CN110759840B - 1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法 - Google Patents

1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了1,1‑二溴‑2,2‑双(氯甲基)环丙烷的合成方法，包括以下步骤：2‑氨基‑2‑羟基甲基丙烷‑1,3‑二醇和二氯亚砜进行氯取代反应得到(1,3‑二氯‑2‑(氯甲基)丙烷‑2‑基)氨基砜酮；(1,3‑二氯‑2‑(氯甲基)丙烷‑2‑基)氨基砜酮通过浓硫酸水溶液进行水解得到1,3‑二氯‑2‑氯甲基丙‑2‑胺硫酸盐；1,3‑二氯‑2‑氯甲基丙‑2‑胺硫酸盐在碱性条件下进行解盐，并关环得到2,2‑双(氯甲基)氮杂环丙烷；2,2‑双(氯甲基)氮杂环丙烷与亚硝酸钠反应得到3‑氯‑2‑氯甲基丙‑1‑烯；3‑氯‑2‑氯甲基丙‑1‑烯与三溴甲烷在碱性条件下反应生成1,1‑二溴‑2,2‑双(氯甲基)环丙烷。本发明制备方法简单，可进行放大生产。

Description

1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法
技术领域
本发明涉及一种有机合成方法，具体涉及1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法。
背景技术
1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷是临床候选药物双环(1.1.1)戊-1-胺的核心中间体。由于市场上有大量采购而导致双环(1.1.1)戊-1-胺的紧缺，而1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷正好是快捷合成双环(1.1.1)戊-1-胺的核心中间体。但目前的合成核心片段1,1-二溴-2,2- 双(氯甲基)环丙烷的几种方案存在收率低，放大困难等问题。
Lynchand K.M.和DaileyW.P.(参考J.Org.Chem.1995,60,4666)利用戊四醇为原料，采用如下反应式所示的路线制备1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷。此方法工艺步骤涉及到脱羧反应温度至少需要210℃，反应温度较高，条件苛刻，且最后一步生成的二溴卡宾在氢氧化钠溶液中，非常不稳定，放热极其剧烈，放大易冲料，造成无法控制情况。
Figure RE-RE-GDA0002317147820000011
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有合成1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的方法收率低、成本高、放大困难，目的在于提供1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法，解决现有合成1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的方法收率低、条件苛刻的问题。
本发明通过下述技术方案实现：
1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法，包括以下步骤：
A、制备(1,3-二氯-2-(氯甲基)丙烷-2-基)氨基砜酮：2-氨基-2-羟基甲基丙烷-1,3-二醇和二氯亚砜进行氯取代反应得到(1,3-二氯-2-(氯甲基)丙烷-2-基)氨基砜酮；
B、制备1,3-二氯-2-氯甲基丙-2-胺硫酸盐：(1,3-二氯-2-(氯甲基)丙烷-2-基)氨基砜酮通过浓硫酸水溶液进行水解得到1,3-二氯-2-氯甲基丙-2-胺硫酸盐；
C、制备2,2-双(氯甲基)氮杂环丙烷：1,3-二氯-2-氯甲基丙-2-胺硫酸盐在碱性条件下进行解盐，并关环得到2,2-双(氯甲基)氮杂环丙烷；
D、制备3-氯-2-氯甲基丙-1-烯：2,2-双(氯甲基)氮杂环丙烷与亚硝酸钠反应得到3-氯-2- 氯甲基丙-1-烯；
E：制备1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷：3-氯-2-氯甲基丙-1-烯与三溴甲烷在碱性条件下反应生成1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷。
上述1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法涉及的反应式为：
Figure RE-RE-GDA0002317147820000021
优选地，所述的1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法，包括以下具体步骤：
步骤A、(1,3-二氯-2-(氯甲基)丙烷-2-基)氨基砜酮的合成：将2-氨基-2-羟基甲基丙烷 -1,3-二醇溶于有机溶剂中，控温在20-40℃下加入二氯亚砜，降温至10-15℃加入吡啶，室温反应2小时，梯度升温至105-110℃反应10小时；反应结束后得到(1,3-二氯-2-(氯甲基) 丙烷-2-基)氨基砜酮的有机溶液；
步骤B、1,3-二氯-2-氯甲基丙-2-胺硫酸盐的合成：上述得到的(1,3-二氯-2-(氯甲基)丙烷-2-基)氨基砜酮的有机溶液在温度不超过25℃下，加入水和浓硫酸水溶液；升温至85-95℃反应15-22小时；反应结束后降至室温，静置，分出甲苯相，水相再用甲基叔丁基醚萃取，分出有机相，得到1,3-二氯-2-氯甲基丙-2-胺硫酸盐的水溶液；
步骤C、2,2-双(氯甲基)氮杂环丙烷的合成：将上述得到的1,3-二氯-2-氯甲基丙-2-胺硫酸盐的水溶液，降温至10℃，控温在10-20℃下加入氢氧化钠固体和氢氧化钠水溶液，控制pH为9-10，升温至40-45℃反应8小时；反应结束后得到2,2-双(氯甲基)氮杂环丙烷的水溶液；
步骤D、3-氯-2-氯甲基丙-1-烯的合成：将上述2,2-双(氯甲基)氮杂环丙烷的水溶液降温至5-10℃，加入亚硝酸钠和浓盐酸，升温至45-50℃反应5小时，反应结束后梯度升温至 95-110℃，常压蒸馏，分液，下层取出减压精馏，得到3-氯-2-氯甲基丙-1-烯；
步骤E、1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成：将上述得到的3-氯-2-氯甲基丙-1-烯、频那醇和相转移催化剂溶于三溴甲烷中，控温在18-25℃下滴加氢氧化钠和卤代盐水溶液，反应50小时；反应结束后，加入水和甲苯，通过垫硅藻土过滤，洗涤滤饼，合并滤液，分液，收集有机相，浓缩至小体积，加入正庚烷在0℃下析晶，过滤得到1,1-二溴-2,2-双(氯甲基) 环丙烷。
其中，上述1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法中，步骤A所述的2-氨基-2-羟基甲基丙烷-1,3-二醇与氯化亚砜的摩尔比为1：3.0-6.0，若二氯亚砜少于3.0当量，原料反应进行不彻底，若二氯亚砜超过6.0当量，则反应有大量废气产生；所述的有机溶剂为甲苯。
其中，上述1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法中，步骤B所述的(1,3-二氯-2- (氯甲基)丙烷-2-基)氨基砜酮与浓硫酸的摩尔比为1：1.0-1.5，所述的有机溶剂为甲苯。
其中，上述1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法中，步骤C所述的1,3-二氯-2- 氯甲基丙-2-胺硫酸盐与氢氧化钠，碳酸钾的摩尔比为1：2.0-4.0：1.0-2.0，所述的控制pH为 9-10。
其中，上述1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法中，步骤D所述的2,2-双(氯甲基)氮杂环丙烷与亚硝酸钠的摩尔比为1：1.0-1.2。
其中，上述1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法中，步骤E所述的3-氯-2-氯甲基丙-1-烯与三溴甲烷的摩尔比为1：2.0-4.0，若三溴甲烷小于2.0当量，原料反应进行较慢且不彻底，若三溴甲烷超过4.0当量，则反应产生大量废固。
其中，上述1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法中，步骤E所述的3-氯-2-氯甲基丙-1-烯与卤代盐的摩尔比为1：0.5-2.0，所述的卤代盐选自氟化钠、氯化钠、溴化钠、碘化钠、氟化钾、氯化钾、溴化钾或碘化钾，优选溴化钾，若溴化钾小于0.5当量，则反应放热明显，达不到控制温度的目的，若溴化钾超过2.0当量，则体系较粘稠，影响反应速率；所述的溴化钾需要溶解于氢氧化钠水溶液中，起到缓冲作用，加入溴化钾是为了让反应生成卡宾过程中产生的热量平稳放出，保证反应在工艺参数指定的温度范围内反应，以免放大冲料，反应变杂，控制反应温度，避免放大温度突然飙升无法控制而导致放大失败的目的，保证安全。
其中，上述1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法中，步骤E所述的相转移催化剂选自15-冠醚-5、18-冠醚-6、二苯并-18-冠醚-6等冠醚类催化剂，优选二苯并-18-冠醚-6。
本发明以便宜、易得的2-氨基-2-羟基甲基丙烷-1,3-二醇为起始原料，通过5步简单反应得到1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷。在最后一步卡宾反应中，加入卤代盐作为缓冲，极大减少瞬间放热量；同时采用频那醇和冠醚类催化剂催化反应，保证反应速率，提高反应速率，可有效提高收率；解决了现有合成1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的方法收率低、条件苛刻的问题。本发明提供的制备方法，工艺操作方便、安全、总收率高，最重要的是可进行放大生产。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
1、本发明1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法以便宜、易得的2-氨基-2-羟基甲基丙烷-1,3-二醇为起始原料，通过5步简单反应得到1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷，制备方法简单，可进行放大生产；
2、本发明1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法在最后一步卡宾反应中，加入卤代盐作为缓冲，极大减少瞬间放热量，保证反应在工艺参数指定的温度范围内反应，以免放大冲料，反应变杂，控制反应温度，避免放大温度突然飙升无法控制而导致放大失败的目的，保证安全；
3、本发明1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法采用频那醇和冠醚类催化剂催化反应，保证反应速率，提高反应速率，可有效提高收率。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明实施例的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明实施例的限定。在附图中：
图1为本发明反应示意图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例1
本发明1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法，包括以下步骤：2-氨基-2-羟基甲基丙烷-1,3-二醇和二氯亚砜进行氯取代反应得到(1,3-二氯-2-(氯甲基)丙烷-2-基)氨基砜酮；然后通过浓硫酸水溶液进行水解得到1,3-二氯-2-氯甲基丙-2-胺硫酸盐；跟着在碱性条件下解盐，并关环得到2,2-双(氯甲基)氮杂环丙烷；再与亚硝酸钠反应得到3-氯-2-氯甲基丙 -1-烯；最后与三溴甲烷在碱性条件下反应生成1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷。本发明以便宜、易得的2-氨基-2-羟基甲基丙烷-1,3-二醇为起始原料，通过5步简单反应得到1,1-二溴 -2,2-双(氯甲基)环丙烷，合成方法涉及的反应式为如图1所示。
实施例2
基于实施例1，本发明具体合成方法如下：
步骤A、(1,3-二氯-2-(氯甲基)丙烷-2-基)氨基砜酮的合成：将5kg2-氨基-2-羟基甲基丙烷-1,3-二醇溶于甲苯中，控温在20-40℃下加入25kg二氯亚砜，降温至10-15℃加入0.653kg 吡啶，室温反应2小时，梯度升温至105-110℃反应10小时；反应结束后得到9.18kg(1,3- 二氯-2-(氯甲基)丙烷-2-基)氨基砜酮的甲苯溶液，收率100％。
步骤B、1,3-二氯-2-氯甲基丙-2-胺硫酸盐的合成：将上述得到的9.18kg(1,3-二氯-2-(氯甲基)丙烷-2-基)氨基砜酮的甲苯溶液控制在温度不超过25℃下，加入水和浓硫酸水溶液；升温至85-95℃反应15-22小时；反应结束后降至室温，静置，分出甲苯相，水相再用甲基叔丁基醚萃取，分出有机相，得到7.28kg1,3-二氯-2-氯甲基丙-2-胺硫酸盐的水溶液，收率100％。
步骤C、2,2-双(氯甲基)氮杂环丙烷的合成：将上述得到的7.28kg1,3-二氯-2-氯甲基丙 -2-胺硫酸盐的水溶液，降温至10℃，控制10-20度加入4.3kg氢氧化钠固体和0.5kg氢氧化钠水溶液，控制pH为9-10，升温至40-45℃反应8小时；反应结束后得到5.78kg2,2-双(氯甲基)氮杂环丙烷的水溶液，收率100％。
步骤D、3-氯-2-氯甲基丙-1-烯的合成：将上述得到的5.78kg2,2-双(氯甲基)氮杂环丙烷的水溶液降温至5-10℃，加入3.4kg亚硝酸钠，11.4kg浓盐酸升温至45-50℃反应5小时，反应结束后梯度升温至95-110℃，常压蒸馏，分液，下层取出减压精馏，得到1.5kg3-氯-2- 氯甲基丙-1-烯，收率29.1％。
步骤E、1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成：将1.0kg3-氯-2-氯甲基丙-1-烯、37.6g 频那醇和28.6g二苯并-18-冠醚-6溶于4.2kg三溴甲烷中，控温在18-25度下滴加3.2kg氢氧化钠、和460g溴化钾溶于3.2kg水溶液，反应50小时；反应结束后，加入水和甲苯，通过垫硅藻土过滤，洗涤滤饼，合并滤液，分液，收集有机相，浓缩至小体积，加入正庚烷在0度下析晶，过滤，干燥得到1.185kg1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷，浅黄色固体，收率50％， HPLC纯度98.7％；1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ1.82(m,2H)，3.93～3.96(m,2H)，3.97～4.00(m,2H)。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
A、制备(1,3-二氯-2-(氯甲基)丙烷-2-基)氨基砜酮：2-氨基-2-羟基甲基丙烷-1,3-二醇和二氯亚砜进行氯取代反应得到(1,3-二氯-2-(氯甲基)丙烷-2-基)氨基砜酮；
B、制备1,3-二氯-2-氯甲基丙-2-胺硫酸盐：(1,3-二氯-2-(氯甲基)丙烷-2-基)氨基砜酮通过浓硫酸水溶液进行水解得到1,3-二氯-2-氯甲基丙-2-胺硫酸盐；
C、制备2,2-双(氯甲基)氮杂环丙烷：1,3-二氯-2-氯甲基丙-2-胺硫酸盐在碱性条件下进行解盐，并关环得到2,2-双(氯甲基)氮杂环丙烷；
D、制备3-氯-2-氯甲基丙-1-烯：2,2-双(氯甲基)氮杂环丙烷与亚硝酸钠反应得到3-氯-2-氯甲基丙-1-烯；
E：制备1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷：3-氯-2-氯甲基丙-1-烯与三溴甲烷在碱性条件下反应生成1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷。
2.根据权利要求1所述的1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
A、制备(1,3-二氯-2-(氯甲基)丙烷-2-基)氨基砜酮：将2-氨基-2-羟基甲基丙烷-1,3-二醇溶于有机溶剂中，控温在20-40℃下加入二氯亚砜，降温至10-15℃加入吡啶，室温反应2小时，梯度升温至105-110℃反应10小时，反应结束后得到(1,3-二氯-2-(氯甲基)丙烷-2-基)氨基砜酮的有机溶液；
B、制备1,3-二氯-2-氯甲基丙-2-胺硫酸盐：步骤A得到的(1,3-二氯-2-(氯甲基)丙烷-2-基)氨基砜酮的有机溶液在温度不超过25℃下，加入水和浓硫酸水溶液；升温至85-95℃反应15-22小时；反应结束后降至室温，静置，分出甲苯相，水相再用甲基叔丁基醚萃取，分出有机相，得到1,3-二氯-2-氯甲基丙-2-胺硫酸盐的水溶液；
C、制备2,2-双(氯甲基)氮杂环丙烷：将步骤B得到的1,3-二氯-2-氯甲基丙-2-胺硫酸盐的水溶液，降温至10℃，控制在10-20℃下加入氢氧化钠固体和氢氧化钠水溶液，控制pH为9-10，升温至40-45℃反应8小时；反应结束后得到2,2-双(氯甲基)氮杂环丙烷的水溶液；
D、制备3-氯-2-氯甲基丙-1-烯：将步骤C得到的2,2-双(氯甲基)氮杂环丙烷的水溶液降温至5-10℃，加入亚硝酸钠和浓盐酸，升温至45-50℃反应5小时，反应结束后梯度升温至95-110℃，常压蒸馏，分液，下层取出减压精馏，得到3-氯-2-氯甲基丙-1-烯；
E：制备1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷：将步骤D得到的3-氯-2-氯甲基丙-1-烯、频那醇和相转移催化剂溶于三溴甲烷中，控制温度在18-25℃下滴加氢氧化钠和卤代盐水溶液，反应50小时；反应结束后，加入水和甲苯，通过垫硅藻土过滤，洗涤滤饼，合并滤液，分液，收集有机相，浓缩至小体积，加入正庚烷在0℃下析晶，过滤得到1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷。
3.根据权利要求2所述的1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法，其特征在于，步骤A中2-氨基-2-羟基甲基丙烷-1,3-二醇与氯化亚砜的摩尔比为1：3.0-6.0，所述的有机溶剂为甲苯。
4.根据权利要求2所述的1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法，其特征在于，步骤B中(1,3-二氯-2-(氯甲基)丙烷-2-基)氨基砜酮与浓硫酸的摩尔比为1：1.0-1.5，所述的有机溶剂为甲苯。
5.根据权利要求2所述的1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法，其特征在于，步骤D中所述的2,2-双(氯甲基)氮杂环丙烷与亚硝酸钠的摩尔比为1：1.0-1.2。
6.根据权利要求2所述的1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法，其特征在于，步骤E中3-氯-2-氯甲基丙-1-烯与三溴甲烷的摩尔比为1：2.0-4.0，3-氯-2-氯甲基丙-1-烯与卤代盐的摩尔比为1：0.5-2.0，卤代盐选自氟化钠、氯化钠、溴化钠、碘化钠、氟化钾、氯化钾、溴化钾、碘化钾中的一种或多种，相转移催化剂为15-冠醚-5、18-冠醚-6、二苯并-18-冠醚-6中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法，其特征在于，步骤E中卤代盐为溴化钾，相转移催化剂为二苯并-18-冠醚-6。
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