CN101343248B - 一种盐酸多奈哌齐关键中间体的精制方法 - Google Patents

一种盐酸多奈哌齐关键中间体的精制方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种多奈哌齐关键中间体2-(1-苄基-哌啶-4-基甲基烯基)-5，6二甲氧基-茚酮即化合物(I)的精制方法，该方法为化合物(I)的粗品在无机碱存在下，C6～C12的含苯芳香烃类有机溶剂中，在一定温度下搅拌反应，得到高纯度化合物(I)。该方法操作简便、反应时间短、溶剂单一，成本低，适合工业化生产。

Description

一种盐酸多奈哌齐关键中间体的精制方法
技术领域
本发明涉及一种在工业生产规模下，高质量，高收率而且成本低廉的盐酸多奈哌齐关键中间体2-(1-苄基-哌啶-4-基甲基烯基)-5，6二甲氧基-茚酮进行精制的方法，属化工和化学医药领域。
背景技术
盐酸多奈哌齐是日本卫材公司开发，治疗阿尔茨海默氏痴呆(AD)的乙酰胆碱酯酶抑制剂。具有高度选择性，剂量小，半衰期长，不良反应小，无肝脏毒性等优点。化学名是：1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基茚满酮-2-基)甲基]哌啶盐酸盐。多奈哌齐结构式如下：
Figure G2008102126687D00011
目前，有关多奈哌齐及其盐的合成路线有多种，其中本发明所述关键中间体涉及到的路线为5，6-二甲氧基-1-茚满酮(III)与1-苄基-4-哌啶甲醛(IV)缩合得到化合物(I)，然后将化合物(I)氢化还原得到多奈哌齐。中国药学杂志2005年9月第40卷第18期，盛荣、胡永洲在《多奈哌齐的合成研究》一文中公开了5，6-二甲氧基-1-茚满酮(III)与1-苄基-4-哌啶甲醛(IV)在氢氧化钠存在下，甲醇做溶剂，室温下反应制备化合物(I)的方法：
Figure G2008102126687D00012
经过多次实验发现，按照这种方法合成，得不到纯的化合物(I)，同时生成一个杂质，含量10-20％，难以精制，影响产品的质量。
杂质结构经确认如下：
Figure G2008102126687D00021
公开号为WO2007108011的专利中公开了5，6-二甲氧基-1-茚满酮(III)与1-苄基-4-哌啶甲醛(IV)在氢氧化钠存在下，醇作溶剂，制备化合物(I)的方法，指出了反应中生成了很难去除的杂质，即化合物(II)，并通过有机酸或无机酸在一定溶剂中精制化合物(I)或者是有机碱和磺酸酯的混合物在一定溶剂中精制得到纯度较高的化合物(I)。该方法在反应过程中用到了混合溶剂甲磺酰氯和三乙胺，而甲磺酰氯具有较强的催泪性和刺激性，毒性较高，不仅对环境有危害，给三废治理增加难度，而且不利于工业化操作，另外此方法在一定溶剂中成盐的后处理过程中调PH值，分液，减压浓缩之后再用溶剂洗涤，整个过程复杂不易操作。
发明内容
本发明的目的在于公开一种盐酸多奈哌齐关键中间体2-(1-苄基-哌啶-4-基甲基烯基)-5，6二甲氧基-茚酮的精制方法。该方法操作简便、反应时间短、溶剂单一，成本低，适合工业化生产。
为实现本发明的目的，本发明的构思如下：
由于5，6-二甲氧基-1-茚满酮(III)与1-苄基-4-哌啶甲醛(IV)在氢氧化钠存在下，甲醇做溶剂，室温下反应制备化合物(I)，每次都有10-20％左右的化合物II生成，如果不经过精制而直接将含10-20％杂质的化合物(I)氢化还原制备得不到纯的多奈哌齐，本发明采用先得到纯度较高的化合物(I)，然后氢化还原得到高纯度的多奈哌齐。
要提高化合物(I)的纯度，可以采用以下两种方法：
1.采用重结晶的方法将化合物(II)去掉。但是由于化合物(II)与化合物(I)的结构相似，很难找到合适的溶剂重结晶。
2.将杂质化合物(II)转化为化合物(I)的方法进行精制。由于化合物II脱去一分子水即可得到化合物(I)，所以只要选用合适溶剂，一定条件下，即可达到精制的目的。在这个溶剂的选择中，经过大量的实验发现，由于甲苯和水不相溶且共沸，使用甲苯做溶剂可将化合物(II)脱掉的水带走，从而实现将杂质化合物(II)转化为化合物(I)达到精制目的。又由于在粗品制备工艺中，在无机碱存在的条件下进行缩合脱水，能够使化合物(II)更好的转化为化合物(I)，所以本发明人在精制方法中用甲苯作溶剂，无机碱存在的条件下进行精制，能够收到很好的效果。
基于以上构思，本发明提出了如下的技术方案：
将化合物(I)粗品在无机碱存在下，加入C6～C12的含苯芳香烃类有机溶剂中加热反应，反应完全后，冷却过滤析出的固体用甲醇洗涤后烘干得到高纯度化合物(I)。
本发明所说的化合物(I)粗品可采用现有技术，如按照盛荣，胡永洲在《多奈哌齐的合成研究》一文中公开的合成路线，即：5，6-二甲氧基-1-茚满酮(III)与1-苄基-4-哌啶甲醛(IV)在氢氧化钠存在下，甲醇做溶剂，室温下反应制备化合物I，但未经后处理的反应产物含有化合物(I)，杂质化合物(II)。合成路线如下：
Figure G2008102126687D00031
所述的无机碱选自：氢氧化钠，氢氧化钾，一水氢氧化锂，氢氧化钙，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾。优选为：氢氧化钾，氢氧化钠。
所述的C6～C12的含苯芳香烃类有机溶剂是：选自甲苯、二甲苯、对氯甲苯的含苯芳香烃。优选为甲苯。
有机溶剂体积用量优选为化合物(I)质量(ml/g)的5～30倍。优选为10～20倍。
所述的反应温度为30～110℃。反应时间为0.5～48小时。反应温度优选为60～110℃，反应时间优选为0.5～3小时。
本发明所述精制化合物(I)的操作过程大致如下：将化合物(I)粗品加入有机溶剂中，待搅拌均匀后加入无机碱，加热反应，控制温度60～110℃进行反应0.5～3小时，反应完全后，冷却过滤，所得滤饼加入到甲醇中搅拌均匀，过滤得到白色固体，50℃真空烘干得高纯度化合物(I)。
与现有技术比较，本发明的优点在于：1)精制过程用到的溶剂单一，利于回收，反应时间短，极大的简化了工业化操作，使得生产成本和环保方面都具有很大优势。2)将化合物(II)转变成化合物(I)，使盐酸多奈哌齐成品中的杂质含量得到大幅降低，提高了盐酸多奈哌齐的纯度，保证了成品的质量。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：化合物(I)粗品制备实施例：
向反应釜中加入氢氧化钠0.234kg和甲醇5L，搅拌溶解。室温下，加入0.936kg5，6-二甲氧基-1-茚满酮(III)，再滴加1.08kg1-苄基-4-哌啶甲醛(IV)。滴加完毕后，反应3小时，浓缩干，剩余物用二氯甲烷提取，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，再用95％的乙醇重结晶，过滤得湿品。在50～55℃，烘干10小时得1.7kg化合物(I)粗品。纯度：70.4％，收率：95.5％。
实施例1
向500ml反应瓶中加入300ml甲苯，15g化合物(I)粗品，搅拌下加入2.3g氢氧化钾，加热到110℃回流，反应20分钟，冷却过滤析出的固体，再将固体加入到150ml甲醇搅拌均匀，过滤得白色固体，50℃烘干得11.3g白色固体，纯度：96.28％，收率：75.3％。
实施例2
向250ml反应瓶中加入150ml甲苯，15g化合物(I)粗品，搅拌下加入2.3g氢氧化钾，加热60℃反应3小时，冷却过滤析出的固体，再将固体加入到150ml甲醇搅拌均匀，过滤得白色固体，50℃烘干得12.3g白色固体，纯度：97.13％，收率：82％。
实施例3
向250ml反应瓶中加入200ml甲苯，20g化合物(I)粗品，搅拌下加入5.0g碳酸钾，加热到110℃回流，反应18小时，冷却过滤析出的固体，将固体加入到200ml二氯甲烷搅拌5分钟，100ml水加入分层，下层浓缩得淡黄色固体，再将固体加入到50ml甲醇搅拌均匀，过滤得白色固体，50℃烘干得16.7g白色固体，纯度：97.44％，收率：83.5％。
实施例4
向250ml反应瓶中加入100ml甲苯，10g化合物(I)粗品，搅拌下加入3.0g碳酸钠，加热到110℃回流，反应24小时，冷却过滤析出的固体，将固体加入到100ml二氯甲烷搅拌5分钟，50ml水加入分层，下层浓缩得淡黄色固体，再将固体加入到25ml甲醇搅拌均匀，过滤得白色固体，50℃烘干得8.1g白色固体，纯度：97.65％，收率：81.0％。
实施例5
向250ml反应瓶中加入150ml甲苯，15g化合物(I)粗品，搅拌下加入4.0g碳酸氢钾，加热回流反应36小时，冷却过滤析出的固体，将固体加入到150ml二氯甲烷搅拌5分钟，75ml水加入分层，下层浓缩得淡黄色固体，再将固体加入到38ml甲醇搅拌均匀，过滤得白色固体，50℃烘干得11.7g白色固体，纯度：95.23％收率：78.0％。
实施例6
向250ml反应瓶中加入150ml甲苯，15g化合物(I)粗品，搅拌下加入4.0g碳酸氢钠，加热回流反应36小时，冷却过滤析出的固体，将固体加入到150ml二氯甲烷搅拌5分钟，75ml水加入分层，下层浓缩得淡黄色固体，再将固体加入到38ml甲醇搅拌均匀，过滤得白色固体，50℃烘干得12.3g白色固体，纯度：96.82％收率：82.0％。
实施例7
向200L反应釜中抽入81kg甲苯，搅拌下加入9.5kg化合物(I)粗品，加入1.9kg氢氧化钠，加热到70℃反应1.5小时，冷却过滤析出的固体，过滤得类白色固体，再将固体加入到21kg甲醇搅拌均匀，过滤得白色固体，50℃烘干得6.7kg白色固体，纯度：99.10％，收率：70.5％。
实施例8
向250ml反应瓶中加入150ml甲苯，15g化合物(I)粗品，搅拌下加入1.7g一水氢氧化锂，加热70℃反应5小时，冷却过滤析出的固体，再将固体加入到150ml甲醇搅拌均匀，过滤得白色固体，50℃烘干得10.1g白色固体，纯度：92.2％，收率：67.3％。
实施例9
向250ml反应瓶中加入150ml甲苯，15g化合物(I)粗品，搅拌下加入3.0g氢氧化钙，加热70℃反应5小时，冷却过滤析出的固体，再将固体加入到150ml甲醇搅拌均匀，过滤得白色固体，50℃烘干得10.6g白色固体，纯度：97.71％，收率：70.6％。
实施例10
向250ml反应瓶中加入150ml二甲苯，15g化合物(I)粗品，搅拌下加入3g氢氧化钠，加热70℃反应4小时，冷却过滤析出的固体，再将固体加入到150ml甲醇搅拌均匀，过滤得白色固体，50℃烘干得9.5g白色固体，纯度：97.10％，收率：63.3％。
实施例11
向250ml反应瓶中加入150ml对氯甲苯，15g化合物(I)粗品，搅拌下加入3g氢氧化钠，加热70℃反应4小时，冷却过滤析出的固体，再将固体加入到150ml甲醇搅拌均匀，过滤得白色固体，50℃烘干得8.3g白色固体，纯度：96.31％，收率：55.3％。
表格1：实施例1-4HPLC纯度数据
 
实施例 化合物I 化合物II 化合物I异构体
粗品 70.4 26.41 0.99
1 96.28 0.31 2.79
2 97.13 0.36 1.35
3 97.44 0.18 1.61
4 97.65 0.47 1.5
5 96.32 0.20 2.48
6 96.82 0.41 2.10
7 99.10 0.10 0.31
8 92.29 2.10 0.71
9 97.71 0.47 0.34
10 97.10 0.83 1.10
11 96.31 0.91 2.13

Claims (5)

1.一种盐酸多奈哌齐关键中间体化合物(I)的精制方法，其特征在于化合物(I)的粗品
在无机碱存在下，C6～C12的含苯芳香烃类有机溶剂中，在60-110℃温度下搅拌反应，得到高纯度化合物(I)，其中无机碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，一水氢氧化锂，氢氧化钙，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾；C6～C12的含苯芳香烃类有机溶剂选自下列之一：甲苯、二甲苯、对氯甲苯。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于所述无机碱选自氢氧化钠，氢氧化钾。
3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于所述C6～C12的含苯芳香烃类有机溶剂为甲苯。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的精制方法，其特征在于有机溶剂体积用量为化合物(I)质量ml/g的5～30倍。
5.根据权利要求4所述的精制方法，其特征在于有机溶剂体积用量为化合物(I)质量ml/g的10～20倍。
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