CN102838537A - 一种兰索拉唑中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种兰索拉唑中间体的制备方法，包括以下步骤：将三氟乙醇、2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物和无机碱性化合物混合后，进行回流反应，得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物。本发明以2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物为原料，三氟乙醇既作为反应原料，又作为反应溶剂，无需引入其他溶剂，避免了分馏回收三氟乙醇的复杂后处理，简化了反应后处理步骤；采用便宜易得的工业碱性化合物碳酸钾、氢氧化钾等即可使反应顺利进行，不仅收率高，而且无需催化剂催化，从而无需复杂的催化剂回收步骤，使得反应后处理简单，安全程度高，成本较低且收率高。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种兰索拉唑中间体的制备方法。
背景技术
兰索拉唑（Lansoprazole）是继奥美拉唑（Omeprazole）之后的第二个质子泵抑制剂，由日本武田公司研制，并于1991年在法国上市，它对于胃十二指肠溃疡和反流性食管炎有明显的治疗作用。目前，兰索拉唑主要是通过以下路线合成，其中，2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物是合成兰索拉唑的关键中间体，即下述合成路线中的化合物（4）：
现有技术公开了多种2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物的制备方法，主要是由2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物与三氟乙醇反应得到。如研究人员公开了采用2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物与三氟乙醇以1：10的大摩尔比反应11h-13h制备2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物的方法（化学世界44(8)432-434,2003），该方法收率可提高到89%，但由于三氟乙醇用量太大，导致成本较高。又如美国专利US6262098公开的制备2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物的方法，首先用三氟乙醇和叔丁醇钾反应生成三氟乙醇钾，然后再与2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物进行取代反应，最后通过柱层析纯化后得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物纯品。该方法需要使用柱层析法对产物进行提纯，提纯难度大，产品收率低，在一定程度上限制了工业化规模的扩大；同时，叔丁醇钾和三氟乙醇反应后产生叔丁醇，叔丁醇沸点（82.5℃）与三氟乙醇沸点（73℃）相近，因此回收的三氟乙醇混有叔丁醇，不能直接套用到下一步的反应中，导致了产品成本的提高。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种兰索拉唑中间体的制备方法，无需复杂后处理、收率高。
本发明提供了一种兰索拉唑中间体的制备方法，包括以下步骤：
a）将三氟乙醇、2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物和无机碱性化合物混合后，进行回流反应，得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物。
优选的，所述2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物选自2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物、2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物或2,3-二甲基-4-碘吡啶-N-氧化物中的任意一种。
优选的，所述无机碱性化合物选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙中的一种或几种。
更优选的，所述无机碱性化合物选自碳酸钾。
优选的，所述2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物与无机碱性化合物的摩尔比为1:（0.5~2.5）。
优选的，所述回流反应的温度为65℃~85℃，回流反应的时间为3h~12h。
优选的，所述2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物按照以下方法制备：
1）将2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物与氢卤酸的乙醇溶液混合反应，得到2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物。
优选的，所述氢卤酸选自盐酸、氢溴酸和氢碘酸中的任意一种。
优选的，所述步骤1）具体包括：
11）将2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物与氢卤酸的乙醇溶液混合反应，得到2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物混合液；
12）将所述2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物混合液中的乙醇除去，然后加入水，用二氯甲烷萃取得到2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物。
优选的，所述步骤a）具体包括：
a1）将三氟乙醇、2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物和无机碱性化合物混合后，进行回流反应得到反应混合液；
a2）将所述反应混合液中的三氟乙醇除去，得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物；
a3）向所述2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物中加入水，用甲苯萃取得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物。
与现有技术相比，本发明以2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物与三氟乙醇为原料，在无机碱性化合物存在的条件下回流反应得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物，无需柱层析纯化、回收催化剂等复杂后处理即可直接进行下步兰索拉唑的制备。其中，三氟乙醇既作为反应原料，又作为反应溶剂，这样避免了引入其他溶剂，无需分馏回收三氟乙醇的复杂后处理，使得三氟乙醇容易回收利用，简化了反应后处理步骤，并且还降低了成本；本发明直接以2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物为原料，采用便宜易得的工业碱性化合物碳酸钾、氢氧化钾等即可使反应顺利进行，不仅收率高，而且无需催化剂催化，从而无需复杂的催化剂回收步骤，并且避免了使用危险程度大、价格昂贵的氢化钠、叔丁醇钾等，使得反应条件温和，安全程度高，成本较低且收率高；将2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物转化为2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物后再进行亲核取代反应制备2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物，避免了硝基物与碱性物质的直接接触导致反应爆炸的危险，使得反应的安全性大大提高。本方法具有操作简便、安全性高、收率高、成本低的优点，具有很好的工业化应用前景。
具体实施方式
本发明提供了一种兰索拉唑中间体的制备方法，包括以下步骤：
a）将三氟乙醇、2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物和无机碱性化合物混合后，进行回流反应，得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物。
本发明以2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物与三氟乙醇为原料，在无机碱性化合物存在的条件下回流反应得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物，无需柱层析纯化、回收催化剂等复杂后处理即可直接进行下步兰索拉唑的制备。其中，三氟乙醇既作为反应原料，又作为反应溶剂，这样避免了引入其他溶剂，无需分馏回收三氟乙醇的复杂后处理，使得三氟乙醇容易回收利用，简化了反应后处理步骤，并且还降低了成本；本发明直接以2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物为原料，采用便宜易得的工业碱性化合物碳酸钾、氢氧化钾等即可使反应顺利进行，不仅收率高，而且无需催化剂催化，从而无需复杂的催化剂回收步骤，并且避免了使用危险程度大、价格昂贵的氢化钠、叔丁醇钾等，使得反应条件温和，安全程度高，成本较低且收率高。
本发明以三氟乙醇为原料，对所述三氟乙醇没有具体要求，可以为一般市售，性状为无色液体。
本发明以无机碱性化合物为原料，所述无机碱性化合物包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙，优选为碳酸钾。
本发明以2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物为原料，其具有式（I）结构：
在本发明中，所述2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物优选为2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物、2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物或2,3-二甲基-4-碘吡啶-N-氧化物中的任意一种，更优选为2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物。
本发明对所述2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物的来源没有特殊限制，可以从市场上购买，也可以按照以下方法制备：
1）将2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物与氢卤酸的乙醇溶液混合反应，得到2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物。
本发明对2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的来源没有特殊要求，可以从市场购买，也可以按照本领域技术人员熟知的方法制备，如以2,3-二甲基吡啶为起始原料，经过N-氧化、硝化反应得到2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物。
所述氢卤酸的乙醇溶液为氢卤酸溶解在乙醇中得到的混合溶液，其中氢卤酸的质量百分比优选为10%~35%，更优选为20%~30%。所述氢卤酸优选为盐酸、氢溴酸或氢碘酸中的任意一种，更优选为盐酸。
所述2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物的制备方法优选包括以下步骤：
11）将2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物与氢卤酸的乙醇溶液混合反应，得到2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物混合液；
12）将所述2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物混合液中的乙醇除去，然后加入水，用二氯甲烷萃取得到2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物。
首先将2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物与氢卤酸的乙醇溶液混合反应，得到2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物混合液，其中所述氢卤酸的乙醇溶液为过量，所述反应温度优选为70℃~85℃，更优选为75℃~80℃；反应时间优选为2h~5h，更优选为2.5h~3.5h。
反应完毕后，将所述2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物混合液中的乙醇除去，得到不含乙醇的2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物混合物，本发明可以采用本领域技术人员熟知的技术手段除去所述2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物混合液中的乙醇，优选采用常压蒸馏的方法，所述蒸馏的温度优选为70℃~85℃，更优选为75℃~85℃；蒸馏至无乙醇滴下即可，对蒸馏时间并无特殊限制。
然后向所述不含乙醇的2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物混合物中加入水，再用二氯甲烷萃取，收集有机相，将有机相中的二氯甲烷除去得到2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物。本发明对所述萃取的方法没有特殊限制，可以采用本领域技术人员熟知的萃取方法；本发明对除去二氯甲烷的方法没有特殊限制，可以为本领域技术人员熟知的方法，本发明优选采用蒸馏的方法除去二氯甲烷。
得到2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物后，以其为原料，加入三氟乙醇和无机碱性化合物，即可制备得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物，具体包括以下步骤：
a1）将三氟乙醇、2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物和无机碱性化合物混合后，回流反应得到反应混合液；
a2）将所述反应混合液中的三氟乙醇除去，得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物；
a3）向所述2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物中加入水，用甲苯萃取得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物。
首先将三氟乙醇、2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物和无机碱性化合物混合后回流反应，得到反应混合液。本发明中，所述2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物与无机碱性化合物的摩尔比优选为1:（0.5~2.5），更优选为1：（0.8~1.8）；所述三氟乙醇既作为反应原料，又作为反应溶剂，优选为过量加入；所述反应的温度优选为65℃~85℃，更优选为70℃~80℃；反应时间优选为3h~12h，更优选为7h~10h。
本发明对三氟乙醇、2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物和无机碱性化合物的加入顺序并无特殊限制，优选为先将三氟乙醇和无机碱性化合物混合，再加入2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物。
反应结束后，将所述反应混合液中的三氟乙醇除去，得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物。
本发明中，对除去三氟乙醇的方法没有特殊限制，可以为本领域技术人员熟知技术手段手段，本发明优选为通过减压蒸馏除去三氟乙醇。所述减压蒸馏的温度优选为40℃~70℃，更优选为50℃~65℃；蒸馏至无三氟乙醇滴下即可，对蒸馏时间并无特殊限制。蒸馏得到的三氟乙醇可回收进行下一次套用，降低反应成本。
除去三氟乙醇后，向所述2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物中加入水，用甲苯萃取得到有机相，收集有机相并将有机相中的甲苯除去后得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物。
本发明对所述萃取的方式没有特殊限制，可以采用本领域技术人员熟知的萃取方法。
本发明对除去甲苯的方法并无特殊限制，可以为本领域技术人员熟知的技术手段，优选用减压蒸馏的方法除去有机相中的甲苯，得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物。所述蒸馏的温度优选为40℃~70℃，更优选为50℃~65℃；蒸馏至无甲苯滴下即可，对蒸馏时间并无特殊限制。
制备得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物之后，对产品进行熔点测定以及1H NMR表征，结果表明本发明提供的方法能够制备得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物。
本发明以2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物与三氟乙醇为原料，在无机碱性化合物存在的条件下回流反应得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物，无需柱层析纯化、回收催化剂等复杂后处理即可直接进行下步兰索拉唑的制备。其中，三氟乙醇既作为反应原料，又作为反应溶剂，这样避免了引入其他溶剂，无需分馏回收三氟乙醇的复杂后处理，使得三氟乙醇容易回收利用，简化了反应后处理步骤，并且还降低了成本；本发明直接以2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物为原料，采用便宜易得的工业碱性化合物碳酸钾、氢氧化钾等即可使反应顺利进行，不仅收率高，而且无需催化剂催化，从而无需复杂的催化剂回收步骤，并且避免了使用危险程度大、价格昂贵的氢化钠、叔丁醇钾等，使得反应条件温和，安全程度高，成本较低且收率高；将2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物转化为2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物后再进行亲核取代反应制备2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物，避免了硝基物与碱性物质的直接接触导致反应爆炸的危险，使得反应的安全性大大提高。本方法具有操作简便、安全性高、收率高、成本低的优点，具有很好的工业化应用前景。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的兰索拉唑中间体的制备方法进行详细描述。
实施例1
将2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物48.3g（0.287mol）在100mL乙醇中溶解得到2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的乙醇溶液，开启搅拌，向其中加入500mL 25%的盐酸乙醇溶液并回流3小时，得到2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物的混合液，然后常压蒸去混合液中的乙醇得到不含乙醇的2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物混合物，向不含乙醇的2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物混合物中加入200mL水后用300mL二氯甲烷分3次进行萃取，收集有机相并蒸馏除去有机相中的二氯甲烷，得到2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物纯品43g，收率95%。产品为白色固体，熔点103℃~105℃，1H NMR（CDCl3，600MHz）δ：2.39(s，3H，Me)，2.55(s，3H，Me)，7.13(d，1H，Py-H)，8.08(d，1H，Py-H)。
将150mL三氟乙醇和60g K2CO3（0.415moL）混合于100mL四口烧瓶中，开启搅拌，向四口烧瓶中加入50g 2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物（0.320moL），回流反应8小时后得到反应混合液，将反应混合液进行减压蒸馏除去三氟乙醇，得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物，将三氟乙醇回收套用；将2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物用200mL水溶解，加入450mL甲苯分3次进行萃取，收集有机相并将有机相中的甲苯减压回收后得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物纯品65g，收率93%。产品为白色固体，熔点132℃~134℃，1H NMR（CDCl3，600MHz）δ：2.34(s，3H，Me)，2.58(s，3H，Me)，4.43(q，2H，OCH2CF3)，6.84(d，1H，Py-H)，8.10(d，1H，Py-H)。
实施例2
将2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物48.3g（0.287mol）在100mL乙醇中溶解得到2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的乙醇溶液，开启搅拌，向其中加入500mL 25%的氢溴酸乙醇溶液并回流3小时，得到2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物的混合液，然后常压蒸去混合物中的乙醇得到不含乙醇的2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物混合物，向不含乙醇的2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物混合物中加入200mL水后用300mL二氯甲烷分3次进行萃取，收集有机相并蒸馏除去有机相中的二氯甲烷后得到2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物纯品54g，收率93%。产品为白色固体，熔点97.6℃~99.5℃。
将150mL三氟乙醇和45g K2CO3（0.324moL）混合于100mL四口烧瓶中，开启搅拌，向四口烧瓶中加入50g 2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物（0.249moL），回流反应8小时后得到反应混合液，将反应混合液进行减压蒸馏除去三氟乙醇，得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物，将三氟乙醇回收套用；将2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物用200mL水溶解，加入450mL甲苯分3次进行萃取，收集有机相并将有机相中的甲苯减压回收后得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物纯品52g，收率95%。产品为白色固体，熔点133℃~134℃。
实施例3~7
将150mL三氟乙醇和60g K2CO3（0.415moL）混合于100mL四口烧瓶中，开启搅拌，向四口烧瓶中加入50g实施例1制备的2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物（0.320moL），分别升温至20℃、30℃、50℃、65℃及70℃进行反应，保持温度8小时后得到反应混合液，分别将反应混合液进行减压蒸馏除去三氟乙醇，得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物，将得到的三氟乙醇进行回收套用；将2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物用200mL水溶解，然后加入450mL甲苯分3次进行萃取，收集有机相并将有机相中的甲苯减压回收后得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物纯品，分别测其收率，结果见表1，表1为实施例3~8中，合成2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物的收率。
实施例8
将150mL三氟乙醇和60g K2CO3（0.415moL）混合于100mL四口烧瓶中，开启搅拌，向四口烧瓶中加入50g实施例1制备的2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物（0.320moL），升高温度至反应回流，反应8小时后得到反应混合液，将反应混合液进行减压蒸馏除去三氟乙醇，得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物，将得到的三氟乙醇进行回收套用；将2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物用200mL水溶解，然后加入450mL甲苯分3次进行萃取，收集有机相并将有机相中的甲苯减压回收后得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物纯品，测其收率，结果见表1，表1为实施例3~8中，合成2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物的收率。
表1实施例3~8合成2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物的收率
| 实施例 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 收率/% | 30 | 35 | 63 | 73 | 85 | 92 |
由表1可知，本发明提供的方法能够得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物，且收率高。
实施例9~12
将150mL三氟乙醇、50g实施例1制备的2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物（0.320moL）分别与44.1g碳酸钠（0.416moL）、57.4g碳酸钾（0.416moL）、23.3g氢氧化钾（0.416moL）及16.6g氢氧化钠（0.416moL）混合于100mL的四口烧瓶中，回流反应8小时后得到反应混合液，分别将得到的反应混合液进行减压蒸馏除去三氟乙醇，得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物，将得到的三氟乙醇回收套用；将2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物用200mL水溶解，然后加入450mL甲苯分3次进行萃取，收集有机相后将有机相中的甲苯减压回收后得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物纯品，分别测其收率，结果见表2，表2为实施例9~12中合成2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物的收率。
表2实施例9~12合成2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物的收率
| 实施例 | 9 | 10 | 11 | 12 |
| 收率/% | 70 | 90 | 88 | 85 |
由表2可知本发明采用碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠作为无机碱性化合物，均能得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物，且收率高。
比较例1
将150mL三氟乙醇、50g实施例1制备的2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物（0.320moL）与9.6g金属钠（0.416moL）混合于100mL的四口烧瓶中，回流反应8小时后得到反应混合液，将反应混合液过滤除去多余金属钠，然后进行减压蒸馏除去三氟乙醇，得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物，将得到的三氟乙醇回收套用；将2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物用200mL水溶解，然后加入450mL甲苯分3次进行萃取，收集有机相后将有机相中的甲苯减压回收后得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物纯品，收率为63%。
实施例13~17
将150mL三氟乙醇、50g实施例1制备的2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物（0.320moL）和碳酸钾混合，其中碳酸钾与2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物的摩尔比分别为0.5:1、0.8:1、1.0:1、1.3:1及1.5:1，回流反应8小时后得到反应混合液，将反应混合液进行减压蒸馏除去三氟乙醇，得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物，将得到的三氟乙醇回收套用；将2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物用200mL水溶解，然后加入450mL甲苯分3次进行萃取，收集有机相并将有机相中的甲苯减压回收后得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物纯品，分别测其收率，结果见表3，表3为实施例13~17中合成2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物的收率。
表3实施例13~17合成2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物的收率
| 实施例 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 |
| 收率/% | 65 | 76 | 85 | 92 | 93 |
由表3可知，本发明提供的方法能够得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物，且收率高。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种兰索拉唑中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a）将三氟乙醇、2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物和无机碱性化合物混合后，进行回流反应，得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物选自2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物、2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物或2,3-二甲基-4-碘吡啶-N-氧化物中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱性化合物选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱性化合物选自碳酸钾。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物与无机碱性化合物的摩尔比为1:（0.5~2.5）。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述回流反应的温度为65℃~85℃，回流反应的时间为3h~12h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物按照以下方法制备：
1）将2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物与氢卤酸的乙醇溶液混合反应，得到2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述氢卤酸选自盐酸、氢溴酸和氢碘酸中的任意一种。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1）具体包括：
11）将2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物与氢卤酸的乙醇溶液混合反应，得到2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物混合液；
12）将所述2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物混合液中的乙醇除去，然后加入水，用二氯甲烷萃取得到2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a）具体包括：
a1）将三氟乙醇、2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物和无机碱性化合物混合后，进行回流反应得到反应混合液；
a2）将所述反应混合液中的三氟乙醇除去，得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物；
a3）向所述2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物中加入水，用甲苯萃取得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物。
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