【発明の詳細な説明】
５ＨＴ１Ｄレセプター拮抗薬用アミド誘導体
本発明は、新規アミド誘導体、それらの製造方法、ならびにそれらを含有する
医薬組成物に関する。
ＥＰ Ａ ０ ５３３ ２６６／７／８には、５ＨＴ1Dレセプター拮抗活性を有す
ると言われる一連のベンズアニリド誘導体が開示されている。これらの化合物は
、種々のＣＮＳ障害の治療に有用であると主張されている。
今、構造的に異なるクラスの化合物が見いだされ、５ＨＴ1D拮抗活性を示すこ
とが判明した。したがって、第１の態様では、本発明は、式(Ｉ)：
［式中、
Ｒ1は、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換され
ていてもよい、酸素、窒素または硫黄から選択された１〜３個のヘテロ原子を含
有する５〜７員の複素環式環であるか、または、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコ
キシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アシル、ニトロ、トリフルオロメチル、シア
ノ、ＳＲ5、ＳＯＲ5、ＳＯ2Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、Ｃ
ＯＮＲ5(ＣＨ2)pＣＯ2Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5ＣＯ2Ｒ6、ＣＲ5＝ＮＯＲ6であり、
ここで、Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり、ｐは、
１〜３であり、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6
アルキル、アシル、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＳＲ5、ＳＯＲ5、Ｓ
Ｏ2Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5(ＣＨ2)pＣＯ2Ｒ6
、ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5ＣＯ2Ｒ6、ＣＲ5＝ＮＯＲ6であり、ここで、Ｒ5、Ｒ6および
ｐは、Ｒ1についての定義と同じであり、
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシ
であり、
Ｒ4は、水素またはＣ1-6アルキルであり、
Ａは、結合または炭素原子１〜６個を有する非環式炭化水素鎖であり、
ｎは、１または２である］
で示される化合物またはその塩を提供するものである。
基Ｒ1は、芳香族または飽和複素環式環であってもよい。Ｒ1が芳香族複素環式
環である場合、かかる環の例としては、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリ
ル、ジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チア
ジアゾリル、ピリミジルおよびピラジニルが挙げられる。Ｒ1が飽和環である場
合、この例としては、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジン環が挙げられる
。基Ｒ1は、炭素原子を介して、または、存在する場合は窒素原子を介して、分
子の残部に連結することができる。
好ましくは、基Ｒ1は、フェニル環の４位、すなわち、アミド基に対してパラ
位に結合される。Ｒ1複素環式環についての任意の置換基としては、ハロゲン、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ＣＯ2
Ｒ5またはＣＯＮＲ5Ｒ6(ここで、Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素またはＣ1-6
アルキルである)、ならびに酸素、窒素または硫黄から選択される１〜３個のヘ
テロ原子を含有する５〜７員の複素環式環が挙げられる。これらの複素環式環は
、例えば、Ｃ1-6アルキルによって置換されることができる。
好ましくは、Ｒ1は、ハロゲン、シクロヘキシル、所望により置換されていて
もよいピリジルまたは所望により置換されていてもよいフェニルである。さらに
好ましくは、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル基および１,２,４−オキサゾール−３−イル
基によって二置換されているフェニル、特に、メチルおよび５−メチル−１,２,
４−オキサジアゾール−３−イル基によって二置換されているフェニルである。
最も好ましくは、Ｒ1は、式：
で示される基である。
好適には、Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒド
ロキシＣ1-6アルキル、アシル、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＳＲ5、
ＳＯＲ5、ＳＯ2Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5(ＣＨ2
)pＣＯ2Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5ＣＯ2Ｒ6、ＣＲ5＝ＮＯＲ6であり、ここで、Ｒ5
およびＲ6は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり、ｐは、１〜３である
。好ましくは、Ｒ2は、水素またはＣ1-6アルキル、例えば、メチルである。
好適には、Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6
アルコキシである。好ましくは、Ｒ3は、メトキシなどのＣ1-6アルコキシである
。
好ましくは、ｎは、１である。
好適には、Ｒ4は、水素またはＣ1-6アルキルである。好ましくは、Ｒ4は、メ
チルなどのＣ1-6アルキルである。
不確かさを回避するために、「炭素原子１〜６個の鎖」なる語は、フェニル基
とアミド基との間の分枝鎖または非分枝鎖で伸びている炭素原子を意味する。炭
化水素鎖は、アルキレン鎖、例えば、メチレンもしくはエチレンであってもよく
、または、Ａは、アルケンまたはアルキン基を含有することができる。例えば、
基Ａは、メチレンまたはエチレンであってもよい。好ましくは、Ａは、結合であ
る。
Ｃ1-6アルキル基は、単独であっても別の基の一部であっても、直鎖状であっ
ても分枝鎖状であってもよい。
本発明の特に好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる：
４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−Ｎ−(４−ブロモ−３
−メチルフェニル)ベンズアミド、
４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−Ｎ−(４−ブロモフェ
ニル)ベンズアミド、
４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−Ｎ−[３−メチル−４
−(４−ピリジル)フェニル]ベンズアミド、
４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−Ｎ−[２'−メチル−４
'−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)(１,１'−ビフェニル
)]ベンズアミド、または
４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−Ｎ−(４−シクロヘキ
シルフェニル)ベンズアミド、または
それらの医薬的に許容される塩。
式(Ｉ)で示される化合物の好ましい塩は、医薬的に許容される塩である。これ
らとしては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トル
エンスルホン酸塩などの酸付加塩が挙げられる。
式(Ｉ)で示されるある種の化合物は、立体異性体形で存在することが可能であ
る。本発明は、式(Ｉ)で示される化合物の全ての幾何および光学異性体ならびに
ラセミ混合物を含むそれらの混合物を包含することが理解されるであろう。式(
Ｉ)で示される化合物の互変異性体形およびそれらの混合物もまた、本発明の範
囲内に含まれる。
さらなる態様では、本発明は、
(ａ)式(II)：
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡは、式(Ｉ)における定義と同じである］
で示される化合物を式(III)：
［式中、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｌは、離脱基
である］
で示される化合物と反応させるか、または、
(ｂ)式(IV)
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａおよびｎは、式(Ｉ)における定義と同じである］
で示される化合物を、式(Ｖ)：
Ｒ4Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2Ｈal)2 (Ｖ)
［式中、Ｒ4は、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｈalは、ハロゲンである］
で示される化合物と反応させるか、または、
(ｃ)式(VI)：
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａおよびｎは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｙ
は、ハロゲンまたは基−ＯＳＯ2ＣＦ3である］
で示される化合物を、式(VII)：
Ｒ1Ｂ(ＯＨ)2 (VII)
［式中、Ｒ1は、式(Ｉ)における定義と同じである］
で示される化合物と反応させるか、または
(ｄ)式(VIII)：
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａおよびｎは、式(Ｉ)における定義と同じである］
で示される化合物を、式(IX)：
Ｒ1Ｙ (IX)
［式中、Ｒ1は、式(VII)における定義と同じであり、Ｙは、式(VI)における定義
と同じである］
で示される化合物と反応させるか、または、
(ｅ)トリアルキルアルミニウム試薬の存在下、前記定義の式(II)で示される化
合物を式(Ｘ)：
［式中、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｒ6は、Ｃ1-4
アルキルである］
で示される化合物と反応させ、
次いで、所望により、前記工程の後、
・式(Ｉ)で示される化合物を式(Ｉ)で示される別の化合物に転換させ、
・医薬的に許容される塩を形成すること
からなることを特徴とする式(Ｉ)で示される化合物の製造方法を提供するもので
ある。
式(III)で示される好適な活性化カルボン酸誘導体としては、アシルハロゲン
化物および酸無水物が挙げられる。式(III)で示される活性化化合物は、対応す
るカルボン酸を、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド
またはジフェニルホスホリルアゾールなどのカップリング試薬と反応させること
によって反応させることもできる。好ましくは、基Ｌは、ハロ、特にクロロであ
る。
式(II)で示される化合物は、典型的には、トリエチルアミンまたはピリジンな
どの塩基の存在下、室温または高温で、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジクロロメタンな
どの不活性有機溶媒中、式(III)で示される化合物と反応させる。式(III)で示さ
れる化合物は、標準的な方法を用いて、式(XI)：
［式中、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、式(Ｉ)における定義と同じである］
で示される化合物から製造することができる。例えば、酸塩化物は、五塩化リン
、塩化オキサリルまたは塩化チオニルとの反応によって製造することができる。
酸無水物は、好適な酸無水物、例えば、トリフルオロ酢酸無水物との反応によっ
て製造することができる。
式(IV)で示される化合物と式(Ｖ)で示される化合物との反応は、好適には、所
望により塩基を有していてもよいアルコールまたはニトリル溶媒中で、または、
別法としては、塩基の不在下、クロロベンゼンなどの非極性溶媒中で行われる。
好適には、これらの反応は、室温または高温で、好ましくは、反応混合物の還流
温度で行われる。
式(VI)および(VII)で示される化合物の反応ならびに式(VIII)および(IX)で示
される化合物の反応は、室温または高温で、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリ
ウムなどの炭酸または重炭酸のアルカリ金属塩のような塩基の存在下、エーテル
などの溶媒中、Ｐd(ＰＰh3)4などの遷移金属触媒の存在下で行うことができる。
式(II)で示される化合物は、トリメチルアルミニウムなどのトリアルキルアル
ミニウム試薬の存在下、不活性雰囲気下、トルエンなどの有機溶媒中、式(Ｘ)で
示される化合物と反応させることができる。
式(II)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(Ｘ)および(XI)で示され
る中間化合物は、市販品として入手可能であるか、または、標準的な方法を用い
て製造することができる。式(II)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(
Ｘ)および(XI)で示されるある種の中間化合物は、新規であり、本発明のさらな
る態様を形成する。
例えば、基Ｒ4が水素原子である場合、前記方法のいずれかの間に、ある種の
反応性置換基を保護することが必要であることは、当業者に明らかであろう。標
準的な保護および脱保護法を使用することができる。例えば、第１アミンは、フ
タルイミド、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として
保護することができる。これらの基は、慣用手段によって除去することができる
。
カルボン酸基は、エステルとして保護することができる。アルデヒドまたはケ
トン基は、アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保
護することができる。脱保護は、標準的な条件を用いて行われる。
式(Ｉ)で示される化合物は、標準的な技術によって式(Ｉ)で示される別の化合
物に転換することができる。例えば、Ｒ4が水素である場合、不活性溶媒中、１
モル当量のハロゲン化Ｃ1-6アルキルおよび１モル当量の好適な塩基を用いて、
慣用のアルキル化によって、Ｃ1-6アルキル基を導入することが可能である。Ｒ1
またはＲ2が酸の基である式(Ｉ)で示される化合物は、常法を用いて、エステル
化することができる。
５ＨＴ1D拮抗薬、特に、本発明化合物は、鬱病、季節的障害（seasonal effec
tive disorder）および気分変調を含む気分障害；全身性不安、パニック障害、
広所恐怖症、社会恐怖症、強迫障害（obsessive compulsive disorder）および
心的外傷後ストレス障害を含む不安障害；痴呆、健忘障害および年齢関連記憶機
能障害を含む記憶障害；および神経性食欲不振症および神経性多食症を含む食事
行動の障害などのＣＮＳ障害の治療において有用であることが予想される。他の
ＣＮＳ障害としては、パーキンソン病、パーキンソン病における痴呆、神経弛緩
誘発パーキンソン症候群および向遅発性口唇ジスキネジー、ならびに他の精神障
害が挙げられる。
５ＨＴ1D拮抗薬、特に、本発明化合物は、過プロラクチン血症などの内分泌障
害の治療において、血管痙攣（特に、脳血管系における）および高血圧症、なら
びに、自動運動性および分泌の変化を含む胃腸管の障害の治療において有用でも
ある。それらは、性的機能不全の治療においても有用である。
したがって、本発明は、治療用の、一般式(Ｉ)で示される化合物またはその生
理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものである。
本発明は、前記障害の治療用の、一般式(Ｉ)で示される化合物またはその生理
学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものである。
別の態様では、本発明は、前記障害の治療薬の製造のための、一般式(Ｉ)で示
される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供す
るものである。
さらなる態様では、本発明は、一般式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的
に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を、治療を必要とする患者に投与する
ことからなる前記障害の治療方法を提供するものである。
特に、本発明は、鬱病の治療または予防用の、一般式(Ｉ)で示される化合物ま
たはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものである。
本発明化合物が１種類以上の他の治療薬、例えば、別の抗鬱薬と一緒に使用す
るのが好都合であることは、当業者によって明らかであろう。
本発明は、一般式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もし
くは溶媒和物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物を提供するもの
でもある。
好適には室温および大気圧での混合によって調製される本発明の医薬組成物は
、通常、経口投与、非経口投与または直腸内投与に適しており、そのままで、錠
剤、カプセル剤、経口用液体調製物、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成用粉
末剤、注射用もしくは輸液用の溶液剤もしくは懸濁液剤、または坐剤の形態であ
ってもよい。一般に、経口投与用組成物が好ましい。
経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与形態であってもよく、結合剤、
充填剤、錠剤形成用滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤などの慣用の補形剤
を含有してもよい。錠剤は、通常の製薬業務においてよく知られている方法に従
って、被覆されてもよい。
経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液剤、溶液剤、乳剤、シロ
ップ剤またはエリキシル剤の形態であってもよいか、または、使用前に水または
他の好適な賦形剤で再構成するための乾燥粉末の形態であってもよい。好適な液
体調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性賦形剤（食用油を含んでもよい）、保存
剤、および所望により、慣用のフレーバーリング剤または着色剤などの慣用の添
加剤を含有してもよい。
非経口投与について、流体単位投与形態は、本発明の化合物またはその医薬的
に許容される塩および無菌賦形剤を用いて調製される。当該化合物は、賦形剤お
よび使用する濃度に依存して、賦形剤に懸濁させることも溶解させることもでき
る。溶液剤を調製する際に、当該化合物は、注射用に溶解させ、濾過滅菌した後
、好適なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。好適には
、局所麻酔薬、保存薬および緩衝化剤などの添加剤を賦形剤に溶解させる。安定
性を増強するために、当該組成物は、バイアル中に充填し、水を真空除去した後
、冷凍することができる。非経口懸濁液は、当該化合物を溶解する代わりに賦形
剤に懸濁し、滅菌が濾過によって行われることができないことを除いて、実質的
に
同一の方法で調製される。当該化合物は、酸化エチレンに曝露させることによっ
て滅菌した後、無菌賦形剤に懸濁させることができる。好都合には、界面活性剤
または湿潤剤が、化合物の均一な分布を促進するために組成物に含まれる。
当該組成物は、投与方法に依存して、活性物質を０.１重量％〜９９重量％、
好ましくは、１０〜６０重量％含有してもよい。
前記障害の治療に使用される化合物の投与量は、通常、障害の重篤度、患者の
体重、および他の同様の因子で変わるであろう。しかしながら、一般的なガイド
として、好適な単位投与量は、０.０５〜１０００mg、より好適には、１.０〜２
００mgであり、かかる単位投与量は、１日１回以上、例えば１日２または３回、
投与される。かかる治療は、数週間または数カ月間継続してもよい。
本発明に従って投与する場合、本発明化合物を用いて許容されない毒性効果は
、予想されない。
以下の実施例は、本発明の化合物の製造を説明する。
ディスクリプション１
４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)安息香酸メチル
４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチル（５.００g、０.０２５モル）を
アセトン（１００ml）に溶解させ、無水炭酸カリウム(６.９１g、０.０５０モル
)、次いで、ヨードメタン（１.７１ml、０.０２７５モル）で処理した。次いで
、該混合物を撹拌しつつ、加熱還流させた。１６時間後、さらにヨードメタン（
１.７１ml、０.０２７５モル）を添加し、還流をさらに３時間維持した。次いで
、該反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、橙色の固体を得、これを
真空乾燥させた。次いで、該固体をエタノール（２００ml）に懸濁させ、５％Ｐ
dＣ触媒（０.５g）の存在下、大気圧下で水素添加した。１６時間後、該反応混
合物をキーゼルグール（kieselguhr）を介して濾過し、減圧下、蒸発させて、薄
黄色の油状固体を得、これを真空乾燥させた。油状固体をクロロベンゼン（５０
ml）に溶解させ、メクロロエタミン・塩酸塩（１４.４４g、０.０７５モル）を
添加した。該反応混合物を、アルゴン下、加熱還流させた。３０時間後、該反応
混合物を冷却し、室温でさらに２４時間放置した後、減圧下で蒸発させ、炭酸
カリウム溶液とジクロロメタンとに分配させた。次いで、水性層をジクロロメタ
ンで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、減圧下で蒸発させて、茶
色の油状固体をを得、これを真空乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（５
％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付して精製して、茶色の油状物として標記化合物を得
た(０.７４０g、１１％)。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣl3）δ ７.７５(ｄｄ,１Ｈ)、７.６１(ｓ,１
Ｈ)、６.８６(ｄ,１Ｈ)、３.９３(ｓ,３Ｈ)、３.８７(ｓ,３Ｈ)、３.１４(ｂｒ
ｓ,４Ｈ)、２.６５(ｂｒ ｓ,４Ｈ)、２.３８(ｓ,３Ｈ)。
実施例１
４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−Ｎ−(４−ブロモ−３
−メチルフェニル)ベンズアミド
４−ブロモ−３−メチルアニリン（０.２g、１.０８ミリモル）を乾燥トルエ
ン（１０ml）に溶解させ、アルゴン下、撹拌しつつ、トリメチルアルミニウム（
トルエン中２Ｍ）（２.１６ml、４.３２ミリモル）で処理した。０.２５時間後
、ディスクリプション１からの精製物（０.２８５g、１.０８ミリモル）のトル
エン（５ml）中溶液を添加した。次いで、室温で２時間撹拌した後、８０℃に加
熱した。８０℃で２時間後、該反応混合物を冷却させ、もはや発泡が発生しなく
なるまで、希ＨＣlで処理した。次いで、該反応混合物をジクロロメタンと水と
に分配させた。次いで、塩基性になるまで水性層を重炭酸ナトリウム水溶液で処
理し、ジクロロメタン（２Ｘ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を乾燥させ
(Ｎa2ＳＯ4)、減圧下で蒸発させて、薄茶色の固体を得た。該固体をシリカゲル
クロマトグラフィー（溶離液として６％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付して精製して
、シリーム色の泡状物として標記化合物を得(０.２１０g、４７％)、これをその
シュウ酸塩に転換した。
融点１４４−１４５℃。
1Ｈ ＮＭＲ（２５ＯＭＨz,ＣＤＣl3）− 遊離塩基 − δ ７.９２(ｓ,１Ｈ)、
７.６２(ｄ,１Ｈ)、７.４８(ｍ,３Ｈ)、７.３５(ｄｄ,１Ｈ)、６.９２(ｄ,１Ｈ)
、３.９４(ｓ,３Ｈ)、３.１９(ｂｒ ｓ,４Ｈ)、２.７３(ｂｒ ｓ,４Ｈ)、２.４
３
(ｓ,３Ｈ)、２.３９(ｓ,３Ｈ)。
実施例２
４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−Ｎ−(４−ブロモフェ
ニル)ベンズアミド
４−ブロモアニリン（０.２６０g、１.５１ミリル）をトルエン（１０ml）に
溶解させ、アルゴン下、撹拌しつつ、トリメチルアルミニウム（トルエン中２.
０Ｍ）（２.３０ml、４.５３ミリモル）で処理した。０.２５時間後、ディスク
リプション１からの精製物（０.４００g、１.５１ミリモル）のトルエン（１０m
l）中溶液を添加した。次いで、該混合物を８０℃に加熱した。２時間後、該反
応を冷却させ、シリカゲル（〜１０g）のジクロロメタン（４０ml）中スラリー
中に注いだ。次いで、該混合物を、発泡が止まるまで注意深く撹拌し、濾過した
。次いで、フィルターパッドを２０％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2（４００ml）で洗浄し
、濾液を減圧下で蒸発させて、茶色の油状物を得、これをシリカゲルクロマトグ
ラフィー（溶離液として１０％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付して精製して、無色油
状物として標記化合物（０.４７５g、７８％）を得、これを放置すると、結晶化
した。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣl3）δ ７.８８(ｓ,１Ｈ)、７.６０−７.４
５(ｍ,６Ｈ)、６.８８(ｄ,１Ｈ)、３.９３(ｓ,３Ｈ)、３.１５(ｂｒ ｓ,４Ｈ)、
２.６５(ｂｒ ｓ,４Ｈ)、２.３８(ｓ,３Ｈ)。
実施例３
４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−Ｎ−[３−メチル−４
−(４−ピリジル)フェニル]ベンズアミド
実施例１からの生成物(０.１５０g、０.３６０ミリモル)、４−ピリジルホウ
酸（０.０４４g、０.３６０ミリモル）およびテトラキス(トリフェニルスホフィ
ン)パラジウム(０)（０.０２５g）をＤＭＥ（８ml）に溶解させ、水（２ml）中
の炭酸ナトリウム（０.２１２g、２.００ミリモル）を添加した。次いで、該混
合物を、アルゴン下、加熱還流させた。２０時間後、さらにパラジウム触媒（０
.０２５g）および４−ピリジルホウ酸（０.０３０g、０.２４４ミリモル）を添
加した。さらに１時間還流した後、反応混合物を冷却させ、ジクロロメタンと水
と
に分配させた。次いで、水性層をジクロロメタン（１Ｘ）で抽出し、合わせた有
機層を乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、減圧下で蒸発させて、茶色の油状物を得、これを
シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として１０５ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付
して精製して、薄黄色の油状物として標記化合物（０.１１６g、７７％）を得、
これを６０−８０ペトロール／ジエチルエーテルから結晶化させた。
融点１１０−１１１℃。
1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨz，ＣＤＣl3）δ ８.６２(ｄｄ,２Ｈ)、７.９０(ｓ,
１Ｈ)、７.６５−７.４０(ｍ,４Ｈ)、７.２５(ｍ,３Ｈ)、６.９０(ｄ,１Ｈ)、３
.９３(ｓ,３Ｈ)、３.１８(ｂｒ ｓ,４Ｈ)、２.６５(ｂｒ ｓ,４Ｈ)、２.４０(ｓ
,３Ｈ)、２.３０(ｓ,３Ｈ)。
実施例４
４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−Ｎ−[２'−メチル−４
'−(５−メチル−１,２,４−オキサゾール−３−イル)(１,１'−ビフェニル)]ベ
ンズアミド
実施例１からの生成物（０.４５０g、１.１１ミリモル）乾燥ＴＨＦ（２０ml
）中撹拌溶液にｎ−ブチリルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ）（８.３６ml、０.
０１３モル）を−９０〜−１００℃で２０分間かけて滴下した。該反応混合物を
−９０℃で０.５時間維持した後、−７８℃に加温し、さらに１時間−７８℃に
維持した後、室温に加温した。次いで、該反応混合物を室温で一晩撹拌した後、
水（５ml）で処理した。さらに室温で２時間撹拌した後、該反応混合物を減圧下
で蒸発させ、真空乾燥させた。次いで、得られた黄色固体をシリカゲルクロマト
グラフィー（１０％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付して、オフホワイト色固体として
誘導されたフェニルホウ酸（０.０９０g）を得た。
次いで、フェニルホウ酸（０.０７５g、０.２０３ミリモル）をＤＭＥ（５ml
）に溶解させ、３−(４−ブロモ−３−メチルフェニル)−５−メチル−１,２,４
−オキサゾール（０.０５１g、０.２０３ミリモル）（Ｅ.Ｐ.０ ５３３ ２６８
Ａ１）で処理した。炭酸ナトリウム（０.０６５g、０.６０９ミリモル）の水（
５ml）中溶液を添加した。次いで、該混合物をアルゴンを用いてフラッシュし、
Ｐd(ＰＰh3)4（１０mg）を添加した。次いで、該混合物を、アルゴン下、加熱還
流した。２０時間後、該反応混合物を冷却し、ＣＨ2Ｃl2と水とに分配させた。
次いで、水性層をＣＨ2Ｃl2で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、
減圧下で蒸発させて、茶色の油状物を得、これをprep.t.l.c.（溶離液として５
−１０％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付して精製して、薄黄色油状物として標記化合
物を得(０.０２９g)、これをそのシュウ酸塩に転換させた。
融点１２４−１２５℃（シュウ酸塩）。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣl3）− 遊離塩基 − δ ７.９７(ｍ,２Ｈ)、
７.７２(ｄ,２Ｈ)、７.５５(ｄ,２Ｈ)、７.３８(ｍ,３Ｈ)、７.２７(ｓ,１Ｈ)、
６.９１(ｄ,１Ｈ)、３.９４(ｓ,３Ｈ)、３.１９(ｂｒ ｓ,４Ｈ)、２.７３(ｂｒ
ｓ,７Ｈ)、２.４０(ｓ,３Ｈ)、２.３６(ｓ,３Ｈ)。
実施例５
４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−Ｎ−(４−シクロヘキ
シルフェニル)ベンズアミド
実施例２について記載した方法を用いて、４−シクロヘキシルアニリン（０.
１９g、１.１ミリモル）およびディスクリプション１からの生成物（０.２９g、
１.１ミリモル）から標記化合物を製造した。収率０.１３g、２９％。
融点１４６−１４８℃。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣl3）δ ７.７１(ｓ,１Ｈ)、７.５９−７.３
６(ｍ,４Ｈ)、７.２０(ｄ,２Ｈ)、６.９０(ｄ,１Ｈ)、３.９２(ｓ,３Ｈ)、３.１
２(ｂｒ ｓ,４Ｈ)、２.７５−２.４１(ｍ,５Ｈ)、２.３５(ｓ,３Ｈ)、１.９８−
１.５４(ｍ,５Ｈ)、１.５１−１.１１(ｍ,５Ｈ)。
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(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＥＮ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＥＮ
Ｃ０７Ｄ 271/06 9051−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 271/06
295/14 9283−4Ｃ 295/14 Ａ
(31)優先権主張番号 ９３２５７５７２．５
(32)優先日 1993年12月16日
(33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ）
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ
(72)発明者 ガスター，ララミー・メアリー
イギリス国エセックス・シーエム19・５エ
イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ
ールドハーバー・ロード（番地の表示な
し） スミスクライン・ビーチャム・ファ
ーマシューティカルズ
(72)発明者 マルホランド，キース・レイモンド
イギリス国エセックス・シーエム19・５エ
イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ
ールドハーバー・ロード（番地の表示な
し） スミスクライン・ビーチャム・ファ
ーマシューティカルズ
(72)発明者 ワイマン，ポール・エイドリアン
イギリス国エセックス・シーエム19・５エ
イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ
ールドハーバー・ロード（番地の表示な
し） スミスクライン・ビーチャム・ファ
ーマシューティカルズ