CN104844667B - 一种药物中间体卤素水解方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种药物中间体卤素水解新方法，属于化学合成领域。该水解方法是在溶剂水存在的条件下进行水解反应。本发明所提供的水解方法不仅大大提高原料的利用率，减少有机固废的产生，节省了反应成本，同时反应操作极为简便，产品转化率高，有益于工业化大规模生产。

Description

一种药物中间体卤素水解方法
技术领域
本发明提供了一种式Ⅱ所示化合物及其空间异构体式Ⅲ所示化合物进行水解得到化合物Ⅰ的方法。该方法提供了一种新颖的回收路线，具有成本低，副产物少，收率高的特点。具体涉及有机合成领域。
背景技术
式Ⅰ所示化合物是制备药物中间体式Ⅱ所示化合物的重要原料。在制备式Ⅱ所示化合物的过程中会生成其空间异构体式Ⅲ所示化合物。而在以前的工艺中式Ⅲ所示化合物不能再利用，只能丢弃从而造成资源浪费。
其中，R基可以是Cl，Br等一系列卤素基团。
发明内容
本发眀提供了一种卤素水解回收式Ⅱ所示化合物和/式Ⅲ所示化合物的方法，该方法可将式Ⅱ所示化合物和/式Ⅲ所示化合物将以高选择性的转化为式Ⅰ所示化合物。该方法不仅大大提高了原料的利用率，减少有机固废的产生，节省了反应成本，同时反应操作极为简便，产品转化率高，有益于工业化大规模生产。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种药物中间体卤素水解新方法，该方法是式Ⅳ所示化合物在缚酸剂存在的条件下进行水解反应，反应溶剂为水；
其中，R为Cl或Br。
其中，所述的缚酸剂为碳酸铯和碳酸银中的至少一种；式Ⅳ所示化合物：缚酸剂的摩尔比为1：0.1～0.3。该反应温度为30～60℃，优选反应温度为40～50℃。
在本发明技术方案中，式Ⅳ所示化合物为式Ⅱ所示化合物和/或式Ⅲ所示化合物；
本发明还提供了另一种药物中间体卤素水解新方法，该方法是式Ⅳ所示化合物在只有溶剂水存在的条件下进行水解反应；
其中，R为Cl或Br。在该反应中，水解反应的温度为80～100℃；优选水解反应的温度为90～100℃。
其中，式Ⅳ所示化合物为式Ⅱ所示化合物和/或式Ⅲ所示化合物；
本发明的有益效果：
本发明所提供的水解方法不仅大大提高原料的利用率，减少有机固废的产生，节省了反应成本，同时反应操作极为简便，产品转化率高，有益于工业化大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
化合物Ⅱ、化合物Ⅲ的水解(化合物Ⅱ、化合物Ⅲ中R基为Cl)
向100ml反应瓶中加入化合物Ⅱ和化合物Ⅲ(共3.93g，10mmol)，10ml水，搅拌混合后，升温至100℃回流，升温过程中体系逐渐澄清，搅拌2h。点板检测原料完全反应。
向体系加入20ml二氯甲烷萃取体系，二氯甲烷层干燥，减压回收干溶剂得到化合物Ⅰ3.7g，收率98.8％。
实施例2
化合物Ⅱ、化合物Ⅲ的水解(化合物Ⅱ、化合物Ⅲ中R基为Br)
向100ml反应瓶中加入化合物Ⅱ和化合物Ⅲ(共8.74g，20mmol)，20ml水，搅拌混合后，升温至100℃回流，升温过程中体系逐渐澄清，搅拌2h。点板检测原料完全反应。
向体系加入40ml二氯甲烷萃取体系，二氯甲烷层干燥，减压回收干溶剂得到化合物Ⅰ7.36g，收率98.3％。
实施例3
化合物Ⅱ、化合物Ⅲ的水解(化合物Ⅱ、化合物Ⅲ中R基为Br)
向100ml反应瓶中加入化合物Ⅱ和化合物Ⅲ(共6.56g，15mmol)，15ml水，再加入碳酸银(1.24g，4.5mmol)搅拌混合后，升温至40℃，升温过程中体系逐渐澄清，搅拌2h。点板检测原料完全反应。
向体系加入30ml二氯甲烷萃取体系，二氯甲烷层干燥，减压回收干溶剂得到化合物Ⅰ5.55g，收率98.8％。
实施例4
化合物Ⅱ、化合物Ⅲ的水解(化合物Ⅱ、化合物Ⅲ中R基为Br)
向100ml反应瓶中加入化合物Ⅱ和化合物Ⅲ(共4.37g，10mmol)，10ml水，再加入碳酸铯(0.98g，3mmol)搅拌混合后，升温至50℃，升温过程中体系逐渐澄清，搅拌 2h。点板检测原料完全反应。
向体系加入20ml二氯甲烷萃取体系，二氯甲烷层干燥，减压回收干溶剂得到化合物Ⅰ3.65g，收率97.5％。
对比例1
化合物Ⅱ、化合物Ⅲ的水解(化合物Ⅱ、化合物Ⅲ中R基为Cl)
向100ml反应瓶中加入化合物Ⅱ和化合物Ⅲ(7.86g，20mmol)，20ml水，再加入碳酸银(5.5g，20mmol)搅拌混合后，升温至45℃，升温过程中体系逐渐澄清，搅拌2h。点板检测原料完全反应，出现一个杂质点。
向体系加入40ml二氯甲烷萃取体系，二氯甲烷层干燥，减压回收干溶剂得到化合物Ⅰ5.2g，收率69.4％。出现Bz保护基脱落的杂质。
对比例2
化合物Ⅱ、化合物Ⅲ的水解(化合物Ⅱ、化合物Ⅲ中R基为Cl)
向100ml反应瓶中加入化合物Ⅰ或化合物Ⅱ(3.93g，10mmol)，10ml水，再加入碳酸银(0.55g，2mmol)搅拌混合后，升温至80℃，滴加过程中体系逐渐澄清，搅拌2h。点板检测原料完全反应，出现一个杂质点。
向体系加入20ml二氯甲烷萃取体系，二氯甲烷层干燥，减压回收干溶剂得到化合物Ⅰ2.5g，收率66.6％。出现Bz保护基脱落的杂质。
对比例3改变无机弱碱种类
化合物Ⅱ、化合物Ⅲ的水解(化合物Ⅱ、化合物Ⅲ中R基为Cl)
向100ml反应瓶中加入化合物Ⅰ或化合物Ⅱ(11.79g，30mmol)，30ml水，再加入碳酸氢钠(0.51g，6mmol)搅拌混合后，升温至40～50℃，升温过程中体系逐渐澄清，搅拌2h。点板检测原料完全反应，出现一个杂质点。
向体系加入60ml二氯甲烷萃取体系，二氯甲烷层干燥，减压回收干溶剂得到化合物Ⅰ8.1g，收率71.9％。出现Bz保护基脱落的杂质。
对比例4
1、化合物Ⅱ、化合物Ⅲ的水解(化合物Ⅱ、化合物Ⅲ中R基为Cl)
向100ml反应瓶中加入化合物Ⅰ或化合物Ⅱ(5.9g，15mmol)，15ml水，再加入氢氧化钠(0.12g，3mmol)搅拌混合后，升温至40～50℃，升温过程中体系逐渐澄清，搅拌 2h。点板检测原料完全反应，出现一个杂质点。
向体系加入30ml二氯甲烷萃取体系，二氯甲烷层干燥，减压回收干溶剂得到化合物Ⅰ3.9g，收率69.4％。出现Bz保护基脱落的杂质。

Claims (4)

1.一种药物中间体卤素水解方法，其特征在于：向100ml反应瓶中加入化合物Ⅱ和化合物Ⅲ，10ml水，搅拌混合后，升温至100℃回流，升温过程中体系逐渐澄清，搅拌2h，点板检测原料完全反应，向体系加入20ml二氯甲烷萃取体系，二氯甲烷层干燥，减压回收干溶剂得到化合物Ⅰ3.7g，收率98.8％；
且：所述的化合物Ⅱ和化合物Ⅲ的质量为3.93g；化合物Ⅱ、化合物Ⅲ中R基为Cl。
2.一种药物中间体卤素水解方法，其特征在于：向100ml反应瓶中加入化合物Ⅱ和化合物Ⅲ，20ml水，搅拌混合后，升温至100℃回流，升温过程中体系逐渐澄清，搅拌2h，点板检测原料完全反应，向体系加入40ml二氯甲烷萃取体系，二氯甲烷层干燥，减压回收干溶剂得到化合物Ⅰ7.36g，收率98.3％；
且：所述的化合物Ⅱ和化合物Ⅲ的质量为8.74g；化合物Ⅱ、化合物Ⅲ中R基为Br。
3.一种药物中间体卤素水解方法，其特征在于：向100ml反应瓶中加入化合物Ⅱ和化合物Ⅲ，15ml水，再加入4.5mmol碳酸银搅拌混合后，升温至40℃，升温过程中体系逐渐澄清，搅拌2h；点板检测原料完全反应；向体系加入30ml二氯甲烷萃取体系，二氯甲烷层干燥，减压回收干溶剂得到化合物Ⅰ5.55g，收率98.8％；
且：所述的化合物Ⅱ和化合物Ⅲ的质量为6.56g；化合物Ⅱ、化合物Ⅲ中R基为Br。
4.一种药物中间体卤素水解方法，其特征在于：向100ml反应瓶中加入化合物Ⅱ和化合物Ⅲ，10ml水，再加入0.98g碳酸铯搅拌混合后，升温至50℃，升温过程中体系逐渐澄清，搅拌2h；点板检测原料完全反应；向体系加入20ml二氯甲烷萃取体系，二氯甲烷层干燥，减压回收干溶剂得到化合物Ⅰ3.65g，收率97.5％；
且：所述的化合物Ⅱ和化合物Ⅲ的质量为4.37g；化合物Ⅱ、化合物Ⅲ中R基为Br。
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