CN104844667A - 一种药物中间体卤素水解新方法 - Google Patents
一种药物中间体卤素水解新方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104844667A CN104844667A CN201510179771.6A CN201510179771A CN104844667A CN 104844667 A CN104844667 A CN 104844667A CN 201510179771 A CN201510179771 A CN 201510179771A CN 104844667 A CN104844667 A CN 104844667A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydrolysis
- compound
- reaction
- formula
- compound shown
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 C[C@]([C@](*)O[C@@]1COC(c2ccccc2)=O)([C@@]1OC(c1ccccc1)=O)F Chemical compound C[C@]([C@](*)O[C@@]1COC(c2ccccc2)=O)([C@@]1OC(c1ccccc1)=O)F 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Abstract
本发明公开了一种药物中间体卤素水解新方法,属于化学合成领域。该水解方法是在溶剂水存在的条件下进行水解反应。本发明所提供的水解方法不仅大大提高原料的利用率,减少有机固废的产生,节省了反应成本,同时反应操作极为简便,产品转化率高,有益于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明提供了一种式Ⅱ所示化合物及其空间异构体式Ⅲ所示化合物进行水解得到化合物Ⅰ的方法。该方法提供了一种新颖的回收路线,具有成本低,副产物少,收率高的特点。具体涉及有机合成领域。
背景技术
式Ⅰ所示化合物是制备药物中间体式Ⅱ所示化合物的重要原料。在制备式Ⅱ所示化合物的过程中会生成其空间异构体式Ⅲ所示化合物。而在以前的工艺中式Ⅲ所示化合物不能再利用,只能丢弃从而造成资源浪费。
其中,R基可以是Cl,Br等一系列卤素基团。
发明内容
本发眀提供了一种卤素水解回收式Ⅱ所示化合物和/式Ⅲ所示化合物的方法,该方法可将式Ⅱ所示化合物和/式Ⅲ所示化合物将以高选择性的转化为式Ⅰ所示化合物。该方法不仅大大提高了原料的利用率,减少有机固废的产生,节省了反应成本,同时反应操作极为简便,产品转化率高,有益于工业化大规模生产。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现:
一种药物中间体卤素水解新方法,该方法是式Ⅳ所示化合物在缚酸剂存在的条件下进行水解反应,反应溶剂为水;
其中,R为Cl或Br。
其中,所述的缚酸剂为碳酸铯和碳酸银中的至少一种;式Ⅳ所示化合物:缚酸剂的摩尔比为1:0.1~0.3。该反应温度为30~60℃,优选反应温度为40~50℃。
在本发明技术方案中,式Ⅳ所示化合物为式Ⅱ所示化合物和/或式Ⅲ所示化合物;
本发明还提供了另一种药物中间体卤素水解新方法,该方法是式Ⅳ所示化合物在只有溶剂水存在的条件下进行水解反应;
其中,R为Cl或Br。在该反应中,水解反应的温度为80~100℃;优选水解反应的温度为90~100℃。
其中,式Ⅳ所示化合物为式Ⅱ所示化合物和/或式Ⅲ所示化合物;
本发明的有益效果:
本发明所提供的水解方法不仅大大提高原料的利用率,减少有机固废的产生,节省了反应成本,同时反应操作极为简便,产品转化率高,有益于工业化大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明,但本发明的保护范围不限于此:
实施例1
化合物Ⅱ、化合物Ⅲ的水解(化合物Ⅱ、化合物Ⅲ中R基为Cl)
向100ml反应瓶中加入化合物Ⅱ和化合物Ⅲ(共3.93g,10mmol),10ml水,搅拌混合后,升温至100℃回流,升温过程中体系逐渐澄清,搅拌2h。点板检测原料完全反应。
向体系加入20ml二氯甲烷萃取体系,二氯甲烷层干燥,减压回收干溶剂得到化合物Ⅰ3.7g,收率98.8%。
实施例2
化合物Ⅱ、化合物Ⅲ的水解(化合物Ⅱ、化合物Ⅲ中R基为Br)
向100ml反应瓶中加入化合物Ⅱ和化合物Ⅲ(共8.74g,20mmol),20ml水,搅拌混合后,升温至100℃回流,升温过程中体系逐渐澄清,搅拌2h。点板检测原料完全反应。
向体系加入40ml二氯甲烷萃取体系,二氯甲烷层干燥,减压回收干溶剂得到化合物Ⅰ7.36g,收率98.3%。
实施例3
化合物Ⅱ、化合物Ⅲ的水解(化合物Ⅱ、化合物Ⅲ中R基为Br)
向100ml反应瓶中加入化合物Ⅱ和化合物Ⅲ(共6.56g,15mmol),15ml水,再加入碳酸银(1.24g,4.5mmol)搅拌混合后,升温至40℃,升温过程中体系逐渐澄清,搅拌2h。点板检测原料完全反应。
向体系加入30ml二氯甲烷萃取体系,二氯甲烷层干燥,减压回收干溶剂得到化合物Ⅰ5.55g,收率98.8%。
实施例4
化合物Ⅱ、化合物Ⅲ的水解(化合物Ⅱ、化合物Ⅲ中R基为Br)
向100ml反应瓶中加入化合物Ⅱ和化合物Ⅲ(共4.37g,10mmol),10ml水,再加入碳酸铯(0.98g,3mmol)搅拌混合后,升温至50℃,升温过程中体系逐渐澄清,搅拌2h。点板检测原料完全反应。
向体系加入20ml二氯甲烷萃取体系,二氯甲烷层干燥,减压回收干溶剂得到化合物Ⅰ3.65g,收率97.5%。
对比例1
化合物Ⅱ、化合物Ⅲ的水解(化合物Ⅱ、化合物Ⅲ中R基为Cl)
向100ml反应瓶中加入化合物Ⅱ和化合物Ⅲ(7.86g,20mmol),20ml水,再加入碳酸银(5.5g,20mmol)搅拌混合后,升温至45℃,升温过程中体系逐渐澄清,搅拌2h。点板检测原料完全反应,出现一个杂质点。
向体系加入40ml二氯甲烷萃取体系,二氯甲烷层干燥,减压回收干溶剂得到化合物Ⅰ5.2g,收率69.4%。出现Bz保护基脱落的杂质。
对比例2
化合物Ⅱ、化合物Ⅲ的水解(化合物Ⅱ、化合物Ⅲ中R基为Cl)
向100ml反应瓶中加入化合物Ⅰ或化合物Ⅱ(3.93g,10mmol),10ml水,再加入碳酸银(0.55g,2mmol)搅拌混合后,升温至80℃,滴加过程中体系逐渐澄清,搅拌2h。点板检测原料完全反应,出现一个杂质点。
向体系加入20ml二氯甲烷萃取体系,二氯甲烷层干燥,减压回收干溶剂得到化合物Ⅰ2.5g,收率66.6%。出现Bz保护基脱落的杂质。
对比例3改变无机弱碱种类
化合物Ⅱ、化合物Ⅲ的水解(化合物Ⅱ、化合物Ⅲ中R基为Cl)
向100ml反应瓶中加入化合物Ⅰ或化合物Ⅱ(11.79g,30mmol),30ml水,再加入碳酸氢钠(0.51g,6mmol)搅拌混合后,升温至40~50℃,升温过程中体系逐渐澄清,搅拌2h。点板检测原料完全反应,出现一个杂质点。
向体系加入60ml二氯甲烷萃取体系,二氯甲烷层干燥,减压回收干溶剂得到化合物Ⅰ8.1g,收率71.9%。出现Bz保护基脱落的杂质。
对比例4
1、化合物Ⅱ、化合物Ⅲ的水解(化合物Ⅱ、化合物Ⅲ中R基为Cl)
向100ml反应瓶中加入化合物Ⅰ或化合物Ⅱ(5.9g,15mmol),15ml水,再加入氢氧化钠(0.12g,3mmol)搅拌混合后,升温至40~50℃,升温过程中体系逐渐澄清,搅拌2h。点板检测原料完全反应,出现一个杂质点。
向体系加入30ml二氯甲烷萃取体系,二氯甲烷层干燥,减压回收干溶剂得到化合物Ⅰ3.9g,收率69.4%。出现Bz保护基脱落的杂质。
Claims (10)
1.一种药物中间体卤素水解新方法,其特征在于:该方法是式Ⅳ所示化合物在缚酸剂存在的条件下进行水解反应,反应溶剂为水;
其中,R为Cl或Br。
2.根据权利要求1所述的药物中间体卤素水解新方法,其特征在于:所述的缚酸剂为碳酸铯和碳酸银中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的药物中间体卤素水解新方法,其特征在于:式Ⅳ所示化合物:缚酸剂的摩尔比为1:0.1~0.3。
4.根据权利要求1所述的药物中间体卤素水解新方法,其特征在于:反应温度为30~60℃。
5.根据权利要求4所述的药物中间体卤素水解新方法,其特征在于:反应温度为40~50℃。
6.根据权利要求1所述的药物中间体卤素水解新方法,其特征在于:式Ⅳ所示化合物为式Ⅱ所示化合物和/或式Ⅲ所示化合物;
7.一种药物中间体卤素水解新方法,其特征在于:该方法是式Ⅳ所示化合物在只有溶剂水存在的条件下进行水解反应;
其中,R为Cl或Br。
8.根据权利要求7所述的药物中间体卤素水解新方法,其特征在于:水解反应的温度为80~100℃。
9.根据权利要求8所述的药物中间体卤素水解新方法,其特征在于:水解反应的温度为90~100℃。
10.根据权利要求7所述的药物中间体卤素水解新方法,其特征在于:式Ⅳ所示化合物为式Ⅱ所示化合物和/或式Ⅲ所示化合物;
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510179771.6A CN104844667B (zh) | 2015-04-15 | 2015-04-15 | 一种药物中间体卤素水解方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510179771.6A CN104844667B (zh) | 2015-04-15 | 2015-04-15 | 一种药物中间体卤素水解方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104844667A true CN104844667A (zh) | 2015-08-19 |
CN104844667B CN104844667B (zh) | 2017-11-17 |
Family
ID=53844695
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510179771.6A Active CN104844667B (zh) | 2015-04-15 | 2015-04-15 | 一种药物中间体卤素水解方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104844667B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106608896A (zh) * | 2015-10-26 | 2017-05-03 | 江苏福瑞生物医药有限公司 | 一种药物中间体的合成方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102695513A (zh) * | 2008-12-23 | 2012-09-26 | 吉利德制药有限责任公司 | 核苷氨基磷酸酯 |
-
2015
- 2015-04-15 CN CN201510179771.6A patent/CN104844667B/zh active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102695513A (zh) * | 2008-12-23 | 2012-09-26 | 吉利德制药有限责任公司 | 核苷氨基磷酸酯 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
KOHEI YAMADA,等: "Stereoselective synthesis of 2-deoxy-2-fluoroarabinofuranosyl-α-1-phosphate and its application to the synthesis of 2"-deoxy-2"-fluoroarabinofuranosyl purine nucleosides by a chemo-enzymatic method", 《NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND NUCLEIC ACIDS》 * |
PAUL R. BRODFUEHRER,等: "A Stereocontrolled Synthesis of 1,3,5-Tri-O-benzoyl-α-D-ribofuranose", 《J. ORG. CHEM.》 * |
荣国斌,等: "《大学基础有机化学》", 31 March 2011 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106608896A (zh) * | 2015-10-26 | 2017-05-03 | 江苏福瑞生物医药有限公司 | 一种药物中间体的合成方法 |
CN106608896B (zh) * | 2015-10-26 | 2019-08-27 | 江苏福瑞康泰药业有限公司 | 一种药物中间体的合成方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104844667B (zh) | 2017-11-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103242303B (zh) | 阿法替尼的制备方法 | |
CN104031029A (zh) | 单一光学异构体的2-[(4-氯苯基)(哌啶-4-氧基)甲基]吡啶的合成方法 | |
CN107056756A (zh) | 一种制备高纯度氯沙坦的方法 | |
CN106220523A (zh) | S‑2‑氨基丁酰胺的制备方法 | |
CN104844667A (zh) | 一种药物中间体卤素水解新方法 | |
CN103044468B (zh) | N-(2-吡嗪羰基)-l-苯丙氨酸-l-亮氨酸硼酸的制备方法 | |
CN103664657A (zh) | 一种富马酸比索洛尔新的合成工艺 | |
CN108794319B (zh) | 一种布洛芬杂质a的制备方法 | |
CN102757390B (zh) | 一种制备2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的方法 | |
CN104693025A (zh) | 一种制备戊二酸单l-薄荷酯的加料方式 | |
CN103304472A (zh) | 合成1-boc-3-哌啶酮的一种方法 | |
CN103739545A (zh) | 一种简便的维生素b6的制备方法 | |
CN103626791B (zh) | 一种合成3-氨基-4-氟苯硼酸的方法 | |
CN106631991A (zh) | 一种n‑丁基‑2,2,6,6‑四甲基‑4‑哌啶胺的简便合成方法 | |
CN103787936B (zh) | 一种工业化生产用反式对甲巯基肉桂醇的简捷合成方法 | |
CN104591939B (zh) | 一种制备联苯基丙烯酸醚类化合物的方法 | |
CN104370961B (zh) | 一种相转移催化水解制备异辛基膦酸单异辛酯的方法 | |
CN103408438A (zh) | 2-羟基-3-丁烯-1-胺的分离纯化方法 | |
CN103755657A (zh) | 一种利伐沙班中间体的制备方法 | |
CN104725452A (zh) | 一种制备β-胸苷的方法 | |
CN103113357A (zh) | 一种他汀类中间体及其衍生物的制备方法 | |
CN103333129A (zh) | 一种制备4-氨基-6-叔丁基-3-甲硫基-1,2,4-三嗪-5(4h)-酮的方法 | |
CN103183592A (zh) | 2-氯-1,1,1-三烷氧基乙烷的制备方法 | |
CN102838537A (zh) | 一种兰索拉唑中间体的制备方法 | |
CN105753804A (zh) | 一种制备3-吗啉酮的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20180119 Address after: 210046, Nanjing, Nanjing, Jiangsu Province, Qixia District, Yaohua street, the 05 floor of the 05 building of Gan Jia Bian East 108 Patentee after: Nanjing Ocean Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Address before: 210042 Nanjing Xuanwu Road, Jiangsu, No. 32 699-18 Patentee before: Jiangsu Fu Rui biological medicine company limited |