CN1524851A

CN1524851A - 工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法

Info

Publication number: CN1524851A
Application number: CNA031047181A
Authority: CN
Inventors: 虹瞿; 瞿虹; 田青松; 张殿镇; 刘文华; 李天昌; 崔丽霞; 陶孝铮; 刘遵利; 贺春蕊
Original assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Current assignee: Tianjin Lisheng Pharmaceutical Co ltd; TIANJIN TIPR PHARMACEUTICAL INTELLECTUAL PROPERTY TRANSFER CENTER
Priority date: 2003-02-27
Filing date: 2003-02-27
Publication date: 2004-09-01
Anticipated expiration: 2023-02-27
Also published as: CN100422148C

Abstract

本发明涉及工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法。本发明是首先进行还原反应制备5，6－二甲氧基－2－(4－哌啶甲基)－茚满－1－酮醋酸盐，反应条件：压力：0.5－5.0MPa；温度：25－150℃；时间：2－5小时；还原剂：钯－碳；原料：钯－碳∶溶剂W∶W∶V为1∶0.1∶20；然后进行取代反应制备(±)2，3二氢－5，6－二甲氧基－2－{[(1－苯甲基)－4－哌啶基]甲基}－1H－茚－1－酮盐酸盐，反应条件：原料∶氯苄∶除酸剂的摩尔比为：1∶1.1∶2.2；温度：40－100℃，溶剂：甲醇、乙醇或异丙醇。本发明产品纯度高，收率由34％提高到75％，每公斤原料成本下降1000元，反应时间短，操作简化，设备投资少，适于工业化生产。

Description

工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法

所属技术领域

本发明涉及盐酸多奈哌齐的生产工艺，特别是工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法。

背景技术

盐酸多奈哌齐是日本卫材公司开发，治疗阿尔茨海默氏痴呆(AD)的乙酰胆碱酯酶抑制剂，文献报道其合成方法有若干种，但因存在反应条件苛刻、需要特殊试剂及知识产权等问题，不适于国产化。

德国拜耳公司1996年申请欧洲专利(EP0711756A1)，公开了反应式为：

(盐酸多奈哌齐)

上述的工艺方法与以往的方法相比，所用原料及反应条件较适于我国国情，且不存在知识产权问题。但是经过实验发现其工艺最后还原一步重现性很差，主要存在如下问题：(1)产品杂质多(粗品含5％)，使用柱层法分离提纯，不适于工业化生产；(2)产品收率低且不稳，原料成本高；(3)使用二氧化铂催化剂，回收麻烦。因此，给产品的工业化生产带来很大困难。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法，它是对现有技术的改进，可以克服现有技术的缺点，提高了产品质量，降低了原料成本，简化操作程序，最终可以实现产品的大规模工业化生产。

本发明是通过对产品化学结构进行分析，并经实验证实，发现原工艺中倒数第二步接上的苄基，在最后一步还原时，随还原条件的加强，易再脱掉而生成较多的杂质，需多次精制才能除去。为此，本发明重新设计了最后两步反应的合成路线：

本发明的优点是在未接苄基时先将吡啶环还原，因不会产生脱苄的杂质，可加强还原条件，提高收率。最后一步再接苄基，制盐酸多奈哌齐。

本发明的具体反应步骤和工艺条件是：

(1)还原反应制备5，6-二甲氧基-2-(4-哌啶甲基)-茚满-1-酮醋酸盐

反应条件：压力：0.5-5.0Mpa；温度：25-150℃；时间：2-5小时；还原剂：钯-碳；溶剂：甲醇、乙醇或醋酸；原料(I)：钯-碳∶溶剂W∶W∶V为1∶0.1∶20；

(2)取代反应制备(±)2，3二氢-5，6-二甲氧基-2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮

反应条件：原料(II)：氯苄∶除酸剂的摩尔比为：1∶1.1∶2.2；温度：40-100℃，溶剂：甲醇、乙醇或异丙醇；可溶性碳酸盐作为除酸剂。

(3)制备(±)2，3二氢-5，6-二甲氧基-2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮盐酸盐

将反应液减压浓缩蒸干，加水，搅拌，用乙酸乙酯或二氯甲烷提取，在乙酸乙酯中加HCl-乙酸乙酯或在丙酮中加HCl-丙酮成盐，用有机溶剂重结晶。

用有机溶剂加热(60-80℃)，加活性炭，回流，重结晶。所述的有机溶剂是乙醇、乙醇-乙酸乙酯、乙醇-异丙醇或乙醇-异丙醚。

本发明的突出的实质性特点是由于以下几方面的改进：(1)还原反应用钯碳代替二氧化铂，可套用数次；(2)还原反应时间由24小时缩短为2-5小时；(3)还原反应液滤去钯碳后，直接用于下步反应；(4)取代反应用氯苄代替溴苄。因此，由于本发明工艺设计合理，产生了明显的积极效果：

(1)产品纯度大大提高，粗品杂质仅0.5％以下，无需柱层析，精制一次即合格。

(2)两步反应收率由34％提高到75％。

(3)每公斤原料成本下降了1000元。

(4)反应时间缩短，操作程序大大简化，减少设备投资，适于工业化生产。

具体实施方式：

实施例

1.制备5，6-二甲氧基-2-(4-哌啶甲基)-茚满-1-酮醋酸盐

(1)反应式：

(2)投料量及摩尔数：

(I) 3.0g(0.011Mol)

钯/碳 0.3g(W/W10％)

无水乙醇 60ml(V/W20倍)

醋酸 0.7ml(0.012Mol)

(3)操作：

使用100毫升高压釜，投入以上原料，换气三次，80-100℃，2.0MPa压力，搅拌反应，吸氢达理论量，滤除钯/碳，HPLC测含量≥97％。

(4)回收溶剂及三废处理：

钯/碳继续使用，可套用数次。

乙醇反应液直接用于下步反应。

原料(I)制备方法参考文献J.Heter.Chem.2(4)366，1965。

2.制备(±)2，3二氢-5，6-二甲氧基-2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮盐酸盐

(1)反应式：

(2)投料及摩尔数：

(II)使用上述得到的产品 6.2g(0.021Mol)

氯苄 2.9g(0.023Mol)

无水乙醇 120ml(w/v 20倍)

碳酸钠 7.4g(0.046Mol)

(3)操作步骤：

在250毫升三口瓶中投入以上原料，搅拌，加热79℃，回流反应4小时，减压浓缩干得固体，加入水150 ml，搅拌10分钟，加入乙酸乙酯150ml提取，浓缩约剩50ml，加入16mlHCl-乙酸乙酯成盐，浓缩干，得盐酸盐粗品。

加15倍乙醇，加热，加0.3g活性炭回流，过滤，搅拌析结晶，过滤，烤干，得精品盐酸多奈哌齐6.55g，收率75％，熔点：MP211-212℃(分解)，(文献211-212℃分解)。

¹HNMR(200Mz，CDcl₃ δ(PPm)1.32-1.52(1H m)，1.25-1.86(2H，m)，1.86-1.91(1Hm)，1.91-2.238(H，m)，2.46-3.10(4H，M)3.22(1H，dd，J＝7.3Hz.，J＝17.7Hz)3.22-3.57(2H，m)，3.83(3H，S)，3.90(3H，S)，4.05-4.26(2H，m)，6.80(1H，S)7.06(1H，S)，7.27-7.47(3H，m)，7.59(2H，M)，12.0-12.4(1H，br-s)。EI-Ms m/z＝379(M⁺)。

(4)回收溶剂及三废处理：乙醇、乙酸乙酯回收后可套用；碱性废水，中和至中性，稀释，排放。

Claims

1、一种工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法，其特征在于它是经过下述反应式进行：

2、根据权利要求1所述的工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法，其特征在于所述的具体反应工艺条件是：

(1)还原反应制备5，6-二甲氧基-2-(-4-哌啶甲基)-茚满-1-酮醋酸盐

反应条件：压力：0.5-5.0Mpa；温度：25-150℃；时间：2-5小时；还原剂：5-10％钯-碳；溶剂：甲醇、乙醇或醋酸；原料(I)∶钯-碳∶溶剂W∶W∶V为1∶0.1∶20；

反应条件：原料(II)∶氯苄∶除酸剂的摩尔比为：1∶1.1∶2.2；温度：40-100℃，溶剂：甲醇、乙醇或异丙醇；可溶性碳酸盐作为除酸剂；

将反应液减压浓缩蒸干，加水，搅拌，用乙酸乙酯或二氯甲烷提取，在乙酸乙酯中加HCl-乙酸乙酯或在丙酮中加HCl-丙酮成盐，用有机溶剂加热60-80℃，加5-10％的活性炭，回流，重结晶。

3、根据权利要求1所述的工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法，其特征在于所述的有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、乙醇-乙酸乙酯、乙醇-异丙醇或乙醇-异丙醚。

4、根据权利要求1所述的工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法，其特征在于所述的除酸剂是碳酸钠或碳酸氢钠。