TWI739789B - 製備經取代的２－芳基乙醇之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於藉由將式(II)之格任亞化合物(Grignard compound)在銅化合物的存在下與環氧乙烷反應，來製備式(I)之經取代2-芳基乙醇的方法。再者，本發明係關於新穎的式(I)之經取代2-芳基乙醇。

Description

製備經取代的2-芳基乙醇之方法
本發明係關於製備經取代2-芳基乙醇之方法以及新穎的經取代2-芳基乙醇。
經取代2-芳基乙醇為製造在作物保護上可特別用於防治害蟲之生物活性化合物的重要中間物。特言之，其係用於製造殺昆蟲、殺蟎或除草性環酮烯醇(例如EP-A-456 063、EP-A-521 334、EP-A-596 298、EP-A-613 884、EP-A-613 885、WO 95/01 971、WO 95/26 954、WO 95/20 572、EP-A-0 668 267、WO 96/25 395、WO 96/35 664、WO 97/01 535、WO 97/02 243、WO 97/36 868、WO 97/43275、WO 98/05638、WO 98/06721、WO 98/25928、WO 99/24437、WO 99/43649、WO 99/48869、WO 99/55673、WO 01/17972、WO 01/23354、WO 01/74770、WO 03/013249、WO 03/062244、WO 04/007448、WO 04/024688、WO 04/065366、WO 04/080962、WO 04/111042、WO 05/044791、WO 05/044796、WO 05/048710、WO 05/049569、WO 05/066125、WO 05/092897、WO 06/000355、WO 06/029799、WO 06/056281、WO 06/056282、WO 06/089633、WO 07/048545、WO 07/073856、WO 07/096058、WO 07/121868、WO 07/140881、WO 08/067873、WO 08/067910、WO 08/067911、WO 08/138551、WO 09/015801、WO 09/039975、WO 09/049851、WO 09/115262、WO 10/052161、WO 10/102758、WO 10/063378、WO 10/063670、WO 10/102758、WO 11/098443、WO 11/098440、WO 11/067135、WO 11/067240、WO 12/110519)，其中該經取代2-芳基乙醇可用於製備所需要的經取代苯乙酸(WO 2013/080896)。
已知有許多製備經取代2-芳基乙醇之方法。一種於文獻中常見到的方法係包括以複合的氫化物，例如，舉例而言氫化鋰鋁，還原經取代的苯乙酸酯(參見，例如WO 2011/123937)。因此，用於文中之起始物明確地為該等通常僅可藉由複雜的方法所得到及應可直接從經取代2-芳基乙醇更容易得到之化合物。
再者，已知將鹵基芳香族與乙炔或單保護乙炔，例如三甲基矽基乙炔或2-甲基丁-3-炔-2-醇在以鈀催化的薗頭耦合反應(Sonogashira reaction)中反應，得到對應的保護芳基乙炔，移除保護基團及然後將炔功能基進行水的反馬氏加成(anti-Markovnikov addition)，例如以釕錯合物催化(J.Amer.Chem.Soc.136(2014)7058-67)。此方法具有涉及二種過渡金屬催化步驟之缺點，其中一種係使用非常昂貴的金屬鈀。
另一種方法係在於將一鹵基芳香族以丁基鋰金屬化及然後將其與環氧乙烷反應(參見，例如Eur.J.Med.Chem.25(1990)603-8)。此方法具有以丁基鋰金屬化一般必須在非常低的溫度，例如-78℃下進行之缺點，其在工業上僅被認為是複雜和昂貴的方式且因此使得此方法為不經濟的。
另一種已知的方法係在於將一鹵基芳香族與鎂反應，得到對應的格任亞化合物(Grignard compound)及然後讓此格任亞化合物與環氧乙烷反應得到經取代的2-芳基乙醇。此方法具有在特定情況下係得到所欲的經取代2-芳基乙醇和不欲的經取代1-芳基乙醇之混合物的缺點(參見比較的實驗)，因此需要複雜的純化操作且產率並不令人滿意。
雖然已描述了格任亞化合物與環氧乙烷(oxirane)，包括環氧乙烷 (ethylene oxide)之反應速率可藉由加入銅化合物，例如碘化銅來增加(參見，例如Tetrahedron Letters 1978,4069-72；Tetrahedron Letters 1979,1503-6；Org.Biomol.Chem.2010,3552-62)，但並無跡證得知亦可用所欲的方式改善選擇性。
同樣的已知，2-芳基乙醇係藉由將芳基-格任亞化合物與2-溴乙醇，同樣在催化量的溴化銅(I)之存在下反應所得來(Tetrahedron Letters 1977,3263-66)。就此而論，使用非常高超量3mol當量的格任亞化合物為非常不利的，因而使得此方法變得不經濟。
因此，對於製備經取代2-芳基乙醇之改良的方法有持續的高需求。
已發現，在格任亞化合物與環氧乙烷的反應中，不欲的1-芳基乙醇之形成令人驚訝地可藉由加入催化量的銅鹽加以抑制。
本發明因此係涉及製備式(I)之經取代2-芳基乙醇的新穎方法
Figure 106100921-A0202-12-0003-2
 其中R1、R5 彼此獨立地係代表C1-C6-烷基、具有1至13個氟原子之C1-C6-氟烷基、視需要經取代C6-C10-芳基、氟、氯，NR6 2、OR6或SR6基，其中R6係代表C1-C6-烷基、具有1至5個氟原子之C1-C2-氟烷基或苯基，R2、R3、R4彼此獨立地係代表氫、C1-C6-烷基、具有1至13個氟原子之C1-C6- 氟烷基、視需要經取代C6-C10-芳基、氟、氯，NR6 2、OR6或SR6基，其中R6係代表C1-C6-烷基、具有1至5個氟原子之C1-C2-氟烷基或苯基，其特徵在於式(II)之格任亞化合物
Figure 106100921-A0202-12-0004-3
 其中R1至R5基係具有上文所給予之意義，及X 係代表氯、溴或碘(較佳地溴或碘，特佳地溴)，係在銅化合物之存在下與環氧乙烷反應。
式(II)之化合物亦希望包括熟習本項技術者已知的其他形式之Schlenk平衡，在有或無溶劑分子複合下。
較佳的為製備式(I)之2-芳基乙醇，其中R1、R5 彼此獨立地係代表C1-C6-烷基、具有1至13個氟原子之C1-C6-氟烷基、視需要經取代C6-C10-芳基、氟、氯，NR6 2、OR6或SR6基，其中R6係代表C1-C6-烷基、具有1至5個氟原子之C1-C2-氟烷基或苯基，R2、R3、R4彼此獨立地係代氫、C1-C6-烷基、具有1至5個氟原子之C1-C2-氟烷基、視需要經C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氟或氯取代之苯基、氟或氯或OR6基，其中R6係代表C1-C6-烷基、具有1至5個氟原子之C1-C2-氟烷基或苯基。
特佳的為製備式(I)之2-芳基乙醇，其中R1、R5 彼此獨立地係代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基，視需 要經甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或氟取代之苯基、氟、氯或OR6基，其中R6 係代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、CHF2、CF3或C2F5及R2、R3、R4彼此獨立地係代表氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、視需要經甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或氟取代之苯基、氟、氯或OR6基，其中R6 係代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、CHF2、CF3或C2F5。
非常特佳的為製備下列2-芳基乙醇：2-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醇2-(4-氯-2,6-二乙基苯基)乙醇2-(2,6-二甲基-4-三氟甲基苯基)乙醇2-(4-氟-2,6-二甲基苯基)乙醇2-(2,6-二甲基-4-三氟甲氧基苯基)乙醇2-(2-乙基-4,6-二甲基苯基)乙醇2-(2,4-二乙基-6-甲基苯基)乙醇2-(3-氯-2,6-二甲基苯基)乙醇。
所強調的是製備2-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醇。
上列之通用基團定義和說明或該等列於較佳範圍者可彼此任意組合，換言之包括個別範圍和較佳範圍之組合。其係應用於最終產品及相應地用於中間物。
製備式(II)之格任亞化合物係藉由一般已知的有機化學方法，從對應的經取代芳基鹵化物和鎂來進行。可用於文中之芳基鹵化物為氯-、溴-或碘芳 香族。較佳的係使用溴-和碘芳香族，特佳地溴芳香族。
用於製備式(II)之格任亞化合物的適合溶劑有例如開鏈的和環狀醚類，例如乙醚、甲基第三丁基醚、第三戊基甲基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、2,5-二甲基四氫呋喃、甲基環戊醚或1,4-二
Figure 106100921-A0202-12-0006-13
烷；芳香烴類，例如甲苯、二甲苯或均三甲苯；這些溶劑的混合物。較佳的係在環醚中或環醚與芳香烴之混合物中進行。
製備式(II)之格任亞化合物期間的溫度可在廣泛的限度內變化。較佳的係在20℃至100℃之間進行。
以鹵基芳香族為基準，一般係使用過量的鎂，通常1.05至1.2當量。
在鹵基芳香族與鎂的反應發生後，可藉由過濾將未完全反應之過量的鎂移除。
在本發明方法的步驟中，如上述所製備的式(II)之格任亞化合物係在銅化合物的存在下與環氧乙烷反應。
適用於本發明方法步驟中的溶劑為用於製備式(II)之格任亞化合物的溶劑：開鏈的和環狀醚類，例如乙醚、甲基第三丁基醚、第三戊基甲基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、2,5-二甲基四氫呋喃、甲基環戊醚或1,4-二
Figure 106100921-A0202-12-0006-14
烷；芳香烴類，例如甲苯、二甲苯或均三甲苯；這些溶劑的混合物。較佳的係在環醚中或環醚與芳香烴之混合物中進行。特佳的為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基環戊醚、這些醚類的混合物和這些醚類與甲苯的混合物。
用於本發明方法步驟中的銅化合物為銅(I)或銅(II)化合物。例如，可提及的有碘化銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(I)、氧化銅(I)、溴化銅(II)、氯化銅(II)、氧化銅(II)、硫酸銅(II)、硝酸銅(II)、醋酸銅(II)。較佳的係使用碘化銅(I)、溴化銅(I)、溴化銅(II)和氯化銅(I)，特佳地碘化銅(I)、溴化銅(I)和溴化銅(II)。
在本發明方法步驟中銅化合物之量可在廣泛的限度內變化。較佳的係 使用帶來所欲效應所需之最小量的銅化合物。以式(II)之格任亞化合物為基準，較佳的係使用0.1至50莫耳百分率；特佳地0.5至15莫耳百分率。
在本發明方法步驟中環氧乙烷之量同樣可在廣泛的限度內變化。以式(II)之格任亞化合物為基準，較佳的係使用介於0.9至3莫耳當量的環氧乙烷。特佳地係使用介於1至2莫耳當量的環氧乙烷。
環氧乙烷可以氣體導入式(II)之格任亞化合物的溶液中，或環氧乙烷係以溶液來計量。文中適合的溶劑較佳地為該等已用於製備式(II)之格任亞化合物的溶劑。
本發明方法步驟中的反應溫度係介於-30至+100℃之間。較佳地，係介於0至80℃之間，特佳地介於+10至+50℃之間。
在本發明方法步驟中的反應原則上亦可在降低或升高的壓力下進行。較佳的係在大氣壓下進行。
反應混合物的後續處理係藉由習用的和已知的有機化學方法來進行。
本發明同樣地係提供式(I)之新穎的經取代2-芳基乙醇
Figure 106100921-A0202-12-0007-4
 其中R1、R2、R3、R4、R5基係具有表1中所給予之意義。
Figure 106100921-A0202-12-0008-5
 Me=甲基，Et=乙基，n-Pr=正丙基，iso-Pr=異丙基
特佳地係給予新穎的式(I)之經取代2-芳基乙醇，其中R1、R2、R3、R4、R5基係具有表2中所給予之意義。
Figure 106100921-A0202-12-0008-6
Figure 106100921-A0202-12-0009-7
非常特佳地係給予新穎的式(I)之經取代2-芳基乙醇，其中R1、R2、R3、R4、R5基係具有表3中所給予之意義。
Figure 106100921-A0202-12-0009-8
除此之外，較佳的係給予下列化合物：2-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醇(化合物I-1)。
式(I)之經取代2-芳基乙醇氧化為經取代苯基乙酸，例如用於殺蟲或除草環酮烯醇所需之建構組元，可藉由基本上已知的有機化學方法來進行。例如，可提及的有以過錳酸鉀氧化或以2,2,6,6-四甲基哌啶基氧基、次氯酸鈉和亞氯酸鈉之Zhao-Anelli氧化(Organic Syntheses,81,195-203；2005)。
本發明將藉由下列實施例更詳細說明，但不希望將本發明限制於此。
實施例
實施例1：2-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醇(化合物I-1)
於溴(4-氯-2,6-二甲基苯基)鎂之溶液中，其係於30-35℃從50mmol的4-氯-2,6-二甲基溴苯、1mmol的溴(4-氯-2,6-二甲基苯基)鎂(開啟格任亞合成)和55.5mmol的鎂於50ml的四氫呋喃中所製備，加入5mmol的碘化銅(I)。然後，然後於30分鐘的期間內於20℃量入48ml的2.5-3.3莫耳濃度之環氧乙烷溶於四氫呋喃溶液(120mmol，實測濃度為2.5M)。於20℃下16小時後，將反應混合物置於100g的冰上並以硫酸調整至pH 1。每次以50ml的二氯甲烷萃取三次後，將組合的有機層藉由以30ml的水震盪再萃取一次，以硫酸鎂乾燥並於旋轉蒸發器上濃縮。剩餘的油狀物，其中根據GC/MS分析，2-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醇與1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醇的比率係>99：1。
GC/MS：m/e=184(M+(35Cl),25%),153(35Cl,100%).
1H-NMR(600MHz,d-DSMO)：δ=2,28(s,6H),2,75(m,2H),3,45(m,2H),4,74(m,1H),7,0(s,2H)ppm.
實施例2：2-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醇(化合物I-1)
於溴(4-氯-2,6-二甲基苯基)鎂之溶液中，其係於30-35℃從10mmol的4-氯-2,6-二甲基溴苯、1mmol的溴(4-氯-2,6-二甲基苯基)鎂(開啟格任亞合成)和11.1mmol的鎂於10ml的四氫呋喃中所製備，加入0.1mmol的碘化銅(I)。然後然後於30分鐘的期間內於20℃量入9.6ml的2.5-3.3莫耳濃度之環氧乙烷溶於四氫呋喃溶液(24mmol，實測濃度為2.5M)。於20℃下16小時後，將反應混合物置於100g的冰上並以硫酸調整至pH 1。每次以50ml的二氯甲烷萃取三次後，將組合的有機層藉由以30ml的水震盪再萃取一次，以硫酸鎂乾燥並於旋轉蒸發器上濃縮。剩餘的油狀物，其中根據GC/MS分析，2-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醇與1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醇之比率係>99：1。
實施例3：2-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醇(化合物I-1)
於溴(4-氯-2,6-二甲基苯基)鎂之溶液中，其係於30-35℃從10mmol的4-氯-2,6-二甲基溴苯、1mmol的溴(4-氯-2,6-二甲基苯基)鎂(開啟格任亞合成)和11.1mmol的鎂於10ml的四氫呋喃中所製備，加入1mmol的碘化銅(I)。然後於30分鐘的期間內於50℃量入9.6ml的2.5-3.3莫耳濃度之環氧乙烷溶於四氫呋喃溶液(24mmol，實測濃度為2.5M)。於50℃下16小時後，將反應混合物置於100g的冰上並以硫酸調整至pH 1。每次以50ml的二氯甲烷萃取三次後，將組合的有機層藉由以30ml的水震盪再萃取一次，以硫酸鎂乾燥並於旋轉蒸發器上濃縮。剩餘的油狀物，其中根據GC/MS分析，2-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醇與1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醇的比率係>99：1。
比較實施例1：2-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醇
於溴(4-氯-2,6-二甲基苯基)鎂之溶液中，其係於30-50℃從10mmol的4-氯-2,6-二甲基溴苯和11.1mmol的鎂於10ml的四氫呋喃中所製備，於30分鐘的期間內於50℃量入8.8ml的2.5-3.3莫耳濃度之環氧乙烷溶於四氫呋喃溶液(22mmol，實測濃度為2.5M)。於50℃下3小時後，將反應混合物置於100g的冰上並以硫酸調整至pH 1。每次以50ml的二氯甲烷萃取三次後，將組合的有機層藉由以30ml的水震盪再萃取一次，以硫酸鎂乾燥並於旋轉蒸發器上濃縮。剩餘的油狀物，其中根據GC/MS分析，2-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醇與1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醇的比率為87：13。
比較實施例2：2-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醇
於溴(4-氯-2,6-二甲基苯基)鎂之溶液中，其係於30-35℃從10mmol的4-氯-2,6-二甲基溴苯、1mmol的溴(4-氯-2,6-二甲基苯基)鎂(開啟格任亞合成)和11.1mmol的鎂於10ml的四氫呋喃中所製備，在30分鐘的期間內於50℃量入9.6ml的2.5-3.3莫耳濃度之環氧乙烷溶於四氫呋喃溶液(24mmol，實測濃度為2.5M)。於50℃下16小時後，將反應混合物置於100g的冰上並以硫酸 調整至pH 1。每次以50ml的二氯甲烷萃取三次後，將組合的有機層藉由以30ml的水震盪再萃取一次，以硫酸鎂乾燥並於旋轉蒸發器上濃縮。剩餘的油狀物，其中根據GC/MS分析，2-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醇與1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醇之比率為78：22。
實施例4：2-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醇(化合物I-1)
於20mmol的溴(4-氯-2,6-二甲基苯基)鎂溶於20ml四氫呋喃之溶液中加入2mmol的溴化銅(I)。然後於30分鐘的期間內於20℃量入16ml的2.5-3.3莫耳濃度之環氧乙烷溶於四氫呋喃溶液(40mmol，實測濃度為2.5M)。於20℃下16小時後，將反應混合物置於100g的冰上並以硫酸調整至pH 1。每次以50ml的二氯甲烷萃取三次後，將組合的有機層藉由以30ml的水震盪再萃取一次，以硫酸鎂乾燥並於旋轉蒸發器上濃縮。剩餘的油狀物，其中根據GC/MS分析，2-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醇與1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醇之比率係>99：1。
實施例5：2-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醇(化合物I-1)
如實施例4中的製程，但此時係使用1mmol的溴化銅(II)取代Cu(I)Br。2-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醇與1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醇之比率係>99：1。
實施例6：2-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醇(化合物I-1)
如實施例4中的製程，但此時係使用1mmol的氯化銅(II)取代Cu(I)Br。2-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醇與1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醇之比率係>99：1。
實施例7：2-(2,6-二甲基苯基)乙醇
於2,6-二甲基苯基鎂之溶液中，其係於30-35℃從20mmol的2,6-二甲基溴苯和22.2mmol的鎂於10ml的四氫呋喃中所製備，加入0.2mmol的碘化銅 (I)。然後於30分鐘的期間內於20℃量入8.8ml的2.5-3.3莫耳濃度之環氧乙烷溶於四氫呋喃溶液(22mmol，實測濃度為2.5M)。於20℃下16小時後，將反應混合物置於100g的冰上並以硫酸調整至pH 1。每次以50ml的二氯甲烷萃取三次後，將組合的有機層藉由以30ml的水震盪再萃取一次，以硫酸鎂乾燥並於旋轉蒸發器上濃縮。剩餘的油狀物，其中根據GC/MS分析，2-(2,6-二甲基苯基)乙醇與1-(2,6-二甲基苯基)乙醇之比率為97.5：2.5。
比較實施例3：2-(2,6-二甲基苯基)乙醇
於2,6-二甲基苯基鎂之溶液中，其係於40-55℃，即將結束的數分鐘為65℃，從200mmol的2,6-二甲基溴苯和222mmol的鎂於100ml的四氫呋喃中所製備，於約2小時的期間內於30-35℃導入215mmol的環氧乙烷。於60℃下3小時後，將反應混合物置於200g的冰上並以硫酸調整至pH 1。每次以50ml的二氯甲烷萃取三次後，將組合的有機層藉由以30ml的水震盪再萃取一次，以硫酸鎂乾燥並於旋轉蒸發器上濃縮。剩餘的油狀物，其中根據GC/MS分析，2-(2,6-二甲基苯基)乙醇與1-(2,6-二甲基苯基)乙醇之比率為81：19。
使用實施例1：4-氯-2,6-二甲基苯基乙酸
於5g的2-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醇(24mmol,90%純度)溶於20g的乙腈溶液中於室溫加入38mg的2,2,6,6-四甲基哌啶基氧基(0.24mmol)。於此溶液中，於45℃，加入0.8ml的11.05%濃度次氯酸鈉溶液及然後使用計量幫浦於1小時的期間內逐滴加入溶於12.5g的磷酸緩衝液(每1000ml的水為10.65g的Na2HPO4和10.21g的KH2PO4)之4.3g的亞氯酸鈉(36mmol)。當添加完成後，將混合物後攪拌30min及冷卻至5-10℃並分次加入3g的亞硫酸鈉。然後將反應混合物後攪拌1小時並以45%濃度的氫氧化鈉溶液調整至pH 13.5及將生成的懸浮液每次各以25ml的MTBE萃取二次。將水層以10%濃度的鹽酸調整至pH 3.38並每次各以30ml的MTBE萃取三次。將組合的酸萃取之有機 層乾燥並濃縮。得到4.3g的產物(理論值87%；根據HPLC和定量NMR純度為98%)。
Figure 106100921-A0202-11-0002-1

Claims (5)

  1. 一種製備式(I)化合物之方法
    Figure 106100921-A0305-02-0017-1
     其中R1代表甲基，R2代表氫，R3代表氯，R4代表氫，R5代表甲基，其特徵在於式(II)之化合物
    Figure 106100921-A0305-02-0017-2
     其中R1至R5基係具有上文所給予之意義，及X係代表氯、溴或碘，係在銅化合物之存在下與環氧乙烷反應，其中所使用的銅化合物為碘化銅(I)、溴化銅(I)、溴化銅(II)或氯化銅(I)。
  2. 如請求項1所述製備式(I)化合物之方法，其特徵在於該銅化合物，以式(II)化合物為基準，係使用0.1至50莫耳百分率之量。
  3. 如請求項1所述製備式(I)化合物之方法，其特徵在於該銅化合物，以式(II)化合物為基準，係使用0.5至15莫耳百分率之量。
  4. 如請求項1所述製備式(I)化合物之方法，其特徵在於該環氧乙烷，以式(II)化合物為基準，係使用介於0.9至3莫耳當量之量。
  5. 如請求項1所述製備式(I)化合物之方法，其特徵在於該環氧乙烷，以 式(II)化合物為基準，係使用介於1至2莫耳當量之量。
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