BR112018014326B1 - Processo para preparaqao de 2-aril-etanois substituidos - Google Patents

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Abstract

a invenção se refere a um processo para preparar 2-aril-etanóis substituídos da fórmula (i) por meio da reação de compostos de grignard da fórmula (ii) na presença de um composto de cobre com óxido de etileno. além disso, a invenção se refere a 2-aril-etanóis substituídos inovadores da fórmula (i).

Description

[0001] A presente invenção se refere a um processo para preparar 2-aril-etanóis substituídos e a 2-aril-etanóis substituídos inovadores.
[0002] Os 2-aril-etanóis substituídos são importantes intermediários para a fabricação de compostos bioativos que podem ser usados especificamente para controlar pragas na proteção de cultivos. Em particular, eles servem para a fabricação de cetoenóis cíclicos inseticidas, acaricidas ou herbicidas (por exemplo, os documentos EP-A-456 063, EP-A-521 334, EP-A-596 298, EP-A-613 884, EP-A-613 885, WO 95/01 971, WO 95/26 954, WO 95/20 572, EP-A-0 668 267, WO 96/25 395, WO 96/35 664, WO 97/01 535, WO 97/02 243, WO 97/36 868, WO 97/43275, WO 98/05638, WO 98/06721, WO 98/25928, WO 99/24437, WO 99/43649, WO 99/48869, WO 99/55673, WO 01/17972, WO 01/23354, WO 01/74770, WO 03/013249, WO 03/062244, WO 04/007448, WO 04/024 688, WO 04/065366, WO 04/080962, WO 04/111042, WO 05/044791, WO 05/044796, WO 05/048710, WO 05/049569, WO 05/066125, WO 05/092897, WO 06/000355, WO 06/029799, WO 06/056281, WO 06/056282, WO 06/089633, WO 07/048545, WO 07/073856, WO 07/096058, WO 07/121868, WO 07/140881, WO 08/067873, WO 08/067910, WO 08/067911, WO 08/138551, WO 09/015801, WO 09/039975, WO 09/049851, WO 09/115262, WO 10/052161, WO 10/102758, WO 10/063378, WO 10/063670, WO 10/102758, WO 11/098443, WO 11/098440, WO 11/067135, WO 11/067240, WO 12/110519), em que 2-aril-etanóis substituídos podem ser usados para preparar os ácidos fenilacéticos substituídos exigidos (documento WO 2013/080896).
[0003] Diversos métodos para preparar 2-aril-etanóis substituídos já são conhecidos. Um método geralmente encontrado na literatura consiste na redução de ésteres de ácido fenilacético substituído com um hidreto complexo como, por exemplo, hidreto de lítio e alumínio (vide, por exemplo, documento IVO 2011/123937). Assim, os materiais de partida aqui usados são precisamente aqueles compostos que podem frequentemente se apenas obtidos por métodos complexos e que devem ser mais fáceis de se obter diretamente dos 2-aril-etanóis substituídos.
[0004] Além disso, conhece-se a reação de um haloaromático com acetileno ou um acetileno monoprotegido como, por exemplo, trimetilsililacetileno ou 2-metilbut-3-in-2-ol em uma reação de Sonogashira com catálise de paládio para resultar no arilacetileno protegido correspondente, a fim de remover o grupo protetor e, então, para submeter a função alcino a uma adição anti-Markovnikov de água, por exemplo, catalisada por complexos de rutênio (J. Amer. Chem. Soc. 136 (2014) 7058-67). Este método tem a desvantagem de envolver duas etapas catalisadas por metal de transição, sendo que uma delas utiliza o metal paládio que é de alto custo.
[0005] Um outro método conhecido consiste na metalização de um haloaromático com butil-lítio e, então, a reação deste com óxido de etileno (vide, por exemplo, Eur. J. Med. Chem. 25 (1990) 603-8). Esse processo tem a desvantagem de que a metalização com butil-lítio geralmente precisa ser realizada em temperaturas muito baixas, por exemplo, -78 °C, o que pode ser realizado industrialmente apenas de uma forma complexa e cara e, dessa forma, torna o processo custoso.
[0006] Um outro método conhecido consiste na reação de um haloaromático com magnésio para resultar no composto de Grignard correspondente e, então, permitir que esse composto de Grignard reaja com óxido de etileno para resultar no 2-aril-etanol substituído. Esse método tem a desvantagem de que, sob certas circunstâncias, é obtida uma mistura do 2-aril-etanol substituído desejado e do 1-aril- etanol substituído indesejado (vide os experimentos comparativos), resultando no fato de que complexas operações de purificação são necessárias e que o rendimento é insatisfatório.
[0007] Embora já tenha sido descrito que a velocidade da reação de compostos de Grignard com oxiranos, incluindo o óxido de etileno, pode ser aumentada pela adição de compostos de cobre, por exemplo, iodeto de cobre (vide, por exemplo, Tetrahedron Letters 1978, 4069- 72; Tetrahedron Letters 1979, 1503-6; Org. Biomol. Chem. 2010, 3552- 62),até o momento não houve indicação conhecida de que a seletividade também pode ser melhorada na forma desejada.
[0008] Da mesma forma, sabe-se que os 2-aril-etanóis são obtidos por meio da reação de um composto de arila-Grignard com 2- bromoetanol, igualmente na presença de uma quantidade catalítica de brometo de cobre(l) (Tetrahedron Letters 1977, 3263-66). Com relação a isso, é muito desvantajoso que o composto de Grignard seja usado em um excesso muito elevado de 3 mol equivalentes, cujo resultado é o fato de que este processo se torna caro.
[0009] Assim, ainda continua a existir uma grande necessidade de um processo aperfeiçoado para preparar 2-aril-etanóis substituídos.
[00010] Foi agora constatado que, na reação de compostos de Grignard com óxido de etileno, a formação de 1-aril-etanóis indesejados pode ser surpreendentemente suprimida pela adição de quantidades catalíticas de sais de cobre.
[00011] Portanto, a presente invenção envolve um novo processo para preparar 2-aril-etanóis substituídos da Fórmula (I)
Figure img0001
em que R1, R5 independentemente um do outro, representam Ci- Cθ-alquila, Ci-Cβ-fluoroalquila tendo de 1 a 13 átomos de flúor, CΘ-CIO- arila opcionalmente substituída, flúor, cloro, um radical NR62, OR6ou SR6, em que R6 representa Ci-Cθ-alquila, Ci-C2-fluoroalquila tendo de 1 a 5 átomos de flúor ou fenila, R2, R3, R4 independentemente um do outro, representam hidrogênio, Ci-Cβ-alquila, Ci-Cβ-fluoroalquila tendo de 1 a 13 átomos de flúor, Ce-Cw-arila opcionalmente substituída, flúor, cloro, um radical NR62, OR6ou SR6, em que R6 representa Ci-Ce-alquila, Ci-C2-fluoroalquila tendo de 1 a 5 átomos de flúor ou fenila, caracterizado pelo fato de que um composto de Grignard da Fórmula (II)
Figure img0002
em que os radicais R1 a R5 têm os significados mostrados acima e X representa cloro, bromo ou iodo (de preferência, bromo ou iodo, particularmente, de preferência, bromo), é reagido na presença de um composto de cobre com óxido de etileno.
[00012] O composto da Fórmula (II) também deve incluir as outras formas do equilíbrio de Schlenk conhecidas dos versados na técnica, com e sem complexação de moléculas de solvente.
[00013] É dada preferência à preparação de 2-aril-etanóis da Fórmula (I), em que R1, R5 independentemente um do outro, representam Ci- Ce-alquila, Ci-Ce-fluoroalquila tendo de 1 a 13 átomos de flúor, Ce-Cio- arila opcionalmente substituída, flúor, cloro, um radical NR62, OR6ou SR6, em que Rθrepresenta Ci-Cθ-alquila, Ci-C2-fluoroalquila tendo de 1 a 5 átomos de flúor ou fenila, R2, R3, R4 independentemente um do outro, representam hidrogênio, Ci-Ce-alquila, Ci-C2-fluoroalquila tendo de 1 a 5 átomos de flúor, fenila opcionalmente substituída por Ci-C4-alquila, Ci-C4-alcoxi, flúor ou cloro, flúor, cloro ou um radical OR6, em que R6representa C-i-Ce-alquila, Ci-C2-fluoroalquila tendo de 1 a 5 átomos de flúor ou fenila.
[00014] É dada preferência, em particular, à preparação de 2-aril- etanóis da Fórmula (I), em que R1, R5 independentemente um do outro, representam metila, etila, n-propila, /so-propila, trifluorometila, fenila opcionalmente substituída por metila, etila, n-propila, /so-propila, metoxi, etoxi ou flúor, flúor, cloro ou um radical OR6, em que R6representa metila, etila, n-propila, /so-propila, n-butila, terc-butila, CHF2, CF3 ou C2F5 e R2, R3, R4 independentemente um do outro, representam hidrogênio, metila, etila, n-propila, /so-propila, trifluorometila, fenila opcionalmente substituída por metila, etila, n-propila, /so-propila, metoxi, etoxi ou flúor, flúor, cloro ou um radical OR6, em que R6representa metila, etila, n-propila, /so-propila, n-butila, terc-butila, CHF2, CF3 ou C2F5.
[00015] É dada muita preferência, em particular, à preparação dos seguintes 2-aril-etanóis: 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanol 2-(4-cloro-2,6-dietilfenil)etanol 2-(2,6-dimetil-4-trifluorometilfenil)etanol 2-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)etanol 2-(2,6-dimetil-4-trifluorometoxifenil)etanol 2-(2-eti I-4,6-d i m eti Ife n i I )etan o I 2-(2,4-dietil-6-metilfenil)etanol 2-(3-cloro-2,6-dimetilfenil)etanol.
[00016] É dada ênfase à preparação de 2-(4-cloro-2,6- dimetilfenil)etanol.
[00017] As definições e explicações gerais sobre radical acima mencionadas ou aquelas mencionadas nas faixas preferidas podem ser combinadas arbitrariamente entre si, em outras palavras, podem incluir combinações entre as respectivas faixas e faixas preferidas. Estas se aplicam tanto aos produtos finais quanto correspondentemente aos intermediários.
[00018] A preparação dos compostos de Grignard da Fórmula (II) ocorre geralmente por métodos conhecidos de química orgânica a partir dos correspondentes haletos de arila substituídos e magnésio. Os haletos de arila que podem ser aqui usados são os cloroaromáticos, bromoaromáticos ou iodoaromáticos. É dada preferência ao uso dos bromoaromáticos e iodoaromáticos, em particular, de preferência, os bromoaromáticos.
[00019] Os solventes adequados para a preparação dos compostos de Grignard da Fórmula (II) são, por exemplo, éteres de cadeia aberta e cíclicos como, por exemplo, éter dietílico, éter metil-terc-butílico, éter metil-terc-amílico, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, 2,5- dimetiltetra-hidrofurano, éter metil-ciclopentílico ou 1,4-dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, tolueno, xilenos ou mesitileno; misturas destes solventes. É dada preferência ao trabalho com éteres cíclicos ou em misturas de éteres cíclicos com hidrocarbonetos aromáticos.
[00020] A temperatura durante a preparação dos compostos de Grignard da Fórmula (II) pode variar dentro de amplos limites. É dada preferência ao trabalho entre 20 °C e 100 °C.
[00021] O magnésio é geralmente usado em um excesso com base nos haloaromáticos, geralmente de 1,05 a 1,2 equivalentes.
[00022] Após a reação do haloaromático com o magnésio, o magnésio em excesso não totalmente reagido pode ser removido por filtração.
[00023] Em uma etapa do processo da invenção, o composto de Grignard da Fórmula (II) preparado conforme descrito acima é reagido na presença de um composto de cobre com óxido de etileno.
[00024] Os solventes adequados para a etapa do processo da invenção são os solventes que são usados para a preparação do composto de Grignard da Fórmula (II): Éteres de cadeia aberta e cíclicos, por exemplo, éter dietílico, éter metil-terc-butílico, éter metil- terc-amílico, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, 2,5-dimetiltetra- hidrofurano, éter metil-ciclopentílico ou 1,4-dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, tolueno, xilenos ou mesitileno; misturas destes solventes. É dada preferência ao trabalho com éteres cíclicos ou em misturas de éteres cíclicos com hidrocarbonetos aromáticos. É dada preferência, em particular, a tetra-hidrofurano, 2-metiltetra- hidrofurano, éter metil-ciclopentílico, misturas destes éteres e misturas destes éteres com tolueno.
[00025] Os compostos de cobre usados na etapa do processo da invenção são compostos de cobre(l) ou cobre(ll). Por meio de exemplo, pode-se mencionar iodeto de cobre(l), brometo de cobre(l), cloreto de cobre(l), óxido de cobre(l), brometo de cobre(ll), cloreto de cobre(ll), óxido de cobre(ll), sulfato de cobre(ll), nitrato de cobre(ll), acetato de cobre(ll). É dada preferência ao uso de iodeto de cobre(l), brometo de cobre(l), brometo de cobre(ll) e cloreto de cobre(l), particularmente, de preferência, iodeto de cobre(l), brometo de cobre(l) e brometo de cobre(ll).
[00026] A quantidade de composto de cobre na etapa do processo da invenção pode variar dentro de amplos limites. É dada preferência ao uso da menor quantidade de composto de cobre necessária para gerar o efeito desejado. É dada preferência ao uso de 0,1 a 50 mol percentuais, com base no composto de Grignard da Fórmula (II); particularmente, de preferência, 0,5 a 15 mol percentuais.
[00027] A quantidade de óxido de etileno na etapa do processo da invenção pode variar igualmente dentro de amplos limites. É dada preferência ao uso entre 0,9 e 3 mol equivalentes de óxido de etileno, com base no composto de Grignard da Fórmula (II). É dada preferência, em particular, ao uso entre 1 e 2 mol equivalentes de óxido de etileno.
[00028] O óxido de etileno pode ser introduzido como um gás na solução do composto de Grignard da Fórmula (II), ou o óxido de etileno é medido como uma solução. Os solventes adequados aqui são, de preferência, aqueles solventes que foram usados na preparação do composto de Grignard da Fórmula (II).
[00029] A temperatura de reação na etapa do processo da invenção está entre -30 e +100 °C. De preferência, está entre 0 e 80 °C, particularmente, de preferência, entre +10 e +50 °C.
[00030] A reação na etapa do processo da invenção pode, a princípio, também ser realizada sob pressão reduzida ou aumentada. É dada preferência ao trabalho em pressão atmosférica.
[00031] O trabalho das misturas de reação ocorre por métodos rotineiros e conhecidos de química orgânica.
[00032] A presente invenção provê igualmente 2-aril-etanóis substituídos inovadores da Fórmula (I)
Figure img0003
em que os radicais R1, R2, R3, R4, R5 têm os significados mostrados na Tabela 1. Tabela 1
Figure img0004
Figure img0005
[00033] É dada preferência, em particular, a 2-aril-etanóis substituídos inovadores da Fórmula (I), em que os radicais R1, R2, R3, R4, R5 têm os significados mostrados na Tabela 2. Tabela 2
Figure img0006
[00034] É dada muita preferência, em particular, a 2-aril-etanóis substituídos inovadores da Fórmula (I), em que os radicais R1, R2, R3, R4, R5 têm os significados mostrados na Tabela 3. Tabela 3
Figure img0007
Figure img0008
[00035] Além disso, é dada preferência ao seguinte composto: 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanol (composto 1-1).
[00036] A oxidação dos 2-aril-etanóis substituídos da Fórmula (I) nos ácidos fenilacéticos substituídos exigidos como blocos de formação, por exemplo, para cetoenóis cíclicos inseticidas ou herbicidas, pode ocorrer por meio de métodos de química orgânica conhecidos em princípio. Por meio de exemplo, pode-se mencionar a oxidação com permanganato de potássio ou a oxidação de Zhao-Anelli com 2,2,6,6-tetrametilpiperidiniloxila, hipoclorito de sódio e cloreto de sódio (Organic Syntheses, 81, 195-203; 2005).
[00037] A presente invenção será ilustrada mais detalhadamente por meio dos exemplos abaixo, sem qualquer intenção de limitá-la aos ditos exemplos.
Exemplos Exemplo 1: 2-(4-Cloro-2,6-dimetilfenil)etanol (composto 1-1)
[00038] A uma solução de bromo(4-cloro-2,6-dimetilfenil)magnésio, preparada a 30-35 °C a partir de 50 mmol de 4-cloro-2,6- dimetilbromobenzeno, 1 mmol de bromo(4-cloro-2,6- dimetilfenil)magnésio (para iniciar a síntese de Grignard) e 55,5 mmol de magnésio em 50 ml_ de tetra-hidrofurano, adicionou-se 5 mmol de iodeto de cobre(l). Então, 48 ml_ de uma solução de óxido de etileno 2,5-3,3 molar em tetra-hidrofurano (120 mmol, calculados para uma concentração de 2,5 M) foram medidos a 20 °C no decorrer de 30 minutos. Após 16 horas a 20 °C, a mistura de reação foi colocada em 100 g de gelo e ajustada em pH 1 com ácido sulfúrico. Após a extração tripla com, em cada caso, 50 ml_ de cloreto de metileno, as fases orgânicas combinadas foram extraídas uma vez por agitação com 30 ml_ de água, secas em sulfato de magnésio e concentradas em um evaporador giratório. Restou um óleo no qual, de acordo com a análise por GC/MS, a razão entre 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanol e 1- (4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanol foi >99:1.
[00039] GC/MS: m/e = 184 (M+ (35CI), 25 %), 153 (35CI, 100 %).
[00040] 1H-RMN (600 MHz, d-DSMO): δ = 2,28 (s, 6H), 2,75 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,74 (m, 1H), 7,0 (s, 2H) ppm.
Exemplo 2: 2-(4-Cloro-2,6-dimetilfenil)etanol (composto 1-1)
[00041] A uma solução de bromo(4-cloro-2,6-dimetilfenil)magnésio, preparada a 30-35 °C a partir de 10 mmol de 4-cloro-2,6- dimetilbromobenzeno, 1 mmol de bromo(4-cloro-2,6- dimetilfenil)magnésio (para iniciar a síntese de Grignard) e 11,1 mmol de magnésio em 10 mL de tetra-hidrofurano, adicionou-se 0,1 mmol de iodeto de cobre(l). Então, 9,6 mL de uma solução de óxido de etileno 2,5-3,3 molar em tetra-hidrofurano (24 mmol, calculados para uma concentração de 2,5 M) foram medidos a 20 °C no decorrer de 30 minutos. Após 16 horas a 20 °C, a mistura de reação foi colocada em 100 g de gelo e ajustada em pH 1 com ácido sulfúrico. Após a extração tripla com, em cada caso, 50 mL de cloreto de metileno, as fases orgânicas combinadas foram extraídas uma vez por agitação com 30 mL de água, secas em sulfato de magnésio e concentradas em um evaporador giratório. Restou um óleo no qual, de acordo com a análise por GC/MS, a razão entre 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanol e 1- (4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanol foi >99:1.
Exemplo 3: 2-(4-Cloro-2,6-dimetilfenil)etanol (composto 1-1)
[00042] A uma solução de bromo(4-cloro-2,6-dimetilfenil)magnésio, preparada a 30-35 °C a partir de 10 mmol de 4-cloro-2,6- dimetilbromobenzeno, 1 mmol de bromo(4-cloro-2,6- dimetilfenil)magnésio (para iniciar a síntese de Grignard) e 11,1 mmol de magnésio em 10 ml_ de tetra-hidrofurano, adicionou-se 1 mmol de iodeto de cobre(l). Então, 9,6 ml_ de uma solução de óxido de etileno 2,5-3,3 molar em tetra-hidrofurano (24 mmol, calculados para uma concentração de 2,5 M) foram medidos a 50°C no decorrer de 30 minutos. Após 16 horas a 50 °C, a mistura de reação foi colocada em 100 g de gelo e ajustada em pH 1 com ácido sulfúrico. Após a extração tripla com, em cada caso, 50 ml_ de cloreto de metileno, as fases orgânicas combinadas foram extraídas uma vez por agitação com 30 ml_ de água, secas em sulfato de magnésio e concentradas em um evaporador giratório. Restou um óleo no qual, de acordo com a análise por GC/MS, a razão entre 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanol e 1- (4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanol foi >99:1.
Exemplo comparativo 1: 2-(4-Cloro-2,6-dimetilfenil)etanol
[00043] A uma solução de bromo(4-cloro-2,6-dimetilfenil)magnésio, preparada a 30-50 °C a partir de 10 mmol de 4-cloro-2,6- dimetilbromobenzeno e 11,1 mmol de magnésio em 10 mL de tetra- hidrofurano foram medidos em 8,8 mL de uma solução de óxido de etileno 2,5-3,3 molar em tetra-hidrofurano (22 mmol, calculados para uma concentração de 2,5 M) a 50 °C no decorrer de 30 minutos. Após 3 horas a 50 °C, a mistura de reação foi colocada em 100 g de gelo e ajustada em pH 1 com ácido sulfúrico. Após a extração tripla com, em cada caso, 50 mL de cloreto de metileno, as fases orgânicas combinadas foram extraídas uma vez por agitação com 30 mL de água, secas em sulfato de magnésio e concentradas em um evaporador giratório. Restou um óleo no qual, de acordo com a análise por GC/MS, a razão entre 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanol e 1-(4-cloro- 2,6-dimetilfenil)etanol foi de 87:13.
Exemplo comparativo 2: 2-(4-Cloro-2,6-dimetilfenil)etanol
[00044] A uma solução de bromo(4-cloro-2,6-dimetilfenil)magnésio, preparada a 30-35 °C a partir de 10 mmol de 4-cloro-2,6- dimetilbromobenzeno, 1 mmol de bromo(4-cloro-2,6- dimetilfenil)magnésio (para iniciar a síntese de Grignard) e 11,1 mmol de magnésio em 10 mL de tetra-hidrofurano foram medidos em 9,6 ml_ de uma solução de óxido de etileno 2,5-3,3 molar em tetra-hidrofurano (24 mmol, calculados para uma concentração de 2,5 M) a 50 °C no decorrer de 30 minutos. Após 16 horas a 50 °C, a mistura de reação foi colocada em 100 g de gelo e ajustada em pH 1 com ácido sulfúrico. Após a extração tripla com, em cada caso, 50 mL de cloreto de metileno, as fases orgânicas combinadas foram extraídas uma vez por agitação com 30 mL de água, secas em sulfato de magnésio e concentradas em um evaporador giratório. Restou um óleo no qual, de acordo com a análise por GC/MS, a razão entre 2-(4-cloro-2,6- dimetilfenil)etanol e 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanol foi de 78:22.
Exemplo 4: 2-(4-Cloro-2,6-dimetilfenil)etanol (composto 1-1)
[00045] A uma solução de 20 mmol de bromo(4-cloro-2,6- dimetilfenil)magnésio em 20 mL de tetra-hidrofurano, adicionou-se 2 mmol de brometo de cobre(l). Então, 16 mL de uma solução de óxido de etileno 2,5-3,3 molar em tetra-hidrofurano (40 mmol, calculados para uma concentração de 2,5 M) foram medidos a 20 °C no decorrer de 30 minutos. Após 16 horas a 20 °C, a mistura de reação foi colocada em 100 g de gelo e ajustada em pH 1 com ácido sulfúrico. Após a extração tripla com, em cada caso, 50 mL de cloreto de metileno, as fases orgânicas combinadas foram extraídas uma vez por agitação com 30 mL de água, secas em sulfato de magnésio e concentradas em um evaporador giratório. Restou um óleo no qual, de acordo com a análise por GC/MS, a razão entre 2-(4-cloro-2,6- dimetilfenil)etanol e 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanol foi >99:1.
Exemplo 5: 2-(4-Cloro-2,6-dimetilfenil)etanol (composto 1-1)
[00046] O procedimento foi como no Exemplo 4, porém agora usando 1 mmol de brometo de cobre(ll) em vez de Cu(l)Br. A razão entre 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanol e 1-(4-cloro-2,6- dimetilfenil)etanol foi > 99:1.
Exemplo 6: 2-(4-Cloro-2,6-dimetilfenil)etanol (composto 1-1)
[00047] O procedimento foi como no Exemplo 4, porém agora utilizando 1 mmol de cloreto de cobre(l) em vez de Cu(l)Br. A razão entre 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanol e 1-(4-cloro-2,6- dimetilfenil)etanol foi > 99:1.
Exemplo 7: 2-(2,6-Dimetilfenil)etanol
[00048] A uma solução de 2,6-dimetilfenilmagnésio, preparada a 30-35 °C a partir de 20 mmol de 2,6-dimetilbromobenzeno e 22,2 mmol de magnésio em 10 mL de tetra-hidrofurano, adicionou-se 0,2 mmol de iodeto de cobre(l). Então, 8,8 mL de uma solução de óxido de etileno 2,5-3,3 molar em tetra-hidrofurano (22 mmol, calculados para uma concentração de 2,5 M) foram medidos a 20 °C no decorrer de 30 minutos. Após 16 horas a 20 °C, a mistura de reação foi colocada em 100 g de gelo e ajustada em pH 1 com ácido sulfúrico. Após a extração tripla com, em cada caso, 50 mL de cloreto de metileno, as fases orgânicas combinadas foram extraídas uma vez por agitação com 30 mL de água, secas em sulfato de magnésio e concentradas em um evaporador giratório. Restou um óleo no qual, de acordo com a análise por GC/MS, a razão entre 2-(2,6-dimetilfenil)etanol e 1-(2,6- dimetilfenil)etanol foi de 97,5:2,5.
Exemplo comparativo 3: 2-(2,6-Dimetilfenil)etanol
[00049] Em uma solução de 2,6-dimetilfenilmagnésio, preparada a 40-55 °C, em direção ao fim por alguns minutos a 65 °C, a partir de 200 mmol de 2,6-dimetilbromobenzeno e 222 mmol de magnésio em 100 mL de tetra-hidrofurano, foram introduzidos 215 mmol de óxido de etileno a 30-35 °C no decorrer de cerca de 2 horas. Após 3 horas a 60 °C, a mistura de reação foi colocada em 200 g de gelo e ajustada em pH 1 com ácido sulfúrico. Após a extração tripla com, em cada caso, 50 mL de cloreto de metileno, as fases orgânicas combinadas foram extraídas uma vez por agitação com 30 mL de água, secas em sulfato de magnésio e concentradas em um evaporador giratório. Restou um óleo no qual, de acordo com a análise por GC/MS, a razão entre 2- (2,6-dimetilfenil)etanol e 1-(2,6-dimetilfenil)etanol foi de 81:19.
Exemplo de uso 1: Ácido 4-cloro-2,6-dimetilfenilacético
[00050] A uma solução de 5 g de 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanol (24 mmol, pureza de 90 %) em 20 g de acetonitrila, adicionou-se 38 mg de 2,2,6,6-tetrametilpiperidiniloxila (0,24 mmol) em temperatura ambiente. A essa solução, adicionou-se, a 45 °C, 0,8 mL de solução de hipoclorito de sódio na concentração de 11,05 % e, então, 4,3 g de cloreto de sódio (36 mmol), dissolvidos em 12,5 g de um tampão fosfato (10,65 g de Na∑HPCXi e 10,21 g de KH2PO4 por 1000 mL de água), foram adicionados por gotejamento no decorrer de uma hora usando uma bomba de medição. Quando a adição estava completa, a mistura foi pós-agitada por 30 minutos e resfriada até 5-10 °C e 3 g de sulfito de sódio foram adicionados em porções. A mistura de reação foi, então, pós-agitada por uma hora e ajustada em pH 13,5 com solução de hidróxido de sódio na concentração de 45 % e a suspensão resultante foi extraída duas vezes com, em cada caso, 25 mL de MTBE. A fase aquosa foi ajustada em pH 3,38 com ácido clorídrico na concentração de 10 % e extraída três vezes com, em cada caso, 30 mL de MTBE. As fases orgânicas combinadas da extração de ácido foram seca e concentradas. Isto proporcionou 4,3 g de produto (87 % teórico; pureza de 98 % de acordo com HPLC e RMN quant.).

Claims (5)

1. Processo para preparar compostos da Fórmula (I)
Figure img0009
na qual R1 é metila, R2 é hidrogênio, R3 é cloro, R4 é hidrogênio, R5 é metila, o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que um composto da Fórmula (II)
Figure img0010
na qual os radicais R1 a R5 apresentam os significados mostrados acima, e X é cloro, bromo ou iodo, é reagido com óxido de etileno, na presença de um composto de cobre, sendo que o composto de cobre usado é iodeto de cobre (I), brometo de cobre (I), brometo de cobre (II) ou cloreto de cobre (I).
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de cobre é utilizado em quantidades de 0,1 a 50 moles por cento, relativamente ao composto da Fórmula (II).
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de cobre é utilizado em quantidades de 0,5 a 15 moles por cento, relativamente ao composto da Fórmula (II).
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o óxido de etileno é utilizado em quantidades entre 0,9 e 3 equivalentes molares, relativamente ao composto de Fórmula (II).
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o óxido de etileno é utilizado em quantidades entre 1 e 2 equivalentes molares, relativamente ao composto de Fórmula (II).
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