JP3190588B2 - ヒドロキサム酸化合物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なヒドロキサ
ム酸誘導体及び薬剤学的に許容することのできるその
塩、並びにそれらを含む医薬組成物に関する。これらの
化合物及び医薬組成物は、対象哺乳類、特にヒト治療用
の、鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、鎮咳剤、麻酔剤、神経
保護剤（ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｇｅｎ
ｔ）、あるいは発作又は機能性腸疾病（ｆｕｎｃｔｉｏ
ｎａｌ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ）（例えば、腹
痛）の治療剤として有用である。
ム酸誘導体及び薬剤学的に許容することのできるその
塩、並びにそれらを含む医薬組成物に関する。これらの
化合物及び医薬組成物は、対象哺乳類、特にヒト治療用
の、鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、鎮咳剤、麻酔剤、神経
保護剤（ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｇｅｎ
ｔ）、あるいは発作又は機能性腸疾病（ｆｕｎｃｔｉｏ
ｎａｌ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ）（例えば、腹
痛）の治療剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】オピオ
イド鎮痛剤、例えば、モルヒネは、治療用に有用である
が、それらの使用はそれらの副作用（例えば、薬剤依存
症）のために厳密に制限されている。従って、利便性が
高く、薬剤依存性を起こす傾向が少ない鎮痛剤が要求さ
れている。オピオイドタンパク質及びオピオイドレセプ
ターを発見するために、かなりの薬理学的及び生化学的
な研究が行われてきた。そして、ヒトを含む様々な種の
末梢及び中枢神経における、オピオイドレセプターのサ
ブタイプ、例えば、μ、δ、κの発見は、新しい鎮痛剤
を創ることに関するきっかけを造った。オピオイド鎮痛
剤（例えばモルヒネ）がμ−レセプターアゴニストとし
て作用すると考えられるにつれて、κ−レセプターアゴ
ニストに基づく反応を、μ−レセプターアゴニストに基
づく反応から分けることが研究されてきた。最近、前記
の観点から、κ−選択的アゴニストが報告されている
（例えば、ＥＭＤ−６０４００：Ａ．Ｂａｒｂｅｒ
ら．，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｌｅｄ．Ａｒｃｈ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．，３４５（Ｓｕｐｐｌ．）：Ａｂｓｔ
４５６）。それらの中には、実際に臨床試験で研究され
ているものもある［Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１２，
５２５（１９９２）］。例えば、κ−選択的アゴニスト
が、ヨーロッパ特許ＥＰ０２５４５４５Ｂ１号公報及び
ＥＰ０４８３５８０Ａ２号公報に開示されている。
イド鎮痛剤、例えば、モルヒネは、治療用に有用である
が、それらの使用はそれらの副作用（例えば、薬剤依存
症）のために厳密に制限されている。従って、利便性が
高く、薬剤依存性を起こす傾向が少ない鎮痛剤が要求さ
れている。オピオイドタンパク質及びオピオイドレセプ
ターを発見するために、かなりの薬理学的及び生化学的
な研究が行われてきた。そして、ヒトを含む様々な種の
末梢及び中枢神経における、オピオイドレセプターのサ
ブタイプ、例えば、μ、δ、κの発見は、新しい鎮痛剤
を創ることに関するきっかけを造った。オピオイド鎮痛
剤（例えばモルヒネ）がμ−レセプターアゴニストとし
て作用すると考えられるにつれて、κ−レセプターアゴ
ニストに基づく反応を、μ−レセプターアゴニストに基
づく反応から分けることが研究されてきた。最近、前記
の観点から、κ−選択的アゴニストが報告されている
（例えば、ＥＭＤ−６０４００：Ａ．Ｂａｒｂｅｒ
ら．，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｌｅｄ．Ａｒｃｈ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．，３４５（Ｓｕｐｐｌ．）：Ａｂｓｔ
４５６）。それらの中には、実際に臨床試験で研究され
ているものもある［Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１２，
５２５（１９９２）］。例えば、κ−選択的アゴニスト
が、ヨーロッパ特許ＥＰ０２５４５４５Ｂ１号公報及び
ＥＰ０４８３５８０Ａ２号公報に開示されている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式
（Ｉ）
（Ｉ）
【化２】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、
炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアル
キル基、炭素数２〜４のアルケニル基、（炭素数１〜４
のアルコキシ）−炭素数１〜４のアルキル基、（炭素数
１〜４のアルキルチオ）−炭素数１〜４のアルキル基、
フェニル基、フェニル−炭素数１〜４のアルキル基、ハ
ロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、
（炭素数３〜７のシクロアルキル）−炭素数１〜３のア
ルキル基、又は炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基で
あるか；あるいは、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合してい
る窒素原子と一緒になって、場合により置換されている
ことがあり、飽和又は不飽和であり、３員、４員、５
員、６員、又は７員の、ヘテロ原子１〜２個を含む複素
環式環基を形成するが、但し、前記の複素環式環基はピ
ロリジニル基ではないものとし；Ｒ3は、水素原子、炭
素数１〜４のアルキル基、又はヒドロキシ保護基であ
り；Ａｒは、フェニル基、又はフェニル−炭素数１〜３
のアルキル基であり、ここで、前記のフェニル基、及び
前記のフェニル−炭素数１〜３のアルキル基のフェニル
部分は、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭
素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ
基、（炭素数１〜４のアルコキシ）−炭素数１〜４のア
ルコキシ基、ＣＦ3基、及びカルボキシ−炭素数１〜４
のアルコキシ基から独立して選択した置換基１個以上で
置換されていることがあり；そしてＸは、フェニル基、
ナフチル基、ビフェニル基、インダニル基、ベンゾフラ
ニル基、ベンゾチオフェニル基、１−テトラロン−６−
イル基、炭素数１〜４のアルキレンジオキシ基、ピリジ
ル基、フリル基、又はチエニル基であり、これらの基
は、場合により、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキ
ル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｎ
Ｏ2基、ＣＦ3基、及びＳＯ2ＣＨ3基から選択した置換基
３個以下で置換されていることがある］で表される化合
物及び薬剤学的に許容することのできるその塩を提供す
る。
炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアル
キル基、炭素数２〜４のアルケニル基、（炭素数１〜４
のアルコキシ）−炭素数１〜４のアルキル基、（炭素数
１〜４のアルキルチオ）−炭素数１〜４のアルキル基、
フェニル基、フェニル−炭素数１〜４のアルキル基、ハ
ロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、
（炭素数３〜７のシクロアルキル）−炭素数１〜３のア
ルキル基、又は炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基で
あるか；あるいは、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合してい
る窒素原子と一緒になって、場合により置換されている
ことがあり、飽和又は不飽和であり、３員、４員、５
員、６員、又は７員の、ヘテロ原子１〜２個を含む複素
環式環基を形成するが、但し、前記の複素環式環基はピ
ロリジニル基ではないものとし；Ｒ3は、水素原子、炭
素数１〜４のアルキル基、又はヒドロキシ保護基であ
り；Ａｒは、フェニル基、又はフェニル−炭素数１〜３
のアルキル基であり、ここで、前記のフェニル基、及び
前記のフェニル−炭素数１〜３のアルキル基のフェニル
部分は、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭
素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ
基、（炭素数１〜４のアルコキシ）−炭素数１〜４のア
ルコキシ基、ＣＦ3基、及びカルボキシ−炭素数１〜４
のアルコキシ基から独立して選択した置換基１個以上で
置換されていることがあり；そしてＸは、フェニル基、
ナフチル基、ビフェニル基、インダニル基、ベンゾフラ
ニル基、ベンゾチオフェニル基、１−テトラロン−６−
イル基、炭素数１〜４のアルキレンジオキシ基、ピリジ
ル基、フリル基、又はチエニル基であり、これらの基
は、場合により、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキ
ル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｎ
Ｏ2基、ＣＦ3基、及びＳＯ2ＣＨ3基から選択した置換基
３個以下で置換されていることがある］で表される化合
物及び薬剤学的に許容することのできるその塩を提供す
る。
【０００４】
【発明の実施の形態】前記の化合物及びそれらを含む医
薬組成物は、対象哺乳類、特にヒト治療用の、鎮痛剤、
抗炎症剤、利尿剤、鎮咳剤、麻酔剤、神経保護剤、ある
いは発作又は機能性腸疾病（例えば、腹痛）の治療剤と
して有用である。
薬組成物は、対象哺乳類、特にヒト治療用の、鎮痛剤、
抗炎症剤、利尿剤、鎮咳剤、麻酔剤、神経保護剤、ある
いは発作又は機能性腸疾病（例えば、腹痛）の治療剤と
して有用である。
【０００５】本明細書において「複素環式環基」とは、
少なくとも窒素原子１個、及び炭素原子２〜１６個を含
み、そして更に他のヘテロ原子、例えば、酸素原子又は
硫黄原子を場合により含む環式環、あるいは環系であ
り、モノ−、ビ−、又はトリ−環系、好ましくはモノ環
系を挙げることができる。代表的な例としては、以下の
ものに限定されるものではないが、ピペリジノ基、ピロ
リノ基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジノ基、ア
ゼチジニル基、ヘキサメテンイミノ基、モルホリノ基、
チアモルホリノ基、ピラゾリノ基、ピラゾリジノ基、又
はピペラジニル基を挙げることができ、ピペリジノ基、
ピロリノ基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジノ
基、アゼチジニル基、及び２−ヘキサメテンイミノ基が
好ましい。前記の複素環式環基は、場合により、炭素数
１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭
素数２〜６のアルケニル基、ハロゲン原子（すなわち、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子）、
ベンジル基、置換されたベンジル基、ヒドロキシ基、カ
ルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ジ−炭素数１〜６の
アルキルアミノ基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル
スルホニルアミノ基、メルカプト基、炭素数１〜６のア
ルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル
基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、フェニル
基、フェノキシ基等で置換されていることができる。
少なくとも窒素原子１個、及び炭素原子２〜１６個を含
み、そして更に他のヘテロ原子、例えば、酸素原子又は
硫黄原子を場合により含む環式環、あるいは環系であ
り、モノ−、ビ−、又はトリ−環系、好ましくはモノ環
系を挙げることができる。代表的な例としては、以下の
ものに限定されるものではないが、ピペリジノ基、ピロ
リノ基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジノ基、ア
ゼチジニル基、ヘキサメテンイミノ基、モルホリノ基、
チアモルホリノ基、ピラゾリノ基、ピラゾリジノ基、又
はピペラジニル基を挙げることができ、ピペリジノ基、
ピロリノ基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジノ
基、アゼチジニル基、及び２−ヘキサメテンイミノ基が
好ましい。前記の複素環式環基は、場合により、炭素数
１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭
素数２〜６のアルケニル基、ハロゲン原子（すなわち、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子）、
ベンジル基、置換されたベンジル基、ヒドロキシ基、カ
ルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ジ−炭素数１〜６の
アルキルアミノ基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル
スルホニルアミノ基、メルカプト基、炭素数１〜６のア
ルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル
基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、フェニル
基、フェノキシ基等で置換されていることができる。
【０００６】本発明の化合物の好ましい群は、Ｒ1及び
Ｒ2が、それぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル基又
はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基
であるか；あるいは、Ｒ1及びＲ2が、場合により、ヒド
ロキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、
及び−ＯＹ基（Ｙはヒドロキシ保護基）から選択した置
換基１〜３個で置換されていることがある５員又は６員
の環状アミノ基を形成する、式（Ｉ）で表される化合物
である。好ましいＡｒは、フェニル基又はフェニルエチ
ル基である。これらの中で、好ましいＸは、塩素原子、
メチル基、及びＣＦ3基から選択した置換基３個以下で
置換されているフェニル基、好ましくは３，４−ジクロ
ロフェニル基であり、好ましいＲ3は、水素原子であ
る。
Ｒ2が、それぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル基又
はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基
であるか；あるいは、Ｒ1及びＲ2が、場合により、ヒド
ロキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、
及び−ＯＹ基（Ｙはヒドロキシ保護基）から選択した置
換基１〜３個で置換されていることがある５員又は６員
の環状アミノ基を形成する、式（Ｉ）で表される化合物
である。好ましいＡｒは、フェニル基又はフェニルエチ
ル基である。これらの中で、好ましいＸは、塩素原子、
メチル基、及びＣＦ3基から選択した置換基３個以下で
置換されているフェニル基、好ましくは３，４−ジクロ
ロフェニル基であり、好ましいＲ3は、水素原子であ
る。
【０００７】好ましい本発明の具体的な化合物は、２−
（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
（１−（Ｓ）−フェニル−２−ピペリジノエチル）アセ
トアミド；２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒ
ドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（３−ピ
ロリノエチル）］アセトアミド；２−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フ
ェニル−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
−１−イル）エチル］アセトアミド；２−（３，４−ジ
クロロフェニル）−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
−１−（Ｓ）−フェニルエチル）−Ｎ−ヒドロキシアセ
トアミド；Ｎ−（２−アゼチジニル−１−（Ｓ）−フェ
ニルエチル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（３，４−ジクロ
ロフェニル）アセトアミド；２−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−Ｎ−（２−ヘキサメチレンイミノ−１−
（Ｓ）−フェニルエチル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミ
ド；２−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキ
シ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル］アセト
アミド；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル
−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−
イル）エチル］−２−（２，３，６−トリクロロフェニ
ル）アセトアミド；及び２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−Ｎ−［２−Ｎ’−（２−フルオロエチル）−Ｎ’
−メチルアミノ−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−
ヒドロキシアセトアミドである。
（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
（１−（Ｓ）−フェニル−２−ピペリジノエチル）アセ
トアミド；２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒ
ドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（３−ピ
ロリノエチル）］アセトアミド；２−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フ
ェニル−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
−１−イル）エチル］アセトアミド；２−（３，４−ジ
クロロフェニル）−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
−１−（Ｓ）−フェニルエチル）−Ｎ−ヒドロキシアセ
トアミド；Ｎ−（２−アゼチジニル−１−（Ｓ）−フェ
ニルエチル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（３，４−ジクロ
ロフェニル）アセトアミド；２−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−Ｎ−（２−ヘキサメチレンイミノ−１−
（Ｓ）−フェニルエチル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミ
ド；２−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキ
シ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル］アセト
アミド；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル
−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−
イル）エチル］−２−（２，３，６−トリクロロフェニ
ル）アセトアミド；及び２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−Ｎ−［２−Ｎ’−（２−フルオロエチル）−Ｎ’
−メチルアミノ−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−
ヒドロキシアセトアミドである。
【０００８】最も好ましい本発明の具体的な化合物は、
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−（１−（Ｓ）−フェニル−２−ピペリジノエチル）
アセトアミド；２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ
−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（３
−ピロリノエチル）］アセトアミド；２−（３，４−ジ
クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）
−フェニル−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジン−１−イル）エチル］アセトアミド；及び２−
（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−Ｎ’−（２
−フルオロエチル）−Ｎ’−メチルアミノ−１−（Ｓ）
−フェニルエチル］−Ｎ−ヒドロキシアセトアミドであ
る。
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−（１−（Ｓ）−フェニル−２−ピペリジノエチル）
アセトアミド；２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ
−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（３
−ピロリノエチル）］アセトアミド；２−（３，４−ジ
クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）
−フェニル−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジン−１−イル）エチル］アセトアミド；及び２−
（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−Ｎ’−（２
−フルオロエチル）−Ｎ’−メチルアミノ−１−（Ｓ）
−フェニルエチル］−Ｎ−ヒドロキシアセトアミドであ
る。
【０００９】式（Ｉ）で表される本発明のヒドロキサム
酸化合物は、オピオイドκレセプターに対する有意なア
ゴニスト活性を示す。従って、対象哺乳類、特にヒト治
療用の、鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、鎮咳剤、麻酔剤、
神経保護剤、あるいは発作又は機能性腸疾病（例えば、
腹痛）治療剤として有用である。従って、本発明は、鎮
痛剤、抗炎症剤、鎮咳剤、利尿剤、麻酔剤、神経保護
剤、あるいは発作又は機能性腸疾病治療剤として有用
な、式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的不活性担体
を含む医薬組成物も提供する。
酸化合物は、オピオイドκレセプターに対する有意なア
ゴニスト活性を示す。従って、対象哺乳類、特にヒト治
療用の、鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、鎮咳剤、麻酔剤、
神経保護剤、あるいは発作又は機能性腸疾病（例えば、
腹痛）治療剤として有用である。従って、本発明は、鎮
痛剤、抗炎症剤、鎮咳剤、利尿剤、麻酔剤、神経保護
剤、あるいは発作又は機能性腸疾病治療剤として有用
な、式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的不活性担体
を含む医薬組成物も提供する。
【００１０】更に、本発明は、オピオイドκレセプター
に対するアゴニスト活性が必要である医学的状態である
対象哺乳類治療用の医薬組成物も提供する。また、本発
明は、式（Ｉ）で表される化合物を、オピオイドκレセ
プターに対するアゴニスト活性が必要である医学的状態
である対象哺乳類に、治療有効量で投与することを含
む、前記哺乳類の治療方法も提供する。
に対するアゴニスト活性が必要である医学的状態である
対象哺乳類治療用の医薬組成物も提供する。また、本発
明は、式（Ｉ）で表される化合物を、オピオイドκレセ
プターに対するアゴニスト活性が必要である医学的状態
である対象哺乳類に、治療有効量で投与することを含
む、前記哺乳類の治療方法も提供する。
【００１１】一般合成 本発明の式（Ｉ）で表されるκアゴニストは、多くの方
法で調製することができる。例えば、反応工程式１
法で調製することができる。例えば、反応工程式１
【化３】 に記載の手順に従って容易に調製することができる。
【００１２】式（II）で表される化合物と、式 ＸＣＨ2ＣＯＯＨ で表されるカルボン酸とを反応させ、続いて保護基Ｐを
除去することによって、式（Ｉ）で表されるκアゴニス
ト化合物を調製することができる。これは、通常のアシ
ル化反応であり、当業者に周知の標準的方法により実施
することができる。しかし、式（II）で表される化合物
を、式 ＸＣＨ2ＣＯＯＨ で表される酸によってアシル化する便利な方法には、カ
ルボジイミド化合物の存在下で前記の２種の化合物をカ
ップリングすることが含まれている。特に便利なカルボ
ジイミド化合物は、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミドであり、これを水溶
性カルボジイミド又はＷＳＣ（ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂ
ｌｅ ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）と称することがあ
る。この反応は、−３０〜１００℃、通常０〜３０℃の
温度で、適当な溶媒中で、前記の酸及びアミンの実質的
当量と、カルボジイミドの弱過剰量とを接触させること
により実施する。適当な溶媒には、不活性芳香族炭化水
素、エーテル、ハロゲン化炭化水素、特には、ジクロロ
メタンを挙げることができる。この反応時間は、室温に
て、３０分〜２４時間、通常は、３０分〜３時間であ
る。この生成物は、標準的技法により単離及び精製する
ことができる。
除去することによって、式（Ｉ）で表されるκアゴニス
ト化合物を調製することができる。これは、通常のアシ
ル化反応であり、当業者に周知の標準的方法により実施
することができる。しかし、式（II）で表される化合物
を、式 ＸＣＨ2ＣＯＯＨ で表される酸によってアシル化する便利な方法には、カ
ルボジイミド化合物の存在下で前記の２種の化合物をカ
ップリングすることが含まれている。特に便利なカルボ
ジイミド化合物は、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミドであり、これを水溶
性カルボジイミド又はＷＳＣ（ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂ
ｌｅ ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）と称することがあ
る。この反応は、−３０〜１００℃、通常０〜３０℃の
温度で、適当な溶媒中で、前記の酸及びアミンの実質的
当量と、カルボジイミドの弱過剰量とを接触させること
により実施する。適当な溶媒には、不活性芳香族炭化水
素、エーテル、ハロゲン化炭化水素、特には、ジクロロ
メタンを挙げることができる。この反応時間は、室温に
て、３０分〜２４時間、通常は、３０分〜３時間であ
る。この生成物は、標準的技法により単離及び精製する
ことができる。
【００１３】保護基Ｐ、並びにＲ1、Ｒ2及びＲ3中の任
意の保護基は、選択される特定の保護基に関して適した
方法によって除去される。例えば、典型的な保護基であ
るベンジル基の場合には、接触水素添加により除去する
ことができる。水素添加用の適当な触媒には、Ｐｄ／
Ｃ、パールマン（Ｐｅａｒｌｍａｎ）の触媒、Ｐｄブラ
ック、又はＰｄ／ＢａＳＯ4、特には、１０％Ｐｄ／Ｃ
を挙げることができる。別の便利な保護基は、テトラヒ
ドロピラニル基（ＴＨＰ）である。これは、酸を触媒と
した加水分解によって除去することができる。適当な酸
触媒には、有機酸、無機酸、又はルイス酸、例えば、Ａ
ｃＯＨ（Ａｃはアセチル基である）、ｐ−ＴｓＯＨ（ｐ
−Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基である）、ＨＣｌ、
Ｍｅ2ＡｌＣｌ（Ｍｅはメチル基である）等、特にはＨ
Ｃｌを挙げることができる。
意の保護基は、選択される特定の保護基に関して適した
方法によって除去される。例えば、典型的な保護基であ
るベンジル基の場合には、接触水素添加により除去する
ことができる。水素添加用の適当な触媒には、Ｐｄ／
Ｃ、パールマン（Ｐｅａｒｌｍａｎ）の触媒、Ｐｄブラ
ック、又はＰｄ／ＢａＳＯ4、特には、１０％Ｐｄ／Ｃ
を挙げることができる。別の便利な保護基は、テトラヒ
ドロピラニル基（ＴＨＰ）である。これは、酸を触媒と
した加水分解によって除去することができる。適当な酸
触媒には、有機酸、無機酸、又はルイス酸、例えば、Ａ
ｃＯＨ（Ａｃはアセチル基である）、ｐ−ＴｓＯＨ（ｐ
−Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基である）、ＨＣｌ、
Ｍｅ2ＡｌＣｌ（Ｍｅはメチル基である）等、特にはＨ
Ｃｌを挙げることができる。
【００１４】Ｒ3が炭素数１〜４のアルキル基である式
（Ｉ）で表されるκアゴニスト化合物は、ＯＲ3がヒド
ロキシ基である式（Ｉ）で表される相当する化合物をア
ルキル化することにより調製することができる。前記の
アルキル化は、標準的方法により実施することができ
る。特に便利な方法としては、相転移触媒、例えば、硫
酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの存在下での、
ハロゲン化アルキルを用いた塩基を触媒としたアルキル
化を挙げることができる。
（Ｉ）で表されるκアゴニスト化合物は、ＯＲ3がヒド
ロキシ基である式（Ｉ）で表される相当する化合物をア
ルキル化することにより調製することができる。前記の
アルキル化は、標準的方法により実施することができ
る。特に便利な方法としては、相転移触媒、例えば、硫
酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの存在下での、
ハロゲン化アルキルを用いた塩基を触媒としたアルキル
化を挙げることができる。
【００１５】式（II）で表されるヒドロキシルアミン中
間体は、以下の反応工程式２
間体は、以下の反応工程式２
【化４】 に記載のとおりに調製することができる。式（II）で表
されるヒドロキシルアミン中間体は、アルコール（Ｖ）
を、トリエチルアミンの存在下で塩化メタンスルホニル
で処理し、続いて保護されたヒドロキシルアミン（ＮＨ
2ＯＰ）を加えることによって調製することができる。
この反応は、−３０〜１００℃、通常０〜３０℃の範囲
の温度で、適当な溶媒中で実施する。適当な溶媒には、
不活性芳香族炭化水素、エーテル、ハロゲン化炭化水
素、特には、ジクロロメタンを挙げることができる。こ
の反応時間は、室温にて３０分〜２４時間、通常は３０
分〜３時間である。この生成物は、標準的技法により単
離及び精製することができる。最終化合物としてアシル
化アミン化合物が必要である場合には、適当なエタノー
ルアミン化合物（III）と、式 Ｒ1−Ｌ （Ｌは除去基である）で表される適当な化合物及び式 Ｒ2−Ｌ （Ｌは除去基である）で表される適当な化合物とを反応
させることによってアルコール（Ｖ）を得る。最終化合
物として複素環式化合物が必要である場合には、エタノ
ールアミン化合物（III）を、式 Ｌ−Ｙ−Ｌ （Ｌは除去基であり、Ｙは、適当な架橋員である）で表
される化合物と反応させる。例えば、ピロリノ化合物を
調製する場合には、−Ｙ−は、２−ブテニレンであり、
２−アゼチジニルを調製する場合には、−Ｙ−は、プロ
ピレンであり、２−ヘキサメチレンイミノを調製する場
合には、−Ｙ−は、ヘキサレンである。
されるヒドロキシルアミン中間体は、アルコール（Ｖ）
を、トリエチルアミンの存在下で塩化メタンスルホニル
で処理し、続いて保護されたヒドロキシルアミン（ＮＨ
2ＯＰ）を加えることによって調製することができる。
この反応は、−３０〜１００℃、通常０〜３０℃の範囲
の温度で、適当な溶媒中で実施する。適当な溶媒には、
不活性芳香族炭化水素、エーテル、ハロゲン化炭化水
素、特には、ジクロロメタンを挙げることができる。こ
の反応時間は、室温にて３０分〜２４時間、通常は３０
分〜３時間である。この生成物は、標準的技法により単
離及び精製することができる。最終化合物としてアシル
化アミン化合物が必要である場合には、適当なエタノー
ルアミン化合物（III）と、式 Ｒ1−Ｌ （Ｌは除去基である）で表される適当な化合物及び式 Ｒ2−Ｌ （Ｌは除去基である）で表される適当な化合物とを反応
させることによってアルコール（Ｖ）を得る。最終化合
物として複素環式化合物が必要である場合には、エタノ
ールアミン化合物（III）を、式 Ｌ−Ｙ−Ｌ （Ｌは除去基であり、Ｙは、適当な架橋員である）で表
される化合物と反応させる。例えば、ピロリノ化合物を
調製する場合には、−Ｙ−は、２−ブテニレンであり、
２−アゼチジニルを調製する場合には、−Ｙ−は、プロ
ピレンであり、２−ヘキサメチレンイミノを調製する場
合には、−Ｙ−は、ヘキサレンである。
【００１６】除去基Ｌの例としては、ハロゲン原子、Ｏ
Ｔｓ又はＯＭｓ（Ｍｓはメチルスルホニル基である）を
挙げることができる。このカップリング反応は、好まし
くは適当な塩基の存在下で、適当な不活性溶媒又は希釈
剤、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オ
ン、ジメチルスルホキシド、アセトン、１，２−ジメト
キシエタン、又はテトラヒドロフランの中で、そして例
えば、１０〜１５０℃、通常２０〜１００℃の範囲の温
度で行うのが便利である。式（III）で表される化合物
及び式（IV）で表される化合物は、いずれも公知化合物
であり、それらは公知の方法で調製することができる
か、あるいはそれらは公知化合物と類似しており、公知
の方法と類似の方法で調製することができる。
Ｔｓ又はＯＭｓ（Ｍｓはメチルスルホニル基である）を
挙げることができる。このカップリング反応は、好まし
くは適当な塩基の存在下で、適当な不活性溶媒又は希釈
剤、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オ
ン、ジメチルスルホキシド、アセトン、１，２−ジメト
キシエタン、又はテトラヒドロフランの中で、そして例
えば、１０〜１５０℃、通常２０〜１００℃の範囲の温
度で行うのが便利である。式（III）で表される化合物
及び式（IV）で表される化合物は、いずれも公知化合物
であり、それらは公知の方法で調製することができる
か、あるいはそれらは公知化合物と類似しており、公知
の方法と類似の方法で調製することができる。
【００１７】本発明のヒドロキサム酸化合物には不整中
心があり、それらは種々の立体異性形態又は立体配置で
存在することが可能である。従って、前記の化合物は、
（＋）−及び（−）−の光学的活性形態で別々に、ある
いはそれらの混合物として存在することができる。それ
らすべての形態が本発明の範囲内に含まれる。個々の異
性体は、公知の方法（例えば、最終生成物若しくはその
中間体の調製における光学的選択反応、又はクロマトグ
ラフィー分離）によって得ることができる。
心があり、それらは種々の立体異性形態又は立体配置で
存在することが可能である。従って、前記の化合物は、
（＋）−及び（−）−の光学的活性形態で別々に、ある
いはそれらの混合物として存在することができる。それ
らすべての形態が本発明の範囲内に含まれる。個々の異
性体は、公知の方法（例えば、最終生成物若しくはその
中間体の調製における光学的選択反応、又はクロマトグ
ラフィー分離）によって得ることができる。
【００１８】本発明の式（Ｉ）で表される化合物は塩基
性であり、したがってそれらは酸付加塩を形成するであ
ろう。それら全ての塩は、本発明の範囲内に含まれる。
しかし、哺乳類への投与用には、薬剤学的に許容するこ
とのできる酸付加塩を用いなければならない。前記の酸
付加塩は、標準的方法、例えば、前記の塩基性及び酸性
化合物を実質的当量の比率で、水若しくは有機溶媒（例
えば、メタノール又はエタノール）、又はそれらの混合
物の中で接触させる方法により調製することができる。
前記の塩は、その溶媒を蒸発させることによって単離す
ることができる。形成することのできる典型的な塩は、
塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸
塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香
酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、シュウ酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１’−
メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）
の塩］である。
性であり、したがってそれらは酸付加塩を形成するであ
ろう。それら全ての塩は、本発明の範囲内に含まれる。
しかし、哺乳類への投与用には、薬剤学的に許容するこ
とのできる酸付加塩を用いなければならない。前記の酸
付加塩は、標準的方法、例えば、前記の塩基性及び酸性
化合物を実質的当量の比率で、水若しくは有機溶媒（例
えば、メタノール又はエタノール）、又はそれらの混合
物の中で接触させる方法により調製することができる。
前記の塩は、その溶媒を蒸発させることによって単離す
ることができる。形成することのできる典型的な塩は、
塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸
塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香
酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、シュウ酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１’−
メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）
の塩］である。
【００１９】また、式（Ｉ）で表されるκアゴニスト化
合物の生体前駆体（ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒ）（プロ
ドラッグとも称する）も、本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）で表されるκアゴニストの生体前駆体は、その
κアゴニストの化学的誘導体であり、生物学的系におい
て、容易に変換して式（Ｉ）で表される元の化合物に戻
る。特に、式（Ｉ）で表されるκアゴニストの生体前駆
体は、その生体前駆体が対象哺乳類、例えば、ヒトに投
与されて吸収された後に、式（Ｉ）で表されるその元の
化合物に戻る変換が行われる。例えば、ＯＲ3がヒドロ
キシ基である式（Ｉ）で表される本発明のκアゴニスト
の生体前駆体は、ヒドロキシ基のエステルを製造するこ
とによりを製造することができる。典型的なエステル
は、単純なアルカン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、
酪酸等）のエステルである。更に、ＯＲ3がヒドロキシ
基である場合には、ハロゲン化アシルオキシメチル（例
えば、塩化ピバロイルオキシメチル）との反応によっ
て、そのヒドロキシ基をアシルオキシメチル誘導体（例
えば、ピバロイルオキシメチル誘導体）に変換すること
によって、生体前駆体を製造することができる。
合物の生体前駆体（ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒ）（プロ
ドラッグとも称する）も、本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）で表されるκアゴニストの生体前駆体は、その
κアゴニストの化学的誘導体であり、生物学的系におい
て、容易に変換して式（Ｉ）で表される元の化合物に戻
る。特に、式（Ｉ）で表されるκアゴニストの生体前駆
体は、その生体前駆体が対象哺乳類、例えば、ヒトに投
与されて吸収された後に、式（Ｉ）で表されるその元の
化合物に戻る変換が行われる。例えば、ＯＲ3がヒドロ
キシ基である式（Ｉ）で表される本発明のκアゴニスト
の生体前駆体は、ヒドロキシ基のエステルを製造するこ
とによりを製造することができる。典型的なエステル
は、単純なアルカン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、
酪酸等）のエステルである。更に、ＯＲ3がヒドロキシ
基である場合には、ハロゲン化アシルオキシメチル（例
えば、塩化ピバロイルオキシメチル）との反応によっ
て、そのヒドロキシ基をアシルオキシメチル誘導体（例
えば、ピバロイルオキシメチル誘導体）に変換すること
によって、生体前駆体を製造することができる。
【００２０】式（Ｉ）で表される本発明のκアゴニスト
化合物は、オピオイドκレセプターに対する有意なアゴ
ニスト活性を示し、従って、鎮痛剤、抗炎症剤、鎮咳
剤、利尿剤、麻酔剤、神経保護剤、あるいは発作又は機
能性腸疾病（例えば、腹痛）治療剤が必要な哺乳類、特
にヒト治療用の薬剤として有用である。
化合物は、オピオイドκレセプターに対する有意なアゴ
ニスト活性を示し、従って、鎮痛剤、抗炎症剤、鎮咳
剤、利尿剤、麻酔剤、神経保護剤、あるいは発作又は機
能性腸疾病（例えば、腹痛）治療剤が必要な哺乳類、特
にヒト治療用の薬剤として有用である。
【００２１】式（Ｉ）で表される本発明のκアゴニスト
化合物の活性は、オピオイドレセプター結合活性によっ
て示される。前記の活性は、モルモットの全脳からのホ
モジェネートにおいて、Ｒｅｇｉｎａ，Ａらによって
「Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅｓ．１２：１７１−１８
０，１９９２」に記載されたとおりに、決定することが
できる。簡単に説明すると、標識したリガンド及び供試
化合物の存在下で、２５℃で、３０分間、組織のホモジ
ェネートをインキュベートする。μ−部位を（３Ｈ）−
［Ｄ−Ａｌａ２，ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ−ｏｌ５］エン
ケファリン（ＤＡＭＧＯ）（１ｎＭ）で標識し、δ−部
位を（３Ｈ）−［Ｄ−Ｐｅｎ２，５］エンケファリン
（ＤＰＤＰＥ）（１ｎＭ）で標識し、そしてκ−部位を
（３Ｈ）−ＣＩ−９７７（０．５ｎＭ）で標識する。非
特異的結合は、ＣＩ−９７７（κ）（１μＭ）、ＤＡＭ
ＧＯ（μ）（１μＭ）、及びＤＰＤＰＥ（δ）（１μ
Ｍ）を用いて測定する。データはＣｈｅｎｇ及びＰｒｕ
ｓｏｆｆの式を用いた非直線適合プログラムによって得
られるＩＣ50値として表示する。実施例１〜１４の全て
の化合物は、前記の方法によって試験を行い、良好なκ
−アゴニスト活性を示した。この試験において、試験し
た全ての化合物は、０．０１〜１００ｎＭの範囲の低い
ＩＣ50値を示した。
化合物の活性は、オピオイドレセプター結合活性によっ
て示される。前記の活性は、モルモットの全脳からのホ
モジェネートにおいて、Ｒｅｇｉｎａ，Ａらによって
「Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅｓ．１２：１７１−１８
０，１９９２」に記載されたとおりに、決定することが
できる。簡単に説明すると、標識したリガンド及び供試
化合物の存在下で、２５℃で、３０分間、組織のホモジ
ェネートをインキュベートする。μ−部位を（３Ｈ）−
［Ｄ−Ａｌａ２，ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ−ｏｌ５］エン
ケファリン（ＤＡＭＧＯ）（１ｎＭ）で標識し、δ−部
位を（３Ｈ）−［Ｄ−Ｐｅｎ２，５］エンケファリン
（ＤＰＤＰＥ）（１ｎＭ）で標識し、そしてκ−部位を
（３Ｈ）−ＣＩ−９７７（０．５ｎＭ）で標識する。非
特異的結合は、ＣＩ−９７７（κ）（１μＭ）、ＤＡＭ
ＧＯ（μ）（１μＭ）、及びＤＰＤＰＥ（δ）（１μ
Ｍ）を用いて測定する。データはＣｈｅｎｇ及びＰｒｕ
ｓｏｆｆの式を用いた非直線適合プログラムによって得
られるＩＣ50値として表示する。実施例１〜１４の全て
の化合物は、前記の方法によって試験を行い、良好なκ
−アゴニスト活性を示した。この試験において、試験し
た全ての化合物は、０．０１〜１００ｎＭの範囲の低い
ＩＣ50値を示した。
【００２２】前記のκアゴニスト化合物の活性は、Ｗｈ
ｅｅｌｅｒ−Ａｃｅｔｏ，Ｈらによって「Ｐｓｙｃｈｏ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １０４：３５−４４，１９
９１」に記載されたとおりに、ホルマリン試験によって
も示すこともできる。この試験では、雄性ＳＤラット
（８０〜１００ｇ）に、０．１％メチルセルロース塩水
液（ｓａｌｉｎｅ）又はビヒクル中に溶解した供試化合
物を皮下注射する。３０分後に、２％ホルマリン５０ｍ
ｌを後足に注射する。ホルマリン注射後の１５〜３０分
間の観察時間当たりに、注射した足をなめる回数を測定
し、それぞれのビヒクルグループと比較して％阻害とし
て表示する。
ｅｅｌｅｒ−Ａｃｅｔｏ，Ｈらによって「Ｐｓｙｃｈｏ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １０４：３５−４４，１９
９１」に記載されたとおりに、ホルマリン試験によって
も示すこともできる。この試験では、雄性ＳＤラット
（８０〜１００ｇ）に、０．１％メチルセルロース塩水
液（ｓａｌｉｎｅ）又はビヒクル中に溶解した供試化合
物を皮下注射する。３０分後に、２％ホルマリン５０ｍ
ｌを後足に注射する。ホルマリン注射後の１５〜３０分
間の観察時間当たりに、注射した足をなめる回数を測定
し、それぞれのビヒクルグループと比較して％阻害とし
て表示する。
【００２３】前記のκアゴニストの活性は、Ｈａｙｅ
ｓ，Ａ．Ｇらによって「Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．７９：７３１−７３６，１９８３」に記載されたロ
タロッド（Ｒｏｔａｒｏｄ）試験によっても示すことが
できる。この試験では、回転する棒（直径＝９ｃｍ；回
転率＝５ｒ．ｐ．ｍ．）の上でのバランスをとる能力に
よって雄性ＳＤラット（１００〜１２０ｇ）６〜１０匹
のグループを選択する。次に、選択したラットに、０．
１％メチルセルロース塩水液中に溶解した供試化合物を
皮下注射する。処置から３０分後に、前記の動物たちを
再び試験する；１５０秒の間に２回より多く棒から落下
したラットは運動能力の低下を示しているものとみな
し、その動物のパフォーマンス［すなわち、ロタロッド
上の時間］を記録する。パフォーマンス時間を半減させ
るその薬剤の投与量として定義されるこのＥＤ50値を、
コントロールグループにおいて観察する。
ｓ，Ａ．Ｇらによって「Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．７９：７３１−７３６，１９８３」に記載されたロ
タロッド（Ｒｏｔａｒｏｄ）試験によっても示すことが
できる。この試験では、回転する棒（直径＝９ｃｍ；回
転率＝５ｒ．ｐ．ｍ．）の上でのバランスをとる能力に
よって雄性ＳＤラット（１００〜１２０ｇ）６〜１０匹
のグループを選択する。次に、選択したラットに、０．
１％メチルセルロース塩水液中に溶解した供試化合物を
皮下注射する。処置から３０分後に、前記の動物たちを
再び試験する；１５０秒の間に２回より多く棒から落下
したラットは運動能力の低下を示しているものとみな
し、その動物のパフォーマンス［すなわち、ロタロッド
上の時間］を記録する。パフォーマンス時間を半減させ
るその薬剤の投与量として定義されるこのＥＤ50値を、
コントロールグループにおいて観察する。
【００２４】式（Ｉ）で表される本発明のκアゴニスト
化合物は、経口、非経口、又は局所のいずれの経路によ
っても哺乳類に投与することができる。一般的に、これ
らの化合物は、１日当たり０．０１ｍｇ〜５０ｍｇの範
囲の投与量でヒトに投与することが最も好ましいが、当
然のことながら治療される対象者の体重及び体調、治療
する疾病の状態、並びに選択した個々の投与経路によっ
て変化させることになるであろう。しかし、１日当たり
０．０１ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の投与レ
ベルで、単独又は分割した投与量で、手術後患者におけ
る痛みの治療のためにヒトに用いるのが最も望ましい。
化合物は、経口、非経口、又は局所のいずれの経路によ
っても哺乳類に投与することができる。一般的に、これ
らの化合物は、１日当たり０．０１ｍｇ〜５０ｍｇの範
囲の投与量でヒトに投与することが最も好ましいが、当
然のことながら治療される対象者の体重及び体調、治療
する疾病の状態、並びに選択した個々の投与経路によっ
て変化させることになるであろう。しかし、１日当たり
０．０１ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の投与レ
ベルで、単独又は分割した投与量で、手術後患者におけ
る痛みの治療のためにヒトに用いるのが最も望ましい。
【００２５】本発明の化合物は、単独で、又は薬剤学的
に許容することのできる担体若しくは希釈剤と組み合わ
せて、前記投与経路のいずれによっても投与することが
でき、そして前記の投与は、単回又は複数回の投与で行
うことができる。また特に、本発明の新規治療剤は、広
範で多様な種々の投与形態で投与することができる。す
なわち、種々の薬剤学的に許容することのできる非活性
担体と組み合わせて、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トロ
ーチ、硬質キャンディー、粉剤、噴霧剤、クリーム、軟
膏（ｓａｌｖｅｓ）、坐薬、ゼリー、ジェル、ペース
ト、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｒｎｔ）、水性懸濁
液、注射溶液、エリキシル、シロップなどの形態にする
ことができる。前記の担体には、固体希釈剤又は充填
剤、無菌水性媒体、及び各種の非毒性有機溶媒等が含ま
れる。更に、経口投与用の医薬組成物に、適当に甘味及
び／又は香味を付与することができる。本発明の治療有
効化合物は、一般的に、濃度レベルが５重量％〜７０重
量％、好ましくは１０重量％〜５０重量％の範囲で、前
記の投与形態中に存在させる。
に許容することのできる担体若しくは希釈剤と組み合わ
せて、前記投与経路のいずれによっても投与することが
でき、そして前記の投与は、単回又は複数回の投与で行
うことができる。また特に、本発明の新規治療剤は、広
範で多様な種々の投与形態で投与することができる。す
なわち、種々の薬剤学的に許容することのできる非活性
担体と組み合わせて、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トロ
ーチ、硬質キャンディー、粉剤、噴霧剤、クリーム、軟
膏（ｓａｌｖｅｓ）、坐薬、ゼリー、ジェル、ペース
ト、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｒｎｔ）、水性懸濁
液、注射溶液、エリキシル、シロップなどの形態にする
ことができる。前記の担体には、固体希釈剤又は充填
剤、無菌水性媒体、及び各種の非毒性有機溶媒等が含ま
れる。更に、経口投与用の医薬組成物に、適当に甘味及
び／又は香味を付与することができる。本発明の治療有
効化合物は、一般的に、濃度レベルが５重量％〜７０重
量％、好ましくは１０重量％〜５０重量％の範囲で、前
記の投与形態中に存在させる。
【００２６】経口投与用に、種々の賦形剤、例えば、微
晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸二カルシウム、及びグリシンを含んだ錠剤
を、種々の崩壊剤、例えば、でんぷん（好ましくは、コ
ーン、ポテト、又はタピオカのでんぷん）、アルギン
酸、及び或る種のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐ
ｌｅｘ ｓｉｌｉｃａｔｅ）、並びに顆粒バインダー、
例えば、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、及び
アラビアゴムと一緒に用いることができる。更に、潤滑
剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸
ナトリウム、及びタルクが、錠剤化の目的に、しばしば
非常に有用である。また、同様のタイプの固体組成物
は、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもで
きる；また、これに関連する好ましい材料には、ラクト
ース（又は乳糖）及び高分子ポリエチレングリコールを
挙げることができる。経口投与用に水性懸濁液及び／又
はエリキシルが望ましい場合には、種々の甘味剤又は香
味剤、着色剤又は染料、並びに所望により、乳化剤及び
／又は懸濁剤と、希釈剤、例えば、水、エタノール、プ
ロピレングリコール、グリセリン、及び種々のそれらの
混合物と活性成分とを組み合わせることができる。
晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸二カルシウム、及びグリシンを含んだ錠剤
を、種々の崩壊剤、例えば、でんぷん（好ましくは、コ
ーン、ポテト、又はタピオカのでんぷん）、アルギン
酸、及び或る種のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐ
ｌｅｘ ｓｉｌｉｃａｔｅ）、並びに顆粒バインダー、
例えば、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、及び
アラビアゴムと一緒に用いることができる。更に、潤滑
剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸
ナトリウム、及びタルクが、錠剤化の目的に、しばしば
非常に有用である。また、同様のタイプの固体組成物
は、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもで
きる；また、これに関連する好ましい材料には、ラクト
ース（又は乳糖）及び高分子ポリエチレングリコールを
挙げることができる。経口投与用に水性懸濁液及び／又
はエリキシルが望ましい場合には、種々の甘味剤又は香
味剤、着色剤又は染料、並びに所望により、乳化剤及び
／又は懸濁剤と、希釈剤、例えば、水、エタノール、プ
ロピレングリコール、グリセリン、及び種々のそれらの
混合物と活性成分とを組み合わせることができる。
【００２７】非経口投与用に、ゴマ油若しくはピーナッ
ツ油、又は水性プロピレングリコール中の本発明化合物
の溶液を用いることができる。前記の水溶液は、必要に
応じて適当に緩衝化（好ましくはｐＨ＞８）した方がよ
く、そして液体希釈剤は最初に等張にする。これらの水
溶液は、静脈注射の目的に適している。前記の油性溶液
は、関節内、筋肉内及び皮下注射の目的に適している。
無菌条件下におけるこれら全ての溶液の調製は、当業者
に周知の標準的製剤技術によって容易に行うことができ
る。更に、皮膚の炎症状態の治療の場合には本発明の化
合物を局所的に投与することもでき、標準的製剤慣行に
従ってクリーム、ゼリー、ジェル、ペースト、軟膏（ｏ
ｉｎｔｍｅｎｔｓ）等によって行うことが好ましい。
ツ油、又は水性プロピレングリコール中の本発明化合物
の溶液を用いることができる。前記の水溶液は、必要に
応じて適当に緩衝化（好ましくはｐＨ＞８）した方がよ
く、そして液体希釈剤は最初に等張にする。これらの水
溶液は、静脈注射の目的に適している。前記の油性溶液
は、関節内、筋肉内及び皮下注射の目的に適している。
無菌条件下におけるこれら全ての溶液の調製は、当業者
に周知の標準的製剤技術によって容易に行うことができ
る。更に、皮膚の炎症状態の治療の場合には本発明の化
合物を局所的に投与することもでき、標準的製剤慣行に
従ってクリーム、ゼリー、ジェル、ペースト、軟膏（ｏ
ｉｎｔｍｅｎｔｓ）等によって行うことが好ましい。
【００２８】
【実施例及び製造例】以下、実施例及び製造例によって
本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を
限定するものではない。融点は、Ｂｕｃｈｉマイクロ融
点装置で測定し、修正していない。赤外線吸収スペクト
ル（ＩＲ）は、Ｓｈｉｍａｚｕ赤外分光計（ＩＲ−４７
０）によって測定した。特に断らない限り、1Ｈ及び13
Ｃの原子磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、ＣＤＣｌ3
中で、ＪＥＯＬ ＮＭＲ分光計（ＪＮＭ−ＧＸ２７０，
２７０ＭＨｚ）によって測定し、ピークの位置は、ｐｐ
ｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）（テトラメ
チルシランからダウンフィールド）で表す。ピークの鋭
さは、以下のように示す。ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ
＝三重線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝広幅（ｂｒｏａｄ）。
本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を
限定するものではない。融点は、Ｂｕｃｈｉマイクロ融
点装置で測定し、修正していない。赤外線吸収スペクト
ル（ＩＲ）は、Ｓｈｉｍａｚｕ赤外分光計（ＩＲ−４７
０）によって測定した。特に断らない限り、1Ｈ及び13
Ｃの原子磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、ＣＤＣｌ3
中で、ＪＥＯＬ ＮＭＲ分光計（ＪＮＭ−ＧＸ２７０，
２７０ＭＨｚ）によって測定し、ピークの位置は、ｐｐ
ｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）（テトラメ
チルシランからダウンフィールド）で表す。ピークの鋭
さは、以下のように示す。ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ
＝三重線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝広幅（ｂｒｏａｄ）。
【００２９】製造例１：（Ｒ）−２−ピペリジノ−２−
フェニルエタノール エタノール（１５ｍｌ）中の、（Ｒ）−（−）−２−フ
ェニルグリシノール（６８６ｍｇ，５ｍｍｏｌ）、１，
５−ジブロモペンタン（０．８２ｍｌ，６ｍｍｏｌ）、
及びＫ2ＣＯ3（１．３８ｇ，１０ｍｍｏｌ）の混合懸濁
液を攪拌しながら２３時間還流した。室温まで冷却した
後に、ろ過によって白色の固体を除去し、そしてろ液を
濃縮して、白色固体−油混合物を得た。これをジクロロ
メタン（３０ｍｌ）中に懸濁し、水及び飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、
そして濃縮して黄色透明油１．４２ｇを得た。これをカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル：５０ｇ，ジクロ
ロメタン／メタノール：３０／１〜２０／１）で精製し
て、明黄色透明油として所望の化合物９５５ｍｇ（９３
％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３８−
７．２９（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．１５（２Ｈ，
ｍ），３．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．６
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．２Ｈｚ），３．６１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．１Ｈｚ），３．３０−
１．７０（１Ｈ，ほとんど水平ｂｒ．ｓ），２．６５−
２．４５（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．１５（２Ｈ，
ｍ），１．７０−１．４５（４Ｈ，ｍ），１．４５−
１．３０（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４００ｃｍ-1。
フェニルエタノール エタノール（１５ｍｌ）中の、（Ｒ）−（−）−２−フ
ェニルグリシノール（６８６ｍｇ，５ｍｍｏｌ）、１，
５−ジブロモペンタン（０．８２ｍｌ，６ｍｍｏｌ）、
及びＫ2ＣＯ3（１．３８ｇ，１０ｍｍｏｌ）の混合懸濁
液を攪拌しながら２３時間還流した。室温まで冷却した
後に、ろ過によって白色の固体を除去し、そしてろ液を
濃縮して、白色固体−油混合物を得た。これをジクロロ
メタン（３０ｍｌ）中に懸濁し、水及び飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、
そして濃縮して黄色透明油１．４２ｇを得た。これをカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル：５０ｇ，ジクロ
ロメタン／メタノール：３０／１〜２０／１）で精製し
て、明黄色透明油として所望の化合物９５５ｍｇ（９３
％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３８−
７．２９（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．１５（２Ｈ，
ｍ），３．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．６
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．２Ｈｚ），３．６１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．１Ｈｚ），３．３０−
１．７０（１Ｈ，ほとんど水平ｂｒ．ｓ），２．６５−
２．４５（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．１５（２Ｈ，
ｍ），１．７０−１．４５（４Ｈ，ｍ），１．４５−
１．３０（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４００ｃｍ-1。
【００３０】実施例１：２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−Ｎ−（１−（Ｓ）−フェニル−２−ピペリジノエ
チル）−Ｎ−テトラヒドロピラニルオキシアセトアミド ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の（Ｒ）−２−ピペリジ
ノ−２−フェニルエタノール（０．９４ｇ，４．６ｍｍ
ｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７７ｍｌ，５．５ｍ
ｍｏｌ）の攪拌した溶液に、塩化メタンスルホニル
（０．４３ｍｌ，５．５ｍｍｏｌ）を０℃（氷浴）で滴
下した。０℃〜室温で１６時間攪拌した後に、その反応
混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで
洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮して、
褐色固体と褐色粘性油との混合物１．０７４ｇを得た。
この粗製な塩化物は、精製せずに次の反応で用いた。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４１−
７．２５（５Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．９，８．１Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．１，１３．６Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．９，１３．６Ｈｚ），２．５０−２．４０（４Ｈ，
ｍ），１．６０−１．４８（４Ｈ，ｍ），１．４８−
１．３５（２Ｈ，ｍ）。
ル）−Ｎ−（１−（Ｓ）−フェニル−２−ピペリジノエ
チル）−Ｎ−テトラヒドロピラニルオキシアセトアミド ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の（Ｒ）−２−ピペリジ
ノ−２−フェニルエタノール（０．９４ｇ，４．６ｍｍ
ｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７７ｍｌ，５．５ｍ
ｍｏｌ）の攪拌した溶液に、塩化メタンスルホニル
（０．４３ｍｌ，５．５ｍｍｏｌ）を０℃（氷浴）で滴
下した。０℃〜室温で１６時間攪拌した後に、その反応
混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで
洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮して、
褐色固体と褐色粘性油との混合物１．０７４ｇを得た。
この粗製な塩化物は、精製せずに次の反応で用いた。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４１−
７．２５（５Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．９，８．１Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．１，１３．６Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．９，１３．６Ｈｚ），２．５０−２．４０（４Ｈ，
ｍ），１．６０−１．４８（４Ｈ，ｍ），１．４８−
１．３５（２Ｈ，ｍ）。
【００３１】前記の混合物（１．０６ｇ，４．６ｍｍｏ
ｌ）に、Ｏ−（テトラヒドロピラニル）ヒドロキシルア
ミン（８３２ｍｇ，７．１１ｍｍｏｌ）及びエタノール
（１０ｍｌ）を加え、そしてその混合物を攪拌しながら
０．５時間還流した。溶媒を蒸発させた後に、残さをジ
クロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナト
リウム）し、そして濃縮して、黄色油１．５７ｇを得
た。この粗製なアミンは、精製せずに次の反応で用い
た。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５−
７．２５（５Ｈ，ｍ），６．７５（０．５Ｈ，ｂｒ．
ｓ），５．４８（０．５Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．７５−
４．７０（１Ｈ，ｍ），４．２２（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝３．３，１１．７Ｈｚ），４．１４（０．５Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４．０，１０．３Ｈｚ），４．００−３．８７
（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．４０（１Ｈ，ｍ），２．
７０（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１２．８Ｈ
ｚ），２．７０−２．４５（２．５Ｈ，ｍ；２．５２ｐ
ｐｍで０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１２．８Ｈｚを
含む），２．４０−２．２０（３Ｈ，ｍ；２．３５ｐｐ
ｍで０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．８Ｈｚ及び
２．２４ｐｐｍで０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１３．
２Ｈｚを含む），１．９５−１．１５（１２Ｈ，ｍ）。
ｌ）に、Ｏ−（テトラヒドロピラニル）ヒドロキシルア
ミン（８３２ｍｇ，７．１１ｍｍｏｌ）及びエタノール
（１０ｍｌ）を加え、そしてその混合物を攪拌しながら
０．５時間還流した。溶媒を蒸発させた後に、残さをジ
クロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナト
リウム）し、そして濃縮して、黄色油１．５７ｇを得
た。この粗製なアミンは、精製せずに次の反応で用い
た。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５−
７．２５（５Ｈ，ｍ），６．７５（０．５Ｈ，ｂｒ．
ｓ），５．４８（０．５Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．７５−
４．７０（１Ｈ，ｍ），４．２２（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝３．３，１１．７Ｈｚ），４．１４（０．５Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４．０，１０．３Ｈｚ），４．００−３．８７
（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．４０（１Ｈ，ｍ），２．
７０（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１２．８Ｈ
ｚ），２．７０−２．４５（２．５Ｈ，ｍ；２．５２ｐ
ｐｍで０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１２．８Ｈｚを
含む），２．４０−２．２０（３Ｈ，ｍ；２．３５ｐｐ
ｍで０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．８Ｈｚ及び
２．２４ｐｐｍで０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１３．
２Ｈｚを含む），１．９５−１．１５（１２Ｈ，ｍ）。
【００３２】ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の粗製なア
ミン（１．５６ｇ，４．６ｍｍｏｌ）及び３，４−ジク
ロロフェニル酢酸（１．２６ｇ，６．１５ｍｍｏｌ）の
攪拌した溶液に、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド（略称：ＷＳＣ）
（１．１８ｇ，６．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。
２．５時間攪拌した後に、その反応混合物を水及び飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリ
ウム）し、そして濃縮して、褐色粘性油２．８５ｇを得
た。これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：
１００ｇ，ジクロロメタン／メタノール：２０／１）で
精製して、黄色透明粘性油２．０２７ｇ（８９．７％）
を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４２−
７．１０（７．５Ｈ，ｍ），６．９５（０．５Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），５．８０−５．６０
（１Ｈ，ｍ；５．６４ｐｐｍで０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．８，１１．０Ｈｚを含む），５．３５−５．２５
（０．５Ｈ，ｍ），５．００−４．９０（０．５Ｈ，
ｍ），４．１４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），
４．００−３．８０（２．０Ｈ，ｍ；３．９４ｐｐｍで
０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ及び３．８６ｐｐｍで
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚを含む），３．６８−３．
５５（０．５Ｈ，ｍ），３．５０−３．３５（１Ｈ，
ｍ），３．２２（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１
２．５Ｈｚ），３．１１（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．
０，１２．８Ｈｚ），２．６５−２．４８（３Ｈ，ｍ；
０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．２Ｈｚを含む），
２．４０−２．２５（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．１５
（１２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６７０ｃｍ-1。
ミン（１．５６ｇ，４．６ｍｍｏｌ）及び３，４−ジク
ロロフェニル酢酸（１．２６ｇ，６．１５ｍｍｏｌ）の
攪拌した溶液に、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド（略称：ＷＳＣ）
（１．１８ｇ，６．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。
２．５時間攪拌した後に、その反応混合物を水及び飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリ
ウム）し、そして濃縮して、褐色粘性油２．８５ｇを得
た。これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：
１００ｇ，ジクロロメタン／メタノール：２０／１）で
精製して、黄色透明粘性油２．０２７ｇ（８９．７％）
を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４２−
７．１０（７．５Ｈ，ｍ），６．９５（０．５Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），５．８０−５．６０
（１Ｈ，ｍ；５．６４ｐｐｍで０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．８，１１．０Ｈｚを含む），５．３５−５．２５
（０．５Ｈ，ｍ），５．００−４．９０（０．５Ｈ，
ｍ），４．１４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），
４．００−３．８０（２．０Ｈ，ｍ；３．９４ｐｐｍで
０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ及び３．８６ｐｐｍで
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚを含む），３．６８−３．
５５（０．５Ｈ，ｍ），３．５０−３．３５（１Ｈ，
ｍ），３．２２（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１
２．５Ｈｚ），３．１１（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．
０，１２．８Ｈｚ），２．６５−２．４８（３Ｈ，ｍ；
０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．２Ｈｚを含む），
２．４０−２．２５（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．１５
（１２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６７０ｃｍ-1。
【００３３】実施例２：２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（Ｓ）−フェニル−
２−ピペリジノエチル）アセトアミド ＨＣｌガス溶解メタノール（１５ｍｌ）中の２−（３，
４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−（Ｓ）−フェニル
−２−ピペリジノエチル）−Ｎ−テトラヒドロピラニル
オキシアセトアミド（２．００ｇ，４．０７ｍｍｏｌ）
の溶液を、室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後
に、その残さをアンモニア水溶液で塩基性にし、そして
ジクロロメタン（合計３０ｍｌ）で抽出した。一緒にし
た抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮し
て、褐色油１．４７ｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５
（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４１−７．２４
（６Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，
８．１Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１
１．０Ｈｚ），４．０−３．０（１Ｈ，ほとんど水平ｂ
ｒ．ｓ），３．８８（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），
３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），２．９９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１２．８Ｈｚ），２．６
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１２．８Ｈｚ），２．６
０−２．３０（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．３０（８
Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３１５０，１６５０ｃｍ-1。
ル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（Ｓ）−フェニル−
２−ピペリジノエチル）アセトアミド ＨＣｌガス溶解メタノール（１５ｍｌ）中の２−（３，
４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−（Ｓ）−フェニル
−２−ピペリジノエチル）−Ｎ−テトラヒドロピラニル
オキシアセトアミド（２．００ｇ，４．０７ｍｍｏｌ）
の溶液を、室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後
に、その残さをアンモニア水溶液で塩基性にし、そして
ジクロロメタン（合計３０ｍｌ）で抽出した。一緒にし
た抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮し
て、褐色油１．４７ｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５
（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４１−７．２４
（６Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，
８．１Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１
１．０Ｈｚ），４．０−３．０（１Ｈ，ほとんど水平ｂ
ｒ．ｓ），３．８８（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），
３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），２．９９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１２．８Ｈｚ），２．６
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１２．８Ｈｚ），２．６
０−２．３０（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．３０（８
Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３１５０，１６５０ｃｍ-1。
【００３４】前記の油を、室温で、ＨＣｌガス溶解メタ
ノール（１０ｍｌ）で処理した。次に、その溶媒を蒸発
させた。その残さをジクロロメタン中に溶解し、そして
エーテルを加えて結晶体を得て、これをろ過することに
よって収集し、真空条件下で乾燥して、白色粉末１．０
８７ｇを得た。 ＭＳ ｍ／ｚ：４０６（Ｍ+）。 融点：１８６．２−１８８．３℃。 Ｃ21Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・０．６Ｈ2Ｏに対する 分析理論値：Ｃ，５５．４８；Ｈ，５．８１；Ｎ，６．１６ 実測値 ：Ｃ，５５．３７；Ｈ，５．９０；Ｎ，６．２８。
ノール（１０ｍｌ）で処理した。次に、その溶媒を蒸発
させた。その残さをジクロロメタン中に溶解し、そして
エーテルを加えて結晶体を得て、これをろ過することに
よって収集し、真空条件下で乾燥して、白色粉末１．０
８７ｇを得た。 ＭＳ ｍ／ｚ：４０６（Ｍ+）。 融点：１８６．２−１８８．３℃。 Ｃ21Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・０．６Ｈ2Ｏに対する 分析理論値：Ｃ，５５．４８；Ｈ，５．８１；Ｎ，６．１６ 実測値 ：Ｃ，５５．３７；Ｈ，５．９０；Ｎ，６．２８。
【００３５】製造例２：（Ｒ）−２−（３−ピロリノ）
−２−フェニルエタノール 標記化合物を、製造例１に記載の手順と同様の手順に従
って、（Ｒ）−（−）−フェニルグリシノール及び１，
４−ジクロロ−２−ブテンから調製した（収率＝５４
％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０−
７．２５（５Ｈ，ｍ），５．７７（２Ｈ，ｓ），３．８
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．５０（４Ｈ，ｓ），２．０
５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
−２−フェニルエタノール 標記化合物を、製造例１に記載の手順と同様の手順に従
って、（Ｒ）−（−）−フェニルグリシノール及び１，
４−ジクロロ−２−ブテンから調製した（収率＝５４
％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０−
７．２５（５Ｈ，ｍ），５．７７（２Ｈ，ｓ），３．８
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．５０（４Ｈ，ｓ），２．０
５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【００３６】実施例３：２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−
２−（３−ピロリノエチル）］アセトアミド 標記化合物を、実施例１及び実施例２に記載の手順と同
様の手順に従って、（Ｒ）−２−（３−ピロリノ）−２
−フェニルエタノールから調製した（全収率＝４４．２
％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５０−
７．２５（７Ｈ，ｍ），７．２０−７．１０（１Ｈ，
ｍ），５．７１（２Ｈ，ｓ），５．５９（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．５，１０．６Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１４．３Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７
Ｈｚ），３．６０−３．３５（６Ｈ，ｍ），２．９９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．５Ｈｚ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６７０ｃｍ-1。 ＨＣｌ塩：融点＝１３７．５−１４０．０℃。 ＭＳ ｍ／ｚ：３９０（Ｍ+）。 Ｃ20Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・０．９Ｈ2Ｏに対する 分析理論値：Ｃ，５４．１１；Ｈ，５．１８；Ｎ，６．３１ 実測値 ：Ｃ，５４．６４；Ｈ，５．６９；Ｎ，６．４２。
ル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−
２−（３−ピロリノエチル）］アセトアミド 標記化合物を、実施例１及び実施例２に記載の手順と同
様の手順に従って、（Ｒ）−２−（３−ピロリノ）−２
−フェニルエタノールから調製した（全収率＝４４．２
％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５０−
７．２５（７Ｈ，ｍ），７．２０−７．１０（１Ｈ，
ｍ），５．７１（２Ｈ，ｓ），５．５９（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．５，１０．６Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１４．３Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７
Ｈｚ），３．６０−３．３５（６Ｈ，ｍ），２．９９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．５Ｈｚ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６７０ｃｍ-1。 ＨＣｌ塩：融点＝１３７．５−１４０．０℃。 ＭＳ ｍ／ｚ：３９０（Ｍ+）。 Ｃ20Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・０．９Ｈ2Ｏに対する 分析理論値：Ｃ，５４．１１；Ｈ，５．１８；Ｎ，６．３１ 実測値 ：Ｃ，５４．６４；Ｈ，５．６９；Ｎ，６．４２。
【００３７】製造例３：１−（Ｓ）−フェニル−２−
（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）
エタノール及び２−（Ｒ）−フェニル−２−（１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エタノール エタノール（１０ｍｌ）中の１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジン（６９２ｍｇ，８．３２ｍｍｏｌ）及び
（Ｓ）−（−）−スチレンオキシド（１．００ｇ，８．
３２ｍｍｏｌ）の混合物を、攪拌しながら２．５時間還
流させた。溶媒を蒸発させた後に、残さをカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル：５０ｇ，ジクロロメタン／
メタノール：５０／１〜３０／１）によって精製して、
標記化合物の７：３混合物として無色油１．５４ｇ（９
１．１％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５−
７．２０（５Ｈ，ｍ），５．８５−５．７５（０．６
Ｈ，ｍ），５．７５−５．５８（１．４Ｈ，ｍ），４．
７７（０．７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１０．３Ｈｚ），
４．０１（０．３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１２．５Ｈ
ｚ），３．８０−３．６５（０．６Ｈ，ｍ），３．３０
−２．７２（３．４Ｈ，ｍ），２．６５−２．３０（３
Ｈ，ｍ），２．３０−２．１０（２Ｈ，ｍ）。
（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）
エタノール及び２−（Ｒ）−フェニル−２−（１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エタノール エタノール（１０ｍｌ）中の１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジン（６９２ｍｇ，８．３２ｍｍｏｌ）及び
（Ｓ）−（−）−スチレンオキシド（１．００ｇ，８．
３２ｍｍｏｌ）の混合物を、攪拌しながら２．５時間還
流させた。溶媒を蒸発させた後に、残さをカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル：５０ｇ，ジクロロメタン／
メタノール：５０／１〜３０／１）によって精製して、
標記化合物の７：３混合物として無色油１．５４ｇ（９
１．１％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５−
７．２０（５Ｈ，ｍ），５．８５−５．７５（０．６
Ｈ，ｍ），５．７５−５．５８（１．４Ｈ，ｍ），４．
７７（０．７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１０．３Ｈｚ），
４．０１（０．３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１２．５Ｈ
ｚ），３．８０−３．６５（０．６Ｈ，ｍ），３．３０
−２．７２（３．４Ｈ，ｍ），２．６５−２．３０（３
Ｈ，ｍ），２．３０−２．１０（２Ｈ，ｍ）。
【００３８】実施例４：２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル］−
Ｎ−テトラヒドロピラニルオキシアセトアミド 標記化合物を、実施例１に記載の手順と同様の手順に従
って、１−（Ｓ）−フェニル−２−（１，２，３，６−
テトラヒドロピリジン−１−イル）エタノール及び２−
（Ｒ）−フェニル−２−（１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジン−１−イル）エタノールから調製した（全収
率＝７７％）。 粗製な塩化物誘導体：1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3）δ７．４５−７．２５（５Ｈ，ｍ），５．７
７−５．６８（１Ｈ，ｍ），５．６４−５．５８（１
Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．１
Ｈｚ），３．１５−３．０３（３Ｈ，ｍ；３．１０ｐｐ
ｍにおいて１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１３．６Ｈｚを含
む），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１３．６Ｈ
ｚ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１１．４Ｈ
ｚ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１１．４Ｈ
ｚ），２．２０−２．００（２Ｈ，ｍ）。 標記化合物：1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ７．４５−７．２０（７Ｈ，ｍ），７．１２（０．５
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ），６．９７（０．
５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ），５．８５−
５．６０（３．５Ｈ，ｍ），５．１８（０．５Ｈ，ａｐ
ｐ．ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．００−３．８０（３
Ｈ，ｍ；３．９２ｐｐｍにおいて０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
５．８Ｈｚ及び３．８３ｐｐｍにおいて０．５Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１５．８Ｈｚを含む），３．４１−２．３５（７
Ｈ，ｍ），２．１８−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．０８
−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．１０（６Ｈ，
ｍ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６８５ｃｍ-1。
ル）−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル］−
Ｎ−テトラヒドロピラニルオキシアセトアミド 標記化合物を、実施例１に記載の手順と同様の手順に従
って、１−（Ｓ）−フェニル−２−（１，２，３，６−
テトラヒドロピリジン−１−イル）エタノール及び２−
（Ｒ）−フェニル−２−（１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジン−１−イル）エタノールから調製した（全収
率＝７７％）。 粗製な塩化物誘導体：1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3）δ７．４５−７．２５（５Ｈ，ｍ），５．７
７−５．６８（１Ｈ，ｍ），５．６４−５．５８（１
Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．１
Ｈｚ），３．１５−３．０３（３Ｈ，ｍ；３．１０ｐｐ
ｍにおいて１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１３．６Ｈｚを含
む），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１３．６Ｈ
ｚ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１１．４Ｈ
ｚ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１１．４Ｈ
ｚ），２．２０−２．００（２Ｈ，ｍ）。 標記化合物：1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ７．４５−７．２０（７Ｈ，ｍ），７．１２（０．５
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ），６．９７（０．
５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ），５．８５−
５．６０（３．５Ｈ，ｍ），５．１８（０．５Ｈ，ａｐ
ｐ．ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．００−３．８０（３
Ｈ，ｍ；３．９２ｐｐｍにおいて０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
５．８Ｈｚ及び３．８３ｐｐｍにおいて０．５Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１５．８Ｈｚを含む），３．４１−２．３５（７
Ｈ，ｍ），２．１８−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．０８
−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．１０（６Ｈ，
ｍ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６８５ｃｍ-1。
【００３９】実施例５：２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−
２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イ
ル）エチル］アセトアミド 標記化合物を、実施例２に記載の手順と同様の手順に従
って、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［１−
（Ｓ）−フェニル−２−（１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−テトラヒドロピ
ラニルオキシアセトアミドから調製した（収率＝１００
％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４０−７．２５
（６Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，
８．４Ｈｚ），５．７５−５．６０（２Ｈ，ｍ），５．
５１（１Ｈ，ａｐｐ．ｂｒ．ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），
３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．７０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１１．４，１２．５Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．９，１２．５Ｈｚ），２．７０−２．５０（３Ｈ，
ｍ），２．２０−１．８５（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２００，１６５０ｃｍ-1。 ＨＣｌ塩：融点＝１９１−１９２．５℃。 Ｃ21Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌに対する 分析理論値：Ｃ，５７．０９；Ｈ，５．２５；Ｎ，６．３４ 実測値 ：Ｃ，５６．９７；Ｈ，５．２３；Ｎ，６．３２。
ル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−
２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イ
ル）エチル］アセトアミド 標記化合物を、実施例２に記載の手順と同様の手順に従
って、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［１−
（Ｓ）−フェニル−２−（１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−テトラヒドロピ
ラニルオキシアセトアミドから調製した（収率＝１００
％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４０−７．２５
（６Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，
８．４Ｈｚ），５．７５−５．６０（２Ｈ，ｍ），５．
５１（１Ｈ，ａｐｐ．ｂｒ．ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），
３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．７０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１１．４，１２．５Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．９，１２．５Ｈｚ），２．７０−２．５０（３Ｈ，
ｍ），２．２０−１．８５（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２００，１６５０ｃｍ-1。 ＨＣｌ塩：融点＝１９１−１９２．５℃。 Ｃ21Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌに対する 分析理論値：Ｃ，５７．０９；Ｈ，５．２５；Ｎ，６．３４ 実測値 ：Ｃ，５６．９７；Ｈ，５．２３；Ｎ，６．３２。
【００４０】実施例６：２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−（Ｓ）
−フェニルエチル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド 標記化合物を、製造例３、実施例４、及び実施例５に記
載の手順と同様の手順に従って、ジメチルアミン及び
（Ｓ）−（−）−スチレンオキシドから調製した（全収
率＝１８．９％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４２−
７．２５（７Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１．８，８．１Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．９，１１．４Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．７Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，１４．７Ｈｚ），
３．７１（１Ｈ，ｓ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
１．７，１２．１Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．９，１２．５Ｈｚ），２．２５（６Ｈ，ｓ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３１５０，１６５０ｃｍ-1。 ＨＣｌ塩：融点＝１５３−１５７℃。 ＭＳ ｍ／ｚ：３６６（Ｍ+）。 Ｃ18Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・０．３Ｈ2Ｏに対する 分析理論値：Ｃ，５２．８４；Ｈ，５．３２；Ｎ，６．８５ 実測値 ：Ｃ，５３．２１；Ｈ，５．７２；Ｎ，７．１０。
ル）−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−（Ｓ）
−フェニルエチル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド 標記化合物を、製造例３、実施例４、及び実施例５に記
載の手順と同様の手順に従って、ジメチルアミン及び
（Ｓ）−（−）−スチレンオキシドから調製した（全収
率＝１８．９％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４２−
７．２５（７Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１．８，８．１Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．９，１１．４Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．７Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，１４．７Ｈｚ），
３．７１（１Ｈ，ｓ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
１．７，１２．１Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．９，１２．５Ｈｚ），２．２５（６Ｈ，ｓ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３１５０，１６５０ｃｍ-1。 ＨＣｌ塩：融点＝１５３−１５７℃。 ＭＳ ｍ／ｚ：３６６（Ｍ+）。 Ｃ18Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・０．３Ｈ2Ｏに対する 分析理論値：Ｃ，５２．８４；Ｈ，５．３２；Ｎ，６．８５ 実測値 ：Ｃ，５３．２１；Ｈ，５．７２；Ｎ，７．１０。
【００４１】実施例７：Ｎ−（２−アゼチジニル−１−
（Ｓ）−フェニルエチル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−
（３，４−ジクロロフェニル）アセトアミド 標記化合物を、製造例３、実施例４、及び実施例５に記
載の手順と同様の手順に従って、アゼチジン及び（Ｓ）
−（−）−スチレンオキシドから調製した（全収率＝４
２．５％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４４−
７．１０（８Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．５，９．２Ｈｚ），３．９０−３．１０（１Ｈ，ほ
とんど水平ｂｒ．ｓ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．３Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈ
ｚ），３．３１−３．１０（５Ｈ，ｍ），２．８１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．５Ｈｚ），２．１０−
１．９６（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３１５０，１６５０ｃｍ-1。 ＨＣｌ塩：非晶質固体。 Ｃ19Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・０．６Ｈ2Ｏに対する 分析理論値：Ｃ，５１．３３；Ｈ，５．４９；Ｎ，６．３０ 実測値 ：Ｃ，５１．７７；Ｈ，５．４４；Ｎ，５．８２。
（Ｓ）−フェニルエチル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−
（３，４−ジクロロフェニル）アセトアミド 標記化合物を、製造例３、実施例４、及び実施例５に記
載の手順と同様の手順に従って、アゼチジン及び（Ｓ）
−（−）−スチレンオキシドから調製した（全収率＝４
２．５％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４４−
７．１０（８Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．５，９．２Ｈｚ），３．９０−３．１０（１Ｈ，ほ
とんど水平ｂｒ．ｓ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．３Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈ
ｚ），３．３１−３．１０（５Ｈ，ｍ），２．８１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．５Ｈｚ），２．１０−
１．９６（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３１５０，１６５０ｃｍ-1。 ＨＣｌ塩：非晶質固体。 Ｃ19Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・０．６Ｈ2Ｏに対する 分析理論値：Ｃ，５１．３３；Ｈ，５．４９；Ｎ，６．３０ 実測値 ：Ｃ，５１．７７；Ｈ，５．４４；Ｎ，５．８２。
【００４２】実施例８：２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−Ｎ−（２−ヘキサメチレンイミノ−１−（Ｓ）−
フェニルエチル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド 標記化合物を、製造例３、実施例４、及び実施例５に記
載の手順と同様の手順に従って、ヘキサメチレンイミン
及び（Ｓ）−（−）−スチレンオキシドから調製した
（全収率＝２６．３％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５−
７．１０（８Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．６，１０．６Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
３．９Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈ
ｚ），３．０５−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．８０−
２．５５（５Ｈ，ｍ），１．７０−１．３５（ ８Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３１５０，１６５０ｃｍ-1。 ＨＣｌ塩：融点＝１６５−１６８℃。 ＭＳ ｍ／ｚ：４２０（Ｍ+）。 Ｃ22Ｈ26Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・０．７Ｈ2Ｏに対する 分析理論値：Ｃ，５６．１７；Ｈ，６．０８；Ｎ，５．９５ 実測値 ：Ｃ，５５．９０；Ｈ，５．９４；Ｎ，６．２４。
ル）−Ｎ−（２−ヘキサメチレンイミノ−１−（Ｓ）−
フェニルエチル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド 標記化合物を、製造例３、実施例４、及び実施例５に記
載の手順と同様の手順に従って、ヘキサメチレンイミン
及び（Ｓ）−（−）−スチレンオキシドから調製した
（全収率＝２６．３％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５−
７．１０（８Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．６，１０．６Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
３．９Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈ
ｚ），３．０５−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．８０−
２．５５（５Ｈ，ｍ），１．７０−１．３５（ ８Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３１５０，１６５０ｃｍ-1。 ＨＣｌ塩：融点＝１６５−１６８℃。 ＭＳ ｍ／ｚ：４２０（Ｍ+）。 Ｃ22Ｈ26Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・０．７Ｈ2Ｏに対する 分析理論値：Ｃ，５６．１７；Ｈ，６．０８；Ｎ，５．９５ 実測値 ：Ｃ，５５．９０；Ｈ，５．９４；Ｎ，６．２４。
【００４３】実施例９：２−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−
２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イ
ル）エチル］アセトアミド 標記化合物を、製造例３、実施例４、及び実施例５に記
載の手順と同様の手順に従って、１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン及び（Ｓ）−（−）−スチレンオキシ
ドから調製した（全収率＝４７．５％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５−
７．２４（６Ｈ，ｍ），７．２０−７．０７（２Ｈ，
ｍ），５．８０−５．６０（３Ｈ，ｍ），４．１８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１６．１Ｈｚ），３．２５−３．００（３Ｈ，ｍ），
２．９０−２．７３（２Ｈ，ｍ；２．８３ｐｐｍにおい
て１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１２．５Ｈｚを含む），
２．７０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．１０
（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，１６１０ｃｍ-1。 ＨＣｌ塩：融点＝１９７−１９９℃。 ＭＳ ｍ／ｚ：４０４（Ｍ+）。 Ｃ21Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌに対する 分析理論値：Ｃ，５７．０９；Ｈ，５．２５；Ｎ，６．３４ 実測値 ：Ｃ，５６．９５；Ｈ，５．２１３；Ｎ，６．３３。
ル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−
２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イ
ル）エチル］アセトアミド 標記化合物を、製造例３、実施例４、及び実施例５に記
載の手順と同様の手順に従って、１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン及び（Ｓ）−（−）−スチレンオキシ
ドから調製した（全収率＝４７．５％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５−
７．２４（６Ｈ，ｍ），７．２０−７．０７（２Ｈ，
ｍ），５．８０−５．６０（３Ｈ，ｍ），４．１８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１６．１Ｈｚ），３．２５−３．００（３Ｈ，ｍ），
２．９０−２．７３（２Ｈ，ｍ；２．８３ｐｐｍにおい
て１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１２．５Ｈｚを含む），
２．７０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．１０
（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，１６１０ｃｍ-1。 ＨＣｌ塩：融点＝１９７−１９９℃。 ＭＳ ｍ／ｚ：４０４（Ｍ+）。 Ｃ21Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌに対する 分析理論値：Ｃ，５７．０９；Ｈ，５．２５；Ｎ，６．３４ 実測値 ：Ｃ，５６．９５；Ｈ，５．２１３；Ｎ，６．３３。
【００４４】実施例１０：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−
（Ｓ）−フェニル−２−（１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジン−１−イル）エチル］−２−（２，３，６−
トリクロロフェニル）アセトアミド 標記化合物を、製造例３、実施例４、及び実施例５に記
載の手順と同様の手順に従って、１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン及び（Ｓ）−（−）−スチレンオキシ
ドから調製した（全収率＝５０．３％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５−
７．２０（７Ｈ，ｍ），５．８５−５．６５（３Ｈ，
ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），４．
２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），３．３０−３．
０５（３Ｈ，ｍ），２．９１−２．８０（２Ｈ，ｍ；
２．８７ｐｐｍにおいて１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１
２．８Ｈｚを含む），２．７５−２．６５（１Ｈ，
ｍ），２．３０−２．２０（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３００，１６５０ｃｍ-1。 ＨＣｌ塩：融点＝１８９−１９２℃。 ＭＳ ｍ／ｚ：４３８（Ｍ+）。 Ｃ21Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌに対する 分析理論値：Ｃ，５２．９６；Ｈ，４．６６；Ｎ，５．８８ 実測値 ：Ｃ，５２．９５；Ｈ，４．５０；Ｎ，５．９０。
（Ｓ）−フェニル−２−（１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジン−１−イル）エチル］−２−（２，３，６−
トリクロロフェニル）アセトアミド 標記化合物を、製造例３、実施例４、及び実施例５に記
載の手順と同様の手順に従って、１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン及び（Ｓ）−（−）−スチレンオキシ
ドから調製した（全収率＝５０．３％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５−
７．２０（７Ｈ，ｍ），５．８５−５．６５（３Ｈ，
ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），４．
２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），３．３０−３．
０５（３Ｈ，ｍ），２．９１−２．８０（２Ｈ，ｍ；
２．８７ｐｐｍにおいて１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１
２．８Ｈｚを含む），２．７５−２．６５（１Ｈ，
ｍ），２．３０−２．２０（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３００，１６５０ｃｍ-1。 ＨＣｌ塩：融点＝１８９−１９２℃。 ＭＳ ｍ／ｚ：４３８（Ｍ+）。 Ｃ21Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌに対する 分析理論値：Ｃ，５２．９６；Ｈ，４．６６；Ｎ，５．８８ 実測値 ：Ｃ，５２．９５；Ｈ，４．５０；Ｎ，５．９０。
【００４５】実施例１１：Ｎ−［２−（Ｎ’−アリル−
Ｎ’−メチルアミノ）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］
−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ
アセトアミド 標記化合物を、製造例３、実施例４、及び実施例５に記
載の手順と同様の手順に従って、アリルメチルアミン及
び（Ｓ）−（−）−スチレンオキシドから調製した（全
収率＝４２．１％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５−
７．２５（７Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１．８，８．４Ｈｚ），５．７５−５．５５（２Ｈ，
ｍ），５．２５−５．１０（２Ｈ，ｍ；５．１６ｐｐｍ
において１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１６．９Ｈｚを含
む），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．
７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．１５−２．
９０（３Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．
９，１２．８Ｈｚ），２．２１（３Ｈ，ｓ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３１５０，１６５０ｃｍ-1。 ＨＣｌ塩：非晶質固体。 ＭＳ ｍ／ｚ：３９３（Ｍ+＋１）。 Ｃ20Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・０．３Ｈ2Ｏに対する 分析理論値：Ｃ，５５．２０；Ｈ，５．４７；Ｎ，６．４４ 実測値 ：Ｃ，５５．２５；Ｈ，５．７０；Ｎ，６．３０。
Ｎ’−メチルアミノ）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］
−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ
アセトアミド 標記化合物を、製造例３、実施例４、及び実施例５に記
載の手順と同様の手順に従って、アリルメチルアミン及
び（Ｓ）−（−）−スチレンオキシドから調製した（全
収率＝４２．１％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５−
７．２５（７Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１．８，８．４Ｈｚ），５．７５−５．５５（２Ｈ，
ｍ），５．２５−５．１０（２Ｈ，ｍ；５．１６ｐｐｍ
において１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１６．９Ｈｚを含
む），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．
７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．１５−２．
９０（３Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．
９，１２．８Ｈｚ），２．２１（３Ｈ，ｓ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３１５０，１６５０ｃｍ-1。 ＨＣｌ塩：非晶質固体。 ＭＳ ｍ／ｚ：３９３（Ｍ+＋１）。 Ｃ20Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・０．３Ｈ2Ｏに対する 分析理論値：Ｃ，５５．２０；Ｈ，５．４７；Ｎ，６．４４ 実測値 ：Ｃ，５５．２５；Ｈ，５．７０；Ｎ，６．３０。
【００４６】製造例４：塩酸２−フルオロエチルメチル
アミン ＤＭＦ（５ｍｌ）中のベンジルメチルアミン（６０６ｍ
ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％オイル懸濁
液，２４０ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５分間
攪拌した後に、前記の反応混合物に、１−ブロモ−２−
フルオロエタン（０．５６ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ）を室
温で加えた。２時間攪拌した後に、その反応混合物を水
（５０ｍｌ）中に注ぎ、そしてエーテル（３０ｍｌ×
２）で抽出した。一緒にした抽出物を水で洗浄し、乾燥
（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして濃縮して、油
１．０１ｇを得た。これを、カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル：４０ｇ，ジクロロメタン／メタノール：
５０／１）によって精製して、無色油５７７ｍｇ（６９
％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０−
７．２０（５Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝
５．１，４７．６Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｓ），２．
７３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．１，２６．７Ｈｚ），２．
３０（３Ｈ，ｓ）。
アミン ＤＭＦ（５ｍｌ）中のベンジルメチルアミン（６０６ｍ
ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％オイル懸濁
液，２４０ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５分間
攪拌した後に、前記の反応混合物に、１−ブロモ−２−
フルオロエタン（０．５６ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ）を室
温で加えた。２時間攪拌した後に、その反応混合物を水
（５０ｍｌ）中に注ぎ、そしてエーテル（３０ｍｌ×
２）で抽出した。一緒にした抽出物を水で洗浄し、乾燥
（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして濃縮して、油
１．０１ｇを得た。これを、カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル：４０ｇ，ジクロロメタン／メタノール：
５０／１）によって精製して、無色油５７７ｍｇ（６９
％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０−
７．２０（５Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝
５．１，４７．６Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｓ），２．
７３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．１，２６．７Ｈｚ），２．
３０（３Ｈ，ｓ）。
【００４７】このベンジル−２−フルオロエチルメチル
アミン（５７７ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を、メタノー
ル（１０ｍｌ）中の炭素上１０％パラジウム（５８ｍ
ｇ）及びＨＣｌガス溶解メタノール（５ｍｌ）を用いて
水素添加した。セライトろ過によって触媒を除去した後
に、ろ液を濃縮して、緑色結晶体として標記化合物４０
２ｍｇ（１００％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ４．７４
（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝４９．１Ｈｚ），３．３７（２
Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝２６．７Ｈｚ），２．７５（３Ｈ，
ｓ）。
アミン（５７７ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を、メタノー
ル（１０ｍｌ）中の炭素上１０％パラジウム（５８ｍ
ｇ）及びＨＣｌガス溶解メタノール（５ｍｌ）を用いて
水素添加した。セライトろ過によって触媒を除去した後
に、ろ液を濃縮して、緑色結晶体として標記化合物４０
２ｍｇ（１００％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ４．７４
（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝４９．１Ｈｚ），３．３７（２
Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝２６．７Ｈｚ），２．７５（３Ｈ，
ｓ）。
【００４８】実施例１２：２−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−Ｎ−［２−Ｎ’−（２−フルオロエチル）−
Ｎ’−メチルアミノ−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−
Ｎ−ヒドロキシアセトアミド 標記化合物を、製造例３、実施例４、及び実施例５に記
載の手順と同様の手順に従って、２−フルオロエチルメ
チルアミン及び（Ｓ）−（−）−スチレンオキシドから
調製した（全収率＝３５％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４０−７．２５
（６Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，
８．４Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１
１．４Ｈｚ），４．６３−４．２８（２Ｈ，ｍ），３．
８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．７４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１１．７，１２．５Ｈｚ），２．９０−２．６０
（３Ｈ，ｍ；２．７８ｐｐｍにおいて１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．２，１２．５Ｈｚを含む），２．２９（３Ｈ，
ｓ）。ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３２００，１６５０，１６３
０ｃｍ-1。 ＨＣｌ塩：融点＝１３２−１３３℃。 ＭＳ ｍ／ｚ：３９９（Ｍ+＋１）。 Ｃ19Ｈ21Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ2・ＨＣｌに対する 分析理論値：Ｃ，５２．３７；Ｈ，５．０９；Ｎ，６．４３ 実測値 ：Ｃ，５２．２３；Ｈ，５．０４；Ｎ，６．３５。
ニル）−Ｎ−［２−Ｎ’−（２−フルオロエチル）−
Ｎ’−メチルアミノ−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−
Ｎ−ヒドロキシアセトアミド 標記化合物を、製造例３、実施例４、及び実施例５に記
載の手順と同様の手順に従って、２−フルオロエチルメ
チルアミン及び（Ｓ）−（−）−スチレンオキシドから
調製した（全収率＝３５％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４０−７．２５
（６Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，
８．４Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１
１．４Ｈｚ），４．６３−４．２８（２Ｈ，ｍ），３．
８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．７４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１１．７，１２．５Ｈｚ），２．９０−２．６０
（３Ｈ，ｍ；２．７８ｐｐｍにおいて１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．２，１２．５Ｈｚを含む），２．２９（３Ｈ，
ｓ）。ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３２００，１６５０，１６３
０ｃｍ-1。 ＨＣｌ塩：融点＝１３２−１３３℃。 ＭＳ ｍ／ｚ：３９９（Ｍ+＋１）。 Ｃ19Ｈ21Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ2・ＨＣｌに対する 分析理論値：Ｃ，５２．３７；Ｈ，５．０９；Ｎ，６．４３ 実測値 ：Ｃ，５２．２３；Ｈ，５．０４；Ｎ，６．３５。
【００４９】製造例５：Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ
−メチルアミン ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のベンジルメチルアミン（１．２
１ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％オイル
懸濁液，４４０ｍｇ，１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。
１０分間攪拌した後に、前記の反応混合物に、クロロメ
チルシクロプロパン（１．００ｇ，１１ｍｍｏｌ）を室
温で加えた。４１時間攪拌した後に、その反応混合物を
水中に注ぎ、そしてエーテル（３０ｍｌ×３）で抽出し
た。一緒にした抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥
（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして濃縮して、油
１．８３ｇを得た。これを、カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル：４０ｇ，ジクロロメタン／メタノール：
３０／１）によって精製して、無色油４８５ｍｇ（２
７．７％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０−
７．２０（５Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），２．２
８（３Ｈ，ｓ），２．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），１．００−０．８５（１Ｈ，ｍ），０．５５−
０．４７（２Ｈ，ｍ），０．１５−０．０６（２Ｈ，
ｍ）。 このベンジルシクロプロピルメチルメチルアミン（４７
０ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍｌ）
中の炭素上１０％パラジウム（４７ｍｇ）を用いて水素
添加した。セライトろ過によって触媒を除去した後に、
ろ液を次の反応に用いた。
−メチルアミン ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のベンジルメチルアミン（１．２
１ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％オイル
懸濁液，４４０ｍｇ，１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。
１０分間攪拌した後に、前記の反応混合物に、クロロメ
チルシクロプロパン（１．００ｇ，１１ｍｍｏｌ）を室
温で加えた。４１時間攪拌した後に、その反応混合物を
水中に注ぎ、そしてエーテル（３０ｍｌ×３）で抽出し
た。一緒にした抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥
（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして濃縮して、油
１．８３ｇを得た。これを、カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル：４０ｇ，ジクロロメタン／メタノール：
３０／１）によって精製して、無色油４８５ｍｇ（２
７．７％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０−
７．２０（５Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），２．２
８（３Ｈ，ｓ），２．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），１．００−０．８５（１Ｈ，ｍ），０．５５−
０．４７（２Ｈ，ｍ），０．１５−０．０６（２Ｈ，
ｍ）。 このベンジルシクロプロピルメチルメチルアミン（４７
０ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍｌ）
中の炭素上１０％パラジウム（４７ｍｇ）を用いて水素
添加した。セライトろ過によって触媒を除去した後に、
ろ液を次の反応に用いた。
【００５０】実施例１３：Ｎ−（２−Ｎ’−シクロプロ
ピルメチル−Ｎ’−メチルアミノ−１−（Ｓ）−フェニ
ルエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−
ヒドロキシアセトアミド 標記化合物を、製造例３、実施例４、及び実施例５に記
載の手順と同様の手順に従って、シクロプロピルメチル
メチルアミン及び（Ｓ）−（−）−スチレンオキシドか
ら調製した（全収率＝２３．６％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４０−７．２５
（６Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，
８．４Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１
１．３Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈ
ｚ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．
１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１２．８Ｈｚ），
２．２７（５Ｈ，ｂｒ．ｓ），０．８５−０．７０（１
Ｈ，ｍ），０．６５−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．１８
−０．０５（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３１５０，１６５０ｃｍ-1。 ＨＣｌ塩：非晶質固体。 ＭＳ ｍ／ｚ：４０７（Ｍ+＋１）。 Ｃ21Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・０．３Ｈ2Ｏに対する 分析理論値：Ｃ，５６．１５；Ｈ，５．７４；Ｎ，６．２４ 実測値 ：Ｃ，５６．０１；Ｈ，５．８７；Ｎ，６．２３。
ピルメチル−Ｎ’−メチルアミノ−１−（Ｓ）−フェニ
ルエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−
ヒドロキシアセトアミド 標記化合物を、製造例３、実施例４、及び実施例５に記
載の手順と同様の手順に従って、シクロプロピルメチル
メチルアミン及び（Ｓ）−（−）−スチレンオキシドか
ら調製した（全収率＝２３．６％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４０−７．２５
（６Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，
８．４Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１
１．３Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈ
ｚ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．
１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１２．８Ｈｚ），
２．２７（５Ｈ，ｂｒ．ｓ），０．８５−０．７０（１
Ｈ，ｍ），０．６５−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．１８
−０．０５（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３１５０，１６５０ｃｍ-1。 ＨＣｌ塩：非晶質固体。 ＭＳ ｍ／ｚ：４０７（Ｍ+＋１）。 Ｃ21Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・０．３Ｈ2Ｏに対する 分析理論値：Ｃ，５６．１５；Ｈ，５．７４；Ｎ，６．２４ 実測値 ：Ｃ，５６．０１；Ｈ，５．８７；Ｎ，６．２３。
【００５１】製造例６：Ｎ−メチル−Ｎ−２−（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）エチルアミン 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）中の２−メ
チルアミノエタノール（７５１ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）の
溶液に、クロロ蟻酸ベンジル（２．１４ｍｌ，１５ｍｍ
ｏｌ）を室温で滴下した。５時間攪拌した後に、前記の
反応混合物を、ジクロロメタン（２０ｍｌ×２）で抽出
した。抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮
して、油３．１４ｇを得た。これを、カラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル：１００ｇ，ジクロロメタン／メ
タノール：３０／１）によって精製して、無色油２．０
７９ｇ（９９．３％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０−
７．３０（５Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），３．８
５−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．４０（２
Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ）。
トラヒドロピラニルオキシ）エチルアミン 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）中の２−メ
チルアミノエタノール（７５１ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）の
溶液に、クロロ蟻酸ベンジル（２．１４ｍｌ，１５ｍｍ
ｏｌ）を室温で滴下した。５時間攪拌した後に、前記の
反応混合物を、ジクロロメタン（２０ｍｌ×２）で抽出
した。抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮
して、油３．１４ｇを得た。これを、カラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル：１００ｇ，ジクロロメタン／メ
タノール：３０／１）によって精製して、無色油２．０
７９ｇ（９９．３％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０−
７．３０（５Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），３．８
５−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．４０（２
Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ）。
【００５２】ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の、前記の
アルコール誘導体（２．０７ｇ，９．８９ｍｍｏｌ）、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．８ｍｌ，１９．
８ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウ
ム（２０１ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温
で、２．５時間攪拌した。この反応混合物を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）
し、ろ過し、そして濃縮して、無色油３．０１ｇを得
た。これを、精製しないで次の水素添加反応に用いた。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０−
７．２５（５Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），４．５
８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．９５−３．７３（２Ｈ，
ｍ），３．６５−３．４０（３Ｈ，ｍ），３．０２（３
Ｈ，ｓ），１．９０−１．４５（７Ｈ，ｍ）。 前記の油（３．００ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を、メタノ
ール（３０ｍｌ）中の炭素上１０％パラジウム（３００
ｍｇ）を用いて水素添加した。セライトろ過によって触
媒を除去した後に、ろ液を濃縮して、淡黄色油として標
記化合物１．７６２ｇ（１００％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．６２−
４．５８（１Ｈ，ｍ），３．９５−３．８２（２Ｈ，
ｍ），３．６０−３．４５（２Ｈ，ｍ），２．８１−
２．７６（２Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．１
９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．９０−１．５０（６Ｈ，
ｍ）。
アルコール誘導体（２．０７ｇ，９．８９ｍｍｏｌ）、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．８ｍｌ，１９．
８ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウ
ム（２０１ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温
で、２．５時間攪拌した。この反応混合物を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）
し、ろ過し、そして濃縮して、無色油３．０１ｇを得
た。これを、精製しないで次の水素添加反応に用いた。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０−
７．２５（５Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），４．５
８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．９５−３．７３（２Ｈ，
ｍ），３．６５−３．４０（３Ｈ，ｍ），３．０２（３
Ｈ，ｓ），１．９０−１．４５（７Ｈ，ｍ）。 前記の油（３．００ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を、メタノ
ール（３０ｍｌ）中の炭素上１０％パラジウム（３００
ｍｇ）を用いて水素添加した。セライトろ過によって触
媒を除去した後に、ろ液を濃縮して、淡黄色油として標
記化合物１．７６２ｇ（１００％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．６２−
４．５８（１Ｈ，ｍ），３．９５−３．８２（２Ｈ，
ｍ），３．６０−３．４５（２Ｈ，ｍ），２．８１−
２．７６（２Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．１
９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．９０−１．５０（６Ｈ，
ｍ）。
【００５３】実施例１４：２−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−Ｎ−［２−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）−
Ｎ’−メチルアミノ−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−
Ｎ−ヒドロキシアセトアミド 標記化合物を、製造例３、実施例４、及び実施例５に記
載の手順と同様の手順に従って、Ｎ−メチル−Ｎ−２−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）エチルアミン及び
（Ｓ）−（−）−スチレンオキシドから調製した（全収
率＝４６．４％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５−
７．１０（８Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．５，１１．７Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．７Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈ
ｚ），３．７１−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．１３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１２．５Ｈｚ），２．７５−
２．４８（３Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３３５０，３２００，１６３０ｃｍ
-1。 ＨＣｌ塩：非晶質固体。 ＭＳ ｍ／ｚ：３９７（Ｍ+＋１）。 Ｃ19Ｈ23Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・０．１Ｈ2Ｏに対する 分析理論値：Ｃ，５０．３１；Ｈ，５．６０；Ｎ，６．１８ 実測値 ：Ｃ，５０．５５；Ｈ，５．８９；Ｎ，６．１４。
ニル）−Ｎ−［２−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）−
Ｎ’−メチルアミノ−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−
Ｎ−ヒドロキシアセトアミド 標記化合物を、製造例３、実施例４、及び実施例５に記
載の手順と同様の手順に従って、Ｎ−メチル−Ｎ−２−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）エチルアミン及び
（Ｓ）−（−）−スチレンオキシドから調製した（全収
率＝４６．４％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５−
７．１０（８Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．５，１１．７Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．７Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈ
ｚ），３．７１−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．１３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１２．５Ｈｚ），２．７５−
２．４８（３Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３３５０，３２００，１６３０ｃｍ
-1。 ＨＣｌ塩：非晶質固体。 ＭＳ ｍ／ｚ：３９７（Ｍ+＋１）。 Ｃ19Ｈ23Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・０．１Ｈ2Ｏに対する 分析理論値：Ｃ，５０．３１；Ｈ，５．６０；Ｎ，６．１８ 実測値 ：Ｃ，５０．５５；Ｈ，５．８９；Ｎ，６．１４。
【００５４】更に、実施例で製造した化合物の化学構造
を以下の表にまとめた。
を以下の表にまとめた。
【表１】
【００５５】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｐ 7/10 Ａ６１Ｐ 7/10 11/14 11/14 25/00 25/00 25/04 25/04 29/00 29/00 Ｃ０７Ｄ 207/20 Ｃ０７Ｄ 207/20 211/70 211/70 295/12 295/12 Ｚ
Claims (9)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、
炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアル
キル基、炭素数２〜４のアルケニル基、（炭素数１〜４
のアルコキシ）−炭素数１〜４のアルキル基、（炭素数
１〜４のアルキルチオ）−炭素数１〜４のアルキル基、
フェニル基、フェニル−炭素数１〜４のアルキル基、ハ
ロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、
（炭素数３〜７のシクロアルキル）−炭素数１〜３のア
ルキル基、又は炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基で
あるか；あるいは、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合してい
る窒素原子と一緒になって、場合によりヒドロキシ基、
ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、及び−ＯＹ
基（Ｙはヒドロキシ保護基）から選択した置換基１〜３
個で置換されていることがある５員又は６員の環状アミ
ノ基（但しピロリジニル基ではないものとする）を形成
し；Ｒ3は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又
はヒドロキシ保護基であり；Ａｒは、フェニル基、又は
フェニル−炭素数１〜３のアルキル基であり、ここで、
前記のフェニル基、及び前記のフェニル−炭素数１〜３
のアルキル基のフェニル部分は、場合により、ハロゲン
原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素
数１〜４のアルコキシ基、（炭素数１〜４のアルコキ
シ）−炭素数１〜４のアルコキシ基、ＣＦ3基、及びカ
ルボキシ−炭素数１〜４のアルコキシ基から独立して選
択した置換基１個以上で置換されていることができ；そ
してＸは、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、イ
ンダニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル
基、１−テトラロン−６−イル基、炭素数１〜４のアル
キレンジオキシ基、ピリジル基、フリル基、又はチエニ
ル基であり、これらの基は、場合により、ハロゲン原
子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコ
キシ基、ヒドロキシ基、ＮＯ2基、ＣＦ3基、及びＳＯ2
ＣＨ3基から選択した置換基３個以下で置換されている
ことがある］で表される化合物又は薬剤学的に許容する
ことのできるその塩。 - 【請求項２】 Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して炭素数
１〜４のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素
数１〜４のアルキル基であるか；あるいは、Ｒ1及びＲ2
が、場合により、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素数
１〜４のアルキル基、及び−ＯＹ基（Ｙはヒドロキシ保
護基）から選択した置換基１〜３個で置換されているこ
とがある５員又は６員の環状アミノ基を形成する、請求
項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 Ａｒが、フェニル基又はフェニルエチル
基である請求項２に記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｘが、塩素原子、メチル基、及びＣＦ3基
から選択した置換基３個以下で置換されているフェニル
基であり、Ｒ3が、水素原子である請求項３に記載の化
合物。 - 【請求項５】 Ｘが、３，４−ジクロロフェニル基であ
る請求項４に記載の化合物。 - 【請求項６】 ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ
−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（Ｓ）−フェニル−２−ピペ
リジノエチル）アセトアミド；２−（３，４−ジクロロ
フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェ
ニル−２−（３−ピロリノエチル）］アセトアミド；２
−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン−１−イル）エチル］アセトアミ
ド；２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−（Ｓ）−フェニルエチ
ル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；Ｎ−（２−アゼチ
ジニル−１−（Ｓ）−フェニルエチル）−Ｎ−ヒドロキ
シ−２−（３，４−ジクロロフェニル）アセトアミド；
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−ヘキサ
メチレンイミノ−１−（Ｓ）−フェニルエチル）−Ｎ−
ヒドロキシアセトアミド；２−（２，３−ジクロロフェ
ニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル
−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−
イル）エチル］アセトアミド；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
［１−（Ｓ）−フェニル−２−（１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン−１−イル）エチル］−２−（２，
３，６−トリクロロフェニル）アセトアミド；及び２−
（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−Ｎ’−（２
−フルオロエチル）−Ｎ’−メチルアミノ−１−（Ｓ）
−フェニルエチル］−Ｎ−ヒドロキシアセトアミドのい
ずれか一つである請求項１に記載の化合物。 - 【請求項７】 ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ
−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（Ｓ）−フェニル−２−ピペ
リジノエチル）アセトアミド；２−（３，４−ジクロロ
フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェ
ニル−２−（３−ピロリノエチル）］アセトアミド；２
−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン−１−イル）エチル］アセトアミ
ド；及び２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２
−Ｎ’−（２−フルオロエチル）−Ｎ’−メチルアミノ
−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−ヒドロキシアセ
トアミドのいずれか一つである請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項８】 鎮痛剤、抗炎症剤、鎮咳剤、利尿剤、麻
酔剤、神経保護剤、又は機能性腸疾病治療剤として有用
な、請求項１に記載の化合物及び薬剤学的不活性担体を
含む医薬組成物。 - 【請求項９】 オピオイドκレセプターに対するアゴニ
スト活性が必要な医学的状態にある対象哺乳類治療用
の、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
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