TW201326116A - ２，６－二乙基－４－甲基苯醋酸之製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題在於提供一種2,6-二乙基-4-甲基苯醋酸之新穎之製造方法。本發明之2,6-二乙基-4-甲基苯醋酸之製造方法之特徵在於包括如下步驟：使2,6-二乙基-4-甲基苯基鎂鹵化物與環氧乙烷進行反應而獲得2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)乙醇；及使2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)乙醇氧化。該氧化較佳為於硝醯自由基之存在下進行，進而較佳為於次鹵酸鹽及/或亞鹵酸鹽之存在下進行。

Description

2,6-二乙基-4-甲基苯醋酸之製造方法
本發明係關於一種2,6-二乙基-4-甲基苯醋酸之製造方法。
2,6-二乙基-4-甲基苯醋酸係作為醫農藥之製造中間物等而有用之化合物(例如專利文獻1及非專利文獻1)。作為2,6-二乙基-4-甲基苯醋酸之製造方法，於非專利文獻1中記載有以3,5-二乙基苯酚作為起始原料之6步驟之製造方法。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第02/092606號
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Bioorganic & Medicinal Chemistry第17卷(2009年)，4241-4256
本發明之目的在於提供一種2,6-二乙基-4-甲基苯醋酸之新穎之製造方法。
本發明係包括下述[1]~[8]所記載之發明者。
[1]一種2,6-二乙基-4-甲基苯醋酸之製造方法，其特徵在於包括如下步驟： 使2,6-二乙基-4-甲基苯基鎂鹵化物與環氧乙烷進行反應而獲得2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)乙醇；及使2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)乙醇氧化。
[2]如上述[1]之製造方法，其中使2,6-二乙基-4-甲基苯基鎂鹵化物與環氧乙烷進行反應之步驟係於醚溶劑中進行。
[3]如上述[1]或[2]之製造方法，其中使2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)乙醇氧化之步驟係於硝醯自由基化合物之存在下進行。
[4]如上述[1]至[3]中任一項之製造方法，其中使2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)乙醇氧化之步驟係於次鹵酸鹽及/或亞鹵酸鹽之存在下進行。
[5]如上述[1]至[3]中任一項之製造方法，其中使2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)乙醇氧化之步驟係於次鹵酸鹽及亞鹵酸鹽之存在下進行。
[6]如上述[4]或[5]之製造方法，其中次鹵酸鹽為次氯酸鹽。
[7]如上述[4]或[5]之製造方法，其中亞鹵酸鹽為亞氯酸鹽。
[8]一種2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)乙醇。
根據本發明，可藉由更短之步驟而製造2,6-二乙基-4-甲基苯醋酸。
以下，對本發明進行詳細說明。首先，對使2,6-二乙基- 4-甲基苯基鎂鹵化物與環氧乙烷進行反應而獲得2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)乙醇之步驟進行說明。
作為2,6-二乙基-4-甲基苯基鎂鹵化物，可列舉：2,6-二乙基-4-甲基苯基氯化鎂、2,6-二乙基-4-甲基苯基溴化鎂及2,6-二乙基-4-甲基苯基碘化鎂。
2,6-二乙基-4-甲基苯基鎂鹵化物可藉由對應之2,6-二乙基-4-甲基鹵代苯與鎂之格林納反應(Grignard Reaction)而製造。
環氧乙烷可藉由乙烯之氧化反應等公知之方法而製造。
2,6-二乙基-4-甲基苯基鎂鹵化物與環氧乙烷之反應通常係於有機溶劑之存在下實施。作為該有機溶劑，例如可列舉：四氫呋喃、二烷等醚溶劑；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴溶劑；及其等之混合溶劑等。較佳為醚溶劑，更佳為四氫呋喃。
環氧乙烷之使用量相對於2,6-二乙基-4-甲基苯基鎂鹵化物1莫耳，較佳為1~3莫耳之範圍，更佳為1~2莫耳之範圍。
2,6-二乙基-4-甲基苯基鎂鹵化物與環氧乙烷之反應溫度較佳為0℃~100℃之範圍，更佳為0℃~50℃之範圍。
本步驟之反應係藉由將2,6-二乙基-4-甲基苯基鎂鹵化物與環氧乙烷混合而實施，其混合順序並無特別限定，較佳為視需要於有機溶劑之存在下，藉由如下方法而混合：將環氧乙烷以氣體狀吹入至2,6-二乙基-4-甲基苯基鎂鹵化物中之方法、或於2,6-二乙基-4-甲基苯基鎂鹵化物中添加含 有環氧乙烷之溶液之方法。
所獲得之2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)乙醇可於反應混合物之狀態下供給至下一氧化，亦可視需要藉由清洗、濃縮及晶析等單離操作將2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)乙醇單離後而供給至下一氧化。又，經單離之2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)乙醇亦可進而藉由精餾或再結晶等處理純化後而供給至下一氧化。
繼而，對使2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)乙醇氧化之步驟進行說明。
本步驟之氧化例如可列舉：於硝醯自由基之存在下進行之氧化、使用鉻酸作為氧化劑之氧化、使用過錳酸鉀作為氧化劑之氧化、使用擔載貴金屬觸媒之接觸氧化等，較佳為於硝醯自由基之存在下進行之氧化。以下，對該於硝醯自由基之存在下進行之氧化進行更加詳細之說明。
於硝醯自由基之存在下進行之氧化進而較佳為於次鹵酸鹽及/或亞鹵酸鹽之存在下進行。更佳為於次鹵酸鹽及亞鹵酸鹽之存在下進行。
又，於硝醯自由基之存在下進行之氧化進而亦可於溴化物鹽之存在下進行。作為該溴化物鹽，可列舉：溴化鋰、溴化鉀、溴化鈉等。
作為硝醯自由基，可列舉：2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(以下，有時記載為TEMPO(2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl))、4-乙醯胺TEMPO、4-羧基TEMPO、4-胺基TEMPO、4-膦醯氧基TEMPO、4-(2-溴乙醯胺)TEMPO、4- 羥基TEMPO、4-氧基TEMPO、3-羧基-2,2,5,5-四甲基吡咯啶-1-氧自由基、3-胺甲醯基-2,2,5,5-四甲基吡咯啶-1-氧自由基、3-胺甲醯基-2,2,5,5-四甲基-3-吡咯啉-1-氧基等。
作為次鹵酸鹽，例如可列舉：次溴酸鈉等次溴酸鹽；及次氯酸鈉、次氯酸鉀等次氯酸鹽等。作為亞鹵酸鹽，例如可列舉：亞溴酸鈉等亞溴酸鹽；及亞氯酸鈉、亞氯酸鎂等亞氯酸鹽等。
硝醯自由基之使用量相對於2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)乙醇1莫耳，較佳為0.001~1莫耳之範圍，更佳為0.01~0.1莫耳之範圍。
次鹵酸鹽之使用量相對於2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)乙醇1莫耳，較佳為0.01~3莫耳之範圍，更佳為0.1~1莫耳之範圍。
亞鹵酸鹽之使用量相對於2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)乙醇1莫耳，較佳為1~5莫耳之範圍，更佳為1~2莫耳之範圍。
於硝醯自由基之存在下進行之氧化較佳為於溶劑之存在下進行。作為該溶劑，可列舉：磷酸緩衝液、碳酸緩衝液等製備為pH值約4-9之水溶液；四氫呋喃、二烷、乙腈等親水性溶劑與上述水溶液之混合溶劑等。較佳為碳酸緩衝液與乙腈之混合溶劑。
於硝醯自由基之存在下進行之氧化的反應溫度較佳為0℃~100℃之範圍，更佳為0℃~50℃之範圍。
於硝醯自由基之存在下進行之氧化視需要可於溶劑之存 在下，以任意之順序將2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)乙醇、硝醯自由基及次鹵酸鹽及/或亞鹵酸鹽混合而進行。較佳為於2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)乙醇與硝醯自由基之混合物中添加次鹵酸鹽進行反應後，進而添加亞鹵酸鹽進行反應。
藉由本步驟之氧化通常可獲得2,6-二乙基-4-甲基苯醋酸，但根據情形，存在一部分或全部成為2,6-二乙基-4-甲基苯乙醛之情形。於該情形時，可進而使2,6-二乙基-4-甲基苯乙醛氧化而製造2,6-二乙基-4-甲基苯醋酸。例如，若使2,6-二乙基-4-甲基苯乙醛與亞鹵酸鹽進行反應，則2,6-二乙基-4-甲基苯乙醛被氧化而獲得2,6-二乙基-4-甲基苯醋酸。
所獲得之2,6-二乙基-4-甲基苯醋酸視需要可藉由清洗、濃縮及晶析等單離操作而進行化合物單離。又，經單離之2,6-二乙基-4-甲基苯醋酸亦可進而藉由精餾或再結晶等處理而得以純化。
[實施例] 實施例1
於氮氣環境下，向THF(tetrahydrofuran，四氫呋喃)80 g、碘0.11 g(0.4 mmol)及1,2-二溴乙烷0.88 g(4.4 mmol)之混合溶液中添加鎂2.46 g(88 mmol)，並將所獲得之混合物加熱至50℃。自滴液漏斗向其中滴加少量溶解於THF 20 g之2,6-二乙基-4-甲基溴苯20 g(88 mmol)。片刻後確認內溫上升後，以內溫不超過60℃之方式緩緩滴加剩餘之2,6-二 乙基-4-甲基溴苯溶液。滴加結束後，將混合物於50℃下攪拌2小時後冷卻至室溫。將所獲得之反應混合物緩緩滴加至保冷為0℃之1.1 M之環氧乙烷THF溶液100 g中。滴加結束後，於室溫下攪拌18小時，然後添加1M鹽酸水溶液100 mL，並藉由醋酸乙酯200 mL進行萃取。藉由無水硫酸鎂使有機相乾燥後，藉由管柱層析法(展開溶劑：己烷/醋酸乙酯)將蒸餾去除溶劑而成之殘渣純化，藉此以白色結晶獲得2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)乙醇8.1 g(產率48%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(6H,t,J=7.7 Hz),2.29(3H,s),2.66(4H,q,J=7.7 Hz),2.95(2H,t,J=7.7 Hz),3.74(2H,t,J=7.7 Hz),6.88(2H,s)。
實施例2
於水1.75 g、碳酸氫鈉0.18 g及乙腈2.0 g之混合物中添加2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)乙醇0.20 g(1.0 mmol)及TEMPO 0.01 g(0.06 mmol)，並將所獲得之混合物冷卻至0℃。將11重量%之次氯酸鈉水溶液0.014 g(0.02 mmol)分割成5個部分，每隔30分鐘後滴加至其中。接著，將使亞氯酸鈉0.24 g(2.1 mmol)溶解於水0.94 g中而成之水溶液分割成5個部分，每隔30分鐘後進行滴加。滴加後之反應混合物分離為兩層。添加水(約20 mL)直至其成為均勻溶液為止。其後，藉由氯仿50 mL進行萃取，並利用無水硫酸鎂使有機相乾燥後，將溶劑蒸餾去除，藉此以白色結晶獲得2,6-二乙基-4-甲基苯醋酸0.18 g(產率為84%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(6H,t,J=7.6 Hz),2.30(3H,s), 2.62(4H,q,J=7.6 Hz),3.73(2H,s),6.90(2H,s)。
[產業上之可利用性]
根據本發明，可藉由更短之步驟製造作為醫農藥等之製造中間物而有用之2,6-二乙基-4-甲基苯醋酸。

Claims (8)

  1. 一種2,6-二乙基-4-甲基苯醋酸之製造方法，其特徵在於包括如下步驟：使2,6-二乙基-4-甲基苯基鎂鹵化物與環氧乙烷進行反應而獲得2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)乙醇；及使2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)乙醇氧化。
  2. 如請求項1之製造方法，其中使2,6-二乙基-4-甲基苯基鎂鹵化物與環氧乙烷進行反應之步驟係於醚溶劑中進行。
  3. 如請求項1或2之製造方法，其中使2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)乙醇氧化之步驟係於硝醯自由基化合物之存在下進行。
  4. 如請求項1至3中任一項之製造方法，其中使2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)乙醇氧化之步驟係於次鹵酸鹽及/或亞鹵酸鹽之存在下進行。
  5. 如請求項1至3中任一項之製造方法，其中使2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)乙醇氧化之步驟係於次鹵酸鹽及亞鹵酸鹽之存在下進行。
  6. 如請求項4或5之製造方法，其中次鹵酸鹽為次氯酸鹽。
  7. 如請求項4或5之製造方法，其中亞鹵酸鹽為亞氯酸鹽。
  8. 一種2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)乙醇。
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