JPH08198820A - ジアダマンタン誘導体およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示し、ｎ
は０〜２の整数を示す）で表される化合物またはその無
毒性塩およびそれらを有効成分とする精神分裂病治療剤
である。 【効果】 化合物（１）およびその無毒性塩はシグマ結
合部位に高い親和性を有するが、ドパミン（Ｄ₁ 、
Ｄ₂ ）受容体、セロトニン（５−ＨＴ_1A、５−ＨＴ₂）
受容体などの神経伝達系受容体に対しては親和性を示さ
ない。また、抗精神分裂病薬の評価に使用されているア
ポモルヒネ誘発クライミングの抑制作用に有効性を示
し、精神分裂病治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗精神分裂病作用を有す
るジアダマンタン誘導体およびその医薬用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】シグマ結合部位は、元来、μ、δ、κ受
容体と共にオピオイド受容体の一つとして定義されてい
た。しかし、オピオイド拮抗薬であるナロキソンがシグ
マ結合部位に対して親和性をもたないことから、現在で
は、オピオイドではなく独立した結合部位として分類さ
れている。

【０００３】また、精神異常発現作用を有するフェンシ
クリジンがＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤ
Ａ）受容体以外にシグマ結合部位にも親和性を有するこ
とや抗精神分裂病薬であるハロペリドールがドパミン受
容体以外にシグマ結合部位にも強く結合することが明か
となっている。これらのことから、シグマ結合部位は精
神機能に関与している可能性が示唆されている。

【０００４】最近、副作用の少ない抗精神病薬としてリ
ムカゾ−ル（特開昭５５−６４５８５号公報）やＢＭＹ
−１４８０２（英国特許第２１５５９２５号明細書）な
どの開発が進められ、これらはいずれもシグマ結合部位
に親和性を有することがわかった。Ｐｈａｒｍａｚｉ
ｅ、３０巻、５７１〜５８１ペ−ジ（１９７５年）で
は、式

【０００５】

【化７】 で表される化合物が開示されているが、上記の文献につ
いては、シグマ結合部位に対する親和性やアポモルヒネ
誘発クライミング行動の抑制についての記載はない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】既存のドパミン受容体
遮断薬とは異なる新しいタイプの精神分裂病治療剤の開
発が必要とされている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々の化
合物を合成し、それらの薬理作用について広く探索して
いたところ、下記の一般式（１）で示されるアダマンタ
ン誘導体が、シグマ結合部位に高い親和性を示し、ドパ
ミン（Ｄ₁ 、Ｄ₂ ）受容体、セロトニン（５−ＨＴ_1A、
５−ＨＴ₂ ）受容体などの神経伝達系受容体に対しては
親和性を示さなかった。また、抗精神分裂病薬の評価に
使用されているアポモルヒネ誘発クライミングの抑制作
用に有効性を示した。本発明は上記の知見に基づいて完
成されたものである。すなわち、本発明は、一般式
（１）

【０００８】

【化８】 （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示し、ｎ
は０〜２を示す）で表される化合物〔以下、「化合物
（１）」と称することがある〕またはその無毒性塩を提
供するものである。

【０００９】また、本発明は、化合物（１）またはその
無毒性塩を有効成分として含有することを特徴とする精
神分裂病治療剤を提供するものである。

【００１０】前記一般式（１）において定義される基Ｒ
としては、水素原子、低級アルキル基を示す。低級アル
キル基とは炭素数１〜５個の分鎖を有していてもよいア
ルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル基等があげられる。

【００１１】本発明において、提供される化合物（１）
の例としては、以下の化合物が挙げられる。すなわち、
一般式（１１）

【００１２】

【化９】 （式中、Ｒおよびｎは前記と同じ意味を有する）で表さ
れる２−アダマンチル誘導体または一般式（１２）

【００１３】

【化１０】 （式中、Ｒおよびｎは前記と同じ意味を有する）で表さ
れる１−アダマンチル誘導体が挙げられる。

【００１４】２−アダマンチル誘導体の例としては、Ｎ
−（２−アダマンチル）−２−アダマンチルエチルアミ
ン、Ｎ−（２−アダマンチル）−Ｎ−メチル−２−アダ
マンチルエチルアミン、Ｎ−（２−アダマンチル）メチ
ル−２−アダマンチルエチルアミン、Ｎ−（２−アダマ
ンチル）メチル−Ｎ−メチル−２−アダマンチルエチル
アミン、Ｎ−（２−アダマンチル）エチル−２−アダマ
ンチルエチルアミン、Ｎ−（２−アダマンチル）エチル
−Ｎ−メチル−２−アダマンチルエチルアミン、Ｎ−
（２−アダマンチル）−Ｎ−エチル−２−アダマンチル
エチルアミン、Ｎ−（２−アダマンチル）−Ｎ−プロピ
ル−２−アダマンチルエチルアミン、Ｎ−（２−アダマ
ンチル）−Ｎ−ペンチル−２−アダマンチルエチルアミ
ン等が挙げられ、１−アダマンチル誘導体の例として
は、Ｎ−（１−アダマンチル）−２−アダマンチルエチ
ルアミン、Ｎ−（１−アダマンチル）−Ｎ−メチル−２
−アダマンチルエチルアミン等が挙げられる。

【００１５】本発明化合物（１）およびその無毒性塩
は、次の方法により製造される。 １．Ｒが水素原子である化合物（１）、すなわち一般式
（１ａ）

【００１６】

【化１１】 （式中、ｎは０〜２を示す）で表される化合物〔以下、
「化合物（１ａ）」と称する〕の製造 目的化合物（１ａ）は一般式（２）

【００１７】

【化１２】 （式中、ｎは０〜２を示す）で表される化合物〔以下、
「化合物（２）」と称する〕のカルボニル基を還元する
ことにより得られる。前記化合物（２）は一般式（３）

【００１８】

【化１３】 （式中、ｎは０〜２を示す）で表されるアミン〔以下、
「アミン（３）」と称する〕を２−アダマンタン酢酸ま
たはその反応性誘導体でアシル化することにより得られ
る。

【００１９】上記の出発原料のうち、アミン（３）は公
知の化合物であって、試薬メ−カ−からあるいは合成に
より容易に入手可能である。一方、２−アダマンタン酢
酸は市販の化合物であり、容易に入手可能である。

【００２０】上記のアシル化反応は、公知のアミド化反
応に準じて実施することができる。２−アダマンタン酢
酸を遊離の形で使用する場合には、縮合剤の存在下で反
応を行わせる。その縮合剤の例としては、Ｎ，Ｎ’−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル
−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド（ＷＳＣ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエ
チルアミノシクロヘキシル）カルボジイミドなどのカル
ボジイミド化合物、ジフェニルホスホリルアジド、ベン
ゾトリアゾリル−Ｎ−ヒドロキシトリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩、カルボニ
ルジイミダゾールなどの試薬、Ｎ−メチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのア
ミド化合物を塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲン
などのハロゲン化物との反応によって生成する試薬（い
わゆるビルスマイヤー試薬）などが挙げられる。その他
の公知の縮合剤も使用できる。

【００２１】２−アダマンタン酢酸の反応性誘導体とし
ては、その酸ハライド、酸無水物、酸アジド、活性エス
テル、活性アミドなどが挙げられ、その好ましい例とし
ては、酸クロライド、酸ブロマイドなどの酸ハライド、
酢酸、ピバリン酸、イソ吉草酸、トリクロロ酢酸、炭酸
モノアルキルエステルなどとの混合酸無水物、ｐ−ニト
ロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステ
ル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニ
ルエステル、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリドンエステ
ル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミドエステルなどの活性エステル、ピラ
ゾール、イミダゾール、ジメチルピラゾール、ベンゾト
リアゾールなどの活性アミドなどが挙げられる。

【００２２】上記アシル化反応における反応性誘導体の
中で、酸ハロゲン化物または酸無水物を用いる反応は，
脱酸剤の存在下で行うのが好ましい。脱酸剤としては、
例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ピリジンなどの第３級有機塩基や炭酸カリウム、水
酸化ナトリウムなど公知の無機塩基が使用される。

【００２３】アミン（３）と２−アダマンタン酢酸また
はその反応性誘導体との量的割合は、理論的には等モル
でよいが、通常は２−アダマンタン酢酸またはその反応
性誘導体が過剰に用いられる。

【００２４】上記アシル化反応は、反応に悪影響を及ぼ
さないような有機溶媒中で行われ、有機溶媒としては、
クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、アセトンまたはこれらの混合溶媒
などが使用される。反応温度は特に限定されないが、通
常は室温で充分に進行する。

【００２５】反応時間は、反応温度、２−アダマンタン
酢酸またはその反応性誘導体の種類により左右され、一
般には特定できないが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガス
クロマトグラフィー（ＧＣ）などにより反応経過を追跡
することができるので、化合物（２）が最大に生成され
るのを待って適宜反応を終了させればよいが、精々８４
時間程度迄である。

【００２６】上記アシル化反応によって得られた化合物
（２）を反応液から採取するには、反応溶媒が非親水性
有機溶媒である場合には、反応液をアルカリ性水溶液、
酸性水溶液または飽和食塩水で洗浄した後、有機溶媒層
を濃縮し、反応溶媒が親水性有機溶媒である場合には、
該溶媒を留去し、残渣を非親水性有機溶媒に溶解した
後、前記と同様に処理することにより化合物（２）を得
ることができる。該化合物（２）をさらに精製する必要
がある場合には、例えばカラムクロマトグラフィー、再
結晶などの公知の精製法により精製することができる。

【００２７】本発明においては、化合物（２）のカルボ
ニル基を還元して本発明の目的化合物（１ａ）を得るの
であるが、上記の反応は化合物（２）を不活性有機溶媒
中、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）、水素化ホ
ウ素などの還元剤で還元することにより行われる。不活
性有機溶媒の例としてはＴＨＦ、ジエチルエ−テル（エ
−テル）、１，４−ジオキサン、ピリジンなどが挙げら
れる。

【００２８】反応温度は通常、加熱下、できれば還流下
で行われる。反応時間は、反応温度、還元剤の種類によ
り左右されるが、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣなどにより反
応の経過を追跡することができるので、化合物（２）の
消失を待って適宜反応を終了させればよい。一般には特
定できないが、精々３６時間程度迄である。

【００２９】上記還元反応によって得られた目的化合物
（１ａ）を反応液から採取するには、先ず、還元剤を分
解し、その分解物を濾別した後、反応溶媒が非親水性有
機溶媒である場合には、反応液をアルカリ性水溶液、ま
たは飽和食塩水で洗浄した後、有機溶媒層を濃縮し、反
応溶媒が親水性有機溶媒である場合には、該溶媒を留去
し、更に必要に応じて残渣を非親水性有機溶媒に溶解し
た後、前記と同様に処理することにより化合物（１ａ）
を得ることができる。

【００３０】２．Ｒが低級アルキル基である化合物
（１）、すなわち、一般式（１ｂ）

【００３１】

【化１４】 （式中、Ｒ¹ は低級アルキル基を示し、ｎは０〜２を示
す）で表される化合物〔以下、「化合物（１ｂ）」と称
する〕の製造

【００３２】目的化合物（１ｂ）は、前記化合物（１
ａ）をアルキル化することにより得られる。化合物（１
ｂ）の合成は、公知のアルキル化反応に準じて、または
化合物（１ａ）の合成と同様にアミド中間体を経由する
方法で実施することにより得られる。

【００３３】上記のアルキル化反応は、不活性有機溶媒
中、脱酸剤の存在下、ハロゲン化アルキルを用いて行う
のが好ましい。脱酸剤としては、例えばトリエチルアミ
ン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどの公知の
第３級有機塩基や水酸化ナトリウム、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムアミドなど公知の無機塩基が使用され
る。

【００３４】ハロゲン化アルキルとしては、例えばヨウ
化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ブチ
ル、ヨウ化イソプロピル、ヨウ化イソブチル、ブロモエ
タン、１−ブロモプロパン、２−ブロモプロパン、１−
ブロモブタン、２−ブロモブタン、１ークロロプロパ
ン、２−クロロプロパン、１−クロロブタン、２−クロ
ロブタン、ペンチルブロマイドなどが挙げられる。ま
た、不活性有機溶媒としては、例えば１，２−ジメトキ
シエタン（ＤＭＥ）、ＴＨＦ、ジメチルスルフィド（Ｄ
ＭＳＯ）、ＤＭＦまたはこれらの混合溶媒などが使用さ
れる。化合物（１ａ）とハロゲン化アルキルとの量的割
合は、理論的には等モルでよいが、通常はハロゲン化ア
ルキルが過剰に用いられる。

【００３５】上記アルキル化反応において、反応温度は
特に限定されないが、通常は室温で充分に進行する。反
応時間は、反応温度、ハロゲン化アルキルの種類により
左右されるが、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣなどにより反応
の経過を追跡することができるので、化合物（１ａ）の
消失を待って適宜反応を終了させればよい。一般には特
定できないが、精々４８時間程度迄である。

【００３６】化合物（１ｂ）を反応液から採取するに
は、反応溶媒が非親水性有機溶媒である場合には、反応
液をアルカリ性水溶液または飽和食塩水で洗浄した後、
有機溶媒層を濃縮し、反応溶媒が親水性有機溶媒である
場合には、該溶媒を留去し、残渣を非親水性有機溶媒に
溶解した後、前記と同様に処理することにより化合物
（１ｂ）を得ることができる。

【００３７】本発明化合物（１）は、さらに精製する必
要がある場合には、例えば、カラムクロマトグラフィ
ー、再結晶などの公知の精製法により精製することがで
きる。本発明においては、本発明化合物（１）が開示さ
れれば、上記で示した製造法に限らず、公知の反応を組
み合わせることにより製造することは容易である。

【００３８】このようにして得られた本発明化合物
（１）は、必要に応じ、その医薬上許容される無毒性塩
とすることができる。このような塩の例としては、塩
酸、硫酸、リン酸等の無機酸の塩、酢酸、プロピオン
酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、グルコン酸、コ
ハク酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メ
タンスルホン酸、マンデル酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、マレイン酸、フマル酸等の有機酸との酸付加塩を挙
げることができる。

【００３９】本発明化合物（１）またはその無毒性塩の
いずれの化合物もラットに１００ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与
しても、死亡例は認められなかったことから明かなよう
に、医薬として使用しても安全な化合物ということがで
きる。

【００４０】本発明化合物（１）またはその無毒性塩を
医薬として使用するには、これを製剤化し、通常、経口
投与もしくは点滴を含む注射などの非経口投与すればよ
く、その投与量は、投与形態、被投与者の年齢、体重、
症状などによって異なるが、一般には、成人１日当り
０．０１ｍｇ−１００ｍｇ程度である。

【００４１】

【発明の効果】次に、本発明化合物（１）の薬理学的作
用について述べる。 １．シグマ結合部位への結合能 本目的化合物（１）またはその無毒性塩のシグマ結合部
位への結合能の測定は以下の方法により行い、その結果
は表１に示す通りであった。 （Ａ）文献（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
ＵＳＡ，ｖｏｌ．８３，８７８４〜８７８８（１９８
６），Ｅ．Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ）に記載の方法に準
じて本発明の化合物のシグマ結合部位への結合能を測定
した。

【００４２】スプレードーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａ
ｗｌｅｙ）系雄性ラット（７週令、チャールス・リバ
ー）を断頭後、速やかに脳を取り出し小脳を除いた全脳
を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０、Ｔ
Ｈ緩衝液）でホモジネート後、７００ｘｇで１０分間遠
心した。その上清を４８，０００ｘｇで１５分間遠心
し、得られた沈渣をＴＨ緩衝液に再懸濁して３７℃、２
０分間インキュベートした。これを４８，０００ｘｇで
１５分間遠心し得られた沈渣をＴＨ緩衝液に懸濁して膜
標品とした。

【００４３】この膜標品（約６００μｇ蛋白量）と［ ³
Ｈ］１，３−ジ（２−トリル）グアニジン（ＤＴＧ，Ｎ
ｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ社製）（最終濃
度３ｎＭ）を２５℃で６０分間反応させ、反応液をワツ
トマンＧＦ／Ｃフイルターで吸引濾過することにより反
応を停止させ、フイルターに吸着した放射活性をシンチ
レーションカウンターで測定し、得られた値を総結合量
とした。また１０μＭのハロペリドールを加えて同様に
測定したものを非特異的結合量（ＮＢ）とした。検体の
結合量を測定するには、ハロペリドールの代わりに適宜
の濃度の検体を加えて同様に測定し、検体における測定
値（ＤＴＢ）を得た。

【００４４】（Ｂ）Ｋｉ値（薬物の受容体に対する親和
性）計算法 ある一定濃度における検体の結合阻害率を次の計算法で
算出した。 結合阻害率（％）＝〔１−（ＤＴＢ−ＮＢ）÷（ＴＢ−
ＮＢ）〕×１００ 各検体毎に適宜の濃度（高濃度から低濃度まで）におけ
る結合阻害率を求め、横軸に濃度の対数値、縦軸に結合
阻害率をプロットし、非線形最小二乗法にて曲線を引
き、ＩＣ５０値を求めた。

【００４５】Ｋｉ値は次の計算式で算出した。 Ｋｉ＝（ＩＣ５０）÷〔１＋（Ｌ）／Ｋｄ〕 但し、式中、（Ｌ）は実験に用いた放射性リガンド濃度
（３ｎＭ）、Ｋｄは放射性リガンドの受容体に対する親
和性を表す濃度（１０．６ｎＭ）、ＩＣ５０は受容体と
放射性リガンドとの結合を５０％阻害する薬物濃度であ
る。

【００４６】（Ｃ）測定結果 本発明化合物（１）（塩酸塩）のシグマ結合部位への結
合能を測定した結果は表１に示す通りである。

【００４７】

【表１】

【００４８】上記の測定結果から明かなように、本発明
による化合物はシグマ結合部位に高い親和性を示し、ド
パミン（Ｄ₁ 、Ｄ₂ ）受容体、セロトニン（５−Ｈ
Ｔ_1A、５−ＨＴ₂ ）受容体など神経伝達系受容体に対し
ては親和性を示さなかった。

【００４９】２．アポモルヒネ誘発クライミングの抑制
作用 ドパミン作動薬であるアポモルヒネをマウスに投与する
と種々の異常行動が観察され、なかでもケージをよじ登
る行動（クライミング）はヒトでの精神分裂病と密接な
関係があることが知られている。すなわち、ある薬物が
マウスでのアポモルヒネ誘発クライミングの抑制作用を
有していれば、その薬物はヒトにおいて抗精神分裂病作
用を有すると予測することができる。

【００５０】ＩＣＲ系雄性マウス（チャールス・リバ
ー）に本発明化合物を経口投与し、その１時間後にアポ
モルヒネ２ｍｇ／ｋｇを皮下投与した。アポモルヒネ投
与後２０分から２３分までの３分間のクライミング行動
を観察した。クライミング行動はステンレススチール製
金網ケージにマウスを入れ、観察時間中にケージの１／
２以上上部へ留まっている時間を測定した。アポモルヒ
ネ単独群のクライミング時間を１００％として被験薬物
による時間短縮を抑制率で示した。本目的化合物のアポ
モルヒネ誘発クライミングの抑制作用を測定した結果は
表２に示す通りである。

【００５１】

【表２】

【００５２】以上の測定結果から、本発明化合物（１）
（塩酸塩）はアポモルヒネ誘発クライミング行動を抑制
した。これらの試験結果より、本発明化合物（１）また
はその無毒性塩は、非常に強い抗精神分裂病作用を有す
ることが認められた。

【００５３】

【実施例】次に、参考例および実施例を挙げ、本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるも
のではない。尚、各参考例および各実施例で得られた目
的物の質量分析（ＭＳ）および核磁気共鳴スペクトル（
¹Ｈ−ＮＭＲ）の物性は後記の表３〜表４に示す。

【００５４】参考例１ ２−シアノアダマンタン エタノール（１０ｍｌ）に金属ナトリウム０．４６ｇ
（２０ｍｍｏｌ）を加えナトリウムエチラートを調製し
た。これにＤＭＥ（２０ｍｌ）を加え、更に２−アダマ
ンタノン２．００ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）続いてトシル
メチルイソシアニド３．３８ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）を
加え室温で２．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、
残渣を水に溶解させ、少しづつメタノールを加え、結晶
を析出させた。これを濾集し、目的物を黄土色粉末で得
た。収量１．５５ｇ（収率：７２．４％）

【００５５】参考例２ ２−アミノメチルアダマンタン塩酸塩 ２−シアノアダマンタン５００ｍｇ（３．１１ｍｍｏ
ｌ）と酸化白金（５０ｍｇ）のエタノール（２０ｍｌ）
溶液に７．８Ｎ塩酸エタノール溶液を加え、水素気流下
２〜２．５ｋｇ／ｃｍ² で７．５時間接触還元を行なっ
た。反応液から触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得
られた残渣をエーテルで濾集し、目的物を白色粉末で得
た。収量４７４．５ｍｇ（収率：７５．８％）

【００５６】実施例１ Ｎ−（２−アダマンチル）−２−アダマンチルエチルア
ミン ２−アダマンタナミン塩酸塩３．００ｇ（１６．０ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液にトリエチル
アミン２．４６ｍｌ（１７．６ｍｍｏｌ）を加え０℃で
３０分撹拌した。これに２−アダマンタン酢酸３．４２
ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）、続いてＷＳＣ４．００ｇ（２
０．９ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温に戻し４８時間撹
拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮してＮ
−（２−アダマンチル）−２−アダマンチルアセトアミ
ドを得た。

【００５７】これを精製することなく、ＬＡＨ０．７３
ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液へ加
え２８時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不
溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２
００、クロロホルム：アセトン：メタノール＝５：１：
０．１）で精製して目的物を白色粉末で得た。収量５．
００ｇ（収率：９９．８％） 得られた表題化合物に２倍モル量の４Ｎ塩化水素メタノ
ール溶液を加え、濃縮してジエチルエーテルで結晶化
し、塩酸塩を得た。

【００５８】参考例３ Ｎ−（２−アダマンチル）−Ｎ−ホルミル−２−アダマ
ンチルエチルアミン Ｎ−（２−アダマンチル）−２−アダマンチルエチルア
ミン１．２５ｇ（３．９９ｍｍｏｌ）をギ酸（２５ｍ
ｌ）と無水酢酸（５０ｍｌ）の混合溶液中１８時間室温
で撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を
加えクロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコ
ーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製して目的物を
白色粉末で得た。収量１．３６ｇ（収率：１００％）

【００５９】実施例２ Ｎ−（２−アダマンチル）−Ｎ−メチル−２−アダマン
チルエチルアミン ＬＡＨ０．１９ｇ（５．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５
ｍｌ）溶液にＮ−（２−アダマンチル）−Ｎ−ホルミル
−２−アダマンチルエチルアミン１．３６ｇ（３．９９
ｍｍｏｌ）を加え２０時間加熱還流した。反応液を冷却
し、水を加え不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワ
コーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン：メタノ
ール＝５：１：０．１）で精製して目的物を白色粉末で
得た。収量１．２４ｇ（収率：９５．４％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。

【００６０】実施例３ Ｎ−（２−アダマンチル）メチル−２−アダマンチルエ
チルアミン ２−アミノメチルアダマンタン塩酸塩０．１００ｇ
（０．５００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶
液にトリエチルアミン７６．１μｌ（０．５４６ｍｍｏ
ｌ）を加え０℃で３０分撹拌した。これにＷＳＣ０．１
２４ｇ（０．６４７ｍｍｏｌ）、続いて２−アダマンタ
ン酢酸０．１０６ｇ（０．５４６ｍｍｏｌ）を加え、徐
々に室温に戻し６９時間撹拌した。反応液を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

【００６１】次いで乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して
アミド体を得た。これを精製することなく、ＬＡＨ２
２．６ｍｇ（０．５９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）
溶液へ加え２．５時間加熱還流した。反応液を冷却し、
水を加え不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコー
ゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン：メタノール
＝１０：１：０．１〜５：１：０．１）で精製して目的
物を白色粉末で得た。収量０．１４ｇ（収率：８６．４
％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。

【００６２】参考例４ Ｎ−（２−アダマンチル）メチル−Ｎ−ホルミル−２−
アダマンチルエチルアミン Ｎ−（２−アダマンチル）メチル−２−アダマンチルエ
チルアミン０．１１ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）をギ酸（１
ｍｌ）と無水酢酸（２ｍｌ）の混合溶液中２３時間室温
で撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を
加えクロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコ
ーゲル、Ｃ２００、ヘキサン：酢酸エチル＝２５：１〜
１０：１）で精製して目的物を白色粉末で得た。収量
０．１２ｇ（収率：１００％）

【００６３】実施例４ Ｎ−（２−アダマンチル）メチル−Ｎ−メチル−２−ア
ダマンチルエチルアミン ＬＡＨ１５．４ｍｇ（０．４０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（５ｍｌ）溶液にＮ−（２−アダマンチル）メチル−Ｎ
−ホルミル−２−アダマンチルエチルアミン０．１２ｇ
（０．３４ｍｍｏｌ）を加え３時間加熱還流した。反応
液を冷却し、水を加え不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン
＝２０：１〜５：１）で精製して目的物を無色油状物で
得た。収量１０９．９ｍｇ（収率：９５．６％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。

【００６４】参考例５ ２−アダマンチルメチルカルボキサミド ２−アダマンタン酢酸１．５０ｇ（７．７３ｍｍｏｌ）
とＮ−ヒドロキシスクシンイミド０．９８ｇ（８．５ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に０℃に冷
却し、ＷＳＣ２．０８ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）を加えた
後、徐々に室温に戻し２２時間撹拌した。これに２５％
アンモニア水５．５ｍｌを加え室温で１７時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロ
ロホルム：アセトン＝１５：１〜５：１）で精製して目
的物を白色粉末で得た。収量１．４９ｇ（収率：１００
％）

【００６５】参考例６ ２−アミノエチルアダマンタン塩酸塩 ＬＡＨ０．６０ｇ（１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍ
ｌ）溶液に２−アダマンチルメチルカルボキサミド１．
００ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流し
た。反応液を冷却し、水を加え不溶物を濾別して濾液を
濃縮した。得られた残渣に１２Ｎ塩酸を加え濃縮乾固し
た。得られた結晶をエーテルで濾集し、目的物の塩酸塩
を白色粉末で得た。収量１．１２ｇ（１００％）

【００６６】実施例５ Ｎ−（２−アダマンチル）エチル−２−アダマンチルエ
チルアミン ２−アミノエチルアダマンタン塩酸塩０．３００ｇ
（１．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶
液にトリエチルアミン０．２１４ｍｌ（１．５４ｍｍｏ
ｌ）を加え、０℃で３０分撹拌した。これにＷＳＣ０．
３４７ｇ（１．８１ｍｍｏｌ）、続いて２−アダマンタ
ン酢酸０．２９７ｇ（１．５３ｍｍｏｌ）を加え、徐々
に室温に戻し２４時間撹拌した。反応液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

【００６７】次いで乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して
アミド体を得た。これを精製することなく、ＬＡＨ６
３．４ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）
溶液へ加え１７時間加熱還流した。反応液を冷却し、水
を加え不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲ
ル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン：メタノール＝
１０：１：０．１〜５：１：０．１）で精製して目的物
を白色粉末で得た。収量３８６．６ｇ（収率：８１．４
％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。

【００６８】参考例７ Ｎ−（２−アダマンチル）エチル−Ｎ−ホルミル−２−
アダマンチルエチルアミン Ｎ−（２−アダマンチル）エチル−２−アダマンチルエ
チルアミン２９６．５ｍｇ（０．８７０ｍｍｏｌ）をギ
酸（１ｍｌ）と無水酢酸（２ｍｌ）の混合溶液中１９時
間室温で撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重
曹水を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製して目
的物を白色粉末で得た。収量０．３０ｇ（収率：９３．
５％）

【００６９】実施例６ Ｎ−（２−アダマンチル）エチル−Ｎ−メチル−２−ア
ダマンチルエチルアミン ＬＡＨ３７．０ｍｇ（０．９７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（１０ｍｌ）溶液にＮ−（２−アダマンチル）エチル−
Ｎ−ホルミル−２−アダマンチルエチルアミン０．３０
ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。
反応液を冷却し、水を加え不溶物を濾別後、濾液を減圧
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセ
トン＝２０：１〜５：１）で精製して目的物を白色粉末
で得た。収量２１６．０ｍｇ（収率：７５．４％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。

【００７０】参考例８ Ｎ−（２−アダマンチル）−Ｎ−アセチル−２−アダマ
ンチルエチルアミン Ｎ−（２−アダマンチル）−２−アダマンチルエチルア
ミン２００ｍｇ（０．６３９ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５
ｍｌ）中９５時間室温で撹拌した。反応液を減圧濃縮
し、残渣に飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出した。
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤濾別後、
濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホル
ム）で精製して目的物を白色粉末で得た。収量０．２１
ｇ（収率：９２．６％）

【００７１】実施例７ Ｎ−（２−アダマンチル）−Ｎ−エチル−２−アダマン
チルエチルアミン ＬＡＨ２７．０ｍｇ（０．７１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（５ｍｌ）溶液にＮ−（２−アダマンチル）−Ｎ−アセ
チル−２−アダマンチルエチルアミン０．２１ｇ（０．
５９ｍｍｏｌ）を加え、７．５時間加熱還流した。反応
液を冷却し、水を加え不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン
＝５：１〜２：１）で精製して目的物を白色粉末で得
た。収量１５０．１ｍｇ（収率：７５．１％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。

【００７２】実施例８ Ｎ−（１−アダマンチル）−２−アダマンチルエチルア
ミン １−アダマンタンアミン塩酸塩０．５６ｇ（２．９ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にトリエチル
アミン０．４２ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で
３０分撹拌した。これに２−アダマンタン酢酸０．５０
ｇ（２．６ｍｍｏｌ）続いてＷＳＣ０．６８ｇ（３．５
ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温に戻し２４時間撹拌し
た。反応液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。

【００７３】次いで乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して
Ｎ−（１−アダマンチル）−２−アダマンチルアセトア
ミドを得た。これを精製することなく、ＬＡＨ０．１２
２ｇ（３．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液へ
加え２４時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え
不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ
２００、クロロホルム：アセトン：メタノール＝５：
１：０．１）で精製して目的物を白色粉末で得た。収量
４４１．４ｍｇ（収率：５２．９％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。

【００７４】参考例９ Ｎ−（１−アダマンチル）−Ｎ−ホルミル−２−アダマ
ンチルエチルアミン Ｎ−（１−アダマンチル）−２−アダマンチルエチルア
ミン３２６．１ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）をギ酸（２ｍ
ｌ）と無水酢酸（４ｍｌ）の混合溶液中２４時間室温で
撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加
えクロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコー
ゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製して目的物を白
色粉末で得た。収量０．１６８ｇ（収率：４７．３％）

【００７５】実施例９ Ｎ−（１−アダマンチル）−Ｎ−メチル−２−アダマン
チルエチルアミン ＬＡＨ２２．４ｍｇ（０．５９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（５ｍｌ）溶液にＮ−（１−アダマンチル）−Ｎ−ホル
ミル−２−アダマンチルエチルアミン０．１６８ｇ
（０．４９３ｍｍｏｌ）を加え５時間加熱還流した。反
応液を冷却し、水を加え不溶物を濾別後、濾液を減圧濃
縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセト
ン：メタノール＝５：１：０．１）で精製して目的物を
白色粉末で得た。収量１２０．９ｍｇ（収率：７５．１
％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。

【００７６】実施例１０ Ｎ−（２−アダマンチル）−Ｎ−プロピル−２−アダマ
ンチルエチルアミン Ｎ−（２−アダマンチル）−２−アダマンチルエチルア
ミン１００ｍｇ（０．２８６ｍｍｏｌ）とヨウ化プロパ
ン９３．５μｌ（０．７９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリ
ル（２ｍｌ）溶液に炭酸カリウム１１０ｍｇ（０．７９
６ｍｍｏｌ）を加え４０時間加熱還流した（途中、ヨウ
化プロパンを反応開始、１７、２７時間後に０．２ｍｌ
づつ加えた）。反応液から不溶物を瀘別し、濾液を減圧
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセ
トン＝２０：１〜１０：１）で精製して目的物を白色粉
末で得た。収量８３．９ｍｇ（収率：８２．６％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。

【００７７】実施例１１ Ｎ−（２−アダマンチル）−Ｎ−ペンチル−２−アダマ
ンチルエチルアミン Ｎ−（２−アダマンチル）−２−アダマンチルエチルア
ミン１００ｍｇ（０．２８６ｍｍｏｌ）とペンチルブロ
マイド５９．５μｌ（０．４８０ｍｍｏｌ）のアセトニ
トリル（２ｍｌ）溶液に炭酸カリウム１１０ｍｇ（０．
７９６ｍｍｏｌ）を加え、２４時間加熱還流した。反応
液から不溶物を瀘別し、濾液を減圧濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲ
ル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン＝１０：１）で
精製して目的物を白色粉末で得た。収量６．５ｍｇ（収
率：５．９％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。

【００７８】

【表３】

【００７９】

【表４】

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示し、ｎ
   は０〜２の整数を示す）で表される化合物またはその無
   毒性塩。
2. 【請求項２】 化合物が一般式（１１） 【化２】 （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示し、ｎ
   は０〜２の整数を示す）で表される２−アダマンチル誘
   導体または一般式（１２） 【化３】 （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示し、ｎ
   は０〜２の整数を示す）で表される１−アダマンチル誘
   導体である請求項１記載の化合物またはその無毒性塩。
3. 【請求項３】 ２−アダマンチル誘導体がＮ−（２−ア
   ダマンチル）−２−アダマンチルエチルアミン、Ｎ−
   （２−アダマンチル）−Ｎ−メチル−２−アダマンチル
   エチルアミン、Ｎ−（２−アダマンチル）メチル−２−
   アダマンチルエチルアミン、Ｎ−（２−アダマンチル）
   メチル−Ｎ−メチル−２−アダマンチルエチルアミン、
   Ｎ−（２−アダマンチル）エチル−２−アダマンチルエ
   チルアミン、Ｎ−（２−アダマンチル）エチル−Ｎ−メ
   チル−２−アダマンチルエチルアミン、Ｎ−（２−アダ
   マンチル）−Ｎ−エチル−２−アダマンチルエチルアミ
   ン、Ｎ−（２−アダマンチル）−Ｎ−プロピル−２−ア
   ダマンチルエチルアミンまたはＮ−（２−アダマンチ
   ル）−Ｎ−ペンチル−２−アダマンチルエチルアミンで
   ある請求項２記載の化合物またはその無毒性塩。
4. 【請求項４】 １−アダマンチル誘導体がＮ−（１−ア
   ダマンチル）−２−アダマンチルエチルアミンまたは、
   Ｎ−（１−アダマンチル）−Ｎ−メチル−２−アダマン
   チルエチルアミンである請求項２記載の化合物またはそ
   の無毒性塩。
5. 【請求項５】 一般式（１） 【化４】 （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示し、ｎ
   は０〜２の整数を示す）で表される化合物またはその無
   毒性塩を有効成分として含有することを特徴とする精神
   分裂病治療剤。
6. 【請求項６】 化合物が一般式（１１） 【化５】 （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示し、ｎ
   は０〜２の整数を示す）で表される２−アダマンチル誘
   導体または一般式（１２） 【化６】 （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示し、ｎ
   は０〜２の整数を示す）で表される１−アダマンチル誘
   導体である請求項５記載の精神分裂病治療剤。
7. 【請求項７】 ２−アダマンチル誘導体がＮ−（２−ア
   ダマンチル）−２−アダマンチルエチルアミン、Ｎ−
   （２−アダマンチル）−Ｎ−メチル−２−アダマンチル
   エチルアミン、Ｎ−（２−アダマンチル）メチル−２−
   アダマンチルエチルアミン、Ｎ−（２−アダマンチル）
   メチル−Ｎ−メチル−２−アダマンチルエチルアミン、
   Ｎ−（２−アダマンチル）エチル−２−アダマンチルエ
   チルアミン、Ｎ−（２−アダマンチル）エチル−Ｎ−メ
   チル−２−アダマンチルエチルアミン、Ｎ−（２−アダ
   マンチル）−Ｎ−エチル−２−アダマンチルエチルアミ
   ン、Ｎ−（２−アダマンチル）−Ｎ−プロピル−２−ア
   ダマンチルエチルアミンまたはＮ−（２−アダマンチ
   ル）−Ｎ−ペンチル−２−アダマンチルエチルアミンで
   ある請求項６記載の精神分裂病治療剤。
8. 【請求項８】 １−アダマンチル誘導体がＮ−（１−ア
   ダマンチル）−２−アダマンチルエチルアミンまたはＮ
   −（１−アダマンチル）−Ｎ−メチル−２−アダマンチ
   ルエチルアミンである請求項６記載の精神分裂病治療
   剤。