DK163181B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n'-di(arylalkylen)alkylendiaminer eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Description

DK 163181 B

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil .ukendte N,N'-di(arylalkylen)alky-lendiaminer med den almene formel I: D, - NCH, - X - CH2N - D2

5 · I I

R1 R2 hvor: og-R2, der kan være ens eller forskellige, er hydro-10 gen eller C^g alkyl, D.j er en gruppe med formlen II: Κ6χR5

15 R7“\ /—CHR4CHR3- II

R8 R9 hvorved Rg og Rg kan danne en kæde -CH2CH2*-, eller R^ og Rg kan danne en kæde -CH2~, eller Rg, R^ og Rg hver er 20 hydrogen, idet de øvrige af Rg og R^ er hydrogen, to af Rg, R^, Rg og Rg er hydroxy, og de øvrige er hydrogen, X er en kæde “(CH2)n, n er et helt tal fra 3 til 5 inklusive, D2 er C^g alkyl substitueret med phenyl, eller C^_g alkyl substitueret med phenyl, der selv er monosubsti-tueret med halogen, C.j_g alkyl, amino, C^_g alkoxy eller med nitro, eller D~ er en gruppe med formlen III: 30 R13 R12 ...

35 ' \ R15 R16 2

DK 163181 B

hvorved og R^ kan danne en kæde -CH2-CH2-, ingen eller to af R13,-R14, R15 og R^ er hydroxy, og de øvrige er hydrogen, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

5 GB patentskrift nr. 1 025 699 beskriver N^,N^~ diphenylalkylen-a,u)-diaminer med coronare vasodilatori-ske egenskaber.

GB patentskrift nr. 1 475 375 beskriver blandt andre forbindelser N,N'-bis(3,4-dihydroxy-6-methylphe-1Q nylethyDalkylendiaminer med indikation for anvendelse som antihypertensive midler.

US patentskrift nr. 2 653 977 beskriver symmetriske bis(hydroxyphenylalkylamino)-broforbindelser, og alkylen nævnes som en af mange brogrupper. Disse forbin-•]5 delser siges at være nyttige som blodtryksmidler og er varierende hypo- og hypertensive.

Det er nu blevet fundet, at en hidtil ukendt gruppe phenylalkylaminderivater, som ovenfor defineret, besidder overraskende fordelagtige farmakologiske egen-20 skaber i forhold til nærmest liggende forbindelser ifølge kendt teknik, hvorved de bliver egnet til behandling af akut kongestiv hjertefejl.

I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved, at 25 a) en forbindelse med formlen IV:

Dxa - NCT^ - Xa - CT2N - D2a

I I

R1a R2a 30 reduceres selektivt, i hvilken formel både og T2 er H2 eller 0 med den be·?· tingelse, at mindst den ene af og T2 er 0, 35

DK 163181 B

3 R^a og R2a har samme betydning som R^ og R2 ovenfor, med den undtagelse, at de også kan være en arainobeskyttende gruppe, D-^a er en gruppe med formlen V: 5

Rga R„a

R_a —v \-CHR,aCHR,a V

W

1 o R8a R9a hvor R3a, R^a, R,-a, Rga, R?a, Rga og Rga har samme betydninger som henholdsvis Rg, R^, Rg, Rg, R^, Rg og Rg ovenfor med den undtagelse, at to af Rga, R?a, Rga og Rga 15 yderligere kan være en beskyttet hydroxygruppe,

Xa har samme betydning som X ovenfor, D2a er C.j_g alkyl substitueret med phenyl, eller Cj_g alkyl substitueret ?éd phenyl, der selv er nonosubsti-, tueret med halogen, C^_g alkyl, amino, C.j_g alkoxy eller 20 med nitro, eller D2a er en gruppe VI: r13^_%2a

25 R14a“X tf—CH2CHR1()a VI

R15a R^a hvor R^a, Ri2a' R13a' R143f R15a °9 Rt6a har 5anane 30 betydning som henholdsvis R^Q, Rjg/ Rj4/ R15 og R16 oven^or mec^ ^en undtagelse, at to af R-j^a, R^a, RjL5a og R^ga yderligere kan være en beskyttet hydroxygruppe, og, om nødvendigt, tilstedeværende beskyttel-35 sesgrupper derefter fjernes til dannelse af den tilsvarere de forbindelse med formlen I, eller 4

DK 163181 B

b) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor D2 er identisk med D^, og er identisk med R3, en forbindelse med formlen VII:

5 LlCH2-Xa— CH2L2 ’ VII

hvor 1^ og L2/ der kan være ens eller forskellige, er aniondannende grupper, og X er som ovenfor defineret, omsættes med en forbindelse med formlen VIII: 10

D-jb-NH

| VIII

Rjb 15 eller et syreadditionssalt deraf, hvor D1b er en gruppe med formlen IX:

Rcb Reb H,

20 R7b—^ Λ—CHR4bCHR3b IX

R8b R9b og R^b, Rgb, R4b, Rgb, Rgb, R?b, Rgb og R^b har samme be-25 tydninger som henholdsvis R^, R3, R4, Rg, Rg, R^, Rg og Rg ovenfor med den undtagelse, at R^b yderligere kan være en fjernelig gruppe, der kan forøge nitrogens nukleofili-tet, og to af Rgb, R^b, Rgb og R^b kan være en beskyttet hydroxygruppe, 30 og, om nødvendigt eller ønsket, sådanne tilstedeværende beskyttende eller fjernelige grupper fjernes til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formlen I, eller c) en beskyttende gruppe fjernes fra en tilsvarende forbindelse med formlen I, der bærer én eller flere be-35 skyttede hydroxy- eller beskyttede amingrupper, og at, om ønsket eller nødvendigt, en vunden forbindelse med formlen I overføres i et farmaceutisk acceptabelt 5

DK 163181 B

syreadditionssalt deraf eller vice versa.

I fremgangsmåde a) kan reduktionsmidlet være elek-trofilt, for eksempel diboran, eller nukleofilt, for eksempel et komplekst metalhydrid, såsom lithiumalumini-5 umhydrid eller natrium-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid. Opløsningsmidlet er fortrinsvis indifferent over for reaktionsbetingelserne. Aprotiske opløsningsmidler foretrækkes, for eksempel tetrahydrofuran, diethylether eller 1,2-dimethoxyethan. Reaktionen kan gennemføres ved en 10 temperatur på fra ca. 0 til 100°C.

Når R^a og/eller R2a er en beskyttelsesgruppe, kan beskyttelsesgruppen være en hydrogenolyserbar beskyttelsesgruppe, for eksempel et 1-phenylalkylderivat, såsom benzyl. Beskyttelsesgruppen kan fjernes ved reduktion un-15 der anvendelse af for eksempel hydrogen og en egnet hydrogeneringskatalysator, såsom palladium på trækul.

Når to af R^a, R^a, Rga og R^a er beskyttede hydroxygrupper, og/eller D2a bærer en beskyttet hydroxygruppe, kan den beskyttede hydroxygruppe være for 20 eksempel alkoxy, phenylalkoxy, såsom phenylmethoxy, eller alkanoyloxy, f.eks. acetoxy.

Fjernelse af de hydroxy-beskyttende grupper afhænger af arten af beskyttelsesgruppen, men konventionel teknik kan i almindelighed anvendes, omfattende sur og 25 basisk spaltning og hydrogenolyse. For eksempel kan beskyttende alkyl- eller phenylalkylgrupper fjernes ved spaltning med en protisk syre, f.eks. saltsyre eller hy-drogenbromidsyre ved 0 til 150°C, eller en Lewis-syre, f.eks. omsætning med et bortrihalogenid i et chlorcarbon-30 opløsningsmiddel. Når beskyttelsesgruppen er alkanoyl, kan spaltning gennemføres under anvendelse af en base, f.eks. natriumhydroxyd, i et egnet opløsningsmiddel, f. eks. vandig ethanol. Lewis-baser, f.eks. pyridinhydro-chlorid, kan anvendes til at fraspalte alkyl- eller phe-35 nylalkylgrupper. 1-Phenylalkylgrupper, f.eks. benzyl, kan fjernes ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af 6

DK 163181 B

en egnet katalysator, f.eks. palladium, i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. ethanol eller eddikesyre, fortrinsvis under tryk.

I fremgangsmåde b) kan og L2 være en aniondan-5 nende gruppe, for eksempel halogen, såsom chlor eller brom, eller p-toluensulfonat. Reaktionen gennemføres fortrinsvis i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af en base. Opløsningsmidlet kan også fungere som basen. Egnede opløsningsmidler er for eksempel pyridin (i hvilket til-10 fælde der ikke behøves en tilsat base) eller ethanol eller dimethylformamid (med hvilke en base, for eksempel pyridin, triethylamin eller natriumhydroxid, fortrinsvis anvendes). Reaktionen kan gennemføres ved en temperatur på fra ca. 0 til 100°C.

15 Når R^b er en fjernelig gruppe, der er i stand til at forøge nitrogens nukleofilitet, kan R1b for eksempel være p-toluensulfonyl eller trihalogenacetyl, såsom tri-chloracetyl eller trifluoracetyl.

Fjernelsen af beskyttelsesgrupper i fremgangsmåde 2q b) kan gennemføres som beskrevet for fremgangsmåde a) .

Fjernelsen af beskyttelsesgrupper ved fremgangsmåde c) kan gennemføres som beskrevet for fremgangsmåde a), under sure, basiske eller hydrogenolytiske betingelser.

Når D2 i formlen I er en alkylgruppe substitueret med 25 phenyl, der er substitueret med amino, kan aminogruppen vindes ved reduktion af en passende anbragt nitro-beskyt-telsesgruppe under anvendelse af for eksempel katalytisk hydrogenering, såsom hydrogen og palladium, i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, fortrinsvis ved forhøj-30 et tryk, eller kemisk reduktion, f.eks. under anvendelse af tin og en egnet syre, f.eks. saltsyre, ved en temperatur på fra ca. 0 til 100°C.

Når D^a er det samme som D2a, og R^a er det samme som i*2a' °9 både og Tj er = 0, kan forbindelserne med 35 formlen IV fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen XI:

ZjCO - xa - coz2 XI

DK 163181B

7 hvor Z^ og Z2, der kan være ens eller forskellige, er let eliminerbare grupper, og Xa er som ovenfor defineret, med en forbindelse med formlen XII:

5 D,a - NH

x i xii hvor Dna og R1a er som ovenfor defineret.

Let eliminerbare grupper Z^ og Z2 omfatter for eks- 10 empel halogen, såsom chlor, brom, 1-imidazolyl, trifluor-methansulfonat, alkylcarbonat, f.eks. ethyl- eller benz-ylcarbonat, eller alkanoyloxy, f.eks. trifluoracetoxy.

Reaktionen kan gennemføres i et opløsningsmiddel, der er indifferent over for reaktionsbetingelserne, for 15 eksempel et chloreret carbonhydrid, såsom chloroform, i nærværelse af en ikke-nukleofil base, f.eks. triethyl-amin. Reaktionen kan gennemføres ved en temperatur på fra ca. 0 til 100°C.

Den frie syre svarende til formlen XI, dvs. når Z1 20 og Z2 begge er hydroxy, kan omsættes f.eks. med thionyl-chlorid, ethylchlorformiat eller Ν,Ν'-carbonyldiimidazol til omdannelse af COOH-gruppen til en gruppe -COZ^.

Forbindelsen med formlen IV kan, når D2a er eller ikke er det samme som D^a, og/eller R^a er eller ikke er 25 det samme som R2a, fremstilles ved successiv omsætning af grupperne Z^ og Z2 i vilkårlig rækkefølge i molekylet med formlen XIII: Z1CT1 “ Xa “ CT2Z2 XI11 30 hvor , T2, Xfl, Z^ og Z2 er som ovenfor defineret, ved omsætning med en forbindelse med formlen XII og/eller XIV:

D2a — NH

I XIV

R,a 35 hvor D2a og R2a er som ovenfor defineret, som egnet, efterfulgt af omsætning af den resulterende forbindelse med en forbindelse med formlen XII eller XIV.

DK 163181 B

8

Forbindelserne med formlen VII, VIII, den frie syre svarende til formlen XI, XII, XIII og XIV er enten kendte eller kan fremstilles ud fra kendte forbindelser under anvendelse af teknik kendt per se.

5 Når udgangsmaterialer eller mellemprodukter inde holder et chiralt center, kan de opdeles under anvendelse af konventionel teknik.

Forbindelserne med formlen I og mellemprodukterne for disse kan isoleres fra deres reaktionsblandinger ved 10 anvendelse af konventionel teknik.

Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen I omfatter salte af mineralsyrer, f.eks. hydrogenhalogenidsyrer, såsom saltsyre eller hydrogenbromidsyre, eller organiske syrer, f.eks.

15 myresyre, eddikesyre eller mælkesyre. Syren kan være polybasisk, for eksempel svovlsyre, fumarsyre eller citronsyre.

Syreadditionssaltene kan fremstilles ved at omsætte den frie base med den pågældende syre; de kan om-20 dannes til den tilsvarende frie base ved indvirkning af en stærkere base.

Farmaceutisk acceptable amider af forbindelser med formel I og, når en forbindelse med formel I bærer en hydroxygruppe,carboxylsyreestere, f.eks. alkanoyl 25 såsom acetyl eller isobutyl, eller aroyl såsom benzyl, vil være nærliggende for fagmanden og kan fremstilles ud fra forbindelserne med formlen I under anvendelse af konventionelle, i og for sig kendte fremgangsmåder eller ved fremgangsmåder, der er analoge med de ovenfor 30 beskrevne.

Det foretrækkes, at og R2, når de er C.j_g alkyl, har op til 4 C-atomer inklusive.

En specifik gruppe omhandlede forbindelser med formlen I er sådanne, hvor den ene af eller både R^ og 35 R2 er hydrogen eller C^_g-alkyl, f.eks. methyl eller n-propyl.

9

DK 163181 B

En yderligere specifik gruppe omhandlede forbindelser med formlen I er sådanne, hvor Rg er hydrogen, eller og R,-, eller R^q og R72' ^anner respektivt del af gruppen B1 eller B2: ’ 10 R9 R4 R16 B1 B2 hvor R4, Rg, Ry, Rg, R^, B13' R14' R15 R16 er som ovenfor defineret.

Endnu en specifik gruppe omhandlede forbindelser med formlen I er sådanne, hvor R^ er hydrogen, hydroxy eller phenyl, eller R4 og Rg danner del af gruppen C1: _

20 I

’»-Yt

Rg R3 C1 25 hvor Rg, Rg, R7, Rg og Rg er som ovenfor defineret.

Endnu en gruppe omhandlede forbindelser med formlen I er sådanne, hvori alle af Rg, R4 og Rg er hydrogen og danner en del af gruppen : 30 R6 E7-Q-CH2CH2- E' og D2 er phenylethyl, 35 10

DK 163181B

hvor Rg, R^, Rg og Rg er som ovenfor defineret.

Det foretrækkes, at to af R.^, R·^, R15 °9 R-]g er hydroxy.

Det foretrækkes navnlig, at et nabopar af Rg, R^, 5 Rg og Rg og/eller et nabopar af R.^, R^, R-|5 °9 R-jg begge er hydroxy.

Der foretrækkes navnlig forbindelser, hvor R-, er hydroxy.

Det foretrækkes, at n er 4.

10 Når D£ er eventuelt substitueret C^_g alkyl, vil alkyldelen fortrinsvis indeholde op til 4 C-atomer inklusive.

Når D2 er C^g alkyl substitueret med en eventuelt substitueret phenylgruppe, kan den eventuelt substi-15 tuerede phenyldel indeholde fra 6 op til 10 C-atomer inklusive.

Der foretrækkes navnlig forbindelser med formlen I, der indeholder de følgende gruppepar, og B2, B^ og phenylethyl, og phenylethyl, og og phenylethyl, 20 hvor B.j, B2, , og E1 er som ovenfor defineret.

Særligt foretrukne forbindelser med formlen I er dem fra eksemplerne 1,8, 10 og 16 og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

Visse forbindelser med formlen I kan foreligge i 25 optisk aktive former og meso-former. Opfindelsen tilvejebringer også de optisk isomere og meso-isomere af disse forbindelser med formlen I og blandinger omfattende race-miske blandinger deraf. Disse forbindelser kan opdeles i deres optisk isomere under anvendelse af konventionel teknik.

30 Når carbonatomet bærende Rg, R^ eller R^q er i et chiralt miljø, kan konfigurationen af carbonatomet være R eller S. Når to carbonatomer er i chiralt miljø, kan forbindelserne med formlen I være RR, RS, SR eller SS i forhold til disse to centre, med den undtagelse, at når X 35 ikke er chiralt, er D2 det samme som D^, og R2 det samme som R^, i hvilket tilfælde forbindelserne med formlen I kan have RR-, SS- eller meso-konfigurationer.

11

DK 163181 B

På tegningen viser: figur 1 resultater af målinger af p^adrenocep-toraktivitet på forkamre fra marsvin under anvendelse af en prøveforbindelse fremstillet ifølge opfindelsen 5 og tre sammenligningsforbindelser ifølge kendt teknik.

De omhandlede forbindelser har indikation for anvendelse ved behandling af akut kongestiv hjertefejl.

Ved behandlingen af hjertefejl er DAj-receptoragonist-egenskaber af betydelig vigtighed, da sådanne vil føre 10 til reduktion af efterbelastning og forbedre strømning og udskillelse i forbindelse med nyrerne. En overdreven aktivitet ved de andre receptorer i forhold til aktiviteten ved DA·^ receptoren kan give problemer. F.eks. vil overdreven DA2-receptorstimulering medføre opkastnin-15 ger, en overdreven β-L-adrenoceptorstimulering medføre tachycardi og arrhytmier, og en overdrevet p2-adreno-ceptorstimulering føre til, at blodet ledes til skeletmuskulaturen og til muskelkramper. Imidlertid betragter man en svag stimulering af DA2-receptor og |32-adreno-20 ceptor som gavnlig, da en sådan kan forstørre reduktionen af efterbelastning.

Af denne grund skal forholdene DAj/DA2 og DAj/^ være forskudt til fordel for DA-j^ receptoregenskaben og give et tegn på anvendeligheden af prøveforbindelser 25 ved kontrol af akut kongestiv hjertefejl.

DAX receptoraktivitet (blodstrøm gennem nyrerne).

Man beregner den renale vaskulære modstand hos 30 hunde, der er bedøvet med pentobarbiton, ud fra målinger af renal blodstrøm og blodtrykket.

Man bedøvede voksne beaglehunde (10-15 kg) af begge køn med natriumpentobarbiton (30 mg/kg, i.v.) og intuberede dem, så åndedrættet kunne opretholdes kun-35 stigt efter frembringelse af pneumothorax, ved hjælp af en pumpe med konstant slagvolumen. Man præparerede hundene til måling af renal blodstrøm (RBF) ved en modifi-

DK 163181 B

12 kation af fremgangsmåden ifølge McNay & Goldberg, 1966, som beskrevet af Brown et al., 1983. RBF blev optegnet fra den venstre renale arterie under anvendelse af en elektromagnetisk strømningssonde (2,5-3,0 mm, 5 Narco Biosystems), og blodtrykket (BP) blev optegnet fra en tryktransducer (Gaeltec, 5F) med kateterspids, anbragt i den nedadgående aorta via den venstre caro-tide arterie. Den renale vaskulære modstand (RVR) blev kontinuert optegnet ved elektronisk division af middel-10 værdien af BP med middelværdien af RBF. En ZIG nål bukket i en ret vinkel og indsat distalt i den renale arterie tillod, at man kunne indsprøjte agonister og antagonister direkte i den renale arterie (i.a.) båret af en konstant infusion af saltvand (0,1 ml/min). Man ind-15 fuserede konstant saltvand i hele eksperimentet for at sikre, at nålen var åben. Man infucerede phenoxybenza-min (10 mg/kg over 1-1½ time i.v.) for irreversibelt at blokere α-adrenoceptorer. Hos visse hunde indgav man den ikke selektive β-adrenoceptorantagonist proprano-20 lol (0,5 mg/kg og 0,25 mg/kg/time i.v.), mens man infucerede den selektive B2-adrenoceptorantagonisk, ICI 118551 (Bilski et al., 1983) (0,2 mg/kg/time, i.a.) hos andre hunde. Man blokerede præjunktionale DA2-recep-torer selektivt enten ved hjælp af haloperiodol 25 (Shepperson et al., 1982) indgivet hver time (500 yg/kg, i.v.) eller ved det specifikke DA2-receptorblokerende middel domperidon (Kohli et al., 1983) med en dosis på 0,1 mg/kg (i.v.). Efter stabilisering af kontrol renale vasodilatorresponser undersøgte man igen 30 virkningerne af dopexamin og dopamin (i.a.) efter DA1-receptorblokade frembragt af SCH 23390 (Hilditch et al., 1984) med en dosis på 10 yg/kg (i.v.).

Man beregnede de doser af prøveforbindelse og dopamin, der var nødvendige for at reducere RVR med 20% 35 (omtalt som ED20 doser) før og efter DA^receptorblo-kade.

13

DK 163181 B

DA2-receptoraktivitet (arterie fra kaninøre)

Man påviste præjunktionel dopamin DA2-recep- toragonistaktivitet som inhibering af neurogenisk vaso- 5 konstriktion af den isolerede ørearterie fra kaniner (Brown & O'Connor, 1981). Den centrale ørearterie blev dissekeret fri og anbragt i et organbad indeholdende

Krebs-Henseleit opløsning med følgende sammensætning:

NaCl 117,6, KC1 5,4, NaHC03 25,0, CaCl2 2,55, MgS04 10 1,12, NaH2P04 0,9, og glucose 11,1 mM og beluftet med 0 5% C02 i 02 ved 37 C. Opløsningen, der også gennemstrømmede arterien med en hastighed på 3 ml/minut, indeholdt propranolol (10~^M) og kokain (5xl0_5M) til blokering af henholdsvis β-adrenoceptorer og optag af 15 neuronalt catecholamin. Ved visse eksperimenter udelod man kokain for at undersøge vigtigheden af neuronalt optag. Neurogenisk vasokonstriktion, frembragt af en regulær række af feltstimuleringer (l-3Hz, 0,5ms pulsbredde ved 70 V i 10 sekunder hvert 2½ minut) førte til 20 korte perioder med vasokonstriktion (vækst i perfusi-onstryk). Ved alle eksperimenter benyttede man 2-amino- 6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen (6,7-ADTN) som standard DA2-receptoragonist. Alle agonister blev sat ekstraluminalt til badet 1¼ minut før stimulering, 25 og dosis blev forøget efter hver respons, så man opnåede kumulative dosis-responser. Derefter undersøgte man virkningerne af agonisterne mindst 20 minutter efter en forudbehandling med DA2-receptorantagonisterne metoch-lopramid (2,5 x 10_6M, Hope et al., 1978) eller sulpi-30 rid (10_eM, Brown & O'Connor, 1981). Virkningerne af prøveforbindelsen og 6,7-ADTN blev igen undersøgt ved fravær af antagonisk i visse eksperimenter for at afprøve reproducerbarheden af responserne.

DK 163181 B

14 β-L-adrenoceptoraktivitet (forkamre fra marsvin)

Man fastslog β1-3ά^ηοοβρ1θΓ39οηΐ5Ϊ3^ΐνί1θ1 som en vækst i den spontane kontraktionsfrekvens for for-5 kamre, der var følsomme for antagonisme fremkaldt af propanolol (10“6M). Forkamre blev fjernet i par fra marsvin af hankøn, og man lod dem slå spontant under 2g diastolisk spænding i Krebs-Henseleit opløsning (95% 02:5% CO2 ved 37°C) med indhold af kokain (5xlO_5M) til 10 forhindring af optag. De isometriske kontraktioner blev optegnet af en Grass transducer og benyttet til at udløse et cardiotachometer. Man tilsatte prøveforbindelser kumulativt direkte i badet med indhold af forkamrene efter at have foretaget en undersøgelse af responsen 15 til isoprenalin. Man opnoterer de koncentrationer af isoprenalin og prøveforbindelse, der er nødvendige til at forøge den målte frekvens til 50% af isoprenalins maksimum. Styrken udtrykkes i forhold til isoprenalin.

Den største virkning af prøveforbindelsen udtrykkes som 20 en brøkdel af isoprenalin-maksimum til opnåelse af den indre aktivitet (IA). Resultaterne er vist grafisk på figur 1.

p2-adrenoceptoraktivitet (tracheaer fra marsvin) 25

Man fastslog agonistaktivitet ved β2-3άΓβηοοβρ-toren ved hjælp af isolerede tracheale kæder fra marsvin suspenderet i et 25 ml bad med indhold af Krebs-Henseleit opløsning (95% 02:5% C02 ved 37°C). Kæderne 30 var fæstet til Grass krafttransducere til optegnelse af isometrisk spænding og anbragt under 2 g hvilespænding. Væsken i badet indeholdt atenolol (4xlO-6N) og phentolamin (10~5M) til blokering af henholdsvis β^ og α-adrenoceptor.

35 17a-østradiol (5xlO-5M) forhindrede både neuro- nale og β-ekstraneuronale optagsmekanismer (Salt, 15

DK 163181 B

1972). Man doserede vævene adskillige gange med en su-pramaksimal dosis af salbutamol (10-5M) og vaskede dem derefter adskillige gange til opnåelse af stabil spontan tonus. Derefter tilsatte man salbutamol kumulativt 5 til opnåelse af maksimal afslappelse. Efter gendannelse af tonus gentog man denne procedure med prøveforbindelsen og bestemte maksimal afslappelse ved at tilsætte den supramaksimale dosis af salbutamol. Man udtrykte afslapning produceret af prøveagonisten som procentisk 10 andel af den salbutamolinducerede maksimale afslapning. Da salbutamol, der i modsætning til isoprenalin er 82-specifik, er 6 gange mindre aktiv end isoprenalin, kan man beregne aktiviteten i forhold til isoprenalin. Styrken udtrykkes i forhold til isoprenalin, og 15 man udtrykker den maksimale virkning af prøveforbindelsen som indre aktivitet i forhold til salbutamol og således isoprenalin

Receptorselektiviteter 20

Man benytter forholdene mellem receptorstyrker til at beregne receptorselektiviteter. Alle sammenligninger blev foretaget under anvendelse af ækvimolære koncentrationer af enten hydrobromid eller hydrochlo-25 ridsaltet af prøveforbindelsen. I særlige eksperimenter kunne man vise, at hydrobromid og hydrochloridsaltene af den omhandlede forbindelse fra eksempel 8 havde nøjagtigt ækvivalente farmakologiske virkninger.

Resultaterne fra de ovenfor nævnte eksperimenter 30 og receptorselektivitetsdata vises i nedenstående Tabel i.

n angiver antallet af forsøgsdyr benyttet til hver bestemmelse. Undtagen når andet angives, blev alle DA^ forsøg udført under anvendelse af ét forsøgsdyr og 35 alle DA2, βχ og β2 forsøg blev udført under anvendelse af to forsøgsdyr.

DK 163181B

16 „ , . , , TABEL 1

Forbindelse 111 ii .. ' ifølge Eksenpel DAj DAg β j ^2 DAj/DA2 DAj/β£ GB 1475375 1 0.06 svag NA NA -

5 NA 0,8 HA NA

US 2653977 2 1.33 0,87 0,0039 0,02 1 -,53 64 (n=4) (6) IA=0.64 (4) 5 0,36 1.6 0,0039 0,004 0,23 90 (n=2) IA=0.74 (8) 16 NA 2,0 NA 0,03 DK 3495/82 1 1,23 0,32 IA=0,1 0,05 3,84 24,6 2b 1,58 1,23 svag 0,05 1,28 31,6 IA=0.1 4 6,31 12,6 NA 0,025 0,5 252 5 0,79 0,32 NA 0,003 2,47 263 7 4,0 0,8 NA 0,03 5 130 8 0,33 0,17 svag 0,004 1,94 83 (n=16) (19) IA=0.1 (24) (n=ll) 10 0,44 0,1 NA 0,0006 4,4 730 11b 0,25 0,03 NA 0,002 8,3 125 11g 0,38 0,25 NA 0,0006 1,52 630 11i 0,5 NA NA 0,01 DAj 50 sel e-kfciv 15 1,0 0,32 svag 0,02 3,13 50 IA=0,1 16 6,3 0,2 0,003 0,05 32 130 IA-0,32 17 2,0 7,9 NA 0,002 0,25 1000 NA = ikke aktiv, svag = 0,0001, IA = indre aktivitet 17

DK 163181 B

Hovedparten af de omhandlede forbindelser viser ingen påviselig aktivitet som 31-agonister. Sådanne der gør, eksempelvis forbindelsen ifølge eksempel 8, er kun svagt aktive. Forskellen i indre aktivitet (IA) som 5 ovenfor defineret mellem eksemplerne 2 og 5 fra US patentskrift 2 653 977 og eksempel 8 ifølge denne ansøgning illustreres tydeligt af kurverne på figur l, hvori AHR repræsenterer ændring i hjertefrekvensen. Således var den største stigning i hjertefrekvens produceret 10 af eksemplerne 2 og 5 ifølge US patentskrift nr. 2 653 977 henholdsvis 105 og 122 slag pr. minut, hvorimod den største stigning i hjertefrekvens produceret af eksempel 8 ifølge denne ansøgning var 16 slag i minuttet.

Denne mangel på β-j^-aktivitet er en meget tydelig fordel 15 ved de omhandlede forbindelser.

REFERENCER

A.J. Bilski, S.F. Halliday, J.D. Fitzgerald, J.L. Wale, »L 20 Cardiovascular Pharmac.. 1983, 5, 430-437.

R.A. Brown, J.C. Hall, R.G. Humphries, S.E. O’Connor, G.W. Smith, A. Verity, Acta Pharmaceutica Suecica. 1983, Suppl.2, 195-197.

25 R.A. Brown, S.E. O’Connor, S E Br. J. Pharmac.. 1981, 73, 189 P.

W. Hope, M.W. McCulloch, M.J. Rand, D.F. Story, Br. J. Pharmac..

1978, 64, 527-537.

30 J.D. Kohli, A.B. Weder, L.I. Goldberg, J.Z. Ginos, J. Pharmac. Exp.

Ther.. 1980, £13, 370-374.

J.L. McNay, L.I. Goldberg, J. Pharmac. Exp. Ther.. 1966, 151. 13-31.

35 P.J. Salt, Eur. J. Pharmac.. 1972, £0, 329-340.

N.B. Shepperson, N. Duval, S.Z. Langer, Eur. J. Pharmac.. 1982, §1» 627-635.

DK 163181 B

18

De omhandlede forbindelser skal anvendes til behandling af kongestiv hjertesvigt, nyresvigt, angina pectoris, ischaemisk hjertesygdom, hypertension og reversibel obstruktiv luftvejssygdom, hyperprolactinæmi og også 5 til Parkinson's sygdom og andre neurologiske sygdomme.

Den anvendte dosis vil naturligvis afhænge af den anvendte forbindelse, anvendelsesmåden og den ønskede virkning. I almindelighed er tilfredsstillende resultater imidlertid opnået, når forbindelserne anvendes i en dosis 10 på fra 0,05 yg til 50 mg pr.kg legemsvægt pr.dag. Til mennesker ligger den totale daglige dosis inden for området 2,5 yg til 3,5 g, der kan indgives i deldoser på for eksempel 1 yg til 750 mg.

De omhandlede hidtil ukendte forbindelser kan an-15 vendes i kombination med eller successivt med mange forskellige andre farmaceutisk aktive stoffer. Når egnet kan forbindelserne blandes med ét eller flere andre aktive stoffer, eller de kan forbindes kemisk med det eller de andre aktive stoffer, f.eks. til dannelse af et salt 20 eller en ester. Den særlige blanding, dosismængde eller kemisk bundne forbindelse, der anvendes, og forholdet mellem de aktive bestanddele vil afhænge af forskellige faktorer omfattende den behandlede tilstand, anvendelsesmåden, de foreliggende aktive bestanddele og den forelig-25 gende patient.

Eksempler på forbindelser, som de omhandlede forbindelser kan blandes med eller forbindes kemisk med, omfatter: beta-Blokkere, navnlig cardioselektive beta-blokke-30 re, for eksempel atenelol, propanolol, diuretica, for eksempel thiazider, f.eks. furosemid, acetylcholinesterase-inhibitorer, for eksempel cap-topril, inotrope midler, for eksempel amrinon, 35 antiemetica, for eksempel sulpirid, metoclopramid eller domperidon.

19

DK 163181 B

Forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, amider og carboxylsyreestere har den fordel, at de er mere effektive eller tilvejebringer færre uønskede bivirkninger i visse farmakolo-5 giske modeller, eller de er længere virkende end forbindelser med lignende struktur som forbindelserne med formlen I, f.eks. sådanne beskrevet i GB patentskrift nr. 1 475 375 og US patentskrift nr. 2 653 977.

De omhandlede forbindelser kan indgives ad mange 1 o forskellige veje og kan virke systemisk eller lokalt. Forbindelserne kan således indgives ved oral eller nasal inhalation til lungerne eller til mundhulen, oesophageal tv rectalt, topisk på huden eller til andre tilgængelige overflader af legemet ved injektion, f.eks. intravenøst, 15 intramuskulært eller intraperitonealt, eller ved kirurgisk implantation.

En farmaceutisk komposition omfatter fortrinsvis mindre end 80 vægt% og navnlig mindre end 50 vægt% af en forbindelse med formlen I, eller et farmaceutisk acceptabelt derivat 20 deraf, i blanding med et farmaceutisk acceptabelt hjælpemiddel, fortyndingsmiddel eller bærestof. Eksempler på egnede hjælpemidler, fortyndingsmidler eller bærestoffer er til tabletter, kapsler og dragée: mikrokrystallinsk cellulose, calciumphosphat, diatoméjord, et sukker, så-25 som lactose, dextrose eller mannitol, talkum, stearinsyre, stivelse, natriumbicarbonat og/eller gelatine, til suppositorier: naturlig eller hærdede olier eller voksarter, og til inhalations-kompositioner: grov lactose.

DK 163181 B

20 Når forbindelserne anvendes i vandig opløsning, kan det være nødvendigt at inkorporere et chelateringsmiddel eller sekvestrationsmiddel, f.eks. natriumedetat, en antioxidant, f.eks. natriummetabisulfit, eller puffermid-5 ler, f.eks. natriumhydrophosphat og natriumphosphat. Vandige opløsninger indeholder typisk op til ca. 10 vægt% af den hidtil ukendte forbindelse og kan anvendes til intravenøse injektioner.

Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eks-Ίo empier.

Stereokemisk nomenklatur er ifølge Appendix IV, selection of Index Names for Chemical Substances from the Chemical Abstracts 1977 Index Guide, paragrafferne 202-212.

Angivelser vedrørende absolut stereokemi er baseret 15 på observationerne ifølge Helmchen et al: (a) Tet.Letter 3873 (1972), (b) ibid 1527 (1974), (c) ibid 1417 (1977), og McDermed: Proceedings of the Symposium on Dopamine Agonists (Stockholm, 1982), Swedish Pharmaceutical Press.

Eksempler 20

Eksempel 1 (R*S#)-2,2'-[1,6-Hexandiylbisamino]-bis-[1,2,3,4-tetra-hydro-5,6-naphthalendiol].

(a) N-[1,2,3,4-Tetrahydro-5,6-dimethoxy-2-naphthyliden]- 25 (R)-1-phenylethylamin.

En opløsning af l,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimethoxy-2-tetralon (20,6 g) og (R)-1-phenylethylamin (14 ml) i tør toluen (200 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer med kontinuerlig fjernelse af det dannede vand.

30 Blandingen blev inddampet, hvorved der som inddampnings-rest vandtes en brun olie, (30 g) M+309.

(b) (RS & RR)-l,2,3,4-Tetrahydro-5,6-dimethoxy-N-(l-phenylethyl)-naphthalenamin-hydrochlorid.

En opløsning af iminen fra trin a) (28 g) i tør 35 ethanol (250 ml) blev hydrogeneret over Adam's katalysator (1 g) ved atmosfæretryk og stuetemperatur, indtil der ikke længere blev observeret optagning af hydrogen ('V 2 dage) .

21

DK 163181 B

Opløsningen blev filtreret og inddampet, hvorved der vandtes en olie, der blev opløst i overskud af etha-nolisk HCl. Opløsningen blev inddampet, hvorved vandtes et mørkt fast stof, der blev renset ved udrivning med 5 kold isopropanol (50 ml), hvorved vandtes et farveløst fast stof (23 g).

De ovennævnte diastereomere aminer blev adskilt under anvendelse af højtryksvæskechromatografi (High Pressure Liquid Chromatography, HPLC), på en silicasøjle, i-10 det der blev elueret med en blanding indeholdende tri-ethylamin i petroleumsether - dichlormethan (1% i 4:1).

Den frie base af hver diastereomer blev omdannet til dens hydrochloridsalt og krystalliseret til en dia-stereomer-renhed på >99,8% (bekræftet ved HPLC).

15 bl første eluerede diastereomer, 9,5 g, smp.265-267°C b2 anden eluerede diastereomer, 6,0 g, smp.297°C (dek.).

(c) S(-)-l,2,3,4-Tetrahydro-5,6-dimethoxy-2-naphthalen-amin-hydrochlorid.

20 .En opløsning af aminen bl (6,95 g) i tør methanol (400 ml) blev hydrogeneret over en 10% Pd/C-katalysator (2 g) ved atmosfæretryk og stuetemperatur i 24 timer.

Opløsningen blev filtreret, og filtratet blev inddampet, hvorved vandtes et fast stof, der krystalliserede af o 28 25 ethanol som farveløse prismer (3,8 g), smp.270 C [a]^ = -60,1 (c = 0,15, CH3OH).

(d) R(+)-1,2,3,4-Tetrahydro-5,6-dimethoxy-2-naphthalen-amin-hydrochlorid.

En opløsning af aminen b2 (6,95 g) i tør methanol 30 (500 ml) blev hydrogeneret over en 10% Pd/C-katalysator (2 g) ved atmosfæretryk og stuetemperatur i 78 timer. Opløsningen blev filtreret, og filtratet blev inddampet, hvorved vandtes et fast stof, der krystalliserede af ethanol som farveløse prismer (3,5 g), smp. > 260°C,

OO

35 [cOp = +58,6 (c = 0,2, CH3OH) .

(e) (S)-Methyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimethoxy-2-naphthalenamino)-6-oxo-hexanoat.

DK 163181 B

22

Methyl-5-(Chlorformyl)pentanoat (1,8 g) blev dråbevis sat til en omrørt opløsning af aminen fra trin (c) (2,43 g) og triethylamin (2,8 ml) i tør dichlormethan (100 ml). Opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling 5 i 1 time. Den afkølede opløsning blev vasket med fortyndet saltsyre, fortyndet natriumbicarbonatopløsning og brine. Den organiske fase blev tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet, hvorved vandtes et farveløst fast stof, der krystalliserede af toluen/petroleumsether o 24 10 som farveløse flager (3,2 g), smp.115-116 C, [α]^ =-38,6 (c = 0,17, CH3OH).

(f) (S)-6-(1,2,3,4-Tetrahydro-5,6-dimethoxy-2-naphthalen-amino)-6-oxo-hexansyre.

En opløsning af estren fra trin (e) (3,0 g) i me-15 thanol (50 ml) og 10% natriumhydroxidopløsning (4 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Opløsningen blev inddampet, afkølet og syrnet med fortyndet saltsyre.

Bundfaldet blev opløst i chloroform, vasket med saltvand, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet, hvor- 2o ved vandtes et fast stof, der krystalliserede af ethyl- acetat/petroleumsether som farveløse prismer (2,5 g), o 74 smp.l47-149°C, [a]^ = -40,7 (c = 0,15, CH3OH).

(g) (R#,S*) - N,N'-Bis[l,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimethoxy- 2-naphthyl]-hexan-1,6-diamid.

25 En opløsning af syren fra trin (f) (1,1 g) og N,N1 - carbonyldiimidazol (0,53 g) i tør dichlormethan blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. En opløsning af aminen fra trin (d) (0,68 g) (fri base) i tør dichlormethan (50 ml) blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved stuetempe-30 ratur i 18 timer. Det resulterende bundfald blev genopløst i chloroform, og den organiske fase blev vasket med fortyndet saltsyre, fortyndet natriumbicarbonatopløsning og saltvand. Den organiske fase blev tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet, hvorved vandtes et farve-35 løst fast stof, der blev renset ved filtrering fra varm methanol (1,37 g), smp.256-258°C, [a]^ = ίθ,1 (c = 0,14, CH3OH/CHCl3 50/50).

(h) (R*S*) - N,N'-Bis[l,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimethoxy- 2-naphthyl]-hexan-1,6-diamin-dihydrochlorid.

23

DK 163181B

En opløsning af bis-amidet fra trin (g) (1,3 g) i tør tetrahydrofuran (400 ml) blev omrørt under tilsætning af boran i tetrahydrofuran (50 ml, 1M opløsning). Opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i en nitrogen-5 atmosfære i 24 timer. Methanol (200 ml) blev tilsat til den afkølede opløsning, og inddampning gav et klæbrigt fast stof. Methanolisk HC1 blev tilsat, og suspensionen blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer. Opløsningen blev inddampet, hvorved vandtes et farveløst fast stof, 10 der krystalliserede af methanol som farveløse prismer (1,19 g), smp. >260°C, [a]£5 = -0,5 (c = 0,2, H20).

(i) (R*S*)-2,2'-(2,6-Hexandiylbisamino)-bis-(1,2,3,4-tetrahydro-5,6-naphthalendiol).

En opløsning af bis-aminen fra trin (h) (1,05 g) i 15 48% vandig hydrogenbromidsyre (50 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer i en nitrogenatmosfære. Opløsningen blev inddampet til tørhed, og inddampningsresten blev krystalliseret af methanol, hvorved vandtes titelforbindelsen som dihydrobromid i form af farveløse pris-20 mer (0,70 g), smp. >250°C, [a]p8 = -1,2 (ΐ 0,4) (c = 0,18, H20).

Eksempel 2

Ved fremgangsmåder analoge med dem i Eksempel 1 25 beskrevne blev der fremstillet følgende forbindelser: (a) [R-(R*R*)]-2,21 -[1,6-Hexandiylbisamino]-bis-[1,2,3, 4-tetrahydro-5,6-naphthalendiol]-dihydrobromid.

Smp. > 260°C, [a]£4 = +55,8 (c * 0,24, H20).

(b) [S-(R*R*)]-2,2-[l,6-Hexandiylbisamino]-bis-[1,2,3,4-30 tetrahydro-5,6-naphthalendiol]-dihydrobromid.

Smp. > 260OC, [α]^4 = -58,1 (c = 0,18, H20) .

Eksempel 3 2,2'-(1,6-Hexandiylbisamino)-bis-(1,2,3,4-tetrahydro-5,6-35 naphthalendiol).

(a) N,N'-Bis-(1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimethoxy-2-naphth-y1)hexan-1,6-diamid.

DK 163181B

24

En opløsning af adipoylchlorid (1/1 g, 0/006M) i chloroform (15 ml) blev dråbevis sat til en opløsning af 1,2/3/4-tetrahydro-5,6-dimethoxy-2-aminonaphthalen (2,5 g, 0/012M) og triethylamin (1,4 g, 0,014m) i chloroform 5 (15 ml). Blandingen blev omrørt 1 time, reaktionen undertrykt ved tilsætning af vand, og den organiske fase blev fraskilt, vasket med vand og tørret over magnesiumsulfat. Blandingen blev filtreret, og filtratet blev inddampet til tørhed, hvorved vandtes et fast stof, der blev kry-10 stalliseret af methanol, hvorved vandtes det ønskede amid 2,0 g (63%), smp.223-225°C.

(b) N,N'-Bis-(1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimethoxy-2-naphthyl) -hexan-1,6-diamin-dihydrochlorid.

En suspension af amidet fra trin (a) (2,0 g) blev 15 under nitrogen ved stuetemperatur omrørt i tørt tetrahy-drofuran (250 ml), mens der fra en sprøjte blev tilsat 10 ml af et 1M boran/tetrahydrofuran-kompleks. Den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer, afkølet, og yderligere 10 ml borankompleks blev 20 tilsat. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling natten over, i løbet af hvilket tidsrum der dannedes en klar opløsning. Blandingen blev afkølet, og methanol blev forsigtigt tilsat, og opløsningen blev inddampet til tørhed. Methanol blev sat til inddampningsresten, og opløs-25 ningen blev kogt i 30 minutter. Opløsningen blev inddampet til tørhed, og inddampnignsresten blev opløst i ether indeholdende nogle få dråber ethanol. Overskud af ethe-risk hydrogenchlorid blev sat til denne opløsning, og det udfældede faste stof blev frafiltreret, vasket godt med 30 varm ethanol og tørret, hvorved vandtes det ønskede amin-hydrochlorid, 1,9 g (87%), smp.280°C (dek.).

(c) 2,21-(1,6-Hexandiylbisamino)-bis-(1,2,3,4-tetrahydro- 5,6-naphthalendiol)-dihydrobromid.

En suspension af dimethoxyaminen fra trin (b) (1,8 35 g, 0,003M) i 48% vandig hydrogenbromid (80 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling under nitrogen i 3 timer.

Opløsning indtrådte kort efter 45 minutter, men et hvidt 25

DK 163181 B

fast stof begyndte at dannes næsten øjeblikkeligt. Efter 3 timer blev blandingen afkølet, og det faste stof blev frafiltreret. Det blev vasket med varm methanol, opløst i methanol/vand, og opløsningen blev behandlet med træ-5 kul, .filtreret, og filtratet blev inddampet til tørhed. Titelforbindelsen vandtes som dihydrobromidsalt, 1,1 g (57%), smp.250°C.

Analyse:

Fundet: C: 49,7, H: 6,1, N: 4,2, Br: 24,7% 10 Beregnet for ^26^36^2^4 me<^ m0·*- H2^ (^,3%): C: 49,6, H: 6,5, N: 4,4, Br: 25,4%.

Eksempel 4

Ved fremgangsmåder analoge med dem i Eksempel 3 15 beskrevne blev der fremstillet følgende forbindelse: 2,2 * -(1,6-Hexandiylbisamino)-bis-(1,2,3,4-tetrahydro- 6,7-naphthalendiol)-dihydrobromid, smp. > 260°C.

Eksempel 5 20 7-[6-(2-Phenylethylamino)hexylamino]methylbicyclo[4.2.0]-octa-1,3,5-trien-2,3-diol.

(a) N-(2-Phenylethyl)-N'-[[2,3-bis-(phenylmethoxy)bicyc-lo[4.2.0]-octa-1,3,5-trien-7-yl]methyl]hexan-1,6-diamid.

25 En opløsning af 6-oxo-6-(2-phenylethylamino)-hexan- syre (1,25 g) og N,N'-carbondiimidazol (0,9 g) i tør di-chlormethan (25 ml) blev omrørt ved 20°C i 2 timer, og en opløsning af 2,3-bis(phenylmethoxy)bicyclo[4.2.0]-octa-l,3,5-trien-7-methanamin-hydrochlorid (1,9 g) og

DK 163181 B

26 triethylamin (0,5 g, 0,7 ml) i tør dichlormethan (20 ml) blev derefter tilsat. Blandingen blev omrørt i 2,5 timer ved 20°C, og der blev tilsat vand (50 ml). Den organiske fase blev fraskilt, vasket med fortyndet saltsyre, vandig 5 natriumbicarbonat og brine, tørret over MgSO^ og inddampet, hvorved vandtes det ønskede diamid som et farveløst fast stof (2,3 g), smp.l52-155°C.

(b) N-(2-Phenylethyl)-N'-[[2,3-bis(phenylmethoxy)bicyclo- [4.2.0] -octa-1,3,5-trien-7-yl]methyl]-1,6-hexandi-10 amin-dihydrochlorid.

Undertitel-forbindelsen blev fremstillet ud fra produktet fra Eksempel 5(a) ved i tetrahydrofuran og under N2 at blive behandlet med 1M boran i tetrahydrofuran fulgt af opvarmning under tilbagesvaling i 6 timer.

15 Efter afkøling tilsatte man methanol og HC1 i methanol, omrørte natten over, inddampede til tørhed og rensede produktet ved udrivning med vandfri ether.

(c) 7-[6-(2-Phenylethylamino)hexylamino]methylbicyclo- [4.2.0] -octa-1,3,5-trien-2,3-diol-dihydrochlorid.

20 Titelforbindelsen blev fremstillet ud fra produktet fra Eksempel 5(b) som dihydrochloridsalt, ved hydrogenering i eddikesyre og ethanol med indhold af 10% Pd/c (rystning ved stuetemperatur i 3 dage, 3 atm. H2). Man filtrerede, udludede filterkagen med varmt vand og bort-25 fordampede vandet til opnåelse af produktet.

Eksempel 6 7-[6-(2-Phenylethylamino)hexylamino]methylbicyclo[4.2.0]-octa-1,3,5-trien-3,4-diol.

30 (a) N-[(3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]-octa-l,3,5-trien-7-yl)methyl]-Ν'-(2-phenylethyl)-hexan-1,6-diamid. 6-Oxo-6-(2-phenylethylamino)-hexansyre (8,65 g) blev opløst i tør tetrahydrofuran (220 ml) under en indifferent atmosfære og afkølet til 0-5°C. I løbet af 5 35 minutter blev der tilsat N,N-carbonyldiimidazol (6,12 g), og blandingen blev omrørt ved 0,5°C i 3 timer.

27

DK 163181B

3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]-octa-1,3,5-trien-7-methylamin-hydrochlorid (7,98 g) og triethylamin (4,85 g) blev tilsat successivt, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Det resulterende hvide bund-5 fald blev frafiltreret, vasket med tør ether og tørret i vakuum ved 50°C. Produktet blev krystalliseret af propan- 2-ol, hvorved vandtes et hvidt fast stof, 8,77 g, smp. 150-152°C.

(b) N-[(3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]-octa-1,3,5-trien-7-10 yl)methyl]-N'-(2-phenylethyl)-hexan-1,6-diamin-di- hydrochlorid.

En 1 molær opløsning af boran-tetrahydrofuran-kom-pleks (75,5 ml) blev sat til en opløsning af produktet fra trin (a) (8,0 g) i tetrahydrofuran (160 ml) under en 15 indifferent atmosfære. Opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling natten over, afkølet til stuetemperatur, og der blev forsigtigt tilsat methanol (50 ml). Efter at al brusning var ophørt, blev der tilsat methanolisk hy-drochlorid (50 ml), og blandingen blev tilbagesvalet i 20 en time. Suspensionen blev inddampet til tørhed, hvorved vandtes et hvidt fast stof, der krystalliserede af vandig ethanol, hvorved vandtes hvide nåle, 6,88 g, smp.258-259°C.

(c) 7-[6-(2-Phenylethylamino)hexylaminojmethylbicyclo-25 [4.2.0]-octa-1,3,5-trien-3,4-diol-dihydrobromid.

Produktet fra trin (b) (3,25 g) blev opløst i tør dichlormethan (10 ml) og afkølet til -78°C. Bortribromid (3,5 ml) blev tilsat, og opløsningen blev omrørt ved -78°C i 3 timer efterfulgt af 2 timer ved stuetemperatur.

30 Methanol (ca. 25 ml) blev tilsat, og blandingen blev inddampet til tørhed. Det resulterende hvidt faste stof blev krystalliseret af tør methanol, hvorved vandtes titelforbindelsen som dihydrobromidsalt, smp. 210-214°C (dek.).

(dek.).

35 Analyse: C23H32N2°2,2HBr

Beregnet: C: 52,08%, H: 6,42%, N: 5,28%, Br: 30,19%.

Fundet: C: 51,69%, H: 6,29%, N: 5,11%, Br: 30,16%.

DK 163181 B

28

Eksempel 7

Ved en fremgangsmåde analoge til den i eksempel 10 beskrevne blev der fremstillet følgende forbindelse: 7-[6-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethylamino]hexylamino]-5 methylbicyclo[4.2.0]-octa-1,3,5-trien-3,4-diol-di-hydrobromid, smp.l00-105°C.

Eksempel 8 4-[2-(6-(2-Phenylethylamino)hexylamino)ethyl]-1,2-benzen-1 g diol.

(a) N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-N'-[2-phenylethyl]-hexan-1,6-diamid.

En opløsning af 6-oxo-6-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethylamino]-hexansyre (9/3 g) og N,N'-carbonyldiimidazol 15 (4,90 g) i tør dichlormethan (300 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. En opløsning af 2-phenylethyl-amin (3,8 ml) i dichlormethan (50 ml) blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer.

Opløsningen blev vasket med 2N HC1, vand, 5% vandig 2o natriumbicarbonatopløsning og vand. Den organiske fase blev tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet, hvorved vandtes et fast stof, der krystalliserede af ethanol (11,38 g), smp.l83-184°C.

(b) N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-Ν'-(2-phenylethyl)- 25 hexan-1,6-diamin-dihydrochlorid.

En opløsning af diamidproduktet fra trin 12(a) (4,94 g) i tør tetrahydrofuran (150 ml) blev omrørt under en nitrogenatmosfære, mens diboran i tetrahydrofuran (48 ml af 1M opløsning) blev tilsat. Opløsningen blev opvar-3q met under tilbagesvaling i 24 timer.

•Methanol (100 ml) blev sat til den afkølede opløsning, og blandingen blev inddampet til tørhed. Inddamp-ningsresten blev opløst i methanolisk HC1 (100 ml) og opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Opløsningen blev 35 inddampet, og det faste stof blev krystalliseret af methanol (4,90 g), smp.283-285°C.

(c) 4-[2-(6-(2-Phenylethylamino)hexylamino)ethyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid.

29

DK 163181 B

En opløsning af diaminproduktet fra trin (b) (4,75 g) i 48% vandig hydrogenbromidsyre (70 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i en nitrogenatmosfære i 3,5 timer.

Det faste stof, der dannedes ved afkøling, blev frafil-5 treret og krystalliseret af ethanol, hvorved vandtes titelforbindelsen som dihydrobromidsalt (3,1 g), smp.227-228°C.

Eksempel 9 10 4- [2-(6-(2-(4-Aminophenyl)ethylamino)hexylamino)ethyl]- 1,2-benzendiol.

(a) N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-N'-[2-(4-nitrophen-yl)ethyl]-hexan-1,6-diamin-dihydrochlorid.

Undertitelforbindelsen blev fremstillet ved frem-15 gangsmåden fra Eksempel 8 (b), smp,153-155°C.

(b) N- [2- (3,4“Dime,th0xyphenyl) ethyl] -N' - [2- (4-aminophenyl) ethyl]-hexan-1,6-diamin-trihydrochlorid.

En opløsning af produktet fra trin (b) (1 g) blev opløst i en blanding af ethanol (50 ml) og eddikesyre (25 20ml) 0g hydrogeneret ved 3,1 atm. og stuetemperatur over en palladium-katalysator. Efter at hydrogenoptagningen var ophørt, blev reaktionsblandingen opvarmet og filtreret for at fjerne katalysatoren. Filtratet blev inddampet til tørhed, og en opløsning af luftformigt hydrogenchlo-25 rid i methanol blev tilsat. Den vundne opløsning blev inddampet til tørhed, og det faste stof blev udrevet med ether (0,8 g), smp. > 250°C.

(c) 4-[2- (6-(2-(4-Aminophenyl)ethylamino)hexylamino)ethyl ] -1, 2-benzendiol-trihydrobromid.

30 Titelforbindelsen blev fremstillet som trihydrobro- midsalt ud fra produktet fra trin (b) ved fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 8 (c), smp. > 250°C.

Eksempel 10 35 4-[2-(6-(2-(4-Chlorphenyl)ethylamino)hexylamino)ethyl]- 1,2-benzendiol.

DK 163181 B

30 (a) N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl]-N'-[2-(4-chlorphen-yl)ethyl]-hexan-1,6-diamid.

Undertitelforbindelsen blev fremstillet ved fremgangsmåden fra Eksempel 8 (a), smp.167-169°C.

5 (b) N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-N'-[2-(4-chlorphen-yl)ethyl]-hexan-1,6-diamin.

Undertitelforbindelsen blev fremstillet ved fremgangsmåden fra Eksempel 8 (b) , smp. ? 260°C.

(c) 4-[2-(6-(2-(4-Chlorphenyl)ethylamino)hexylamino)-10 ethyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid.

Titelforbindelsen blev fremstillet, som dihydrobro-midsalt, ved fremgangsmåden fra Eksempel 8 (c), smp.172-174°C.

15 Eksempel 11

Ved fremgangsmåder analoge med dem i eksemplerne 8—10 beskrevne blev de følgende forbindelser fremstillet: (a) 4-[2-(6-Phenylmethylamino)hexylamino)ethyl]-l,2-benz- 20 endiol-dihydrobromid, smp.l76-178°C.

(b) 4—[2—(6—(3-Phenylpropylamino)hexylamino)ethyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid, smp.l58-160°C.

(c) 4—[2—(6—(4-Phenylbutylamino)hexylamino)ethyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid, smp.196,5-199°C.

25 (d) 4-[2-(6-(N-Methyl(2-phenylethylamino)hexylamino)ethyl ] -1,2 -benzendiol-dihydrobromid, smp.167-16 9°C.

(e) 4-[2-(6-(2-Phenylpropylamino)hexylamino)ethyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid, smp.l35-137°C.

(f) 4-[2-(6-(2-(4-Nitrophenyl)ethylamino)hexylamino)eth- 30 yl]-l,2-benzendiol-dihydrobromid, smp.l64°C (dek.).

(g) 4-[2-(6-(2-(4-Methylphenyl)ethylamino)hexylamino)-ethyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid, smp,195°C (dek.).

(h) 4-(2-(4-(2-Phenylethylamino)butylamino)ethyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid, smp.251-255°C (dek.).

35 (i) 4-(2-(6-(1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthylamino)hexyl-amino)ethyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid, smp.224-226°C.

31

DK 163181 B

(j) 4-[2-(5-(2-Phenylethylamino)pentylamino)ethyl]-1,2-benzendio1-dihydrobromid, smp.187-189°C.

(k) 4- [2-(N-Methyl-6-(N'-methyl-2-phenylethylamino)hexyl-amino)ethyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid, smp.186- 5 188°C.

Eksempel 12 <± )-4-(2-[4-Hydroxy-6- (2-phenylethylamino) hexylamino] ethyl}- 1,2-benzendiol.

10 (a) N- (2-Phenylethylamino)-tetrahydro-5-oxo-2-furan-acetamid.

Ethylchlorformiat (4,15 g, 3,7 ml) blev dråbevis under omrøring sat til en opløsning af tetrahydro-5-oxo- 2-furan-eddikesyre (5,5 g) og triethylamin (3,8 g, 5,3 15 ml) i tør dichlormethan (75 ml) ved -10°C, og blandingen blev omrørt i 45 minutter. 2-Phenylethylamin (4,6 g) i tør dichlormethan (25 ml) blev tilsat, og reaktionen holdtes ved 20°C i 18 timer. Opløsningen blev vasket med natriumbicarbonatopløsning, saltsyre og vand, tørret 20 (MgS04) og inddampet, hvorved vandtes det ønskede lacton-amid (3,5 g) som et blegt cremefarvet fast stof, smp.83-85°C efter udrivning med ether.

(b) 3-Hydroxy-N' - [ 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -N- [2-phenylethyl]hexan-1,6-diamid.

25 Lacton-amidet fra trin (a) (3,45 g) og 2-(3,4-di- methoxyphenyl)-ethylamin (2,54 g) blev opvarmet sammen ved 100°C under nitrogen i 1 time. Smelten blev afkølet og udrevet med ether, og det resulterende faste stof blev omkrystalliseret af ethanol, hvorved vandtes det øn-30 skede diamid (5,1 g), smp.l58-160°C.

(c) 6-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethylamino]-1-(2-phenylethylamino) -3-hexanol-dihydrochlorid.

Diamidet fra trin (b) (3,4 g) i tør tetrahydrofuran (150 ml) blev behandlet med 1M boran-tetrahydrofuran (40 35 ml) under nitrogen og kogt under tilbagesvaling i 4 timer. Opløsningen blev afkølet, methanol (25 ml) blev til-

DK 163181B

32 sat, og det hele blev inddampet til tørhed. Inddampnings-resten blev optaget i methanol (50 ml) og mættet methano-lisk hydrogenchlorid (50 ml) og omrørt ved 20°C i 18 timer. Opløsningsmidlet blev fordampet, og inddampningsre-5 sten blev udrevet med ether, hvorved vandtes dihydro-chloridet (2,7 g) som et hvidt fast stof, der dekompone-rede uden smeltning over 240°C.

(d) 4- [2-[4-Hydroxy-6-(2-phenylethylamino)hexylamino]-ethyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid.

10 Dihydrochloridet fra trin (c) (2,2 g) i tør di- chlormethan (100 ml) blev behandlet med triethylamin (1,3 ml, 0,94 g) og omrørt under nitrogen i 15 minutter. Den resulterende suspension blev afkølet til -70°C, bortri-bromid (2,2 ml, 5,85 g) blev tilsat, og blandingen fik 15 lov at opvarme til stuetemperatur under omrøring i løbet af 18 timer. Methanol (10 ml) blev tilsat, den resulterende opløsning blev inddampet til tørhed, og den faste inddampningsrest blev omkrystalliseret af 2-propanol, hvorved vandtes titelforbindelsen (2,2 g) som dihydro-20 bromidsalt, farveløse nåle, smp.l37-139°C.

Eksempel 13 4-[2- [6- [2-(4-Chlorphenyl)ethylamino]hexylamino]ethyl]- 1,2-benzendiol-dihydrochlorid.

25 4-[2-[6-[2-(4-Chlorphenyl)-ethylamino]hexylamino]- ethyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid (3,0 g) blev opløst i den minimale mængde vand, og mættet natriumbicarbonat blev tilsat, indtil opløsningens pH var ca. 8v Den udfældede frie base blev vasket med iskoldt vand og derefter 30 suspenderet i koncentreret saltsyre og omrørt under forsigtig opvarmning, indtil alt det klæbrige materiale var erstattet med et fint hvidt fast stof. Suspensionen blev afkølet i is og filtreret, og bundfaldet blev omkrystalliseret af ethanol, hvorved vandtes titel-dihydrochlori-35 det (2,0 g) som hvide krystaller, smp.l86-189°C.

Fundet: Cl: 23,02%, dihydrochlorid kræver: Cl: 22,93%.

DK 163181B

33

Eksempel 14 4-[2-[6-(2-Phenylethylamino)hexylamino]ethyl]-1,2-benzen-diol-dihydrochlorid.

Titelforbindelsen blev fremstillet ud fra det til-5 svarende dihydrobromidsalt ved fremgangsmåden fra Eksempel 13, smp.219-219,5°C.

Eksempel 15 1,2,3,4-Tetrahydro-2-[6-(2-phenylethyl)aminohexyl]amino-10 5,6-naphthalendiol.

(a) 6-0XO-6-(2-phenylethylamino)hexansyre.

Adipinsyre-monomethylester (24 g, 0,15 mol) blev opløst i tør dichlormethan (500 ml) og afkølet i isvand, og der blev tilsat triethylamin (22,3 ml, 0,16 mol) ef-15 terfulgt af en opløsning af ethylchlorformiat (14,3 ml, 0,15 mol) i dichlormethan (50 ml), der blev tilsat i løbet af 30 minutter. Den resulterende suspension blev omrørt i 30 minutter, og en opløsning af 2-phenylethylamin (18,8 ml, 0,16 mol) i dichlormethan (50 ml) blev tilsat i 20 løbet af 30 minutter, og den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen blev vasket med 2N vandig saltsyre (2 x 200 ml), 10% vandig natriumcarbonatopløsning (200 ml) og vand og inddampet i vakuum, hvorved vandtes den rå amidoester. Dette 25 faste stof blev opvarmet til tilbagesvaling med en opløsning af kaliumhydroxid (9,52 g, 0,17 mol) i vand (300 ml) i 1 time. Den afkølede opløsning blev vasket med ether (200 ml), syrnet, og det faste stof blev frafiltreret og tørret i vakuum, hvorved vandtes den ønskede amidosyre 30 (26,1 g), smp.ll3-114°C. Den rå syre blev renset ved om-krystallissation af ethylacetat (smp.H4-116°C).

(b) N-[1,2,3,4-Tetrahydro-5,6-dimethoxy-2-naphthyl]-N1-[2-phenylethyl]hexan-1,6-diamid.

En opløsning af β-οχο-6-I2-phenylethylamino)hexan-35 syre (2,49 g) og carbonyldiimidazol (1,62 g) i tør dichlormethan (100 ml) blev omrørt under en nitrogenatmo-

DK 163181 B

34 sfære i 2 timer ved stuetemperatur. En opløsning af 1,2 , 3,4-tetrahydro-5,6-dimethoxy-2-aminonaphthalen (2,07 g) i dichlormethan (20 ml) blev tilsat, og opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer.. Op-5 løsningen blev vasket med fortyndet saltsyre, fortyndet natriumcarbonatopløsning og vand. Den organiske fase blev fraskilt, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet, hvorved vandtes undertitelforbindelsen, der krystalliserede af isopropanol som farveløse flager 10 (3,8 g), smp.191-193°C.

(c) N-[1,2,3,4-Tetrahydro-5,6-dimethoxy-2-naphthyl]-N (2-phenylethyl)hexan-1,6-diamin-dihydrochlorid.

15 En opløsning af produktet fra trin (b) (3,5 g) og boran-tetrahydrofuran-kompleks (32 ml) i tør tetrahydro-furan (200 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling under en nitrogenatmosfære i 24 timer.

Opløsningen blev afkølet, methanol (100 ml) blev 20 tilsat, og opløsningen blev inddampet til tørhed. En opløsning af inddampningsresten i methanolisk HC1 blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer. Opløsningen blev inddampet, hvorved vandtes et fast stof, der krystalliserede af methanol som farveløse prismer (2,3 g), smp.265°C.

25 (d) l,2,3,4-Tetrahydro-2-[6-(2-phenylethyl)aminohexyl]-amino-5,6-naphthalendiol-dihydrobromid.

En opløsning af produktet fra trin (c) (2 g) i vandig hydrogenbromidsyre (20 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling under en langsom strøm af nitrogen i 4 timer.

30 Opløsningen blev inddampet til tørhed, og inddampningsresten krystalliserede af ethanol, hvorved vandtes titelforbindelsen som dihydrobromidsalt i form af farveløse prismer (2,0 g), smp.240-242°C.

Eksempel .16- 1,2,3,4-Tetrahydro-2-[6-(2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethyl)-aminohexyl]amino-5,6-naphthalendiol.

35

DK 163181 B

(a) N-[1,2,3,4-Tetrahydro-5,6-dimethoxy-2-naphthyl] -N * - 2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylhexan-1,6-diamid.

Undertitelforbindelsen blev fremstillet ved fremgangsmåden fra Eksempel 15(a), smp.l72-174°C.

5 (c) Ν'- [1,2,3,4-Tetrahydro-5,6-dimethoxy-2-naphthyl] -N1 -[ 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] hexan-1,6-diamin-di-hydrochlorid.

Undertitelforbindelsen blev fremstillet ud fra produktet fra trin (a) ved fremgangsmåden fra Eksempel 15 10 (b), smp.260°C.

(c) 1,2,3,4-Tetrahydro-2-[6-(2-(3,4-dihydroxyphenyl)-ethyl) aminohexyl] amino-5,6-naphthalendiol-dihydro-bromid.

Titelforbindelsen blev fremstillet ud fra produktet 15 fra trin (b) , som dihydrobromidsalt, ved fremgangsmåden fra Eksempel 15(c), smp.270°C.

Eksempel 17

Ved fremgangsmåder analoge med dem i Eksempel 15 20 beskrevne blev der fremstillet følgende forbindelser: (a) 1,2,3,4-Tetrahydro-2-[6-(2-(3,4-dihydroxyphenyl)-ethyl)aminohexyl]amino-6,7-naphthalendiol-dihydro-bromid, smp.258-260°C.

(b) 1,2,3,4-Tetrahydro-2-[6-(2-phenylethyl)aminohexyl]-25 amino-6,7-naphthalendiol-dihydrobromid, smp.266-268°C.

Eksempel 18 N,Ν'-Bis-(1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimethoxy-2-naphthyl)-30 hexan-1,6-diamin-dihydrochlorid.

1,2,3,4-Tetrahydro-5,6-dimethoxy-2-naphthalenamin-hydrochlorid (4,87 g) i acetonitril (100 ml) blev langsomt sat til en omrørt suspension af kaliumcarbonat (3,0 g) i en tilbagesvalende opløsning af 1,6-dibromhexan 35 (2,44 g) i acetonitril (100 ml) i løbet af 1 time. Efter endt tilsætning blev tilbagesvaling fortsat i 24 timer, opløsningen blev filtreret for at fjerne uorganiske sal

DK 163181 B

36 te, og filtratet blev inddampet, hvorved'vandtes en olie. Chromatografi på silica, idet der blev elueret med chloroform: methanol 95:5, gav efter udrivning med etherisk hydrogenchlorid titelforbindelsen, 1,15 g (20%) , smp.

5 275°C (dek.).

Eksempel 19 4-[2-(6-(2-Phenylethylamino)hexylamino)ethyl]-1,2-benzen-diol-bis-(2-methylpropionat)-dihydrochlorid.

10 Isobutyrylbromid (12 g) blev sat til en omrørt op løsning af 4-[2-(6-(2-phenylethylamino)hexylamino)ethyl]- 1,2-benzendiol-dihydrobromid (4 g) i trifluoreddikesyre (100 ml). Opløsningen blev derefter omrørt ved stuetemperatur i 24 timer. Overskud af opløsningsmiddel blev for-15 dampet, og inddampningsresten blev behandlet med natrium-bicarbonatopløsning. Den basiske blanding blev ekstraheret grundigt med chloroform. Den organiske fase blev fraskilt, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet, hvorved vandtes en farveløs olie, der gav et hvidt 20 bundfald ved behandling med etherisk HC1. Det hvide bundfald blev omkrystalliseret, hvorved vandtes titelforbindelsen af ethanol som farveløse prismer (2,8 g), smp.232-234°C.

25 Eksempel 20

Ved fremgangsmåder analoge med dem i Eksempel 19 beskrevne blev der fremstillet følgende forbindelser:

(a) 4-[2-(6-(2-Phenylethylamino)hexylamino)ethyl]-1,2-benzendiol-bis-benzoat-dihydrochlorid, smp.230°C

30 (dek.).

(b) 4-[2-(6-(2-Phenylethylamino)hexylamino)ethyl]-1,2-benzendiol-bis-acetat-dihydrobromid, smp.229-230°C.

Eksempel 21 35 Bis(phenylmethoxy)N-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethyl]N *-2-phenylethyl]-1,6-hexandiyl-bis-carbamat.

En suspension af 4- [ 2- (6- (2-phenylethylamino)he^lamino) -ethyl]-1,2-benzendiol (4,2 g) i 10% vandig boraxopløsning 37

DK 163181 B

(4 g i 40 ml) blev indstillet på pH 9 med 2N natriumhydroxidopløsning. Suspensionen blev omrørt i 4 timer. Ben-zylchlorformiat (2,2 ml) blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2,5 timer.

5 Suspensionen blev syrnet, og den vandige fase blev ekstraheret med ether. Den organiske fase blev fraskilt, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet, hvorved vandtes en olie. Olien blev renset ved chromatograf i på silicagel, idet der blev elueret med dichlorme-than/5% CHjOH, hvorved vandtes titelforbindelsen som en bleggul olie (2,0 g), MS m/e 624.

Eksempel A

15 Farmaceutiske præparater

Intravenøse præparater: 1. Forbindelse fra Eksempel 8 1% vægt/volumen 20 Natriummetabisulfit 1% vægt/volumen

Natriumchlorid 0,106% vægt/volumen

Vand til 100% 2. Forbindelse fra Eksempel 8 . 1% vægt/volumen 25 Natriummetabisulfit 0,1% vægt/volumen

Natriumedetat 0,01% vægt/volumen

Natriumchlorid tilstrækkeligt til at gøre isotonisk

Vand til 100% 30 3. Forbindelse fra Eksempel 8 1% vægt/volumen

Natriumhydrophosphat 0,94% vægt/volumen

Natriumphosphat 0,24% vægt/volumen

Natriumchlorid 0,295% vægt/volumen 25 Vand til 100%.

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N,N'-di(arylalkylen)alkylendiaminer med den almene formel I:

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, Kendetegnet ved, at én eller begge i et nabostillet par af Rg, Ry, Rg og Rg, og et nabostillet par af R13, R14, Rj5 og Rlg begge er hydroxy.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende tegnet ved, at Ry er hydroxy.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af I kravene 1-3, kendetegnet ved, at n er 4.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-25 n e t ved, at forbindelsen med formlen I er 4—[2—(6—(2— phenylethylamin)hexylamino)ethyl]-1,2-benzendiol eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

5 V-CH2CHR10a ' VI R15a E16a hvor R^a, Ri2a' R13a' Ri4a' Risa °9 Rjga ^ar samme 10 betydning som henholdsvis RlQ, R12, r , R , r og R16 ovenf°r me<^ åen undtagelse, at to af R^a, R14a' Ri5a °9 Rl6a Yderli9ere kan være en beskyttet hy-droxygruppe, og, om nødvendigt, tilstedeværende beskyttel-15 sesgrupper derefter fjernes til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formlen I, eller b) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor D2 er identisk med D^, og R1 er identisk med R2, en forbindelse med formlen VII: 20 L1CH2 Xa CH2L2 VI1 hvor L1 og L2, der kan være ens eller forskellige, er aniondannende grupper, og X er som ovenfor defineret, ύ omsættes med en forbindelse med formlen VIII: Djb-NH | VIII R1b 30 eller et syreadditionssalt deraf, hvor D^b er en gruppe med formlen IX: Rcb Rcb » J~\- Ryb (v Λ—CHR4bCHR3b IX Rgb Rgb DK 163181 B og R^b, R^b, R^b, Rgb, Rgb, Ryb, Rgb og Rgb har samme betydninger som henholdsvis R^, Rg, R^, R^, Rg, Ry, Rg og Rg ovenfor med den undtagelse, at R-^b yderligere kan være en fjernelig gruppe, der kan forøge nitrogens nukleofili-5 tet, og to af Rgb, Ryb, Rgb og Rgb kan være en beskyttet hydroxygruppe, og, om nødvendigt,-sådanne tilstedeværende beskyttende eller fjernelige grupper fjernes til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formlen I, eller 1q c) en beskyttende gruppe fjernes fra en tilsvarende forbindelse med formlen I, der bærer én eller flere beskyttede hydroxy- eller beskyttede amingrupper, og at, om ønsket eller nødvendigt, en vunden forbindelse med formlen I overføres i et farmaceutisk acceptabelt 15 syreadditionssalt deraf eller vice versa.

5. NCH2 - X - CH2N - D2 I I R1 ' R2 hvor:

10 R^ og R2, der kan være ens eller forskellige, er hydrogen eller C^_g alkyl, er en gruppe med formlen II: R* R? —(f 7—CHR4CHR3- II R8 R9 hvorved Rg og kan danne en kæde -CHgCHg-, eller R4 og 20 R^ kan danne en kæde -CH2~, eller Rg, R^ og Rg hver er hydrogen, idet de øvrige af Rg og R^ er hydrogen, to af Rg, R^, Rg og Rg er hydroxy, og de øvrige er hydrogen, X er en kæde 25. er et helt tal fra 3 til 5 inklusive, D2 er _g alkyl substitueret med phenyl, eller C^_g alkyl substitueret med phenyl, der selv er monosubstitueret med halogen, C^g alkyl, amino, C^g alkoxy eller med nitro, 30 eller D2 er en gruppe med formlen III: R13 R12 » R15 R16 DK 163181 B hvorved R^q og R12 kan danne en kæde -CH2-CH2-, ingen eller to af R.^, R^, R·^ °9 R-]g er hydroxy, og de øvrige er hydrogen, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, Sken'detegnet ved, at a) en forbindelse med formlen IV: - NC^ - Xa - CT2N - D2a I I IV

10 R^a R2a reduceres selektivt, i hvilken formel både og T2 er H2 eller o med den be^- tingelse, at mindst den ene af og T2 er 0,

15 R1a og R2a har samme betydning som og R2 ovenfor, med den undtagelse, at de også kan være en aminobeskyttende gruppe, D^a er en gruppe med formlen V;

20 VM R?a —ff \-CHR4aCHR3a V R8a R9a 25 hvor R3a, R^a, Rga, Rga, R7a, Rga og Rga har samme betydninger som henholdsvis R3, R^, Rg, Rg, R7, Rg og Rg ovenfor med den undtagelse, at to af Rga, R7a, Rga og R^a yderligere kan være en beskyttet hydroxygruppe,

30 Xa har samme betydning som X ovenfor, D2a er C.j_g alkyl substitueret med phenyl, eller C.j_g alkyl substitueret med phenyl, der selv er monosubstitueret med halogen, C1-g alkyl, amino, C.j_g alkoxy eller med nitro, DK 163181 B eller D^a. er en gruppe VI: R13? _®12a

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen I er: 30 (R*S*)-2,21-[1,6-hexandiylbisamino]-bis-[1,2,3,4- tetrahydro-5,6-naphthalendiol], 4-[2-(6-(2-(4-chlorphenyl)ethylamino)hexylamino)-ethyl]-1,2-benzendiol eller 1,2,3,4-tetrahydro-2-[6-(2-(3,4-dihydroxyphenyl)-33 ethyl)aminohexyl]amino-5,6-naphthalendiol, DK 163181B eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen I er: [R-(R*R*)]-2,2'-[1,6-hexandiylbisamino]-bis-[1,2,3, 5 4-tetrahydro-5,6-naphthalendiol], [S-(R*R*)]-2,2-[1,6-hexandiylbisamino]-bis-[1,2,3, 4-tetrahydro-5,6-naphthalendiol], 2,21-(1,6-hexandiylbisamino)-bis-(1,2,3,4-tetrahy-dro-5,6-naphthalendiol), 10 2,21-(1,6-hexandiylbisamino)-bis-(1,2,3,4-tetrahy- dro-6,7-naphthalendiol), 7-[6-(2-phenylethylamino)hexylamino]methylbicyclo- [4.2.0]-octa-1,3,5-trien-2,3-diol, 7-[6-(2-phenylethylamino)hexylamino]methylbicyclo-15 [4.2.0]-octa-1,3,5-trien-3,4-diol, 7-[6-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamino]hexylaminoh methylbicyclo[4.2.0]-octa-1,3,5-trien-3,4-diol, 4-[2-(6-(2-phenylethylamino)hexylamino)ethyl]-1,2-benzendiol, 20 4-[2-(6-(2-(4-aminophenyl)ethylamino)hexylamino)- ethyl]-1,2-benzendiol, 4-[2-(6-phenylmethylamino)hexylamino)ethyl]-1,2-benzendiol, 4-[2-(6-(3-phenylpropylamino)hexylamino)ethyl]-25 i,2-benzendiol, 4-[2-(6-(4-phenylbutylamino)hexylamino) ethyl]-1,2-benzendiol, 4- [2- (6- (N-methyl (2-phenylethylamino) hexylamino) -ethyl]-1,2-benzendiol, 4-[2-(6-(2-phenylpropylamino)hexylamino)ethyl]- 1,2-benzendiol, 4-[2-(6-(2-(4-nitrophenyl)ethylamino)hexylamino)-ethyl]-1,2-benzendiol, 4-[2-(6-(2-(4-methylphenyl)ethylamino)hexylamino)-35 ethyl]-1,2-benzendiol, DK 163181 B 4- [2- (4 - (2-phenylethylamino) butylamino) ethyl] -1,2-benzendiol, 4-12-(6-(1/2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamino)hexyl-amino)ethyl]-1,2-benzendiol, 5 4-[2- (5-(2-phenylethylamino)pentylamino)ethyl]- 1,2-benzendiol, 4-[2-(N-methyl-6-(N,-methyl-2-phenylethylamino)-hexylamino)ethyl]-1,2-benzendiol, (+)-4-[2-[4-hydroxy-6-(2-phenylethy1amino) -hexy1-10 amino]ethyl]-1,2-benzendiol, 1.2.3.4- tetrahydro-2-[6-(2-phenylethyl)aminohexyl]-amino-5,6-naphthalendiol, 1.2.3.4- tetrahydro-2-[6-(2-(3,4-dihydroxyphenyl)-ethyl)aminohexyl]amino-6,7-naphthalendiol, ^ 1,2,3,4-tetrahydro-2-[6-(2-phenylethyl)aminohexyl]- amino-6,7-naphthalendiol, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.