HU215846B - Eljárás aril-glicin-amid-származékok előállítására - Google Patents
Eljárás aril-glicin-amid-származékok előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU215846B HU215846B HUP9302090A HU9302090A HU215846B HU 215846 B HU215846 B HU 215846B HU P9302090 A HUP9302090 A HU P9302090A HU 9302090 A HU9302090 A HU 9302090A HU 215846 B HU215846 B HU 215846B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- formula
- phenyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás (1) általánős képletű aril-glicin-amid-származékők, sóik és őptikai izőmerjeik előállítására, ahől Arjelentése adőtt esetben 1–3-szőr 1–6 szénatőmős alkil- vagy alkőxi-csőpőrttal vagy halőgénatőmmal helyettesített fenil- vagynaftilcsőpőrt, R1 jelentése hidrőgénatőm, R4 jelentése lehethidrőgénatőm vagy 1–3 szénatőmős alkilcsőpőrt, R2 jelentése 1–6szénatőmős alkilcsőpőrt vagy 3–6 szénatőmős ciklőalkilcsőpőrt, 1–4szénatőmős fenilcsőpőrttal szűbsztitűált alkilcsőpőrt, ahől afenilcsőpőrt adőtt esetben 1–3-szőr lehet 1–6 szénatőmősalkőxicsőpőrttal szűbsztitűálva, vagy nőrbőrnil- vagyadamantilcsőpőrt, vagy 1–3-szőr 1–6 szénatőmős alkőxicsőpőrttalszűbsztitűált fenilcsőpőrt, R3 jelentése hidrőgénatőm vagy 1–6szénatőmős alkilcsőpőrt, vagy R2-vel együtt egy 3–6 szénatőmősalkiléngyűrűt képezhet, R5 jelentése 1–6 szénatőmős alkilcsőpőrt, R6jelentése hidrőgénatőm vagy 1–6 szénatőmős alkilcsőpőrt, vagy R5-telegyütt egy 3–6 szénatőmős alkiléngyűrűt képezhet, és m értéke 2 vagy3. Az (1) általánős képletű vegyületek vizelési rendellenességekkezelésére alkalmasak. ŕ
Description
A leírás terjedelme 16 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 215 846 Β
A találmány tárgya eljárás új (1) általános képletű arilglicin-amid-származékok - ahol
Árjelentése adott esetben 1-3-szor 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport,
R, jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése lehet hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy
3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-4 szénatomos fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-3-szor lehet 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva, vagy norbomilvagy adamantilcsoport, vagy 1-3-szor 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R2-vel együtt egy 3-6 szénatomos alkiléngyűrűt képezhet,
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R5-tel együtt egy 3-6 szénatomos alkiléngyűrűt képezhet, és m értéke 2 vagy 3 valamint ezen vegyületek sói és optikai izomerjei.
Az (1) általános képletű vegyületek hatásos gyógyszerek vizelési zavarok esetében, például vizeletcsurgás (inkontinencia) és gyakori vizelés (pollakisuria) kezelésére.
A vizeletcsurgás és a gyakori vizelés gyakran mentális fájdalmat okoz a pácienseknek, és ezáltal szociális izolálódásukat idézi elő. Ezen neurogén hólyagrendellenességek jellemzője részben a túlműködő M. pubo vesicalis.
Az antikolinergiás gyógyszereket a túlműködő M. pubo vesicalissal kapcsolatos hólyagrendellenességek kezelésénél használják, idetartozik az oxibutininhidroklorid és a terodilin-hidroklorid is. Klinikailag ezen gyógyszerek hatásosak a hólyagműködéssel kiváltott szindróma kezelésében, de gyakran fordított hatást idéznek elő, mint például a szájszárazság és a vizeletretenció. Az ilyen fordított hatások előfordulásának okaként részben ezen gyógyszerek nem szelektív antikolinergiás hatását tartják nyilván. Ennélfogva olyan gyógyszerekre van szükség vizeletcsurgás és gyakori vizelés gyógyítására, amelyek komoly hátrányos hatást, mint például szájszárazságot, anurézist és nehéz vizeletürítést nem okoznak.
Az aril-glicin-amid-származékok vonatkozásában ismeretesek olyan fenil-glicin-észterek [Yakugaku Zasshi, 73, 1327 (1953)] és mandulasav-észter-származékokat [J. Am. Chem. Soc., 70, 4214 (1948)], amelyek görcsoldó hatásúak, de eltérő szerkezetűek, mint a találmány szerinti új vegyületek. Azonkívül nem számolnak be arról, hogy a vizelési rendellenességekre, mint például a vizeletcsurgás és gyakori vizelés, gyógyászati hatást fejettek volna ki az aril-glicin-amid-származékok.
A jelen találmány olyan gyógyszereket szolgáltat, amelyek elősegítik a vizeletcsurgás és gyakori vizelés terápiáját anélkül, hogy szájszárazságot, anurézist vagy vizelési nehézségeket okoznának, amely hatások az ismert vizeletcsurgás elleni és gyakori vizelés elleni hatóanyagok nemkívánatos mellékhatásai.
Azt találtuk, hogy új (1) általános képletű arilglicin-amid-származékok - ahol Árjelentése adott esetben 1-3-szor 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport,
R, jelentése hidrogénatom,
K, jelentése lehet hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy
3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-4 szénatomos fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-3-szor lehet 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva, vagy norbomilvagy adamantilcsoport, vagy 1-3-szor 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R2-vel együtt egy 3-6 szénatomos alkiléngyűrűt képezhet,
Rs jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R5-tel együtt egy 3-6 szénatomos alkiléngyűrűt képezhet, és m értéke 2 vagy 3 valamint sói és optikai izomerjei a már létező gyógyszerek mellékhatásai nélkül gátolják a hólyag túlzott működését, növelik a hólyag térfogatát.
A fenil- vagy naftilcsoport szubsztituensei lehetnek halogénatom, 1-6 szénatomos szénláncú alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport. Halogénen fluor-, klórvagy brómatomot értünk. A fenti alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak, mint például metil-, etil-, η-propil-, izopopil-, n-butil- és terc-butil-csoport. Az alkoxicsoport, ha 1-3 szénatomos, lehet például metoxi-, etoxi- és n-propoxicsoport. Cikloalkilcsoporton 3-6 szénatomos aliciklusos szénhidrogéncsoportot értünk, például ciklopentil- és ciklohexilcsoportot. Az alkilénláncok 3-6 szénatomosak, és lehetnek tetrametilén- vagy pentametiléncsoport.
Az (1) általános képletű vegyületeket, ahol Ar, Rb R2, R3, R4, R5 és Rg és m jelentése a fenti, a találmány szerint előállíthatjuk oly módon, hogy egy (3) általános képletű vegyületet, ahol R4, R5, Rg és m jelentése a fenti, (2) általános képletű vegyülettel, ahol Ar, Rb R2 és R3 jelentése a fenti, és X jelentése kilépőcsoport, reagáltatunk előnyösen bázis jelenlétében.
A kilépőcsoport lehet halogénatom, alifás szulfoniloxi-csoport, például meziloxi- vagy aromás szulfoniloxi-csoport, például tozil-oxi-csoport.
A reakciót előnyösen 0-150 °C hőmérsékleten, szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetilszulfoxidban, diklór-metánban, kloroformban, benzolban, toluolban vagy xilolban végezzük szervetlen bázis, például alkálifém-hidroxid, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, alkálifém-karbonát, például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, alkálifém-hidrogénkarbonát, például nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát, alkáliföldfém-hidroxid, például magnézium-hidroxid vagy kalcium-hidroxid, fém2
HU 215 846 Β hidrid, például nátrium-hidrid jelenlétében, vagy szerves bázis, például tercier-amin, például piridin jelenlétében végezzük bázisként.
A (4) általános képletű vegyületeket, ahol Ar, Rb R2, R3, R,, R4 és R5, valamint m jelentése a fenti, a találmány szerint úgy is előállíthatjuk, hogy egy (6) általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése a fenti, P jelentése védőcsoport, és n értéke 1 vagy 2, (5) általános képletű vegyületekkel, ahol Ar, Rb R2, R3, R4 jelentése a fenti, reduktíve aminálunk, majd a (7) általános képletű kapott vegyületekben a védőcsoportot eltávolítjuk, ahol Ar, Rb R2, R3, R,, Rs, m és P jelentése a fenti.
Védőcsoportként megemlíthetjük a karboxilát, például etoxi-karbonil és terc-butoxi-karbonil-csoportot.
A reduktív aminálást előnyösen 0-100 °C hőmérsékleten, szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, benzolban vagy dimetil-formamidban végezzük, nemesfém-katalizátor, például palládium-csontszén vagy platina-oxid, nátrium-bór-hidrid, nátrium-cianobórhidrid stb. redukálószer jelenlétében.
A védőcsoport-eltávolítást előnyösen 0-100 °C hőmérsékleten, savas körülmények között triíluor-ecetsawal, sósavval, hidrogén-bromiddal végezhetjük.
Minthogy a találmány szerinti aril-glicin-amid-származékok a karbonilcsoport szomszédságában aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek, legalább két vagy többfajta optikai izomer létezik, valamennyi izomer és elegyeik a találmány tárgyát képezik.
Az optikailag aktív izomerek előállítását illetően egy sót frakcionáltan átkristályosítunk optikailag aktív savval, például 10-kámforszulfonsavval, borkősavval vagy Ο,Ο-dibenzoil-borkősawal megfelelő oldószerből. Előállíthatók sztereoszelektív szintetikus úton is.
Ezenkívül előállíthatók kromatográfiás technológia segítségével királis stacionárius fázis alkalmazásával.
A találmány szerinti új vegyületeket fiziológiásán elfogadható szervetlen savakkal, például sósavval, kénsavval, hidrogén-bromiddal és foszforsavval, vagy szerves savakkal, például maleinsawal, fumársawal, borkősavval, oxálsavval, d-kámforszulfonsavval, D-(+)dibenzoil-borkősawal stb. reagáltatva savaddíciós sókká alakíthatjuk.
Az új vegyületek adagolási formáit tekintve orális adagolás esetében előállíthatunk tablettát, kapszulát, granulátumot, port, szirupot stb., és parenterális adagolásnál említhetők az injekciók és a kúpok stb.
A találmány további részleteit a következő példákban illusztráljuk.
1. referenciapélda
N-Ciklohexil-O-bróm-fenil-acetamid
10,9 g ciklohexil-amin, 11,99 trietil-amin és 200 ml kloroform elegyéhez 23,3 g a-bróm-fenil-acetil-kloridot csepegtetünk 10 perc leforgása alatt jeges hűtés és keverés közben, az elegyet 10 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Hűtés után állni hagyjuk, majd az elegyet 0,5 n 100 ml sósavval és 100 ml, 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd 100 ml telített fiziológiás sóoldattal mossuk, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetát és etanol elegyéből átkristályosítva 12,2 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában. Az anyaglúgot az átkristályosítás után bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Előhívható oldószerként kloroform és etanol 20:1 arányú elegyét használjuk. 13 g további cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában. Össztermelés 85,4%.
Olvadáspont: 126-127 °C.
H-NMR (CDC13) δ: 7,30-7,44 (5H, m), 6,56 (1H, széles s), 5,42 (1H, s), 3,77-3,84 (1H, m), 1,94 (2H, széles s), 1,72-1,74 (2H, széles s), 1,57-1,64 (1H, m), 1,3 5 -1,44 (3H, m), 1,20-1,29 (5H, m).
1. példa
N-Ciklohexil-a- {[2-(terc-butil-amino)-etil]aminoj-fenil-acetamid
2,7>Ί g N-ciklohexil-a-bróm-fenil-acetamid, 2,00 g N-terc-butil-etilén-diamin, 1,12 ml trietil-amin és 30 ml toluol elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 18 óra hosszat. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot alumínium-oxid oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (előhívó oldószer: etil-acetát), majd csökkentett nyomáson bepárolva 1,03 g, 38,9% cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajos termék formájában.
Forráspont: 200 °C 2,666 χ 102 Pa (2,0 Hgmm) nyomáson
Elemanalízis a C20H33N3O képletre számítva: Számított: C%=72,46, H%=10,03, N%=12,68;
Talált: C%=72,33, H%=10,19, N%=12,61.
Tömegspektrum (m/z): 331 (M+), 245, 205, 149. H-NMR (CDClj) δ: 7,27-7,38 (5H, m), 7,12 (1H, s), 4,12 (1H, s), 3,76-3,78 (1H, m), 2,65-2,69 (4H, m), 1,88 (3H, m), 1,58-1,68 (3H, m), 1,34-1,40 (2H, m), 1,16-1,23 (2H, m), 1,08 (9H, s).
2. példa
N,N-Dietil-a-{[2-(terc-butil-amino)-etil]-amino}fenil-acetamid
Az 1. példához hasonlóan 1,60 g, 26,2% cím szerinti vegyületet kapunk sárga olajos termék formájában.
Forráspont: 190 °C 2,666χ 102Pa (0,5 Hgmm) nyomáson
Elemanalízis a C18H31N3O χ 1/9 H2O képletre számítva: Számított: C%=70,32, H%=10,23, N%=13,67; Talált: C%=70,23, H%= 10,30, N%= 13,50.
Tömegspektrum (m/z): 305 (M+), 290, 219 H-NMR (CDClj) δ: 7,27-7,33 (5H, m), 4,44 (1H, s), 3,50-3,55 (1H, m), 3,24-3,33 (2H, m), 3,06-3,12 (1H, m), 2,52-2,73 (4H, m), 1,09-1,12 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,08 (9H, s), 0,98-1,02 (3H, t, J=7,3 Hz).
3. példa
N-terc-Butil-tt.-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}fenil-acetamid
Az 1. példához hasonlóan 10,00 g, 65,5% cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában.
Olvadáspont: 50-52 °C (n-hexán)
Elemanalízis a ClgH31N3Ox 1/10 H2O képletre számítva: Számított: C%=70,78, H%= 10,23, N%= 13,76; Talált: C%=70,44, H%=10,31, N%=13,74.
HU 215 846 Β
Tömegspektrum (m/z): 305 (M+), 205, 163. H-NMR (CDC13) δ: 7,26-7,34 (5H, m), 4,01 (ÍH, s), 2,63-2,65 (2H, m), 2,47-2,56 (6H, m), 1,35 (9H, s), 0,96-1,00 (6H, t, J=7,3 Hz).
4-45. példa
Az 1. példa szerint az alábbi (1) általános képletű vegyületeket állítottuk elő: 1-8. táblázat.
(1) általános képletű vegyületek 1. táblázat
Példa száma | Ar | Rí | Rj | Rj | r4 |
4 | H | ch3ch2- | ch3ch2- | H | |
5 | H | ch3ch2- | ch3ch2- | H | |
6 | H | CHjCH2- | ch3ch2- | H | |
7 | H | CH3CH2- | ch3ch2- | H | |
8 | H | ch3ch2- | ch3ch2- | H | |
9 | H | (CH3)2CH- | H | H | |
10 | H | (CH3)2CH- | (CH3)2CH - | H | |
11 | H | (CH3)2CH- | (CH3)2CH- | H | |
12 | H | (CH3)3C- | H | H | |
13 | ® | H | (CH3)3C- | H | H |
14 | H | (CH3)3C- | H | CH3- |
2. táblázat
Példa száma | r5 | r6 | m | Fp. °C (Hgmm) [x 1,333 102 Pa] | Tömegspektrum m/z |
4 | (CH3)2CH- | H | 2 | 150(0,1) | 291(M’) 219,191 |
5 | CHj- | CHj- | 2 | 245 (0,25) | 277 (M’) 219,177 |
6 | ch3ch2- | ch3ch2- | 2 | 240 (0,2) | 305 (M’) 219,162 |
7 | (CH3)2CH- | (CH3)2CH- | 2 | 225 (0,2) | 333 (M’) 290,233 |
HU 215 846 Β
2. táblázat (folytatás)
Példa száma | r5 | Re | m | Fp. °C (Hgmm) [x 1,33 3 1 02 Pa] | Tömegspektrum m/z |
8 | -(CH2)s- | 2 | 220-250 (0,25) | 317 (M’) 217,162 | |
9 | ch3- | CH3- | 2 | *1 | 263 (M’) 205,177 |
10 | ch3ch2- | ch3ch2- | 2 | 150 (0,3) | r- re S ro |
11 | -(CH2)4- | 2 | 190 (0,25) | 331 (M’) 247,203 | |
12 | (CH3)2CH- | H | 2 | 150 (0,2) | 291 (M’) 191,86 |
13 | (CH3)2C- | H | 2 | 190 (0,9) | 305 (M’) 205,127 |
14 | ch3ch2- | ch3ch2- | 2 | 160 (0,1) | 319 (M’) 304,205 |
* 1: olvadáspont: 89~92 °C
3. táblázat
Példa száma | Ar | R1 | r2 | r3 | r4 |
15 | © | H | (CH3)2C- | H | H |
16 | © | H | (CH3)3C- | H | H |
17 | © | H | (CH3)3C- | ch3- | H |
18 | © | H | (CH3)3C- | ch3- | H |
19 | © | H | (CH3)3C- | ch3- | H |
20 | © | H | (CHj)2CHCH2CH2- | H | H |
21 | © | H | (CH3)2CHCH2CH2- | H | H |
22 | © | H | (CH3)2CHCH2CH2- | H | H |
23 | © | H | (CH3)2CHCH2CH2- | H | H |
24 | © | H | (CH3)3CCH2- | H | H |
25 | © | H | (CH3)3CCH2- | H | H |
HU 215 846 Β
4. táblázat
Példa száma | Rö | m | Fp. °C (Hgmm) [x 1,333 102 Pa] | Tömegspektrum m/z | |
15 | (CH3)2CH- | (CH3)2CH- | 2 | 165 (0,13) | 333 (M’) 318,290 |
16 | -(CH,),- | 2 | *2 | 303 (M’) 319,203 | |
17 | ch3ch2- | ch3ch2- | 2 | 160 (0,15) | 319 (M’) 308,205 |
18 | ch3ch2- | ch2ch2ch- | 2 | 180 (0,2) | 347 (M’) 304,233 |
19 | -(CH2),- | 2 | 170(0,1) | 317 (M’) 276,233 | |
20 | ch2- | ch3- | 2 | 250 (0,3) | 291 (M’) 233,177 |
21 | ch3- | ch3- | 3 | 250 (0,15) | 305 (M’) 177,106 |
22 | ch3ch2- | ch3ch2- | 2 | 245 (0,5) | 319 (M’) 233,205 |
23 | (CH3)2CH- | (CH3)2CH- | 2 | 250 (0,4) | 347 (M’) 304,233 |
24 | (CH3)2CH- | H | 2 | 150 (0,15) | 305 (M’) 233,191 |
25 | CHj- | ch3- | 2 | 245 (0,2) | 291 (M’) 233,177 |
*2: Olvadáspont: 79~81 °C
5. táblázat
Példa száma | Ar | R, | r2 | r3 | r4 |
26 | © | H | CH3CH2C(CH3)2- | H | H |
27 | © | H | CH3CH2C(CH3)2- | H | H |
28 | © | H | [> | H | H |
29 | © | H | D- | H | H |
30 | © | H | O | H | H |
31 | © | H | O | H | H |
32 | © | H | o- | H | ch3- |
33 | © | H | O | H | H |
34 | © | H | 2-Norbomil | H | H |
HU 215 846 Β
5. táblázat (folytatás)
Pclda száma | Ar | R, | r2 | r3 | R4 |
35 | H | 2-Norbomil | H | H | |
36 | H | 2-Norbomil | H | H |
6. táblázat
Példa száma | r5 | Re | m | Fp. °C (Hgmm) [x 1,333 1 02 Pa] | Tömegspektrum m/z |
26 | (CH3)3C- | H | 2 | 210(0,2) | 319 (M’) 233,219 |
27 | CHjCH2- | CH3CH2- | 2 | 160 (0,3) | 319 (M’) 233,163 |
28 | CH3CH2- | CHjCH2- | 2 | 245 (0,8) | 317 (M’) 231,205 |
29 | -(CH2)4- | 2 | 250 (0,3) | 315 (M’) 231,203 | |
30 | CHj- | CHj- | 2 | 200 (0,2) | 303 (M’) 245,177 |
31 | CHjCH2- | CHjCH2- | 2 | 250 (0,3) | 331 (M’) 245,205 |
32 | ch3ch2- | CHjCH2- | 2 | *3 | 345 (M’) 259,188 |
33 | (CHj)2CH- | (CHj)2CH- | 2 | 210(0,1) | 359 (M’) 316,233 |
34 | (CHj)2CH- | H | 2 | 190 (0,1) | 329 (M’) 257,191 |
35 | (CHj)jC- | H | 2 | 200 (0,9) | 343 (M’) 328,257 |
36 | (CHj)2CH- | (CHj)2CH- | 2 | 245 (0,2) | 371 (M’) 328,233 |
*3: Olvadáspont: 103-105 °C
7. táblázat
Példa száma | Ar | Rt | r2 | r3 | r4 |
37 | © | H | 1-Adamantil | H | H |
38 | H | H | H | ||
39 | Θ | H | Φ-CH, | CHj- | H |
40 | H | CHj 0 Tol CHj 0 CH2CH2- | H | H |
HU 215 846 Β
7. táblázat (folytatás)
Példa száma | Ar | R1 | r2 | Rj | Rt |
41 | H | CHj O - ΎοΊ CH3 O ch2ch2- | CHj- | H | |
42 | H | CH2C(CHj)2- | H | H | |
43 | H | (ch3)3c- | H | H | |
44 | H | (CH3)3C- | H | H | |
45 | 'B | H | (CH3)jC- | H | H |
8. táblázat
Példa száma | r5 | Re | m | Fp. °C (Hgmm) [x 1,3 33 1 02 Pa] | Tömegspektrum m/z |
37 | CHjCH2- | CHjCH2- | 2 | *4 | 384 (M’) 298,205 |
38 | ch3ch2- | CHjCH2- | 2 | 230 (0,2) | 339 (M’) 253,205 |
39 | (ch3)2c- | Η | 2 | 190 (0,5) | 353 (M’) 267,255 |
40 | ch3ch2- | CHjCH2- | 2 | 250 (0,2) | 413 (M’) 327,164 |
41 | CHjCH2- | CHjCH2- | 2 | 250 (0,2) | 427 (M’) 341,205 |
42 | ch3ch2- | ch3ch2- | 2 | 200 (0,2) | 381 (M’) 366,205 |
43 | ch3ch2- | ch3ch2- | 2 | 160 (0,6) | 339 (M’) 239,86 |
44 | ch3ch2- | ch3ch2- | 2 | 155(0,7) | 339 (M’) 239,86 |
45 | CHjCH2- | CHjCH2- | 2 | 150(0,6) | 323 (M’) 223,86 |
*4: Olvadáspont: 71~72°C
46. példa
N-Ciklohexil-ü.-{[2-(terc-butil-amino)-etil]aminoffenil-acetamid χ 1 maleát
0,50 g N-ciklohexil-a-{[2-(terc-butil-amino)-etil]amino}-fenil-acetamidot feloldunk 15 ml etil-acetátban, majd hozzáadunk 0,17 g vízmentes maleinsavat és 2 ml etanolt. Melegen feloldjuk, és az oldatot 2 napig hűtőben állni hagyjuk. Miután a kristályok leülepedtek, leszűijük és szárítjuk, 0,32 g, 47,3% cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 152-154 °C.
Elemanalízis a C20H3N3OχC4H4O4 képletre számítva:
Számított: C%=64,39, H%=8,34, N%=9,39;
Talált: C%=64,37, H%=8,36, N%=9,38.
47. példa
N,N-Dietil-a-{[2-(terc-butil-amino)-etil]-amino}fenil-acetamid χ 1 maleát
A 46. példa analógiája 0,50 g, 72,5% cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában.
Olvadáspont: 107-110 °C.
Elemanalízis a C(8H3|N30x C4H4O4 képletre számítva: Számított: C%=62,69, H%=8,37, N%=9,97;
Talált: C%=62,57, H%=8,44, N%=9,80.
HU 215 846 Β
48. példa
N-terc-Butil-a,-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}fenil-acetamid χ 1 rnaleát
A 46. példa szerint 0,45 g, 67,2% cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában.
Olvadáspont: 89-91 °C.
Elemanalízis a C18H3 |N3O χ C4H4O4 képletre számítva :
Számított: C%=62,69, H%=8,37, N%=9,97; Talált: C%=62,63, H%=8,48, N%=9,90.
49-53. példa
A 46. példa szerinti eljárással a (8) általános képletű vegyületeket állítottuk elő a 9. és 10. táblázat szerint.
9. táblázat
Példa száma | r2 | Rj | r5 | R6 | Y | n |
49 | (CH3)3C- | H | ch3ch2- | ch3ch2- | oxálsav | 1 |
50 | (CH3)3C- | H | ch3ch2- | ch3ch2- | D-kámforszulfonsav | 2 |
51 | o- | H | (CH3)3C- | H | oxálsav | 1 |
52 | o | H | (CH3)3C- | H | tumársav | 1 |
53 | o- | H | (CH3)3C- | H | D-(+)-dibenzoil-borkősav | 1 |
10. táblázat
Példa száma | Op. °C | Elemanalízis (%) számított/talált | |||
49 | 113-116 | C; 56,11 55,93 | H; 7,62 7,78 | N; 9,35 9,18 | *1 |
50 | 214-217 | C; 59,27 58,95 | H; 8,24 8,33 | N; 5,46 5,55 | |
51 | 176-178 | C; 61,81 61,99 | H; 8,40 8,34 | N; 9,83 9,79 | *2 |
52 | 120-124 | C; 63,56 63,61 | H; 8,36 8,43 | N; 9,27 9,36 | *2 |
53 | 135*' | C; 65,88 65,72 | H; 6,88 7,00 | N; 6,27 6,08 | *3 |
*1: 1/2 H2O *2: 1/3 H2O *3: 1/6 H2O *4: Bomláspont
2. referenciapélda
N-terc-Butoxi-karbonil-N-terc-butil-glicin
7,24 g N-terc-butoxi-karbonil-N-terc-butil-etanolamin, 13,5 g trietil-amin és 150 ml metilén-klorid elegyéhez 500 ml-es gömblombikban jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk 15,9 g kén-trioxid-piridinkomplexet 150 ml dimetil-formamidban, 10 percig szobahőmérsékleten keveijük, majd az elegyet 1 liter telített fiziológiás sóoldatba öntjük. Miután a metilén-kloridos fázis elkülönül, a vizes fázist éterrel extraháljuk, és az összes szerves fázist egyenes láncú, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélkromatográfiásan tisztítjuk, kloroform és etanol 20:1 arányú elegyével eluáljuk. 6,80 g cím szerinti terméket kapunk halványsárga olajos termék formájában. Kitermelés: 94,8%.
54. példa (S)-N,N-Dietil-2-(2-terc-butil-amino-etil-amino)-2fenil-acetemid χ 1 maleát
Egy középnyomású katalitikus redukció célját szolgáló 100 ml-es edénybe 0,90 g (S)-2-fenil-glicin-dietilamidot 1,80 g N-terc-butoxi-karbonil-N-terc-butilglicinált, 1,06 g 10%-os palládium csontszenet, molekulaszitát, 4A, és 9,03 g aktivált port és 50 ml etanolt töltünk, és 10 óra hosszat hidrogénezünk szobahőmérsékleten 3,6 kg/cm2 kezdeti nyomásnál. Az oldhatatlan anyagokat leszűijük, etanollal mossuk, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz jeges hűtés közben 30 ml trifluorecetsavat adunk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, trifluor-ecetsav-felesleget csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet és 40 ml 28%-os vizes ammóniát adunk, ezt kloroformmal
HU 215 846 Β extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot alumínium-oxid-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, etil-acetáttal eluáljuk, majd maleinsavval kezeljük, és így 300 mg, 39,6% (S)-N,N-dietil-2-(2-terc-butil-aminoetil)-2-fenil-acetamid χ 1 maleátot kapunk színtelen kristályos por formájában.
Olvadáspont: 111 -113 °C (etil-acetát) [a]2D°= +60,88° (c=9,722, EtOH)
Elemanalízis a C,8H3IN3Oχ C4H4O4 képletre számítva: Számított: C%=62,69, H%=8,37, N%=9,97;
Talált: C%=62,38, H%=8,17, N%=9,92.
NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ: 7,34-7,40 (m, 5H), 6,04 (s, 2H), 4,76 (m, 1H), 3,22-3,37 (m, 4H), 2,95-2,96 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,25 (s, 9H), 0,99-1,02 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 0,84-0,88 (t, 3H,
J=6,8Hz).
Az optikailag aktív anyag optikai tisztasága 99,8%-os nagynyomású folyadékkromatográfiás analízissel megállapítva (oszlop: királis cél OD-R).
55-56. példa
Az 54. példa szerint az alábbi (1) általános képletű vegyületeket állítottuk elő a 11. és 12. táblázat szerint.
11. táblázat
Példa száma | Ar | Rí | r2 | Rj | r4 | r5 | Ró | m |
55 | CH, O Tgk | H | ch3ch2- | ch3ch2- | H | (CH3)3C- | H | 2 |
56 | (CH,),CH | H | ch3ch2- | ch3ch2- | H | (CH3)3C- | H | 2 |
57 | H | ch3ch2- | ch3ch2- | H | (CH3)3C- | H | 2 | |
58 | CH3 ^©k | H | ch3ch2- | ch3ch2- | H | (CH3)3c- | H | 2 |
59 | ©k | H | OCH. | H | H | (ch3)3c- | H | 2 |
60 | ©k | H | ch3ch2- | ch3ch2- | H | (CH3)2CH- | H | 2 |
61 | ©k | H | o | H | H | (CH3)2CH- | H | 2 |
62 | ©k | H | t>- | H | H | (CH3)3CH- | H | 2 |
63 | ©k. | H | -(CH2)5- | H | (CH3)3C- | H | 2 | |
64 | ©k | H | D- | H | H | (CH3)3C- | H | 2 |
65 | ©k | H | -(CH2)4- | H | (CH3)3C- | H | 2 | |
66 | ©k | H | ch3ch2- | ch3ch2- | H | (CH3)3C- | H | 2 |
67 | ©k | H | o- | H | H | CH3(CH2)3- | H | 2 |
HU 215 846 Β
12. táblázat
Példa száma | Sztereoforma a 2-helyzetben | Só | Fp. °C (Hgmm) [x 1,333 101 2 Pa] illetve op. (°C)* | Tömegspektrum m/z | Rotációs szöveg °C |
55 | Racemát | - | 230 (0,4) | 335 (M’) 235,220 | - |
56 | Racemát | - | 210(0,5) | 347 (M’) 261,247 | - |
57 | Racemát | - | [88-90] | 355 (M’) 269,255 | - |
58 | Racemát | - | 200 (0,3) | 310(M’) 233,219 | - |
59 | Racemát | - | 230 (0,3) | 355 (M’) 269,240 | - |
60 | S alak | 1 maleinsav | [106-108] | 291 (M’) 219,207 | [cc]d+65,16 (C=0,646 EtOH) |
61 | S alak | 1 maleinsav | [104-106] | 317 (M’) 245,191 | [<x]$+31,46 (C=0,57 EtOH) |
62 | S alak | 1 maleinsav | [151-153] | 289 (M’) 274,205 | [a]2D°+36,75 (C=0,370 EtOH) |
63 | S alak | 1,5 oxálsav | [184-187] | 317 (M’) 231,219 | [a]p+40,87 (C=0,388 DMSO) |
64 | S alak | 1 maleinsav | [142-144] | 317 (M’) 302,231 | [a]jj+40,87 (C=0,564 EtOH) |
65 | S alak | 1 maleinsav | [155-157] | 303 (M’) 217,205 | [cc]2D«+40,52 (C=0,320 EtOH) |
66 | R alak | 1 maleinsav | [111-114] | 305 (M’) 290,205 | [ct]2D°-57,91 (C=0,268 EtOH) |
67 | S alak | 1,5 maleinsav | [157-159] | 331 (M’) 245,205 | [cc]2d°+33,37 (C=0,28 EtOH) |
* A szögletes zárójelben lévő számok.
1. Kísérleti példa
Antikolinergiás izolált tengerimalac-csípöbélen kimutatott hatás cm hosszú hímnemű tengerimalac ileum csípőbélkészítményt 10 ml-es szervfürdőben szuszpendáljuk, melyet Tirod-féle oldattal töltünk fel. A Tirod-oldaton állandóan 95% oxigént és 5% szén-dioxidot tartalmazó gázt engedünk keresztül, és 37 °C hőmérsékleten tartjuk. Az összehúzódást izotóniás készülékkel tintával jegyeztük fel.
Kumulatíve acetil-kolint adagolunk a fürdőhöz, hogy konzisztens dózis reakciógörbét kapjunk, majd a tesztvegyületet különböző koncentrációkban vizsgáltuk az adagolás előtt és után 5 perccel, az acetil-kolin-dózis reakciógörbéjén. Az összehúzódást az acetil-kolinos maximális összehúzódás és a tesztvegyület nélküli összehúzódás arányában fejeztük ki. A tesztvegyület affinitását a muszkarin receptor iránt úgy határoztuk meg, hogy a Schild-féle függvényből kapott pA2 koncentrációvá számítottuk át. Az eredményeket a 13. táblázat tartalmazza.
2. kísérleti példa
Gátló hatás a ritmusos hólyag-összehúzódásra Egy hímnemű patkányt hanyatt helyzetben halotán (2-bróm-2-klór-l,l,l-trifluor-etán) anesztézia alatt rögzítettünk, a húgyhólyagba egy felfújt gumival ellátott katétert vezettünk egy kis bemetszéssel, melyet a hólyag csúcsán hajtottunk végre a középvonal mentén a hasi nyíláson át, és körbe öltve összehúzható varratot alakítottunk ki. A katétert az összevarrt felső hasi részen vezettük ki, és hozzákapcsoltunk egy háromirányú elzárócsapot, melynek egyikéhez egy fecskendőt kapcsoltunk, és a másikhoz a hólyagon belüli nyomás mérésére egy nyomásátvivőt kapcsoltunk. A ritmikus hólyag-összehúzódást úgy idéztük elő, hogy a felfújt gumiba 0,1-0,3 ml vizet juttattunk infúzió útján, és miután a ritmikus hólyag-összehúzódás állandó amplitúdóját megkaptuk, a tesztvegyületet beadagoltuk intraduodenálisan. A gátló hatást a hólyagösszehúzódás amplitúdójának csökkenéséből becsül60 tűk meg.
HU 215 846 Β
3. kísérleti példa
Nyálkaelválasztásra gyakorolt gátló hatás
Hímnemű patkányokat a felső hasi vonalon kissé bemetszettünk, uretán érzéstelenítés alatt, és a tesztvegyületet intraduodenálisan adagoltuk. 30 perccel később szubkután adagoltunk 1 mg/kg pilokarpint. A szájban tartott abszorbens vattán összegyűjtjük a nyálat a pilokarpinadagolás után minden 30 percben 1,5 óra hosszat. Az abszorbens vatta súlyának csökkenéséből becsültük meg a kiválasztást gátló hatást.
A találmány szerinti vegyületek kiváló hólyagszelektivitást mutattak (a nyálelválasztás gátló hatása (ID30)/ritmikus hólyag-összehúzódás gátló hatás (ED3Ü) terodilin-hidrokloridhoz és oxibutinin-hidrokloridhoz mint referenciagyógyszerhez képest. Míg az antikolinergiás hatás a referenciagyógyszerekhez képest 1/5000— 1/8, a hólyagra gyakorolt gátló hatás 1/5-4-szeres. Különösen az 1., 6. és 7. példák szerinti vegyületek hólyagra gyakorolt gátló hatása közelíti meg majdnem az oxibutinin-hidroklorid hatását, de a nyálelválasztásra gyakorolt gátló hatás, azaz a káros mellékhatások egyike 1/6-1/10 gyengeségű volt.
13. táblázat
Antikolinergiás hatás és hólyagszelektivitás
Pclda | Antikolinergiás hatás (pA2: μΜ) | Hólyagszelektivitás. Nyálelválasztásra gyakorolt gátló hatás. Ritmikus összehúzódásra gyakorolt gátló hatás (ED30) |
1. | 0,79 | 5 |
2. | 16 | 6 |
3. | 3,2 | 4 |
4. | 2,0 | 4 |
6. | 2,5 | 3 |
7. | L3 | 4 |
14. | 5,0 | 4 |
41. | 6,3 | 5 |
Terodilin- hidroklorid | 0,10 | 1 |
Oxibutidin- hidroklorid | 0,0013 | 1 |
Ahogy fent leírtuk, a találmány szerinti új aril-glicin-amid-származékok olyan hatást gyakorolnak, melynek segítségével a vizelési rendellenességek gyógyíthatók, mint például a vizeletcsurgás és a gyakori vizelés, anélkül, hogy szájszárazságot, anorézist vagy nehéz vizelési okoznának, melyek a szokásos, ilyen célra alkalmazott gyógyszerek káros mellékhatásai.
Claims (2)
1. Eljárás (1) általános képletű vegyületek - ahol Ar jelentése adott esetben 1-3-szor 1-6 szénatomos alkil- vagy 1 -6 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport,
R, jelentése hidrogénatom,
K, jelentése lehet hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-4 szénatomos fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-3-szor lehet 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva, vagy norbomilvagy adamantilcsoport, vagy 1-3-szor 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport, vagy R2-vel együtt egy 3-6 szénatomos alkiléngyűrűt képezhet,
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R^ jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport vagy R5-tel együtt egy 3-6 szénatomos alkiléngyűrűt képezhet, és m értéke 2 vagy 3 és sóik és optikai izomerjeik előállítására, azzal jellemezve,
a) hogy egy (3) általános képletű vegyületet - ahol
R4, R5 R6 és m jelentése a fenti - egy (2) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Ar, Rb R2, R3 jelentése a fenti és X jelentése kilépőcsoport, előnyösen halogénatom, vagy
b) az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (4) általános képletű vegyületek - ahol Árjelentése adott esetben 1-3-szor 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport,
Rt jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése lehet hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy
3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-4 szénatomos fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-3-szor lehet 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva, vagy norbomilvagy adamantilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és m értéke 2 vagy 3 -, és sói és optikai izomerjei előállítására, egy (6) általános képletű vegyületet - ahol R5 jelentése a fenti, és P jelentése védőcsoport, n értéke 1 vagy 2 és egy redukálószert egy (5) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Ar, Rb R2, R3 és R4 jelentése a fenti, majd a kapott (7) általános képletű vegyületböl a védőcsoportot eltávolítjuk, ahol Ar, R,, R2, R3, R4, R5, m és P jelentése a fenti, majd a fenti a) vagy b) eljárással kapott vegyületet kívánt esetben sóvá és/vagy optikai izomerré alakítjuk.
Elsőbbsége: 1993. 07. 14.
2. Eljárás (1) általános képletű aril-glicinamid-származékok - ahol
Árjelentése adott esetben 1-3-szor 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport,
HU 215 846 Β
R, jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése lehet hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-4 szénatomos fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-3-szor lehet 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva, vagy norbomilvagy adamantilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R5-tel együtt egy 3-6 szénatomos alkiléngyűrűt képezhet, és m értéke 2 vagy 3 5 és sóik és optikai izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (3) általános képletű vegyületet - ahol R4, R5, R^ és m jelentése a fenti - egy (2) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Ar, Rb R2, R3 jelentése a fenti és X jelentése kilépőcsoport, előnyösen
10 halogénatom, és kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá és/vagy optikai izomerré alakítjuk.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP21969992 | 1992-07-27 | ||
JP19688293A JP3429338B2 (ja) | 1992-07-27 | 1993-07-14 | 新規なアリールグリシンアミド誘導体及びその製造法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9302090D0 HU9302090D0 (en) | 1993-10-28 |
HUT64944A HUT64944A (en) | 1994-03-28 |
HU215846B true HU215846B (hu) | 1999-04-28 |
Family
ID=26510045
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HUP9302090A HU215846B (hu) | 1992-07-27 | 1993-07-20 | Eljárás aril-glicin-amid-származékok előállítására |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5439919A (hu) |
EP (1) | EP0581167B1 (hu) |
JP (1) | JP3429338B2 (hu) |
KR (1) | KR100295027B1 (hu) |
AT (1) | ATE143943T1 (hu) |
AU (1) | AU658316B2 (hu) |
CA (1) | CA2101310C (hu) |
DE (1) | DE69305276T2 (hu) |
ES (1) | ES2093332T3 (hu) |
HU (1) | HU215846B (hu) |
TW (1) | TW271435B (hu) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5706027A (en) * | 1985-12-18 | 1998-01-06 | Spacetec Imc Corporation | Force and torque converter for use in a computer input device |
CA2179574A1 (en) * | 1995-06-26 | 1996-12-27 | Tomomi Okada | Substituted piperidine derivative and medicine comprising the same |
US6066672A (en) * | 1996-08-06 | 2000-05-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Amino compounds and angiotensin IV receptor agonists |
US6620438B2 (en) | 2001-03-08 | 2003-09-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists |
DE10111058A1 (de) * | 2001-03-08 | 2002-09-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und NK¶1¶-Rezeptor-Antagonisten |
DE10143009A1 (de) * | 2001-09-03 | 2003-03-20 | Molecular And Clinical Drug Re | Präparat zur Behandlung weiblicher Inkontinenz |
JP4589007B2 (ja) * | 2002-04-12 | 2010-12-01 | ヘンリー ケイ. オバーマイヤー, | 多軸ジョイスティックおよびそのためのトランスデューサー手段 |
CN1668585A (zh) | 2002-07-08 | 2005-09-14 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 用作蝇蕈碱受体拮抗剂的3,6-二取代氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物 |
US7265147B2 (en) | 2002-07-31 | 2007-09-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists |
US7410993B2 (en) | 2002-08-09 | 2008-08-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0] hexane deriviatives useful as muscarinic receptor antagonists |
US7288562B2 (en) | 2002-08-23 | 2007-10-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
JP2006518707A (ja) | 2002-12-10 | 2006-08-17 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | ムスカリン様受容体アンタゴニストとしての3,6−二置換アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン誘導体 |
ATE386738T1 (de) | 2002-12-23 | 2008-03-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Flavaxat-derivate als muscarin-rezeptor antagonisten |
WO2004056767A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists |
US7488748B2 (en) | 2003-01-28 | 2009-02-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
AU2003214520A1 (en) | 2003-04-09 | 2004-11-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
AU2003214535B2 (en) | 2003-04-10 | 2009-09-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
EP1615887A1 (en) | 2003-04-10 | 2006-01-18 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
WO2004089900A1 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists |
US20070203139A1 (en) * | 2004-04-14 | 2007-08-30 | Astrazeneca Ab | Aryl Glycinamide Derivatives And Their Use As Nk1 Antagonists And Serotonin Reuptake Inhibitors |
JP2009512676A (ja) | 2005-10-19 | 2009-03-26 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | ムスカリン性受容体アンタゴニストの医薬組成物 |
EP1889612A3 (en) * | 2006-07-24 | 2008-03-19 | Jan Kees Piet Bruinstroop | Method for controlling micturition |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1269556A (fr) * | 1956-05-14 | 1961-08-18 | Upjohn Co | Procédé de préparation de nu-mono-substituées-alpha-(tertio-aminoalcoyl)-alphaphénylacétamides |
US4783537A (en) * | 1985-11-13 | 1988-11-08 | Pennwalt Corporation | α-(aminoalkyl)-arylacetic acid derivatives |
JPH0783006B2 (ja) * | 1987-12-23 | 1995-09-06 | 株式会社半導体エネルギー研究所 | 薄膜加工方法 |
US5153226A (en) * | 1989-08-31 | 1992-10-06 | Warner-Lambert Company | Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia |
-
1993
- 1993-07-14 JP JP19688293A patent/JP3429338B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-20 EP EP93111592A patent/EP0581167B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-20 ES ES93111592T patent/ES2093332T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-20 AT AT93111592T patent/ATE143943T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-07-20 US US08/093,854 patent/US5439919A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-20 DE DE69305276T patent/DE69305276T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-20 HU HUP9302090A patent/HU215846B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-07-23 TW TW082105885A patent/TW271435B/zh active
- 1993-07-23 AU AU42169/93A patent/AU658316B2/en not_active Ceased
- 1993-07-26 CA CA002101310A patent/CA2101310C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-26 KR KR1019930014143A patent/KR100295027B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU658316B2 (en) | 1995-04-06 |
HU9302090D0 (en) | 1993-10-28 |
HUT64944A (en) | 1994-03-28 |
DE69305276T2 (de) | 1997-04-30 |
CA2101310C (en) | 2001-07-03 |
KR100295027B1 (ko) | 2001-09-17 |
CA2101310A1 (en) | 1994-01-28 |
ES2093332T3 (es) | 1996-12-16 |
AU4216993A (en) | 1994-02-03 |
ATE143943T1 (de) | 1996-10-15 |
JPH0692921A (ja) | 1994-04-05 |
DE69305276D1 (de) | 1996-11-14 |
KR940005534A (ko) | 1994-03-21 |
JP3429338B2 (ja) | 2003-07-22 |
EP0581167B1 (en) | 1996-10-09 |
EP0581167A1 (en) | 1994-02-02 |
US5439919A (en) | 1995-08-08 |
TW271435B (hu) | 1996-03-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU215846B (hu) | Eljárás aril-glicin-amid-származékok előállítására | |
US5705640A (en) | O-carbamoyl-(d)-phenylalaninol compounds, their pharmaceutically useful salts and process for preparing the same | |
AU2006224853B2 (en) | Trifluoromethylbenzamide derivatives and therapeutic uses thereof | |
EP0783490A1 (en) | 1-acyl-4-aliphatylaminopiperidine compounds | |
JP2007537278A (ja) | カルボキサミド系オピオイド化合物 | |
CA2361841C (en) | Mevinolin derivatives | |
JPH0550496B2 (hu) | ||
DK163181B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n'-di(arylalkylen)alkylendiaminer eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
CA3215210A1 (en) | Substituted amide macrocyclic compounds with orexin-2 receptor agonist activity | |
US5420134A (en) | Substituted hexahydrobenzo[A]phenanthridines | |
US5519025A (en) | 4-indolylpiperazinyl derivatives | |
US4032658A (en) | Alkanolamine derivatives | |
NZ231243A (en) | Diphenylalkylamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
EP0273017B1 (en) | N-alkyl derivatives of 2-amino-6,7-dimethoxy tetraline, process for their preparation and pharmaceutical compositions having antihypertensive activity containing same | |
AU694513B2 (en) | Cyclobut-3-ene-1,2-dione derivatives as smooth muscle relaxants | |
JP6500201B2 (ja) | 置換トロパン誘導体 | |
JP3190588B2 (ja) | ヒドロキサム酸化合物 | |
CA2290392C (en) | Salts of optically active sulfoxide derivative | |
US6433174B1 (en) | Process for producing novel naphthyridine derivatives | |
JPS63227582A (ja) | 新規2−(2,3−ジヒドロ−2−オキソ−3−ベンゾフラニル)酢酸誘導体その製造法およびそれを含有する薬学的組成物 | |
GB1575593A (en) | Cycloalkylamines | |
EP0452850A1 (en) | 4-[3-(4-Oxothiazoldinyl)]butynylamines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
CA3219506A1 (en) | Substituted fused bicyclic macrocyclic compounds and related methods of treatment | |
EP0034752A1 (en) | Phenoxyalkane derivative and processes for preparing same | |
CA3219490A1 (en) | Substituted carbamate macrocyclic compounds and related methods of treatment |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |