KR100192621B1 - 아다만탄 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (1)
(식 중, 질소 함유 고리 B는 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난 - 3 - 일기 또는 4 - 아자트리시클로[4.3.1.13.8]운데칸 - 4 - 일기를 나타내고, R은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기,히드록실기 또는 할로겐 원자를 나타냄)로 표시되는 화합물 또는 그의 무독성 염, 그의 제조 방법 및 그를 활성 성분으로서 함유하는 정신 분열증 치료제에 관한 것이다. 상기 화합물 및 그의 염은 시그마 결합 부위에 대해 높은 친화성을 가지며, 항정신 분열증 약물로서 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
아다만탄 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 용도
[발명의 상세한 설명]
[산업상의 이용 분야]
본 발명은 항정신 분열증 작용을 갖는 아다만탄 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 약제 용도에 관한 것이다.
[종래기술]
시그마 결합 부위는 원래 μ, δ 및 κ 수용체와 함께 오피오이드 수용체 중 하나로서 정의되어 있다. 그러나, 오피오이드 길항제인 날록손은 시그마 결합 부위에 대하여 친화성을 갖지 않기 때문에, 현재 오피오이드로서가 아니라 독립적인 결합 부위로서 분류되고 있다.
또한, 정신 이상 발현 작용을 갖는 펜시클리딘은 N - 메틸 - D - 아스파르트산(NMDA) 수용체 이외에 시그마 결합 부위에도 친화성을 가지며, 항정신 분열증 약물인 할로페리돌은 도파민 수용체 이외에 시그마 결합 부위에도 강하게 결합하는 것이 알려져 있다. 그러므로, 시그마 결합 부위는 정신 기능에 관여할 수 있다.
최근, 부작용이 작은 항정신병 약물로서 림카졸(일본 특허 공개 소 제55 - 64585호)이나 BMY - 14802(영국 특허 제2155925호) 등의 개발이 추진되었고, 이들은 시그마 결합 부위에 대해 친화성을 갖는 것이 확인되었다.
미국 특허 제4,557,865호에는 하기 화학식
으로 표시되는 화합물이 개시되어 있다.
또한, 미국 특허 제3,328,390호에는 하기 화학식
으로 표시되는 화합물이 개시되어 있지만, 상기한 문헌에 있어서도 시그마 결합 부위에 대한 친화성이나 암포몰핀 유발 클라이밍(climing) 행동의 억제에 대해서는 기재되어 있지 않다.
[발명이 해결하고자 하는 과제]
이미 존재하는 도파민 수용체 길항제와는 상이한 메카니즘을 갖는 신규 형태의 정신 분열증 치료제의 개발이 요구되고 있다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
본 발명자들은 각종 화합물을 합성하고, 이들의 약리 작용에 대하여 선별하는 동안, 하기 화학식 (1)로 표시되는 아다만탄 유도체가 시그마 결합 부위에 대하여 높은 친화성을 나타내고, 도파민(D1및 D2) 수용체, 세로토닌(5 - HT1A및 5 - HT2)수용체 등의 신경 전달계 수용체에 대하여 친화성을 나타낸다는 것을 발견하였다. 또한, 항정신 분열증의 평가에 사용된 아포몰핀 유발 클라이밍의 억제 작용에 유효성을 나타내었다. 본 발명은 상기한 발견에 기초하여 완성되었다.
즉, 본 발명의 목적은 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (1)이라 부름) 또는 그의 무독성 염을 제공하는 것이다.
상기 식 중, 질소 함유 고리 B는 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난 - 3 - 일기 또는 4 - 아자트리시클로[4.3.1.13.8]운데칸 - 4 - 일기를 나타내고, R은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 히드록실기 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
또한, 본 발명의 목적은 하기 화학식 (2)로 표시되는 화합물의 카르보닐기를 환원시키는 것을 특징으로 하는, 상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 무독성 염의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 식 중, 질소 함유 고리 B 및 R은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
또 다른 본 발명의 목적은 상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 무독성 염을 유효 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 정신 분열증 치료제를 제공하는 것이다.
상기 화학식 (1)에 정의된 기 R로서는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 히드록시기 또는 할로겐 원자를 나타내고, 이들은 아다만탄 고리 중 임의위치의 탄소 원자에 치환될 수 있다. 저급 알킬기는 탄소수 1 내지 4의 분지쇄를 가질 수 있는 알킬기를 의미하고, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급 - 부틸, 3급 - 부틸기 등이 있다. 저급 알콕시기는 탄소수 1 내지 4의 분지쇄를 가질 수 있는 알콕시기를 의미하고, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2급 - 부톡시, 3급 - 부톡시 등이 있다. 할로겐 원자로서는 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자 등을 의미한다.
화학식 (1)에 있어서 아다만틸기와 기 - CH2CH2- 와의 결합은 상기 고리 중에 있는 임의 위치와 결합할 수 있고, R이 수소 원자 이외의 치환기인 경우, 치환하는 위치에 따라 입체 이성질체가 존재한다. 따라서, 본 발명에는 입체 이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 공지 방법에 의해 분리된 입체 이성질체도 포함된다.
본 발명에 의해서 제공되는 화합물 (1)의 예로서는 하기 화합물을 들 수 있다. 즉, 하기 화학식 (11)로 표시되는 2 - (2 - 아다만틸)에틸 유도체, 하기 화학식 (12)로 표시되는 2 - (1 - 아다만틸)에틸 유도체, 하기 화학식 (13)으로 표시되는 2 - (5 - 치환 - 2 - 아다만틸)에틸 유도체의 입체 이성질체 또는 그의 혼합물, 또는 하기 화학식(14)로 표시되는 2 - (3 - 치환 - 1 - 아다만틸)에틸 유도체인 화합물 또는 그의 무독성 염을 들 수 있다.
상기 식들 중, 질소 함유 고리 B는 상기와 동일한 의미를 가지며, R11은 저급알킬기, 저급 알콕시기. 히드록실기 또는 할로겐 원자를 나타내고, R12는 저급 알킬기, 저급 알록시기, 히드록실기 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
2 - (2 - 아다만틸)에틸 유도체의 예로서는 3 - [2 - (2 - 아다만틸)에틸] - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난, 4 - [2 - (2 - 아다만틸)에틸] - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.13.8]운데칸 등을 들 수 있고, 2 - (1 - 아다만틸)에틸 유도체의 예로서는 3 - [2 - (1 - 아다만틸)에틸] - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난, 4 - [2 - (1 - 아다만틸)에틸] - B - 아자트리시클로[4.3.1.13.8]운데칸 등을 들 수 있고, 2 - (5 - 치환 - 2 - 아다만틸)에틸 유도체의 입체 이성질체 또는 그의 혼합물의 예로서는 3 - [2 - (5 - 히드록시 - 2 - 아다만틸)에틸] - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난,3 - [2 - (5 - 클로로 - 2 - 아다만틸)에틸] - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난, 3 - [2 - (5 - 메톡시 - 2 - 아다만틸)에틸] - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난, 4 - [2 - (5 - 히드록시 - 2 - 아다만틸)에틸] - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.13.8]운데칸, 4 - [2 - (5 - 클로로 - 2 - 아다만틸)에틸] - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.13.8]운데칸, 4 - [2 - (5 - 메톡시 - 2 - 아다만틸)에틸] - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.13.8]운데칸인 화합물의 입체 이성질체 또는 그의 혼합물 등을 들 수 있고, 2 - (3 - 치환 - 1 - 아다만틸)에틸 유도체의 예로서는 3 - [2 - (3 - 메 틸 - 1 - 아다만틸)에틸] - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난, 4 - [2 - (3 - 메틸 - 1 - 아다만틸)에틸] - 4 - 아자트리시클로[4.3.113.8]운데칸 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (1) 및 그의 무독성 염은 상기 화학식 (2)로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (2)라 부름)의 카르보닐기를 환원시킴으로서 얻을 수 있다. 상기화합물 (2)는 하기 화학식 (3)
(식 중, 질소 함유 고리 B는 상기와 동일한 의미를 가짐)으로 표시되는 아민(이하, 아민 (3)이라 부름)을 하기 화학식 (4)
(식 중, R은 상기와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 카르복실산(이하, 카르복실산(4)라 부름) 또는 그의 반응성 유도체로 아실화함으로서 얻을 수 있다.
상기 출발 물질인 아민 (3)은 공지의 화합물이며, 하기 화학식 (31)과 (32)
로 표시된다.
화학식 (31)로 표시되는 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난은 시판되는 화합물이며, 용이하게 입수할 수 있다. 또한, 화학식 (32)로 표시되는 4 - 아자트리시클로[4.3.1.13.8]운데칸은 문헌에 기재된 화합물이며, 예를 들면 [J. Heterocyclic Chem., 23,1023 - 1025(1986)]에 따라 합성할 수 있다.
한편, 카르복실산 (4)의 바람직한 예로서는 1 - 아다만틸 아세트산, 2 - 아다만틸아세트산, 3 - 메틸 - 1 - 아다만틸 아세트산, 5 - 히드록시 - 2 - 아다만틸 아세트산, 5 - 메톡시 - 2 - 아다만틸 아세트산 등을 들 수 있다. 이들은 공지 화합물이며, 각각 시판되는 상품이거나 또는 합성에 의해 용이하게 입수할 수 있고, 입체 이성질체가 존재하는 화합물은 입체 이성질체의 혼합물 또는 각각의 입체 이성질체를 사용할 수 있다.
상기 아실화 반응은 공지의 아미드화 반응에 준해서 실시할 수 있다. 카르복실산 (4)을 유리 형태로 사용하는 경우, 축합제의 존재 하에 반응을 행한다. 이 축합제의 예로서는 N,N' - 디신클로헥실카르보디이미드(DCC), 1 - 에틸 - 3 - (3' - 디메틸아미노프로필)카르보디이미드(WSC), N - 시클로헥실 - N' - (4 - 디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드 등의 카르보디이미드 화합물, 디페닐포스포릴 아지드, 벤조트리아조릴 - N - 히드록시 트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오코 포스페이트, 카르보닐디이미다졸 등의 시약, N - 메틸포름아미드, N,N - 디메틸포름아미드(DMF) 등의 아미드 화합물을 염화티오닐, 옥시염화인, 포스겐 등의 할로겐 화합물과 반응시킴으로서 생성되는 시약(빌스마이어 시약) 등을 들 수 있다. 다른 공지의 축합제도 사용할 수 있다.
카르복실산(4)의 반응성 유도체로서는 그의 산 할라이드, 산 무수물, 산 아지드, 활성 에스테르, 활성 아미드 등을 들 수 있고, 그의 바람직한 예로서는 산 클로라이드, 산 브로마이드 등의 산 할라이드, 아세트산, 피발산, 이소발레르산, 트리클로로아세트산, 카르복실레이트 모노알킬 에스테르 등과의 혼합 산 무수물, p - 니트로페닐 에스테르, 2,4 - 디니트로페닐 에스테르, 트리클도로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 1 - 히드록시 - 1H - 피리돈 에스테르, N - 히드록시숙신이미드 에스테르, N - 히드록시프탈이미드 에스테르 등의 활성 에스테르, 피라졸, 이미다졸, 디메틸피라졸, 벤조트리아졸 등의 활성 아미드 등을 들 수 있다.
상기 아실화 반응에 있어서 반응성 유도체 중 산 할라이드 또는 산 무수물을 이용하는 반응은 탈수제의 존재 하에 행하는 것이 바람직하다. 탈수제로서는 예를 들면 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, N,N - 디메틸아닐린, N - 메틸모르플린, 피리딘 등의 3급 유기 염기나 탄산칼륨, 수산화나트륨 등의 공지의 무기 염기가 사용된다.
아민 (3)과 카르복실산 (4) 또는 그의 반응성 유도체와의 양적 비율은 이론적으로는 등몰량이지만, 통상은 카르복실산 (4) 또는 그의 반응성 유도체를 과량으로 사용할 수 있다.
상기 아실화 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 유기 용매 중에서 행하며, 유기 용매의 예로는 클로로포름, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란(THF), 1,4 - 디옥산, DMF, N,N - 디메틸아세트아미드, 아세톤 또는 이들의 혼합 용매 등이 사용된다. 반응 온도는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상은 실온에서 충분히 진행한다. 반응 시간은 반응 온도, 카르복실산 (4) 또는 그의 반응성 유도체의 종류에 따라 좌우되며, 일반적으로 특정되지는 않지만, 거의 48시간 정도로 수행한다.
상기 아실화 반응에 의해 얻은 화합물 (2)를 반응 혼합물로부터 단리시키는 것은 반응 용매가 비친수성 유기 용매인 경우에는 반응 혼합물을 알칼리성 수용액, 산성 수용액 또는 포화 염수로 세정한 후, 유기 용매층을 농축시키고, 반응 용매가 친수성 유기 용매인 경우에는 상기 용매를 제거하고, 잔류물을 비친수성 유기 용매에 용해시킨 후 상기와 동일하게 처리함으로서 화합물 (2)를 얻을 수 있다. 상기 화합물 (2)를 예를 들면 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등의 공지의 정제 방법으로 정제할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 화합물 (2)의 카르보닐기를 환원시켜 본 발명의 화합물(1)을 얻을 수 있지만, 상기 반응은 화합물 (2)를 불활성 유기 용매 중 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소 등의 환원제로 환원시킴으로서 행할 수 있다. 불활성 유기 용매의 예로는 THF, 디에틸에테르(에테르), 1,4 - 디옥산, 피리딘 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 가열하, 바람직하게는 환류 하에 수행할 수 있다. 반응 시간은 반응온도, 환원제의 종류에 의해 좌우되지만, 박층 크로마토그래피(TLC), 가스 크로마토그래피, 고속 액체 크로마토그래피(EPLC) 등에 의해 반응의 경과를 추적할 수 있으므로, 화합물 (2)의 소실을 관찰하여 반응을 종료할 수 있다. 일반적으로 특정되지는 않지만, 1 내지 10시간 정도이다.
상기 환원 반응에 의해 얻은 목적 화합물 (1)을 반응 혼합물로부터 단리시키는 것은 반응 용매가 비친수성 유기 용매인 경우에는 반응 혼합물을 알칼리성 수용액 또는 포화 염수로 세정한 후, 유기 용매층을 농축시키고, 반응 용매가 친수성유기 용매인 경우에는 상기 용매를 제거하고, 필요에 따라 잔류물을 비친수성 유기용매에 용해시킨 후 상기와 동일하게 처리함으로서 화합물 (1)을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서는 하기에 나타내는 별법에 의해서도 목적 화합물 (1)을 합성할 수 있다.
A) R이 할로겐 원자인 목적 화합물 (1), 즉 하기 화학식 (1b)
(식 중, R1은 할로겐 원자를 나타내고, 질소 함유 고리 B는 상기와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (1b)라 부름)의 제조:
상기 화합물 (1b)는 하기 화학식 (1a)
(식 중, 질소 함유 고리 B는 상기와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (13)라 부름)을 할로겐화함으로서 얻을 수 있다.
상기 할로겐화 반응은 공지의 할로겐화 반응에 준해서 실시할 수 있다. 할로겐화제의 예로서는 염화티오닐, 삼염화인, 오염화인, 염산, 옥시염화인, 브롬화수소산, 삼불화에틸아미노황산(DAST) 등을 들 수 있고, 무용매 또는 불활성 유기 용매 중에서 수행할 수 있다. 또는, 상기 할로겐화제에 한정되지 않고, 다른 할로겐화제도 사용할 수 있다.
상기 할로겐화 반등에 있어서, 반응 온도는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 할로겐화제의 종류에 따라 좌우되며, 바람직하게는 실온에서 환류 하에 수행된다. 반응 시간은 반응 온도, 할로겐화제의 종류에 따라 좌우되며, 일반적으로 특정되지는 않지만, 거의 48시간 정도로 수행한다.
화합물 (1b)를 반응 혼합물로부터 단리하는 것은 할로겐화제의 종류에 의해서도 상이하지만, 반응 혼합물을 농축시키고 물을 첨가하거나 또는 반응 혼합물을 냉수에 부은 후 수성층을 알칼리성이 되게 하고, 디클로로메탄 등의 유기 용매로 추출시키고, 유기 용매층을 농축시킴으로서 화합물 (1b)를 얻을 수 있다.
B) R이 저급 알콕시기인 목적 화합물 (1), 즉 하기 화학식 (1c)
(식 중, R2는 저급 알콕시기를 나타내고, 질소 함유 고리 B는 상기와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (1c)라 부름)의 제조.
상기 화합물 (1c)는 상기 화합물 (13)를 알킬화시킴으로서 얻을 수 있다. 상기 알킬화 반응은 공지의 알킬화 반응에 준해서 실시할 수 있다. 알킬화 반응의 예로서는 불활성 유기 용매 중, 탈수제의 존재하, 알킬 할다이드를 사용하여 수행할 수 있다. 탈수제로서는 예를 들어 트리에틸아민, 에틸 디이소프로필아민, N,N - 디메틸아닐린, N - 메틸모르폴린, 피리딘 등의 공지의 3급 유기 염기나 수산화나트륨, 수소화나트륨, 나트륨 아미드 등의 공지의 무기 염기를 사용할 수 있다.
알킬 할라이드로서는 예를 들어 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드, n - 프로필요오다이드, n - 부틸 요오다이드, 이소프로필 요오다이드, 이소부틸 요오다이드, 브로모에탄, 1 - 브로모프로판, 2 - 브로모프로판, 1 - 브로모부탄, 2 - 브로모부탄, 1 - 클로로프로판, 2 - 클로로프로판, 1 - 클로로부탄, 2 - 클로로부탄 등을 들 수 있다. 또한, 불활성유기 용매로서는 예를 들어 1,2 - 디메톡시에탄(DME), THF, 디메틸술폭시드(DMSO), DMF 또는 이들의 혼합 용매 등을 사용할 수 있다. 화합물 (1a)와 알킬 할라이드와의 양적 비율은 이론적으로는 등몰량이지만, 통상은 알킬 할라이드를 과량으로 사용할 수 있다.
상기 알킬화 반응에 있어서, 반응 온도는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상은 실온에서 충분히 진행한다. 반응 시간은 반응 온도, 알킬 할라이드의 종류에 따라 좌우되며, 일반적으로 특정되지는 않지만, 거의 48시간 정도로 수행한다.
화합물 (1c)를 반응 혼합물로부터 단리하는 것은 반응 용매가 비친수성 유기 용매인 경우에는 반응 혼합물을 알칼리성 수용액 또는 포화 염수로 세정한 후, 유기 용매층을 농축시키고, 반응 용매가 친수성 유기 용매인 경우에는 상기 용매를 제거하고, 잔류물을 비친수성 유기 용매에 용해시킨 후 상기와 동일하게 처리함으로서 화합물 (1c)를 얻을 수 있다. 또한, 황산디메틸 등의 다른 알킬화 반응도 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물 (1)은 정제가 필요한 경우, 예를 들면 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등의 공지 정제 방법으로 정제할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 화합물 (1)을 입체 이성질체의 혼합물로 합성하는 경우, 예를 들면 실리카겔 컬럼 크로마토그래피, 고속 액체 크로마토그래피 등의 공지 방법에 의해 단리함으로서 각각의 입체 이성질체로 분리할 수 있다. 또한, 원료 카르복실산 (4) 또는 그의 반응성 유도체로서 입체 이성질체를 사용하는 경우, 본 발명의 화합물 (1)은 입체 이성질체로 합성할 수 있다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 화합물 (1)로 개시되는 경우, 상기 설명한 제조방법 이외에 공지의 반응을 조합하는 것에 의해 제조하는 것도 용이하다.
이와 같이 얻은 본 발명의 화합물 (1)은 필요에 따라 그의 제약상 허용되는 무독성 염으로 전환시킬 수 있다. 이와 같은 염의 예로서는 염산, 황산, 인산 등의 무기산의 염, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 시트르산, 글리콜산, 글루콘산, 숙신산, 말산, 글루탐산, 아스파르트산, 메탄술폰산, 만델산, p - 톨루엔술폰산, 말레인산, 푸마르산 등의 유기산과의 산부가염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (1) 또는 그의 무독성 염 중 어느 하나를 래트에 100mg/kg으로 복강내 투여해도 사망이 나타나지 않은 것으로부터 명백한 바와 같이, 약제로서 사용해도 안정한 화합물이라 할 수 있다.
본 발명의 화합물 (1) 또는 그의 무독성 염을 약제로서 사용할 때에는 이를 제제화하고, 통상 경구 투여 또는 점적 주사 등의 비경구투여에 의해 투여하며, 그 투여량은 투여 형태, 피투여자의 연령, 체중, 증상 등에 따라 상이하지만, 일반적으로 성인에게 1일 0.01mg 내지 100mg 정도이다.
[발명의 효과]
다음에, 본 발명의 화합물 (1)의 약리학적 작용에 대하여 설명한다.
1. 시그마 결합 부위에의 결합능
본 발명의 화합물 (1) 또는 그의 무독성 염의 시그마 결합 부위에의 결합능의 측정은 다음의 방법에 따라서 수행하고, 그 결과는 표 1에 나타낸다.
(A) 문헌 [Proc, Natl. Acad. Sci. USA, vol 1.83, 8784 - 8788(1986), E. Weber et al]에 기재된 방법에 따라서 본 발명의 화합물의 시그마 결합 부위에의 결합능을 측정하였다.
스프래그 - 돌리(Sprague - Dawley) 수컷 래트(7주령, Charles River Inc.)를 단두한 후, 신속히 뇌를 꺼내고, 소뇌를 제외한 전체 뇌를 50mM Tris/HCl 완충액(pH 8,0, TH 완충액)에서 균질화한 후, 700xg에서 10분 동안 원심 분리시켰다. 상등액을 48,000xg에서 15분 동안 원심 분리시키고, 얻어진 침전물을 TH 완충액에 재현탁시켜 37℃에서 20분 동안 인큐베이션하고, 이를 48,000xg에서 15분 동안 원심 분리시켜 얻어진 침전물을 완충액에 현탁시켜 막 표준 제제를 얻었다.
상기 막 표준 제제(약 600μg의 단백질)와 [3H]1,3 - 디(2 - 톨릴)구아니딘(DTG, New England Nuclear Corp.)(최종 농도:3nM)을 25℃에서 60분 동안 반응시키고, 반응 혼합물을 와트만 GF/C 필터로 홉인 여과시킴으로서 반응을 정지시키고, 필터에 흡착된 방사 활성을 신틸레이션 카운터로 측정하고, 얻어진 값을 총 결합량으로 하였다. 또한, 10μM의 할로페리돌을 첨가하여 동일한 방식으로 측정한 것을 비특이적 결합량(NB)이라 하였다. 검체 결합량 측정은 할로페리돌 대신에 적합한 농도의 검체를 첨가하고 동일한 방식으로 측정하여 검체에 대한 측정값(DTB)을 얻었다.
(B) Ki값(약물의 수용체에 대한 친화성) 산출법
일정 농도에서 검체의 결합 억제율을 다음의 산출법으로 산출하였다.
결합 억제율(%) = [1 - (DTB - NB) ÷ (TB - NB)] x 100
각 검체로부터 각종 농도(고농도부터 저농도까지)에서의 결합 억제율을 구하고, 횡축에 농도의 대수치 종축에 결합 억제율을 플로팅하고, 비선형 최소 자승법으로 곡선을 그려 IC50값을 구하였다
Ki 값은 다음 계산식으로 산출하였다.
Ki = (IC50) ÷ [1 + (L)/Kd]
상기 식 중, 시험에 사용된 방사성 리간드 농도(3nM) Kd는 방사성 리간드의 수용체에 대한 친화성을 나타내는 농도(10.6nM)이고, IC50은 수용체와 방사성 리간드와의 결합을 50% 억제하는 약물 농도이다.
(C) 측정 결과
본 발명의 화합물의 시그마 결합 부위에의 결합능을 측정한 결과는 표 1에 나타낸다.
상기 측정 결과로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 시그마 결합부위에 대해 높은 친화성을 나타내고, 도파민(D및 D) 수용체, 세로토닌(5 - HT및 5 - HT) 수용체 등의 신경 전달계 수용체에 대하여 친화성을 나타내었다.
2. 아포몰핀 유발 클라이밍 억제 작용
도파민 작동제인 아포몰핀을 마우스에 투여하면 매우 이상한 행동이 관찰되고, 특히 케이지(cage)를 기어오르는 행동(클라이밍)은 인간에서의 정신 분열증과 밀접한 관계가 있다는 것이 알려져 있다. 그러므로, 약물이 마우스에 대해 아포몰핀유발 클라이밍의 억제 작용을 갖는다면, 그 약물은 인간에 있어서 항정신 분열증 작용을 갖는다고 예측할 수 있다.
ICR 수컷 마우스(Charles River Corp.)에 본 발명의 화합물을 경구투여하고, 1주일 후 타포몰핀 2mg/kg을 피하 투여하였다. 아포몰핀 투여 후 20분부터 23분까지의 3분 동안의 클라이밍 행동을 관찰하였다. 클라이밍 행동은 스테인레스강으로 제조된 와이어 네팅 케이지에 마우스를 넣고, 관찰시간 중에 케이지의 1/2 이상상부에 올라가 있는 시간을 측정하였다. 아포몰핀만 단독으로 투여한 군의 클라이밍 시간을 100%로서 하고, 투여된 약물에 의한 시간 단축을 억제율이라 나타내었다.
본 발명의 화합물의 아포몰핀 유발 클라이밍의 억제 작용을 측정한 결과는 표 2에 나타낸다.
상기의 측정 결과와 같이, 본 발명의 화합물은 아포몰핀 유발 클라이밍 행동을 억제하였다. 이러한 결과는 본 발명의 화합물 (1) 또는 그의 무독성 염이 특히 강한 항정신 분열증 작용을 갖는다는 것을 확인시켰다.
[실시예]
다음에, 참고예 및 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다. 각 참고예 및 각 실시예에서 얻은 목적 화합물의질량 분석 (MS) 및 자기 공명 스펙트럼( H - NMR)의 물성은 후술하는 표 3 및 표 4에 나타낸다.
[참고예 1]
메틸 2 - 아다만틸리덴 아세테이트
2 - 아다만타논 115.00g(0.77몰)과 메틸 디에틸포스포노 아세테이트 210.78ml(1.15몰)의 메탄을 용액 500ml를 0℃에서 냉각시키고, 소듐 메틸레이트의 28%메탄을 용액 371.7g을 적가하고 온도를 실온으로 서서히 변화시키고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Wako gel, C200, n - 헥산:에틸 아세테이트 = 20:1)로 정제하여 표제의 목적 화합물을 얻었다. 수득량:157.70g(수율 100%).
[참고예 2]
2 - 아다만틸 아세트산 메틸 에스테르
메틸 2 - 아다만틸리덴 아세네이트 145g(0.70몰)의 메탄을 용액 1150ml에 10%의 팔라듐 탄소 2.90g과 암모늄 포르메이트 178g(2.8몰)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물로부터 팔라듐 탄소를 여과 제거하고, 여액을 강압 농축시켰다. 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여색을 감압 농축시켜 표제의 목적 화합물을 얻었다. 수득량:146.41g(수율 100%).
[참고예 3]
2 - 아다만틸 아세트산
2 - 아다만틸 아세트산 메틸 에스테르 150g(0.72몰)의 메탄을 용액 1125ml에 2.5N의 수산화나트륨 수용액 433ml를 첨가하고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 잔류물에 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고 에테르로 세정하였다. 수성층을 12N 염산으로 pH 1이 되게 하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축시켜 표제의 목적 화합물을 얻었다. 수득량:129.39g(수율 92%).
[실시예 1]
3 - [2 - (2 - 아다만틸)에틸] - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난
3 - 아자비시클로[3.2.2]노난 0.25g과 2 - 아다만틸 아세트산 0.43g의 디클로로메탄 용액 10ml를 0℃로 냉각시키고, WSC 0.54g을 첨가하고, 온도를 실온으로 서서히 변화시키고 19시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축시켜고 3 - (2 - 아다만틸아세틸) - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난을 얻었다.
이를 정제하지 않고 수소화리튬알루미늄 0.23g의 THF 용액 30ml에 첨가하고 1.5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하여 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Wako gel, C200, 클로로포름:아세톤:메탄을 = 5:1:0.1)로 정제하여 표제의 목적 화합물을 얻었다. 수득량:0.19g(수율 33%).
얻어진 표제 화합물에 2배 몰량의 염화수소의 메탄을 용액을 첨가하고, 농축시키고 에테르로 결정화하여 염산염을 얻었다.
[참고예 4]
메틸 5 - 히드록시 - 2 - 아다만틸리덴 아세테이트
메틸 디에틸포스포노 아세테이트 0.200ml의 DME 용액 5ml를 - 10℃에서 냉각시키고, 수소화나트륨(60%, 유 분산체) 54.3mg을 첨가하고 동일한 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 여기에 5 - 히드록시 - 2 - 아다만타논 150mg의 DME 용액 5ml를 첨가하고 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 DME를 감압 농축시키고, 잔류물을 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Wako gel, C200, 클로로포름)로 정제하여 표제의 목적 화합물을 얻었다. 수득량:180mg(수율 90%).
[참고예 5]
5 - 히드록시 - 2 - 아다만틸 아세트산 메틸 에스테르
메틸 5 - 히드록시 - 2 - 아다만틸리덴 아세테이트 179.9mg의 메탄을 용액 5ml에 10%의 팔라듐 탄소 18.0mg을 첨가하고 수소 기류하 상온 상압에서 2.5시간 동안 접촉 환원을 행하였다. 반응 혼합물로부터 팔라듐 탄소를 여과 제거하고, 여액을 감압 농축시켜 목적 화합물을 무색 유상물로 얻었다. 단, 입체 이성질체의 혼합물이다(가스 크로마토그래피에 의해 1:1의 혼합물). 수득량:166.3mg(수율 92%).
[참고예 6]
5 - 히드록시 - 2 - 아다만틸 아세트산
참고예 5에서 얻은 5 - 히드록시 - 2 - 아다만틸 아세트산 메틸 에스테르 181.5mg의 메탄을 용액 10ml에 2.5N의 수산화나트륨 수용액 0.49ml를 첨가하고 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 얻어진 잔류물에 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 에테르로 세정하였다. 수성층을 12N 염산으로 pH 1이 되게 하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축시켜 표제의 목적 화합물을 얻었다. 단, 입체 이성질체의 혼합물이다(가스 크로마토그래피에 의해 1:1의 혼합물). 수득량:150mg(수율 88%).
[실시예 2]
3 - [2 - (5 - 히드록시 - 2 - 아다만틸)에틸] - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난
3 - 아자비시클로[3.2.2]노난 65.6mg과 참고예 6에서 얻은 5 - 히드록시 - 2 - 아다만틸 아세트산 100mg의 디클로로메탄 용액 5ml를 0℃로 냉각시키고, WSC 119mg을 첨가하고, 온도를 실온으로 서서히 변화시키고 24시간 동안 교반시켰다. 반응혼합물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축시켜 조 3 - (5 - 히드록시 - 2 - 아다만틸아세틸) - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난을 얻었다.
이를 정제하지 않고, 수소화리튬알루미늄 21.7mg의 THF 용액 5ml에 첨가하고 4시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하여 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Wako gel, C200, 클로로포름:메탄을 = 75:1 내지 5:1)로 정제하여 표제의 목적 화합물을 얻었다. 단, 입체 이성질체의 혼합물이다(가스 크로마토그래피에의해 1:1의 혼합물). 수득량:124 mg(수율 86%).
실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 얻었다.
[실시예 3]
3 - [2 - (5 - 클로로 - 2 - 아다만틸)에틸] - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난
실시예 2에서 얻은 3 - [2 - (5 - 히드록시 - 2 - 아다만틸)에틸] - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난 59.5mg에 염화티오닐 5ml를 첨가하고 16시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 얻어진 잔류물에 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 알칼리성이 되게 한 후, 클로로포름으로 추출시켰다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 건조제를 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Wako gel, C200, 클로로포름:아세톤 = 15:1)로 정제하여 표제의 목적 화합물을 얻었다. 단, 입체 이성질체의 혼합물이다(가스 크로마토그래피에 의해 1:1의 혼합물), 수득량:37.5mg(수율 59%).
실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 얻었다.
[참고예 7]
5 - 히드록시 - 2 - 아다만타논
5 - 히드록시 - 2 - 아다만타논 100mg과 요오드화메틸 0.113ml의 THF 용액 5ml를 0℃에서 냉각시키고, 수소화나트륨(60%, 유 분산체) 48.2mg을 첨가하고 온도를 서서히 변화시키고 25시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다시 냉각시키고, 물을 첨가하고 THF를 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Wako gel, C200, n - 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 표제의 목적 화합물을 얻었다. 수득량:57.7mg(수율 54%).
[참고예 8]
메틸 5 - 메톡시아다만틸리덴 아세테이트
5 - 메톡시 - 2 - 아다만타논 57.7mg과 메틸 디에틸포스포노 아세트산 70.6μl의 DME 용액 2ml를 0℃에서 sod각시키고, 수소화나트륨(60%, 유 분산체) 25.6mg을 첨가하고 온도를 실온으로 서서히 변화시키고 3.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다시 냉각시키고, 물을 첨가하여 미반응 수소화나트륨을 분해시킨 후, DME를 감압 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다 건조제를 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Wako gel, C200, n - 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 표제의 목적 화합물을 얻었다. 수득량:53.2mg(수율 70%).
[참고예 9]
5 - 메톡시 - 2 - 아다만틸 아세트산 메틸 에스테르
메틸 5 - 메톡시 - 2 - 아다만틸리덴 아세테이트 53.2mg의 메탄을 용액 2ml에 10%의 팔라듐 탄소 5.3mg을 첨가하고 수소 기류하 상온 상압에서 1.5시간 동안 접촉 환원을 행하였다. 반응 혼합물로부터 팔라듐 탄소를 여과 제거하고, 여액을 감압 농축시켜 표제의 목적 화합물을 얻었다. 단, 입체 이성질체의 혼합물이다(가스 크로마토그래피에 의해 1:1의 혼합물). 수득량:50.0mg(수율 93%).
[참고예 10]
5 - 메톡시 - 2 - 아다만틸 아세트산
참고예 9에서 얻은 5메톡시 - 2 - 아다만틸 아세트산 메틸 에스테르 50.0mg의 메탄올 용액 2ml에 2.5N의 수산화나트륨 수용액 0.13ml를 첨가하고 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 잔류물에 포화 중탄산나트륨을 첨가하고 에테르로 세정하였다. 수성층을 12N 염산으로 pH 1이 되게 하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축시켜 표제의 목적 화합물을 얻었다. 단, 입체 이성질체의 혼합물이다(가스 크로마토그래피에 의해 1:1의 혼합물). 수득량:36.2mg(수율 77%).
[실시예 4]
3 - [2 - (5 - 메톡시 - 2 - 아다만틸)에틸] - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난
3 - 아자비시클로[3.2.2]노난 32.7mg과 참고예 10에서 얻은 5 - 메톡시 - 2 - 아다만틸 아세트산 56.4mg의 디클로로메탄 용액 5ml를 0℃로 냉각시키고, WSC 59.1mg을 첨가하고, 온도를 실온으로 서서히 변화시키고 25시간 동안 교반시켰다. 반응혼합물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축시켜 조 3 - (5 - 메톡시 - 2 - 아다만틸아세틸) - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난을 얻었다.
이를 정제하지 않고, 수소화리튬알루미늄 10.8mg의 THF 용액 5ml에 첨가하고 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하여 불용물을 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Wako gel, C200, 클로로포름:아세톤:메탄올 = 10:1:0.1)로 정제하여 표제의 목적 화합물을 얻었다. 단, 입체 이성질체의 혼합물이다(가스 크로마토그래피에 의해 1:1의 혼합물). 수득량:56.9mg(수율 76%).
실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 얻었다.
[실시예 5]
3 - [2 - (1 - 아다만틸)에틸] - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난
3 - 아자비시클로[3.2.2]노난 100mg과 1 - 아다만틸 아세브산 171mg의 디클로로메탄 용액 5ml를 0℃로 냉각시키고, WSC 215mg을 첨가하고, 온도를 실온으로 서서히 변화시키고 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축시켜 조 3 - (1 - 아다만틸아세 틸) - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난을 얻었다.
이를 정제하지 않고, 수소콰리튬알루미늄 36.4mg의 THF 용액 5ml에 첨가하고 6시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하여 불용물을 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Wako gel, C200, 클로로포름:아세톤 = 20:1 내지 5:1)로 정제하여 표제의 목적 화합물을 얻었다. 수득량:229 mg(수율 100%).
실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 얻었다.
[실시예 6]
3 - [2 - (3 - 메틸 - 1 - 아다만틸)에틸] - 3 - 아자비시클로(3 - 2 - 2)노난
3 - 아자비시클로[3.2.2]노난 100mg과 3 - 메틸 - 1 - 아다만틸 아세트산 183mg의 디클로로메탄 용액 5ml를 0℃로 냉각시키고, WSC 215mg을 첨가하고, 온도를 실온으로 서서히 변화시키고 21시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축시켜 조 3 - (3 - 메틸 - 1 - 아다만틸아세틸) - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난을 얻었다.
이를 정제하지 않고, 수소화리튬알루미늄 36.4mg의 THF 용액 5ml에 첨가하고 4시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하여 불용물을 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Wako gel, C200, 클로로포름:아세톤 = 5:1)로 정제하여 표제의 목적화합물을 얻었다. 수득량:236mg(수율 98%).
실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 얻었다.
[실시예 7]
4 - [2 - (2 - 아다만틸)에틸] - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.1 ]운데칸
4 - 아자트리시클로[4.3.1.1 운데칸 염산염 0.38g의 디클로로메탄 용액 10ml에 트리에틸아민 0.34ml를 첨가하고 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 여기에, 2 - 아다만틸 아세트산 0.43mg을 첨가하고, 다음에 WSC 0.54g을 첨가하고, 온도를 실온으로 서서히 변화시키고 22시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축시켜 조 4 - (2 - 아다만틸아세틸) - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.1 ]운데칸을 얻었다.
이를 정제하지 않고, 수소화리튬알루미늄 0.23g의 THF 용액 30ml에 첨가하고 1.5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하여 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Wako gel, C200, 클로로포름:아세톤:메탄을 = 10:1:0.1)로 정제하여 표제의 목적 화합물을 얻었다. 수득량:0.23 g(수율 37%).
실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 얻었다.
[실시예 8]
4 - [2 - (5 - 히드록시 - 2 - 아다만틸)에틸] - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.1 ]운데칸
4 - 아자트리시클로[4.3.1.1 ]운데칸 염산염 100mg의 디클로로메탄 용액 5ml에 트리에틸아민 81.8μl를 첨가하고 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 여기에, WSC 133mg을 첨가하고, 다음에 참고예 6에서 얻은 5 - 히드록시 - 2 - 아다만틸 아세트산 124mg을 첨가하고, 온도를 실온으로 서서히 변화시키고 43시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축시켜 조 4 - (5 - 히드록시 - 2 - 아다만틸아세틸) - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.1 ]운데칸을 얻었다.
이를 정제하지 않고, 수소화리튬알루미늄 24.3mg의 THF 용액 5ml에 첨가하고 5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하여 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Wako gel, C200, 클로로포름:메탄을 = 100:1)로 정제하여 표제의 목적화합물을 얻었다. 단, 입체 이성질체의 혼합물이다(가스 크로마토그래피에 의해 1:1의 혼합물). 수득량:88.6mg(수율 50%).
실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 얻었다.
[실시예 9]
4 - [2 - (5 - 클로로 - 2 - 아다만틸)에틸] - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.1 ]운데칸
실시예 8에서 얻은 4 - [2 - (5 - 히드록시 - 2 - 아다만틸)에틸] - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.1 ]운데칸 105mg에 염화티오닐 5ml를 첨가하고, 4시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 얻어진 잔류물에 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 알칼리성이 되게 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후 여액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Wako gel, C200, 클로로포름:메탄올 = 50:1 내지 20:1)로 정제하여 표제의 목적 화합물을 얻었다. 단, 입체 이성질체의 혼합물이다(가스 크로마토그래피에 의해 1:1의 혼합물). 수득량:51.1mg(수율 46%).
실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 얻었다.
[실시예 10]
4 - [2 - (5 - 메톡시 - 2 - 아다만틸)에틸] - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.1 ]운데칸
4 - 아자트리시클로[4.3.1.1 ]운데칸 염산염 88.9mg의 디클로로메탄 용액 5ml에 트리에틸아민 86.9μl를 첨가하고 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 여기에, WSC 127mg을 첨가하고, 다음에 참고예 10에서 얻은 5 - 메톡시 - 2 - 아다탄틸 아세트산 113mg을 첨가하고, 온도를 실온으로 서서히 변화시키고 21시간 동안 교반시켰다. 반응혼합물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다 건조제를 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축시켜 조 4 - (5 - 메톡시 - 2 - 아다만틸아세틸) - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.1 ]운데칸을 얻었다.
이를 정제하지 않고, 수소화리튬알루미늄 21.6mg의 THF 용액 5ml에 첨가하고 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하여 불용물을 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Wako gel, C200, 클로로포름:아세톤:메탄올 = 10:1:0.1 내지 5:1:1)로 정제하여 표제의 목적 화합물을 얻었다. 단, 입체 이성질체의 혼합물이다(가스 크로마토그래피에 의해 1:1의 혼합물). 수득량:120mg(수율 75%).
실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 얻었다.
[실시예 11]
4 - [2 - (1 - 아다만틸)에틸] - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.1 ]운데칸
4 - 아자트리시클로[4.3.1.1 ]운데칸 염산염 73.5mg의 디클로로메탄 용액 5ml에 트리에틸아민 65.6μl를 첨가하고 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 여기에, WSC 106mg을 첨가하고, 다음에 1 - 아다만틸 아세트산 83.7mg을 첨가하고, 온도를 실온으로 서서히 변화시키고 25시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축시켜 조 4 - (1 - 아다만틸아세틸) - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.1 ]운데칸을 얻었다.
이를 정제하지 않고, 수소화리튬알루미늄 17.9mg의 THF 용액 5ml에 첨가하고 5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하여 불용물을 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Wako gel, C200, 클로로포름:아세톤 = 5:1)로 정제하여 표제의 목적화합물을 얻었다. 수득량:58.0mg(수율 47%).
실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 얻었다.
[실시예 12]
4 - [2 - (3 - 메 틸 - 1 - 아다만틸)에틸] - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.1 ]운데칸
4 - 아자트리시클로[4.3.1.1 ]운데칸 염산염 71.2mg의 디클로로메탄 용액 5ml에 트리에틸아민 63.6μl를 첨가하고 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 여기에, WSC 102mg을 첨가하고, 다음에 3 - 메틸 - 1 - 아다만틸 아세트산 87.1mg을 첨가하고, 온도를 실온으로 서서히 변화시키고 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나튼륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축시켜 조 4 - (3 - 메틸 - 1 - 아다만틸아세틸) - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.1 ]운데칸을 얻었다.
이를 정제하지 않고, 수소화리튬알루미늄 17.3mg의 THF 용액 5ml에 첨가하고 5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하여 불용물을 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Wako gel, C200, 클로로포름:아세톤 = 5:1)로 정제하여 표제의 목적화합물을 얻었다. 수득량:106mg(수율 86%).
실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 얻었다.
단, 참고예 5, 6, 9, 10의 화합물은 입체 이성질체의 혼합물(가스 크로마토그래피에 의해 1:1의 혼합물)의 데이터이다.
단, 실시예 2, 3, 4, 8, 9, 10의 화합물은 입체 이성질체의 혼합물(가스 크로마토그래피에 의해 1:1의 혼합물)의 데이터이다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 무독성 염.
    상기 식 중, 질소 함유 고리 B는 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난 - 3 - 일기 또는 4 - 아자트리시클로[4.3.1.13.8]운데칸 - 4 - 일기를 나타내고, R은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 히크록실기 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (11)로 표시되는 2 - (2 - 아다만틸)에틸유도체, 하기 화학식 (12)로 표시되는 2 - (1 - 아다만틸)에틸 유도체, 하기 화학식 (13)으로 표시되는 2 - (5 - 치환 - 2 - 아다만틸)에틸 유도체의 입체 이성질체 또는 그의 혼합물, 또는 하기 화학식 (14)로 표시되는 2 - (3 - 치환 - 1 - 아다만틸)에틸 유도체인 화합물 또는 그의 무독성 염.
    상기 식들 중, 질소 함유 고리 B는 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난 - 3 - 일기 또는4 - 아자트리시클로[4.3.1.13.8]운데칸 - 4 - 일기를 나타내고, R11은 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 히드록실기 또는 할로겐 원자를 나타내고, R12는 저급 알킬기, 저급 알콕시기,히드록실기 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
  3. 제2항에 있어서, 2 - (2 - 아다만틸)에틸 유도체가 3 - [2 - (2 - 아다만틸)에틸] - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난 또는 4 - [2 - (2 - 아다만틸)에틸] - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.13.8]운데칸인 화합물 또는 그의 무독성 염.
  4. 제2항에 있어서, 2 - (1 - 아다만틸)에틸 유도체가 3 - [2 - (1 - 아다만틸)에틸] - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난 또는 4 - [2 - (1 - 아다만틸)에틸] - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.13.8]운데칸인 화합물 또는 그의 무독성 염.
  5. 제2항에 있어서, 2 - (5 - 치환 - 2 - 아다만틸)에틸 유도체가 3 - [2 - (5 - 히드록시 - 2 - 아다만틸)에틸] - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난, 3 - [2 - (5 - 클로로 - 2 - 아다만틸)에틸] - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난, 3 - [2 - (5 - 메톡시 - 2 - 아다만틸)에틸] - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난, 4 - [2 - (5 - 히드록시 - 2 - 아다만틸)에틸] - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.13.8]운데칸, 4 - [2 - (5 - 클로로 - 2 - 아다만틸)에틸] - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.13.8]운데칸 또는 4 - [2 - (5 - 메톡시 - 2 - 아다만틸)에틸] - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.13.8]운데칸인 화합물의 입체 이성질체 또는 그의 혼합물인 화합물 또는 그의 무독성 염.
  6. 제2항에 있어서, 2 - (3 - 치환 - 1 - 아다만틸)에틸 유도체가 3 - [2 - (3 - 메틸 - 1 - 아다만틸)에틸] - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난 또는 4 - [2 - (3 - 메틸 - 1 - 아다만틸)에틸] - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.13.8]운데칸인 화합물 또는 그의 무독성 염.
  7. 하기 화학식 (2)로 표시되는 화합물의 카르보닐기를 환원시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 무독성 염의 제조 방법.
    상기 식들 중, 질소 함유 고리 B는 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난 - 3 - 일기 또는4 - 아자트리시클로[4.3.1.13.8]운데칸 - 4 - 일기를 나타내고, R은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 히드록실기 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
  8. 제7항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (11)로 표시되는 2 - (2 - 아다만틸)에틸유도체, 하기 화학식 (12)로 표시되는 2 - (1 - 아다만틸)에틸 유도체, 하기 화학식 (13)으로 표시되는 2 - (5 - 치환 - 2 - 아다만틸)에틸 유도체의 입체 이성질체 또는 그의 혼합물, 또는 하기 화학식 (14)로 표시되는 2 - (3 - 치환 - 1 - 아다만틸)에틸 유도체인 제조방법.
    상기 식들 중, 질소 함유 고리 B는 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난 - 3 - 일기 또는4 - 아자트리시클로[4.3.1.13.8]운데칸 - 4 - 일기를 나타내고, R11은 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 히드록실기 또는 할로겐 원자를 나타내고, R12는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 히드록실기 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
  9. 제8항에 있어서, 2 - (2 - 아다만틸)에틸 유도체가 3 - [2 - (2 - 아다만틸)에틸] - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난 또는 4 - [2 - (2 - 아다만틸)에틸] - 4 - 아자트리시클노[4.3.1.13.8l운데칸인 제조방법.
  10. 제8항에 있어서, 2 - (1 - 아다만틸)에틸 유도체가 3 - [2 - (1 - 아다만틸)에틸] - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난 또는 4 - [2 - (1 - 아다만틸)에틸] - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.13.8]운데칸인 제조방법.
  11. 제8항에 있어서, 2 - (5 - 치환 - 2 - 아다만틸)에틸 유도체가 3 - [2 - (5 - 히드록시 - 2 - 아다만틸)에틸] - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난, 3 - [2 - (5 - 클로로 - 2 - 아다만틸)에틸] - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난, 3 - [2 - (5 - 메톡시 - 2 - 아다만틸)에틸] - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난, 4 - [3 - (5 - 히드록시 - 2 - 아다만틸)에틸] - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.13.8]운데칸, 4 - [2 - (5 - 클로로 - 2 - 아다만틸)에틸] - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.13.8]운데칸 또는 4 - [2 - (5 - 메톡시 - 2 - 아다만틸)에틸1 - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.13.8]운데칸인 화합물의 입체 이성질체 또는 그의 혼합물인 제조방법.
  12. 제8항에 있어서, 2 - (3 - 치환 - 1 - 아다만틸)에틸 유도체가 3 - [2 - (3 - 메틸 - 1 - 아다만틸)에틸] - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난 또는 4 - [2 - (3 - 메틸 - 1 - 아다만틸)에틸] - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.13.8]운데칸인 제조 방법.
  13. 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 무독성 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 정신 분열증 치료제.
    상기 식 중, 질소 함유 고리 B는 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난 - 3 - 일기 또는 4 - 아자트리시클로[4.3.1.13.8]운데칸 - 4 - 일기를 나타내고, R은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 히드록실기 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
  14. 제13항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (11)로 표시되는 2 - (2 - 아다만틸)에틸유도체, 하기 화학식 (12)로 표시되는 2 - (1 - 아다만틸)에틸 유도체, 하기 화학식 (13)으로 표시되는 2 - (5 - 치환 - 2 - 아다만틸)에틸 유도체의 입체 이성질체 또는 그의 혼합물, 또는 하기 화학식 (14)로 표시되는 2 - (3 - 치환 - 1 - 아다만틸)에틸 유도체인 정신분열증 치료제.
    상기 식들 중, 질소 함유 고리 B는 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난 - 3 - 일기 또는4 - 아자트리시클로[4.3.1.13.8]운데칸 - 4 - 일기를 나타내고, R11은 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 히드록실기 또는 할로겐 원자를 나타내고, R12는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 히드록실기 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
  15. 제14항에 있어서, 2 - (2 - 아다만틸)에틸 유도체가 3 - [2 - (2 - 아다만틸)에틸] - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난 또는 4 - [2 - (2 - 아다만틸)에틸] - 4아자트리시클로[4.3.1.13.8]운데칸인 정신 분열증 치료제.
  16. 제14항에 있어서, 2 - (1 - 아다만틸)에틸 유도체가 3 - [2 - (1 - 아다만틸)에틸] - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난 또는 4 - [2 - (1 - 아다만틸)에틸] - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.13.8]운데칸인 정신 분열증 치료제.
  17. 제14항에 있어서, 2 - (5 - 치환 - 2 - 아다만틸)에틸 유도체가 3 - [2 - (5 - 히드록시 - 2 - 아다만틸)에틸] - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난, 3 - [2 - (5 - 클로로 - 2 - 아다만틸)에틸] - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난, 3 - [2 - (5 - 메톡시 - 2 - 아다만틸)에틸] - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난, 4 - [2 - (5 - 히드록시 - 2 - 아다만틸)에틸] - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.13.8]운데칸, 4 - [2 - (5 - 클로로 - 2 - 아다만틸)에틸] - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.13.8]운데칸 또는 4 - [2 - (5 - 메톡시 - 2 - 아다만틸)에틸] - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.13.8]운데칸인 화합물의 입체 이성질체 또는 그의 혼합물인 정신 분열증 치료제.
  18. 제14항에 있어서, 2 - (3 - 치환 - 1 - 아다만틸)에틸 유도체가 3 - [2 - (3 - 메틸 - 1 - 아다만틸)에틸] - 3 - 아자비시클로[3.2.2]노난 또는 4 - [2 - (3 - 메틸 - 1 - 아다만틸)에틸] - 4 - 아자트리시클로[4.3.1.13.8]운데칸인 정신 분열증 치료제.
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