅拌混合物2h。真空去除溶剂，并以定量产率获得作为无色固体的叔丁酸锌·2LiCl(2b)。
实施例1-3-(三氟甲基)苯基新戊酸锌(1c)的制备
将新戊酸锌·2LiCl(如上制备的2a；2.64g，7.50mmol)放入25mL Schlenk烧瓶，400℃(热枪)、高真空下干燥5min，然后溶解于无水THF (10.0mL)。添加1-溴-3-(三氟甲基)苯(3d；1.13g，5.00mmol)和镁屑 (304mg，12.5mmol)，将混合物在25℃下搅拌2h。通过注射器滤器将溶液套管导入干燥且氩气清扫的50mL Schlenk管，并真空去除溶剂。获得作为灰色固体的3-(三氟甲基)苯基新戊酸锌(1d)(3.72g)。
通过用碘储液(1.0M的THF溶液)滴定300mg试剂来测定活性锌物类的含量。测定浓度为882mg/mmol，对应于84％的产率。
3-(三氟甲基)苯基新戊酸锌(1d)产物可以在惰性气氛下、室温储存1 周，而无任何活性损失(条目1，下表1)。在空气中储存5分钟之后，可以通过滴定测定95％的活性锌物类(表1，条目2)。15分钟之后，活性减少至 58％(表1，条目3)，并且在30和45分钟之后，获得43％和40％的活性 (表1，条目4-5)。在空气中储存60分钟之后，不能检测到活性锌物类(表1，条目6)。
表1
3-(三氟甲基)苯基新戊酸锌(1d)的稳定性
Figure BDA0001580774260000201
[a]通过碘储液(1.0M的THF溶液)滴定来测定
实施例2-(4-甲氧基苯基)叔丁酸锌(1r)的制备
将叔丁酸盐2LiCl(上述制备的2b；2.22g，7.50mmol)放入25mL Schlenk烧瓶，400℃(热枪)、高真空下干燥5min，然后溶解于无水THF (10.0mL)。添加4-溴苯甲醚(3a；935mg，5.00mmol)和镁屑(304mg， 12.5mmol)，将混合物在25℃下搅拌2h。通过注射器滤器将溶液套管导入干燥且氩气清扫的50mL Schlenk管，并真空去除溶剂。获得作为灰色固体的(4-甲氧基苯基)叔丁酸锌(1r)(3.33g)。
通过用碘储液(1.0M，于THF中)滴定293mg试剂来测定活性锌物类的含量。测定浓度为977mg/mmol，对应于68％的产率。
实施例3–其他的有机锌络合物实例
从4-溴苯甲醚(3a)和TIPS保护的4-溴苯酚3b开始，类似于实施例1在 1.0当量的上述制备的新戊酸锌·2LiCl(2a)存在下制备相应的有机锌试剂1a 和1b，78-84％(表2，条目1-2)。
在1.5当量Zn(OPiv)2·2LiCl(2a)的存在下将镁插入1-溴-4-氟苯(3c) 和1-溴-3-(三氟甲基)苯(3d)，以70-84％产率(表2，条目3-4)得到有机锌物类1c(上述实施例1)和1d。
而且，在1.5当量的Zn(OPiv)2·2LiCl(2a)存在下以81％产率(条目 5)获得p-三甲基甲硅烷基苯基新戊酸锌(1e)。
应用该方法，可以耐受敏感的官能团，如腈或酯基团。使用4-溴苯甲酸乙酯(3f)和4-溴苄腈(3h)，在1.5当量的新戊酸锌盐2a存在下，通过一锅氧化加成法以59-64％获得对位取代的有机锌1f和1g(条目6-7)。
基于用iPrMgCl·LiCl的卤素-镁交换和随后用Zn(OPiv)2·2LiCl(2a；1.5 当量)的金属置换的改良的合成方法使产率提高至71-89％。在蒸发溶剂之前沉淀和分离镁盐导致在锌配位络合物试剂1f情况下71％的相当产率，和对于配位络合物试剂1g而言较低的产率(59％)(条目6-7)。
杂芳族溴化物3i和3j在1.5当量的Zn(OPiv)2·2LiCl(2a)存在下以65– 70％产率(条目8和9)产生了吡啶-3-基)新戊酸锌(1h)和(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)新戊酸锌(1i)。
而且，可能在1.5当量的Zn(OPiv)2·2LiCl(2a)存在下以50-71％产率(条目10-11)制备(3,5-二甲基异噁唑-4-基)新戊酸锌(1j)和(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)新戊酸锌(1k)。
还可以从相应的苄基氯开始获得作为固体材料的苄基锌试剂。因此，以 68-80％产率(条目12-13)合成了4-氟苄基新戊酸锌(1l；1.5当量Zn (OPiv)2·2LiCl(2a))和2-氯代苄基新戊酸锌(1m；2.0当量的Zn(OPiv) 2·2LiCl(2a))。
在1.5当量Zn(OPiv)2·2LiCl(2a)存在下以67-68％产率(条目14-16) 制备了间-三氟甲基-、间-乙酯-和间-甲氧基取代的苄基新戊酸锌1n、1o和1p。
最后，在1.5当量的Zn(OPiv)2·2LiCl(2a)存在下，以59％产率(条目17)获得了杂苄基((6-氯吡啶-3-基)甲基)新戊酸锌(1q)。
而且，还可以使用Zn(O-叔-Bu)2·2LiCl作为金属置换剂。从4-溴苯甲醚 (3a)开始，在1.5当量的叔丁氧基锌·2LiCl(2b)存在下类似于实施例3以 68％产率(表2，条目18)制备相应的有机锌配位络合物试剂1r。
表2
通过在Zn(OPiv)2·2LiCl(2a)或Zn(OtBu)2·2LiCl(2b)存在下的M 插入制备固体有机锌配位络合物试剂
Figure BDA0001580774260000221
Figure BDA0001580774260000231
Figure BDA0001580774260000241
[a]为了清楚而省略了络合的锌和镁盐以及LiCl。
[b]通过在Zn(OPiv)2·2LiCl存在下的镁插入而从相应的芳基卤化物制备。
[c]通过与iPrMgCl·LiCl(1.1当量，THF，-30℃，30min)交换并随后用 Zn(OPiv)2·2LiCl(1.5当量)金属置换而从相应的芳基卤化物制备。
[d]通过与iPrMgCl·LiCl(1.1当量，THF，-30℃，30min)交换、随后用 ZnCl2(0.5当量)金属置换、随后用二氧六环(10％v/v)沉淀镁盐并添加Zn (OPiv)2·2LiCl(0.5当量)而从相应的芳基卤化物制备。
[e]通过与iPrMgCl·LiCl(1.05当量，THF，0℃，2h)交换并随后用Zn (OPiv)2·2LiCl(1.5当量)金属置换而从相应的芳基卤化物制备。
[f]通过与iPrMgCl·LiCl(1.05当量，THF，0℃，2h)交换、随后用ZnCl2 (0.5当量)金属置换、随后用二氧六环(10％v/v)沉淀镁盐并添加Zn (OPiv)2·2LiCl(0.5当量)而从相应的芳基卤化物制备。
[g]通过在Zn(OtButyl)2·2LiCl存在下的镁插入而从相应的芳基卤化物制备。
实施例4-双-[4-乙氧基羰基]苯基]锌-TMEDA试剂(1s)的制备
在本实施例中，使用iPrMgCl·LiCl在4-碘代苯甲酸乙酯(3g)上进行碘- 镁交换反应。在用0.5当量ZnCl2金属置换并用二氧六环沉淀形成的镁盐之后，形成相应的双芳基锌试剂。在添加0.5当量TMEDA并蒸发溶剂之后，以 70％产率获得固体有机锌-TMEDA-试剂1s(方案VII)。
Figure BDA0001580774260000251
方案VII：固体有机锌-TMEDA-络合物1s的制备
将双-[4-乙氧基羰基]苯基]锌(10.0mL，0.34M的THF溶液，3.40mmol) 添加至TMEDA(0.51mL，3.40mmol)的THF(5mL)溶液。在21℃下搅拌反应混合物24h。真空去除溶剂。获得作为灰色固体的双-[4-乙氧基羰基]苯基] 锌-TMEDA试剂(1s)(1.92g)。
通过用碘储液(1.0M的THF溶液)滴定121mg试剂而测定活性锌物类的含量。测定浓度为807mg/mmol，对应于70％的产率。
实施例4A-2-氰基乙基新戊酸锌试剂(1t)的制备
将新戊酸(5.11g，5.74mL，50.0mmol)放入干燥且氩气清扫的、配有磁力搅拌棒和隔板的250mL Schlenk烧瓶，并溶解于无水THF(30mL)。将溶液冷却至0℃，并经45min时段滴加甲基锂(32.4mL，1.70M二乙醚溶液，55.0mmol)。真空去除溶剂，并以定量产率获得作为淡黄色固体的LiOPiv。
将锌粉(490mg，7.5mmol)和LiCl(318mg，7.5mmol)放入配有磁力搅拌棒和隔板的Schlenk-烧瓶中，400℃(热枪)、高真空下干燥5min，然后溶解于7.0mL无水THF。添加4滴1,2-二溴乙烷，并加热混合物至沸腾以活化锌粉。冷却至22℃之后，滴加3-碘丙腈(905mg，5.0mmol)，在22℃下搅拌混合物2h。停止反应混合物的搅拌，并沉积过量锌粉。将上清液转移至含有如上所述在5.0mL无水THF中制备的戊酸锂(811mg，1.50mmol)溶液的另一Schlenk烧瓶。在22℃搅拌混合物15min，然后真空去除溶剂。获得作为黄色固体的(2-氰基乙基)新戊酸锌(2.94g)。通过用碘储液(1.0M的THF 溶液)滴定398mg试剂来测定活性锌物类的含量。测定浓度为1020mg/ mmol，对应于58％的产率。
实施例4B–(2-((叔丁氧基羧基)氧基)-6-(乙氧基羰基)苯基)新戊酸锌(1u)的制备
在干燥且氩气清扫的、配有磁力搅拌棒和隔板的Schlenk-烧瓶中，将3- ((叔丁氧基羧基)氧基)苯甲酸乙酯(266mg，1.00mmol)溶解于无水 THF(3.0mL)。滴加TMPMgCl·LiCl(1.00mL，1.2M in THF，1.20mmol) 并在0℃搅拌混合物4h。添加Zn(OPiv)2·2LiCl(529mg，1.50mmol)的 1.5mL无水THF溶液，使混合物缓慢温至22℃。真空去除溶剂，获得作为橙色固体的(2-((叔丁氧基羧基)氧基)-6-(乙氧基羰基)苯基)新戊酸锌。
实施例5-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-腈(4b)的制备
在本实施例中，证明了固体锌试剂对钯催化的Negishi-交叉偶联反应的反应性。
在干燥且氩气清扫的、配有磁力搅拌棒和隔板的25mL Schlenk-烧瓶中，将3-(三氟甲基)苯基新戊酸锌(上述制备的1d；780mg，882mg/mmol， 0.88mmol)溶解于无水THF(1.8mL)。添加6-溴吡啶-2-腈(5e；135mg， 0.74mmol)和PEPPSI-iPr(14mg，0.02mmol)，并在25℃搅拌混合物2h。添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)，用二乙醚(3×15mL)萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机层，并真空去除溶剂。
通过快速色谱(硅胶，戊烷/Et2O＝1：1)的纯化提供了作为无色固体的6- [3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-腈(6f；144mg，0.58mmol，78％)。
实施例6–其他的Negishi交叉偶联实例
在2mol％催化剂PEPPSI存在下，可以用各种亲电体在温和条件下以良好至优良的产率进行交叉偶联反应(表3)。
因此，4-甲氧基苯基新戊酸锌(1a)在25℃下2h内与4-溴苄腈(3h)偶联，并且以86％产率提供联苯6a。
(4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)新戊酸锌(1b)在50C下2h 内与4-溴-3-氟苄腈(5a)反应，并以89％得到腈6b(条目2)。
4-氟新戊酸锌1c可以在室温下与不同的卤代腈以良好产率(条目3-4)平稳偶联。因此，与4-氯代苄腈(5b)的偶联以80％产率提供产物6c。
显著地，4-氨基-3-溴苄腈(5c)中未受保护的胺功能在一锅偶联法中是良好耐受的，并且联苯6d以79％产率分离。
通过与3-溴代喹啉(5d；条目5)偶联而以定量产率获得3-(4-氟苯基) 喹啉(6e)。
3-(三氟甲基)苯基新戊酸锌(1d)还在环境温度下与6-溴吡啶-2-腈 (5e)和4-溴苯甲酸乙酯(3f)反应，以78-98％产率(条目6-7)得到交叉偶联产物6f和6g。
p-三甲基甲硅烷基苯基新戊酸锌(1e)显示了与4-溴代乙酰苯基酮(5f) 干净反应，以83％产率(条目8)生成1-(4'-(三甲基甲硅烷基)-[1,1'-联苯]- 4-基)乙酮(6h)。由于潜在烯醇式盐形成或加成至酮官能性而没有观察到副产物。
酯取代的芳族锌试剂1f可以与杂芳族氯化物5g和未保护的酰胺5h在 22℃下以84-87％产率(条目9-10)平稳偶联。
(4-氰基苯基)新戊酸锌(1g)与不同的芳族和杂芳族溴化物反应，并且以56-88％产率(条目11-13)获得相应的交叉偶联产物。
(吡啶-3-基)新戊酸锌1h与2-氯烟腈(5g)的反应在50℃下以91％产率 (条目14)得到2,3’-二吡啶6n。
杂芳基锌试剂1i与4-溴苯基新戊酸酯(5k)和4-溴硝基苯(5l)反应，以 71-80％产率(条目15-16)形成芳基化嘧啶6o和6p。
(3,5-二甲基异噁唑-4-基)新戊酸锌(1j)和(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5- 基)新戊酸锌(1k)两者在50℃下以定量产率(条目17-18)与4-溴-3-氟苄腈 (5a)偶联。
(4-氟苄基)新戊酸锌(1l)显示与3-溴-4-甲氧基苯甲酰胺(5m)的干净的偶联反应，并且以82％产率(条目19)提供3-(4-氟苄基)-4-甲氧基苯甲酰胺(6s)，而没有观察到向醛官能性的任何加成产物。
而且，与2-(4-溴苯基)乙腈(5n)的偶联以78％产率(条目20)提供 2-(4-(4-氟苄基)苯基)乙腈(6t)。
(2-氯代苄基)新戊酸锌(1m)与苄腈衍生物6u以70％产率(条目21) 偶联。
(3-(三氟甲基)苄基)新戊酸锌(1n)与3-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(5o)和苯佐卡因衍生物5j以良好产率(66-86％；条目22-23)平稳反应，携带未保护的胺功能。
(3-(乙氧基羰基)苄基)新戊酸锌(1o)与溴吲哚5o和5-溴-2,4-二甲氧基嘧啶(3j)以55-78％产率(条目24-25)反应。
在干燥且氩气清扫的、配有磁力搅拌棒和隔板的Schlenk-烧瓶中，将(2- 氰基乙基)新戊酸锌(1t)(2.35g，2150mg/mmol，1.09mmol)溶解于THF (3.0mL)和NMP(1.0mL)的混合物。添加4-溴苄腈(168mg， 0.92mmol)，随后添加PEPPSI-iPr(14mg，0.02mmol)，并且在50℃搅拌混合物12h。然后添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)，用EtOAc(3×20mL)萃取水层。干燥合并的有机相(Na2SO4)。真空蒸发溶剂，通过快速色谱(硅胶，i己烷/Et2O＝3：1)纯化得到作为淡黄色油的4-(2-氰基乙基)苄腈(条目26)(113mg，80％)。
而且，将(2-((叔丁氧基羧基)氧基)-6-(乙氧基羰基)苯基)新戊酸锌(1u)溶解于2.0mL无水THF，并添加4-溴苄腈(164mg，0.91mmol)和 Pd(OAc)2(4mg，0.02mmol)以及S-Phos(16mg，0.04mmol)，混合物在22℃搅拌12h。然后添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)，用EtOAc(3×20mL)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机相。真空蒸发溶剂，并通过快速色谱(硅胶，i己烷/EtOAc＝12：1至6：1)纯化，得到作为淡黄色油的苄腈4'-氰基-6-((叔丁氧基羧基)氧基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸乙酯(262mg， 79％)(条目27)。
此外，有机新戊酸锌的交叉偶联还可以在酯溶剂例如乙酸乙酯中进行。因此，(4-(乙氧基羰基)苯基)新戊酸锌(1f)与氯-吡啶5g和溴-吲哚5o在事先没有干燥或蒸馏的购自Sigma-Aldrich的具有99％标示纯度的技术级乙酸乙酯中反应，以96-99％产率(条目28-29)在25℃下2h内制备相应的交叉偶联产物6ab和6ac。
当(4-(乙氧基羰基)苯基)新戊酸锌(1f)与4-溴苯甲酸乙酯(3f)在技术级乙酸乙酯中反应时获得类似结果，以94％产率(条目30)在25℃下2h 内制备相应的交叉偶联产物6ad。
表3
固体有机锌络合物与各种亲电体的Negishi-交叉偶联反应
Figure BDA0001580774260000291
Figure BDA0001580774260000301
Figure BDA0001580774260000311
Figure BDA0001580774260000321
Figure BDA0001580774260000331
[a]为了清楚，省略了络合的锌和镁盐以及LiCl。
[b]分析纯产物的分离产率。
而且，可以通过PEPPSI-催化剂的存在或不存在来调节有机锌试剂对具有羰基功能的芳族卤化物的反应性。因此，可能在2mol％PEPPSI存在下在 22℃下2h内进行4-甲氧基苯基新戊酸锌(3a)与2-溴苯甲酰胺(5p)的偶联反应，并且可以87％产率分离相应的二苯基醛zc1。在相同反应条件下不存在 PEPPSI时，向5p的醛官能性添加4-甲氧基苯基新戊酸锌(3a)，并且可以 72％产率分离仲醇za1(方案VIII，方程1)。
以相同方式，3-甲氧基苄基新戊酸锌(3m)可以在2mol％PEPPSI存在下与4-氯二苯甲酮(5q)偶联以72％产率形成苄基化二苯甲酮衍生物(zc2)。在AcOEt中重复反应，导致93％的提高产率。没有PEPPSI时，发生对醛功能的干净的加成反应，并且可以80％产率分离相应的醇衍生物za2(方案VIII，方程2)。
Figure BDA0001580774260000341
方案VIII：有机锌试剂对溴苯甲醛的可调节的反应性
这些实施例显示，可以在Zn(OPiv)2·2LiCl(2)和Zn(OtBu)2·2LiCl 存在下根据本发明通过方便且成本有效的镁插入来制备固体芳基、杂芳基和苄基锌试剂。在蒸发溶剂之后，相应的锌试剂可以作为固体在惰性气氛下储存，并且在空气中足够稳定以进行短期操作。而且，固体锌试剂可以在钯催化的 Negishi-交叉偶联反应中与光谱亲电体反应。以良好至优良的产率在温和条件下获得交叉偶联产物。此外，试剂还可以用于向羰基衍生物的加成反应。

Claims (17)

1.一种锌配位络合物，包含锌离子、包括一个或多个羧酸基团和/或醇基团和/或叔胺基团的至少一个配位性化合物、锂离子和卤离子，其中所述卤离子是氯离子、溴离子或碘离子，其中所述配位性化合物由式(I)代表：
R1Tq (I)
其中
每个T分别独立代表–CO2 -、–O-或–NR’R”，其中每个R’和R”独立代表具有1至6个碳原子的烃基，或者R’和R”与–NR’R”的氮原子一起结合形成取代或未取代的五元或六元杂环；
R1代表包含一个或多个碳原子的有机残基，其中所述有机残基不包含质子化的O、N或S；和
“q”代表正整数，其中当T表示–O-或–NR’R”时，q至少为2。
2.根据权利要求1所述的锌配位络合物，其中R1为包含至少两个碳原子的脂肪族基团。
3.根据权利要求1所述的锌配位络合物，其中所述配位性化合物是新戊酸或叔丁醇。
4.根据权利要求1所述的锌配位络合物，其中R1为–C(CH3)3。
5.根据权利要求1-4任一所述的锌配位络合物，其中当每个T代表–CO2 -时，q为1。
6.一种制备有机锌试剂的方法，所述方法包括使(A)至少一个有机镁络合物或有机锌络合物与(B)包括一个或多个羧酸基团和/或醇基团和/或叔胺基团的至少一个配位性化合物反应，
其中
当反应物(A)包含至少一个有机镁络合物时，所述反应在与至少一个配位性化合物络合的锌存在下进行，
所述有机镁络合物表示具有镁原子的有机化合物，所述镁原子通过金属配位络合键合与所述有机化合物的碳原子直接键合或配位；及所述有机锌络合物指具有至少一个锌原子的有机化合物，所述锌原子通过金属配位络合键合与有机化合物的碳原子直接键合或配位；
所述配位性化合物由式(I)代表：
R1Tq (I)
其中
每个T代表–CO2 -、–O-或–NR’R”，其中每个R’和R”独立代表具有1至6个碳原子的烃基，或者R’和R”与–NR’R”的氮原子一起结合形成取代或未取代的五元或六元杂环；
R1代表包含4-8个碳原子的直链或支链烷基；
“q”代表正整数；及
所述有机锌络合物由化学式R2 nZnA2-n代表，其中R2代表取代或未取代的苄基、C4-C24芳基或C3-C24杂芳基，含有一个或多个选自由B、O、N、S、Se、P和Si组成的组的杂原子，A代表R1Tq，及n代表数字1或2。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述有机镁络合物与制备有机锌试剂的过程以一锅法并存地原位制备。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述有机镁络合物或有机锌络合物包括选自腈、硝基、酯、酮、受保护的醇、受保护的醛、受保护的胺和受保护的酰胺的一个或多个官能团。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述官能团在通过所述方法产生的有机锌试剂中保持。
10.根据权利要求6-9任一项所述的方法，其中所述配位性化合物包括锂离子。
11.根据权利要求6-9任一所述的方法，其中所述配位性化合物是戊酸锂或叔丁氧基锂。
12.一种制备有机锌试剂的方法，所述方法包括使用ZnX’2对镁-卤素交换反应产物进行金属置换，其中X’代表选自Cl、Br和I的卤离子，然后使所述产物与配位络合物反应，其中所述配位络合物包含至少一个配位性化合物，所述配位性化合物包括一个或多个羧酸基团和/或醇基团和/或叔胺基团及包括锌离子和/或锂离子。
13.根据权利要求6-9和12任一项所述的方法，其中所述方法在有机溶剂中进行，并且所述有机溶剂在产生所述有机锌试剂之后被去除，直至所述有机锌试剂作为固体残余物与所述溶剂分离。
14.一种制备有机化合物的方法，包括使醛和/或酮取代的有机化合物与有机锌化合物在不存在交叉偶联催化剂的情形下在以下存在下反应：(a)镁离子及(b)包括一个或多个羧酸基团和/或醇基团和/或叔胺基团的至少一个配位性化合物，以经醛和/或酮加成反应形成所述有机化合物；
其中所述配位性化合物由式(I)代表：
R1Tq (I)
其中
每个T分别独立代表–CO2 -、–O-或–NR’R”，其中每个R’和R”独立代表具有1至6个碳原子的烃基，或者R’和R”与–NR’R”的氮原子一起结合形成取代或未取代的五元或六元杂环；
R1代表包含一个或多个碳原子的有机残基，其中所述有机残基不包含质子化的O、N或S；和
“q”代表正整数，其中当T表示–O-或–NR’R”时，q至少为2。
15.根据权利要求14所述的方法，其中R1为包含至少两个碳原子的脂肪族基团。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述配位性化合物是新戊酸或叔丁醇。
17.根据权利要求14-16任一所述的方法，其中当每个T代表–CO2 -时，q为1。
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