CN102060750A - 一种盐酸多奈哌齐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了盐酸多奈哌齐的制备方法，该工艺从还原反应制备5，6-二甲氧基-2-(-4-哌啶甲基)-茚满-1-酮醋酸盐，再通过缩合、还原、取代、最后关环脱羧等五步反应制得盐酸多奈哌齐。本发明的制备方法原料易得、价格低廉，合成操作简单，反应条件温和，易于控制，反应选择性好，收率较好，适合工业化生产。

Description

一种盐酸多奈哌齐的制备方法

技术领域

本发明涉及盐酸多奈哌齐的生产工艺，特别是盐酸多奈哌齐的制备方法。

背景技术

盐酸多奈哌齐(安理申)是由日本卫材株式会社研制开发的一种高度选择性、长效、可逆性的治疗轻至中度阿尔茨海默病的乙酰胆碱酯酶抑制剂。该药具有疗效好、安全性高、服用方便等特点；其主要通过抑制脑中乙酰胆碱酯酶的活性而增加神经递质乙酰胆碱的浓度，从而改善老年性痴呆患者的记忆力下降、生活能力减退等症状。安理申于1996年首先获得美国食品与药物管理局和英国医药管理局的批准，目前已在全球40多个国家和地区上市。

盐酸多奈哌齐是一种长效的阿尔茨海默病(AD)的对症治疗药。AD是一种以记忆减退为主要表现，伴有其他认知功能损害的获得性智能减退。近30年的研究表明：AD胆碱能神经元的进行性退变是记忆力减退、定向力丧失、行为和个性改变的原因，这种胆碱能理论已被组织学研究证实。盐酸多奈哌齐是第二代胆碱酯酶(ChE)抑制剂，其治疗作用是可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶(AchE)引起的乙酰胆酰水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量。多奈哌齐可能还有其他机制，包括对肽的处置、神经递质受体或Ca2+通道的直接作用。

盐酸多奈哌齐对AchE的选择亲和力比对丁酰胆碱酯酶(BchE)强1250倍，它能明显抑制脑组织中的ChE，但对心脏(心肌)或小肠(平滑肌)无作用，可能对胸部组织(横纹肌)有作用；对中枢神经毒性比他克林小。适应于轻、中度阿尔茨海默型痴呆症。

德国拜耳公司1996年申请欧洲专利(EP0711756A1)，公开了反应式为：

(盐酸多奈哌齐)

上述的工艺方法主要存在如下问题：(1)产品杂质多(粗品含5％)，使用柱层法分离提纯，不适于工业化生产；(2)产品收率低且不稳，原料成本高；(3)使用二氧化铂催化剂，回收麻烦。因此，给产品的工业化生产带来很大困难。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种盐酸多奈哌齐的制备方法，它是对现有技术的改进，可以克服现有技术的缺点，提高了产品质量，降低了原料成本，简化操作程序，最终可以实现产品的大规模工业化生产。本发明的制备方法如下：

一种工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法，其特征在于它是经过下述方法：

(1)还原反应制备5，6-二甲氧基-2-(-4-哌啶甲基)-茚满-1-酮醋酸盐

反应条件：压力：0.1-4.0Mpa；温度：50-200℃；时间：2-4小时；还原剂：雷尼镍；溶剂：乙醇或醋酸；原料(I)∶雷尼镍∶溶剂W∶W∶V为1∶0.1∶15；

(2)取代反应制备(±)2，3二氢-5，6-二甲氧基-2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮；

反应条件：原料(II)∶氯苄∶除酸剂的摩尔比为：1∶1.0∶2.5；温度∶40-120℃，溶剂：甲醇、乙醇或异丙醇；可溶性碳酸盐作为除酸剂；

(3)制备(±)2，3二氢-5，6-二甲氧基-2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮盐酸盐，将反应液减压浓缩蒸干，加水，搅拌，用乙酸乙酯提取，在乙酸乙酯中加HCl-乙酸乙酯或在丙酮中加HCl-丙酮成盐，用有机溶剂加热60-100℃，加雷尼镍，回流，重结晶。

本发明所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂是甲醇、乙醇、乙醇-乙酸乙酯或乙醇-异丙醚。

本发明的优点是在未接苄基时先将吡啶环还原，因不会产生脱苄的杂质，可加强还原条件，提高收率。最后一步再接苄基，制盐酸多奈哌齐。

本发明的具体反应步骤和工艺条件是：

(1)还原反应制备5，6-二甲氧基-2-(4-哌啶甲基)-茚满-1-酮醋酸盐

反应条件：压力：2.0Mpa；温度：100℃；时间：4小时；还原剂：雷尼镍；溶剂：甲醇、乙醇或醋酸；原料(I)∶雷尼镍∶溶剂W∶W∶V为1∶0.1∶20；

(2)取代反应制备(±)2，3二氢-5，6-二甲氧基-2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮

反应条件：原料(II)∶氯苄∶除酸剂的摩尔比为：1∶1.1∶2.2；温度：40-100℃，溶剂：甲醇、乙醇或异丙醇；可溶性碳酸盐作为除酸剂。

(3)制备(±)2，3二氢-5，6-二甲氧基-2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮盐酸盐

将反应液减压浓缩蒸干，加水，搅拌，用乙酸乙酯或二氯甲烷提取，在乙酸乙酯中加HCl-乙酸乙酯或在丙酮中加HCl-丙酮成盐，用有机溶剂重结晶。

用有机溶剂加热(60-90℃)，加活性炭，回流，重结晶。所述的有机溶剂是乙醇、乙醇-乙酸乙酯、乙醇-异丙醇或乙醇-异丙醚。

本发明的突出的实质性特点是由于以下几方面的改进：(1)还原反应用雷尼镍代替二氧化铂，可套用数次；(2)还原反应时间由24小时缩短为5小时；(3)还原反应液滤去雷尼镍后，直接用于下步反应；(4)取代反应用氯苄代替溴苄。因此，由于本发明工艺设计合理，产生了明显的积极效果：

(1)产品纯度大大提高，粗品杂质仅0.5％以下，无需柱层析，精制一次即合格。

(2)两步反应收率由33％提高到76％。

(3)每公斤原料成本下降了800元。

(4)反应时间缩短，操作程序简化，减少设备投资，适于工业化生产。

具体实施方式：

以下实施例用来帮助理解本发明，并且不用于也不应被解释为以任何方式对所列出的权利要求中发明的限制。其中原料可以参考实施例的方法制备或在市面上购买。

实施例

1.制备5，6-二甲氧基-2-(4-哌啶甲基)-茚满-1-酮醋酸盐

(1)反应式：

(2)投料量及摩尔数：

(3)操作：

使用100毫升高压釜，投入以上原料，换气三次，80-100℃，2.0MPa压力，搅拌反应，吸氢达理论量，滤除钯/碳，HPLC测含量≥97％。

(4)回收溶剂及三废处理：

雷尼镍继续使用，可套用数次。

Ni-W-2的制备

将800g NaOH溶于3000ml水中，加至反应罐内，在10℃加入650g Ni-Al合金，温度上升至室温。当氢气发生缓慢时，再加热，氢气发生剧烈时停止加热，抽去水，加NaOH水溶液搅拌，静止，抽去上清液，用水洗多次，再用95％乙醇洗，保存在乙醇中备用。乙醇反应液直接用于下步反应。

原料(I)制备方法参考文献J.Heter.Chem.2(4)366，1965。

2.制备(±)2，3二氢-5，6-二甲氧基-2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮盐酸盐

(1)反应式：

(2)投料及摩尔数：

(3)操作步骤：

在500毫升三口瓶中投入以上原料，搅拌，加热79℃，回流反应4小时，减压浓缩干得固体，加入水250ml，搅拌15分钟，加入乙酸乙酯200ml提取，浓缩约剩50ml，加入20mlHCl-乙酸乙酯成盐，浓缩干，得盐酸盐粗品。

加15倍乙醇，加热，加0.5g活性炭回流，过滤，搅拌析结晶，过滤，烤干，得精品盐酸多奈哌齐6.55g，收率76％，熔点：MP213℃(分解)，(文献211-214℃分解)。

¹HNMR(200M_Z，CDcl₃δ(PPm)1.32-1.52(1Hm)，1.25-1.86(2H，m)，1.86-1.91(1Hm)，1.93-2.236(H，m)，2.47-3.16(4H，M)3.24(1H，dd，J＝7.5H_Z，，J＝17.7H_Z)3.26-3.58(2H，m)，3.85(3H，S)，3.94(3H，S)，4.05-4.26(2H，m)，6.85(1H，S)7.03(1H，S)，7.23-7.47(3H，m)，7.55(2H，M)，12.3-12.67(1H，br-s)。EI-M_sm/z＝379(M⁺)。

(4)回收溶剂及三废处理：乙醇、乙酸乙酯回收后可套用；碱性废水，中和至中性，稀释，排放。

Claims (2)

1.一种盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于它是经过下述步骤：

(1)还原反应制备5，6-二甲氧基-2-(-4-哌啶甲基)-茚满-1-酮醋酸盐

反应条件：压力：0.1-8.0Mpa；温度：50-200℃；时间：2-8小时；还原剂：雷尼镍；溶剂：乙醇或醋酸；原料(I)∶雷尼镍∶溶剂W∶W∶V为1∶0.1∶15；

(2)取代反应制备(±)2，3二氢-5，6-二甲氧基-2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮；

反应条件：原料(II)∶氯苄∶除酸剂的摩尔比为：1∶1.0∶2.5；温度：40-120℃，溶剂：甲醇、乙醇或异丙醇；可溶性碳酸盐作为除酸剂；

(3)制备(±)2，3二氢-5，6-二甲氧基-2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮盐酸盐；

将反应液减压浓缩蒸干，加水，搅拌，用乙酸乙酯提取，在乙酸乙酯中加HCl-乙酸乙酯或在丙酮中加HCl-丙酮成盐，用有机溶剂加热60-100℃，加雷尼镍，回流，重结晶。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂是：乙醇、乙醇-乙酸乙酯或乙醇-异丙醚。