DE2512109A1 - Hexahydro-gamma-carbolinderivate, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate - Google Patents

Description

DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO., LTD.
Osaka, Japan

^H Hexahydro-y-carbolinderivate, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate "

Priorität: 20. März 1974, Japan, Nr. 31 966/74

Die Erfindung betrifft Hexahydro-y-carbolinderivate der allgemeinen Formel I

(D

in der R₁ die Methyl- oder Äthylgruppe und Rp ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß R₂ ein Wasserstoffatom ist, wenn R₁ die Äthylgruppe bedeutet, sowie deren Salze mit Säuren.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze mit Säuren lassen sich nach folgenden' Verfahren herstellen:

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Verfahren a.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(II)

in der R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, oder ein Salz dieser Verbindung wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt,

CO(CH₂)₃Z (III)

in der Z den Rest eines reaktiven Alkoholesters bedeutet.

Beispiele für Z sind Halogenatome, wie Chlor-, Brom- oder Jodatome, Arylsulfonyloxyreste, wie die p-Toluolsulfonyloxy- oder Benzolsulfonyloxygruppe, und Alkylsulfonyloxyreste, wie die Methansulfonyloxygruppe.

Die Umsetzung gemäß dem Verfahren a. wird vorzugsweise unter Erwärmen eines Gemisches der Verbindung der allgemeinen Formel II mit äquimolaren Mengen oder einem geringen Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel III gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für entsprechende inerte Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasser-

/ wasserfreies Stoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, niedere Alkanole, wie/ Äthanol, Äthanol-Wasser-Gemische, Isopropanol oder n-Butanol, niedere Alkanone,'wie Aceton, Methylethylketon oder 4-Methyl-2-

L "

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pentanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Äthylenchlorid, sowie Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Die bevorzugten Reaktionstemperaturen liegen bei 70 bis 160⁰C.

Die Umsetzung kann gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt werden, Beispiele dafür sind Alkalimetallcarbonate, wie Kalium- oder Natriumcarbonat, Alkali-· metallhydrogencarbonate, wie Kalium- oder Natriumhydrogencarbonat, und tertiäre Amine, wie Triäthylamin. Um gegebenenfalls einen glatteren Reaktionsablauf zu gewährleisten, kann ein Alkalimetall jodicl, wie Natrium- oder Kaliumiodid, zugesetzt werden. Die Ketogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel III kann gegebenenfalls durch eine entsprechende Schutzgruppe geschützt werden, beispielsweise durch eine Ketalgruppe, z.B. die A'thylenketalgruppe. Enthält die Verbindung der allgemeinen Formel I eine derartige Schutzgruppe, so wird diese im allgemeinen durch Behandlung mit einer Säure entfernt.

Die im Verfahren a. verwendete Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II läßt sich beispielsweise folgendermaßen herstellen*

Die Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R2 ein Wasserstoff atom bedeutet, wird hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

(IV)

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in der R^ die vorstehende Bedeutung hat und die gemäß dem US-PS 3 466 293 hergestellt worden ist, in verdünnter Fluorborsäure in Gegenwart von Platin katalytisch hydriert.

Die Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R₁ die Methylgruppe und R₂ die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, wird durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R^ die Methylgruppe und Rp ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Benzylchlorid unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel V

W-CH,

(V)

hergestellt. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V wird sodann mit Ameisensäure und Formalin oder mit Athyljodid umgesetzt, wodurch das Wasserstoffatom am Stickstoffatom in der 5-Stellung durch die Methyl- bzw. die Äthylgruppe substituiert wird. Anschließend wird die erhaltene Verbindung in Gegenwart von Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator hydriert.

Verfahren b:

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

(VI)

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in der R^ und Rp die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel VII

in der X ein Brom- oder Jodatom bedeutet, und anschließendes Hydrolysieren des erhaltenen Zwischenprodukts hergestellt werden.

Die Grignard-Reaktion im Verfahren b. wird vorzugsweise unter Erwärmen eines Gemisches der Verbindung der allgemeinen Formel VI und der Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel VII in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für diese Lösungsmittel sind Äther, wie Diäthyiäther, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Diese werden vorzugsweise in wasserfreier Form eingesetzt. Bei Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der R₂ ein V/asserstoffatom bedeutet, wird die Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel VII vorzugsweise in einer Menge eingesetzt, die mindestens das zweifache der theoretisch benötigten Menge beträgt. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise bei 30 bis 100⁰C.

Die Hydrolysereaktion im Verfahren b. wird vorzugsweise durch Behandlung des erhaltenen Zwischenprodukts mit einer Mineralsäure, v/ie verdünnter Salzsäure oder verdünnter Schwefelsäure, durchgeführt. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen bei 20 bis 90⁰C. Die Reaktionszeiten liegen im allgemeinen bei 10 bis 60 Minuten.

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Die AusgangsVerbindung der allgemeinen Formel VI kann durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit y-Brombutyronitril in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, in.Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Triäthylamin, hergestellt werden. Die Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel VII wird nach üblichen Verfahren hergestellt, beispielsweise durch Zusatz von p-Fluorhalogenbenzol zu einer Dispersion von metallischem Magnesium in einem inerten Lösungsmittel, wie wasserfreiem Diäthyläther, wasserfreiem Tetrahydrofuran oder wasserfreiem Dioxan. Um einen glatteren Reaktionsverlauf zu erreichen, wird das Gemisch vorzugsweise in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers, wie Jod oder Methyljodid, erwärmt.

Verfahren c;

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze mit Säuren besteht in der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

in der R^ und R£ die vorstehende Bedeutung haben, oder eines Salzes dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

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in der Y einen niederen Alkylrest bedeutet, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel X

COOY R,

in der R₁, R₂ und Y dir» vorstehende Bedeutung haben. Anschließend wird die Verbindung der allgemeinen Formel X mit einer Base oder Säure umgesetzt.

Die erste Stufe im Verfahren c. wird vorzugsweise unter Erwärmen eines Gemisches der Verbindung der allgemeinen Formel IX mit äquimolaren Mengen oder einem geringen Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel VIII in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt. Beispiele für solche inerte Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol oder Dioxan. Diese Lösungsmittel werden vorzugsweise in ihrer wasserfreien Form verwendet. Beispiele für entsprechende basische Kondensationsmittel sind metallisches Natrium, Natriumhydrid und Natriumamid. Das Kondensationsraittel wird vorzugsweise in äquimolaren Mengen zur Verbindung der allgemeinen Formel IX bzw. in leichtem Überschuß eingesetzt. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen bei 50 bis 13O⁰C und bevorzugte Reaktionszeiten bei 5 bis 15 Stunden. Die Umsetzung wird vorzugsweise durch Vorerwärmen eines Gemisches der Verbindung der allgemeinen Formel IX mit dem basischen Kondensationsmittel Und anschließenden Zusatz der Verbindung der Formel VIIIj

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- 8 durchgeführt, worauf das gesamte Gemisch erwärmt wird.

Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel X kann ohne weitere Isolierung oder Reinigung direkt zur weiteren Synthese eingesetzt werden.

Die zweite Stufe im Verfahren c. wird durch Erwärmen der Verbindung der allgemeinen Formel X in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt. Entsprechende Lösungsmittel sind niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, Wasser oder Gemische dieser Lösungsmittel. Als Basen können beispielsweise Alkalimetallhydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid und als Säuren Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, verwendet werden. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise bei 50 bis 100⁰C und die Reaktionszeiten bei 10 Minuten bis 5 Stunden.

Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel VIII kann durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit Äthylenbromhydrin in einem inerten Lösungsmittel, wie Methyläthylketon

oder Toluol, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Kaliumcarbonat oder Triäthylamin hergestellt, werden. Die durch diese Umsetzung erhaltene 2-(ß-Hydroxyäthyl)-Verbindung wird anschließend mit Thionylchlorid umgesetzt.

Verfahren d.

Ferner können Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen

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Formel XI

(XI)

in der R^ und R₂ die vorstehende Bedeutung haben und R jeweils einen niederen Alkylrest oder beide Reste R zusammen einen Alkylenrest darstellen, mit einem Reduktionsmittel hergestellt werden. Die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XII

■ir-( CH₂ )₃c( OR)₂-^/ Vp

(XII)

in der R₁, R₂ und R die vorstehende Bedeutung haben, wird anschließend hydrolysiert.

Die Reduktionsreaktion in der ersten Stufe von Verfahren d. wird vorzugsweise durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel XI mit einem geringen Überschuß (bezogen auf die theoretische Menge) an Reduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan oder Diglykolmethylather durchgeführt. Beispiele für entsprechende Reduktionsmittel sind Alkalimetallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumaluminiumhydrid, sowie Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid. Vorzugsweise wird aber Lithiumaluminiumhydrid verwendet. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise bei 30 bis 100⁰C und insbesondere bei 35 bis 80⁰C. _l

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r - π

- 10 -

Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XII kann ohne weitere Isolierung oder Reinigung in die anschließende Hydrolysestufe eingesetzt werden.

Die Hydrolyse gemäß Stufe II des Verfahrens d. wird vorzugsweise durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel XII mit einer Mineralsäure, wie verdünnter Salzsäure oder verdünnter Schwefelsäure, bei Temperaturen von 20 bis 80⁰C und Hydrolysezeiten von 5 bis 30 Minuten durchgeführt.

Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XI kann durch Umsetzung des aus ß-(p-Fluorbenzoyl)-propionsäure und einem Chlorameisensäurealkylester, wie Chlorameisensäureathylester, her^· gestellten gemischten Säureanhydrids mit der Verbindung der allgemeinen Formel II hergestellt werden. Die dabei zunächst erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XIII

in der R^ und- die R₂ die vorstehende Bedeutung haben, wird mit einem Alkanol, wie Äthylenglykol, in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, in Gegenwart eines Überschusses an p-Toluolsulfonsäure erwärmt.

Verfahren e.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R* die Methylgruppe und R₂ die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, sowie

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deren Salze mit Säuren können durch Umsetzung der Verbindung der Formel I¹

d¹)

oder einem ihrer Salze mit einem Methylierungs- oder Äthylierungsmittel hergestellt werden.

Die Umsetzung wird vorzugsweise durch Erwärmen eines Gemisches aus einer Verbindung der Formel I' und äquimolaren Mengen oder einem geringen Überschuß eines Methylierungs- oder Athylierungsmittels gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Es können übliche Methyl!erungs- und Äthylierungsmittel eingesetzt werden, beispielsweise Methyl- (oder Äthyl-)-jodid, Dimethyl- (oder Diäthyl)-sulfat, Methyl-(oder Äthyl-)-p-toluolsulfonat, Methyl- (oder Äthyl-) benzolsulfonat und Ameisensäure-Formalin (zur Methylierung). Die Wahl des inerten Lösungsmittels hängt von der Art der Methylierungs- oder Äthylierungsmittel ab. Beispielsweise können aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, niedere Alkanole, wie Isopropanol oder Butanol, niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder 4-Methyl-2-pentanon, oder Diäthyläther verwendet werden. Die Umsetzung im Verfahren e. wird gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einem Alkalimetallcarbonat, z.B. Kalium- oder Natriumcarbonat, einem tertiären Amin, wie Triethylamin, oder Natriumamid, durchgeführt. Die Reaktionstemperaturen hängen

von der Art des Methylierungs- oder Athylierungsmittels ab. L ' -

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Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von Raumtemperatur Ms 160⁰C.

Nach den vorstehenden Verfahren werden die Verbindungen der Erfindung je nach Wahl der Ausgangsverbindungen und der Reaktionsbedingungen in Form von Salzen mit Säuren oder in Form von freien Basen erhalten. Die Salze mit Säuren können leicht nach übl.ichen Verfahren in die entsprechenden freien Basen übergeführt v/erden, beispielsweise durch Behandlung des Salzes mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Kalium- oder Natriumhydroxid, oder mit einem Ionenaustauscherharz. Andererseits lassen sich die freien Basen leicht nach üblichen Verfahren in Salze mit Säuren, insbesondere in solche, die pharmakologisch verträglich sind, überführen. Dazu werden beispielsweise die freien Basen mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Benzoesäure oder Methansulfonsäure, behandelt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren sind wertvolle Arzneistoffe, die nicht nur eine dämpfend-e Wirkung auf das Zentralnervensystem, wie bekannte Neuroleptika, z.B. Chlorpromazin oder Haloperidol, sondern auch weitere besondere pharmakologische Wirkungen aufweisen, z.B. eine potenzierende Wirkung auf die durch Methamphetämin induzierte Stereotypie, was darauf hinweist, daß die Verbindungen der Erfindung eine

L ' -1

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antidepressive bzw. eine antidepressiv-ähnliche Wirkung aufweisen. Die Verbindungen der Erfindung eignen sich daher als Arzneistoffe in Neuroleptika, die ausgezeichnete Wirkungen auf den Autismus und die Abulie oder Affektstörungen, die bei schizophrenen Patienten auftreten, aufweisen. Es sind Verbindungen von ähnlicher chemischer Struktur bekannt. Beispielsweise sollen in der 8-Stellung substituierte 2-/y-(p-Fluorbenzoyl)-propyl/-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido-/4,3-b_7-indole eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem mit ausgesprochener analgetischer Wirkung aufweisen; vgl. US-PS 3 466 293 und R.P. Johnson et al., Arch. Int. Pharmacodyn., Bd. 190 (1971), S. 124 bis 134. Diese von R.P. Johnson beschriebenen Verbindungen weisen jedoch nicht die potenzierende Wirkung auf die durch Methamphetamin induzierte Stereotypie auf, wie es bei den Verbindungen der Erfindung der Fall ist.

Ferner zeigen Verbindungen, die mit Ausnahme des Substituenten in der 8-Stellung die gleiche Struktur wie die Verbindungen der Erfindung aufweisen, beispielsweise 8-Methoxy-, 8-H- oder 8-Fluor-2-/y-(p-fluorbenzoyl)-propyl7-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b7-indol, lediglich eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem, aber keine potenzierende Wirkung der durch Methamphetamin induzierten Stereotypie.

Außerdem ist bekannt, daß 2,8-Dimethyl-2,3»4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b7-indol, das heißt Dicarbin, das wie die Verbindungen der Erfindung einen Hexahydro-y-carbolinrest auf v/eist, bei klinischen Versuchen eine antipsychotische und eine thymo-

L -I

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leptische Aktivität zeigt; vgl. Psychopharmacologia, Bd. 21 (1971), S. 82 bis 88. In dieser Literaturstelle wird ausgeführt, daß es sich bei dieser Verbindung um.einen wertvollen Arzneistoff mit besonderer Wirkung handelt, da sie sowohl eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem ähnlich den bereits existierenden Neuroleptika, und eine antidepressiv-ähnliche Wirkung aufweist, insbesondere da es die biphasischen Wirkungen gegen Amphetamin, das pharmakologisch wie Methamphetamin wirkt, zeigt. Das heißt, diese Verbindung soll eine antagonistische Wirkung gegen Amphetamin und auch eine potenzierende Wirkung gegen die durch Amphetamin induzierte Stereotypie besitzen. Jedoch ist die dämpfende Wirkung dieser bekannten Verbindung auf das Zentralnervensystem bei weitem schwächer als jene der Verbindungen der Erfindung.

Die Erfindung betrifft daher auch Arzneipräparate, bestehend aus Hexahydro-y-carbolinderivaten oder deren Salzen und üblichen Irägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.

Besonders bevorzugt ist 8-Methyl-2-/y-(p-fluorbenzoyl)-propyl7-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-A,3-b7-indol sowie dessen Salze mit Säuren.

Die pharmakologisehen Wirkungen der Verbindungen der Erfindung werden durch folgende Untersuchungen erläutert.

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1. Potenzierung der Methamphetamin-induzierten Stereotypie Dieser Test wird nach einem modifizierten Verfahren gemäß R.T. Naylor, Life Sei., Bd. 10 (1971), S. 909, durchgeführt.

Männlichen Mäusen vom Wistar HLA-Stamm mit einem Körpergewicht von 200 bis 250.g werden die zu untersuchenden Verbindungen intraperitoneal verabfolgt. Jede Versuchsgruppe besteht aus 6 Ratten. Nach 20 Minuten werden den Testtieren 2 mg/kg Methamphetamin intraperitoneal verabfolgt. Anschließend wird die auftretende Stereotypie beobachtet. Die Wirkung der zu untersuchenden Verbindungen wird anhand der Intensität der Stereotypie und der Beendigung derselben bewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.

L J

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- 16 Tabelle I

Testver bindungen *	Dosis, mg/kg	Stereotypie	Beendigung
A	1,0 2;° 5?0 10,0	Intensität	0 ++ +++ +++
B	2,0 5 0 10.0	0 ++ +++ +++	+ +++ +++
C	1,0 2,0 5r0 10,0	+ +++ +++	0 0 ++ +++
D	1,0 2 0 5t0 10,0	0 0 ++ ++	0 0 ++ +++
** Vergleichs- verbindun gen 1	1,0 2;0 5 0 10,0	0 0 + +++	oooo
2	1,0 2 0 5 0 10,0	oooo	oooo
3	1,0 2,0 5,0 10,0	0 0 0	I ! OO
4	1,0 2 0 5 0 10,0	OO I I	oooo
0 0 0

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- 17 -

Tabelle I - Fortsetzung

	Dosis, mg/kg	Stereotyp ie	Beendigung
VJl	°>2 0 5 ijo	Intensität	—
6	2;0 5 0 lojo	0	0
7	I7O 2:0 5.0 io7o	0	0
0

Anmerkungen:

(1) Die Symbole in Tabelle I haben folgende Bedeutungen:

ausgeprägter Antagonismus mäßiger Antagonismus leichter Antagonismus keine Wechselwirkung leichte Potenzierung mäßige Potenzierung ausgeprägte Potenzierung.

(2)*: Folgende Testverbindungen werden verwendet:

A: 8-Methyl-2-/y-(p-fluorbenzoyl)-propyl7~2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b/-indol-dihydrochlorid.

B:

C:

8-Äthyl-2-/y-(p-fluorbenzoyl)-propyl/-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-1H-pyrido-/4,3-b/-indol-dihydrochlorid.

5,8-Dimethyl-2-/y-(p-fluorbenzoyl)-propyl/-

2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b7-indol-

dihydrochlorid.

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D: fj-Äthyl-S-methyl^-Zy- (p-f luorbenzoyl) -propyl7-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b7-indoldihydrochlorid.

(3)**iFolgende Vergleichsverbindungen werden verwendet:

1: e-Methyl-Z-Zy-(p-fluorbenzoyl)-propyl/-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido-/4,3-b7-indol-hydrochlorid (US-PS 3 466 293)

2: 2-/y-(p-Fluorbenzoyl)-propyl/-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b7-indol-dihydrochlorid (analog den folgenden Beispielen hergestellt; F. 198 bis 202°C)

3: 8-Fluor-2-/y- (p-f luorbenzoyl) -propyl/-2,3,4, 4a, 5, 9bhexahydro-1H-pyrido-/4,3-b7-indol-dihydrochlorid (analog den folgenden Beispielen hergestellt; F. 166 bis 170⁰C)

4: 8-Methoxy-2-/y-(p-fluorbenzoyl)-propyl7-2,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b7-indol-dihydrochlorid (analog den folgenden Beispielen hergestellt; F. 213 bis 216⁰C).

5: Haioperidol 6: Chlorpromazin 7: Dicarbin.

Aus Tabelle I geht hervor, daß die Verbindungen der Erfindung

bei intraperitonealer Verabfolgung an Ratten in Dosen von

bis 10 mg/kg eine ebenso starke potenzierende Wirkung auf die

durch Metharaphetamin induzierte Stereotypie aufweisen, wie

Dicarbin.

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r π

- 19 -

Ferner haben die Verbindungen der Erfindung eine verstärkende Wirkung auf das durch Apomorphin induzierte Nagen und eine aktivierende Wirkung auf das Elektroencephalogram (EEG), was auf eine Aktivierung des Zentralnervensystems hindeutet. Beispielsweise wird durch subkutane Verabfolgung von 0,03 bis 0,07 mg/kg der Verbindung A an Ratten das nach der Verabfolgung von Apomorphin auftretende Nagen verstärkt. Bei mit Gallamin immobilisierten Katzen bewirkt eine intravenöse Verabfolgung von 5 mg/kg der Verbindung A eine Veränderung im spontanen EEG zu Aktivierungsmustern, die durch eine Hochfrequenz niederer Spannung in der Cortex und eine Verlängerung der Arousalzeit im Hippocampus, gekennzeichnet sind.

(2) Dämpfung des Zentralnervensystems

Die Verbindungen der Erfindung zeigen die gleiche dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem wie bekannte Neuroleptika, insbesondere eine hemmende Wirkung auf die Bewegung, eine hemmende Wirkung auf den bedingten Vermeidungsreflex, eine kataleptogene Wirkung, eine muskelrelaxierende Wirkung, eine Hemmwirkung auf die Selbststimulation und eine Antimethamphetaminwirkung hinsichtlich der lokomotorisehen Aktivität.

Die Wirkung von Verbindung A ist in Tabelle II angegeben.

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Tabelle·II

cn ο co

(D cn co

	Tier	Verab- fol- gungs- wes	EDcn -Wert, mg/kg	Dicarbin.	Chlorpromazin'	Clozapine	Test verfah ren
bewegungshemmende .firkung	Maus	p. o.	Verbindung A	149,8	6;34	7,50	2)
hearijV.'irkung auf den bedingten Verneidungs- reflex	Ratte	p.o.	9.30	> 200	9,88	27,4	3)
katalepto-gene Wirkung	Maus	i.p. p.o.	33,2	28;7 119,0	2,41 5,65	5,54 9,75	4)
rauskelrelaxi erende Wirkung	Ratte	p.o.	2,80 io;o	>100	7,04	34; 7	5)
Hemmwirkung auf die Selbststimula tion	Ratte	p.o.	2378	>100	16,1	>100	6)
Ratte	p.o.	34;O	>100	4,38	28;1	7)
Ratte	i.p. p.o.	11,2	6O73 >100	2,07 7,04	5.41 ■ 61,8	8)
3,16 61;8

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- 21 -

Anmerkungen:

1) Clozapin ist ein Neuroleptikum, das beispielsweise in der Schweiz angewendet wird. Die chemische Bezeichnung ist

8-Chlor-11-(4-methyl-i-piperazinyl)-5H-dibenzo-/b,e/ß,4_/~ • diazepin.

2) Animex-Verfahren

3) "Open-field"-Verfahren; vgl. CS. Hall, J. Comp. Physiol. Psychol., Bd. 18 (1934),S. 385.

4) M.E. Jarvik et al., Psychol. Rep., Bd. 21 (1967), S. 221.

5) "Shuttlebox"-Verfahren; R. Ader et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., Bd. 121 (1957), S. 144.

6) P. Muller et al., J. Pharm. Pharmacol., Bd. 26 (1974), S. 981.

7) S. Courvoisier et al., "Psychotropic Drugs", Herausgeber S. Garrattini et al., Elsevier Publishing Company, 1957, S. 373.

8) J. Olds et al., J. Comp. Physiol. Psychol., Bd. 47 (1954), S. 419-

Aus Tabelle II geht hervor, daß die Verbindung A eine ausgezeichnete dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem aufweist, die etwas geringer als die von Chlorpromazin ist, aber fast mit der Wirkung von Clozapin vergleichbar und weit besser als die Wirkung von Dicarbin ist.

(3) Wirkung auf die Homovanillinsäure (HVA) im Gehirn

Dieser Test wurde gemäß dem Verfahren von T. Karasawa et al.,

Life Sei., Bd. 15 (1974), S. 1465 durchgeführt.

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An männliche Wistar-Ratten mit 160 Ms 200 g Körpergewicht wird intraperitoneal oder oral 8-Methyl-2-/y-(p-fluorbenzoyl)~ propyl7-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b7-indol-dihydrochlorid (Verbindung A) verabfolgt. Die Ratten sind jeweils in Gruppen von 5 Tieren eingeteilt. 90 Minuten nach der intraperitonealen Verabfolgung bzw. 6 Stunden nach der oralen Verabfolgung werden die Testtiere geköpft und die HVA im Gehirn wird fluorometrisch gemessen.

Es läßt sich feststellen, daß bei intraperitonealer Verabfolgung der Verbindung A in Dosen von 5 mg/kg oder mehr, bzw. bei oraler Verabfolgung in Dosen von 13 mg/kg oder mehr eine deutliche Zunahme der HVA im Gehirn auftritt, ähnlich wie bei bekannten Neuroleptika.

(4) Toxizität (a) Akute Toxizität

Männliche und weibliche Mäuse von STD-dd Y-Stamm mit einem Körpergewicht von 20 bis 22 g (10 Mäuse pro Gruppe) und männliche Wistar-HLA-Ratten mit einem Körpergewicht von 250 bis 300 g (jeweils 10 bis 20 Ratten pro Gruppe) werden verwendet. Nach der Verabfolgung der Testverbindungen werden die Tiere 7 Tage lang beobachtet. Anschließend wird der LD_ro-¥ert nach der Probit-Methode berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.

K η ünLi i λ α c α

- 23 Tabelle III

Tier .	Verab- fol- gungs- weg	■ s r O <D H I Λ O O C5 «3	LD50-Wert, rag/kg	Dicarbin	Chlorpro- mazin	Clozapin
Mäuse	p.o.	männ lich Y?ifi-	Verbin dung A	357	476	202 212
Hat ten	i.p.	IiSS"* weib- Ii ^h	589 339	153	—	—
o.e.	männ lich	134 95	237	-	194
i.v.	männ lich'	373	79	-	37
p. o.	männ lich	59	-	-	251
i.p.	männ lich	812	-	-	-
S.C.	männ lich	146	—	-	272
i.v.	männ- lich'	592	-	-	42 j
51

Anmerkungen:

*) Die Testtiere werden 4 Tage beobachtet.

(b) Subakute Toxizität

An 7 Wochen alte, männliche Ratten vom JCL-SD-Stamm mit einem Körpergewicht von etwa 200 g(Jeweils 10 Ratten pro Gruppe) wird mehrfach 8-Methyl-2-/y-(p-fluorbenzoyl)-propyl7-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b7-indol-dihydrochlorid (Verbindung A) in täglichen Dosen von 10, 30, 100 und 300 mg/kg 1 Monat lang auf oralem Wege verabfolgt.

Im Bezug auf den Gewichtszuwachs und die Futteraufnahme besteht zwischen den Gruppen, die die Verbindung A in täglichen Dosen von 10 bis 100 mg/kg erhielten, und der Kontrollgruppe, der die

L J

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^Γ - 24 - ^Π

Verbindung A nicht verabfolgt wurde, kein Unterschied, während bei der Gruppe, die die Verbindung A in einer Dosis von' 300 mg/kg/Tag erhielt, ein merklicher Gewichtsverlust feststellbar ist und einige Tiere eingehen. Andererseits läßt sich im Bezug auf den Proteingehalt im Urin bei keiner Gruppe eine signifikante Veränderung feststellen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren sind somit wertvolle Arzneistoffe mit ausgezeichneten psychotropen Eigenschaften und geringer Toxizität und eignen sich daher als Neuroleptika.

Die Verbindungen der Erfindung können allein verabfolgt werden. Vorzugsweise werden sie aber im Gemisch mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen verwendet. Die Verbindungen können oral oder parenteral verabfolgt werden. Bevorzugt ist die orale Verabfolgung.

Die Verbindungen der Erfindung können zu verschiedenen Verabreichungsformen konfektioniert werden, beispielsweise zu Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver, Sirup, Suppositorien oder InjektionsflUssigkeiten. Diese Verabreichungsformen können nach üblichen Verfahren unter Verwendung von anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabfolgung eignen, hergestellt werden. Es werden solche Trägerstoffe verwendet, die mit den Verbindungen der Erfindung nicht, reagieren. Beispiele dafür sind Wasser, Gelatine, Lactose,

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Stärke, Cellulose, vorzugsweise mikrokristalline Cellulose, Natrium-carboxymethylcellulose, Calcium-carboxymethylcellulose und Methylcellulose, Sorbit, lockere wasserfreie Kieselsäure, Magnesiumstearat, Talcum, pflanzliche Fette oder Öle, gehärtetes Öl, Benzylalkohol, "Gums", Propylenglykol, Polyalkylenglykole und 4-Hydroxybenzoesäuremethylester.

Die zu verabfolgende Dosis hängt vom Körpergewicht, dem Alter und dem Zustand der Patienten sowie vom Verabfolgungsweg ab. Im allgemeinen werden 25 bis 1800 mg/Tag, vorzugsweise 50 bis 300 mg/Tag auf oralem Wege an Erwachsene verabfolgt. Die Gesamtdosis kann einmal täglich in einer Einzeldosis oder in kleineren Dosen jeweils 2-, 3- oder 4-mal täglich, ^e nach den besonderen Umständen, verabfolgt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden an einem Yanagimoto-Mikroschmelzpunktsapparat (heiße Stufe) bestimmt. Die angegebenen Schmelzpunkte sind unkorrigiert.

Beispiel 1

8-Methyl-2-/y-(p-fluorbenzoyl)-propyl_7-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-Z4, 3-b_7-indol

(1) 60 ml Toluol werden mit 2,5 g 8-Methyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4>3-b/-indol, 2,7 g y-(p-Fluorbenzoyl)-propylchlorid, 1,7 g Triäthylamin und 0,4 g Kaliumiodid versetzt. Das Gemisch wird 25 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionseemisch abgekühlt, mit Wasser gewaschen, über was-

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serfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem öligen Produkt eingedampft.

Dieses Rohprodukt wird in Äthanol gelöst und mit einer 35prozentigen Chlorwasserstofflösung in Äthanol versetzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch aus Wasser und Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3,0 g der Titelverbindung vom F. bis 188⁰C.

Durch Behandlung der Titelverbindung mit einer äquimolaren Menge Citronensäure auf übliche Weise erhält man das entsprechende Citrat vom F. 154 bis 158⁰C (umkristallisiert aus Äthanol/Aceton).

Auf ähnliche Weise läßt sich das entsprechende Fumarat vom F. 144 bis 147°C (umkristallisiert aus Essigsäureäthylester) herstellen.

(2) 150 ml Methyläthylketon werden mit 9,4 g. 8-Methyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido-_J/4,3-b_7-indol, 13,0 g y-(p-Fluorbenzoyl)-propylchlorid, 14,0 g Kaliumcarbonat und 12,5 g Kaliumjodid versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird mit Essigsäureäthylester gewaschen und sodann eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthanol versetzt. Die ausgefal-

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lenen Kristalle v/erden abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Man erhält 14,0 g des Dihydrochloride der TitelVerbindung vom F. 185 bis 188°C.

Beispiel 2

8-Äthvl-2-/y-(p-fluorbenzovl)-propvl7~2,3,4,4a,5,9b-hexahvdro-1H-T3vrido-/4,3-b7-indol

120 ml Methyläthylketon werden mit 9 g 8-Äthyl-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-1H-pyrido-/4,3-b/-indol, 12 g y-(p-Fluorbenzoyl)-propylChlorid, 12 g Kaliumcarbonat und 11 g Kaliumiodid versetzt. Das Gemisch wird 9 Stunden■ unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile wird das Filtrat eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird mit Benzol gewaschen. Die Salzsäurephase wird mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und sodann mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und hierauf eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol gemäß Beispiel 1 behandelt. Man erhält 12 g des DihydroChlorids der Titelverbindung vom F. 192 bis 195°C (umkristallisiert aus Äthanol/Wasser).

Beispiel 3

Gemäß den Beispielen 1 und 2 werden folgende Verbindungen hergestellt:

5,8-Dimethyl-2-/y-(p-fluorbenzoyl)-propyl/-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido/4,3-bJ7-indol-dihydrochlorid vom F. 140 bis 145°C (umkristallisiert aus Äthanol/v/asser) und

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5-Äthyl-8-methyl-2-/y-(p-fluorbenzoyl)-propyl7-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-IH-pyrido/^^-b/indol-dihydrochlorid vom F. 150 bis 153°C (umkristallisiert aus Äthanol).

Beispiel 4

5.8-Dimethvl-2-/Y-(p-fluorbenzovl)-propyl7-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyridö-/4,3-b/-indol

0,49 g Magnesium werden mit 15 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Anschließend wird allmählich unter Rühren eine Lösung von 3,56 g p-Fluorbrombenzol in 5 ml wasserfreiem Diäthyläther mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß das Gemisch unter Rückfluß siedet. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Gemisch mit einer Lösung von 3»3 g 2-(y-Cyanopropyl)-5,8~dimethyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro~1H-pyrido-/4,3-b/-indol in 15 ml wasserfreiem Diäthyläther mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, daß das Gemisch unter Rückfluß siedet. Nach der Zugabe wird das Gemisch weitere 10 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird unter Kühlung verdünnte Salzsäure zugesetzt. Das Gemisch wird sodann eine Zeitlang gerührt und anschließend wird die Salzsäurephase abgetrennt. Hierauf wird die Salzsäurephase 1 Stunde auf 70⁰C erwärmt und sodann gekühlt. Anschließend wird mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem öligen Produkt eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol gemäß Beispiel 1.(1) behandelt. Man erhält 2,5 g des Dihydrochlorids der Titelverbindung vom F. 140 bis I_145°C (umkristallisiert aus Äthanol/Wasser). J

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Beispiel 5

8-Methyl-2-ZY~ (p-f luor.benzoyl)-propvl/-2, 3,4,4a, 5»9~b-hexahyd.ro-1H-pyrido-Z4,3-b7-indol

0,53 g Magnesium werden mit 15 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Dieses Gemisch wird unter Rühren allmählich mit einer Lösung von 3,9 g p-Fluorbrombenzol in 10 ml wasserfreiem Diäthyläther mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, daß das Gemisch unter Rückfluß siedet. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Gemisch portionsweise mit einer Lösung von 2,6 g 2-(y-Cyanopropyl)-8-methyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b/-indol in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Dieses Gemisch wird 13 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch portionsweise unter Kühlung mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt. Anschließend wird eine Zeitlang

Digerührt und sodann wird die/äthylätherphase abgetrennt. Diese Diäthylätherphase wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert und der Extrakt wird 1 Stunde auf 70⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der Extrakt mit wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Benzols der Destillation unterworfen. Der erhaltene Rückstand wird an 30 g Kieselgel säulenchromatographisch unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Äthanol (30 : 1 Volumenteile) behandelt. Die Eluate werden gesammelt und anschließend gemäß Beispiel 1 (1) mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Man erhält 1,4 g des Dihydrochloride der Titelverbindung vom P. 185 bis 188°C (umkristallisiert aus . Äthanol/Wasser). ,

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Beispiel 6

Gemäß den Beispielen 4 und 5 werden folgende Verbindungen hergestellt:

8-Äthyl-2-/y- (p-f luorbenzoyl) -propyl/-2,3,4, 4a, 5, 9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b/-indol-dihydrochlorid vom F. 192 bis 195⁰C (umkristallisiert ausÄthanol/V/asser) und 5-Äthyl-8-methyl-2-/y- (p-f luorbenzoyl) -propyl/- 2,3 »4,4a, 5,9bhexahydro-1H-pyrido-/4,3-b/-indol-dihydrochlorid vom F. 150 bis 153⁰C (umkristallisiert aus Äthanol).

Beispiel 7

8-Methyl-2-4Y- (p-f luorbenzoyl)-propyl/-2,3 , 4, 4a, 5, 9b-hexahvdro-1H-pyrido-Z4,3-b7-indol

(a) Eine Lösung von 2,3 g 2-(ß-Hydroxyäthyl)-8-methyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b/-indol in 50 ml Benzol wird portionsweise mit einer Lösung von 3*5 g Thionylchlorid in 8 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wird sodann 3 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser, versetzt. Die wäßrige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 1,8 g'rohes 2-(ß-Chloräthyl)-8-methyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/"4,3~b/-indol als ölige Sub-, stanz.

(b) Ein Gemisch aus 2,0 g (p-Fludrbenzoyl)-essigsäureäthylester und 0,29 g Natrium in 50 ml wasserfreiem Xylol wird 3 Stunden unter Rühren auf 120 bis 130°C erwärmt. Nach dem Ab-

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kühlen unter 1O°C wird das Gemisch portionsweise mit einer Lösung von 1,8 g der gemäß (a) erhaltenen 2-Chloräthylverbindung in 10 ml wasserfreiem Xylol versetzt. Das Gemisch wird 8 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Die Xylolphase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird mit der vorgenannten Xylolphase vereinigt. Die organische Phase wird zur Entfernung der Lösungsmittel destilliert. Der erhaltene Rückstand wird mit einer Lösung von 4 g Natriumhydroxid in einem Gemisch aus 100 ml Methanol und 4 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt und sodann eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und sodann eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an 15 g Kieselgel säulenchromatographisch unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Äthanol (50 : 1 Volumenteile) behandelt. Die Eluate werden gesammelt und sodann mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol gemäß Beispiel 1 (1) behandelt. Man erhält 1,1 g des Dihydrochlorids der Titelverbindung vom F. 185 bis 188°C (Umkristallisiert aus Äthanol/Wasser).

Beispiel 8

5,8-Dimethvl-2-^- (p-f luorbenzoyl) -propyl7-2,3,4, 4a, 5. 9b-hexahvdro-1H-pvrido-Z5·, 3-b7-indol

(a) Gemäß Beispiel 7 werden 3,5 g 2-(ß-Hydroxyäthyl)-5,8-dimethyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b7-indol mit 5,0 g Thionylchlorid umgesetzt. Man erhält 2,9 g 2-(ß-Chlor-_L äthyl)-5,8-dimethyl-2,3,4, 4a, 5, 9b-hexahydro-1 H-pyrido-,/4,3-b_/- _J

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■ - 32 indol als ölige Substanz.

(b) Eine Lösung von 3,0 g (p-Fluorbenzoyl)-essigsäureäthylester in 50 ml wasserfreiem Toluol wird mit einer 50prozentigen Dispersion von Natriumhydrid (0,4 g) in Mineralöl versetzt. Das Gemisch wird sodann 1 Stunde unter Rühren auf 60⁰C erwärmt. Sodann wirt portionsweise eine Lösung von 2,9 g der gemäß (a) erhaltenen 2-Chloräthylverbindung in 50 ml wasserfreiem Toluol zugesetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und mit 5 ml Wasser und 5 g Natriumhydroxid versetzt. Sodann wird das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt und.sodann eingeengt. Der Rückstand wird mit V/asser versetzt. Das Gemisch wird mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Benzols destilliert. Der erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch an 35 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel behandelt. Die Eluate werden gesammelt und gemäß Beispiel 1 (1) mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Man erhält 1,9 g des Dihydrochlorids der Titelverbindung vom F. 140 bis 145⁰C (umkristallisiert aus Äthanol/Wasser).

Beispiel 9 Gemäß den Beispielen 7 und 8 erhält man folgende Verbindungen:

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8-Äthyl-2-/y- (p-f Iuorbenzoyl)-propyl7~2,3,4, Aa, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b_7-indol-dihydrochlorid vom F. 192 Ms 195⁰C (umkristallisiert aus Äthanol/Wasser) und 5-Äthyl-8-methyl-2-/y-(p-fluorbenzoyl)-propyl7-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-1H-pyrido-/4,3-by~indol-dihydrochlorid vom F. 150 bis 153°C (umkristallisiert aus Äthanol).

Beispiel 10

8-Äthvl-2-/Y- (p-fluorbenzovl)--pro-pvl7-2,3,4.4a, 5, 9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b7-indol

(a) 120 ml Toluol werden mit 3,5 g 2-/ß-(p-Fluorbenzoyl)-prop ionyl7-8-äthyl-2,3» 4,4a,5f 9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b/-indol, 2,2 g ρ-Toluolsulfonsäure und 60 ml Äthylenglykol versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt, wobei das isolierte Yfesser abgetrennt wird. Nach dem Abkühlen wird die untere Phase abgetrennt und mit Wasser versetzt. Das Gemisch v/ird mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Die Diäthylätherphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2-/y,y-Äthylendioxy-y-(p-fluorphenyl)~butyryl/-8-äthyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4»3-b/-indol vom F. 120 bis 123°C (umkristallisiert aus Diäthyläther).

(b) Eine Suspension von 0,45 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther wird tropfenweise mit einer Lösung von 3,2 g der gemäß (a) erhaltenen Ketal verbindung in 15 ml v/as-

ge rührt serfreiem Diäthyläther versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden /und unter Rückfluß erwärmt und anschließend unter Kühlen mit 2 ml

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Wasser versetzt. Die entstandenen unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die Salzsäurephase wird mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Die Diäthylätherphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält ein öliges Rohprodukt. Dieses Rohprodukt wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol gemäß Beispiel 1 (1) behandelt. Man erhält 2,4 g des Dihydrochlorids der Titelverbindung vom F. 192 bis 195⁰C (umkristallisiert aus Äthanol/Wasser).

Beispiel 11

8-Methyl-2-/y- (p-f luorbenzovl)-pro"Pvl7-2, 3,4_? 4a, 5 , 9b-hexähydro-IH-pyrido-ZÄ-, 3-b/-indol

(a) Gemäß Beispiel 10 (a) werden 7,0 g 2-/ß-(p-Fluorbenzoyl)-propionyl/-8~methyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b7-indol, 4,8 g p-Toluolsulfonsäure und 80 ml Äthylenglykol umgesetzt. Man erhält 6,5 g 2-/y,y-Äthylendioxy-y-(p-fluorphenyl)-butyryl7-8-methyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b/-indol vom ¹P. 136 bis 138⁰C (unikristallisiert aus Aceton/Diäthyläther).

(b) Eine Suspension von 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren portionsweise mit einer Lösung von 6,5 g der gemäß (a) erhaltenen Ketalverbindung in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann unter Kühlen mit 4 ml Wasser versetzt. Die entstandenen unlöslichen

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Bestandteile werden abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst und das Geraisch 20 Minuten auf 5O⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit einer wäßrigen Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Die Diäthylätherphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Diäthyläthers destilliert. Der erhaltene Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol gemäß Beispiel 1,(1) behandelt. Man erhält 5,2 g des Dihydrochloride der Titelverbindung vom F* 185 bis 188⁰C (umkristallisiert aus Äthanol/Was s er).

Beispiel 12

Gemäß den Beispielen. 10 und 11 werden folgende Verbindungen hergestellt:

5,8-Dimethyl-2-/y-(p-fluorbenzoyl)-propyl7-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b/-indol-dihydrochlorid vom F. 140 bis 145°C (umkristallisiert aus Äthanol/Vfasser) und 5-Äthyl-8-methyl-2-/y-(p-fluorbenzoyl)-propyl/-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-1H-pyrido-/4,3-b/-indol-dihydrochlorid vom F. 150 bis 153°C (umkristallisiert aus Äthanol).

Beispiel 13

5,8-Dimethvl-2-/Y- (p-f luorbenzovl) -propvl7-2,3.4, 4a, 5«9b-hexahydro-IH-pyrido-/4,3-b7-indol

Ein Gemisch aus 7,5 g 8-Methyl-2-/y-(p-fluorbenzoyl)-propyl7-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b_7-indol, 2,7 g Ameisensäure und 2,2 g Formalin wird 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt.

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Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol gemäß Beispiel 1 (1) behandelt. Man erhält 4,1 g des Dihydrochlorids der Titelverbindung vom F. 140 bis 145⁰C (umkristallisiert aus Äthanol/Wasser).

Beispiel 14

5-Äthvl-8«-methvl-2-/Y- (p-f luorbenzoyl)'-propvl7-2,3,4, 4a, 5, 9bhexahvdro-1H-pvrido- /4,3-b7-indol

60 ml Methyläthylketon werden mit 6,6 g 8-Methyl-2-/y-(pfIuorbenzoyl)-propyl7~2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b/-indol, 3,8 g Äthyljodid und 5,3 g Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Benzols destilliert. Der erhaltene Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol gemäß Beispiel 1 (1) behandelt. Man erhält 5,2 g des Dihydro- · Chlorids der Titelverbindung vom F. 150 bis 153⁰C (umkristallisiert aus Äthanol).

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Die in den vorgenannten Beispielen genannten Ausgangsverbindungen werden folgendermaßen hergestellt:

Beispiel I

8-Methvl-2,3,4, 5-tetrahydro-IH-pyrido- /h, 3-b7-indol Ein Gemisch aus 13 ml. konzentrierter Salzsäure und 90 ml Isopropanol wird mit 8,0 g p-Tolylhydrazin-hydrochlorid und 7,0 g 4,4-Äthylendioxypiperidin versetzt und anschließend 70 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abfiltriert und aus 70prozentigem Methanol umkristallisiert. Man erhält 10,0 g des Hydrochlorids der Titelverbindung vom F. 273 bis 275°C

. Beispiel II

Gemäß Beispiel 1 wird 8-Äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido-Z4,3-b/-indol-hydrochlorid vom F. 255 bis 258°C (umkristallisiert aus Äthanol/Wasser) hergestellt.

Beispiel III

8-Methyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b7-indol Ein Gemisch aus 50 ml Wasser und 18 ml 42prozentiger Fluorborsäure wird mit 5,7 g 8-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido-/4,3-b/-indol-hydrochlorid versetzt. Anschließend wird das Gemisch unter Erwärmen in Gegenwart von 0,2 g Platindioxid katalytisch reduziert. Nach Aufnahme von 820 ml Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Sodann wird mit Kaliumcarbonat ausgesalzt und mit Benzol extrahiert. Die Benzol-

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phase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 4,2 g der Titelverbindung vom F. 73 Ms 75⁰C

Die auf diese Weise erhaltene Verbindung wird auf übliche Weise durch Umsetzung mit der zweifachen Molmenge an Oxalsäure in das entsprechende Dioxalat vom F. 168 bis 189°C (umkristallisiert aus Methanol) überführt.

Beispiel IV

Gemäß Beispiel III erhält man 8-Äthyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b/-indol vom F. 82 bis 85°C (umkristallisiert aus Äther/Petroläther).

Beispiel V

2-Benzyl-8-methyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido-Z4,3-b7-indol

100 ml Toluol werden mit 10 g 8-Methyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b/-indol, 7,4 g Benzylchlorid und 8,1 g Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Toluols unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol gemäß Beispiel 1 (1) behandelt. Man erhält 11,0 g des Dihydrochlorids der Titelverbindung vom F. 179 bis 182⁰C (umkristallisiert aus Äthanol).

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Beispiel VI

5.8-DimGthvl-2,3.4,4a,5.9b-hexahvdro-1H-pyrido-/4,3-b7~indol 6,0 g 2-Benzyl-8-methyl-2,3>4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3^-b7-indol werden mit 2,7 g Ameisensäure und 2,1 g Formalin versetzt. Sodann wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Benzols destilliert. Das erhaltene Öl wird säülenchromatographisch an 50 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel behandelt. Die Eluate werden gesammelt. Man erhält 4,0 g 2-Benzyl-5,8-dimethyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/i,3-b7-indol als Öl. Dieses Öl wird in 90 ml 70prozentigem Methanol gelöst. Das Gemisch wird in Gegenwart von 0,5 g lOprozentigem Palladium-auf-Aktivkohle bis zu einer Wasserstoffaufnähme von 350 ml katalytisch reduziert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird ' das Filtrat eingeengt und der erhaltene Rückstand säülenchromatographisch an 20 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform und anschließend von Methanol als Elutionsmittel behandelt. Die Methanoleluate werden gesammelt. Man erhält die Titelverbindung

auf übliche Weise als öl. Dieses Öl wird sodann/rait einer äquimolaren Menge an Maleinsäure zu 2,5 g Maleat vom F. 169 bis 171⁰C (umkristallisiert aus Äthanol/Essigsäureäthylester) umgesetzt.

Beispiel VII

Man verfährt gemäß Beispiel 6, verwendet aber Äthyljodid anstelle von Ameisensäure und Formalin. Man erhält 5-Äthyl-8-methyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b7-indol als Öl-* Dieses _j

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Öl wird sodann mit einer äquiraolaren Menge an Maleinsäure auf übliche Weise umgesetzt. Man erhält das entsprechende Maleat vom F. 160 bis 162⁰C (umkristallisiert aus Äthanol/Essigsäureäthylester).

Beispiel VIII

2-(y-Cvanopropvl)-8-methvl-2,3.4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b7-indol

In 60 ml Toluol werden 5,7 g 8-Methyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b7-indol, ^i5 g y-Brombutyronitril und 4,6 g Triäthylamin gelöst. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Toluols unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol gemäß Beispiel 1 (1) behandelt. Man erhält 5,5 g des DihydroChlorids der Titelverbindung vom F. 160 bis 165 C (umkristallisiert aus Äthanol/Wasser).

Beispiel IX

Gemäß Beispiel VIII werden folgende Verbindungen hergestellt: 2-(y-Cyanopropyl)~8-äthyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-Z4,3-b7-indol-dipicrat vom F. 108 bis 112⁰C (umkristallisiert aus Aceton/Äthanol),

2-(y-Cyanopropyl)-5,8-dimethyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b7-indol-maleat vom F. 162 bis 164⁰C (umkristallisiert aus Äthanol) und

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2-(y-Cyanopropyl)-5-äthyl-8-methyl-2,3,4·»4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b_7-indol-maleat vom F. 124 bis 126⁰C (umkristallisiert aus Essigsäureäthylester).

Beispiel X

2-(ß-Hydroxväthyl)-8-methvl-2,3.4,4a,5,9b-hexahvdro-1H-pyrido-Z4,3-b7-indol

Ein Gemisch aus 10,Og 8-Methyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b/-indol, 8,0 g Äthylenbromhydrin und 14,6 g Kaliumcarbonat in 80 ml Methyläthylketon wird 16 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst. Die Salzsäurephase wird abgetrennt, mit Benzol gewaschen, mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und sodann mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem öligen Rohprodukt eingedampft. Dieses ölige Produkt wird gemäß Beispiel 1 (1) zu 7,8 g des Dihydrochlorids der Titelverbindung vom F. 182 bis 185⁰C (umkristallisiert aus Äthanol/Wasser) umgesetzt.

Beispiel XI

Gemäß Beispiel X werden folgende Verbindungen hergestellt: 2-(ß-Hydroxyäthyl)-8-äthyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H~pyrido-/4,3-b7-indol-dipicrat vom F. 131 bis 135⁰C (umkristallisiert aus Aceton/Äthanol),

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2-(ß-Hydroxyäthyl) -5,8-dimethyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b7-indol-dihydrochlorid vom F. 148 bis 152⁰C (umkristallisiert aus Äthanol) und

2-(ß-Hydroxyäthyl)-5-äthyl-8-methyl~2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1 H-pyrido-/4>3-b7-indol-oxalat vom F. 175 bis 177⁰C (umkristallisiert aus Äthanol).

Beispiel XII

2-/ß-(n-Fluorbenzovl)-propionvl7-8-äthyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro 1H-pyrido-/4,3-b7-indol

Eine Lösung von 3,0 g ß-(p-Fluorbenzoyl)-propionsäure und 1,7 g Triäthylamin in 90 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit 1,8 g Chlorameisensäureäthylester versetzt, wobei die Temperatur des Reaktionssystems auf 0 bis 2⁰C gehalten wird· Das Gemisch wird 30 Minuten bei der vorgenannten Temperatur gerührt. Sodann wird portionsweise eine Lösung von 3,3 g 8-Äthyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b7-indol in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben, wobei die Temperatur des Systems auf 0 bis 2⁰C gehalten wird. Nach der Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 4,2 g der Titelverbindung vom F. 120 bis 124°C.

Beispiel" XIII Gemäß Beispiel XIi werden folgende Verbindungen hergestellt:

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2-/ß-(p-Fluorbenzoyl)-propionylZ-e-methyl^,3,4,4,a,5,9b~hexa~ hydro-1H-pyrido-/4,3-b/-indol vom F. 106 bis 109°C (umkristallisiert aus Äthanol),

2-/ß-(p-Fluorbenzoyl)-propionyl/-5,8_dimethyl-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-1H-pyrido-/4,3-b_7-indol als Öl und 2-/ß-(p-Fluorbenzoyl)-propionyl7-5-äthyl-8-methyl-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-1H-pyrido-/4,3-b7-indol als Öl.

Beispiel 15

Folgende Bestandteile werden vermischt, granuliert und auf übliche Weise zu Tabletten verarbeitet. Es werden 1000 Tabletten von Jeweils 200 mg Gewicht hergestellt.

8-Methyl-2-/y- (p-f luorbenzoyl) -propy3^-
2.3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b/-i.ndol-dihydrochlorid 25 g

Lactose 53 g

Stärke 25 g

Mikrokristalline Cellulose 90 g _y lockere,wasserfreie Kieselsäure 2 g

gehärtetes öl 3g

Magnesiumstearat 2 g

Beispiel 16

Folgende Bestandteile werden vermischt und auf übliche Weise zu einem Pulver verarbeitet:

8-Methyl-2-/y-(p-fluorbenzoyl)-propyl/-².3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b/-indol-dihydroChlorid 100 g

Stärke 895 g

lockere, wasserfreie Kieselsäure 4 g

Magnesiumstearat ■ 1g

L -'

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Claims (9)

1. Patentansprüche

   in der R₁ die Methyl- oder Äthylgruppe und R^ ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß R₂ ein Wasserstoffatom ist, wenn R^ die Äthylgruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit Säuren.
2. 2. 8-Methyl-2-/y-(p-fluorbenzoyl)-propyl/-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b_7-indol und seine Salze mit Säuren.
3. 3. 5,8-Dimethyl-2-/y- (p-f luorbenzoyl) -propyl/-2, 3·, 4, 4a, 5, 9bhexahydro-1H-pyrido-/4,3-b_7-indol und seine Salze mit Säuren.
4. 4. 5-Äthyl-8-methyl-2-/y-(p-fluorbenzoyl)-propyl7-2,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b/-indol und seine Salze mit Säuren.
5. 5. 8-Äthyl-2-/y~(p-fluorbenzoyl)-propyl/-2,3,4,4a,5,9b-hexa- . hydro-1H-pyrido-/4,3-b/-indol und seine Salze mit Säuren.
6. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

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   - 45 (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

   (II)

   / VcO(CH₀),Z

   in der R^ und Rp die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, oder ein Salz dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt,

   (III)

   in der Z den Rest eines reaktiven Alkoholesters bedeutet, (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

   (VI)

   in der R^ und R₂ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, mit einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel VII

   MgX

   (VII)

   in der X ein Brom- oder Jodatom bedeutet, umsetzt, und anschließend das erhaltene Zwischenprodukt hydrolysiert, (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

   R-,

   (VIII)

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   in der R^ und R£ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, oder ein Salz dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

   ?-(/ N)-COCH₂COOI

   (IX)

   in der Y einen niederen Alkylrest bedeutet, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels zu einer Verbindung der allgemeinen Formel X

   COOY

   NCH₂CH₂CHCO

   in der R^, Rp und Y die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt und anschließend diese Verbindung mit einer Base oder einer Säure umsetzt,
   (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel XI

   N-CO(CH₂)₂C(OR)₂

   (χι)

   in der R^ und Rp die vorstehende Bedeutung haben und die Reste R jeweils einen niederen Alkylrest bedeuten oder sammen einen Alkylenrest darstellen, mit einem Reduktions mittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XII

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   —/ (XU)

   in der R^, R₂ und R die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt und anschließend diese Verbindung hydrolysiert, oder (e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ die Methylgruppe und R₂ die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, die Verbindung der Formel I¹

   mit einem Methylierungs- oder Athylierungsmittel umsetzt, und gegebenenfalls die als freie Base erhaltene Verbindung in das entsprechende Salz überführt oder die in Form eines Salzes erhaltene Verbindung in die freie Base überführt.
7. 7. Verfahren zur Herstellung von 8-Methyl-2-/y-(p-fluorbenzoyl) -propyl7-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b/-indol und seinen Salzen mit Säuren, gekennzeichnet durch einen der Verfahrensschritte (a) bis (d) gemäß Anspruch 6.
8. 8. Arzneipräparate, bestehend aus Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder ihren Salzen mit Säuren und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfs-Etoffen.

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9. 9. Arzneipräparate nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff 8-Methyl-2-/y-(p-fluorbenzoyl)-propyl/-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b/-indol oder seine Salze mit Säuren enthalten.

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