DD147110A5 - Verfahren zur herstellung von 9-eckige klammer auf 3-(3.5-cis-dimethylpiperazino)-propyl eckige klammer zu-carbazol und dessen salzen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 9-&3-(3,5-cis-Dimethylpiperazino)-propyl!-carbazol, das sich durch wertvolle antiaggressive und antipsychotische Eigenschaften auszeichnet. Zunaechst wird durch Umsetzen vonZ,6-cis-Dimethylpiperazin mit 3-chlorpropanol, Natriumcarbonat und Aethylenglykolmonomethylaether 3-(3,5-cis-Dimethylpiperazino)-propanol. Dihydrochlorid hergestellt, aus dem durch Umsetzen mit Thionylchlorid 3-(3,5-cis-Dimethylpiperazino)-propylchlorid Dihydrochlorid gewonnen wird. Diese Verbindung wird mit Natriumhydrid, Dimethylformamid und Carbazol umgesetzt, wobei man 9-&3-(3,5-cis-Dimethylpiperazino)-propyl!-carbazol. Dihydrochloridhemihydrat, einer beispielsweisen erfindungsgeaeszen Verbindung gelangt.

Description

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Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit wertvollen antiaggressiven und antipsychotischen Eigenschaften, die Verwendung derartiger Verbindungen als aktiver Bestandteil in pharmazeutischen Zubereitungen, die Herstellung derartiger Zubereitungen, die Verwendung der Verbindungen in der Human- und Veterinärmedizin, sowie Zwischenprodukte, die in den erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden können.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die australische Patentschrift 201 63Ο und die französische Patentschrift 1 I67 510 beschreibt Carbazole der nachstehenden allgemeinen Formel I

mit antiepileptischen Eigenschaften, worin A ein zweiwertiger, gesättigter, aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit einer geraden oder verzweigten Kette mit 2 bis 6 Kohlen-

stoffatomen ist, R ein Wasserstoffatom, oder eine niedere Alkyl-j oder eine Aryl- oder araliphatische Gruppe ist, Y

1 und Y ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Aryl- oder Aryloxygruppe sind, wobei der die Reste Y oder Y enthaltende Ring zusätzliche Subetituenten enthalten kann, und ein oder mehrere der Kohlenstoffatome des Piperazinrings einen Substituenten in Form einer Methylgruppe tragen können.

Ziel der Erfindung

Es war nun das Ziel und die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines neuen 9~[3~(3,5~ -cis-Dimethylpiperazino)-propyl]-carbazols, dessen Salzen, oder Solvaten derartiger Salze, zu schaffen, die infolge ihrer wertvollen Eigenschaften' eine vorteilhafte Einsatzmöglichkeit auf dem pharmazeutischen Sektor erwarten lassen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Es wurde nun gefunden, daß eine besondere Verbindung, nämlich 9~[3"(3,5~cis-Diinethylpiperazino)-propyl3-carbazol (manchmal auch als cis-9~E3**(3»5-Dimethylpiperazinyl)-propyl]-carbazol oder 9-£3-(cis-3,5~Diniethyl-l~piperazinyl)-propyl]-carbazol bezeichnet) der nachfolgenden Formel A

-M-

3 - 4 -

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nachfolgend einfach als "Carbazol" bezeichnet, seine pharmazeutisch verträglichen Salze und pharmazeutisch verträglichen Solvate seiner pharmazeutisch verträglichen Salze, unerwarteterweise wertvolle antiaggressive und antipsychotische Eigenschaften aufweisen,die sie für die Behandlung von Aggressionen und Psychosen beim Menschen brauchbar machen. Die hier umfaßten Verbindungen zeigen unerwarteterweise keine toxischen Nebenwirkungen, z.B. Dyslexie oder eine sedative Wirkung, wie sie bei Antipsychotika, wie beispielsweise Chlorpromazin und dergleichen, vorhanden sind.

Der Ausdruck "Behandlung", wie er hier verwendet wird, soll die prophylaktische Verabreichung des "Carbazole" an einen (menschlichen) Patienten einschließen, von dem bereits bekannt ist, daß er einmal aggressive oder psychotische Symptome gezeigt hat, als auch die therapeutische Verabreichung

P ^_x I %£ W β ff

des "Carbazole" an einen (menschlichen) Patienten, der aggressive oder psychotische Symptome zeigt. Das pharmakologische Untersuchungsverfahren, das zur Demonstrierung von antiaggressiven und antipsychotischen Eigenschaften des "CarbazoIs" verwendet wird, wurde von McKenzie, G. M., in Brain Research, 3j{{_, 323 (1971) beschrieben. In diesem Untersuchungsverfahren wirkte das "Carbazol" einer durch Apomorph'in induzierten Aggression bei der Ratte entgegen, und es wurde als weiterer Hinweis auf die antipsychotiscben und antiaggressiven Eigenschaften gefunden, daß es das instinktive muricide (d.h. maustötende) Verhalten von Ratten unterdrückt (vgl. Leaf et al., Aggressive Behaviour, herausgegeben von S. Garattini und E.B. Sigg, Seiten 120 bis 131, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1969)·

Es wurde gefunden, daß die Wirksamkeit der antiaggressiven und antipsychotischen Eigenschaften des "Carbazole" von der besonderen Stellung seiner Methyl-Substituenten abhängt. Beispielsweise wurde festgestellt, daß die Verbindung wirksamer ist als die entsprechende nichtmethylierte Verbindung oder die analogen ^-Methyl- oder 3,^,5-Trimethyl-Verbindungen.

Bas "Carbazol" ist besonders wertvoll, da seine antipsychotische und antiaggressive Wirkung im wesentlichen frei von

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Unerwünschten Nebenwirkungen, wie beispielsweise Sedation, Katalepsie und extrapyramidaler Funktionsstörung ist, wie sie mit allgemein eingesetzten Antipsychotika, wie beispielsweise den Phenothiazinen, verbunden sind. Ein Hinweis darauf, daß das "Carbazol" die extrapyramidale Funktion nicht störend beeinflußt, ist darin zu sehen, daß es dem durch Apomorphin induzierten, stereotypisierten Verhalten der Ratte nicht entgegenwirkt (vgl. Andien, N.E., J. Psychiat. Res., _11, 97, 197¹J). Außerdem ist auch mit der Wirkung des "Carbazols" eine bedeutend geringere anticholinergische und Antihistamin-Aktivität verbunden, als mit den Phenothiazinen.

Da die brauchbaren biologischen Eigenschaften des "Carbazole" ihren Sitz in dem Basenteil haben, und der letztere imstande ist, Salze zu bilden (d.h. Säureadditionssalze), sind alle diese Salze innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung. Für therapeutische Zwecke ist der Säureanteil derartiger Salze vorzugsweise pharmazeutisch für den vorgesehenen Empfänger verträglich. Als Beispiele derartiger pharmazeutisch verträglicher Salze seien erwähnt

(a) solche, die mit anorganischen Säuren gebildet werden, beispielsweise das Sulfat und die Hydrohalogenide, wie zum Beispiel das Hydrochlorid, und

(b) solche, die mit organischen Säuren gebildet werden, wie

beispielsweise das Acetat, Citrat, Pumarat, Lactat (beispielsweise das D,L-Lactat), Malat (beispielsweise das L-Malat), Maleat, Succinat und Tartrat (beispielsweise das L-Tartrat), als auch Alkansulfonate, wie z.B. das Methansulfonat, und Arylsulfo-nate, wie z.B. das p-Toluolsulfonat.

Die ^lfCarbazol"~Base kann mittels dem Fachmann bekannten Verfahren in ihre SaIZe₃, und die Salse in die Base oder in Salze anderer Säuren umgewandelt werden. Daher sind Salze, die keine pharmazeutische Verträglichkeit aufweisen, jedoch von Wert für die Herstellung von Salzen mit pharmazeutischer Verträglichkeit. Außer den Salzen kann die "Carbazol"-Base gut definierte Solvate, wie beispielsweise Hydrate, und Solvate von Alkoholen (beispielsweise von Methanol und Äthanol) ausbilden und alle derartigen Solvate sollen durch die vorliegende Erfindung umfaßt werden.

Das "Carbazol" kann nach irgendeinem beliebigen, für die Synthese von Verbindungen mit analoger Struktur bekannten Verfahren synthetisiert werden.

1. Eine bevorzugte Synthese umfaßt die Verknüpfung der Alkylenkette mit einem oder beiden der Carbazol- und Piperazin-Ringe. Dies kann durch Umsetzen einer, geeigneten Ver-

- /8

-·- 216617

bindung der allgemeinen Formeln II, HA oder HB, in denen jeder Rest Z ein abzuspaltendes Atom oder eine abzuspaltende Gruppe ist,

H₃C

HN

H-

N-

-(CH₂)₃-

(ID

N (CH₂)₃ Z

(HA)

> _—ζ (HB)

mit Carbazol, 3>5-cis-Dimetbylpiperazin, oder sowohl mit Carbazol und 3*5~cis-Dimethylpiperazin, erfolgen. Jedes Atom oder jede Gruppe kann als Substituent Z verwendet werden, sofern sie nur eine Substitution an der geeigneten Aminogruppe ermöglicht; Beispiele sind Halogen (vorzugsweise Chlor), Arylsulfonyloxy (vorzugsweise p-Toluolsulfonyloxy) oder Alkylsulfonyloxy (vorzugsweise Methansulfonyloxy).

-9·- 2 1 66 ί 7

Obwohl die Verbindungen II und IIB direkt mit dem Carbazol reagieren,ist es vorteilhaft, ein Carbazol-Derivat einzusetzen; besonders geeignete Derivate sind solche mit Alkalioder Erdalkalimetallen, insbesondere Lithium, Natrium, Kalium, Zink, Cadmium und Calcium, obwohl Carbasolmagnesiumhalogenid, z.B_e -jodid, ebenfalls verwendet werden kann.

Die Alkalimetallcarbazole werden geeigneterweise durch Umsetzen von Carbazol mit dem geeigneten Alkalimetallhydrid oder -amid in einem inerten, vorzugsweise polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise flüssiges Ammoniak, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, hergestellt. Andere Lösungsmittel, die geeignet sein können, schließen Kohlenwasserstoffe, z.B. Alkane, Cycloalkane und aromatische Verbindungen ein. Das gleiche Reäktionsmedium kann dann für die Durchführung der N-Substitution verwendet werden, die vorzugsweise unter Erhitzen durchgeführt wird. Es ist ratsam, daß die N-Substitution in Lösung unter einer Inertgasatmosphäre, wie beispielsweise unter Stickstoff, stattfindet.

Wahlweise kann die Verbindung der allgemeinen Formel II mit Carbazol in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids oder Alkalimetallalkoxids in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise in Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Wasser

- /10 -

-L- 216617

oder dem entsprechenden zugehörigen Alkanol umgesetzt werden; beispielsweise mittels Kalium-tert.-butoxid in tert.-Butanol.

Wenn 3>5-cis-Dimethylpiperazin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HA umgesetzt wird, kann dies in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, oder Acetonitril, oder einem protischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder einem aliphatischen Alkohol, erfolgen.

Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel II werden leicht aus dem entsprechenden Alkohol durch herkömmliche Arbeitsweisen erhalten. Beispielsweise kann der Alkohol in das Chlorid durch Umsetzen mit Thionylchlorid umgewandelt werden. Der Alkohol kann selbst durch Reaktion eines substituierten Alkohols der allgemeinen Z-(CHp)^-OH, worin Z die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel II besitzt, mit 3,5-cis-Dimethylpiperazin erhalten werden.

Die Synthese von Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel HA kann durch N-Substitution analog zu der Verbindung II mit Carbazol zur Herstellung des "Carbazols" der Formel A durchgeführt werden.

- /11 -

40 Sri -

Eine Modifikation der oben beschriebenen Synthese umfaßt die Verwendung der Zwischenverbindungen der Formeln HC oder HD,

H₃C.

(HC)

KN N—CH₂-CH=CH₂

H₃C

N—CH₂'CH=CH₂

(HD)

wodurch eher eine Additionsreaktion, als eine Substitutionsreaktion bewirkt wird. Die Reaktion kann bei hohen Temperaturen und Drucken in Gegenwart eines Alkalis, beispielsweise in einem Autoklav bei einer Temperatur bis zu 12O⁰C₅, z.B. bei etwa 115°C mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, durchgeführt werden. Wünschenswerterweise wird eine Squimolare Menge Alkali eingesetzt.

In ähnlicher Weise können Zwischenprodukte der allgemeinen

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Formeln II und HA als solche durch eine Additionsreaktion vom Typ einer Michael-Kondensation eines Piperazine oder Carbazols, der Reihe nach mit Acrylsäure oder einem Derivat derselben, wie einem Säurehalogenid, einem Ester, einem Amid oder einem Nitril, erhalten werden. Das Säured.erivat kann zur Säure hydrolysiert werden, welche ihrerseits zum entsprechenden Alkohol reduziert werden kann. Der Alkohol kann dann in Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln II und HA, wie oben beschrieben, umgewandelt werden.

Als weitere Möglichkeit kann das "Carbazol" durch Umsetzen eines Aldehyds der Formel HE oder HF H₃C

(HE)

HN N—CH₂-CH₂-CHO

H, C

N—CH₂-CH₂-CHO

(HF)

- /13 -

-»- Zi 6

mit der Reihe nach Carbazol oder 3j,5-cis-Dimethylpiperazin, und anschließende selektive Reduktion., hergestellt werden. Die Anfangsreaktionsstufe kann in einem inerten, vorzugsweise einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dirnethylsulfoxidj durchgeführt werden, während die selektive Reduktion in dem gleichen Medium als eine "Eintopf"-Reaktion unter Verwendung eines Hydrids, Borhydrids oder Bo.rans, beispielsweise von Natriumborhydrid, oder Lithiumaluminiumhydrid j oder einem funktionell äquivalenten Reagens, durchgeführt werden kann.

Die Aldehyd-AuBgangsmaterialien können aus einem entsprechenden Acetal, beispielsweise aus der geeigneten 3_s3~Diäthoxypropyl-Verbindung unter Verwendung eines Reagens, wie Pyridin, p-Tolylsulfonat in Aceton/Wasser beim Rückfluß hergestellt werden. Das Acetal kann seinerseits aus 3>5~ cis-Dimethylpiperazin beziehungsweise Carbazol mittels üblicher Arbeitsweisen erhalten werden; beispielsweise in dem oben beschriebenen Fall durch Umsetzen mit Chlorpropionaldehyddiäthy!acetal unter den Bedingungen, wie sie vorstehend für die Reaktionen bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formeln II, HA und HB beschrieben wurden.

2^_ Das "Carbazol" kann auch durch reduktive Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel III

- /lh -

-'S - 21 6617

CH₁ (CH₂)₃ N , (III)

CH₃

1 2

hergestellt werden, in welcher die Reste Y und Y zusammen eine Oxo-, Thiooxo- oder Iminogruppe bilden, oder der

1 2

Rest Y eine Hydroxygruppe und der Rest Y Wasserstoff bedeutet, und die Reste Y^ und Y die gleiche Bedeutung wie die Reste Y und Y besitzen, unter der Bedingung, daß sowohl der Rest Y als auch der Rest 1^J keine Hydroxygruppe sein kann, ausgenommen, daß, falls die Reste Y bis Y kein Stickstoffatom enthalten, die Reduktion in Gegenwart von Ammoniak oder einem Ammoniumsalz, wie beispielsweise Ammoniumchlorid, stattfindet.

Viele reduzierende Mittel sind für diesen Zweck je nach dem besonderen betreffenden Fall geeignet. Beispielsweise Wasserstoff in Gegenwart von (Raney-)Nickel oder Palladium, oder Zink in Gegenwart einer Säure. Oder es können nach einer anfänglichen Cyclisierung der Verbindung der allgemeinen Formel III, Lithiumaluminiumhydrid, Vitride®, Diboran und andere zur Reduktion von Amiden bekannte Aluminium-

- /15 -

-is- d ι ©ο a *

und Borhydride eingesetzt werden.

Falls in der allgemeinen Formel III einer der Reste Y und Y und einer der Reste Y-* und Y ein Hydroxyrest ist, wird die Verbindung in Gegenwart von Ammoniak leicht zu dem "Carbazol" ohne die Hilfe eines Reduktionsmittels cyclisiert. Die Reaktionsbedingungen können aus denen dem Fachmann bekannten Bedingungen ausgewählt werden, wie sie für Ammonolyse-Reaktionen geeignet sind, beispielsweise Erhitzen unter Druck in Gegenwart eines Katalysators, wie Kupferchromit oder Tonerde, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels.

Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel III können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel V mit 3~(9~Carbazolyl)-propylamin der Formel IV hergestellt werden

CH, ! >

——-ν η ^ + ü—un^—υ—ι

I '

Kf (CH₉),-NH₀ + Z—CH₀—C—Y

(IV) (V)

- /16 -

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1 2

worin die Reste Z, Y und Y die gleiche Bedeutung wie in den allgemeinen Formeln II bzw. III besitzen; in einem molaren Verhältnis von 2:1. Die Reaktion wird geeigneterweise in einem inerten, polaren Lösungsmittel bei einer erhöhten Temperatur und in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Triäthylamin, durchgeführt, um Wasserstoffionen zu binden, die durch die Reaktion freigesetzt werden.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III selbst, die für die Umwandlung in das "Carbazol" der Formel A durch Ammonolyse geeignet sind,"können durch Umsetzen des Amins IV mit 1,2-Epoxypropan der Formel VI

U (VI)

* I

erhalten werden. Die Reaktion erfolgt, wenn die Reaktionsteilnehmer einfach zusammen auf etwa 100⁰C erhitzt werden, jedoch wird gegebenenfalls ein niederes Alkanol als Lösungsmittel verwendet, in welchem Fall eine niedrigere Temperatur, wie beispielsweise von 1*5° bis 60°C angewandt werden kann. Unter einem niedrigen Alkanol wird ein Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, beispielsweise Methanol, Äthanol, Butanol oder Hexanol.

- /17 -

Die Verbindung der Formel IV kann durch Ammonolyse des entsprechenden Alkohols oder Halogenide erhalten werden, vorzugsweise unter Verwendung eines großen Überschusses an Ammoniak unter Druck, oftmals in Gegenwart eines Katalysators j wie beispielsweise Kupferchromit oder Tonerde, oder durch Reduktion des geeigneten Nitrils oder Amids, Der bzw. das gewünschte Alkohol, Halogenid_s Nitril oder Amid können nach Verfahren hergestellt werden, die oben zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel HA beschrieben wurden.

3j_ Eine Anzahl von Synthesen des "Carbazole" beziehen als letzte Stufe die Reduktion einer analogen Carbonyl-Verbindung der Formel VII ein

(VII)

(a) worin die zwei Wasserstoffatome an einem oder mehreren der mit den Ziffern 1 bis H bezeichneten Kohlenstoff-

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atome durch eine Oxogruppe ersetzt sind (es können die meisten Reagentien, die zur Reduktion einer Amid-Carbonylgruppe fähig sind, verwendet werden, beispielsweise Hydrierung bei erhöhter Temperatur und Druck unter Verwendung von Nickel, Platin, Palladium oder Kupferchromit als Katalysator; konzentrierte Jodwasserstoffsäure mit. rotem Phosphor, und besonders geeignet sind Lithiumaluminiumhydrid, Diboran und Vitrid®. Die elektrolytische Reduktion kann ebenfalls angewandt werden.); oder (b) worin die zwei Wasserstoffatome an dem mit der Ziffer bezeichneten Kohlenstoffatom durch eine Oxogruppe ersetzt sind [es können die meisten Reagentien verwendet werden, die imstande sind, eine Ketongruppe zu reduzieren, beispielsweise Hydrierung unter Verwendung von Nickel, Platin, Palladium oder Kupferchromit als Katalysator bei erhöhter Temperatur und Druck; Zink und Chlorwasserstoffsäure (Clemmensen); Hydrazin in Gegenwart einer Base (Wolff-Kishner)] .

Die Verbindungen der Formel VII, in den die Oxogruppe an einem der mit der Ziffer 3 oder k bezeichneten Kohlenstoffatome steht, kann durch eine analoge Reaktion erhalten werden, wie sie oben bezüglich einer Verbindung der allgemeinen Formel HA beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung eines substituierten Piperazine der Formel VIII

- /19 -

HN NH (VIII)

H₃C

Eine geeignete Kerstellungsweise des substituierten Piperazins der Formel VIII ist die durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel IX mit einem großen Überschuß an 1,2-Diaminopropan der Formel X

(X) I ⁺ I (ix)

worin der Rest W ein abzuspaltendes Atom oder eine abzuspaltende Gruppe ist, wie beispielsweise Halogen, z.B. Chlor oder Brom, oder Alkylthio. Die Reaktion kann durch einfaches Erhitzen der Reaktionsteilnehmer durchgeführt werden, obwohl es bevorzugt wird, ein inertes Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dioxan, zu verwenden, und es ist besonders vorteilhaft, ein niederes Alkanol', wie beispielsweise Xthanol, als Lösungsmittel einzusetzen.

Wahlweise können Verbindungen der Formel VII durch Umsetzen eines Piperazins oder Carbazols, oder eines reaktionsfähi-

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-£- 21661 7

gen Derivats davon, wie sie oben beschrieben wurden, mit einem Acrylylhalogenid, wie Acrylylchlorid oder Alkylacrylat, zur Schaffung einer Verbindung der allgemeinen Formel C/P.CO.CH:CH₂, worin C/P 3,5-cis-Dimethylpiperazinyl oder Carbazolyl ist, hergestellt werden, gefolgt von einer anschließenden geeigneten Reaktion mit Carbazol oder 3>5~ cis-Dimethylpiperazin.

Die Verbindung der Formel VII, in welcher die Oxogruppe an dem mit der Ziffer 5 bezeichneten Kohlenstoffatom steht, kann beispielsweise durch Umsetzen eines a,ct^f-Dichloracetons mit 3»5~cis-Dimethylpiperazin in Äthanol unter Bildung von ^-(3-Chlor-2-oxopropyl)-3,5~cis-dimethylpiperazin hergestellt werden, welches seinerseits mit Carbazol in Dimethylformamid in Gegenwart einer starken Base, wie beispielsweise Natriumhydrid, zur Umsetzung gebracht wird.

ty. Das "Carbazol" kann auch durch Bildung der Carbazol-Ringstruktur als Endstufe hergestellt werden.

So kann als eine Möglichkeit das entsprechende Phenothiazin-Analoge, d.h. 10-[3-(3,5-cis-Dimethylpiperazino)-propyl]phenothiazin durch Erhitzen mit Kupfer in das ''Carbazol" umgewandelt werden.

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-»- 216617

Wahlweise kann der Ringschluß bei Diphenylamin der Formel XI

CH,

(CH₂) N NH (XI)

CH,

durch Umsetzen mit einem Palladium(II)-salz in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt werden. Die bevorzugten Palladium(II)-salze sind das Acetat und Chlorid, die gewöhnlich in äquimolarer Menge mit dem Diphenylamin eingesetzt werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind Essigsäure, Acetonitril, Sulfolan, und insbesondere Trifluoressigsäure, und die Reaktion wird vorteilhafterweise bei einer erhöhten Temperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums durchgeführt. Die Reaktion wird geeigneterweise in Gegenwart von katalytischen Mengen einer starken Säure oder von Bortrifluorid durchgeführt.

Der Ringschluß in dem Diphenylamin der Formel XI kann auch durch ultraviolettes Licht bewirkt werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran und Äthanol« Die Bestrahlung erfolgt geeigneterweise mit einer ^50 Vatt-Hanovia-Quecksilberdampflampe. ' . · .·

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Eine weitere Synthese des "Carbazols" erfolgt durch selektive Oxidation der entsprechenden 1,2,3,^-Tetrahydro- oder 1,2,3,^,5,6,7,8-Octahydro-Verbindung, d.h. des 1,2,3,²J-Tetrahydro-9-[3~(3,5-cis-dimethylpiperazino)-propyl]-carbazols oder des l,2,3,4,5,6,7,8-Octahydro-9-[3-(3,5-cisdimethylpiperazino)-propyl]-carbazols. Es kann ein beliebiges, herkömmliches Dehydrierungsmittel verwendet werden, vorausgesetzt, daß es nicht irgendeines der Stickstoffatome in dem Rest des Moleküls oxidiert, beispielsweise Pb,Oj., Chromoxid, Tonerde, ein Chinon, wie Tetrachlorchinon, oder katalytisch über erhitztem Platin oder Palladium.

Die Synthese des als Zwischenverbindungen fungierenden Phenothiazins, Diphenylamins und Octa- und Tetrahydrocarbazols kann unter Verwendung herkömmlicher, dem Fachmann bekannten Arbeitsweisen erfolgen.

5« Zur Synthese des "Carbazols" ist es auch möglich, den substituierten Piperazin-Ring durch Ringschluß herzustellen.

Die Verbindung der Formel XII kann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII umgesetzt werden

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(CH₂) -

(XII)

-NH,

,CH,

NH

(XIII)

'CH,

worin jeder Rest X ein abzuspaltendes Atom oder eine abzuspaltende Gruppe ist, Viie beispielsweise Halogen , vorzugsweise Jod oder Brom, Hydroxy, Sulfat oder ein Sulfonatester, wie beispielsweise p-Toluolsulfonat. Die Reaktion kann durch Erhitzen in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt werden, wie beispielsweise in Aceton oder einem niederen Alkanol, worunter Alkanole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Äthanol oder Butanol, verstanden werden.

Das "Carbazol", seine pharmazeutisch verträglichen Salze und die Solvate dieser pharmazeutisch verträglichen Salze sind brauchbar zur Kontrolle von psychotischen und aggressiven Zuständen beim Menschen. Beispielsweise ist es für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Schizophrenie, Manie oder Alters-, Involutions- oder organischen Psychosen, als auch von Depressionen brauchbar.

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Das "Carbazol" kann auch für die Prophylaxe und Behandlung von aggressivem Verhalten eingesetzt werden. Ein derartiges Verhalten kann mit anderen Störungen, wie beispielsweise mit psychotischen Störungen und Persönlichkeitswandlungen, als auch, bei Kindern, mit Autismus und Hyperkinese verbunden sein.

Das "Carbazol", seine pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate potenzieren die lokomotorische Aktivität von d-Amphetamin, eine Eigenschaft, die von den meisten tricyclischen antidepressiven Mitteln gezeigt wird. Diese Potenzierung von d-Amphetamin legt nahe, daß das "Carbazol" eine antidepressive Aktivität beim Menschen aufweisen kann.

Eine weitere Verwendung für das "Carbazol", seine pharmazeutisch verträglichen Salze und die Solvate seiner Salze ist die Verwendung bei der Kontrolle von aggressiven Symptomen, die bei geistig zurückgebliebenen und/oder in ihrem Verhalten gestörten Patienten auftreten können, oder von mit epileptischen Leiden verbundenen Aggressionen, akuten oder chronischen, organischen Gehirnsyndromen, Alkoholismus, Narkotikasucht und anderen Formen von Aggression von entweder bekannter oder unbekannter Ätiologie.

Die "Carbazol"-Verbindung, ihre pharmazeutisch verträgli-

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Chen Salze und die Solvate dieser pharmazeutisch verträglichen Salze werden an Säugetiere, z.B. an Menschen, vorzugsweise oral mit einer Dosis von 1 mg bis 30 mg/kg (berechnet als Base) Körpergewicht des Säugetiers verabreicht, das entweder wegen seiner Aggression oder seiner Psychose behandelt wird, und besonders bevorzugt wird eine orale Dosis von 2 bis.5 mg/kg verabreicht. Die ^flCarbazol"-Verbindung, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate werden vorzugsweise dreimal täglich in der vorerwähnten Dosis zur Behandlung dieser Zustände verabreicht. Bei der Verabreichung als intramuskuläre Injektion ist die Dosis gewöhnlich die Hälfte der oralen Dosis. Beispielsweise würde bei der Schizophrenie eine geeignete Dosis im Bereich von 1 mg/kg bis 15 mg/kg, und besonders bevorzugt von 2 mg/kg bis 5 mg/kg, beispielsweise als eine Einheitsdosis im Bereich von 60 mg bis 900 mg liegen. Geigneterweise wird die Einheitsdosis einmal oder mehrere Male täglich verabreicht, beispielsweise in Form von einer oder mehreren Tabletten, von denen jede 10 bis 300 mg, geeigneterweise 60 mg des "Carbazols", seiner pharmazeutischen Salze oder seiner Solvate enthält, genommen dreimal pro Tag.

Obwohl bei der Verwendung in der Medizin das "Carbazol", oder ein Salz davon als unverarbeitete Chemikalie verabreicht werden kann_s wird es vorgezogen, es mit einem ver-

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träglichen Träger dafür als pharmazeutische Zubereitung darzubieten. Der Träger muß selbstverständlich verträglich in dem Sinne sein, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zubereitung vereinbar und für den Empfänger der Zubereitung nicht schädlich ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit, oder eine Mischung von festen und flüssigen Substanzen sein, und er wird vorzugsweise mit dem Carbazol oder einem Salz davon als eine Einheitsdosis-Zubereitung formuliert, beispielsweise als Tablette, Kapsel oder Cachet für die orale Verabreichung, oder als Suppositorium für die rektale Verabreichung. Andere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls in den Zubereitungen der vorliegenden Erfindung anwesend sein, und es können die Zubereitungen nach irgendeiner beliebigen der wohlbekannten Arbeitsweisen der Pharmazie formuliert werden, die im wesentlichen aus einer Mischung der Komponenten besteht. Beispielsweise können Tabletten durch Granulieren, Mahlen, Rühren, Beschichten, Vermählen, Trommeln, Verpressen oder Formen hergestellt werden.

Einheitsdosis-Zubereitungen für rektale oder parenterale Verabreichung enthalten geeigneterweise von 5 mg bis 75 der "Carbazol"-Base oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, das als Base berechnet wird.

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- 2-7 - £ I ϋ %2 S

Für die orale Verabreichung können feine Pulver oder Granulate der Verbindungen Verdünnungsmittel und Dispergier- und grenzflächenaktive Mittel enthalten, und sie können als Tropfen in Wasser oder als Sirup, in Kapseln oder Cachets in dem trockenen Zustand, oder in einer wässerigen oder nichtwässerigen Suspension, falls ein Suspendiermittel ebenfalls enthalten ist, dargeboten werden; in Tabletten, vorzugsweise hergestellt aus Granulat des aktiven Bestandteils mit einem Verdünnungsmittel, durch Verpressen mit Bindemitteln und Schmiermitteln; oder in einer Suspension in Wasser oder einem Sirup, oder einem öl,oder in einer Wasser/ Öl-Emulsion, falls Geschmacks-, Konservier-, Suspendier-, Verdickungs- und Emulgiermittel ebenfalls enthalten sein können. Das Granulat oder die Tabletten können überzogen und die Tabletten mit einem Einschnitt versehen werden.

Für parenterale Verabreichung (durch intramuskuläre, intravenöse, intraperitoneale oder subkutane Injektion), kann das "Carbasol" vorzugsweise als ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat in einer Einheitsdosis oder in Vielfachdosis-Behältern in wässerigen oder nichtwässerigen Injektionslösungen, die Antioxidantien j Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, welche die Verbindungen mit dem Blut isotonisch machen, dargeboten werden; oder in wässerigen oder nichtwässerigen Suspensionen,

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- 2-θ -

falls Suspendiermittel und Verdickungsmittel ebenfalls enthalten sein können; nicht vorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulat oder Tabletten hergestellt werden, die Verdünnungsmittel, Dispergiermittel und grenzflächenaktive Mittel, Bindemittel und Schmiermittel enthalten können.

Das "Carbazol", seine pharmazeutisch verträglichen Salze und pharmazeutisch verträglichen Solvate derartiger Salze können auch als Depot-Zubereitungen der dem Fachmann bekannten Art dargeboten werden, aus denen der aktive Bestandteil (Medikament) im Verlauf eines längeren Zeitraums freigesetzt wird, sobald die Zubereitung an ihrem Platz innerhalb des Körpers des Empfängers gebracht ist. Derartige Zubereitungen in Form von beispielsweise langwirkenden Injektionen sind vorteilhaft in der Humanmedizin für die Behandlung von beispielsweise psychotischen Zuständen, wie Schizophrenie, wo die Häufigkeit, mit der der Patient die verschriebene Medikation nicht durchführt, sofern sie in Form von Tabletten etc. erfolgt, unannehmbar hoch ist.

Auf dem Felde der Veterinärmedizin hat das "Carbazol", seine pharmazeutisch verträglichen Salze und pharmazeutisch verträglichen Solvate derartiger Salze eine besondere Anwendung und einen besonderen Wert für die Behandlung von Ag-^

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gressionen bei Säugetieren, die aggressive Symptome zeigen, wie beispielsweise Hunde, Schweine, Pferde und Vieh, und es kann zu diesem Zwecke in der oben beschriebenen Weise verabreicht werden.

Besonders vorteilhafte Zubereitungen für die Veterinärmedizin sind Depot—Zubereitungen _s wie sie oben beschrieben wurde'n, zur Verwendung in Situationen, wo es wünschenswert oder praktikabel sein kann, das "Carbazol", sein Salz oder seine Solvate lediglich über verlängerte Zeiträume hinweg zu verabreichen.

Das "Carbazol", die pharmazeutisch annehmbaren Salze und die pharmazeutisch annehmbaren Solvate sind ferner auch empfehlenswert, da sie in den gleichen Dosierungen, wie oben angegeben, eine antidepressive Aktivität aufweisen.

Es ist aus der vorstehenden Beschreibung zu entnehmen, daß gemäß der vorliegenden Erfindung jedes neues, hier beschriebene Merkmal beansprucht wird, hauptsächlich, jedoch nicht ausschließlich die folgenden:

(a) 9-[3-(3,5-cis~Dimethylpiperazino)-propylj-carbazol, Salze desselben und Solvate der Salze.

(b) 9~E3-(3,5-cis-Dimethylpiperazino)-propyl]-carbazol.Dihydrochloridhemihydrat.

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(c) Verfahren wie vorstehend beschrieben zur Herstellung einer Verbindung genäß einem der vorstehenden Punkte (a) und (b).

(d) Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend 9-[3-(3>5~"cis-Dimethylpiperazino)-propyl]-carbazol, ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben, oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat eines pharmazeutisch verträglichen Salzes desselben, zusammen mit einem dafür verträglichen Träger.

(e) Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung gemäß dem vorstehenden Punkt (d), welches eine Mischung der Ingredientien enthält.

(f) Verfahren zur Behandlung von Aggressionen bei einem Säugetier, von dem ermittelt wurde, daß es aggressive Symptome aufweist, welches das Verabreichen einer wirksamen, nichttoxischen, antiaggressiven Menge von 9-E3-(3*5~cis-Dimethylpiperazino)-propyl]-carbazol, eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, an das Säugetier umfaßt .

(g) Verfahren gemäß dem vorstehenden Punkt (f), worin es sich bei dem Säugetier um einen Menschen handelt.

(h) Ein Verfahren zur Behandlung von Psychosen beim Men-

- /31 -

3η * ^ «ft ^

sehen, von dem festgestellt wurde, daß er psychotische Symptome zeigt, welches das Verabreichen einer wirksamen, nichttoxischen, antipsychotischen Menge von 9~[3~ (3,5-cis-Diniethylpiperazino)-propyl]-carbazol_i eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, an den Menschen umfaßt ..

(i) 9~t3~(3,5-cis-Dimethylpiperazino)-propyl]-carbazol, ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wenn es in einem Verfahren gemäß der vorstehenden Punkte (f), (g)> oder (h) angewandt wird.

(j) Eine in dem vorstehenden Punkt (i) definierte Verbindung als antiaggressives Mittel.

(k) Eine in dem vorstehenden Punkt (i) definierte Verbindung als antipsychotisches Mittel.

(1) Zwischenverbindungen, wie vorstehend näher gekennzeichnet, sofern neu, für die Herstellung einer im vorstehenden Punkt (a) definierten Verbindung.

Zusammenfassend betrifft die vorliegende Erfindung das 9~i3" (3*5-cis-Dimethylpiperazino)~propyl]-carbazol, Salze davon und Solvate dieser Salze, die zur Behandlung von Aggressio-

• - /32 -

- yt - £

nen und/oder Psychosen beim Menschen und auch zur Behandlung von Aggressionen bei Tieren, wie Hunden, Schweinen., Pferden und Vieh brauchbar sind. Die Erfindung betrifft ebenfalls auch Verfahren zur Herstellung des Carbazole, seiner Salze und Solvate, der pharmazeutischen Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten, die Herstellung derartiger Zubereitungen und die Verwendung des Carbazols, seiner Salze und Solvate in der Human- und Veterinärmedizin. Ebenso umfaßt die Erfindung auch Zwischenprodukte, die für die Herstellung des Carbazols, seiner Salze und Solvate gemäß den beschriebenen Verfahren von Wert sind.

Nachfolgend v/erden Ausführungsbeispiele angeg-eben, die zur besseren Erläuterung der Erfindung dienen, die sie jedoch nicht beschränken sollen. In diesen Beispielen werden alle Temperaturangaben in Graden Celsius gemacht und die Vakuumdestillation auf einem Dampfbad unter Verwendung eines Drucks von etwa 20 mm Hg durchgeführt, es sei denn, daß ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

A u s f ü h r u η g s b e is ρ i e 1 e

- /33 -

-»- 216617

B e i s ρ i e 1 1

Herstellung von 9~[5~(3,5-ciB-Dimethylpiperazino)-propyl] carbazol.Dihydrochloridhemihydrat

A. 3~(3_>5~cis"Dimethylpiperazino)-propanol.Dihydrochlorid

2j6-cis~Dirnethylpiperazin (11^,2 g, 1,0 MoI)/ 3~Chlorpropanol (9^,5 g, IjO Mol), Natriumcarbonat (105 g) und Kthylenglykolmonomethyläther (*IOO ml) wurden unter Rückfluß ¹^ Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in warmem Zustand filtriert und das Filtrat durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel abgestreift.

Der erhaltene Feststoff wurde in Äthanol (500 ml) gelöst, und diese Lösung mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Der weiße Niederschlag wurde gesammelt, im Vakuum getrocknet und als das Hydrochloridsalz in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt; Schmelzpunkt 2*40° bis 2^1°.

B. 1."Qj? 5_rpAg"Pig^ie^fry--P^P^eraz^^ri,⁰) -propy lchlorid. Dihydrochlorid

Thionylchlorid (300 g) wurde langsam zu 3-(3_s5~cis-Dimethylpiperazino)-propanoloDihydrochlorid (200 g) zugegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang schwach am Rückfluß erhitzt

- -nt - 2166 1/

und ein Überschuß von Thionylchlorid durch Vakuumdestillation entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde mit mehreren Teilen Benzol, dann mit mehreren Teilen Äther gewaschen; Schmelzpunkt 291° bis 292°.

C. 9~[3-(3_>5~cis-Dimethylpiperazino)-propyl3-carbazol.Dihydrochloridhemihydrat

Zu einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (1,6 Mol), hergestellt aus 70 g einer 57£igen Dispersion in Mineralöl, und 200 ml Dimethylformamid, wurde eine Lösung von Carbazol (83,5 g» 0,5 Mol) in Dimethylformamid (I50 ml) zugegeben. Sobald Wasserstoff nicht länger entwickelt wurde, gab man eine Aufschlämmung von 3-(3,5~cis-Dimethylpiperazino)-propylchlorid.Dihydrochlorid (I3I g, 0,5 Mol) in Dimethylformamid (200 ml) langsam zu der Reaktionsmischung. Die Reaktion wurde unter Stickstoff unter Verwendung eines Bedarfssystems mit einer mit öl gefüllten Waschflasche durchgeführt. Es trat beim Zugeben der Aufschlämmung ein gewisses Schäumen auf und die Zugaberate wurde so eingeregelt, daß diese auf einem Minimum gehalten wurde. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Reaktionsmischung l6 bis l8 Stunden lang auf 90° bis 120° erwärmt, dann abgekühlt, und filtriert und durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel abgestreift. Der viskose Rückstand wurde mit 2 Liter

• -/ 35 -

In-Chlorwasserstoffsäure erwärmt, abgekühlt und mit Äther (500 ml) gewaschen. Die Ätherschicht, die irgendwelches nichtumgesetztes Carbazol enthielt, wurde verworfen. Die wässerige Schicht x«rurde mit Aktivkohle behandelt und durch Celite® filtriert. Das Filtrat wurde gegen Alkacid®-Papier unter Verwendung von Natriumhydroxid alkalisch gemacht und dann viermal "mit Äther extrahiert. Die beiden ätherischen und wässerigen Schichten waren am Ende der Extraktion klar. Die Ätherschicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat oder Molekularsieben getrocknet und das Hydrochlorid-SaIz von 9~t3~(3i5~cis~Dimethylpiperazino)-propyl]-carbazol wurde ausgefällt, indem man trockenen Chlorwasserstoff in die Lösung einleitete. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus Äthylacetat oder einer Äthanol/Äther-Mischung umkristallisiert. Man erhielt 9""[3-(3>5-cis~Dimethylpiperazino)-propyl]-carbazol.Dihydrochloridhemihydrat (50 g); Schmelzpunkt 288° bis 290°.

Bei spiel 2

Die gemäß Beispiel 1 hergestellte Verbindung wurde intraperitoneal an Ratten verabreicht, um deren Inhibierung der muriciden Aktivität und der Apomorphin-induzierten Aggressivität zu bestimmen. Es wurden ED,-Q-Werte von 15 mg/kg (antimuricid) und 12,5 mg/kg (antiaggressiv) gefunden.

- /36 -

Beispiel 3

Die Verbindung von Beispiel 1 wurde an männliche Mäuse zur Bestimmung der oralen und intravenösen LD^Q-Werte verabreicht, die nachfolgend angegeben sind:

Oral Intravenös

977 mg/kg 31 mg/kg .

Beispiel *i

Herstellung von 9~[3~(3_?5~cis-Dimethylpiperazino)-propyl3-carbazol

9~[3~(3,5-cis-Dimethylpiperazino)-propyl]-carbazol.Dihydrochloridhemihydrat (150 g), wasserfreies Xthanol mit einem Gehalt von etwa 5 % Methanol (680 ml), Wasser (275 ml) und 10n-Natriumhydroxid (76 nil) wurden zusammengegeben und bis zur Lösung erhitzt. Zu der heißen Lösung wurde Wasser (500 ml) langsam zugegeben und anschließend die Lösung langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Mischung wurde im Verlaufe von 1 Stunde dann auf 0° abgekühlt und filtriert. Das Produkt wurde sorgfältig mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 9-[3-(3,5-cis~Dimethylpiperazino)~propyl]-carbazol (110 g; 92 % der Theorie); Schmelzpunkt 107° bis 109°.

- /37 -

^{% έ}9 1 4

Analyse für C₂₁H₂₇N,:

Berechnet: C 78,46 %> H 8,^7 Jf, N 13,07' Jt; Gefunden : C 78,1*3 Jf, H 8,16.Jf, N 13,05 Jf.

Beispiel 5

9"[3"(3s5~cis-Dirriethylpiperazino)-propyl3"carbazol.MonohydroChlorid

Das 9-[3~(3,5-cis-Dimethylpiperazino)-propyl]-carbazol.Dihydrochloridhemihydrat (5 g) von Beispiel 1 wurde in Wasser (250 ml) gelöst und die Lösung mit 5n-Natriumhydroxid bis auf einen p^-Wert von 7 neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 9~[3~(3,5~cis-Dimethy!piperazine)-propyl]-carbazol.Monohydrochlorid (3,7 g); Schmelzpunkt 309° bis 311° (Zers.). Analyse für C₂₁H₂₈N₃Cl:

Berechnet: C 70,^7 %> H 7,89 Jf, N 11,7¹J Jf, Cl 9,91 Jf; Gefunden : C 70,53 Jf, H 7,93 Jf, N 11,69 Jf, Cl 9,83 %.

Beispiel 6 9~[3~(3,5~cis-Dimethylpiperazino)-propyl]-carbazol.Haleat

Das 9~[3~(3,S-cis-DimethylpiperazinoJ-propylJ-carbazol (10 g) von Beispiel ^ wurde in warmem Aceton (71 ml) gelöst,

- /38 -

2rh

Maleinsäure (3,7 g) wurde langsam zugegeben, wobei sich ein Niederschlag bildete. Die erhaltene Aufschlämmung wurde gerührt und 10 Minuten lang bis zum Rückfluß erhitzt.. Sie wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der gesammelte Niederschlag wurde mit Aceton gewaschen und anschließend aus Wasser umkristallisiert. Man erhielt 9~E3~ (3,5-cis-Dimethylpiperazino)-propyl3-carbazol.Maleat (10,5 g); Schmelzpunkt 162° bis 163° (Zers.). Analyse für ^C25^H3i^N3^Oi{^:

Berechnet: C 68,63 %> H 7,1^ %₃ N 9,60 %; Gefunden : C 68,91 %, H 7,25 %, N 9,7²J %.

Beispiel 7

9~[3**(3 j5~cis-Dimethylpiperazino)-propyl3-carbazol. cinat

Das 9~[3"(3,5~cis-Dimethylpiperazino)-propyl]-carbazol (10 g) von Beispiel k wurde_ in warmem SD3A (Äthanol, enthaltend etwa 5 % Methanol - 50 ml> gelöst und Bernsteinsäure (3,8 g) langsam zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und 10 Minuten lang bis zum Rückfluß erhitzt und anschliessend auf 5° abgekühlt. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und aus SD3A/Wasser (95/5 Vol./Vol.) umkristallisiert. Man erhielt 9~E3-(3,5-cis-Difiiethylpiperazino)-propyl]-carbazol. 3/^i-Succinat (10^ g); Schmelzpunkt 175,5°

- /39 -

38 - 5-9 -

bis 176»5 (stöchiometrisch bestätigt durch NMR-Spektroskopie). . Analyse für C₂4^H31 ^jPy

Berechnet: C 70,30 %, H 7,7¹I %, N 10,24 ^; Gefunden : C 70,21 $, H 7,71 %, N 10,20 $.

Beispiel 8

cis-9~[3~.(3 ^"DiniethylpiperazinyD-propyll-carbazol.Acetat-1/4 Hydrat

Zu dem 9-[3-(3,5-cis-Dimethylpiperazino)-propyl]-carbazol von Beispiel 4, das in heißem Toluol (70 ml) gelöst war, wurde Essigsäure (2,0 ml) zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und auf 2° abgekühlt. Das erhaltene Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Cyclohexan (35 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt cis-9~ t3~(3>5~Diniethylpiperazinyl)-propyl3-carbazol.Acetat-l/4 Hydrat (10,4 g); Schmelzpunkt 144° bis 146°. Analyse für C₂₃H₃₁^₅N₃O₂^₂₅: Berechnet: C 71,56 %, H 8,22 %, N 10,88 %; Gefunden : C 71,57 %, H 8,08 JE, N 10,84 %.

- /40 -

- *> - 2 1 & ο β *

Beispiel 9

cis-9~[3-(3_A5-Dimethylpiperazinyl)-propyl1-carbazol.Sulfat-Monqhydrat

Zu dem cis-9-[3-(3,5-Diraethylpiperazinyl)~propyl3~carbazol (10 g) von Beispiel 4, das in warmem Aceton (100 ml) gelöst war, wurde unter Rühren eine Lösung von Schwefelsäure (3,05 g) in V/asser (5 ml) zugegeben, worauf sofort ein Niederschlag ausfiel. Die Aufschlämmung wurde unter Rückfluß 10 Minuten lang gerührt und dann auf 20° abgekühlt. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und mit Aceton (20 ml) gewaschen. Es wurde erneut in Wasser (70 ml) aufgeschlämmt, filtriert, mit Aceton (40 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt cis~9~ [3~(3,5~Dimethylpiperaziny1)-propyl]-carbazol.SuIfat-Monohydrat (12,9 g); Schmelzpunkt 243° bis 246° (Zers.) Analyse für C₂₁H₅₁N-OpS:

Berechnet: C 57,46 Z, H 7,14 ?* N 9,60 JS; Gefunden : C 57,75 *, H 7,10 Ϊ, N 9,47 ?.

Beispiel 10

Nach dem Verfahren von Beispiel 6 ließ man $-[3~(3j5~cis-Dimethylpiperazino)-propyl]-carbazol mit einer äquimolaren Menge der geeigneten Säure unter Bildung der nachfolgenden Salze reagieren:

- /Ill -

- te _

9-[3-(3,5-cis-Dimethylpiperazino)-propyl3-carbazol.Fumarat, 9~[3~(3,5-cis-Dirnethylpiperazino)-propy13-carbazol.Citrat, 9-[3-(3,5~cis-Dimethylpiperazino)-propyl3-carbazol.L-Malat, 9-t 3-(3,5-cis-Dimethylpiperazino)-propy13-carbazol.L-Tar-

9-[3~(3 i5-cis-Dimethylpiperazino)-propyl3-carbazol.Methansulfonat,

9~[ 3-(3,5-cis-Dimethylpiperazino)-propy13-carbazol.D,L-Lactat; Schmelzpunkt 194,5° bis 197°.

Pharmazeutische Zubereitungen

In den folgenden Beispielen von pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Aktiver Bestandteil" das vorstehend definierte "Carbazol" oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat des Salzes davon, es sei denn, daß ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. Die angegebene Dosis ist die auf die Base bezogene Menge; wenn ein Salz ver\vendet wird, sollte die Dosis selbstverständlich entsprechend erhöht werden.

Beispiel 11 Tablette Bestandteil Menge pro Tablette (mg)

Aktiver Bestandteil

(Verbindung von Beispiel 5) 60,0

Bestandteil Menge pro Tablette^ (mg)

Lactose * 125>0

Maisstärke .*. 50,0

Polyvinylpyrrolidon ...·.... 3,0

Stearinsäure ...... ;. 1,0

Magnesiurastearat 1,0

Beispiel- 12

Kapsel

Bestandteil Menge pro Kapsel (mg)

Aktiver Bestandteil

(Verbindung von Beispiel 6) 60,0

Lactose 174,0

Maisstärke 174,0

Stearinsäure 2,0

Beispiel 13

Ampulle

Bestandteil · . Menge proAmpulle

Aktiver Bestandteil (als Dihy-

drochloridsalz von Verbindung

von Beispiel 4) . . „ „.. 60,0 mg

Wasser für die Injektionslösung, Q.S I₅O ml

- /43 -

Beispiel lH Suppositorium Bestandteil Menge pro Suppositorium

Aktiver Bestandteil

(Verbindung von Beispiel 1) 60,0 rag

Kakaobutter, Q.S 2,0 g

Beispiel 15

Tablette

Bestandteil Menge pro Tablette (mg)

Aktiver Bestandteil

(Verbindung von Beispiel ¹I) 30

Lactose 125,0

Maisstärke 5Q>0

Polyvinylpyrrolidon 3,0

Stearinsäure 1,0

Magnesiumstearat 1,0

Die nachfolgende Tabelle I zeigt den signifikanten therapeutischen Vorteil des "Carbazols" in Form des Dihydrochloridhemihydrats von Beispiel 1 (Verbindung A) gegenüber einem bekannten Carbazol-Derivat, nämlich 9-[3-(J|-Methylpiperazino)-propyl]-carbazol, in Form des Dihydrochlorids (Verbindung B).

- ZkH -

_Λ. JL R

Tabelle I

Vergleich der Aktivität und Toxig.ität des "Carbazole" der vorliegenden Erfindung (Verbindung A) mit derjenigen .,von 9~[3-(^-Methylpiperazino)-propyl3-carbagol (Verbindung B)

Ver	LD bei	50 (mg/k der Ratte	A η 1	tiaggress	i ν i t ä t
bin dung		957	S) ρ.ο.	ED50 (mg/kg) bei der Ratte p.o.	Therapeutisches Verh. LD50ZED50
A		830		48	20
B			75	11

Die Tabelle II zeigt unter anderen zusammenfassend mehrere andere wesentliche Vorteile des "Carbazole" gegenüber der Verbindung B. Die minimale Dosis (bei der Maus) des "Carbazols", bei welcher der Verlust des Wiederaufrichtungsreflexes eintritt (ED . ) ist etwa das Dreifache von derjenigen der Verbindung B. In ähnlicher Weise wurde die Abnahme des Muskeltonus (bei der Ratte) bei der Verbindung B bei einer viel niedrigeren Dosis als bei dem "Carbazol" beobachtet.

Die Tabelle II vergleicht auch die antikonvulsive Aktivität der zwei Verbindungen und des kommerziellen antikonvulsiven

HH

1 66 17

Mittels Phenytoin (Dilantin®). Phenytoin ist beinahe 2,5mal so aktiv wie Verbindung B und 5mal so aktiv als das "Carbazol" (Verbindung A). Die Höhe der von Verbindung B gezeigten antikonvulsiven Aktivität ist für eine Berücksichtigung in dieser Endverwendung nahe an der niedrigsten Grenze. Das "Carbazol" mit weniger als der Hälfte der antikonvulsiven Aktivität von Verbindung B wird als Verbindung angesehen., die als antikonvulsives Mittel einen nicht ausreichenden möglichen Wert besitzt, um deren Einsatz hierfür zu rechtfertigen.

Tabelle

II

Vergleich gewisser Eigenschaften der Verbindungen A, B und Phenytoin

Verbin dung

Verlust des

Wiederaufrichrichtungsreflexes ED

(mg/kg)bei der Maus i.p.

min

Abnahme des Muskeltonus

min

bei der Ratte i.p.

Antikonvulsive

Aktivität* ED₅₀ (mg/kg)

bei der Maus i.p.

B Phenytoin

160

50

>100

125 50

13 20 8,5

* Die antikonvulsive Aktivität wurde nach dem Maximal Electroshock Test (MES) von Woodbury and Davenport, Arch. Int Pharmacodyn. Ther., 92, 97 bis 107 (1952) bestimmt.

/46 -

Das bekannte Carbazol-Derivat, nämlich das 9-E3-(^~Methylpiperazino)-propyl)-carbazol, das in den vorstehenden Tabellen I und II als Verbindung B bezeichnet wird, ist. im Beispiel 7 der australischen Patentschrift 201 630 und der französischen Patentschrift 1 167 510 beschrieben.

Beispiel 16 9~ Γ 3"(3,5-cis-Dimethylpiperazino)-propyl]-carbazol.Dihydro chloridhemihydrat

(A) 9-(5-Chlorpropyl)-carbazol

Carbazol (13¹I g, 0,8 Mol) in Dimethylformamid (1,5 Liter) wurde langsam zu einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (0,8 Mol), hergestellt aus 39 g einer 50£igen Dispersion in Mineralöl und 500 ml Dimethylformamid_s wobei die Temperatur auf einem Viert von unterhalb 60° gehalten wurde, zugegeben. Wenn Wasserstoff.nicht länger mehr entwickelt wurde, wurde die Reaktionstemperatur auf einen Wert von etwa 5° mittels eines Eisbads gesenkt und 1,3-Dichlorpropan (500 g, k_sh Mol) in einer Rate zugegeben, die 10 ml pro Minute nicht überstieg. Nachdem das gesamte 1,3-Dichlorpropan zugegeben worden war, wurde die Reaktionsmischung langsam gerührt, wobei sie sich allmählich auf Raumtemperatur erwärmte (etwa 1,5 Stunden).

Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung von gebildetem Natriumchlorid filtriert und dann vom Lösungsmittel durch Vakuumdestillation (Wasserstrahlpumpe) abgestreift. Der dicke, sirupartige Rückstand wurde dann einer Hochvakuumdestillation unterworfen. Die erste Fraktion wurde bei und 300 Mikron entfernt und bestand aus überschüssigem l_i3~Dichlorpropan, das für* eine Wiederverwendung zurückgestellt wurde. Die zweite Fraktion destillierte bei 120 und 100 Mikron, und war nichtumgesetztes Carbazol und etwas Produkt, und wog 38 g. Die dritte Fraktion (Siedepunkt 1^5° bei 60 Mikron) war 9"(3-Chlorpropyl)-carbazol (107 g; 55£ige Ausbeute); Schmelzpunkt 3^° bis 35°.

Analyse für e.cH^

Berechnet: C 73,91. Jt, H 5,79'Jf, N 5,75 *; Gefunden : C 73,85 %, K 5,81 %, N 5,72 %.

(B) 9~[3~(3 15~cis-Dimethylpiperagino)-propyl3-carbazol.Dihydrochloridhemihydrat

9-(3-Chlorpropyl)-carbazol (12,2 g, 0,05 Mol), 2,6-cis-Dimethylpiperazin (5,7 E, 0,05 Mol), Kaliumcarbonat (10 g) und Dimethylformamid (50 ml) wurden am Rückfluß 1 Stunde lang erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde vom Lösungsmittel durch Vakuumdestillation (Wasserstrahlpumpe) abgestreift und der Rückstand mit 250 ml ln-Chlor-

wasserstoffsäure behandelt und die erhaltene Lösung mit iither geschüttelt. Die ätherische Phase wurde verworfen und die salzsaure Phase mit Celite® behandelt, filtriert und bis zur Trockene im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus einer Äthanol/A'ther-Mischung umkristallisiert und man erhielt 9~E3-(3>5~cis-Diinethylpiperazino)-propyl]-carbazol.Dihydrochloridhemihydrat (18 g, 90£ige Ausbeute); Schmelzpunkt 288° bis 290°.

Beispiel 17

9 ~ J 3-(3 j5-cis-DirnethyIpiperazino)-propy13-carbagol.Monohydrochlorid

Eine Aufschlämmung von 3-(3,5-cis-Dimethylpiperazino)-propylchlorid.Dihydrochlorid (Beispiel 1, Stufe B) in Toluol wurde in einer Mischung von Eis und 10n-Natriumhydroxid abgeschreckt und die Mischung auf einen p„-Wert von 13,5 eingestellt. Die Toluolphase wurde abgetrennt und k zusätzliche Extraktionen mit Toluol durchgeführt. Nach dem Trocknen wurde aus der Toluollösung das Lösungsmittel entfernt und man erhielt rohes 3~(3,5"cis-DimethylpiperaEino)-propylchlorid in Form eines Öls.

A'quiraolare Mengen von Natriummethoxid und Carbazol wurden miteinander in Dimethylformamid umgesetzt und anschließend

im Vakuum abgestreift, um eine Entfernung von freigesetztem Methanol sicherzustellen. Die Mischung wurde mit einer geeigneten Menge des rohen Öls aus der vorhergehenden Stufe vereinigt und die erhaltene Mischung bei 100° 15 Stunden lang erhitzt. Die gekühlte Mischung wurde mit Wasser verdünnt, wodurch rohes 9~[3~(3,5-cis-Dimethylpiperazino)~propyl]-carbazol auskristallisierte. Das letztere wurde abfiltriert, mit In-Chlorwasserstoffsäure erwärmt und die erhaltene Lösung nach dem Abkühlen mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde verworfen und die zurückbleibende wässerige Schicht mit 5n"~Natriumhydroxid bis zu einem p„-Wert von 7 neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 9-[3~(3>5-cis-DimethylpiperazinoJ-propylJ-carbazol.Monohydrochlorid; Schmelzpunkt 309° bis 311° (Zers.).

- /50 -

Claims (14)

1. Erfindungsanspruch

   1. Verfahren zur Herstellung von 9~t3~(3i5~cis~Diraethylpiperazino)-propyl]-carbazol, dessen Salzen, oder Solvaten derartiger Salze, gekennzeichnet dadurch, daß man

   (a) eine Verbindung der allgemeinen Formeln II, HA oder HB

   H₃C

   HN N— (CH₂) _ Z-

   H₅C

   (II)

   N (CH₂)₃ Z

   (HA)

   Z (CH₂ )₃—-Z

   (HB)

   worin jeder Rest Z ein abzuspaltende-s Atom oder eine

   abzuspaltende Gruppe ist, mit der Reihe nach Carbazol oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, 3>5~cis-Dimethylpiperazin, oder mit Carbazol oder einem reaktionsfähigen Derivat davon und 3,5~cis-Dimethylpiperazin umsetzt; oder
   (b) eine Verbindung der Formeln IIC oder HD

   CH₂-CH=CH₂

   (HC)

   N CH₂-CH=CH₂

   (HD)

   mit der Reihe nach Carbazol oder 3,5-cis-Dimethylpipe· razin umsetzt, oder
   (c) einen Aldehyd der Formeln HE .oder HF

   - /52 -

   BA

   HN

   N CH

   (HE)

   CH₂ · CHO

   (hf)

   mit der Reihe nach Carbazol oder 3,5-cis-Dimethylpiperazin mit anschließender selektiver Reduktion umsetzt, oder
   (d) eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel III

   N—(CH₂)₃—N

   (III)

   V²»

   - /53 -

   sz

   1 2

   in welcher Y eine Hydroxygruppe und Y Wasserstoff ist,

   12
   oder Y und Y zusammen eine Oxo-, Thiooxo- oder Iminogruppe bilden, und worin Y bzw. Y die gleiche Bedeu-

   1 2

   tung wie Y und Y aufweisen, cyclisiert, wobei man die Reaktion in Gegenwart von Ammoniak oder einem Ammoniumsalz durchführt, falls Y¹ und Y² bzw. Y⁵ und Y^ beide keine Iminogruppe sind, und (ausgenommen, falls Y und Y beide eine Hydroxygruppe sind) entweder in Gegenwart eines Reduktionsmittels oder mit anschließender selektiver Reduktion umsetzt, oder
   (e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

   ,CH-

   (VII)

   in welcher die zvs^rei Wasserstoffatome an einem oder mehreren der mit den Ziffern 1 bis 5 bezeichneten Kohlenstoff atome durch eine Oxogruppe ersetzt sind, selektiv reduziert, oder

   (f) 10-[3-(3,5~cis-Dimethylpiperazino)~propyl]-phenotiazin mit Kupfer erhitzt, oder

   S3

   2166 1

   (g) das Diphenylamin der nachstehenden'Formel XI

   N

   -N

   NH

   (χι)

   cyelisiert, oder
   (h) entweder l,2_>3,4-Tetrahydro-9-E3-(3>5-cis-dimethylpiperazino)-propyl]-carbazol oder 1,2,3,** ,5>6»7,8-Octahydro-9"t3-(3>5-cis-dimethylpiperazino)-propyl]-carbazol

   selektiv oxidiert, oder
   (i) eine Verbindung der Formel XII mit einer Verbindung der

   allgemeinen Formel XIII

   ,CH-

   N ( CH₂)

   (XII)

   NH

   (XIII)

   CH-

   worin jeder Rest X ein abzuspaltendes Atom oder eine abzuspaltende Gruppe ist, umsetzt

   /55 -

   und das erhaltene Produkt in geeigneter Weise in die Carbazolbase, ein Salz derselben oder ein Salz-Solvat davon, umwandelt..
2. 2. Verfahren nach Punkt l(a), gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit Carbazol oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, umsetzt.
3. 3. Verfahren nach Punkt l(a), gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel HA mit 3>5-cis-Dimethylpiperazin umsetzt.

   *l. Verfahren nach einem der Punkte l(a), 2 und 3, gekennzeichnet dadurch, daß der Rest Z Halogen, Arylsulfonyloxy oder Alkylsulfonyloxy ist.

   5· Verfahren nach einem der Punkte l(a), 2 und 3_S gekennzeichnet dadurch, daß Z Chlor ist.
4. 6. Verfahren nach einem der Punkte l(a), k und 5> gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Alkalimetallcarbazol oder einem Erdalkalimetallcarbazol umgesetzt wird.

   - /56 -

   21
5. 7. Verfahren nach einem der Punkte l(a), H und 5, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit Natriumcarbazol umgesetzt wird.
6. 8. Verfahren nach Punkt l(a), gekennzeichnet dadurch, daß 3~(3,5~cis-Dimethylpiperazino)-propylchlorid mit Natriumcarbazol umgesetzt wird.
7. 9. Verfahren nach Punkt l(a), gekennzeichnet dadurch, daß man 9~(3~Chlorpropyl)-carbazol mit 3j5-cis-Dimethylpiperazin umsetzt,
8. 10. Verfahren nach Punkt l(b), gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in Gegenwart von Alkali bewirkt wird.
9. 11. Verfahren nach Punkt l(c), gekennzeichnet dadurch, daß die selektive Reduktionsstufe in dem gleichen Medium wie die anfängliche Reaktion durchgeführt wird.
10. 12. Verfahren nach Punkt l(e), gekennzeichnet dadurch, daß in der Verbindung der Formel VII an einem oder an mehreren der mit den Ziffern 1 bis *J be-

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    zeichneten Kohlenstoffatome die zwei Wasserstoffatome durch eine Oxogruppe ersetzt sind.
11. 13. Verfahren nach Punkt l(e), gekennzeichnet dadurch, daß in der Verbindung der Formel VII an aem mit der Ziffer 2 bezeichneten Kohlenstoffatom die zwei Wasserstoffätome durch eine Oxogruppe ersetzt wurden.

    1*1. Verfahren nach Punkt l(e), gekennzeichnet dadurch, daß in der Verbindung der Formel VII an dem mit der Ziffer 5 bezeichneten Kohlenstoffatom die zwei Wasserstoffatome durch eine Oxogruppe ersetzt wurden.

    15· Verfahren nach Punkt l(g), gekennzeichnet dadurch, daß die Cyclisation durch die Umsetzung eines Palladium(II)-salzes in einem polaren Lösungsmittel bewirkt wird.
12. 16. Verfahren nach Punkt l(g), gekennzeichnet dadurch, daß die Cyclisation durch die Einwirkung von ultraviolettem Licht bewirkt wird.
13. 17. Verfahren nach Punkt l(i), gekennzeichnet dadurch, daß jeder Rest X Halogen, Hydroxy, Sulfat oder ein Sulfonatester ist.

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14. 18. Verfahren nach Punkt 1(i), gekennzeichnet dadurch, daß jeder Rest X ein Jod- oder Bromatorn ist«

    19o Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 18, gekennzeichnet dadurch, daß das Produkt Carbasol als · pharmazeutisch verträgliches Salz desselben, oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat eines derartigen pharmazeutisch verträglichen Salzes, isoliert wird_e .

    20, Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 18, gekennzeichnet dadurch, daß das Produkt Carbazol als Salz desselben mit Chlorwasserstoffsäure, oder als ein pharmazeutisch verträgliches Solvat eines derartigen Salzes, isoliert wird.

    21« Verwendung der nach einem Verfahren gemäß einem der' Punkte 1 bis 20 hergestellten Verbindungen als aktiver Bestandteil in Zubereitungen zur Behandlung von Aggressionen bei i-Ienochen und Tieren und Zur Behandlung von Psychosen bei i-ienschen.