CN104478715A

CN104478715A - 化合物的制备方法

Info

Publication number: CN104478715A
Application number: CN201410676440.9A
Authority: CN
Inventors: 王念; 黄焜; 杨琼峰; 宋伟
Original assignee: Waterstone Pharmaceuticals Wuhan Co Ltd
Current assignee: HUBEI WATERSTONE BIO-PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2014-11-21
Filing date: 2014-11-21
Publication date: 2015-04-01
Anticipated expiration: 2034-11-21
Also published as: CN104478715B

Abstract

本发明提供了一种制备式1所示化合物的方法，该方法包括：(1)在存在碱时，使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便获得式4所示化合物；以及(2)直接步骤(1)的反应产物与多聚甲醛进行接触，以便获得式1所示化合物；其中，在将步骤(1)的反应产物与多聚甲醛进行接触之前，向所述反应产物中添加弱酸以便中和所述反应产物中残余的所述碱。利用该方法能够有效地制备式1所示的化合物。

Description

化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体而言，本发明涉及式1所示化合物的制备方法。

背景技术

近年来，式1所示化合物在材料和医药行业中得到越来越多的应用。其作为一种重要中间体，不仅可以用于制备塑料光纤，在光纤通信行业发挥重要作用；另一方面，利用此类中间体为原料制备的聚合物，可以同一些活性高的药物结合后制作成药物，作为传递介质进入到人体内，从而将一些人体多余的钾、钠离子等排出体外。由于是聚合物，颗粒小，在人体内无法停留，因此十分容易被人体排出体外。从而发挥药效作用。

其中，R为C1～C3烷基；X为卤素，优选为氟、氯或溴。

α-氟代丙烯酸甲酯作为式1所示化合物中的一种，专利CN102211998报道用醚类作溶剂合成α-氟代丙烯酸甲酯，由于甲基叔丁基醚与产品不易分离，需要通过真空干燥中间体而除掉醚类，而烯醇钠盐中间体十分不稳定，干燥过程容易发生爆炸，生产十分危险，而其他高沸点醚类，反应后烯醇钠盐中间体的状态不好，不容易分离，因此也不可取，不易大批量生产。WO2014001365用烷烃代替醚类当反应溶剂，但是烷烃反应生成的烯醇钠盐中间体的状态不好，呈油状，不容易分离，因此也不适合工业化生产。

专利CN102211998中实施例1提出中间体不分离时合成α-氟代丙烯酸甲酯的方案，终产品收率仅30％，纯度也不高。此发明并未找到中间体不分离导致收率低的根本原因和解决方案，该发明仅提出分两步合成目标产物：步骤一缩合反应结束后得烯醇钠盐或烯醇钾盐中间，经过过滤、洗涤、离心、干燥，对中间体进行分离提纯，且采用了真空干燥的方法，再进入步骤二；对步骤二反应的最终产物通过盐水洗涤、硫酸钠干燥以除去水溶性杂质。但两步法操作步骤多，产品处理过程复杂，从而导致工艺操作繁琐，使用溶剂多，能耗多，增加了工艺成本，且涉及到不安全的真空干燥环节，不环保；最终造成产品损失大，影响产品收率和质量，不利于工业化生产。

因此，目前制备式1所示化合物的方法，仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种制备式1所示化合物的方法。

根据本发明的实施例，制备式1所示化合物的方法包括：(1)在存在碱时，使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便获得式4所示化合物；(2)直接步骤(1)的反应产物与多聚甲醛进行接触，以便获得式1所示化合物；

其中，在将步骤(1)的反应产物与多聚甲醛进行接触之前，向所述反应产物中添加弱酸以便中和所述反应产物中残余的所述碱

其中，R为C1～C3烷基，

X为卤素，优选氟、氯或溴。

根据本发明的实施例，本发明采用的起始原料廉价易得(式2和式3所示化合物均为市售可得的)，并且步骤少，合成工艺简洁。根据本发明的实施例，可以将两步反应设置在同一反应容器中进行一锅法操作。极大简化了工艺操作，提高生产效率，成本低。另外，根据本发明的实施例，产品收率、纯度高，副产物极少，工业三废容易处理，安全环保，有利于该化合物的工业化生产。根据本发明实施例的方法，制备式1所示化合物的总收率可以达到79.3％，产品纯度可以达到99.5％。相比之下，现有技术中仅能够达到30％的收率。

在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。在本文中，“化合物N”在本文中有时也称为“式N所示化合物”，在本文中N为1－4的任意整数，例如“化合物2”在本文中也可以称为“式2所示化合物”。

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

下面详细描述本发明具体实施例的制备式1所示化合物的方法。

步骤1)：在存在碱时，将式2所示化合物与式3所示化合物接触，生成式4所示化合物，具体反应式为：

由此，式2所示化合物在所述碱的进攻下失去酰基的一个α-氢原子，为E2消除反应，得到碳负离子，形成的碳负离子对式3所示化合物的羰基进行亲核进攻，进而脱去一分子的醇后，由于产物的α-氢与两个羰基邻近，因而有较强的酸性，会与反应物中的碱反应而以共轭碱的形式存在，即可得到所述的式4所示化合物。

根据本发明的实施例，优选采用的碱为选自甲醇钠，甲醇钾和叔丁醇钾中的至少一种，更优选甲醇钠。发明人惊奇地发现，通过采用这些碱能够显著地提高制备式1所示化合物的效率。根据本发明的具体实施例，所述式2所示化合物与所述碱的摩尔比为1：1.15～1.3，优选1：1.2。发明人发现，当碱的量过量时，可以提高式4所示化合物的生成效率，但当碱的量过高时，会造成成本提高，副产物增加等缺陷。经过大量筛选工作，发明人意外地发现，所述式2所示化合物与所述碱的摩尔比为1：1.15～1.3，优选1：1.2时，可以保证在经济的条件下，高效制备式4所示化合物。

根据本发明的实施例，在将步骤(1)的反应产物与多聚甲醛进行接触之前，向所述反应产物中添加弱酸以便中和所述反应产物中残余的所述碱，换句话说，可以通过添加弱酸来淬灭步骤(1)的反应体系。由此，可以保证步骤1)反应体系中不至于将过量碱带入步骤2)的反应过程中，而引起终产品与多聚甲醛在过量碱的环境下反应，生成杂质，导致产品收率和纯度不高。

在本文中所使用的术语“弱酸”是指在溶液中不完全电离的酸。如用常用HA表示酸，则对于弱酸而言，在水溶液中除了电离出质子H⁺外，仍有为数不少的HA在溶液当中。以下化学式可以表示这关系：在该水溶液处于平衡状态时，反应物及生成物的关系可用酸度系数(Ka)表示如下：Ka＝[H+][A-]/[HA]，显然Ka越大，就代表有越多的氢离子(H⁺)生成，其pH值也就愈小。弱酸的Ka值大约在1.8×10～55.5之间。根据本发明的实施例，可以用于本发明的弱酸的实例包括但不限于：砷酸、亚砷酸、硼酸、醋酸、柠檬酸、苯酚、甲酸、草酸、苯甲酸、碳酸、氰氢酸、铬酸、氢氟酸、碘酸、叠氮酸、亚硝酸、过氧化氢、次溴酸、次氯酸、次碘酸、磷酸、亚磷酸、氢硫酸、亚硫酸。

发明人经过大量的筛选工作，发现优选用于本发明的弱酸为选自醋酸，甲酸和磷酸中的至少一种，更优选醋酸。发明人惊奇地发现，利用这些弱酸可以有效地淬灭步骤1)反应后体系中过量的碱，并且不会对后续步骤(2)的反应造成不利影响，不需要进行纯化，直接可以将中和产物用于步骤(2)的反应。由此可以保证在经济的条件下，高效制备式4所示化合物。步骤1)完成后无需进行过滤、洗涤、离心和真空干燥，可以直接在同一反应容器中，进行步骤2)反应。由此，既简化了工艺步骤，又避免了真空干燥环节，保证经济、安全、高效的工业化生产。

根据本发明的实施例，在步骤1)中，使式2所示化合物与式3所示化合物反应的手段并不受特别限制，例如，在第一溶剂中，将所述式2所示化合物与所述式3所示化合物接触，从而获得式4所示化合物。

根据本发明的实施例，所述第一溶剂的具体种类并不受特别限制，根据本发明的具体实施例，第一溶剂为选自甲基叔丁基醚，二乙二醇二甲醚，氮氮二甲基甲酰胺，氮氮二甲基乙酰胺，二甲基亚砜中的至少一种，优选二甲基亚砜。由此，可以进一步提高制备式1所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，所述式2所示化合物与所述第一溶剂的重量比为1：4～1：8，优选1：6。由此，可以进一步提高制备式1所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，所述示2所示化合物与所述式3所示化合物的摩尔比为1：1～1.15，优选1：1.08。发明人发现，使所述式3所示化合物过量，可以保证式2所示化合物反应完全，从而使终产品式1所示化合物中所含的式2所示化合物杂质更少，式1所示化合物更易分离提纯，保证产品收率和纯度，但是如果式3所示化合物的用量过高的时候，会造成副反应增加，在步骤(1)的反应产物中副产物的含量增加，并且副产物难以去除，从而会降低制备式1所示化合物的效率。发明人经过大量的筛选工作，确定所述示2所示化合物与所述式3所示化合物的摩尔比为1：1～1.15，优选1：1.08时，能够实现高效制备式1所示化合物，并且步骤(1)的反应产物经过酸碱中和后，可以在不进行纯化的条件下，直接用于进行步骤(2)。

根据本发明的实施例，步骤1)进一步包括：1-1)将所述式2所示化合物和所述式3所示化合物溶解于第一溶剂中；1-2)在氮气气氛下，在0～35摄氏度，优选15～25摄氏度下，向步骤1-1)中所得的混合物中加入所述碱，加入时间1～2小时；1-3)碱加入完成后，控制反应体系的温度在35摄氏度以下，并且控制反应体系的真空度高于0.095Mpa。换句话说，步骤1)可以进一步包括：首先，将所述式2所示化合物和所述式3所示化合物溶解于第一溶剂中，体系用氮气置换；在0～35摄氏度，优选15～25摄氏度下，向步骤前面中所得的混合物中分批加入所述碱；在碱加入完成后，减压浓缩体系，控制体系真空度高于0.095Mpa，温度低于35摄氏度。由此，可以控制反应生成的副产物含量。根据本发明的实施例，可以通过分批加料的方式添加原料，由此，可以避免将原料一次性投入，发生放热反应，而引起体系温度过高，影响反应效果。同时，通过控制体系温度在0～35摄氏度可以实现式2所示化合物与式3所示化合物顺利进行。另外，发明人发现浓缩时控制体系真空度高于0.095Mpa，温度低于35摄氏度，由此可以将副产物排出反应体系，有利于反应向正方向进行，既可以加快反应进程，减少副反应发生，也使原料化合物2反应完全，同时可避免碱在体系因反应时间延长而被分解所导致的用量加大。

根据本发明的实施例，在步骤(1)所得到的反应产物中，副产物的含量为5～11重量％，优选8～10重量％，其中，所述副产物为甲醇和叔丁醇的至少之一。换句话说，根据本发明的具体实施例，所述式2所示化合物与所述式3所示化合物反应的副产物为甲醇或叔丁醇，根据本发明的具体实施例，控制其含量在5％～11％，优选8％～10％。本领域技术人员能够理解的是，副产物的含量越低越有利于后续反应的进行。但是，本发明的发明人发现，如果将副产物的含量控制在11％以下，优选10％以下，则后续反应步骤的效率不会受到任何影响，同时可以避免采用纯化步骤，显著地降低了制备成本。根据本发明的实施例，发明人发现，浓缩时控制体系真空度高于0.095Mpa，温度低于35摄氏度，由此可以将副产物排出反应体系，可以有效地将副产物的含量控制在前面设定的范围之内。另外，发明人发现如果需要将副产物的含量控制在5重量％以下，则需要借助额外的纯化手段，一方面会造成式4所示化合物的损失，最终造成式1所示化合物的总收率显著降低，另一方面，会造成成本的显著提高。发明人经过大量的筛选工作，意外地发现，通过控制反应条件，能够将步骤(1)的反应产物中副产物的含量控制在5～11重量％，优选8～10重量％，能够确保式1所示化合物的总收率，同时降低了生产成本。

根据本发明的实施例，在步骤2)中，所述式4所示化合物与多聚甲醛发生反应的手段并不受特别限制。优选，向步骤1)反应完成后的体系中分批加入多聚甲醛，进行步骤2)反应。由此，可以避免将原料一次性投入，发生放热反应，而引起体系温度过高，影响反应效果。

根据本发明的实施例，在步骤(2)中，在10～35摄氏度，优选15～25摄氏度的温度下，在存在阻聚剂时，直接将步骤(1)的反应产物与多聚甲醛进行接触1～2小时。根据本发明的实施例，所述阻聚剂为2,6-对二叔丁基对甲酚。根据本发明的实施例，所述式2所示化合物与所述多聚甲醛的摩尔比为1：0.8～1.2，优选1：1。此处阻聚剂是为了防止反应过程中式1所示化合物发生聚合，由此，可以进一步提高制备式1所示化合物的效率。发明人经过大量筛选工作，发现采用2,6-对二叔丁基对甲酚作为阻聚剂，能够有效地提高制备式1所示化合物的效率，同时不会降低最终式1所示化合物纯品纯度的降低。

根据本发明的具体实施例，所述式2所示化合物与所述多聚甲醛的摩尔比为1：0.8～1.2，优选1：1。由此，可以保证式4所示化合物与多聚甲醛在最适合的条件下发生反应，有利于进一步提高式1所示化合物的收率。发明人发现，如果多聚甲醛的量过低，则会造成反应效率低下，式4所示化合物反应不完全，如果多聚甲醛的量过高，则会造成副产物增加，反应产物成分复杂，后续分离处理程序复杂，显著降低了式1所示化合物的收率。

根据本发明的实施例，步骤1)和步骤2)可以在同一反应容器中进行一锅法反应，从而可得到式1所示化合物。

根据本发明的实施例，在步骤(2)之后，进一步包括：从步骤(2)的反应产物中纯化式1所示化合物。根据本发明的实施例，所述纯化是通过精馏处理进行的。根据本发明的实施例，在所述精馏处理之前，预先将步骤(2)的反应产物与水混合，其中，所述步骤(2)的反应产物与所述水的重量比为1：0.5～2.5，优选1：1。由此，可以避免体系中因存在由于存在酸碱中和产物，例如草酸盐和醋酸盐，而粘稠所导致的精馏过程不易进行。但是水的用量不能过高，否则会造成纯化效率低下。根据本发明的实施例，在所述精馏处理中，控制精馏馏分中所述式1所示化合物的含量不低于60重量％。根据本发明的实施例，在所述精馏处理之后，进一步包括精馏产物进行洗涤。根据本发明的实施例，所述洗涤包括利用饱和食盐水和纯水的至少之一进行。根据本发明的实施例，采用饱和食盐水进行至少两次洗涤。根据本发明的实施例，采用饱和食盐水洗涤后，再采用纯水进行至少一次洗涤。根据本发明的实施例，在所述洗涤之后，利用无水硫酸钠将进行干燥，以便获得式1所示化合物纯品。

换句话说，根据本发明的实施例，可对式1所示化合物进行纯化处理，得化合物1纯品，由此可以进一步提高式1所示化合物的纯度。根据本发明的具体实施例，式1所示化合物纯度可达到99.5％，为产品质量提供保障。特别对于式1所示化合物用于制作新药时，控制药品质量起到关键作用。根据本发明的实施例，通过精馏对所述式1所示化合物进行纯化。由此，进一步提高式1所示化合物的纯度。根据本发明的具体实施例，控制精馏馏分为含量不低于60％的所述式1所示化合物；通过控制馏分含量，确定产品与杂质、溶剂分离开，进一步提高式1所示化合物的纯度。根据本发明的具体实施例，所述式1所示化合物加水稀释，由此，避免体系中因存在草酸盐和醋酸盐而粘稠所导致的精馏过程不易进行。根据本发明的具体实施例，所述式2所示化合物与所述水的重量比为1：0.5～2.5，优选1：1。由此，进一步提高式1所示化合物的纯度。根据本发明的实施例，所述精馏步骤后用饱和食盐水洗涤所述式1所示化合物，以洗去水溶性杂质。根据本发明的具体实施例，洗涤次数为两次。由此，可以进一步提高式1所示化合物纯品收率和纯度。

根据本发明实施例的制备式1所示化合物的方法可以实现下列优点至少之一：

1、根据本发明实施例的制备式1所示化合物的方法可以高效制备式1所示化合物及其中间体；

2、根据本发明实施例的制备式1所示化合物的方法的合成工艺简洁，起始原料廉价易得，直接将两步反应在同一反应容器中进行一锅法操作，步骤少，极大简化了工艺操作，易控制，提高生产效率，成本低，有利于工业化大批量生产；

3、根据本发明实施例的制备式1所示化合物的方法产品收率、纯度大大提高，副产物极少，有利于该产品的工业化生产；

4、根据本发明实施例的制备式1所示化合物的方法通过从源头控制住终产品中引入杂质的关键因素，解决现有技术难题，推动技术进步；

5、根据本发明实施例的制备式1所示化合物的方法解决了现有技术中采用真空干燥这一生产环节所带来的安全隐患，既简化了工艺步骤，又避免了真空干燥环节，保证经济、安全、高效的工业化生产。

6、根据本发明实施例的制备式1所示化合物的方法提供了非常高纯度的目标产品，为其作为医药和材料行业中间体，特别是作为医药中间体生产新药时，减少产品杂质，控制药物质量提供保障。

本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

附图说明

图1显示了根据本发明的实施例1，所得产品的气相色谱图；

图2显示了根据本发明的实施例2，所得产品的气相色谱图；以及

图3显示了根据本发明的实施例3，所得产品的气相相色谱图。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

一般方法

化学反应方程式：

(1)合成2-氟丙烯酸甲酯

在氮气保护下，向反应瓶中加入氟乙酸甲酯，草酸二甲酯和溶剂二甲基亚砜(DMSO)，常温搅拌溶清后，控制温度0～35摄氏度下加入分批加入固体甲醇钠或甲醇钾，根据温度控制加入甲醇钠或甲醇钾的速度，加入完成后，减压浓缩掉生成的副产物甲醇，浓缩真空度大于0.095Mpa，温度控制在35摄氏度以下，浓缩至反应液中甲醇含量为5％～11％，氟乙酸甲酯含量低于0.5％，待反应合格后，加入弱酸猝灭掉过量的甲醇钠或者甲醇钾，然后加入阻聚剂2,6-对二叔丁基对甲酚后，开始分批加入多聚甲醛(paraformaldehyde)固体，控制温度在35摄氏度以下，加入完成后，保温1小时，开始取样，直到烯醇钠盐或烯醇钾盐中间体含量低于2％，检测体系中含2-氟丙烯酸甲酯的粗品的含量，计算得到的粗品收率。

(2)分离纯化

将上述得到的含2-氟丙烯酸甲酯的粗品溶液，加入水稀释后，通过减压精馏的方式，控制反应液温度低于75摄氏度，收集气相温度25～40摄氏度的馏分，收集馏分的接收罐，用低温冷却，并且加一个二级回收装置，当气相检测含2-氟丙烯酸甲酯的粗品含量大于60％后，用饱和食盐水洗涤，干燥后得到高纯度的合格产品。

分析测试：

仪器与测试：Agilent7890型气象色谱仪

FID检测器

色谱柱：DB-1701，60meters

分析方法：进样口250摄氏度，检测器：300摄氏度，柱温70摄氏度，保持10min，15摄氏度/min升至250摄氏度，保持10min，进样量1.0ul，分流比：1:35，载气流量：N₂：50ml/min，Air：450ml/min，H₂：40ml/min，流速：1ml/min。

实施例1

a、合成2-氟丙烯酸甲酯

向3000mL反应瓶中加入氟乙酸甲酯184.2g(2.0mol)，草酸二甲酯256.0g(2.16mol)和二甲基亚砜1104.0g(14.1mol)后，用氮气置换两次后，常温搅拌溶解，待反应液溶解澄清后，开始分批加入甲醇钠固体124.3g(2.3mol)，控制温度15～25摄氏度，1小时后加入完成，开始减压浓缩反应液，真空度≥0.095Mpa，反应液温度35摄氏度，浓缩两小时后，取样中控，甲醇含量9.4％，氟乙酸甲酯含量0.3％,反应合格后，加入醋酸淬灭反应液，加入阻聚剂2,6-对二叔丁基对甲酚0.1g，然后分批加入多聚甲醛60g(2.0mol)，控制温度20～25摄氏度，加入完成后，保温搅拌1小时，取样中控，烯醇钠盐中间体0.15％，2-氟丙烯酸甲酯含量9.9％，粗品收率81.4％。

b、分离纯化

将上述得到的粗品反应液，加入水184.2g(10.2mol)，室温搅拌均匀后，开始减压精馏，反应液缓慢升温，控制真空度0.098Mpa，开始全回流，等到气相温度稳定后，开始接收气相温度25～40摄氏度馏分，接收罐用冷却液降温，接收罐后面采用二级回收装置，缓慢升温至反应液温度75摄氏度，停止接收，收集到210.0g粗品，将接受到的粗品溶液检测，含量65％(GC)，将粗品加入饱和食盐水210.0g洗涤一次后，分层得到有机层135g，继续水洗二次后，得到产品130g，加入无水硫酸钠20g，干燥，得到产品125g，总收率60.1％，GC纯度99.6％，所得产品的气相色谱(GC)图见图1。

实施例2

a、合成2-氟丙烯酸甲酯

向3000mL反应瓶中加入氟乙酸甲酯184.2g(2.0mol)，草酸二甲酯272.0g(2.3mol)和二甲基亚砜736.0g(9.4mol)后，用氮气置换两次后，常温搅拌溶解，待反应液溶解澄清后，开始分批加入甲醇钾固体161.3g(2.3mol)，控制温度15～25摄氏度，1小时后加入完成，开始减压浓缩反应液，真空度≥0.095Mpa，反应液温度25摄氏度，浓缩两小时后，取样中控，甲醇含量8.0％，氟乙酸甲酯含量0.1％,反应合格后，加入醋酸淬灭反应液，，加入阻聚剂2,6-对二叔丁基对甲酚0.1g，然后分批加入多聚甲醛60g(2.0mol)，控制温度20～25摄氏度，加入完成后，保温搅拌1小时，取样中控，烯醇钠盐中间体0.05％，2-氟丙烯酸甲酯含量8.5％，粗品收率71.4％。

b、分离纯化

将上述得到的粗品反应液，加入水184.0g(10.2mol)，室温搅拌均匀后，开始减压精馏，反应液缓慢升温，控制真空度0.098Mpa，开始全回流，等到气相温度稳定后，开始接收气相温度25～40摄氏度馏分，接收罐用冷却液降温，接收罐后面采用二级回收装置，缓慢升温至反应液温度75摄氏度，停止接收，收集到180.0g粗品，将接受到的粗品溶液检测，含量60％(GC)，将粗品加入饱和食盐水180.0g洗涤一次后，分层得到有机层115g，继续水洗二次后，得到产品105g，加入无水硫酸钠20g，干燥，得到产品100g，总收率48.1％，GC纯度99.4％，所得产品的气相色谱(GC)图见图2。

实施例3

a、合成2-氟丙烯酸甲酯

向3000mL反应瓶中加入氟乙酸甲酯184.2g(2.0mol)，草酸二甲酯256.0g(2.16mol)和二甲基亚砜1104.0g(14.1mol)后，用氮气置换两次后，常温搅拌溶解，待反应液溶解澄清后，开始分批加入甲醇钠固体140.5g(2.6mol)，控制温度5～15摄氏度，1小时后加入完成，开始减压浓缩反应液，真空度≥0.095Mpa，反应液温度28摄氏度，浓缩两小时后，取样中控，甲醇含量9.0％，氟乙酸甲酯含量0.05％,反应合格后，加入磷酸淬灭反应液，加入阻聚剂2,6-对二叔丁基对甲酚0.1g，然后分批加入多聚甲醛60g(2.0mol)，控制温度10～15摄氏度，加入完成后，保温搅拌1小时，取样中控，烯醇钠盐中间体0.05％，2-氟丙烯酸甲酯含量10.5％，粗品收率87.0％。

b、分离纯化

将上述得到的粗品反应液，加入水184.0g(10.2mol)，室温搅拌均匀后，开始减压精馏，反应液缓慢升温，控制真空度0.098Mpa，开始全回流，等到气相温度稳定后，开始接收气相温度25～40摄氏度馏分，接收罐用冷却液降温，接收罐后面采用二级回收装置，缓慢升温至反应液温度75摄氏度，停止接收，收集到230.0g粗品，将接受到的粗品溶液检测，含量70％(HPLC)，将粗品加入饱和食盐水230.0g洗涤一次后，分层得到有机层160g，继续水洗二次后，得到产品155g，加入无水硫酸钠20g，干燥，得到产品150g，总收率72.1％，GC纯度99.2％，所得产品的气相色谱(GC)图见图3。

实施例4

a、合成2-氟丙烯酸甲酯

向3000mL反应瓶中加入氟乙酸甲酯184.2g(2.0mol)，草酸二甲酯256.0g(2.16mol)和二甲基亚砜1104.0g(14.1mol)后，用氮气置换两次后，常温搅拌溶解，待反应液溶解澄清后，开始分批加入甲醇钠固体124.3g(2.3mol)，控制温度15～25摄氏度，1小时后加入完成，开始减压浓缩反应液，真空度≥0.095Mpa，反应液温度25摄氏度，浓缩两小时后，取样中控，甲醇含量9.4％，氟乙酸甲酯含量0.3％,反应合格后，加入醋酸淬灭反应液，加入阻聚剂2,6-对二叔丁基对甲酚0.1g，然后分批加入多聚甲醛48g(1.6mol)，控制温度20～25摄氏度，加入完成后，保温搅拌1小时，取样中控，烯醇钠盐中间体1.8％，2-氟丙烯酸甲酯含量9.0％，粗品收率76.0％。

b、分离纯化

将上述得到的粗品反应液，加入水184.0g(10.2mol)，室温搅拌均匀后，开始减压精馏，反应液缓慢升温，控制真空度0.098Mpa，开始全回流，等到气相温度稳定后，开始接收气相温度25～40摄氏度馏分，接收罐用冷却液降温，接收罐后面采用二级回收装置，缓慢升温至反应液温度75摄氏度，停止接收，收集到200.0g粗品，将接受到的粗品溶液检测，含量68％(HPLC)，将粗品加入饱和食盐水200.0g洗涤一次后，分层得到有机层140g，继续水洗二次后，得到产品130g，加入无水硫酸钠20g，干燥，得到产品115g，总收率55.3％，GC纯度99.3％。

实施例5

a、合成2-氟丙烯酸甲酯

向3000mL反应瓶中加入氟乙酸甲酯184.2g(2.0mol)，草酸二甲酯272.0g(2.3mol)和二甲基亚砜1473.6g(18.7mol)后，用氮气置换两次后，常温搅拌溶解，待反应液溶解澄清后，开始分批加入甲醇钠固体140.5g(2.6mol)，控制温度15～25摄氏度，1小时后加入完成，开始减压浓缩反应液，真空度≥0.095Mpa，反应液温度35摄氏度，浓缩两小时后，取样中控，甲醇含量11.0％，氟乙酸甲酯含量0.3％,反应合格后，加入醋酸淬灭反应液，，加入阻聚剂2,6-对二叔丁基对甲酚0.1g，然后分批加入多聚甲醛72g(2.4mol)，控制温度20～35摄氏度，加入完成后，保温搅拌1小时，取样中控，烯醇钠盐中间体0.15％，2-氟丙烯酸甲酯含量10.4％，粗品收率85.4％。

b、分离纯化

将上述得到的粗品反应液，加入水460.5g(25.6mol)，室温搅拌均匀后，开始减压精馏，反应液缓慢升温，控制真空度0.098Mpa，开始全回流，等到气相温度稳定后，开始接收气相温度25～40摄氏度馏分，接收罐用冷却液降温，接收罐后面采用二级回收装置，缓慢升温至反应液温度75摄氏度，停止接收，收集到280.0g粗品，将接受到的粗品溶液检测，含量62％(GC)，将粗品加入饱和食盐水280.0g洗涤一次后，分层得到有机层170g，继续水洗二次后，得到产品160g，加入无水硫酸钠20g，干燥，得到产品165g，总收率79.3％，GC纯度99.4％。

实施例6

a、合成2-氟丙烯酸甲酯

向3000mL反应瓶中加入氟乙酸甲酯184.2g(2.0mol)，草酸二甲酯256.0g(2.16mol)和二甲基亚砜736.8g(9.43mol)后，用氮气置换两次后，常温搅拌溶解，待反应液溶解澄清后，开始分批加入甲醇钠固体124.3g(2.3mol)，控制温度0～15摄氏度，1小时后加入完成，开始减压浓缩反应液，真空度≥0.095Mpa，反应液温度25摄氏度，浓缩两小时后，取样中控，甲醇含量5.0％，氟乙酸甲酯含量0.1％,反应合格后，加入醋酸淬灭反应液，加入阻聚剂2,6-对二叔丁基对甲酚0.1g，然后分批加入多聚甲醛48g(1.6mol)，控制温度10～25摄氏度，加入完成后，保温搅拌1小时，取样中控，烯醇钠盐中间体0.2％，2-氟丙烯酸甲酯含量8.9％，粗品收率73.4％。

b、分离纯化

将上述得到的粗品反应液，加入水92.0g(5.1mol)，室温搅拌均匀后，开始减压精馏，反应液缓慢升温，控制真空度0.098Mpa，开始全回流，等到气相温度稳定后，开始接收气相温度25～40摄氏度馏分，接收罐用冷却液降温，接收罐后面采用二级回收装置，缓慢升温至反应液温度75摄氏度，停止接收，收集到190.0g粗品，将接受到的粗品溶液检测，含量75％(GC)，将粗品加入饱和食盐水190.0g洗涤一次后，分层得到有机层140g，继续水洗二次后，得到产品130g，加入无水硫酸钠20g，干燥，得到产品123g，总收率59.1％，GC纯度99.5％。

实施例7

以氟乙酸甲酯和草酸二甲酯为原料，甲基叔丁基醚(MTBE)和二甲基亚砜为混合溶剂，合成2-氟丙烯酸甲酯。

化学反应方程式：

a、2-氟丙烯酸甲酯的合成，混合溶剂。

向3000mL反应瓶中加入氟乙酸甲酯184.2g(2.0mol)，草酸二甲酯256.0g(2.16mol)甲基叔丁基醚368.0g(4.2mol)和二甲基亚砜736.0g(9.4mol)后，用氮气置换两次后，常温搅拌溶解，待反应液溶解澄清后，开始分批加入甲醇钠固体124.3g(2.3mol)，控制温度15～25摄氏度，1小时后加入完成，开始减压浓缩反应液，真空度≥0.095Mpa，反应液温度25摄氏度，浓缩两小时后，取样中控，甲醇含量11.0％，氟乙酸甲酯含量0.2％,反应合格后，加入醋酸淬灭反应液，加入阻聚剂2,6-对二叔丁基对甲酚0.1g，然后分批加入多聚甲醛60g(2.0mol)，控制温度20～25摄氏度，加入完成后，保温搅拌1小时，取样中控，烯醇钠盐中间体0.15％，2-氟丙烯酸甲酯含量10.0％，粗品收率75.4％。

b、分离纯化

将上述得到的粗品反应液，加入水184.0g(10.2mol)，室温搅拌均匀后，开始减压精馏，反应液缓慢升温，控制真空度0.098Mpa，开始全回流，等到气相温度稳定后，开始接收气相温度25～40摄氏度馏分，接收罐用冷却液降温，接收罐后面采用二级回收装置，缓慢升温至反应液温度75摄氏度，停止接收，收集到215.0g粗品，将接受到的粗品溶液检测，含量63％(HPLC)，将粗品加入饱和食盐水215.0g洗涤一次后，分层得到有机层135g，继续水洗二次后，得到产品130g，加入无水硫酸钠20g，干燥，得到产品123g，总收率59.1％，GC纯度99.0％。

实施例8

化学反应方程式：

a、合成2-氟丙烯酸乙酯

向3000mL反应瓶中加入氟乙酸乙酯212.0g(2.0mol)，草酸二甲酯256.0g(2.16mol)和二甲基亚砜1104.0g(14.1mol)后，用氮气置换两次后，常温搅拌溶解，待反应液溶解澄清后，开始分批加入甲醇钠固体124.3g(2.3mol)，控制温度15～25摄氏度，1小时后加入完成，开始减压浓缩反应液，真空度≥0.095Mpa，反应液温度25摄氏度，浓缩两小时后，取样中控，甲醇含量10.4％，氟乙酸乙酯含量0.1％,反应合格后，加入醋酸淬灭反应液，加入阻聚剂2,6-对二叔丁基对甲酚0.1g，然后分批加入多聚甲醛60g(2.0mol)，控制温度20～25摄氏度，加入完成后，保温搅拌1小时，取样中控，烯醇钠盐中间体0.1％，2-氟丙烯酸乙酯含量10.4％，粗品收率85.4％。

b、分离纯化

将上述得到的粗品反应液，加入水212.0g(11.8mol)，室温搅拌均匀后，开始减压精馏，反应液缓慢升温，控制真空度0.098Mpa，开始全回流，等到气相温度稳定后，开始接收气相温度25～40摄氏度馏分，接收罐用冷却液降温，接收罐后面采用二级回收装置，缓慢升温至反应液温度75摄氏度，停止接收，收集到235.0g粗品，将接受到的粗品溶液检测，含量68％(GC)，将粗品加入饱和食盐水235.0g洗涤一次后，分层得到有机层160g，继续水洗二次后，得到产品155g，加入无水硫酸钠20g，干燥，得到产品150g，总收率63.6％，GC纯度99.5％。

实施例9

化学反应方程式：

a、合成2-氯丙烯酸甲酯

向3000mL反应瓶中加入氯乙酸甲酯217g(2.0mol)，草酸二甲酯256.0g(2.16mol)和二甲基亚砜1104.0g(14.1mol)后，用氮气置换两次后，常温搅拌溶解，待反应液溶解澄清后，开始分批加入甲醇钠固体124.3g(2.3mol)，控制温度15～25摄氏度，1小时后加入完成，开始减压浓缩反应液，真空度≥0.095Mpa，反应液温度25摄氏度，浓缩两小时后，取样中控，甲醇含量9.4％，氟乙酸甲酯含量0.3％,反应合格后，加入醋酸淬灭反应液，加入阻聚剂2,6-对二叔丁基对甲酚0.1g，然后分批加入多聚甲醛60g(2.0mol)，控制温度20～25摄氏度，加入完成后，保温搅拌1小时，取样中控，烯醇钠盐中间体0.15％，2-氯丙烯酸甲酯含量9.0％，粗品收率84.0％。

b、分离纯化

将上述得到的粗品反应液，加入水184.0g(10.2mol)，室温搅拌均匀后，开始减压精馏，反应液缓慢升温，控制真空度0.098Mpa，开始全回流，等到气相温度稳定后，开始接收气相温度25～40摄氏度馏分，接收罐用冷却液降温，接收罐后面采用二级回收装置，缓慢升温至反应液温度75摄氏度，停止接收，收集到250.0g粗品，将接受到的粗品溶液检测，含量63％(GC)，将粗品加入饱和食盐水250.0g洗涤一次后，分层得到有机层150g，继续水洗二次后，得到产品145g，加入无水硫酸钠20g，干燥，得到产品140g，总收率58.1％，GC纯度99.3％。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims

1.一种制备式1所示化合物的方法，其特征在于，包括：

(1)在存在碱时，使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便获得式4所示化合物；以及

(2)直接步骤(1)的反应产物与多聚甲醛进行接触，以便获得式1所示化合物；

其中，在将步骤(1)的反应产物与多聚甲醛进行接触之前，向所述反应产物中添加弱酸以便中和所述反应产物中残余的所述碱，

其中，R为C1～C3烷基，

X为卤素，优选氟、氯或溴。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述碱为选自甲醇钠，甲醇钾和叔丁醇钾中的至少一种，优选甲醇钠；

任选的，在步骤(1)中，所述式2所示化合物与所述碱的摩尔比为1：1.15～1.3，优选1：1.2。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述弱酸为选自醋酸，甲酸和磷酸中的至少一种，优选醋酸。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在步骤1)中，在第一溶剂中，使所述式2所示化合物与所述式3所示化合物接触，

其中，所述第一溶剂为选自甲基叔丁基醚，二乙二醇二甲醚，氮氮二甲基甲酰胺，氮氮二甲基乙酰胺，二甲基亚砜中的至少一种，优选二甲基亚砜；

任选的，所述式2所示化合物与所述第一溶剂的重量比为1：4～1：8，优选1：6。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述示2所示化合物与所述式3所示化合物的摩尔比为1：1.05～1.15，优选1：1.08。

6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤1)进一步包括：

1-1)将所述式2所示化合物和所述式3所示化合物溶解于第一溶剂中；

1-2)在氮气气氛下，在0～35摄氏度，优选15～25摄氏度下，向步骤1-1)中所得的混合物中加入所述碱，加入时间1～2小时；

1-3)碱加入完成后，控制反应体系的温度在35摄氏度以下，并且控制反应体系的真空度高于0.095Mpa。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤(1)所得到的反应产物中，副产物的含量为5～11重量％，优选8～10重量％，其中，所述副产物为甲醇和叔丁醇的至少之一。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，

在10～35摄氏度，优选15～25摄氏度的温度下，在存在阻聚剂时，直接将步骤(1)的反应产物与多聚甲醛进行接触1～2小时；

任选的，所述阻聚剂为2,6-对二叔丁基对甲酚；

任选的，所述式2所示化合物与所述多聚甲醛的摩尔比为1：0.8～1.2，优选1：1。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)之后，进一步包括：

从步骤(2)的反应产物中纯化式1所示化合物，

任选的，所述纯化是通过精馏处理进行的，

任选的，在所述精馏处理之前，预先将步骤(2)的反应产物与水混合，其中，所述步骤(2)的反应产物与所述水的重量比为1：0.5～2.5，优选1：1，

任选的，在所述精馏处理中，控制精馏馏分中所述式1所示化合物的含量不低于60重量％，

任选的，在所述精馏处理之后，进一步包括精馏产物进行洗涤，

任选的，所述洗涤包括利用饱和食盐水和纯水的至少之一进行，

任选的，采用饱和食盐水进行至少两次洗涤，

任选的，采用饱和食盐水洗涤后，再采用纯水进行至少一次洗涤，

任选的，在所述洗涤之后，利用无水硫酸钠将进行干燥，以便获得式1所示化合物纯品。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)和(2)是在相同容器中进行的。