CN104725452A - 一种制备β-胸苷的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种制备β-胸苷的方法，包括：5-甲基尿苷与碳酸二烷基酯的脱水反应、2,2’-脱水-甲基尿苷与卤代试剂的卤代反应及2’-卤代-β-胸苷在金属催化下的氢化反应，其特征在于：5-甲基尿苷与碳酸二烷基酯的脱水反应及2,2’-脱水-甲基尿苷与卤代试剂的卤代反应采用一锅法进行。本发明通过采用一锅法制备2’-卤代-β-胸苷，不仅简化了操作，关键是避免了脱水反应产物的分解，使制备的2’-卤代-β-胸苷的纯度大大提高，从而使后续的氢化反应时间短、只需简单后处理就能得到HPLC纯度高达99.5%的β-胸苷，并且反应条件易于控制，收率高，成本低，适合工业化生产，具有工业应用价值。

Description

一种制备β-胸苷的方法

技术领域

本发明涉及一种制备β-胸苷的方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

β-胸苷(β-Thymidine)，又称脱氧胸苷(Deoxythymidine)，是治疗艾滋病(AIDS)药物“齐多夫定”和“司他夫定”的关键中间体，无天然产物的存在。目前人工合成的方法有生物合成方法和化学合成方法。生物合成方法(包括DNA酶解法、发酵法、酶法)对生产条件和设备要求较高，成本高。目前，β-胸苷的制备以化学合成法为主。

早期的化学方法合成β-胸苷缺乏立体专一性，生成β-胸苷的同时会产生一定量的α-异构体，使得原料利用率低，分离工艺复杂，成本高。1998年有人提出一种较完善的制备β-胸苷的方法：用5-甲基尿苷经卤代、酰基化、催化氢化和醇解合成β-胸苷(CN1055293)，虽然该方法具有立体专一性，但收率并不是很高。

后来浙江先锋科技有限公司申请的中国专利CN102086222中公开了一种以5-甲基尿苷为原料，与碳酸二酯反应脱水，再与卤代试剂发生卤代反应，最后由还原剂金属催化氢化制备β-胸苷的方法，虽然该方法具有工艺简单，纯度高等优点，但由于其中的脱水反应的产物不稳定，在后处理过程中很容易分解，致使后续的氢化反应时间长、后处理操作繁琐，也不利于工业化生产。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明旨在提供一种制备β-胸苷的方法，实现以简单操作、更低成本、高收率制备高纯度β-胸苷，满足β-胸苷的工业化生产需求。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种制备β-胸苷的方法，包括：5-甲基尿苷与碳酸二烷基酯的脱水反应、2,2’-脱水-甲基尿苷与卤代试剂的卤代反应及2’-卤代-β-胸苷在金属催化下的氢化反应，其特征在于：5-甲基尿苷与碳酸二烷基酯的脱水反应及2,2’-脱水-甲基尿苷与卤代试剂的卤代反应采用一锅法进行。

作为优选方案，所述一锅法包括如下操作：将5-甲基尿苷和碳酸二烷基酯加入有机溶剂中，升温至50～80℃；加入无机碱，升温至100～140℃，保温反应2～10小时；降温至20～80℃，加入卤化氢-有机溶剂溶液，保温反应2～10小时；减压浓缩，加入水，降温使析晶。

作为进一步优选方案，所述的碳酸二烷基酯选自碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯或碳酸二异丙酯。

作为进一步优选方案，所述的有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1,4-二氧六环。

作为进一步优选方案，所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾。

作为进一步优选方案，所述的卤化氢-有机溶剂溶液选自氯化氢-N,N-二甲基甲酰胺溶液、溴化氢-N,N-二甲基甲酰胺溶液、氯化氢-N,N-二甲基乙酰胺溶液、溴化氢-N,N-二甲基乙酰胺溶液、氯化氢-1,4-二氧六环溶液或溴化氢-1,4-二氧六环溶液。

作为进一步优选方案，5-甲基尿苷与碳酸二烷基酯的摩尔比为1:1～1:3；5-甲基尿苷与无机碱的摩尔比为1:1～1:0.01；5-甲基尿苷与卤化氢的摩尔比为1:1～1:10。

作为优选方案，所述氢化反应包括如下操作：将2’-卤代-β-胸苷、碱和金属镍加入水中，在常压下通入氢气，再于20～50℃下滴加无机碱的水溶液，滴毕，保温反应至氢化完全；抽滤，减压蒸馏滤液，对得到的固体用水重结晶。

作为进一步优选方案，所述的碱选自乙酸钠、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、正丁醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。

与现有技术相比，本发明通过采用一锅法制备2’-卤代-β-胸苷，不仅简化了操作，关键是避免了脱水反应产物的分解，使制备的2’-卤代-β-胸苷的纯度大大提高，从而使后续的氢化反应时间短、只需简单后处理就能得到HPLC纯度高达99.5%的β-胸苷，并且反应条件易于控制，收率高，成本低，适合工业化生产，具有工业应用价值。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明。

实施例1：制备式I化合物

将5-甲基尿苷尿苷（式Ⅱ化合物）100g和碳酸二乙酯67.4mL加入到100mL N,N-二甲基甲酰胺中，升温至50～80℃；加入2.0g碳酸氢钠，升温至100～120℃；保温反应约5～9小时，降温至40～80℃；加入7.5wt%的HCl-N,N-二甲基甲酰胺溶液200mL，保温反应2～4小时；减压浓缩，加入100mL水，降温至0～10℃使析晶，过滤，得到式I化合物95.5g，摩尔收率为94.0%，HPLC纯度为99.2%。

实施例2：制备式I化合物

将5-甲基尿苷尿苷（式Ⅱ化合物）100g和碳酸二甲酯65.7mL加入到100mL N,N-二甲基乙酰胺中，升温至50～80℃；加入2.0g碳酸氢钾，升温至100～120℃；保温反应约5～9小时，降温至40～60℃；加入12.0wt%的HBr-N,N-二甲基乙酰胺溶液220mL，保温反应2～4小时；减压浓缩，加入100mL水，降温至0～10℃使析晶，过滤，得到式I化合物110.9g，摩尔收率为93.5%，HPLC纯度为99.0%。

实施例3：制备β-胸苷

将式I化合物20g、无水乙酸钠3.5g、镍10g加入80mL水中，在常压下通入氢气，再于30～50℃下滴加100mL2.8wt%的NaOH水溶液，滴毕，保温反应至氢化完全(约2～5小时)；抽滤，减压蒸馏滤液，向得到的固体中加入20mL水，加热至溶清，然后缓慢降温至析晶，抽滤，收集晶体，干燥，即得β-胸苷16.5g，摩尔收率为94.0%，HPLC纯度为99.5%。

实施例4：制备β-胸苷

将式I化合物20g、碳酸钠5.6g、镍10g加入80mL水中，在常压下通入氢气，再于30～50℃下滴加100mL2.8wt%的KOH水溶液，滴毕，保温反应至氢化完全(约2～5小时)；抽滤，减压蒸馏滤液，向得到的固体中加入20mL水，加热至溶清，然后缓慢降温至析晶，抽滤，收集晶体，干燥，即得β-胸苷14.6g，摩尔收率为96.5%，HPLC纯度为99.6%。

最后有必要在此指出的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种制备β-胸苷的方法，包括：5-甲基尿苷与碳酸二烷基酯的脱水反应、2,2’-脱水-甲基尿苷与卤代试剂的卤代反应及2’-卤代-β-胸苷在金属催化下的氢化反应，其特征在于：5-甲基尿苷与碳酸二烷基酯的脱水反应及2,2’-脱水-甲基尿苷与卤代试剂的卤代反应采用一锅法进行。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述一锅法包括如下操作：将5-甲基尿苷和碳酸二烷基酯加入有机溶剂中，升温至50～80℃；加入无机碱，升温至100～140℃，保温反应2～10小时；降温至20～80℃，加入卤化氢-有机溶剂溶液，保温反应2～10小时；减压浓缩，加入水，降温使析晶。

3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的碳酸二烷基酯选自碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯或碳酸二异丙酯。

4.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1,4-二氧六环。

5.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾。

6.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的卤化氢-有机溶剂溶液选自氯化氢-N,N-二甲基甲酰胺溶液、溴化氢-N,N-二甲基甲酰胺溶液、氯化氢-N,N-二甲基乙酰胺溶液、溴化氢-N,N-二甲基乙酰胺溶液、氯化氢-1,4-二氧六环溶液或溴化氢-1,4-二氧六环溶液。

7.如权利要求2所述的方法，其特征在于：5-甲基尿苷与碳酸二烷基酯的摩尔比为1:1～1:3；5-甲基尿苷与无机碱的摩尔比为1:1～1:0.01；5-甲基尿苷与卤化氢的摩尔比为1:1～1:10。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述氢化反应包括如下操作：将2’-卤代-β-胸苷、碱和金属镍加入水中，在常压下通入氢气，再于20～50℃下滴加无机碱的水溶液，滴毕，保温反应至氢化完全；抽滤，减压蒸馏滤液，对得到的固体用水重结晶。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于：所述的碱选自乙酸钠、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、正丁醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。