CN102702078A - 盐酸多奈哌齐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸多奈哌齐的制备方法，包括如下步骤： 1）以5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮(Ⅱ)为起始原料，在二氧化铂作用下，催化氢化，生成化合物5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)亚甲基-2,3-二氢-1-茚酮(Ⅲ)；2）将得到的化合物(Ⅲ)与苯甲醛缩合，生成1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]哌啶(Ⅳ)；3）将得到的化合物(Ⅳ)与氯化氢成盐，生成1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]哌啶盐酸盐，即盐酸多奈哌齐(Ⅰ)。本发明的盐酸多奈哌齐的制备方法以5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮为起始原料，经过催化氢化、缩合、成盐三步反应制得盐酸多奈哌齐。本发明操作简单高效，反应条件温和，安全性强，易于控制，收率较高，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸多奈哌齐的制备方法，属于医药生产技术领域。
背景技术
盐酸多奈哌齐(Donepezil hydrochloride,Ⅰ)是八十年代后期由日本卫材制药公司研发的第二代可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)，于1996年获美国FDA批准，1997年在美国上市，目前已在全球40多个国家和地区上市。盐酸多奈哌齐是一种高度选择性的、长效的、可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，主要通过特异性抑制脑中乙酰胆碱酯酶的活性而增加重要的神经递质——乙酰胆碱的浓度。可治疗轻度至中度阿尔茨海默病(AD)，延缓AD患者的记忆力下降，改善其认知功能，提高患者的生活自理能力。
阿尔茨海默病(AD)是一种以记忆减退为主要表现，伴有其他认知功能损害的获得性智能减退。近30年的研究表明：AD胆碱能神经元的进行性退变是记忆力减退、定向力丧失、行为和个性改变的原因，这种胆碱能理论已被组织研究证实。盐酸多奈哌齐是第二代胆碱酯酶抑制剂，它能够可逆性抑制乙酰胆碱酯酶引起的乙酰胆酰水解而增加受体部位乙酰胆碱的含量。多奈哌齐可能还有其他作用机制，如对肽的处置、神经递质受体或钙通道的直接作用。
盐酸多奈哌齐对AchE的选择亲和力比对丁酰胆碱酯酶(BchE)强1250倍，它能明显抑制组织中的ChE，但对心肌或平滑肌无作用，可能对胸部组织(横纹肌)有作用；对中枢神经毒性比第一代可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂他克林(Tacrine)小。与他克林相比，盐酸多奈哌齐对中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶具有高度的选择性，且半衰期长，无明显的肝肾不良反应，具有良好的市场前景。其化学名为：1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]哌啶盐酸盐，结构式如下：
中国专利CN1030752公开了盐酸多奈哌齐的制备工艺是以5,6-二甲氧基-1-茚满酮为原料，经过缩合、还原脱保护、苄基化、成盐等反应步骤制得，合成路线如下：
该合成路线的缺点在于反应步骤过多，反应过程中用到LDA(二异丙基胺基锂)，需要在低温和无水条件下进行，对反应条件要求苛刻，操作不便。在还原α,β-不饱和羰基缩合产物时，存在C=C双键和羰基官能团的选择性问题，影响产品质量和反应收率。该专利还介绍了用α-磷酸酯取代的5,6-二甲氧基-1-茚满酮与1-苄基哌啶-4-甲醛通过Wittig反应制备相应α,β-不饱和羰基化合物。但该路线中制备α-磷酸酯取代的5,6-二甲氧基-1-茚满酮的过程中要使用腐蚀性很强的溴，进行Wittig反应时，也需用强碱催化。因此，不适于工业化大生产。
EP0711756A1报道的方法是将5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮(Ⅱ)与溴化苄反应生成季铵盐后，再用氧化铂催化氢化得到多奈哌齐，反应式如下：
该方法主要存在如下问题：(1) 最后一步还原稳定性很差，由于苄基在还原过程中易于脱去，生成较多杂质，需多次精制才能除掉，导致氢化收率很不稳定。(2) 溴苄的毒性较大，对环境污染严重，对工作人员的身体健康也会带来不好的影响，不适合工业化生产。
US2004014321A1和CN1524851A将5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮(Ⅱ)先经催化加氢得到氢化物，再与溴苄反应生成多奈哌齐，反应式如下：
该方法的缺点是在最后一步，与溴化苄反应接苄基时生成的产物多奈哌齐会进一步与溴化苄反应生成一定量的杂质1，导致产品纯度大大下降，需要两次或多次精制才能除去，收率也因此大大下降。其杂质产生的反应式如下：
CN 102367236A是以5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮(Ⅱ)为起始原料，经钯炭催化氢化、缩合反应得到盐酸多奈哌齐，反应式如下：
该合成工艺与本发明合成工艺起始原料相同，中间体相同，但制备方法不同。该工艺是用5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮(Ⅱ)为起始原料，以钯炭为催化剂，催化氢化，生成中间体Ⅲ。中间体Ⅲ与氯苄发生缩合反应，生成多奈哌齐。该工艺的不足之处，在于以下几点：(1) 第二步反应中使用了氯苄。氯苄，又名苄基氯、苯氯甲烷、苄氯。氯苄在通常情况下为无色或微黄色有强烈刺激性气味的液体，有催泪性，有毒，可燃，可与空气形成爆炸性混合物。遇明火、高温或与氧化剂接触有爆炸燃烧的危险。有潜在的致癌性。眼部与之接触能造成永久损害，可能引起结膜和角膜蛋白变性。有腐蚀性，皮肤接触时轻者会造成灼伤、疼痛数小时，严重时可引起大疱、红疹或湿疹。持续吸入高浓度蒸汽会造成呼吸道炎症，甚至肺水肿。吞食会造成胃肠道刺激反应、头晕、头痛、恶心、呕吐和中枢神经系统控制。由于氯苄毒性大，对环境和工作人员都造成了巨大的危害；另外，氯苄具有燃烧爆炸的危险性，给安全生产带来隐患，所以该路线不可取。(2) 该合成路线的每一步反应都需要进行繁琐的后处理，增加了成本和工作人员的劳动强度，降低了工作效率。
因此，需要找到一种原料易得、操作简便、易于工业化生产的盐酸多奈哌齐的新工艺。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种盐酸多奈哌齐的制备方法。
本发明是以5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮(Ⅱ)为起始原料，经过催化氢化、缩合、成盐等三步反应制得盐酸多奈哌齐，合成路线如下：
本发明的盐酸多奈哌齐的制备方法，包括如下步骤：
1）以5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮(Ⅱ)为起始原料，在催化剂的作用下，催化氢化，生成化合物5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)亚甲基-2,3-二氢-1-茚酮(Ⅲ)，具体反应式如下：
2）将得到的化合物(Ⅲ)与苯甲醛缩合，在有机酸作用下，生成化合物1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]哌啶(Ⅳ)，具体反应式如下：
3）将得到的化合物(Ⅳ)与氯化氢成盐，生成化合物1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]哌啶盐酸盐，即盐酸多奈哌齐(Ⅰ)，具体反应式如下：
所述的步骤1）中催化剂为二氧化铂、钯炭或兰尼镍；所述的步骤２）中有机酸为甲酸、乙酸或甲磺酸等。
各步反应的投料摩尔比为，化合物Ⅱ: 二氧化铂=1: (0.1~0.3)；化合物Ⅲ: 苯甲醛: 有机酸=1: (1~5) : (1~5)；化合物Ⅳ:混合有机溶剂=1: (1~8)。
所述的步骤1）的过程如下：将5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮(Ⅱ)、催化剂、有机溶剂、有机酸置于高压反应釜中，催化氢化温度为30~60℃，压力为3~10公斤，反应时间为24~48小时。45℃-75℃减压除溶剂后，加水适量使产物溶解，冰浴下调节pH至9-12，有机溶剂提取，合并有机层，用饱和食盐水洗至pH至8-9之间，以无水硫酸钠干燥，减压除溶剂得到化合物5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)亚甲基-2,3-二氢-1-茚酮(Ⅲ)。
所述的步骤2）的过程如下：将化合物Ⅲ在100℃-150℃条件下加热搅拌1~3小时，缓慢滴加有机酸，反应1~5小时。减压除去低沸点溶剂及化合物。加入适量热的稀盐酸和有机溶剂，搅拌10分钟，分出水层，有机层用热的稀盐酸洗涤，合并水层，水层再用有机溶剂洗涤。冰浴下，水层以碱调节pH＞12，冷至25℃以下，用有机溶剂提取，饱和食盐水洗涤至pH=8-9之间，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，减压浓缩除去溶剂，得红棕色油状物，直接用于下步反应。
所述的步骤3）的过程如下：将化合物Ⅳ用1~8倍的混合有机溶剂溶解，通入氯化氢气体，至pH 1~2，析晶过滤得到盐酸多奈哌齐粗品。
所述的步骤3）后还有步骤4），步骤4）的过程如下：将盐酸多奈哌齐粗品用1~10倍量的有机溶剂溶解后，加入活性炭，回流30分钟后过滤。再加入1~10倍量的另一种有机溶剂，用浓盐酸将pH调至2-3，析晶后过滤得到盐酸多奈哌齐精品(Ⅰ)。本步骤所用有机溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、戊烷、环已烷、二甲醚、乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或其中的数种组成的混合溶剂。
本发明的盐酸多奈哌齐的制备方法以5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮为起始原料，经过催化氢化、缩合、成盐三步反应制得盐酸多奈哌齐。本发明操作简单高效，反应条件温和，安全性强，易于控制，收率较高，适于工业化生产。
具体实施方式
现结合实施例，对本发明作进一步阐述。
实施例1 制备盐酸多奈哌齐
制备盐酸多奈哌齐，包括以下步骤：
1）制备化合物5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)亚甲基-2,3-二氢-1-茚酮(Ⅲ)
将150g（0.53mol）5,6-二甲氧基-2-（4-吡啶基亚甲基）-1-茚酮、10g（0.044mol）二氧化铂、2000ml甲醇、200ml乙酸置于高压氢化釜中，用减压置换法驱尽釜中的空气，40℃-45℃加压（7-7.5kg）氢化至不再吸收氢气（40小时以上）。过滤，45℃-75℃减压回收溶剂至尽。加水适量使产物溶解，冰浴下调节pH至11-12。二氯甲烷提取，合并有机层，用饱和食盐水洗至pH至8-9之间。以无水硫酸钠搅拌干燥，45℃减压回收溶剂至尽，得棕红色油状物156g。无需进一步纯化，直接投入下一步反应。
2）制备化合物1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]哌啶(Ⅳ)
将上一步得到的红棕色油状物与100ml苯甲醛置于反应瓶中，140℃-150℃条件下加热回流3h。缓慢滴加98%甲酸，有大量气体放出。滴加完毕，继续搅拌反应90min。减压蒸馏除去低沸点物质。冷却至100℃以下，加入适量热的稀盐酸和乙酸乙酯，搅拌10min，分出水层。冰浴下以氢氧化钠调节pH＞12，冷至25℃以下以乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯提取液，饱和食盐水洗涤至pH=8-9之间，无水硫酸钠干燥，活性炭室温搅拌脱色，减压浓缩除去溶剂，得红棕色油状物，直接用于下步反应。
3）制备盐酸多奈哌齐粗品
将上一步得到的红棕色油状物用700ml异丙醇与乙酸乙酯的混合溶液（异丙醇∕乙酸乙酯=5∕1）溶解。通入大量的氯化氢气体，调节pH至1-2。-5℃析晶过夜，过滤，滤饼用冷的异丙醇洗涤，得淡黄色固体。即盐酸多奈哌齐粗品。
4）制备盐酸多奈哌齐精品
将得到的淡黄色固体置于三口瓶中，用固体4倍量的无水乙醇加热使固体溶解，再加入活性炭，回流30min过滤，后加入固体七倍量的丙酮，用浓盐酸将pH调至2-3，-5℃析晶过夜，得类白色固体,即盐酸多奈哌齐精品。
Claims (7)
1.盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）以5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮(Ⅱ)为起始原料，在催化剂的作用下，催化氢化，生成化合物5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)亚甲基-2,3-二氢-1-茚酮(Ⅲ)，具体反应式如下：
2）将得到的化合物(Ⅲ)与苯甲醛缩合，在有机酸作用下，生成化合物1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]哌啶(Ⅳ)，具体反应式如下：
3）将得到的化合物(Ⅳ)与氯化氢成盐，生成化合物1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]哌啶盐酸盐，即盐酸多奈哌齐(Ⅰ)，具体反应式如下：
根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于，
所述的步骤1）中催化剂为二氧化铂、钯炭或兰尼镍；所述的步骤２）中有机酸为甲酸、乙酸或甲磺酸等。
2.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于，各步反应的投料摩尔比为，化合物Ⅱ: 二氧化铂=1: (0.1~0.3)；化合物Ⅲ: 苯甲醛: 有机酸=1: (1~5) : (1~5)；化合物Ⅳ:混合有机溶剂=1: (1~8)。
3.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于， 所述的步骤1）的过程如下：将5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮(Ⅱ)、催化剂、有机溶剂、有机酸置于高压反应釜中，催化氢化温度为30~60℃，压力为3~10公斤，反应时间为24~48小时，45℃-75℃减压除溶剂后，加水适量使产物溶解，冰浴下调节pH至9-12，有机溶剂提取，合并有机层，用饱和食盐水洗至pH至8-9之间，以无水硫酸钠干燥，减压除溶剂得到化合物5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)亚甲基-2,3-二氢-1-茚酮(Ⅲ)。
4.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于， 所述的步骤2）的过程如下：将化合物Ⅲ在100℃-150℃条件下加热搅拌1~3小时，缓慢滴加有机酸，反应1~5小时。
5.减压除去低沸点溶剂及化合物，加入适量热的稀盐酸和有机溶剂，搅拌10分钟，分出水层，有机层用热的稀盐酸洗涤，合并水层，水层再用有机溶剂洗涤，冰浴下，水层以碱调节pH＞12，冷至25℃以下，用有机溶剂提取，饱和食盐水洗涤至pH=8-9之间，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，减压浓缩除去溶剂，得红棕色油状物，直接用于下步反应。
6.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于， 所述的步骤3）的过程如下：将化合物Ⅳ用1~8倍的混合有机溶剂溶解，通入氯化氢气体，至pH 1~2，析晶过滤得到盐酸多奈哌齐粗品。
7.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于， 所述的步骤3）后还有步骤4），步骤4）的过程如下：将盐酸多奈哌齐粗品用1~10倍量的有机溶剂溶解后，加入活性炭，回流30分钟后过滤，再加入1~10倍量的另一种有机溶剂，用浓盐酸将pH调至2-3，析晶后过滤得到盐酸多奈哌齐精品(Ⅰ)，本步骤所用有机溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、戊烷、环已烷、二甲醚、乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或其中的数种组成的混合溶剂。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20121003 |