CN109651068A - 唑啉草酯中间体(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙酸的合成方法 - Google Patents

唑啉草酯中间体(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种唑啉草酯中间体(2,6‑二乙基‑4‑甲基)苯乙酸的合成方法，将2,6‑二乙基‑4‑甲基苯胺与氢溴酸、亚硝酸钠形成重氮盐；重氮盐与硫酸亚铁、氢溴酸反应生成2,6‑二乙基‑4甲基溴苯；2,6‑二乙基‑4甲基溴苯与烷基锂生成锂盐、所得锂盐再与环氧乙烷或2‑卤乙醇反应得到(2,6‑二乙基‑4‑甲基)苯乙醇；(2,6‑二乙基‑4‑甲基)苯乙醇在TEMPO的催化下，先后加入NaClO、NaClO2氧化得到(2,6‑二乙基‑4‑甲基)苯乙酸。本发明提供的合成方法收率较高，避免了昂贵的钯催化剂的使用，降低了成本，具有较高的工业化价值。

Description

唑啉草酯中间体(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙酸的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种唑啉草酯中间体(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙酸的合成方法。
背景技术
除草剂唑啉草酯是先正达公司通过试验研制成功的新苯基吡唑啉类除草剂。在国际市场上主要被称作Pinoxaden，目前国内市场上流通的商品主要是爱秀，它主要通过阻止脂肪酸的的合成，从而使植株分生作用效果消失，导致植株死亡。唑啉草酯易溶解于水，不易光解，容易降解、吸附于土壤中，但难以淋溶及挥发。唑啉草酯对环境生物的毒性不强，但对一些水生生物如水藻等有中等毒性，及对所施药的植物有轻微的影响。对谷物田施用一定剂量的唑啉草酯，能除去许多难以毒杀的一年生禾本科杂草，特别对野麦草、狗尾巴草具有较强的效果，在施用后几乎不会对小麦和大麦的正常发育造成影响，施用的周期极其灵活，在出苗初期到后期的稍长一段时间里都能够施用。唑啉草酯具有内吸传导性，施用后见效快，杂草通常在施用后两天内停止发育及生长，杂草的叶片在施用后七到十四天内发黄，杂草在一个月内完全枯萎。唑啉草酯易在土壤中降解，作物根部吸收效果不强，其在土壤中活性很低，不会影响后茬作物生长。并且在施用后的短时间内雨水冲刷不会对其造成影响。
唑啉草酯于2005年在美国、英国取得登记，随后在德国和澳大利亚也取得了登记，2006年在印度上市，2008年在法国、意大利取得登记，2009年在加拿大取得登记，同年在中国取得临时登记，现已取得正式登记，2010年在西班牙上市。该产品的开发非常成功，2007年销售额就突破了1亿美元，2009年为2.02亿美元，2011年达3.0亿美元。从2006年至2011年年均增长率42.0％，2012年销售额达3.6亿美元。唑啉草酯具有高效、低毒、除草谱广、作用速度快等特点，是近年新开发、增长速度较快的除草剂，应用和市场前景广阔。
合成唑啉草酯主要有两个关键中间体，分别为中间体一：[1,4,5]-氧杂二氮杂草二氢溴酸盐，中间体二：2,6-二乙基-4-甲基苯基丙二酸二乙酯。在三乙胺的作用下，中间体一和中间体二反应得到中间体三：8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)四氢吡唑[1,2d][1,4,5]-氧杂二氮杂草-7,9-二酮，在4-二甲氨基吡啶的催化下，与新戊酰氯反应，得到目标产物唑啉草酯。
对于中间体二目前有几种合成路线本如下：
陈立鹏,廖道华,高倩,等.2,6-二乙基-4-甲基苯基丙二酰胺的合成[J].农药,2014,53(8):558-560.他们的合成如路线一所示，该路线虽然步骤较短，但用到剧毒的丙二腈为原料，对人及环境的危害极大。且使用昂贵的双三苯基膦二氯化钯催化剂，对于工业化生产来说成本较高。
专利WO2000078881A2的合成如路线二所示，以二乙基苯酚作为起始原料，与氯甲酸乙酯反应，对反应物的羟基进行保护。而后在酸性条件下在其对位进行氯甲基化，然后使用氰化钾取代氯，再接着使羟基脱去保护基团与碘甲烷反应进行甲基化，之后氰基在碱性条件下水解为羧酸，再与乙醇进行酯化反应，最后在强碱条件下取代羰基的α位氢与碳酸二乙酯反应得到最终产物。这条合成路线起始原料较为便宜，但是其合成步骤过多，操作繁杂，经过多次反应会使其总体收率偏低，提高了生产成本。
Muehlebach,Michel et al From Pest Management Science 67(12),1499-1521,2011，他们的合成如路线三所示所示，该路线的起始原料为对甲基苯胺，先溴化生成2,6-二溴对甲基苯胺，2,6-二溴对甲基苯胺与1,1-二氯乙烯发生取代反应，再经过水解并将其酯化即可得到2,6-二溴-4-甲基苯基乙酸乙酯，然后在强碱条件下取代羰基上的α位氢并与乙烯基叔丁基锡烷反应得到本产物的前体，最后一步经过加氢催化反应得到所需产物。本条路线中反应物乙烯基叔丁基锡烷价格较高，并且毒性较大，容易在使用过程中产生安全隐患，而且也用到比较昂贵的钯催化剂，使得该合成路线对于工业化生产十分不利。
专利CN101730688A的合成如路线四所示，本路线的起始反应物为2,6-二乙基-4-甲基苯胺，先经过重氮化反应，得到2,6-二乙基-4-甲基溴苯，然后经过格氏反应，再与三烷基硼酸反应，而后与溴乙酸乙酯发生取代反应，得到产物的前体，最后一步是在强碱条件下取代羰基上的氢与碳酸二乙酯发生取代反应，得到所需的产物。该条路线中的反应收率较低并且难以提升，因此并不适合工业化的生产。
综上所述，大多路线使用钯催化剂偶联来合成中间体二，但钯催化剂价格昂贵，成本较高，限制了其工业化的应用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种反应收率良好，步骤简短，不适用昂贵原料的唑啉草酯中间体(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙酸的合成方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
一种唑啉草酯中间体(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙酸的合成方法，包括如下步骤：
(1)2,6-二乙基-4-甲基苯胺与氢溴酸、亚硝酸钠形成重氮盐；重氮盐与硫酸亚铁、氢溴酸反应生成2,6-二乙基-4甲基溴苯；
(2)2,6-二乙基-4甲基溴苯与烷基锂生成锂盐，所得锂盐再与环氧乙烷或2-卤乙醇反应，反应完成后用酸淬灭反应得到(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙醇；
(3)(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙醇在TEMPO的催化下，先加入NaClO氧化成(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙醛，反应完成后酸化反应液，再加入NaClO2将醛氧化成(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙酸；
上述反应的反应式如下：
(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙酸经过酯化，再取代羰基的α位氢与碳酸二乙酯反应即可得到唑啉草酯的中间体二。
优选的，所述步骤(1)中2,6-二乙基-4-甲基苯胺与氢溴酸、亚硝酸钠的摩尔比为1：2～5：1～1.5；所述氢溴酸为形成重氮盐过程中加入的氢溴酸，不包括重氮盐与硫酸亚铁反应过程中加入的氢溴酸；进一步的，所述步骤(1)中2,6-二乙基-4-甲基苯胺与氢溴酸、亚硝酸钠的摩尔比为1：2.5～4：1.1～1.5。
优选的，所述步骤(1)中2,6-二乙基-4-甲基苯胺与硫酸亚铁、氢溴酸的摩尔比为1：0.4～1：2～8；进一步的，所述步骤(1)中2,6-二乙基-4-甲基苯胺与硫酸亚铁、氢溴酸的摩尔比为1：0.5～1：3～5；所述氢溴酸为重氮盐与硫酸亚铁反应过程中加入的氢溴酸，不包括形成重氮盐过程中加入的氢溴酸。
优选的，所述步骤(2)中烷基锂为C1～4烷基锂；优选的为正丁基锂和/或仲丁基锂。
优选的，所述步骤(2)中2-卤代乙醇选自2-氯乙醇和/或2-溴乙醇。
优选的，所述步骤(2)中2,6-二乙基-4甲基溴苯与烷基锂、环氧乙烷/2-卤代乙醇的摩尔比为1:1～6:1～20；进一步的，所述步骤(2)中2,6-二乙基-4甲基溴苯与烷基锂、环氧乙烷/2-卤代乙醇的摩尔比为1:1.5～6:1.5～13；具体的，当反应物为环氧乙烷时，步骤(2)中2,6-二乙基-4甲基溴苯与烷基锂、环氧乙烷的摩尔比为1:1.5～3:1.5～13；当反应物为2-卤代乙醇时，由于活泼氢的作用，步骤(2)中2,6-二乙基-4甲基溴苯与烷基锂、2-卤代乙醇的摩尔比为1:2～6:1.5～13。
优选的，所述步骤(2)中淬灭反应所使用的酸包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸等各种常见无机酸或有机酸。
优选的，所述步骤(2)在淬灭反应后还包括使用有机溶剂萃取产物(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙醇的操作；所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯等。
优选的，所述步骤(3)中酸化反应液至反应液pH为4～6。先后添加NaClO、NaClO2，分步氧化并在两步氧化反应间增设调节pH步骤的操作，避免了NaClO2分解，从而导致反应收率降低、杂质增加的问题。
优选的，所述步骤(3)中还包括溴化钾和TEMPO。
优选的，所述步骤(3)中(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙醇与TEMPO、溴化钾、NaClO和NaClO2的摩尔比为1：0.01～0.03：0.05～0.2：1.1～1.5：1.2～1.8。
本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准。
本发明提供的合成方法收率较高，避免了昂贵的钯催化剂的使用，降低了成本，具有较高的工业化价值。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1：
Step 1：在250mL四口瓶中，加入65mL 45％氢溴酸溶液(0.36mol)，缓慢滴加16.33g 2,6-二乙基-4-甲基苯胺(分子量163.3,0.1mol)，滴毕升温至80℃搅拌半小时然后再降至-10℃。控温-10℃～-5℃，缓慢滴加亚硝酸钠溶液(8g亚硝酸钠溶于35mL水，0.116mol)，约1小时滴完。滴完在-10℃～-5℃保温搅拌半小时，形成重氮盐溶液。在另一四口瓶中加入13.9g七水合硫酸亚铁(分子量278,0.05mol)和65mL 45％氢溴酸溶液(0.36mol)，加热至80℃。将上述重氮盐溶液缓慢滴加至另一四口瓶中，约1h滴完，滴完80℃继续保温搅拌1h。降至室温，用80g二氯乙烷萃取两次，合并有机相，负压浓缩至干得21.30g棕色油状液体，即为2,6-二乙基-4甲基溴苯，质量收率93.75％。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(t,6H),2.27(s,3H),2.75(m,4H),6.89(s,2H)。
Step 2：搭好500mL四口瓶，温度计，三通氮气球装置，体系用油泵抽真空并用氮气置换三次后，氮气保护下，向体系中加入100mL四氢呋喃，2,6-二乙基-4甲基溴苯20g(分子量227.1，0.088mol)，降温至-60℃，控制反应液温度在-50℃到-60℃之间，缓慢滴加132mL1mol/L正丁基锂的正己烷溶液(0.132mol)，滴加完毕后在-50℃到-60℃之间保温1h。在-50℃到-60℃下快速加入50g环氧乙烷(1.13mol)，此时温度会升至0℃左右，加完后保温反应0.5h。用50mL 1mol/L的稀盐酸淬灭反应液，再用50mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相浓缩至干，得到无色油状物16.2g，放置10min后油状物变为白色固体，质量收率95.68％。(1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(t,6H),2.29(s,3H),2.66(q,4H),2.95(t,2H),3.74(t,2H),6.88(s,2H))。
Step 3：在100mL四口瓶中，室温下加入310mg溴化钾(分子量119,2.6mmol)和5g水，搅拌使其溶解，再依次加入50mL乙酸乙酯，5g(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙醇(分子量192.3,0.026mol)，82mg TEMPO(分子量156.2,0.52mmol)；降温至5℃，缓慢滴加22g质量分数11％的次氯酸钠溶液(分子量74.4,0.033mol)，滴加约半小时，滴毕搅拌30min。用30％的盐酸将水相pH调至5，然后将反应液升温至27～33℃，缓慢滴加亚氯酸钠水溶液(3.68g亚氯酸钠溶于12.5g水，分子量90.4,0.041mol)，约半小时滴完，滴完保温搅拌3h。静置分层，下层水相再用10g乙酸乙酯萃取，合并有机相负压浓缩至干，得5g白色固体，即为(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙酸。质量收率93.30％，含量96％。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(t,6H),2.30(S,3H),2.62(q,4H),3.73(S,2H),6.90(S,2H)。
实施例2：2-溴乙醇例子
Step 1：在250mL四口瓶中，加入45mL 45％氢溴酸溶液(0.25mol)，缓慢滴加16.33g 2,6-二乙基-4-甲基苯胺(分子量163.3,0.1mol)，滴毕升温至80℃搅拌半小时然后再降至-10℃。控温-10℃～-5℃，缓慢滴加亚硝酸钠溶液(8g亚硝酸钠溶于35mL水，0.116mol)，约1小时滴完。滴完在-10℃～-5℃保温搅拌半小时，形成重氮盐溶液。在另一四口瓶中加入11.1g七水合硫酸亚铁(分子量278,0.04mol)和54mL 45％氢溴酸溶液(0.30mol)，加热至80℃。将上述重氮盐溶液缓慢滴加至另一四口瓶中，约1h滴完，滴完80℃继续保温搅拌1h。降至室温，用80g二氯乙烷萃取两次，合并有机相，负压浓缩至干得21.25g棕色油状液体，即为2,6-二乙基-4甲基溴苯，质量收率93.51％。
Step 2：搭好1000mL四口瓶，温度计，三通氮气球装置，体系用油泵抽真空并用氮气置换三次后，氮气保护下，向体系中加入100mL四氢呋喃，2,6-二乙基-4甲基溴苯20g(分子量227.1，0.088mol)，降温至-60℃，控制反应液温度在-50℃到-60℃之间，缓慢滴加528mL1mol/L正丁基锂的正己烷溶液(0.528mol)，滴加完毕后在-50℃到-60℃之间保温1h。在-50℃到-60℃下缓慢滴加16.49g2-溴乙醇(分子量124.96，0.132mol)，加完后保温反应0.5h。用50mL 1mol/L的稀盐酸淬灭反应液，再用50mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相浓缩至干，得到无色油状物16.3g，放置10min后油状物变为白色固体，质量收率96.28％。
Step 3：在100mL四口瓶中，室温下加入155mg溴化钾(分子量119,1.3mmol)和5g水，搅拌使其溶解，再依次加入50mL乙酸乙酯，5g(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙醇(分子量192.3,0.026mol)，41mg TEMPO(分子量156.2,0.26mmol)；降温至5℃，缓慢滴加19.3g质量分数11％的次氯酸钠溶液(分子量74.4,0.029mol)，滴加约半小时，滴毕搅拌30min。用30％的盐酸将水相pH调至5，然后将反应液升温至27～33℃，缓慢滴加亚氯酸钠水溶液(3.82g亚氯酸钠溶于10g水，分子量90.4,0.031mol)，约半小时滴完，滴完保温搅拌3h。静置分层，下层水相再用10g乙酸乙酯萃取，合并有机相负压浓缩至干，得4.98g白色固体，即为(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙酸，质量收率92.91％。
实施例3：仲丁基锂例子
Step 1：在250mL四口瓶中，加入72mL 45％氢溴酸溶液(0.40mol)，缓慢滴加16.33g 2,6-二乙基-4-甲基苯胺(分子量163.3,0.1mol)，滴毕升温至80℃搅拌半小时然后再降至-10℃。控温-10℃～-5℃，缓慢滴加亚硝酸钠溶液(8g亚硝酸钠溶于35mL水，0.116mol)，约1小时滴完。滴完在-10℃～-5℃保温搅拌半小时，形成重氮盐溶液。在另一四口瓶中加入27.8g七水合硫酸亚铁(分子量278,0.1mol)和90mL 45％氢溴酸溶液(0.50mol)，加热至80℃。将上述重氮盐溶液缓慢滴加至另一四口瓶中，约1h滴完，滴完80℃继续保温搅拌1h。降至室温，用80g二氯乙烷萃取两次，合并有机相，负压浓缩至干得21.51g棕色油状液体，即为2,6-二乙基-4甲基溴苯，质量收率94.66％。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(t,6H),2.27(s,3H),2.75(m,4H),6.89(s,2H)。
Step 2：搭好500mL四口瓶，温度计，三通氮气球装置，体系用油泵抽真空并用氮气置换三次后，氮气保护下，向体系中加入100mL四氢呋喃，2,6-二乙基-4甲基溴苯20g(分子量227.1，0.088mol)，降温至-60℃，控制反应液温度在-50℃到-60℃之间，缓慢滴加135.4mL1.3mol/L仲丁基锂的正己烷溶液(0.176mol)，滴加完毕后在-50℃到-60℃之间保温1h。在-50℃到-60℃下快速加入20g环氧乙烷(0.455mol)，此时温度会升至0℃左右，加完后保温反应0.5h。用50mL 1mol/L的稀盐酸淬灭反应液，再用50mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相浓缩至干，得到无色油状物16.01g，放置10min后油状物变为白色固体，质量收率94.56％。
Step 3：在100mL四口瓶中，室温下加入620mg溴化钾(分子量119,5.2mmol)和5g水，搅拌使其溶解，再依次加入50mL乙酸乙酯，5g(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙醇(分子量192.3,0.026mol)，164mg TEMPO(分子量156.2,1.05mmol)；降温至5℃，缓慢滴加26.4g质量分数11％的次氯酸钠溶液(分子量74.4,0.039mol)，滴加约半小时，滴毕搅拌30min。用30％的盐酸将水相pH调至5，然后将反应液升温至27～33℃，缓慢滴加亚氯酸钠水溶液(4.23g亚氯酸钠溶于15g水，分子量90.4,0.047mol)，约半小时滴完，滴完保温搅拌3h。静置分层，下层水相再用10g乙酸乙酯萃取，合并有机相负压浓缩至干，得5.02g白色固体，即为(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙酸。质量收率93.7％，含量95.5％。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种唑啉草酯中间体(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙酸的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)2,6-二乙基-4-甲基苯胺与氢溴酸、亚硝酸钠形成重氮盐；重氮盐与硫酸亚铁、氢溴酸反应生成2,6-二乙基-4甲基溴苯；
(2)2,6-二乙基-4甲基溴苯与烷基锂生成锂盐，所得锂盐再与环氧乙烷或2-卤乙醇反应，反应完成后用酸淬灭反应得到(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙醇；
(3)(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙醇在TEMPO的催化下，先加入NaClO氧化成(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙醛，反应完成后酸化反应液，再加入NaClO2将醛氧化成(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙酸；
上述反应的反应式如下：
2.如权利要求1所述的唑啉草酯中间体(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中2,6-二乙基-4-甲基苯胺与氢溴酸、亚硝酸钠的摩尔比为1：2～5：1～1.5；所述氢溴酸为形成重氮盐过程中加入的氢溴酸，不包括重氮盐与硫酸亚铁反应过程中加入的氢溴酸。
3.如权利要求1所述的的唑啉草酯中间体(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中2,6-二乙基-4-甲基苯胺与硫酸亚铁、氢溴酸的摩尔比为1：0.4～1：2～8；所述氢溴酸为重氮盐与硫酸亚铁反应过程中加入的氢溴酸，不包括形成重氮盐过程中加入的氢溴酸。
4.如权利要求1所述的的唑啉草酯中间体(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙酸的合成方法，其特征在于，所述所述步骤(2)中烷基锂为C1～4烷基锂；优选的为正丁基锂和/或仲丁基锂。
5.如权利要求1所述的的唑啉草酯中间体(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中2-卤代乙醇选自2-氯乙醇和/或2-溴乙醇。
6.如权利要求1所述的的唑啉草酯中间体(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中2,6-二乙基-4甲基溴苯与烷基锂、环氧乙烷/2-卤代乙醇的摩尔比为1:1～6:1～20。
7.如权利要求1所述的的唑啉草酯中间体(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中淬灭反应所使用的酸包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸等各种常见无机酸或有机酸。
8.如权利要求1所述的的唑啉草酯中间体(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)在淬灭反应后还包括使用有机溶剂萃取产物(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙醇的操作；所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯等。
9.如权利要求1～8任一项所述的的唑啉草酯中间体(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中酸化反应液至反应液pH为4～6。
10.如权利要求1所述的的唑啉草酯中间体(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中还包括溴化钾和TEMPO；所述步骤(3)中(2,6-二乙基-4-甲基)苯乙醇与TEMPO、溴化钾、NaClO和NaClO2的摩尔比为1：0.01～0.03：0.05～0.2：1.1～1.5：1.2～1.8。
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