CN110003167A - 一种2-噻吩乙酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种2‑噻吩乙酸的合成方法，属于中间体合成技术领域，包括下述步骤：3‑(2‑噻吩)‑2，3‑环氧丙酸钠的合成：以2‑噻吩甲醛、氯乙酸酯为原料，经Darzen反应合成环氧酸酯，再水解得3‑(2‑噻吩)‑2,3‑环氧丙酸钠；2‑噻吩乙酸合成：3‑(2‑噻吩)‑2,3‑环氧丙酸钠酸化脱羧重排得2‑噻吩乙醛，然后经Pinnick氧化反应得到2‑噻吩乙酸。本发明提供的2‑噻吩乙酸的合成方法中，采用了Darzen反应和Pinnick氧化反应，由于Darzen反应转化率高、Pinnick氧化选择性好，使得产品收率高、含杂质少，有显著的优点及实用价值。
Description
技术领域
本发明涉及中间体合成技术领域，特别涉及一种2-噻吩乙酸的合成方法。
背景技术
2-噻吩乙酸是目前用量最大的噻吩系列衍生物，在医药领域有广泛的应用，特别是用于头孢药物的合成，如头孢噻吩、头孢噻啶、头孢西丁等。
目前，2-噻吩乙酸的合成方法多有报道，主要有以下几种：
1、德国专利832755公开了噻吩经乙酰化，经过Willgerodt反应生成2-噻吩乙酰胺，再水解得到2-噻吩乙酸。然而此工艺会产生大量含硫、含胺废水，且收率仅有20.9％。
2、英国专利1122658报道在三氯氧磷存在下噻吩与N,N-二甲基甲酰胺反应得到2-噻吩甲醛，然后与氰化钠和三氯甲烷反应，将所得产品加氢得到2-噻吩乙腈，再水解得2-噻吩乙酸，这种方法需要使用剧毒物质氰化钠，并且使用高浓度铂催化剂，在安全和经济性上考虑，不适合进行工业化生产。
3、美国专利4287352报道先由噻吩经氯甲基化反应得到2-氯甲基噻吩，然后和一氧化碳、甲醇、氢氧化钾在钴盐的催化下加压生成2-噻吩乙酸酯，再经水解得2-噻吩乙酸。这种方法所得中间产物2-氯甲基噻吩是一种催泪物质，不稳定，不能长时间贮存，密闭时有爆炸的危险。
4、中国专利103467441A报道，噻吩与氯乙酸甲酯傅-克反应生成噻吩乙酸甲酯，然后水解制得2-噻吩乙酸，此工艺虽然路线短，但选择性差，使得产品难以纯化，最终收率不高。
发明内容
本发明提供了一种2-噻吩乙酸的合成方法，提供一种工艺简单合理，污染小，成本低，有利于工业化生产的2-噻吩乙酸合成工艺。
为达到上述技术目的，本发明的技术方案为：
一种2-噻吩乙酸的合成方法，本发明分为两步，合成路线如下：
具体包括下述步骤：
(1)3-(2-噻吩)-2，3-环氧丙酸钠的合成：以2-噻吩甲醛、氯乙酸酯为原料，经Darzen反应合成环氧酸酯，再水解得3-(2-噻吩)-2,3-环氧丙酸钠；
(2)2-噻吩乙酸合成：3-(2-噻吩)-2,3-环氧丙酸钠酸化脱羧重排得2-噻吩乙醛，然后经Pinnick氧化反应得到2-噻吩乙酸。
其中，优选地，所述步骤(1)中Darzen反应包括下述步骤：向碱溶液中滴加2-噻吩甲醛和氯乙酸酯混合液，控制反应温度为-20～20℃，滴完反应1～2小时。
其中，优选地，所述碱溶液中碱为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。所述碱溶液中溶剂为甲醇、乙醇、甲苯或二氯甲烷。
其中，优选地，所述氯乙酸酯为氯乙酸甲酯或氯乙酸乙酯。
其中，优选地，所述2-噻吩甲醛、氯酸甲酯和碱的摩尔比为1:(1～1.5):(1～2.5)。
其中，优选地，所述步骤(1)中水解是滴加氢氧化钠溶液，以2-噻吩甲醛为1计，氢氧化钠用量当量为0.5～2，水解得3-(2-噻吩)-2,3-环氧丙酸钠反应液，备用。
其中，优选地，所述步骤(2)中酸化脱羧重排包括下述步骤：配制酸溶液，酸化温度为-20～20℃，将3-(2-噻吩)-2,3-环氧丙酸钠反应液慢慢加进去，加温后保温搅拌0.5～1小时，得2-噻吩乙醛反应液，备用。
其中，优选地，所述酸为盐酸、硫酸或磷酸，酸的加入量与2-噻吩甲醛的摩尔比为1：3。
其中，优选地，所述Pinnick氧化包括下述步骤：在2-噻吩乙醛反应液中，加入双氧水溶液，然后在低温、弱酸条件下，滴加亚氯酸钠氧化，滴完反应1～2小时，加入亚硫酸氢钠固体至淀粉-碘化钾检测无氧化性，调pH＝1～2，二氯甲烷萃取、脱溶结晶，得到2-噻吩乙酸粗品，水重结晶得到产品。
其中，优选地，所述氧化过程中氧化温度为-10～30℃，弱酸条件的pH值为2.5～6，以2-噻吩甲醛为1计，双氧水和亚氯酸钠用量当量为1～2.6和1～1.8。
本发明的有益效果：
本发明2-噻吩乙酸的合成方法中，采用Darzen反应和Pinnick氧化反应，由于Darzen反应转化率高、Pinnick氧化选择性好，使得产品收率高、含杂质少，有显著的优点及实用价值。
具体实施方式
下面将结合本发明具体实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种2-噻吩乙酸的合成方法，包括下述步骤：
(1)三口烧瓶装有机械搅拌、温度计、滴液漏斗，氮气保护下向烧瓶中加入甲醇钠10.8g(0.2mol)、甲醇135mL，冷却至-10℃，滴加2-噻吩甲醛22.43g(0.2mol)和氯乙酸甲酯26.05g(0.24mol)的混合液，温度控制在-10℃～0℃，滴加完毕，保温搅拌2小时。控温-10℃～0℃，滴加42.7g氢氧化钠溶液(30％，0.32mol)静置，滴加完毕，保温搅拌1小时，备用。
(2)另备三口烧瓶，装有机械搅拌、温度计、滴液漏斗，烧瓶中配制10％盐酸(0.6mol)，降温至-10℃，控温-10℃～0℃，将上述备用的反应液慢慢加进去，加完后保温搅拌0.5小时，加入双氧水(30％，0.22mol)，调pH＝3，控温-10℃～0℃，控制pH＝3～6，滴加亚氯酸钠溶液(30％，0.28mol)，滴完搅拌2h，加入亚硫酸氢钠固体至淀粉-碘化钾检测无氧化性，调pH＝1，二氯甲烷萃取、脱溶、水重结晶得23.5g，收率82.6％，纯度98.8％(HPLC)。
实施例2
本实施例提供一种2-噻吩乙酸的合成方法，包括下述步骤：
(1)三口烧瓶装有机械搅拌、温度计、滴液漏斗，氮气保护下向烧瓶中加入乙醇钠19.05g(0.28mol)、二氯甲烷135mL，冷却至-10℃，滴加2-噻吩甲醛22.43g(0.2mol)和氯乙酸甲酯21.60g(0.20mol)的混合液，温度控制在-20℃～-10℃，滴加完毕，保温搅拌2小时。控温-10℃～0℃，滴加42.7g氢氧化钠溶液(30％，0.10mol)静置，滴加完毕，保温搅拌1小时，备用。
(2)另备三口烧瓶，装有机械搅拌、温度计、滴液漏斗，烧瓶中配制10％硫酸(0.8mol)，降温至-10℃，控温-20℃～-10℃，将上述备用的反应液慢慢加进去，加完后保温搅拌1小时，加入双氧水(30％，0.20mol)，调pH＝3，控温0℃～10℃，控制pH＝2.5～6，滴加亚氯酸钠溶液(30％，0.20mol)，滴完搅拌1h，加入亚硫酸氢钠固体至淀粉-碘化钾检测无氧化性，调pH＝2，分层、脱溶、水重结晶得21.8g，收率76.7％，纯度98.2％(HPLC)。
实施例3
本实施例提供一种2-噻吩乙酸的合成方法，包括下述步骤：
(1)三口烧瓶装有机械搅拌、温度计、滴液漏斗，氮气保护下向烧瓶中加入叔丁醇钠26.9g(0.28mol)、乙醇135mL，冷却至-10℃，滴加2-噻吩甲醛22.43g(0.2mol)和氯乙酸乙酯29.41g(0.24mol)的混合液，温度控制在0℃～10℃，滴加完毕，保温搅拌1小时。控温-10℃～0℃，滴加42.7g氢氧化钠溶液(30％，0.40mol)静置，滴加完毕，保温搅拌1小时。
(2)控温0℃～10℃，直接滴加10％盐酸219g，滴完后保温搅拌1小时，加入双氧水(30％，0.52mol)，调pH＝3，控温10℃～20℃，控制pH＝2.5～6，滴加亚氯酸钠溶液(30％，0.32mol)，滴完搅拌2h，加入亚硫酸氢钠固体至淀粉-碘化钾检测无氧化性，调pH＝2，分层、脱溶、水重结晶得13.6g，收率47.8％，纯度95.5％(HPLC)。
实施例4
本实施例提供一种2-噻吩乙酸的合成方法，包括下述步骤：
(1)三口烧瓶装有机械搅拌、温度计、滴液漏斗，氮气保护下向烧瓶中加入甲醇钠27.0g(0.5mol)、甲苯135mL，冷却至-10℃，滴加2-噻吩甲醛22.43g(0.2mol)和氯乙酸乙酯36.76g(0.30mol)的混合液，温度控制在20℃～30℃，滴加完毕，保温搅拌2小时。控温-10℃～0℃，滴加42.7g氢氧化钠溶液(30％，0.25mol)静置，滴加完毕，保温搅拌1小时。
(2)控温10℃～20℃，直接滴加10％盐酸219g(0.6mol)，滴完后保温搅拌1小时，加入双氧水(30％，0.40mol)，调pH＝3，控温10℃～20℃，控制pH＝3～6，滴加亚氯酸钠溶液(30％，0.25mol)，滴完搅拌2h，加入亚硫酸氢钠固体至淀粉-碘化钾检测无氧化性，调pH＝1，分层、脱溶、水重结晶得19.3g，收率67.9％，纯度96.7％(HPLC)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种2-噻吩乙酸的合成方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)3-(2-噻吩)-2，3-环氧丙酸钠的合成：以2-噻吩甲醛、氯乙酸酯为原料，经Darzen反应合成环氧酸酯，再水解得3-(2-噻吩)-2,3-环氧丙酸钠；
(2)2-噻吩乙酸合成：3-(2-噻吩)-2,3-环氧丙酸钠酸化脱羧重排得2-噻吩乙醛，然后经Pinnick氧化反应得到2-噻吩乙酸。
2.根据权利要求1所述的一种2-噻吩乙酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中Darzen反应包括下述步骤：向碱溶液中滴加2-噻吩甲醛和氯乙酸酯混合液，控制反应温度为-20～20℃，滴完反应1～2小时。
3.根据权利要求2所述的一种2-噻吩乙酸的合成方法，其特征在于：所述碱溶液中碱为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾；所述碱溶液中溶剂为甲醇、乙醇、甲苯或二氯甲烷。
4.根据权利要求2所述的一种2-噻吩乙酸的合成方法，其特征在于：所述氯乙酸酯为氯乙酸甲酯或氯乙酸乙酯。
5.根据权利要求3所述的一种2-噻吩乙酸的合成方法，其特征在于：所述2-噻吩甲醛、氯乙酸酯和碱的摩尔比为1:(1～1.5):(1～2.5)。
6.根据权利要求1所述的一种2-噻吩乙酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中水解是滴加氢氧化钠溶液，以2-噻吩甲醛为1计，氢氧化钠用量当量为0.5～2，水解得3-(2-噻吩)-2,3-环氧丙酸钠反应液，备用。
7.根据权利要求6所述的一种2-噻吩乙酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中酸化脱羧重排包括下述步骤：配制酸溶液，酸化温度为-20～20℃，将3-(2-噻吩)-2,3-环氧丙酸钠反应液慢慢加进去，加温后保温搅拌0.5～1小时，得2-噻吩乙醛反应液，备用。
8.根据权利要求7所述的一种2-噻吩乙酸的合成方法，其特征在于：所述酸为盐酸、硫酸或磷酸，酸的加入量与2-噻吩甲醛的摩尔比为1：3。
9.根据权利要求7所述的一种2-噻吩乙酸的合成方法，其特征在于：所述Pinnick氧化包括下述步骤：在2-噻吩乙醛反应液中，加入双氧水溶液，然后在低温、弱酸条件下，滴加亚氯酸钠氧化，滴完反应1～2小时，加入亚硫酸氢钠固体至淀粉-碘化钾检测无氧化性，调pH＝1～2，二氯甲烷萃取、脱溶结晶，得到2-噻吩乙酸粗品，水重结晶得到产品。
10.根据权利要求9所述的一种2-噻吩乙酸的合成方法，其特征在于：所述氧化过程中氧化温度为-10～30℃，弱酸条件的pH值为2.5～6，以2-噻吩甲醛为1计，双氧水和亚氯酸钠用量当量为1～2.6和1～1.8。
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