CN109970793B - 一种合成碳十五三苯基膦盐的工艺方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成碳十五三苯基膦盐的工艺方法，该方法采用化合物(2)在酸催化下环化得到化合物(3)；化合物(3)与次卤酸(HXO)发生加成反应得到化合物(4)和化合物(5)的混合物；化合物(4)和化合物(5)的混合物在碱催化下发生卤化氢的消除反应得到化合物(6)和化合物(7)的混合物；化合物(6)和化合物(7)的混合物与三苯基膦反应得到终产品碳十五三苯基膦盐(1)。本发明的工艺方法收率和纯度不比现有的制备工艺差，并且整个工艺过程原料渠道简单，操作简单易控，可实现工业化。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种合成碳十五三苯基膦盐的工艺方法。
背景技术
在角黄素，β-胡萝卜素及维生素A及衍生物的制备中有一种关键中间体，其结构如式(1)所示：
X-为生Cl-、Br-、HSO- 4；
目前工业化该中间体都采取如下的方法，具体合成路线如下：
以柠檬醛与丙酮为原料在碱性环境下缩合生成假紫罗兰酮，然后酸催化环化成β-紫罗兰酮，再与氯乙烯基镁生成乙烯基-β-紫罗兰醇(vinyl-β-ionol)，最后在酸存在下与三苯基膦(triphenylphosphine)反应生成该中间体。该工艺路线中柠檬醛的合成技术难度与风险很大，因为柠檬醛的现行合成工艺中以丙酮、乙炔为起始原料的方法中要连续用到乙炔，并有加氢过程；而以异丁烯、甲醛为起始原料的工艺中要用到100Kg以上压力，并且在异戊烯醇氧化成异戊烯醛的过程中要用到300℃以上高温。因此，该合成碳十五三苯基膦盐路线的原料来源渠道及成本是个大问题。
发明内容
有鉴于此，有必要针对现有碳十五三苯基膦盐合成路线存在的原料来源复杂、工艺路线成本高等问题，提供一种新的合成碳十五三苯基膦盐的工艺方法。
本发明的技术方案为：
一种合成碳十五三苯基膦盐的工艺方法，包括如下步骤：
步骤一，化合物(2)在酸催化下环化得到化合物(3)；
步骤二，化合物(3)与次卤酸(HXO)发生加成反应得到化合物(4)和化合物(5)的混合物；
步骤三，化合物(4)和化合物(5)的混合物在碱催化下发生卤化氢的消除反应得到化合物(6)和化合物(7)的混合物；
步骤四，化合物(6)和化合物(7)的混合物与三苯基膦反应得到终产品碳十五三苯基膦盐(1)；
其合成路线如下：
进一步地，所述步骤一中环化反应的具体条件为：化合物(2)和酸的质量比为1:(1～8)，所述酸为磷酸、浓硫酸、三氟乙酸中的一种，反应温度为-5～10℃，反应溶剂为甲醇、石油醚、正己烷、甲苯中的一种或多种混合。
进一步地，所述步骤一中环化反应的具体条件优选为：化合物(2)和酸的质量比为1:(3～4)，所述酸为磷酸、浓硫酸、三氟乙酸中的一种，反应温度为-5～0℃，反应溶剂为甲醇与石油醚、正己烷、甲苯中的一种或多种混合，并且甲醇在混合溶剂中的比例为20～50％。
进一步地，所述甲醇在混合溶剂中的比例优选为20～25％。
进一步地，所述步骤二中加成反应的具体条件为：化合物(3)与次卤酸的摩尔比为1:(1～2)，所述次卤酸(HXO)为次氯酸或者次溴酸，反应温度为0～20℃。
进一步地，所述步骤二中加成反应的具体条件优选为：化合物(3)与次卤酸的摩尔比为1:1.1，所述次卤酸(HXO)为次氯酸或者次溴酸，反应温度为0～5℃。
进一步地，所述步骤三中消除反应的具体条件为：碱为碳酸钠、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种，反应温度为20～80℃。
进一步地，所述步骤三中消除反应的具体条件优选为：碱为氢氧化钠，反应温度为25～30℃。
进一步地，所述步骤四中化合物(6)和化合物(7)的混合物与三苯基膦反应的具体条件为：以浓硫酸、盐酸、氢溴酸中的一种为酸催化剂，化合物(6)和化合物(7)的混合物、三苯基膦、酸催化剂的摩尔比为1:(1～1.5):(0.8～2)，反应温度为15～80℃。
进一步地，所述步骤四中化合物(6)和化合物(7)的混合物与三苯基膦反应的具体条件优选为：以浓硫酸、盐酸、氢溴酸中的一种为酸催化剂，化合物(6)和化合物(7)的混合物、三苯基膦、酸催化剂的摩尔比为1:1.1:1.05，反应温度为30～40℃。
本发明的优势和有益效果是：
1.本发明提供了另外一种合成碳十五三苯基膦盐的路线，并且收率和纯度不比现有的制备工艺差；
2.本发明的起始原料——化合物(2)，即法尼烯已经被大规模的通过发酵途径生产，成本低，并且在维生素E的合成中大规模应用，因此，本发明的工艺路线具有很强的市场竞争力；
3.整个工艺过程操作简单易控，易实现工业化。
具体实施方式
在本发明的描述中，需要说明的是，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
实施例1
化合物(3)的制备
将100g化合物(2)与100g正己烷混合均匀后冷却到-20℃，得到混合液一；取300g98％的浓硫酸，滴加30g甲醇，滴加过程中控制温度不超过5℃，得到混合液二；将混合液二滴加到混合液一中，滴加过程中维持反应器温度在-5～
0℃，滴加结束检测原料消失即停止反应；然后将反应液缓慢加入到1000mL的冰水混合物中，保持体系温度低于10℃。分层后保留有机相，加入100mL水，并用8％的碳酸钠溶液调pH值到中性后，分层后保留有机相，有机相回收溶剂后精馏，得到化合物(3)70g，GC含量97％，收率70％。
实施例2
化合物(3)的制备
将100g化合物(2)与100g石油醚混合均匀后冷却到-20℃，得到混合液一；取100g三氟乙酸，滴加30g石油醚，滴加过程中控制温度不超过5℃，得到混合液二；将混合液二滴加到混合液一中，滴加过程中维持反应器温度在0～5℃，滴加结束检测原料消失即停止反应；然后将反应液缓慢加入到1000mL的冰水混合物中，保持体系温度低于10℃。分层后保留有机相，加入100mL水，并用8％的碳酸钠溶液调pH值到中性后，分层后保留有机相，有机相回收溶剂后精馏，得到化合物(3)56g，GC含量97.5％，收率56％。
实施例3
化合物(3)的制备(中试实验)
将500g化合物(2)与500g正己烷混合均匀后冷却到-20℃，得到混合液一；取1500g85％的浓磷酸，滴加150g甲醇，滴加过程中控制温度不超过5℃，得到混合液二；将混合液二滴加到混合液一中，滴加过程中维持反应器温度在-5～0℃，滴加结束检测原料消失即停止反应；然后将反应液缓慢加入到5L的冰水混合物中，保持体系温度低于10℃。分层后保留有机相，加入500mL水，并用8％的碳酸钠溶液调pH值到中性后，分层后保留有机相，有机相回收溶剂后精馏，得到化合物(3)361g，GC含量97.7％，收率72％。化合物(3)的核磁数据如下：
1H-NMR(δ,ppm)0.98(s,6H,C(CH3)2),1.42-1.51(m,2H,-CH2-),1.49(s,3H,-CH3),1.53-1.61-1.71(m,2H,-CH2-),1.71(s,3H,-CH3),1.81(t,2H,-CH2-),2.43(d,2H,-CH2-),5.12-5.23(m,2H,＝CH2),5.37(t,1H,H-4),6.34-6.61(m,1H,H-2)。
实施例4
化合物(4)和化合物(5)的混合物的制备
取20.4g(0.1mol)的化合物(3)，加入市售10％含量的次氯酸钠水溶液82g(0.11mol)，降温到0～5℃后在搅拌下滴加10％的稀硫酸54g，滴加时间为1h，滴加结束后维持此温度继续反应2h，静置分层，上层有机相用8％的碳酸钠调pH值到6.5，减压精馏得到21.8g产品，其中化合物(4)占42％，化合物(5)占57％；混合物的总收率为85％。
实施例5
化合物(4)和化合物(5)的混合物的制备
取20.4g(0.1mol)的化合物(3)，加入市售10％含量的次溴酸钠水溶液238g(0.2mol)，降温到10～15℃后在搅拌下滴加10％的稀硫酸108g，滴加时间为1.5h，滴加结束后维持此温度继续反应2h，静置分层，上层有机相用8％的碳酸钠调pH值到6.5，减压精馏得到12.8g产品，其中化合物(4)占43％，化合物(5)占56％；混合物的总收率为50％。
实施例6
化合物(4)和化合物(5)的混合物的制备(中试试验)
取1.02kg(5mol)的化合物(3)，加入市售10％含量的次氯酸钠水溶液4.1kg(5.5mol)，降温到0～5℃后在搅拌下滴加10％的稀硫酸2.7kg，滴加时间为3h，滴加结束后维持此温度继续反应2h，静置分层，上层有机相用8％的碳酸钠调pH值到6.5，减压精馏得到1.1kg产品，其中化合物(4)占42％，化合物(5)占57％；混合物的总收率为85.9％。
化合物(4)的核磁数据如下：
1H-NMR(δ,ppm)0.98(s,6H,C(CH3)2),1.34-1.73(m,4H,-CH2-CH2-),1.41(s,3H,-CH3),1.62-1.71(m,2H,-CH2(CH3)C＝),1.72(s,3H,-CH3),2.33-2.42(m,2H,-CH2-),3.63(t,1H,-CH-),5.22-5.89(m,3H,-CH＝CH2)。
化合物(5)的核磁数据如下：
1H-NMR(δ,ppm)0.98(s,6H,C(CH3)2),1.33-1.74(m,4H,-CH2-CH2-),1.42(s,3H,-CH3),1.65-1.72(m,2H,-CH2(CH3)C＝),1.74(s,3H,-CH3),2.40-2.52(m,2H,-CH2-),4.41(t,2H,-CH2-),4.23(t,1H,-CHCl-)；5.72-5.76(m,1H,-CH-)。
实施例7
化合物(6)和化合物(7)的混合物的制备
取30g化合物(4)和化合物(5)(氯代物)的混合物，加5％氢氧化钠水溶液100mL；维持反应温度在25～30℃，搅拌2个小时，气相跟踪，原料含量小于0.3％后结束反应，静置分层后保留有机相，有机相经减压精馏得到产品24g，其中式(6)占58％，式(7)占41％，收率为93.3％。
实施例8
化合物(6)和化合物(7)的混合物的制备
取30.1g化合物(4)和化合物(5)(溴代物)的混合物，加5％碳酸钠水溶液100mL；维持反应温度在75～80℃，搅拌2个小时，气相跟踪，原料含量小于0.3％后结束反应，静置分层后保留有机相，有机相经减压精馏得到产品19.8g，其中式(6)占57.5％，式(7)占41.5％，收率为90％。
实施例9
化合物(6)和化合物(7)的混合物的制备
取30g化合物(4)和化合物(5)(氯代物)的混合物，加19％乙醇钠水溶液100mL；维持反应温度在30～35℃，搅拌2个小时，气相跟踪，原料含量小于0.3％后结束反应，静置分层后保留有机相，有机相经减压精馏得到产品20.6g，其中式(6)占58.1％，式(7)占41.3％，收率为80％。
实施例10
化合物(6)和化合物(7)的混合物的制备(中试试验)
取1.5kg化合物(4)和化合物(5)(氯代物)的混合物，加5％氢氧化钠水溶液5L；维持反应温度在25～30℃，搅拌2个小时，气相跟踪，原料含量小于0.3％后结束反应，静置分层后保留有机相，有机相经减压精馏得到产品1.21kg，其中式(6)占58.4％，式(7)占41.1％，收率为94.1％。
化合物(6)的核磁数据如下：
1H-NMR(δ,ppm)0.98(s,6H,C(CH3)2),1.34-1.76(m,4H,-CH2-CH2-),1.43(s,3H,-CH3),1.64-1.71(m,2H,-CH2(CH3)C＝),1.73(s,3H,-CH3),4.12(d,2H,-CH2-),5.64(t,1H,H-2),6.61(s,1H,H-4)；6.62(s,1H,H-5)。
化合物(7)的核磁数据如下：
1H-NMR(δ,ppm)0.98(s,6H,C(CH3)2),1.33-1.72(m,4H,-CH2-CH2-),1.39(s,3H,-CH3),1.80-2.09(m,2H,-CH2(CH3)C＝),1.66(s,3H,-CH3),4.99-6.19(m,5H,vin yl)。
实施例11
碳十五三苯基膦盐——化合物(1)的制备
取化合物(6)和化合物(7)的混合物22g(0.1mol)加入到100ml的二氯甲烷中，再加入28.9g(0.11mol)的三苯基膦和10.29g(0.105mol)的98％的浓硫酸,反应温度在30～35℃搅拌8小时，气相跟踪反应，原料消失后停止反应；蒸馏除去二氯甲烷后加乙酸乙酯120ml在常温进行结晶，过滤，在50～70℃真空干燥得到化合物(1)50.6g,收率为90％，纯度为98.5％。
实施例12
碳十五三苯基膦盐——化合物(1)的制备
取化合物(6)和化合物(7)的混合物22g(0.1mol)加入到100ml的二氯甲烷中，再加入39.4g(0.15mol)的三苯基膦和20.3g(0.2mol)的浓盐酸(37％),反应温度在20～25℃搅拌8小时，气相跟踪反应，原料消失后停止反应；蒸馏除去二氯甲烷后加乙酸乙酯120ml在常温进行结晶，过滤，50～70℃真空干燥后得到化合物(1)37.6g,收率为75％，纯度为97％。
实施例13
碳十五三苯基膦盐——化合物(1)的制备
取化合物(6)和化合物(7)的混合物22g(0.1mol)加入到100ml的二氯甲烷中，再加入34.1g(0.13mol)的三苯基膦和16.2g(0.08mol)的40％氢溴酸,反应温度在75～80℃搅拌10小时，气相跟踪反应，原料消失后停止反应(还有水量都影响，含水越高，收率越差，所以尽量用各种酸的最高浓度)；蒸馏除去二氯甲烷后加乙酸乙酯120ml在常温进行结晶，过滤，50～70℃真空干燥后得到化合物(1)40.1g,收率为80％，纯度为98％。
实施例14
碳十五三苯基膦盐——化合物(1)的制备(中试试验)
取化合物(6)和化合物(7)的混合物1.1kg(5mol)加入到100ml的二氯甲烷中，再加入1.45kg(0.11mol)的三苯基膦和514.5g(0.105mol)的98％的浓硫酸,反应温度在30～35℃搅拌8小时，气相跟踪反应，原料消失后停止反应；蒸馏除去二氯甲烷后加乙酸乙酯6L在常温进行结晶，过滤，50～70℃真空干燥后得到化合物(1)2.6kg,收率为92.8％，纯度为99％。
综上，本发明具体实施例提供的合成碳十五三苯基膦盐的路线，中试试验的总收率达到54％，纯度达到99％，可实现工业化，并且整个工艺过程的原料和试剂的获得渠道简单，成本较低，工艺操作简单易控，具有很强的市场竞争力。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种合成碳十五三苯基膦盐的工艺方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤一，化合物(2)在酸催化下环化得到化合物(3)；
步骤二，化合物(3)与次卤酸(HXO)发生加成反应得到化合物(4)和化合物(5)的混合物；
步骤三，化合物(4)和化合物(5)的混合物在碱催化下发生卤化氢的消除反应得到化合物(6)和化合物(7)的混合物；
步骤四，化合物(6)和化合物(7)的混合物与三苯基膦反应得到终产品碳十五三苯基膦盐(1)；
其合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种合成碳十五三苯基膦盐的工艺方法，其特征在于：所述步骤一中环化反应的具体条件为：化合物(2)和酸的质量比为1:(1～8)，所述酸为磷酸、浓硫酸、三氟乙酸中的一种，反应温度为-5～10℃，反应溶剂为甲醇、石油醚、正己烷、甲苯中的一种或多种混合。
3.根据权利要求2所述的一种合成碳十五三苯基膦盐的工艺方法，其特征在于：所述步骤一中环化反应的具体条件优选为：化合物(2)和酸的质量比为1:(3～4)，所述酸为磷酸、浓硫酸、三氟乙酸中的一种，反应温度为-5～0℃，反应溶剂为甲醇与石油醚、正己烷、甲苯中的一种或多种混合，并且甲醇在混合溶剂中的比例为20～50％。
4.根据权利要求3所述的一种合成碳十五三苯基膦盐的工艺方法，其特征在于：所述甲醇在混合溶剂中的比例优选为20～25％。
5.根据权利要求1所述的一种合成碳十五三苯基膦盐的工艺方法，其特征在于：所述步骤二中加成反应的具体条件为：化合物(3)与次卤酸的摩尔比为1:(1～2)，所述次卤酸(HXO)为次氯酸或者次溴酸，反应温度为0～20℃。
6.根据权利要求5所述的一种合成碳十五三苯基膦盐的工艺方法，其特征在于：所述步骤二中加成反应的具体条件优选为：化合物(3)与次卤酸的摩尔比为1:1.1，所述次卤酸(HXO)为次氯酸或者次溴酸，反应温度为0～5℃。
7.根据权利要求1所述的一种合成碳十五三苯基膦盐的工艺方法，其特征在于：所述步骤三中消除反应的具体条件为：碱为碳酸钠、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种，反应温度为20～80℃。
8.根据权利要求7所述的一种合成碳十五三苯基膦盐的工艺方法，其特征在于：所述步骤三中消除反应的具体条件优选为：碱为氢氧化钠，反应温度为25～30℃。
9.根据权利要求1所述的一种合成碳十五三苯基膦盐的工艺方法，其特征在于：所述步骤四中化合物(6)和化合物(7)的混合物与三苯基膦反应的具体条件为：以浓硫酸、盐酸、氢溴酸中的一种为酸催化剂，化合物(6)和化合物(7)的混合物、三苯基膦、酸催化剂的摩尔比为1:(1～1.5):(0.8～2)，反应温度为15～80℃。
10.根据权利要求9所述的一种合成碳十五三苯基膦盐的工艺方法，其特征在于：所述步骤四中化合物(6)和化合物(7)的混合物与三苯基膦反应的具体条件优选为：以浓硫酸、盐酸、氢溴酸中的一种为酸催化剂，化合物(6)和化合物(7)的混合物、三苯基膦、酸催化剂的摩尔比为1:1.1:1.05，反应温度为30～40℃。
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