JPH06107649A - ベンズアニリド誘導体 - Google Patents

ベンズアニリド誘導体

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JPH06107649A
JPH06107649A JP4273659A JP27365992A JPH06107649A JP H06107649 A JPH06107649 A JP H06107649A JP 4273659 A JP4273659 A JP 4273659A JP 27365992 A JP27365992 A JP 27365992A JP H06107649 A JPH06107649 A JP H06107649A
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methyl
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phenyl
alkyl
methoxy
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JP4273659A
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Alexander W Oxford
アレクサンダー、ウイリアム、オクスフォード
William L Mitchell
ウイリアム、レオナード、ミッチェル
John Bradshaw
ジョン、ブラドショー
John Watson Clitherow
ジョン、ワトスン、クリスロー
Ian B Campbell
イアン、バクスター、キャンベル
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Original Assignee
Glaxo Group Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】次式の化合物又はその生理学上許容される塩も
しくは溶媒和物、それらの製造方法及び当該化合物、そ
の塩もしくは溶媒和物を含む製薬組成物。 〔式中、Ｒ１はハロゲン原子、水素原子、Ｃ１−６アル
キル基、Ｃ１−６アルコキシ基を；Ｒ２はハロゲン原
子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ
１−６アルコキシカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキ
ル）アミノカルボニル基等の置換基を有していてもよい
フェニル基を；Ｒ３はピペラジン−１−イル基又は４−
（Ｃ１−６アルキル）−ピペラジン−１−イル基を；Ｒ
４，Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ，Ｃ１−６ア
ルコキシ基又はＣ１−６アルキル基を；それぞれ表す〕 【効果】式（Ｉ）の化合物は鬱病及び他のＣＮＳ障害の
治療又は予防に用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は新規ベンズアニリド誘導体、それ
らの製造方法及びそれらを含有した医薬組成物に関す
る。
【０００２】本発明によれば、下記一般式(I) の化合物
又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物（例え
ば、その水和物）が提供される。
【０００３】
【化１３】 〔上記式中：Ｒ１はハロゲンもしくは水素原子又はＣ
1-6 アルキルもしくはＣ1-6 アルコキシ基を表す；Ｒ２
はフェニル基であって、場合によりハロゲン原子、Ｃ
1-6 アルキル、ヒドロキシＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アル
コキシ、ヒドロキシ、‐ＣＦ３、‐ＣＮ、‐ＮＯ２、‐
ＣＯ２Ｒ10、‐ＣＯＲ６、‐ＳＲ６、‐ＳＯＲ６、‐Ｓ
Ｏ２Ｒ６、‐ＣＲ６＝ＮＯＲ７、‐ＣＯＮＲ６Ｒ７、‐
ＣＯＮＲ６（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ７、‐ＣＯＮＲ６（Ｃ
Ｈ２）ｍＯＣ1-4 アルキル、‐ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、‐Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、‐
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｃ1-4 アルキル又はＣ1-4 アル
コキシアルキル基（Ｃ1-4 アルコキシ又はヒドロキシ基
で場合により置換されていてもよい）から選択される１
又は２の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表
す；Ｒ３は下記基を表す；
【０００４】
【化１４】 Ｒ４及びＲ５は同一でも又は異なっていてもよく、各々
独立して水素原子もしくはハロゲン原子又はヒドロキ
シ、Ｃ1-6 アルコキシもしくはＣ1-6 アルキルから選択
される基を表す；Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同一でも又は異
なっていてもよく、各々独立して水素原子又はＣ1-6 ア
ルキル基を表すか、あるいは‐ＮＲ６Ｒ７は４、５又は
６環員を有しかつ６環員が存在する場合には環内に１つ
の酸素又はイオウ原子を場合により含んでいてもよい飽
和ヘテロ環を形成している；Ｒ９は水素原子又はＣ1-6
アルキル、‐ＣＯＲ12もしくは‐ＳＯ２Ｒ13から選択さ
れる基を表すか、あるいは‐ＮＲ８Ｒ９は５又は６環員
を有し、場合によりオキソ基で置換されかつ６環員が存
在する場合には環内に１つの酸素又はイオウ原子を場合
により含んでいてもよい飽和ヘテロ環を形成している；
Ｒ10は水素原子、又は、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アル
コキシ基、ヒドロキシもしくは‐ＮＲ６Ｒ７から選択さ
れる１もしくは２の置換基で場合により置換されていて
もよいＣ1-6 アルキル基を表す；Ｒ11は水素原子又はＣ
1-6 アルキル基を表す；Ｒ12は水素原子又はＣ1-6 アル
キル、Ｃ1-6 アルコキシ又はＣ1-4 アルコキシアルキル
基から選択される基を表す；Ｒ13はＣ1-6 アルキル又は
フェニル基を表す；ｍは１〜３の整数を表す；及びｎは
０又は１〜３の整数を表す。］本発明は一般式(I) の化
合物のすべての幾何及び光学異性体とそのラセミ混合物
を含めたそれらの混合物を包含する。
【０００５】式(I) の化合物の生理学上許容される塩と
しては無機又は有機酸と形成される酸付加塩（例えば、
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、安息香酸
塩、ナフトエ酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ｐ‐トル
エンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、スルファミン
酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュ
ウ酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、コ
ハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルタコン酸塩、酢
酸塩又はトリカルバリル酸塩）及び適切であればアルカ
リ金属塩（例えば、ナトリウム塩）のような無機塩基塩
がある。
【０００６】式(I) の化合物において、基又は基の一部
として“Ｃ1-6 アルキル”又は“Ｃ1-6 アルコキシ”と
いう用語は、基が直鎖又は分岐鎖であってかつ炭素原子
１〜６からなることを意味する。適切なアルキル基の例
としてはメチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピ
ル、ｎ‐ブチル、ｓ‐ブチル及びｔ‐ブチルがある。適
切なアルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、ｎ
‐プロポキシ、ｉ‐プロポキシ、ｎ‐ブトキシ、ｓ‐ブ
トキシ及びｔ‐ブトキシがある。Ｒ２の定義内にある
“ハロゲン”という用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ
素を意味する。
【０００７】上記定義内において、‐ＮＲ６Ｒ７又は‐
ＮＲ８Ｒ９が飽和ヘテロ環を表す場合、これらは５又は
６環員を含み、そのうち１つは（６環員が存在する場
合）酸素でも又はイオウ原子であってもよい。適切なヘ
テロ環基はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ又はチ
オモルホリノ基である。
【０００８】飽和ヘテロ環が基‐ＮＲ８Ｒ９により形成
されかつその環がオキソ基で置換されている場合、適切
なヘテロ環基としては２‐オキソ‐１‐ピロリジノ、４
‐オキソ‐３‐チアゾリジノ又は２‐オキソテトラヒド
ロ‐１，３‐チアジノ基がある。
【０００９】基Ｒ２は好ましくはアミド結合に対してベ
ンゼン環Ａのメタ又は更には特にパラ位に結合される。
【００１０】Ｒ２のフェニル基が前記のような単一の原
子又は基で置換されている場合、置換基は一般式(I) に
おいてフェニル環Ａに対してメタ又はパラ位に結合され
ていることが好ましい。Ｒ２のフェニル基が前記のよう
な２つの原子又は基で置換されている場合、１つの置換
基は一般式(I) においてフェニル環Ａとの結合に対して
パラ位に結合され、他はそのオルト位にあることが好ま
しく。
【００１１】一般式(I) の化合物の好ましい群は、Ｒ２
が一般式(I) で定義されるような１又は２の置換基で置
換されたフェニル基を表し、１つの置換基が一般式(I)
においてフェニル環Ａとの結合に対してパラ位にありか
つ第二の置換基が一般式(I)においてフェニル環Ａとの
結合に対してオルト位にある場合である。
【００１２】一般式(I) の化合物のもう１つの好ましい
群は、Ｒ２が一般式(I) で定義されるような単一の置換
基で置換されたフェニル基を表し、その置換基が一般式
(I)においてフェニル環Ａとの結合に対してパラ位にあ
る場合である。
【００１３】一般式(I) の化合物の他の好ましい群は、
Ｒ２がフェニル基であって、ハロゲン原子；Ｃ1-6 アル
キル、特にメチル基；ヒドロキシメチル；ヒドロキシ；
‐ＣＮ；‐ＣＯＲ６（Ｒ６はＣ1-6 アルキル、特にメチ
ル、エチル、プロピル又はブチル基である）；‐ＳＲ６
（Ｒ６はＣ1-6 アルキル、特にメチル基である）；‐Ｓ
ＯＲ６（Ｒ６はＣ1-6 アルキル、特にメチル基であ
る）；‐ＣＲ６＝ＮＯＲ７（Ｒ６は水素原子又はＣ1-6
アルキル、特にメチル基である；Ｒ７は水素原子又はＣ
1-6 アルキル、特にメチル基である）；‐ＣＯＮＲ６Ｒ
７（Ｒ６及びＲ７は各々独立してＣ1-6 アルキル、特に
メチル基を表すか又は‐ＮＲ６Ｒ７は６員を有しかつ環
内に１つの酸素原子を含む飽和ヘテロ環基、特にモルホ
リノ環を形成している）；‐ＣＯＮＲ６（ＣＨ２）ｎＯ
Ｃ1-4 アルキル（Ｒ６はＣ1-6 アルキル、特にメチル基
である；ｎは２である）、特に基 -CON(CH3 )(CH2 ）2
O CH3；‐ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は各々独立
して水素原子又はＣ1-6 アルキル、特にメチル基を表
す）；‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は各々独
立してＣ1-6 アルキル、特にメチル基を表す）；‐（Ｃ
Ｈ２）ｎＮＲ８Ｒ９〔Ｒ８は水素原子又はＣ1-6 アルキ
ル、特にメチル基である；Ｒ９はＣ1-6 アルキル、特に
メチル基、‐ＣＯＲ12（Ｒ12はＣ1-6 アルキル、特にメ
チル基、Ｃ1-6 アルコキシ、特にメトキシもしくはエト
キシ基又はＣ1-4 アルコキシアルキル、特にメトキシメ
チル基である）又は‐ＳＯ２Ｒ13（Ｒ13はＣ1-6 アルキ
ル、特にメチル基である）である；あるいは‐ＮＲ８Ｒ
９は６環員を有しかつ環内に１つの酸素又はイオウ原子
を含む飽和ヘテロ環基、特にモルホリノ又はチオモルホ
リノ環を形成している；ｎは０、１又は２である〕；又
はＣ1-4 アルコキシ、特にメトキシ基で置換されたＣ
1-4 アルコキシアルキル、特にメトキシメチル又はメト
キシエチル基から選択される１又は２の置換基で場合に
より置換されていてもよいフェニル基を表す場合であ
る。
【００１４】一般式(I) の化合物のもう１つの好ましい
群は、Ｒ２がヒドロキシメチル、ヒドロキシ、 -COC
H3 、 -SOCH3 、 -C(CH3 )=NOH 、 -CON(CH3 ) 2 、 -S
O2 NH2、 -SO2 NHCH3 、 -SO2 N(CH3 ) 2 、-OC(O)N(CH
3 ) 2 、 -NHCH3 、 -N(CH3 )2 、 -N(CH3 ) COCH3 、
-CH2 NHCO2 CH2 CH3 、 -CH2 N(CH3 ) COCH2 O CH3 、-
NHSO2 CH3 、
【００１５】
【化１５】 から選択される基で置換されかつ塩素原子又はメチル基
で場合により更に置換されたフェニル基を表す場合であ
る。
【００１６】Ｒ１が水素原子又はＣ1-6 アルキル、特に
メチル基である一般式(I) の化合物の群も好ましい。
【００１７】一般式(I) の化合物のもう１つの好ましい
群は、Ｒ４がアミド結合に対してパラ位に結合されてい
る場合である。
【００１８】一般式(I) の化合物の他の好ましい群は、
Ｒ４がハロゲン原子、特にフッ素もしくは塩素原子、ヒ
ドロキシ又はＣ1-6 アルコキシ、特にメトキシ基である
場合である。
【００１９】Ｒ５が水素原子である一般式(I) の化合物
の群も好ましい。
【００２０】更に、Ｒ５がハロゲン原子、特に塩素又は
フッ素原子である一般式(I) の化合物の群も好ましい。
【００２１】一般式(I) の化合物の更に他の好ましい群
は、Ｒ11がＣ1-6 アルキル、特にメチル基である場合で
ある。
【００２２】一般式(I) の特に好ましい化合物として
は：Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペ
ラジニル）フェニル〕‐２‐メチル‐４′‐（メチルス
ルフィニル）‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カルボ
キサミド；４′‐アセチル‐Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐
（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フェニル〕‐２‐メ
チル‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カルボキサミ
ド；Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペ
ラジニル）フェニル〕‐２′‐メチル‐４′‐メチルア
ミノ‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カルボキサミ
ド；〔４′‐〔〔〔４‐メトキシ‐〔３‐（４‐メチル
‐１‐ピペラジニル）〕フェニル〕アミノ〕カルボニ
ル〕‐２‐メチル‐〔〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐
イル〕〕メチルカルバミン酸エチル；４′‐〔〔〔４‐
メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フェ
ニル〕アミノ〕カルボニル〕‐２′‐メチル‐〔１，
１′‐ビフェニル〕‐４‐ジメチルカルバメート；４′
‐〔〔（メトキシアセチル）メチルアミノ〕メチル〕‐
Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジ
ニル）フェニル〕‐２′‐メチル‐〔１，１′‐ビフェ
ニル〕‐４‐カルボキサミド；並びにそれらの生理学上
許容される塩及び溶媒和物がある。
【００２３】一般式(I) の他の好ましい化合物として
は：４′‐アセチル‐２′‐トリフルオロメチル‐Ｎ‐
〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニ
ル）フェニル〕‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カル
ボキサミド；Ｎ‐〔４‐ブロモ‐３‐（４‐メチル‐１
‐ピペラジニル）フェニル〕‐Ｎ′，Ｎ′，２′‐トリ
メチル‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４，４′‐ジカル
ボキサミド；４′‐ヒドロキシ‐Ｎ‐〔４‐メトキシ‐
３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フェニル〕‐
〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カルボキサミド；４′
‐アセチル‐Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐
１‐ピペラジニル）フェニル〕‐２′‐メチル‐〔１，
１′‐ビフェニル〕‐４‐カルボキサミド； Ｎ‐〔４
‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フ
ェニル〕‐２′‐メチル‐４′‐（４‐モルホリニルカ
ルボニル）‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カルボキ
サミド；４′‐アセチル‐２′‐メトキシ‐Ｎ‐〔４‐
メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フェ
ニル〕‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カルボキサミ
ド；Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペ
ラジニル）フェニル〕‐Ｎ′，Ｎ′‐ジメチル‐〔１，
１′‐ビフェニル〕‐４，４′‐ジカルボキサミド；
Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジ
ニル）フェニル〕‐２′‐メチル‐４′‐〔（１‐ピロ
リジニル）カルボニル〕‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐
４‐カルボキサミド；Ｎ，Ｎ‐ジエチル‐Ｎ‐〔４‐メ
トキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フェニ
ル〕‐２‐メチル‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４，
４′‐ジカルボキサミド；Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐
（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フェニル〕‐２′‐
メチル‐４′‐〔（メチルスルホニル）アミノ〕‐
〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カルボキサミド；Ｎ‐
ブチル‐Ｎ′‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１
‐ピペラジニル）フェニル〕‐Ｎ，２‐ジメチル‐
〔１，１′‐ビフェニル〕‐４，４′‐ジカルボキサミ
ド；Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペ
ラジニル）フェニル〕‐Ｎ′，Ｎ′‐ジプロピル‐
〔１，１′‐ビフェニル〕‐４，４′‐ジカルボキサミ
ド；並びにそれらの生理学上許容される塩及び溶媒和物
がある。
【００２４】一般式(I) の特に好ましい化合物として
は：４′‐〔（２‐メトキシエトキシ）メチル〕‐Ｎ‐
〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニ
ル）フェニル〕‐２′‐メチル‐〔１，１′‐ビフェニ
ル〕‐４‐カルボキサミド；４′‐シアノ‐Ｎ‐〔４‐
メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フェ
ニル〕‐２′‐メチル‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４
‐カルボキサミド；Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メ
チル‐１‐ピペラジニル）フェニル〕‐Ｎ′，Ｎ′，
２′‐トリメチル‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４，
４′‐ジカルボキサミド；４′‐（ジメチルアミノ）‐
Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジ
ニル）フェニル〕‐２′‐メチル‐〔１，１′‐ビフェ
ニル〕‐４‐カルボキサミド；２‐クロロ‐Ｎ′‐〔４
‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フ
ェニル〕‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐〔１，１′‐ビフェニ
ル〕‐４，４′‐ジカルボキサミド；Ｎ‐〔４‐クロロ
‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フェニル〕‐
Ｎ′，Ｎ′，２′‐トリメチル‐〔１，１′‐ビフェニ
ル〕‐４，４′‐ジカルボキサミド；Ｎ‐（１，１‐ジ
メチルエチル）‐Ｎ′‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メ
チル‐１‐ピペラジニル）フェニル〕‐２‐メチル‐
〔１，１′‐ビフェニル〕‐４，４′‐ジカルボキサミ
ド；４′‐〔（１‐アゼチジニル）カルボニル〕‐Ｎ‐
〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニ
ル）フェニル〕‐２′‐メチル‐〔１，１′‐ビフェニ
ル〕‐４‐カルボキサミド；並びにそれらの生理学上許
容される塩及び溶媒和物がある。
【００２５】５‐ヒドロキシトリプタミン（セロトニ
ン）は中枢神経系（ＣＮＳ）、血小板及び胃腸管内に広
く分布する神経伝達物質である。ＣＮＳのセロトニン作
動性経路における伝達の変化は、例えば気分、精神運動
活性、食欲、記憶及び血圧を変えることが知られてい
る。血小板からの５‐ヒドロキシトリプタミンの放出は
血管痙攣を媒介し、一方胃腸管内における遊離５‐ヒド
ロキシトリプタミンレベルの変化は分泌及び運動性を変
えることができる。
【００２６】数多くの薬理研究から５‐ヒドロキシトリ
プタミンに関して多数のレセプタータイプを発見し、こ
のためその作用の多用性に関する分子的基礎を得た。こ
れらのレセプターは５‐ＨＴ１、５‐ＨＴ２及び５‐Ｈ
Ｔ３として分類され、更に５‐ＨＴ１レセプターは５‐
ＨＴ1A、５‐ＨＴ1B、５‐ＨＴ1C、５‐ＨＴ1D及び５‐
ＨＴ1D（様）レセプターとして細分類される。レセプタ
ーのこれら分類及び細分類の同定は主に放射性結合研究
に基づいている。
【００２７】ここで記載されたような５‐ＨＴ1Dレセプ
ターで選択的拮抗作用を有する化合物はＣＮＳ障害にか
かった主体で有益な効果を示す。
【００２８】したがって、本発明のもう１つの面におい
て、ＣＮＳ障害にかかった患者の治療方法が提供される
が、その方法では患者に有効量の５‐ＨＴ1D拮抗剤を投
与する。患者はヒト患者であることが好ましい。
【００２９】本発明のもう１つの面において、ＣＮＳ障
害の治療用薬剤の製造用に５‐ＨＴ1D拮抗剤が提供され
る。
【００３０】本明細書において、５‐ＨＴ1D拮抗剤は５
‐ＨＴ1Dレセプターと特異的かつ選択的に拮抗する、即
ち５‐ＨＴ1Dレセプターで媒介される５‐ヒドロキシト
リプタミンの特異的作用を阻止する非天然（合成）化合
物である。このような化合物はHoyer et al,Neuroscien
ce Letters,1988,85,p.357-362で記載されたインビトロ
ヒト皮質及びモルモット線条放射性リガンド結合アッセ
イにおいて高レベルの親和性(pKi≧８）により確認され
る。５‐ＨＴ1Dレセプターにおける活性はG.A.Higgins
et al,Br.J.Pharmacol.,1991,102,p.305-310で記載され
たモルモットローテーションモデルを用いてインビボで
確認される。
【００３１】本治療方法用の５‐ＨＴ1D拮抗剤は５‐Ｈ
Ｔ1Dレセプターに関して選択的でなければならない。本
明細書において、これは５‐ＨＴ1D拮抗剤が５‐Ｈ
Ｔ1A、５‐ＨＴ1C又は５‐ＨＴ２レセプターよりも５‐
ＨＴ1Dレセプターに関して３０倍以上選択的でなければ
ならないことを意味する。
【００３２】この定義によれば、５‐ＨＴ1A、５‐ＨＴ
1C及び／又は５‐ＨＴ２レセプターに関する化合物の親
和性は下記文献で記載されたインビトロ試験を用いて測
定される： ５‐ＨＴ1A Gozlan et al,Nature,1983,305,p.140-142 ５‐ＨＴ1C Pazos et al,Eur.J.Pharmacol.,1984,106,
p.531-538 ５‐ＨＴ２ Humphrey et al,Br.J.Pharmacol.,1988,9
4,p.1123-1132 このため、例えば、本発明の化合物はイヌ摘出伏在静脈
血管の５‐ヒドロキシトリプタミン誘導収縮を阻害しか
つ中枢及び末梢ニューロンにおける神経伝達の５‐ヒド
ロキシトリプタミン誘導阻害に拮抗することが示され
た。
【００３３】したがって、５‐ＨＴ1D拮抗剤、特に本発
明の化合物は鬱病、季節性情動障害及び気分変調を含め
た気分障害；一般的不安、パニック障害、広所恐怖症、
社会恐怖症、強迫障害及び外傷後ストレス障害を含めた
不安障害；痴呆症、健忘障害及び年齢関連記憶欠陥を含
めた記憶障害；神経性無食欲症及び神経性大食症を含め
た摂食行動の障害のようなＣＮＳ障害の治療に用いられ
る。他のＣＮＳ障害としてはパーキンソン病、パーキン
ソン病における痴呆症、神経弛緩性パーキンソン症候群
及び遅発性ジスキネジー並びに他の精神医学的障害があ
る。
【００３４】５‐ＨＴ1D拮抗剤、特に本発明の化合物は
過プロラクチン血症のような内分泌障害、（特に脳血管
系における）血管痙攣及び高血圧並びに運動性及び分泌
に関する変化が関与する胃腸管の障害の治療用でもあ
る。それらは性的機能不全の治療用でもある。
【００３５】したがって、本発明の第二面によれば、我
々は治療用に一般式(I) の化合物又はその生理学上許容
される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３６】したがって、本発明の他の面によれば、我
々は前記障害の治療用に一般式(I)の化合物又はその生
理学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３７】本発明のもう１つの面によれば、我々は前
記障害の治療用の治療剤の製造に関する一般式(I) の化
合物又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の
用途を提供する。
【００３８】本発明の他の面によれば、我々は前記障害
の治療方法を提供するが、その場合このような治療の必
要な患者に一般式(I) の化合物又はその生理学上許容さ
れる塩もしくは溶媒和物を有効量投与する。
【００３９】特に本発明のもう１つの面によれば、我々
は鬱病の治療又は予防用に一般式(I) の化合物又はその
生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４０】本発明による化合物は１種以上の他の治療
剤、例えば三環性抗うつ剤（例えば、アミトリプチリ
ン、ドチエピン、ドキセピン、トリミプラミン、ブトリ
プチリン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミ
ン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリ
ン又はプロトリプチリン）、モノアミンオキシダーゼ阻
害剤（例えば、イソカルボキサジド、フェネルジン又は
トラニルシクロプラミン）、５‐ＨＴ再取込み阻害剤
（例えば、フルボキサミン、セルトラリン、フルオキセ
チン又はパロキセチン）及び／又はドーパミン作動性抗
パーキンソン症候群剤のような抗パーキンソン症候群剤
（例えば、好ましくは末梢性デカルボキシラーゼ阻害
剤、例えばベンセラジドもしくはカルビドパ又はドーパ
ミン作動剤、例えばブロモクリプチン、リスリドもしく
はペルゴリドと組合されたレボドパ）のような異なる抗
うつ剤と一緒に用いられると有利であることは明らかで
あろう。本発明は１種以上の他の治療剤と組合された一
般式(I) の化合物又はその生理学上許容される塩もしく
は溶媒和物の用法も包含する。
【００４１】このため、本発明の他の又は別の面におい
て、前記障害の治療に用いられるヒト又は非ヒト動物体
内にともにおかれる一般式(I) の化合物又はその生理学
上許容される塩もしくは溶媒和物及び抗うつ剤が提供さ
れる。
【００４２】本発明の具体的な面において、パーキンソ
ン病、パーキンソン病における痴呆症、神経弛緩性パー
キンソン症候群及び遅発性ジスキネジーの治療に用いら
れるヒト又は非ヒト動物体内にともにおかれる一般式
(I) の化合物又はその生理学上許容される塩もしくは溶
媒和物と、ドーパミン作動性抗パーキンソン症候群剤、
例えばレボドパ及び末梢性デカルボキシラーゼ阻害剤、
例えばベンセラジドもしくはカルビドパ又はドーパミン
作動剤、例えばブロモクリプチン、リスリドもしくはペ
ルゴリドのような抗パーキンソン症候群剤が提供され
る。
【００４３】一般式(I) の化合物又はその生理学上許容
される塩もしくは溶媒和物と１種以上の治療剤を用いる
場合には、別々の医薬処方剤の形で活性成分を用いるこ
とが好ましい。混合された処方剤も使用できるが、しか
しながらこのような混合処方剤における活性成分は勿論
用いられる具体的処方剤中で安定かつ相互に適合性でな
ければならない。
【００４４】ヒト又は非ヒト患者に対する活性成分の投
与は同時でも、別々でも又は逐次的でもよいことは明ら
かであろう。投与が同時でない場合、第二の活性成分を
投与する遅れは組合せの有利な効果を失わないような遅
れであるべきである。
【００４５】一般式(I) の化合物が化合物そのままとし
て投与されることも可能であるが、医薬処方剤として活
性成分を与えることが好ましい。
【００４６】一般式(I) の化合物並びにそれらの生理学
上許容される塩及び溶媒和物はいかなる都合よい方法で
投与用に処方してもよく、したがって本発明はその範囲
内に少なくとも１種の一般式(I) の化合物又はその生理
学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物も
包含する。このような組成物は１種以上の生理学上許容
されるキャリア又は賦形剤と混ぜて常法に従い使用に供
してもよい。
【００４７】キャリアは処方剤の他の成分と適合しかつ
その受容者にとって有害でないという意味で“許容しう
る”ものでなければならない。
【００４８】このため、本発明による組成物は経口、経
口腔、非経口もしくは経直腸投与用に処方しても又は吸
入もしくは通気投与に適した形に処方してもよい。経口
投与が好ましい。
【００４９】経口投与用の錠剤及びカプセルは、結合
剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビ
トール、トラガカントゴム、デンプン又はポリビニルピ
ロリドンの粘滑物；フィラー、例えばラクトース、糖、
微結晶セルロース、メイズデンプン、リン酸カルシウム
又はソルビトール；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコー
ル又はシリカ；崩壊剤、例えばポテトデンプン又はデン
プングリコール酸ナトリウム；保湿剤、例えばラウリル
硫酸ナトリウムのような慣用的賦形剤を含有していても
よい。錠剤は当業界で周知の方法に従いコートしてもよ
い。経口液体製剤は例えば水性もしくは油性懸濁液、溶
液、乳濁液、シロップ又はエリキシルの形であってもよ
く、あるいは使用前に水又は他の適切なビヒクルで調製
される乾燥製品として供してもよい。このような液体製
剤は懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセ
ルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素添加食
用脂肪；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソル
ビタン又はアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油も含
む）、例えばアーモンド油、分別化ココナツ油、油性エ
ステル、プロピレングリコール又はエチルアルコール；
保存剤、例えばｐ‐ヒドロキシ安息香酸メチルもしくは
プロピル又はソルビン酸のような慣用的添加剤も含有し
てよい。本組成物は、例えばカカオ脂又は他のグリセリ
ドのような慣用的坐薬基剤を含有した坐剤として処方し
てもよい。
【００５０】経口腔投与用の組成物は常法で処方される
錠剤又はロゼンジの形をとることができる。
【００５１】本発明による組成物はボーラス注射又は持
続的注入による非経口投与用に処方してもよい。注射用
処方剤は添加保存剤と共にアンプル又は多用量容器内で
単位用量形として供してもよい。本組成物は油性又は水
性ビヒクル中で懸濁液、溶液又は乳濁液のような形をと
ってもよく、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のよう
な処方剤を含有してもよい。一方、活性成分は使用前に
適切なビヒクル、例えば無菌無発熱物質水と調製される
粉末形であってもよい。
【００５２】経口又は経鼻のいずれかによる吸入投与の
場合、本発明の組成物は適切な噴射剤、例えばジクロロ
ジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロ
ロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガ
スの使用下において加圧パックから又はネブライザーか
らエアゾールスプレーの形で供給されることが都合よ
い。加圧エアゾールの場合には、投薬単位は計測量を供
給するようバルブを設けることで決定してもよい。
【００５３】一方、吸入投与の場合、本発明の組成物は
乾燥粉末組成物、例えば本化合物とラクトース又はデン
プンのような適切な粉末基剤との粉末ミックスの形をと
ってもよい。粉末組成物は、例えばゼラチンのようなカ
プセルもしくはカートリッジ又は粉末が吸入器もしくは
通気器の補助で投与されるブリスターパックの単位剤形
で供給することができる。
【００５４】本発明による医薬処方剤は、抗菌剤のよう
な他の活性成分又は保存剤も含有してよい。
【００５５】本発明による組成物は慣用的手段を用いて
様々な成分を混ぜることにより製造される。
【００５６】治療用に必要な一般式(I) の化合物の量は
選択される具体的化合物のみならず投与経路、治療され
る症状の性質及び患者の年齢、状態によっても変動し、
究極的には担当医又は獣医の裁量に任されることは明ら
かであろう。しかしながら、一般にヒト投与用に本発明
の化合物で提案される量は単位用量当たり活性成分０．
５〜１０００mg、好ましくは１〜２００mgであり、これ
は例えば１〜４回／日で投与される。
【００５７】本発明の化合物は以下で記載されたような
いくつかのプロセスで製造される。一般式(I) の化合物
又はその製造に有用な中間体を製造する上で用いられる
プロセスについて記載する場合に、様々な式中における
Ｒ１〜Ｒ13、ｍ及びｎはいずれも他に指摘のないかぎり
一般式(I) で定義されたとおりである。
【００５８】一般式(I) の化合物の製造に関する下記方
法において、ある反応ステップの場合には特定の反応に
関する出発物質において様々な反応置換基を保護し、し
かる後保護基を除去することが必要であることは明らか
であろう。このような保護とその後の脱保護は一般式
(I) の化合物を製造するために用いられる中間体におい
てＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ10及び／又はＲ11が水素
原子である場合に特に関係している。標準的保護及び脱
保護操作、例えばフタルイミド（一級アミンのケー
ス）、ベンジル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル
又はトリクロロエトキシカルボニル誘導体の形成が利用
できる。その後の保護基除去は慣用的操作により行われ
る。このためフタルイミド基はヒドラジン又は一級アミ
ン、例えばメチルアミンとの処理で除去される。ベンジ
ル又はベンジルオキシカルボニル基は触媒、例えばパラ
ジウムの存在下で水素添加分解により除去され、トリク
ロロエトキシカルボニル誘導体は亜鉛末との処理で除去
される。トリチル基は標準的操作を用いて酸性条件下で
除去される。
【００５９】カルボン酸基を（例えば、エステルとし
て）又はアルデヒドもしくはケトン基を（例えば、非環
式又は環式アセタール又はケタールとしてあるいはチオ
アセタール又はチオケタールとして）保護することも一
部のケースにおいて必要であろう。これら保護基のその
後の除去は慣用的操作により行われる。このため例え
ば、アルキルエステルは酸性又は塩基性加水分解の条件
下で除去され、ベンジルエステルは触媒、例えばパラジ
ウムの存在下で水素添加分解により除去される。非環式
又は環式アセタール又はケタールは酸性加水分解の条件
下で除去され、チオアセタール又はチオケタールは水銀
塩を用いて除去される。
【００６０】ヒドロキシル基も保護を要することがあ
り、これらはそれらのエステル又はトリアルキルシリ
ル、テトラヒドロピラン及びベンジルエーテルとして反
応させやすい条件下で適切に保護される。このような誘
導体は標準的操作により脱保護される。
【００６１】１つの一般的方法（１）によれば、一般式
(I) の化合物は下記アニリン(II)：
【００６２】
【化１６】 （上記式中Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は一般式(I) の場合と同
義である）と下記ハロフェニル化合物(III) ：
【００６３】
【化１７】 （上記式中Ｙはハロゲン原子、例えば臭素もしくはヨウ
素又は基‐ＯＳＯ２ＣＦ３を表す；Ｒ１及びＲ２は一般
式(I) の場合と同義である）とのカルボニル化反応によ
り製造される。
【００６４】その反応は、例えば触媒としてパラジウム
塩を用いて一酸化炭素の存在下で生じる。反応は適切な
塩基、例えばトリエチルアミン又はトリ‐ｎ‐ブチルア
ミンのようなトリアルキルアミンの存在下で行われ、ア
ミド、例えばジメチルホルムアミド又はニトリル、例え
ばアセトニトリルのような適切な溶媒中において−１０
〜＋１５０℃範囲内の温度で行われる。
【００６５】反応に適したパラジウム塩としてはビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリドの
ようなトリアリールホスフィンパラジウム(II)塩があ
る。
【００６６】もう１つの一般的方法（２）によれば、一
般式(I) の化合物は下記式(IV)の化合物：
【００６７】
【化１８】 を下記式(V) のアミンジハライド； Ｒ11Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｈａｌ）２ (V) （上記式中Ｈａｌは塩素、臭素又はヨウ素原子である）
で処理することにより製造される。
【００６８】反応はアルコール（例えば、ｎ‐ブタノー
ル）又はニトリル（例えば、アセトニトリル）のような
極性溶媒の存在下、場合により塩基、例えば炭酸ナトリ
ウム又は炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩の存
在下であるいは一方非極性溶媒（例えば、クロロベンゼ
ン）中塩基の存在下で好都合に生じる。反応は高温で、
例えば還流下で行うことが都合よい。
【００６９】もう１つの一般的方法（３）によれば、一
般式(I) の化合物は式(II)のアニリンを下記式(VI)の活
性化カルボン酸誘導体：
【００７０】
【化１９】 （上記式中Ｌは脱離基である）と反応させることにより
製造される。
【００７１】式(VI)で表される適切な活性化カルボン酸
誘導体としてはアシルハライド（例えば、酸クロリド）
及び混合無水物を含めた酸無水物（例えば、ギ酸無水
物）がある。これらの活性化誘導体は下記式(VII) の対
応酸：
【００７２】
【化２０】 から周知の操作により形成される。例えば、酸クロリド
は五塩化リン、塩化チオニル又は塩化オキサリルとの反
応で製造され、酸無水物は適切な酸無水物（例えば、無
水トリフルオロ酢酸）、酸クロリド（例えば、塩化アセ
チル）、ハロギ酸アルキルもしくはアラルキル（例え
ば、クロロギ酸エチル又はベンジル）又はメタンスルホ
ニルクロリドとの反応で製造される。
【００７３】式(VI)の活性化カルボン酸誘導体は式(VI
I) の対応酸とカルボニルジイミダゾール、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド又はジフェニルホスホリルアジド
のようなカップリング試薬との反応によりその場で製造
してもよい。
【００７４】式(VI)の活性化カルボン酸誘導体が形成さ
れてから式(II)のアニリンと反応させられる条件は活性
化誘導体の性質に依存する。しかしながら、一般に化合
物(II)及び(VI)間の反応は例えばジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジクロロ
メタンのようなハロ炭化水素のような非水性媒体中にお
いて−２５〜＋１５０℃範囲内の温度で行われる。反応
は場合によりトリエチルアミン又はピリジンのような塩
基の存在下で行われるが、塩基は反応用の溶媒として用
いてもよい。
【００７５】酸クロリドが用いられる場合、反応は水性
水酸化ナトリウムのような適切な塩基の存在下におい
て、好都合には０〜１００℃の温度、例えば室温でショ
ッテン‐バウマン(Schotten-Baumann)法を用いて行われ
る。
【００７６】もう１つの一般的方法（４ａ）によれば、
一般式(I) の化合物は下記式(VIIIa) の化合物：
【００７７】
【化２１】 （上記式中Ｙは臭素もしくはヨウ素原子又は基‐ＯＳＯ
２ＣＦ３を表す）を下記式(IXa) の化合物： Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２ (IXa) 又はそのエステルもしくは無水物で処理することにより
製造される。
【００７８】一方、一般的方法（４ｂ）によれば、一般
式(I) の化合物は下記式(VIIIb) の化合物：
【００７９】
【化２２】 又はそのエステルもしくは無水物を下記式(IXb) の化合
物： Ｒ２‐Ｙ (IXb) （上記式中Ｙは臭素もしくはヨウ素原子又は基‐ＯＳＯ
２ＣＦ３を表す）で処理することにより製造される。
【００８０】双方の反応は水又は芳香族炭化水素（例え
ば、ベンゼン）の存在又は非存在下におけるエーテル
（例えば、１，２‐ジメトキシエタン又はテトラヒドロ
フラン）のような適切な溶媒中 (Ph3 P)4 Pd（Ｐｈはフ
ェニルを表す）のような遷移金属触媒の存在下で行われ
る。反応はアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩（例え
ば、炭酸ナトリウム）のような塩基の存在下において還
流以内の適切な温度で行うことが好ましい。
【００８１】Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が特定の意味を有する
一般式(I) の化合物は相互変換の標準的方法で本発明の
もう１つの化合物に変換してもよい。
【００８２】例えば、Ｒ２がヒドロキシ又はアルコキシ
基を有する場合及び／又はＲ４及び／又はＲ５がヒドロ
キシ又はアルコキシを表す場合、これらの基はＯ‐アル
キル化又はＯ‐脱アルキル化の標準的方法で変換しても
よい。このため例えば、Ｒ４がヒドロキシを表す化合物
は、メチル基を除去しうる試薬系で、例えばジメチルホ
ルムアミドのような溶媒中ナトリウムエチルメルカプチ
ドのようなメルカプチド、コリジン中ヨウ化リチウム、
ハロ炭化水素溶媒、例えば塩化メチレン又は溶融ピリジ
ン塩酸塩中三臭化ホウ素で、Ｒ４がメトキシを表す対応
化合物を処理することにより製造される。
【００８３】Ｒ２がヒドロキシメチル基を有する場合、
これはＲ２が基ＣＯＲ６（Ｒ６は水素原子である）又は
ＣＯ２Ｈを有する一般式(I) の対応化合物に酸化により
変換してもよい。このため、例えば、酸化は還流以内の
適切な温度においてエーテル（例えば、１，４‐ジオキ
サン）のような溶媒中マンガン酸化剤（例えば、二酸化
マンガン）のような適切な酸化剤を、ハロ炭化水素（例
えば、塩化メチレン）のような適切な溶媒中クロム酸化
剤（例えば、ジョーンズ試薬）又は重クロム酸ピリジニ
ウムを用いて行われる。
【００８４】Ｒ２がアルデヒド基を有する場合、これは
Ｒ２が基ＣＯ２Ｈを有する一般式(I) の対応化合物に酸
化により変換してもよい。このため、例えば、酸化は場
合によりアルコール（例えば、メタノール）のような共
溶媒の存在下において水性アルカリ中銀(I) イオン源
（例えば、硝酸銀）のような適切な酸化剤を用いて行わ
れる。
【００８５】式(II)の中間体は下記式(X) の対応化合
物：
【００８６】
【化２３】 から、無水酢酸の存在下における下記式(XI)の化合物：
【００８７】
【化２４】 との反応、しかる後こうして形成されたジケトピペラジ
ン中間体の例えばボランを用いた還元により製造され
る。反応は５０℃〜還流の温度で場合によりエーテル、
例えばテトラヒドロフラン又はトルエンのような溶媒中
で行われる。次いでニトロ基は標準的方法を用いてアミ
ンに変換してもよい。
【００８８】一方、Ｒ４がＲ３に隣接しかつＲ５が水素
原子である式(II)の中間体は溶媒、例えばアセトニトリ
ルの存在下で硫酸及び硝酸カリウム又はテトラフルオロ
ホウ酸ニトロニウムのような適切なニトロ化系を用いる
下記式(XII) の化合物：
【００８９】
【化２５】 のニトロ化、あるいはＲ11が水素原子でない場合には溶
媒、例えば水中で例えば亜硝酸ナトリウム及び硫酸のよ
うな適切な酸を用いたニトロソ化、しかる後各ケースに
おいて標準的方法を用いるニトロ又はニトロソ基の還元
により製造してもよい。
【００９０】式(IV)の中間体は下記一般式(XIII)の対応
ニトロ化合物：
【００９１】
【化２６】 の還元により製造される。
【００９２】還元は好ましくはアルコール、例えばエタ
ノールのような溶媒中でパラジウム、白金又はそれらの
酸化物のような金属触媒を用いる接触水素添加によりあ
るいは一方アルコール、例えばエタノールのような溶媒
中でラネーニッケル及びヒドラジンを用いることにより
行われる。
【００９３】式(XIII)の中間体は一般的方法（３）の条
件下で式(VI)の化合物を式(X) の化合物と縮合させるこ
とにより製造される。
【００９４】必要であれば、ハロゲン置換基は標準的方
法を用いてカルボキシル基に変換され、このため例えば
式(VII) の中間体は例えばｎ‐ブチルリチウムを用いた
リチウム化しかる後二酸化炭素での反応停止により式(I
II) の中間体から製造されることは明らかであろう。
【００９５】式(VIIIa) 及び(VIIIb) の中間体は一般的
方法（３）の方法に従い各々式(II)の化合物と下記式(X
IVa)及び(XIVb)の化合物：
【００９６】
【化２７】 との反応により製造される。
【００９７】式(VIIIb) 、(IXa) 及び(XIVb)のボロニン
酸中間体又はそれらのエステルもしくは無水物は一般的
方法（４）に関して前記された条件下でその場で用いて
もよい。
【００９８】式(VII) の中間体は一般的方法（４）の方
法に従い各々式(IXa) 又は(IXb) の化合物と式(XIVa)及
び(XIVb)の化合物との反応により製造される。
【００９９】式(II)の中間体は慣用的操作（例えば、ク
ルチウス転位）を用いて対応カルボン酸から製造しても
よい。
【０１００】式(V) 、(X) 、(XI)、(XII) 、(XIVa)及び
(XIVb)の中間体は公知化合物であるかあるいは標準的方
法又はここで記載された場合と類似した方法により製造
してもよい。
【０１０１】一般式(I) の化合物の生理学上許容される
酸付加塩は慣用的方法を用いて対応遊離塩基を適切な酸
で処理することにより製造される。このため、例えば、
酸付加塩を形成する通常便利な方法は適切な溶媒、例え
ばエタノールのようなアルコール又は酢酸エチルのよう
なエステル中で適量の遊離塩基及び酸を混ぜることであ
る。
【０１０２】一般式(I) の化合物の無機塩基塩は常法を
用いて一般式(I) の対応酸（即ち、Ｒ２が基ＣＯ２Ｈを
有する一般式(I) の化合物）を適切な塩基で処理するこ
とにより製造される。
【０１０３】一般式(I) の化合物の塩は常法を用いて一
般式(I) の化合物の異なる生理学上許容される塩に変換
してもよい。
【０１０４】本発明は下記例により説明されるが、本発
明はこれらに限定されるものではない。温度は℃であ
る。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカプレー
トで行った。“乾燥された”とは他に指摘のないかぎり
硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムを用いて乾燥する
ことに関する。フラッシュカラムクロマトグラフィー
（ＦＣＣ）は他に指摘のないかぎりシリカゲル（メルク
９３８５）で行った。短絡カラムクロマトグラフィー
（ＳＰＣ）は他に指摘のないかぎりシリカゲル（メルク
７７４７）で行った。
【０１０５】下記溶媒系が用いられる：系Ａ‐ジクロロ
メタン：エタノール：０．８８アンモニア；系Ｂ‐ジク
ロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア。
【０１０６】下記略号が用いられる：エーテル‐ジエチ
ルエーテル；ＤＭＦ‐１，２‐ジメチルホルムアミド；
ＴＨＦ‐テトラヒドロフラン；ＡＩＢＮ‐アゾイソブチ
ロニトリル；ＤＭＥ‐１，２‐ジメトキシエタン。
【０１０７】中間体１ 〔４‐（メチルスルフィニル）フェニル〕ボロニン酸 アセトニトリル（６０ml）及び水（６ml）中〔４‐（メ
チルチオ）フェニル〕ボロニン酸（１．００８ｇ）の溶
液をそれが凍結し始めるまでドライアイス‐アセトン浴
で冷却した。水（１０ml）中硝酸セリウムアンモニウム
（６．７２ｇ）の溶液を攪拌下で加えた。得られた溶液
を放置して室温まで加温した。次いで混合液を８％水性
炭酸水素ナトリウム（１６ml）の添加でｐＨ５に塩基性
化し、無水エタノールでの再蒸発により蒸発乾固した。
乾燥された残渣をＳＰＣ（メルク７７２９）により溶離
液として酢酸エチル‐エタノール（９：１しかる後４：
１及び７：３）を用いて精製し、無色固体物を得た。更
にその固体物をＦＣＣによりジクロロメタン：エタノー
ル（９：１）で溶出させて精製し、無色ゴム状物として
標題化合物（１．００ｇ）を得た。 ＴＬＣジクロロメタン：エタノール（９：１）Ｒｆ０．
３５ そのゴム状物を温水に溶解し、溶液を蒸発させて無色結
晶固体物（８４７mg）を得た。水（１５ml）からの再結
晶化によりほぼ無色の針状物として標題化合物（６９７
mg）を得た。 分析実測値： Ｃ 45.6 ；Ｈ 4.85 ；Ｓ 17.
55 Ｃ７Ｈ９ＢＯ３Ｓ計算値：Ｃ 45.7 ；Ｈ 4.95 ；Ｓ 17.
4 ％
【０１０８】中間体２ 〔４‐〔〔（１，１‐ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル〕オキシ〕フェニル〕ボロン酸，２分子無水物 ｎ‐ブチルリチウム（１．６Ｍ、９．７ml）を乾燥ＴＨ
Ｆ（４０ml）中１‐ブロモ‐４‐〔〔（１，１‐ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕ベンゼン（４ｇ）
の攪拌された冷却（−７０℃）溶液に窒素下で８分間か
けて加えた。更に２５分間後、得られた溶液をＴＨＦ
（４０ml）中ホウ酸トリイソプロピル（１０ml）の攪拌
された冷却（−６６℃）溶液に１０分間かけて加え、混
合液を室温で２時間攪拌した。水（１０ml）と更に５分
間後にｐＨ６．５リン酸緩衝液（１００ml）及びエーテ
ル（５０ml）を加え、混合液を１０分間激しく攪拌し
た。水層をエーテル（２×７０ml）で抽出し、合わせた
有機溶液を乾燥し、真空下で蒸発させ、白色固体物を得
た。エーテルからの結晶化により白色固体物として標題
化合物（２．０２ｇ）を得た。 ＴＬＣジクロロメタン：メタノール（９６：４）Ｒｆ
０．５６
【０１０９】中間体３ ４‐ブロモ‐３‐メチルベンゼンメタノール ＴＨＦ中のジボラン（１Ｍ、２２０ml）を窒素下室温で
ＴＨＦ（１００ml）中４‐ブロモ‐３‐メチル安息香酸
（２０．０ｇ）の溶液に滴下した。溶液を５時間攪拌
し、水（２０ml）及び水性水酸化ナトリウム（２Ｎ、２
００ml）で慎重に処理し、エーテル（３×１００ml）で
抽出した。乾燥させた抽出液を蒸発させ、無色油状物と
して標題化合物（１１．８ｇ）を得た。 ＴＬＣヘキサン：エーテル（１：１）Ｒｆ０．３５
【０１１０】中間体４ （４‐アセチルフェニル）ボロニン酸 ｎ‐ブチルリチウム（８１．６ml）を窒素下−７５℃で
乾燥ＴＨＦ（４００ml）２‐（４‐ブロモフェニル）‐
２‐メチル‐１，３‐ジオキソラン（３０．０ｇ）の攪
拌溶液に滴下した。１．５時間後、ホウ酸トリイソプロ
ピル（３１．２ml）を−７５℃で滴下した。反応を３時
間かけて室温まで加温した。塩酸（２Ｎ、２００ml）を
加え、反応を室温で一夜放置した。溶媒を蒸発させ、残
渣をＦＣＣによりエーテルで溶出させて精製し、白色固
体物を得て、これを水（２００ml）からの結晶化により
精製し、白色結晶固体物として標題化合物（１４．５２
ｇ）を得た。m.p.２６８‐２７０℃
【０１１１】中間体５ ４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）
安息香酸メチル塩酸塩 ｎ‐ブタノール中２‐クロロ‐Ｎ‐（２‐クロロエチ
ル）‐Ｎ‐メチルエタンアミン塩酸塩（１．９２ｇ）及
び３‐アミノ‐４‐メトキシ安息香酸メチル（１．８１
ｇ）の懸濁液を攪拌下で１９時間還流させた。無水炭酸
ナトリウム（０．５４ｇ）を加え、還流を８．５時間続
けた。次いで溶媒を除去して油状物を得、これを水（５
０ml）及び２Ｎ塩酸（５０ml）に溶解し、酢酸エチル
（２×５０ml）で抽出した。次いで酸溶液を炭酸水素ナ
トリウムで塩基性化し、酢酸エチル（３×５０ml）で再
抽出した。抽出液を乾燥し、濃縮して半固体物（２．４
７ｇ）を得、これを系Ａ（２００：８：１）（５ml）か
らキーゼルゲルＧ（１００ｇ）に吸着させた。同溶媒に
よる溶出から出発物質及び微量塩基性不純物を得た。更
に系Ａ（１００：８：１）（４５０ml）による溶出から
最初に微量の不純物を得、その後の分画からゴム状物と
して所望の生成物の遊離塩基（０．４８ｇ）を得た。こ
れをメタノール（５ml）に溶解し、エーテル性塩化水素
で処理し、酢酸エチルで２５mlに希釈した。クリーム色
固体物を分離し、集めて、m.p.１９０‐１９４℃の標題
化合物（０．５８６ｇ）を得た。メタノール‐酢酸エチ
ルからの再結晶化で分析用のサンプルを得た。 分析実測値： Ｃ 55.7 ；Ｈ 7.2；
Ｎ 9.2；Cl 12.0 Ｃ14Ｈ20Ｎ２Ｏ３・ＨＣｌ計算値：Ｃ 55.9 ；Ｈ 7.0；
Ｎ 9.3；Cl 11.8 ％
【０１１２】中間体６ ４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）
安息香酸ヒドラジド メタノール（２０ml）中中間体５の遊離塩基（２ｇ）の
溶液をヒドラジン水和物（４ml）で処理し、窒素下で１
６時間還流した。溶液を蒸発させ、しかる後エタノール
からシリカゲル〔メルク・アート(Merck Art.)７７３
４、５ｇ〕に吸着させた。生成物をＳＰＣにより系Ａ
（９１：９：０．９）で溶出させてこのシリカゲルのプ
ラグから精製し、灰白色固体物として標題化合物（０．
７６４ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ａ（９０：１０：０．１）Ｒｆ０．２
【０１１３】中間体７ ４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）
ベンゼンアミン 水（３０ml）中中間体６（０．７３ｇ）の溶液を濃塩酸
（０．６ml）と混ぜ、溶液を０〜５℃に冷却し、水（１
０ml）中亜硝酸ナトリウム（０．２１９ｇ）の溶液を５
分間かけて加えた。溶液を０〜５℃で２０分間、しかる
後２３℃で１時間攪拌し、濃塩酸（４０ml）及び酢酸
（４０ml）で処理した。混合液を還流下で２時間加熱
し、冷却し、水性水酸化ナトリウム（５Ｎ、２６０ml）
に注いだ。混合液を酢酸エチル（３×５００ml）で抽出
し、合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させ、ゴム状物とし
て標題化合物（０．１９０ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ａ（９５：５：０．５）Ｒｆ０．２
【０１１４】中間体７を下記のような代わりの２ステッ
プ反応によっても得た： （ａ）１‐メチル‐４‐（２‐メトキシ‐５‐ニトロフ
ェニル）ピペラジン １‐（２‐メトキシフェニル）‐４‐メチルピペラジン
（５．３６ｇ）を５Ｎ硫酸で酸性化し、過剰の水を真空
下で蒸発させた。濃硫酸（９５〜９８％、２２ml）を加
え、混合液を均一になるまで室温で攪拌した。攪拌され
た暗色溶液に約５分間隔で１０回にわけ室温で硝酸カリ
ウム（３．０７ｇ）を少しずつ加えた。混合液を室温で
４時間攪拌し、しかる後氷（〜５００ml）上に注ぎ、混
合液を無水炭酸ナトリウムでややアルカリ性化させた。
塩基性混合液を酢酸エチル（４×１５０ml）で抽出し、
合わせた抽出液を乾燥させた。１時間後に混合液を濾過
し、濾液を真空下で蒸発乾固させた。暗赤色残渣をエー
テル（２００ml）で希釈し、分離した固体物（０．５１
ｇ）を濾去し、廃棄した。濾液を蒸発乾固させ、油状残
渣をエーテル（３００ml）と混ぜ、懸濁液を濾過した。
濾液を蒸発乾固させて赤色ゴム状物を得、これを非常に
ゆっくりと固化させて標題化合物（５．４５ｇ）を得
た。 ＴＬＣ系Ａ（１５０：８：１）Ｒｆ０．４５
【０１１５】（ｂ）４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐
１‐ピペラジニル）ベンゼンアミン エタノール（７０ml）中ステップ（ａ）の生成物（５．
０７ｇ）の溶液に水中ラネーニッケルのペースト（２
ｇ）を加えた。加温された懸濁液に時々加温しながら一
定攪拌下で２０分間かけてヒドラジン水和物（５ml）を
滴下した。主な発泡が止んだ後、懸濁液を１５分間加熱
し、しかる後窒素下でエタノールの助けにより濾過し
た。残渣を湿潤させておき、エタノールで洗浄し、合わ
せた濾液及び洗液をエタノールの助けで蒸発乾固させ
た。暗色残渣をエタノール（２０ml）で再蒸発させ、エ
ーテル（４０ml）に再懸濁し、混合液を濾過した。残渣
をエーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物（２．３
６５ｇ）からなる固体物を得た。 ＴＬＣ系Ａ（７０：８：１）Ｒｆ０．２５ 追加収量の標題化合物（０．５８ｇ）をエーテル濾液か
ら回収したところ、これはＴＬＣ（前記）Ｒｆ０．２５
を有した。
【０１１６】中間体８ ４‐ブロモ‐Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐
１‐ピペラジニル）フェニル〕ベンズアミド ピリジン（３ml）中中間体７（０．１６８ｇ）の溶液を
４‐ブロモベンゾイルクロリド（０．２５ｇ）で処理
し、窒素下１１０℃で５時間攪拌した。炭酸水素ナトリ
ウム（２０ml、８％）を加え、混合液を蒸発させた。生
成物をシリカゲル（メルク・アート７７３４、約５ｇ）
に前吸着させ、ＳＰＣにより系Ａ（９７：３：０．３）
で溶出させて精製し、ベージュ色固体物として標題化合
物（０．２３７ｇ）を得た。m.p.１５８．５‐１５９．
５℃
【０１１７】中間体９ ４‐ブロモ‐Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐
１‐ピペラジニル）フェニル〕‐３‐メチルベンズアミ
ド 過剰の塩化チオニル（２５ml）中の４‐ブロモ‐３‐メ
チル安息香酸（４．８６ｇ）を約１時間加熱還流した。
次いで過剰の塩化チオニルを蒸留及び蒸発により除去し
た。次いで酸クロリドをＴＨＦ（２５ml）中中間体７
（５．０ｇ）及び水（３０ml）中水酸化ナトリウム
（１．８ｇ）の溶液の混合液に加えた。次いで得られた
溶液を窒素下室温で一夜攪拌した。溶媒を蒸発により除
去し、水（４０ml）を加え、混合液をジクロロメタン
（５×５０ml）で抽出し、乾燥し、蒸発させて、褐色／
橙色粘着性泡状物を得た。これをＦＣＣにより系Ｂ（９
７０：２０：１０）で溶出させて精製し、標題化合物
（５．７３ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ｂ（９７０：２０：１０）Ｒｆ０．１１
【０１１８】中間体１０ 〔４‐〔〔〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピ
ペラジニル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕‐２‐メ
チルフェニル〕ボロニン酸 ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液２１．５ml）
を窒素下−７８℃で乾燥ＴＨＦ（６０ml）中中間体９
（５．７７ｇ）の攪拌溶液に滴下した。−７８℃で１時
間放置後に混合液を０℃に加温し、しかる後再び−７８
℃まで冷却した。ホウ酸トリイソプロピル（７．９６m
l、６．４８ｇ）を滴下し、混合液を−７８℃で３０分
間攪拌してから更に１時間かけて室温まで加温した。水
（２０ml）を加え、塩酸（２Ｎ）をｐＨ７まで加えた。
混合液の容量を蒸発により減少させ、シリカ（メルク９
３８５）を加え、混合液を蒸発乾固させた。次いでこれ
をシリカのカラムに適用し、カラムクロマトグラフィー
により系Ｂ（９４５：５０：５）で溶出させて精製し、
最初に回収された出発物質しかる後淡黄色泡状物として
標題化合物（１．８７ｇ）を得た。m.p.７８‐８０℃ ＴＬＣ系Ｂ（８９０：１００：１０）Ｒｆ０．０７
【０１１９】同様に以下を製造した：中間体１１ 〔４‐〔〔〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピ
ペラジニル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニ
ル〕ボロニン酸 クリーム色泡状物（２８０mg） ＴＬＣ系Ａ（５０：４５：５）Ｒｆ０．０４ 乾燥ＴＨＦ（２０ml）中中間体８（４０４mg）及びホウ
酸トリイソプロピル（２．７７ml）の攪拌溶液に−９０
〜１００℃で滴下されたｎ‐ブチルリチウム（ヘキサン
中１．６Ｍ溶液７．５ml）から。
【０１２０】中間体１２ ４‐ブロモ‐３‐メチルベンゼンメタンアミン ＴＨＦ（２５．５ml）中のボランをＴＨＦ（乾燥、２０
ml）中４‐ブロモ‐３‐メチルベンゾニトリル（１．０
ｇ）の溶液に窒素下０℃で滴下した。溶液を０℃で３０
分間放置し、しかる後室温で一夜攪拌した。メタノール
を慎重に加えて反応を停止させた。塩酸（２Ｎ、２０m
l）を加え、溶液を室温で４時間攪拌した。更に２Ｎ塩
酸（２０ml）を追加し、混合液を数時間加熱還流した。
炭酸水素ナトリウムを塩基性になるまで冷却混合液に加
え、ジクロロメタン（４×５０ml）で抽出し、乾燥さ
せ、ゆっくりと蒸発させて、橙色／黄色油状物を得た。
次いでこれをシリカゲルのフラッシュカラムにメタノー
ル中で適用し、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）→酢酸
エチル：メタノール：０．８８アンモニア（７９０：２
００：１０）で溶出させ、黄色／橙色油状物として標題
化合物（３６４mg）を得た。 ＴＬＣ酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア
（８９０：１００：１０）Ｒｆ０．４２
【０１２１】中間体１３ 〔（４‐ブロモ‐３‐メチルフェニル）メチル〕カルバ
ミン酸エチル クロロギ酸エチル（０．７３ml、０．８２ｇ）を窒素下
室温でメタノール（２０ml）中における水酸化ナトリウ
ム（０．５ｇ）中中間体１２（３８３mg）の攪拌溶液に
滴下した。透明黄色溶液は白色化及び混濁化したが、こ
れを一夜攪拌した。混合液を蒸発乾固し、得られた固体
物をエーテル（約３０ml）で摩砕した。固体物を真空下
で濾去し、濾液を蒸発乾固させて黄色油状物（４４６m
g）を得た。これをシリカゲルのフラッシュカラムに最
少容量のジクロロメタン中で適用し、ヘキサン：酢酸エ
チル（８５０：１５０）で溶出させ、白色固体物として
標題化合物（３１４mg）を得た。m.p.１８０‐１８２℃
【０１２２】中間体１４ ４‐ブロモ‐３，Ｎ‐ジメチルベンズアミド ４‐ブロモ‐３‐メチル安息香酸（２０ｇ）を５℃で乾
燥ＴＨＦ（２５０ml）中１，１‐カルボニルジイミダゾ
ール（１８．１ｇ）の懸濁液に加え、得られた懸濁液を
５℃で２．５時間攪拌した。メチルアミン（メタノール
５０ml中３３％v/v 溶液）を５分間かけて滴下し、得ら
れた混合液を２３℃で１５時間攪拌した。溶液を蒸発さ
せ、残渣を水性２Ｍ塩酸（１５０ml）で処理した。混合
液をエーテル（４×１５０ml）で抽出し、合わせた乾燥
有機抽出液を蒸発させた。残渣を熱酢酸エチル（〜５０
ml）から結晶化し、白色結晶として標題化合物（８．７
ｇ）を得た。 分析実測値： Ｃ 47.3 ；Ｈ 4.4；Ｎ 6.1；Br
34.9 Ｃ９Ｈ10BrＮＯ計算値：Ｃ 47.4 ；Ｈ 4.4；Ｎ 6.1；Br
35.0 ％
【０１２３】中間体１５ ４‐ブロモ‐３，Ｎ‐ジメチルベンゼンメタンアミン ボラン（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液１８７ml）を窒素下２３
℃で１５分間かけて乾燥ＴＨＦ（５０ml）中中間体１４
（８．５４ｇ）の攪拌溶液に加えた。２．５時間後に溶
液を還流下で３．５時間攪拌し、冷却し、水性５Ｍ水酸
化ナトリウム（２２０ml）を１５分間かけて慎重に加え
た。水層を分離し、エーテル（４×２５０ml）で抽出
し、合わせた乾燥有機層を蒸発させた。残留油状物を真
空蒸留により精製し、無色油状物として標題化合物
（３．８ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ａ（８９：１０：１）Ｒｆ０．３４
【０１２４】中間体１６ Ｎ‐〔（４‐ブロモ‐３‐メチルフェニル）メチル〕‐
２‐メトキシ‐Ｎ‐メチルアセトアミド メトキシアセチルクロリド（０．９６ml）を０〜５℃で
乾燥ピリジン（１０ml）中中間体１５（１．５０ｇ）の
攪拌溶液に滴下し、攪拌を０〜５℃で１時間続けた。混
合液を２３℃で１５時間攪拌し、水性飽和炭酸水素ナト
リウム（１０ml）で処理し、蒸発させた。混合液を蒸発
させ、水（３０ml）で処理し、酢酸エチル（３×３０m
l）で抽出した。合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させ、
残留油状物をＦＣＣにより酢酸エチル‐ヘキサン（１：
１→４：１）の勾配で溶出させて精製し、淡黄色油状物
として標題化合物（７７９mg）を得た。 ＴＬＣ酢酸エチル‐ヘキサン（１：１）Ｒｆ０．１７
【０１２５】中間体１７ １‐ブロモ‐４‐（クロロメチル）‐２‐メチルベンゼ
ン ジクロロメタン（２５ml）中トリフェニルホスフィン
（７．８３ｇ）の溶液を−５〜０℃で２０分間かけて窒
素下でジクロロメタン（１００ml）中中間体３（４．０
０ｇ）の攪拌混合液に加え、混合液を室温で３７日間攪
拌した。混合液を蒸発させ、水（２００ml）で処理し、
エーテル（２×２５０ml）で抽出した。合わせた乾燥有
機抽出液を蒸発させ、残留油状物をＦＣＣによりヘキサ
ンで溶出させて精製し、無色油状物として標題化合物
（２．７３ｇ）を得た。 ＴＬＣ（ヘキサン）Ｒｆ０．３４
【０１２６】中間体１８ １‐ブロモ‐４‐〔（２‐メトキシエトキシ）メチル〕
‐２‐メチルベンゼン 水素化ナトリウム（油中６０％分散物３６８mg）を窒素
下ヘキサン（３×５ml）で洗浄し、しかる後ＤＭＦ（１
０ml）中中間体１７（１．８０ｇ）の溶液で処理した。
２‐メトキシエタノール（０．６５ml）を攪拌及び冷却
下で２０〜２５℃の温度に維持しながら加えた。２４時
間後に混合液を蒸発させ、水（２０ml）で処理し、エー
テル（２×１００ml）で抽出した。合わせた乾燥有機抽
出液を蒸発させ、残留物をＦＣＣにより酢酸エチル‐ヘ
キサン（１０：９０→１５：８５）で精製し、無色油状
物として標題化合物（１．７６ｇ）を得た。 分析実測値： Ｃ 51.2 ；Ｈ 6.0；Br 31.0 Ｃ11Ｈ15BrＯ２計算値：Ｃ 51.0 ；Ｈ 5.8；Br 30.8 ％
【０１２７】中間体１９ ４‐ブロモ‐Ｎ，Ｎ，３‐トリメチルベンズアミド ４‐ブロモ‐３‐メチル安息香酸（１．０ｇ）及び塩化
チオニル（３ml）の混合液を窒素下で１時間還流し、蒸
発させた。ＴＨＦ（１０ml）中の残渣を水性ジメチルア
ミン（４０％、３ml）で一度に処理した。溶液を放置し
て室温まで冷却し（１５分間）、水性炭酸ナトリウム
（１Ｍ、５０ml）で処理し、酢酸エチル（２×１００m
l）で抽出した。乾燥抽出液を蒸発させ、無色油状物と
して標題化合物（０．９５ｇ）を得た。 ＴＬＣ（エーテル）Ｒｆ０．４
【０１２８】中間体２０ ４‐ブロモ‐Ｎ‐メチルベンゼンスルホンアミド ＴＨＦ（５ml）中４‐ブロモベンゼンスルホニルクロリ
ド（２．０ｇ）の溶液を水性メチルアミン（４０％、６
ml）で２回に分け処理した。得られた発熱反応液を沈澱
させ、溶液を水（１０ml）で希釈し、ジクロロメタン
（２×５０ml）で抽出した。乾燥抽出液を蒸発させ、白
色固体物として標題化合物（２．０ｇ）を得た。 ＴＬＣ（エーテル）Ｒｆ０．９
【０１２９】中間体２１ Ｎ‐（４‐ブロモ‐３‐メチルフェニル）メタンスルホ
ンアミド メタンスルホニルクロリド（０．８８ml）を窒素下−１
０〜−１４℃でピリジン（９ml）中４‐ブロモ‐３‐メ
チルベンゼンアミン（１．０２ｇ）の攪拌溶液に滴下し
た。２時間後に水性（８％）炭酸水素ナトリウム（３
５．６ml）を加え、混合液を酢酸エチル（３×１００m
l）で抽出した。合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させ、
残留物を酢酸エチルから結晶化させ、白色粉末として標
題化合物（１００mg）を得た。母液をシリカゲル（メル
ク７７３４、３ml）上で蒸発させ、残渣をシリカゲル
（メルク９３８５）のフラッシュカラムにプラグとして
適用した。ヘキサン：酢酸エチル（８５：１５）による
溶出から白色固体物として標題化合物のサンプル（２５
０mg）を更に得た。 分析実測値： Ｃ 36.4 ；Ｈ
3.6；Ｎ 5.0 Ｃ８Ｈ10BrＮＯ２Ｓ・0.04Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ 36.3 ；Ｈ
3.8；Ｎ 5.3％ 含水率：実測値：Ｈ２Ｏ 0.32%w/w=0.04mol
【０１３０】中間体２２ ４‐（４‐ブロモフェニルメチル）モルホリン 炭酸カリウム（３８０mg）含有乾燥ＴＨＦ（１０ml）中
１‐ブロモ‐（４‐ブロモメチル）ベンゼン（１００m
g）の溶液をモルホリン（０．３２ml、３１７mg）でゆ
っくりと処理した。得られた混合液を窒素下室温で１８
時間攪拌してから濾過し及び真空下で濃縮し、白色固体
物として標題化合物（６２０mg）を得た。m.p.８２‐８
３℃
【０１３１】中間体２３ ４‐（４‐ブロモフェニルメチル）チオモルホリン 炭酸カリウム（３８６mg）含有乾燥ＴＨＦ（１０ml）中
１‐ブロモ‐（４‐ブロモメチル）ベンゼン（７６０m
g）の溶液をチオモルホリン（０．３６ml、３６９mg）
で滴下処理した。得られた混合液を窒素下室温で２０時
間攪拌してから濾過し及び真空下で濃縮し、不純な標題
化合物を得て、これをＦＣＣによりジクロロメタンで溶
出させて精製し、結晶白色固体物として標題化合物（６
３４mg）を得た。m.p.７４‐７５℃
【０１３２】中間体２４ ３‐（４‐ブロモ‐３‐メチルフェニル）‐１，２，４
‐オキサジアゾール メタノール（１５ml）中ナトリウムメトキシド（１．９
３ｇ）の溶液をメタノール（３０ml）中塩酸ヒドロキシ
ルアミン（２．４８ｇ）の溶液に１０分間かけて滴下し
た。混合液を２０℃で１時間攪拌し、しかる後濾過し
た。次いで４‐ブロモ‐３‐メチルベンゾニトリル（７
ｇ）を濾液に加え、混合液を１８時間加熱還流させた。
次いで溶媒を蒸発させて灰色固体物を得、その一部
（２．２ｇ）をトリメトキシメタン（２０ml）に溶解
し、１８時間加熱還流させた。冷却された混合液を水
（１００ml）中に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ml）で
抽出した。乾燥抽出液の蒸発により淡緑色油状物（１．
８ｇ）を得た。この物質をシリカゲル（メルク９３８
５）上でクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル‐ヘキ
サン（１：５）で溶出させ、無色固体物として標題化合
物（６５６mg）を得た。 ＴＬＣ酢酸エチル‐ヘキサン（１：４）Ｒｆ０．５４
【０１３３】中間体２５ ４‐ブロモ‐Ｎ，Ｎ，３‐トリメチルベンゼンアミン ホルムアルデヒド（３７％aq：２ml）をギ酸（２ml）中
４‐ブロモ‐３‐メチルベンゼンアミン（１．０ｇ）の
溶液に滴下した。溶液を１００℃で４時間加熱し、冷却
し、水性炭酸水素ナトリウム（１Ｎ、５０ml）に加え、
乾燥抽出液を蒸発させた。残渣をシリカ（メルク９３８
５）のカラム上でヘキサン‐エーテル（３：１）で溶出
させて精製し、淡黄色固体物として標題化合物（１５０
mg）を得た。m.p.４７‐４９℃
【０１３４】中間体２６ ３‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルベンズ
アミド 塩化チオニル（１０ml）中３‐クロロ‐４‐ヒドロキシ
安息香酸 1/2水和物（３．０ｇ）の懸濁液を窒素下で２
時間還流した。テトラヒドロフラン（１０ml）を加えて
溶解を助け、懸濁液を３時間還流し、蒸発させた。残渣
をＴＨＦ（２０ml）に懸濁し、水性ジメチルアミン（４
０％、１５ml）で３回に分け処理した。溶液を１時間攪
拌し、水性炭酸水素ナトリウム（１Ｎ、５０ml）で処理
し、ジクロロメタン‐メタノール（１９：１、３×１０
０ml）で抽出した。乾燥抽出液を蒸発させ、残渣を酢酸
エチル（３０ml）から結晶化し、白色固体物として標題
化合物（１．０ｇ）を得た。 ＴＬＣ（エーテル）Ｒｆ０．３
【０１３５】中間体２７ ２‐クロロ‐４‐〔（ジメチルアミノ）カルボニル〕フ
ェニルトリフルオロメタンスルホネート 無水トリフルオロメタンスルホン酸（３１５mg）を窒素
下０℃でジクロロメタン（５ml）中中間体２６（２５０
mg）及びピリジン（０．２ml）の溶液に滴下した。溶液
を室温で１時間攪拌し、塩酸（１Ｎ、２５ml）に加え
た。混合液をジクロロメタン（２５ml）で抽出し、乾燥
抽出液を蒸発させた。残渣をシリカ（メルク９３８５）
のカラムによりエーテルで溶出させて精製し、無色油状
物として標題化合物（３３３mg）を得た。 ＴＬＣ（エーテル）Ｒｆ０．５
【０１３６】中間体２８ ４‐ブロモ‐Ｎ‐（２‐メトキシエチル）‐３‐メチル
ベンズアミド 塩化チオニル（２４ml）中４‐ブロモ‐３‐メチル安息
香酸（３．６５ｇ）の溶液を窒素下において２０分間還
流下で攪拌し、蒸発させた。ＴＨＦ（２０ml）中その残
渣の溶液を２‐メトキシエタンアミン（１．３ｇ）で処
理し、窒素下で２４時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残
渣を炭酸水素ナトリウム（５０ml）で処理し、酢酸エチ
ル（６×５０ml）で抽出した。合わせた乾燥有機抽出液
を蒸発させた。残渣をシリカゲル（メルク７７３４）に
熱エタノール（２０ml）から吸着させ、これをシリカゲ
ル（メルク９３８５）のフラッシュカラムにプラグとし
て適用した。ヘキサン：酢酸エチル（３：１→１：１）
による勾配溶出から白色固体物として標題化合物（２．
０ｇ）を得た。m.p.７９‐８１℃
【０１３７】中間体２９ ４‐ブロモ‐Ｎ‐（２‐メトキシエチル）‐３，Ｎ‐ジ
メチルベンズアミド ＤＭＦ（２０ml）中中間体２８（１．５ｇ）の溶液を窒
素下２３℃で乾燥ＤＭＦ（５ml）中水素化ナトリウムの
攪拌懸濁液（シクロヘキサン（３×１０ml）で洗浄され
た油中６０％分散物０．３２ｇ）に加えた。ヨードメタ
ン（０．７４ml）を加え、反応液を４時間攪拌した。次
いで反応液をシリンジで２Ｍ塩酸（１６ml）及び水（１
０ml）に加えた。混合液を蒸発させ、水（７０ml）で処
理し、酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。合わせ
た乾燥有機抽出液を蒸発させ、残渣をＦＣＣにより酢酸
エチル：ヘキサン（１：１）で溶出させて精製し、黄色
油状物として標題化合物（１．５ｇ）を得た。 ＴＬＣヘキサン：酢酸エチル（１：１）Ｒｆ０．３
【０１３８】中間体３０ ４‐（４‐ブロモ‐３‐メチルベンゾイル）モルホリン 乾燥ＴＨＦ（６０ml）中４‐ブロモ‐３‐メチル安息香
酸（５．００ｇ）の溶液を−５〜＋５℃で１，１′‐カ
ルボニルビス〔１Ｈ‐イミダゾール〕（４．９０ｇ）に
滴下し、窒素下で１０分間攪拌した。攪拌を＋２３℃で
４時間続け、モルホリン（６．１ml）を１分間かけて滴
下した。１６時間後に溶液を蒸発させ、水性２Ｍ塩酸
（８０ml）で処理し、酢酸エチル（４×７５ml）で抽出
した。合わせた乾燥有機抽出液を水性飽和炭酸水素ナト
リウム（１００ml）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。ジ
クロロメタン（６０ml）中残留油状物の溶液をシリカゲ
ル（メルク７７３４）に吸着させ、混合液をシリカゲル
（メルク９３８５）のフラッシュカラムにプラグとして
適用した。酢酸エチル：ヘキサン（３：７→６：４）に
よる勾配溶出からクリーム色固体物として標題化合物
（５．７５ｇ）を得た。 分析実測値： Ｃ 50.8 ；Ｈ 5.0；Ｎ 4.9；
Br 28.3 Ｃ12Ｈ14BrＮＯ２計算値：Ｃ 50.7 ；Ｈ 5.0；Ｎ 4.9；
Br 28.1 ％
【０１３９】中間体３１ ４‐ブロモ‐３‐メチル安息香酸メチル ４‐ブロモ‐３‐メチル安息香酸（１０ｇ）を濃硫酸
（２ml）含有メタノール（５０ml）に懸濁した。混合液
を１８時間加熱還流した。冷却反応液に８％ＮａＨＣＯ
３（１００ml）の添加後、綿毛状固体物を濾去し、４０
〜４５℃で真空下乾燥し、液体として標題化合物を得た
が、これは冷却時に再結晶化した（１０．２５ｇ）．m.
p.３９．５‐４０．５℃
【０１４０】中間体３２ ４‐（トリフルオロメチル）フェニル＝トリフルオロメ
タンスルホン酸 ジクロロメタン（２ml）中無水トリフルオロメタンスル
ホン酸（１．０ｇ）の溶液を窒素下０℃でジクロロメタ
ン（１０ml）及びピリジン（０．５ml）中４‐（トリフ
ルオロメチル）フェノール（０．５ｇ）の溶液に滴下し
た。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌し、ジクロロメ
タン（２０ml）で希釈し、水性炭酸ナトリウム（２Ｎ、
２０ml）で洗浄した。乾燥有機相を蒸発させ、残渣をＦ
ＣＣによりエーテルで溶出させて精製し、無色油状物と
して標題化合物（７１０mg）を得た。 ＴＬＣ（エーテル）Ｒｆ０．８
【０１４１】中間体３３ ４‐ブロモ‐Ｎ，Ｎ，３‐トリメチルベンズアミド ４‐ブロモ‐３‐メチル安息香酸（１．０ｇ）及び塩化
チオニル（３ml）の混合液を窒素下で１時間還流し、蒸
発させた。ＴＨＦ（１０ml）中の残渣を水性ジメチルア
ミン（４０％、３ml）で一度に処理した。溶液を放置し
て室温まで冷却し（１５分間）、水性炭酸ナトリウム
（１Ｍ、５０ml）で処理し、酢酸エチル（２×１００m
l）で抽出した。乾燥抽出液を蒸発させ、無色油状物と
して標題化合物（０．９５ｇ）を得た。 ＴＬＣ（エーテル）Ｒｆ０．４
【０１４２】中間体３４ １‐（２‐クロロ‐５‐ニトロフェニル）‐４‐メチル
ピペラジン クロロベンゼン（４０ml）中２‐クロロ‐５‐ニトロベ
ンゼンアミン（７．９５ｇ）及び２‐クロロ‐Ｎ‐（２
‐クロロエチル）‐Ｎ‐メチルエタンアミン塩酸塩
（８．８６ｇ）の混合液を窒素下で３日間加熱還流して
から、冷却し、ジクロロメタン（６０ml）で希釈した。
次いで反応混合液を水（２×５００ml）で抽出し、水層
を合わせ、２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、しかる
後ジクロロメタン（４×４００ml）で抽出した。合わせ
た乾燥抽出液を真空下で濃縮して暗褐色油状物（７．８
２ｇ）を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによりエーテルで溶出させて精製して暗褐色油状物を
得たが、これはを放置時に結晶化した。物質をエタノー
ル（４０ml）に溶解し、少量の炭（３００mg）と共に煮
沸した。熱エタノール懸濁液を濾過し、真空下で濃縮
し、黄色油状物として標題化合物を得たが、これは放置
時に結晶化した（５．２５ｇ）．m.p.６３‐６４℃
【０１４３】中間体３５ ４‐クロロ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）ベ
ンゼンアミン エタノール（６０ml）及び水（１０ml）中中間体３４
（５．０６ｇ）の溶液を窒素下ラネーニッケル（水中ス
ラリー２ｇ）で処理した。この混合液を１８℃まで冷却
し、ヒドラジン水和物（４ml）で１５分間にわたり滴下
処理した。得られた混合液を濾過前に室温で２時間攪拌
した。濾液を真空下で濃縮して油状物を得たが、これは
冷却時に結晶化した。淡褐色結晶固体物を真空下で乾燥
し、褐色結晶固体物として標題化合物（４．３６ｇ）を
得た。m.p.９６‐９７℃
【０１４４】中間体３６ 〔４‐〔〔〔４‐クロロ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペ
ラジニル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕
ボロニン酸 乾燥ピリジン（５ml）中（４‐カルボキシフェニル）ボ
ロニン酸（１６６mg）の冷却（０℃）攪拌溶液に塩化チ
オニル（０．０８ml）を加えた。混合液を３０分間攪拌
し、しかる後中間体３５（２２５mg）を加えた。攪拌を
２０℃で１８時間維持した。水（４０ml）を加え、混合
液を酢酸エチル（２×４０ml）で洗浄した。水層中で生
成した沈澱物を集め、乾燥して、標題化合物（１９６m
g）を得た。 ＴＬＣ系Ａ（１０：８：１）Ｒｆ０．１
【０１４５】中間体３７ １‐（２‐フルオロ‐５‐ニトロフェニル）‐４‐メチ
ルピペラジン クロロベンゼン（２０ml）中２‐フルオロ‐５‐ニトロ
ベンゼンアミン（４．０６ｇ）及び２‐クロロ‐Ｎ‐
（２‐クロロエチル）‐Ｎ‐メチルエタンアミン塩酸塩
（５．００６ｇ）の混合液を窒素下で２．５日間加熱還
流した。暗色固体物をメタノール（１５０ml）に溶解
し、しかる後溶液をシリカ上で真空濃縮し、ＦＣＣによ
り系Ａ（４００：８：１）で溶出させて精製し、不純物
質（１．９ｇ）を得た。これを再びＦＣＣにより系Ａ
（３００：８：１）で溶出させて精製し、結晶褐色固体
物として標題化合物（３６０mg）を得た。 ＴＬＣ系Ａ（４００：８：１）Ｒｆ０．１５
【０１４６】中間体３８ ４‐フルオロ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）
ベンゼンアミン エタノール／水（５：２、１０ml）中中間体３７（３５
０ml）の溶液をエタノール／水（５：２、４ml）中炭素
上１０％パラジウム、５０％ペースト（１６６mg）の前
水素添加懸濁液に真空下で加えた。得られた懸濁液を水
素雰囲気下室温で３０分間攪拌した。懸濁液をハイフロ
ーで濾過し、フィルターケーキをエタノール／水（５：
２、５０ml）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮
し、残渣をジクロロメタン（２０ml）に溶解し、乾燥さ
せた。濾過溶液を真空下で濃縮し、淡黄褐色固体物とし
て標題化合物（２７２mg）を得た。m.p.１５５‐１５６
℃
【０１４７】中間体３９ ４‐ブロモ‐３‐メチル‐Ｎ‐〔４‐フルオロ‐３‐
（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フェニル〕ベンズア
ミド 塩化チオニル（１０ml）中の４‐ブロモ‐３‐メチル安
息香酸（３．０１ｇ）の懸濁液を窒素下で４時間加熱還
流した。この後に過剰の塩化チオニルを真空下で除去
し、残渣をＴＨＦで希釈し、溶液を水（５ml）及び水酸
化ナトリウム（９３０mg）含有ＴＨＦ（１５ml）中中間
体３８（１．９０ｇ）の溶液に滴下した。混合液を室温
で２４時間攪拌してから過剰のＴＨＦを真空下で除去し
た。水性残渣を水（２０ml）で希釈し、ジクロロメタン
（３×７５ml）で抽出した。合わせた乾燥抽出液を真空
下で濃縮して暗褐色油状物を得、これをＦＣＣにより系
Ａ（３５０：８：１〜２００：８：１の勾配）で溶出さ
せて精製し、橙色油状物（４．２９ｇ）を得て、これを
真空下で乾燥し、淡褐色泡状物として標題化合物（３．
４３６ｇ）を得た。 分析実測値：Ｃ 55.0 ；Ｈ 5.1；Ｎ 10.0 Ｃ19Ｈ21BrＦＮ３Ｏ.0.3Ｃ２Ｈ５Ｏ.0.3Ｈ２Ｏ計算値：
Ｃ 55.3 ；Ｈ 5.5；Ｎ 9.9％
【０１４８】中間体４０ 〔４‐〔〔〔４‐フルオロ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピ
ペラジニル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕‐２‐メ
チルフェニル〕ボロニン酸 −７７℃の乾燥ＴＨＦ（３０ml）中中間体３９（２．９
１７ｇ）の溶液をｎ‐ブチルリチウム（ヘキサン中１．
６４Ｍ溶液１５．５ml）を窒素下で２０分間かけて滴下
処理した。溶液を−７６℃で１５分間攪拌してからホウ
酸トリイソプロピル（５．８ml）で処理した。得られた
混合液を攪拌しながら２時間かけて室温まで加温し、水
（１０ml）で処理した。過剰の溶媒を真空下で除去し、
水性残渣を２Ｎ塩酸で（ｐＨ６まで）中和した。溶液を
放置して冷却したところ、その間に油性ゴム状物が析出
した。水層を廃棄し、油性ゴム状物をエーテル（３×２
５ml）で摩砕し、クリーム色粉末固体物として標題化合
物（２．０６３ｇ）を得た。ＮＭＲ（CH3 OD）δ2.42(3
H,s),2.59(3H,s),2.96(4H,m),3.23(4H,m),7.05(1H,dd),
7.30(1H,ddd),7.40(1H,br.d),7.52(1H,dd),7.75-7.66(1
H,m).
【０１４９】中間体４１ １‐〔４‐メトキシ‐３‐（トリフルオロメチル）フェ
ニル〕エタノン １‐メトキシ‐２‐（トリフルオロメチル）ベンゼン
（３．５２ｇ）の溶液を氷酢酸（３０ml）に溶解し、三
フッ化ホウ素‐酢酸錯体（３０ml）で処理し、得られた
溶液を５５℃で４８時間維持した。溶液を希塩酸（１０
０ml）中に注ぎ、氷（１００ｇ）を加え、混合液をクロ
ロホルム（２×２００ml）で抽出した。合わせた有機抽
出液を炭酸水素ナトリウム溶液（３×１００ml）しかる
後水（１００ml）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させ、油
状黒色固体物を得た。これをシリカ（４０ｇ）上でクロ
マトグラフィーに付しエーテル：軽油(bp.６０‐８０
℃）（１：４）で溶出させて固体物を得、これを軽油(b
p.６０‐８０℃）から結晶化して標題化合物（０．３
ｇ）を得た。m.p.５６‐５７℃
【０１５０】中間体４２ １‐〔４‐ヒドロキシ‐３‐（トリフルオロメチル）フ
ェニル〕エタノン 中間体４１（８００mg）及び塩酸ピリジン（４ｇ）の混
合液を窒素下で１８０℃に加熱し、一夜攪拌した。混合
液を室温まで冷却し、しかる後ゴム状物を２Ｎ炭酸ナト
リウム（５０ml）及びジクロロメタン（５０ml）の混合
液に溶解した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン
（３×５０ml）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を
乾燥し、真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（４０
ml）に溶解し、しかる後２Ｎ水酸化ナトリウム（６０m
l）で抽出した。次いで水性抽出液をジクロロメタン
（２×５０ml）で洗浄し、２Ｎ塩酸で中和し、ジクロロ
メタン（３×７５ml）で抽出した。合わせた乾燥有機抽
出液を真空下で濃縮して暗黄色ゴム状ガラス質物（６０
mg）を得た。最初の抽出からの２Ｎ炭酸ナトリウム層を
２Ｎ塩酸で中和し、ジクロロメタン（２×５０ml）で抽
出した。合わせた乾燥抽出液を真空下で濃縮して淡黄色
固体物（１０６mg）を得た。中和された炭酸ナトリウム
層及び水酸化ナトリウム層を２Ｎ塩酸で中和した。次い
で双方の酸性化された層をジクロロメタン（３×５０m
l）で抽出し、合わせた乾燥抽出液を真空下で濃縮し、
淡黄色固体物として標題化合物（２７４mg）を得た。更
にＦＣＣによりヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶出
させて精製し、白色結晶固体物として標題化合物（２２
０mg）を得た。m.p.１６８‐１７０℃
【０１５１】中間体４３ ４‐アセチル‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル＝
トリフルオロメタンスルホン酸 乾燥ピリジン（０．１４ml）含有乾燥ジクロロメタン
（６ml）中中間体４２（２００mg）の攪拌溶液を窒素下
で０℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸
（０．２５ml）をゆっくりと加えた。混合液を０℃で
１．５時間攪拌してから、室温まで加温した。反応混合
液を８％炭酸水素ナトリウム溶液（２５ml）に加え、ジ
クロロメタン（３×１５ml）で抽出した。合わせた乾燥
抽出液を真空下で濃縮して暗黄色油状物を得、これをＦ
ＣＣによりヘキサン：酢酸エチル（１２：１）で溶出さ
せて精製し、真空下で乾燥させて油状物（２９８mg）を
得た。更にＦＣＣによりトルエン：ヘキサン（１：１）
で溶出させて精製し、無色油状物として標題化合物（２
４０mg）を得た。 分析実測値： Ｃ 35.8 ；Ｈ 1.6 Ｃ10Ｈ６Ｏ４Ｆ６Ｓ計算値：Ｃ 35.7 ；Ｈ 1.8％
【０１５２】同様に以下を製造した：中間体４４ ４‐アセチル‐２‐メトキシフェニル＝トリフルオロメ
タンスルホン酸 白色結晶固体物（６４８mg）m.p.３４‐３４℃ 乾燥ピリジン（０．４ml）含有乾燥ジクロロメタン（１
５ml）中１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニ
ル）エタノン（０．５０ｇ）の溶液及び無水トリフルオ
ロメタンスルホン酸（０．８ml）から
【０１５３】中間体４５ ４′‐〔（ジメチルアミノ）カルボニル〕‐２′‐メチ
ル‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カルボン酸 ＤＭＥ（７５ml）及び炭酸ナトリウム（２Ｎ、２５ml）
中中間体３３（３．７５ｇ）及び４‐ボロノ安息香酸
（２．３３４ｇ）の混合液を窒素下テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０mg）で処理
した。得られた混合液を加熱還流し、２０時間攪拌して
から室温まで冷却し、水（５０ml）に加え、ジクロロメ
タン（２００ml）で洗浄した。塩酸（２Ｎ）をｐＨ３が
得られるまで水層に滴下した。酸性化された水層をジク
ロロメタン（３×２００ml）で抽出し、合わせた乾燥抽
出液を真空下で濃縮し、淡黄色固体物として標題化合物
（４．５８ｇ）を得た。m.p.１９０‐１９２℃
【０１５４】中間体４６ １‐（２‐ブロモ‐５‐ニトロフェニル）‐４‐メチル
ピペラジン クロロベンゼン（１５０ml）中２‐ブロモ‐５‐ニトロ
ベンゼンアミン（２６．０ｇ）及び２‐クロロ‐Ｎ‐
（２‐クロロエチル）‐Ｎ‐メチルエタンアミン塩酸塩
（２３．０ｇ）の懸濁液を窒素下で加熱還流し、１５時
間攪拌してから室温まで冷却した。ゴム状混合物をジク
ロロメタン（１５０ml）で希釈し、水（４×４００ml、
２Ｎ ＨＣｌで酸性化）で抽出した。合わせた水性抽出
液を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し（ｐＨ１２ま
で）、ジクロロメタン（４×５００ml）で抽出した。合
わせた有機抽出液を乾燥し、真空下で濃縮して褐色油状
物を得、これをＦＣＣにより系Ａ（３００：８：１〜２
００：８：１勾配）で溶出させて精製し、褐色固体物と
して標題化合物（９．４９８ｇ）を得た。m.p.１００‐
１０３℃
【０１５５】中間体４７ ４‐ブロモ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）ベ
ンゼンアミン エタノール（８０ml）及び水（２０ml）中中間体４６
（８．６８ｇ）の懸濁液を窒素下ラネーニッケル（水中
スラリー〜３ｇ）で処理した。次いで懸濁液を１７℃ま
で冷却し、２０分間にわたるヒドラジン水和物（６ml）
のゆっくりとした添加中において２８℃以下の温度に維
持した。次いで冷却された混合液を窒素下で２時間攪拌
し、ハイフローで濾過した。フィルターケーキをエタノ
ール：水（２８０ml、６：１）で十分に洗浄し、合わせ
た濾液を真空下で濃縮してゴム状固体物を得、これをジ
クロロメタンに溶解し、乾燥し、真空下で濃縮して暗灰
色／褐色固体物を得た。固体物をヘキサン：エーテル
（１：１、５０ml）で一夜摩砕した。固体物を濾過し、
乾燥し、固体物として標題化合物（３．２８ｇ）を得
た。更に生成物を真空下で濾液の濃縮により得た。橙色
固体残渣をＦＣＣにより系Ａ（３００：８：１）で溶出
させて精製し、黄色固体物として標題化合物（３．３８
ｇ）を得た。m.p.１２０‐１２１．５℃
【０１５６】中間体４８ １‐（４‐ブロモ‐３‐メチルベンゾイル）ピロリジン ４‐ブロモ‐３‐メチル安息香酸（４００mg）及び塩化
チオニル（０．４ml）の混合液を窒素下で１時間還流
し、蒸発させた。ＴＨＦ（２ml）中の残渣をＴＨＦ（２
ml）中ピロリジン（０．８ml）の溶液に加えた。懸濁液
を１時間攪拌し、水性炭酸ナトリウム（２Ｎ、２５ml）
に加え、ジクロロメタン（２×２５ml）で抽出した。乾
燥抽出液を蒸発させ、ベージュ色固体物として標題化合
物（４３０mg）を得た。m.p.５５‐５７℃
【０１５７】同様に以下を製造した：中間体４９ ４‐ブロモ‐Ｎ‐ブチル‐Ｎ，３‐ジメチルベンズアミ
ド 黄色油状物（４８５mg） ＴＬＣ（エーテル）Ｒｆ０．８５ ４‐ブロモ‐３‐メチル安息香酸（４００mg）、塩化チ
オニル（０．４ml）及びＮ‐メチル‐１‐ブタンアミン
（０．８ml）から
【０１５８】中間体５０ ４‐ブロモ‐Ｎ‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メ
チルベンズアミド 白色固体物（４３０mg）m.p.１２４‐１２５℃ ４‐ブロモ‐３‐メチル安息香酸（４００mg）、塩化チ
オニル（０．４ml）及び１，１‐ジメチルエタンアミン
（０．８ml）から
【０１５９】中間体５１ １‐（４‐ブロモ‐３‐メチルベンゾイル）アゼチジン 白色固体物（４４５mg）m.p.１０４‐１０５℃ ４‐ブロモ‐３‐メチル安息香酸（４００mg）、塩化チ
オニル（０．５ml）及びアゼチジン（１ｇ）から
【０１６０】例１ ４′‐ヒドロキシ‐Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メ
チル‐１‐ピペラジニル）フェニル〕‐〔１，１′‐ビ
フェニル〕‐４‐カルボキサミド 触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）（０．０２１ｇ）を１，２‐ジメトキシエタ
ン（８ml）及び水（５ml）中中間体８（０．１４５
ｇ）、中間体２（０．１０８ｇ）及び炭酸ナトリウム
（０．１１４ｇ）の脱気溶液（５分間その溶液にＮ２吹
込む）に加えた。次いで反応混合液を窒素下で１６時間
加熱還流した。反応内容物をシリカゲル（メルク・アー
ト７７３４）に吸着させ、生成物をこのシリカのプラグ
からＳＰＣにより系Ａ（９５：５：０．５）で溶出させ
て精製し、ベージュ色泡状固体物として標題化合物
（０．０９８ｇ）を得た。m.p.１２０‐１２３℃ 分析実測値：Ｃ 69.0 ；Ｈ 6.85;Ｎ 9.0 Ｃ25Ｈ27Ｎ３Ｏ３・0.8 CH3 CO2 C 2 H 5 計算値：Ｃ 6
9.4 ；Ｈ 6.9；Ｎ 8.6％
【０１６１】例２ ４′‐（ヒドロキシメチル）‐Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３
‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フェニル〕‐２‐
メチル‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カルボキサミ
ド ４‐ブロモベンゼンメタノール（１３０mg）、中間体１
０（４００mg）、トリス（２‐メチルフェニル）ホスフ
ィン（１５mg）、酢酸パラジウム(II)（１０mg）、ＤＭ
Ｆ（２ml）及びトリエチルアミン（１ml）を窒素下で５
時間加熱還流した。冷却後に水（２０ml）を加え、反応
混合液をジクロロメタン（３×４０ml）で抽出し、抽出
液を乾燥し、蒸発させて、緑／橙色油状物（６００mg）
を得た。これをＦＣＣにより系Ｂ（９６７：３０：３）
で溶出させて精製し、クリーム色泡状物として標題化合
物（４９mg）を得た。 ＴＬＣ系Ｂ（９６７：３０：３）Ｒｆ０．０３ ＮＭＲ(250MHz,CDCl3 ）δ2.34(3H,s),2.38(3H,s),2.65
(4H,br.m),3.15(4H,br.m),3.88(3H,s),4.78(2H,s),6.85
(1H,m),7.22-7.35(5H,m),7.45(2H,1/2AA'BB'),7.7(1H,d
d),7.78(2H,m).
【０１６２】例３ Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジ
ニル）フェニル〕‐２‐メチル‐４′‐（メチルスルフ
ィニル）‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カルボキサ
ミド 水（５ml）中炭酸ナトリウム（１４７mg）の溶液をＤＭ
Ｅ（１０ml）中中間体９（３００mg）の溶液を加え、し
かる後テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）（３２mg）及び中間体１（１２７mg）を加え、
攪拌混合液を窒素下で９時間加熱還流した。更に中間体
１（６０mg）を追加し、加熱を４時間続けた。冷却後に
混合液を蒸発させ、水（３０ml）で処理し、酢酸エチル
（６×５０ml）で抽出した。合わせた乾燥有機抽出液を
蒸発させ、残渣をＦＣＣにより系Ａ（８９：１０：１）
で溶出させて精製して固体物を得、これをエタノール
（５ml）から結晶化させ、白色微結晶として標題化合物
（１６２mg）を得た。m.p.２１０‐２１２．５℃ 分析実測値： Ｃ 67.8 ；Ｈ 6.6；Ｎ 8.6 Ｃ27Ｈ31Ｎ３Ｏ３Ｓ計算値：Ｃ 67.9 ；Ｈ 6.5；Ｎ 8.8
％
【０１６３】同様に以下を製造した：例４ ４′‐アセチル‐Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチ
ル‐１‐ピペラジニル）フェニル〕‐２‐メチル‐
〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カルボキサミド 白色微結晶（７９mg）m.p.１６７‐１６９．５℃ 分析実測値： Ｃ 71.1 ；Ｈ
7.0；Ｎ 8.7 Ｃ28Ｈ31Ｎ３Ｏ３・0.78Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ 71.3 ；Ｈ
7.0；Ｎ 8.9％ 含水率実測値：Ｈ２Ｏ 2.97%w/w(0.78mol 相等） 中間体９（４００mg）と２回の中間体４（４００mg）及
び（１００mg）から。
【０１６４】例５ Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジ
ニル）フェニル〕‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カ
ルボキサミド 中間体１１（１００mg）、ブロモベンゼン（４７mg）、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（３０mg）、ＤＭＥ（５ml）及び水性炭酸ナトリ
ウム（２Ｎ、１ml）の混合液を窒素下で３時間還流し
た。混合液を水（２５ml）で処理し、ジクロロメタン
（３×２０ml）で抽出した。乾燥抽出液を蒸発させ、残
渣をシリカのカラムで系Ｂ（２４０：１０：１）で溶出
させて精製し、白色泡状物として標題化合物（５７mg）
を得た。 ＴＬＣ系Ｂ（９０：１０：１）Ｒｆ０．６ 分析実測値： Ｃ 72.7 ；Ｈ 6.
8；Ｎ 10.0 Ｃ25Ｈ27Ｎ３Ｏ２.0.7Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ 72.5 ；Ｈ 6.
7；Ｎ 10.1 ％
【０１６５】同様に以下を製造した：例６ Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジ
ニル）フェニル〕‐２′‐メチル‐４′‐メチルアミノ
‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カルボキサミド （１
６５mg） ＴＬＣ系Ａ（９６７：３０：３）Ｒｆ０．２５ ＮＭＲ(250MHz,DMSO d6 ）δ2.28(6H,2xs),2.5(4H,m),
2.76(3H,d),3.03(4H,br.m),3.82(3H,s),5.79(1H,br.q),
6.5-6.58(2H,m),6.97(1H,d),7.06(1H,d),7.06(1H,d),7.
35-7.6(4H,m),8.0(2H,1/2AA'BB'),10.15(1H,br.s). 中間体１１（１．３ｇ）及び４‐ブロモ‐３，Ｎ‐ジメ
チルベンゼンアミン（０．９ｇ）から。
【０１６６】例７ 〔４′‐〔〔〔４‐メトキシ‐〔３‐（４‐メチル‐１
‐ピペラジニル）〕フェニル〕アミノ〕カルボニル〕‐
２‐メチル‐〔〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐イ
ル〕〕メチルカルバミン酸エチル トリエチルアミン（２ml）、トリス（２‐メチルフェニ
ル）ホスフィン（４０mg）及び酢酸パラジウム(II)（２
０mg）含有ＤＭＦ（４ml）中中間体１３（６１０mg）の
攪拌溶液を中間体１１（０．９５０ｇ）で一度に処理し
た。混合液を窒素下で５時間加熱還流し、水（２０ml）
を加え、混濁混合物を１０mlの容量まで真空下で濃縮し
てから、ジクロロメタン：酢酸エチル（２：１、５０m
l）で抽出した。有機抽出液を乾燥し、真空下で濃縮し
て暗橙色油状物（１．２３ｇ）を得、これをＦＣＣによ
り系Ａ（１６０：８：１）で溶出させて精製し、淡褐色
脆性固体物として標題化合物（１６０mg）を得た。 ＴＬＣ系Ａ（７５：８：１）Ｒｆ０．５ 分析実測値： Ｃ 68.4 ；Ｈ 7.
1；Ｎ 10.25 Ｃ30Ｈ36Ｎ４Ｏ４.0.5Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ 68.6 ；Ｈ 7.
1；Ｎ 10.7 ％
【０１６７】例８ ４′‐〔１‐（ヒドロキシイミノ）エチル〕‐Ｎ‐〔４
‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フ
ェニル〕‐２‐メチル‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４
‐カルボキサミド（Ｚ）‐２‐ブテン二酸（１：１） 塩酸ヒドロキシルアミン（５３２mg）をピリジン（９m
l）中例４の生成物（５００mg）の溶液に加え、混合液
を窒素下２３℃で２４時間攪拌した。水性飽和炭酸水素
ナトリウム（２５ml）を加え、混合液を蒸発させた。水
（５０ml）を加え、混合液をジクロロメタン（６×８０
ml）で抽出した。合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させ、
（Ｚ）‐２‐ブテン二酸（２５０mg）しかる後エタノー
ル（５０ml）で処理し、加熱還流した。１０分間後に混
合液を濾過し、濾液を２３℃で１６時間放置した。沈澱
物を集め、クリーム色微結晶として標題化合物（１５８
mg）を得た。m.p.２１９‐２２３℃ 分析実測値：Ｃ 64.7 ；Ｈ 6.2；Ｎ 9.3 Ｃ28Ｈ32Ｎ４Ｏ３・Ｃ４Ｈ４Ｏ４・0.16Ｈ２Ｏ計算値：
Ｃ 65.0 ；Ｈ 6.2；Ｎ 9.5％ 含水率実測値：Ｈ２Ｏ 0.61%w/w(0.16mol 相等）
【０１６８】例９ ４′‐〔〔〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピ
ペラジニル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕‐２′‐
メチル‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐ジメチルカル
バメート ＤＭＥ（１８ml）中ジメチルカルバミン酸４‐ブロモフ
ェニル（２２２mg）及び中間体１０（３５０mg）の混合
液を水（９ml）中炭酸ナトリウム（１９４mg）の溶液し
かる後テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）（４２mg）で処理し、攪拌混合液を窒素下で５
時間加熱還流した。混合液を蒸発させ、水（３０ml）で
処理し、酢酸エチル（６×４０ml）で抽出した。合わせ
た乾燥有機抽出液を蒸発させ、残渣をＦＣＣにより系Ａ
（９６７：３０：３→９４５：５０：５）の勾配で溶出
させて精製し、白濁色泡状物（３５５mg）を得た。一部
の泡状物（１７５mg）を更にＳＰＣ（メルク７７２９）
により系Ａ（９６７：３０：３→９５６：４０：４）の
勾配で溶出させて精製し、白色泡状物として標題化合物
（１７５mg）を得た。m.p.９０‐９４℃ ＴＬＣ系Ａ（８９：１０：１）Ｒｆ０．４７
【０１６９】例１０ ４′‐〔〔（メトキシアセチル）メチルアミノ〕メチ
ル〕‐Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピ
ペラジニル）フェニル〕‐２′‐メチル‐〔１，１′‐
ビフェニル〕‐４‐カルボキサミド塩酸塩 水（５ml）中炭酸ナトリウム（１４４mg）の溶液しかる
後テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（３１mg）をＤＭＥ（１０ml）中中間体１１（２
５０mg）及び中間体１６（１９４mg）の溶液に加え、攪
拌混合液を窒素下で４時間加熱還流した。混合液を蒸発
させ、水（２０ml）で処理し、酢酸エチル（６×５０m
l）で抽出した。合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させ、
残渣をＦＣＣにより系Ａ（９４５：５０：５→９３４：
６０：６）の勾配で溶出させて精製し、明クリーム色泡
状物（１５９mg）を得た。酢酸エチル（５ml）中一部の
泡状物（１００mg）をエーテル性塩化水素の添加でｐＨ
１に酸性化し、沈澱物を濾取し、白色微結晶として標題
化合物（５０mg）を得た。 分析実測値：Ｃ 61.1 ；Ｈ 7.1；Ｎ 9.0；Cl 7.1 Ｃ31Ｈ38Ｎ４Ｏ４・1.2 ＨＣｌ・1.74Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ
61.3 ；Ｈ 7.1；Ｎ 9.2；Cl 7.1％ 含水率実測値：Ｈ２Ｏ 5.2%w/w(1.74molＨ２Ｏ相等） ＴＬＣ系Ａ（８９：１０：１）Ｒｆ０．４８
【０１７０】例１１ ４′‐〔（２‐メトキシエトキシ）メチル〕‐Ｎ‐〔４
‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フ
ェニル〕‐２′‐メチル‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐
４‐カルボキサミド 水（１１ml）中炭酸ナトリウム（２３０mg）の溶液しか
る後テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（５０mg）をＤＭＥ（２２ml）中中間体１８（２
８１mg）及び中間体１１（４００mg）の混合液に加え、
攪拌混合液を窒素下で６時間加熱還流した。混合液を蒸
発させ、水（５０ml）で処理し、酢酸エチル（６×４０
ml）で抽出した。合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させ、
残留油状物をシリカゲル（メルク７７３４）上にエタノ
ール（３０ml）から吸着させた。得られたシリカをシリ
カゲルのフラッシュカラムにプラグとして適用し、これ
を系Ａ（９６７：３０：３→９５６：４０：４）の勾配
で溶出させ、粗製標題化合物（２６４mg）を得た。これ
を酢酸エチル（６ml）から結晶化し、白色微結晶として
標題化合物（１６６mg）を得た。m.p.１４７‐１４８℃ 分析実測値： Ｃ 71.0 ；Ｈ
7.4；Ｎ 8.15 Ｃ30Ｈ37Ｎ３Ｏ４・0.15Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ 71.2 ；Ｈ
7.4；Ｎ 8.3％ 含水率実測値：Ｈ２Ｏ 0.54%w/w(0.15mol 相等）
【０１７１】例１２ Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジ
ニル）フェニル〕‐Ｎ，Ｎ′，２，２′‐テトラメチル
‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４，４′‐ジカルボキサ
ミド 中間体１０（２５０mg）、中間体１９（１６０mg）、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（２０mg）、ＤＭＥ（８ml）及び水性炭酸ナトリウム
（２Ｎ、２ml）の混合液を窒素下で１８時間還流した。
混合液を水（５０ml）に加え、ジクロロメタン（３×５
０ml）で抽出した。乾燥抽出液を蒸発させ、残渣をＦＣ
Ｃにより系Ｂ（４８５：１５：１．５）、続いて（２４
０：１０：１）で溶出させて精製し、白色泡状物として
標題化合物（７５mg）を得た。 ＴＬＣ系Ｂ（２４０：１０：１）Ｒｆ０．３ ＮＭＲ（CDCl3 ）δ2.06(3H,s),2.23(3H,s),2.37(3H,
s),2.64(4H,br.m),3.14(6H,br.s),3.6(4H,br.m),3.88(3
H,s),6.86(1H,d),7.11(1H,d),7.18(1H,d),7.23-7.32(4
H,m),7.36(1H,br.s),7.71(1H,dd),7.77(1H,br.s),7.80
(1H,br.s).
【０１７２】同様に以下を製造した：例１３ Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジ
ニル）フェニル〕‐Ｎ′，Ｎ′，２‐トリメチル‐
〔１，１′‐ビフェニル〕‐４，４′‐ジカルボキサミ
ド 白色固体物（１７５mg）m.p.１７７‐１７８℃ ＴＬＣ系Ｂ（９０：１０：１）Ｒｆ０．６ 中間体１０（２５０mg）及び４‐ブロモ‐Ｎ，Ｎ‐ジメ
チルベンズアミド（１６０mg）から。エーテル（２×１
ml）による摩砕から標題化合物を得た。
【０１７３】例１４ Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジ
ニル）フェニル〕‐Ｎ′，Ｎ′，２′‐トリメチル‐
〔１，１′‐ビフェニル〕‐４，４′‐ジカルボキサミ
ド 白色泡状物（１２０mg） ＴＬＣ系Ｂ（２４０：１０：１）Ｒｆ０．１５ 分析実測値： Ｃ 69.6 ；Ｈ 6.
9；Ｎ 10.9 Ｃ29Ｈ34Ｎ４Ｏ３.0.7Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ 69.8 ；Ｈ 7.1
5;Ｎ 11.2 ％ 中間体１１（２００mg）及び中間体１９（１４５mg）か
ら
【０１７４】例１５ ４′‐（アミノスルホニル）‐Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３
‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フェニル〕‐３‐
メチル‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カルボキサミ
ド 白色固体物（４２mg） ＴＬＣ系Ｂ（９０：１０：１）Ｒｆ０．４５ ＮＭＲ（CH3 OD d4 ）δ2.22(3H,s),2.28(3H,s),2.58(4
H,m),3.04(4H,m),3.70(3H,s),7.45(2H,1/2AA'BB'),7.72
(1H,dd),7.8(1H,br.s),7.9(2H,1/2AA'BB'). 中間体１０（２５０mg）及び４‐ブロモベンゼンスルホ
ンアミド（１６５mg）から。ジクロロメタン：メタノー
ル（９：１）（３×５０ml）による２回目の抽出から更
に純粋なセンプルを得、これをエーテル（２×２０ml）
で摩砕して標題化合物を得た。
【０１７５】例１６ Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジ
ニル）フェニル〕‐２‐メチル‐４′‐〔（メチルアミ
ノ）スルホニル〕‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カ
ルボキサミド 白色固体物（１４０mg） ＴＬＣ系Ｂ（９０：１０：１）Ｒｆ０．５ 分析実測値： Ｃ 61.9 ；Ｈ
6.3；Ｎ 10.4 Ｃ27Ｈ32Ｎ４Ｏ４Ｓ.0.8Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ 62.0 ；Ｈ
6.5; Ｎ 10.7 ％ 中間体１０（２５０mg）及び中間体２０（１５０mg）か
ら
【０１７６】例１７ ３′‐アセチル‐Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチ
ル‐１‐ピペラジニル）フェニル〕‐３‐メチル‐
〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カルボキサミド 淡黄色泡状物（２２１mg）m.p.８２‐８４℃ ＴＬＣ系Ａ（１５０：８：１）Ｒｆ０．３３ 中間体１０（２８０mg）及び３‐ブロモアセトフェノン
（１３３mg）から。
【０１７７】例１８ Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジ
ニル）フェニル〕‐２‐メチル‐４′‐（４‐モルホリ
ニルメチル）‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カルボ
キサミド 淡黄色泡状物（９５mg）m.p.８０‐８４℃ ＮＭＲ（CDCl3 ）δ2.35(3H,s),2.37(3H,s),2.5(4H,m),
2.64(4H,m),3.15(4H,m),3.57(2H,s),3.75(4H,m),3.88(3
H,s),6.87(1H,d),7.24-7.43(6H,m),7.68-7.82(3H,m). 中間体１０（２５０mg）及び中間体２２（２１１mg）か
ら。更にＦＣＣにより系Ａ（４００：８：１）で溶出さ
せて精製し、淡黄色泡状物として標題化合物を得、これ
を６０℃で３０時間にわたり真空下で乾燥させた。
【０１７８】例１９ Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジ
ニル）フェニル〕‐３‐メチル‐４′‐（４‐チオモル
ホリニル）‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カルボキ
サミド 淡黄色泡状物（７８mg）m.p.８８‐９０℃ ＮＭＲ（CDCl3 ）δ2.35(3H,s),2.37(3H,s),2.6-2.8(12
H,m),3.15(4H,m),3.58(2H,s),3.88(3H,s),6.85(1H,d),
7.25-7.4(6H,m),7.68-7.82(3H,m). 中間体１０（２５４mg）及び中間体２３（１６５mg）か
ら。ＦＣＣにより系Ａ（１５０：８：１）で溶出させて
精製し、粘稠なゴム状物を得て、これをエーテルに溶解
し、真空下で濃縮させて淡黄色泡状物を得た。これを６
０℃で２時間にわたり高真空下で乾燥させ、標題化合物
を得た。
【０１７９】例２０ Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジ
ニル）フェニル〕‐２′‐メチル‐４′‐〔（メチルス
ルホニル）アミノ〕‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐
カルボキサミド 中間体２１（２５０mg）を窒素下で水（１５ml）及びＤ
ＭＥ（３０ml）中中間体１１（４７０mg）、炭酸ナトリ
ウム（２８８mg）及びテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）（６３mg）の溶液を加え、攪拌
混合液を２４時間加熱還流した。冷却後、混合液をシリ
カゲル（メルク７７３４）上で蒸発させた。得られたシ
リカをシリカゲル（メルク９３８５）のフラッシュカラ
ムにプラグとして適用し、系Ａ（９６７：３０：３）に
よる溶出から白色泡状物（２００mg）を得た。これを更
に酢酸エチル（５ml）からの再結晶化により精製し、ク
リーム色微結晶として標題化合物（２０mg）を得た。m.
p.２２０‐２２１℃ ＮＭＲ（CDCl3 ）δ2.28(3H,s),2.38(3H,s),2.63(4H,
m),3.08(3H,s),3.16(4H,m),3.89(3H,s),6.86(1H,d),7.0
9-7.28(2H,m),7.2-7.35(3H(+CHCl3 ),m),7.42(2H,1/2AA
'BB'),7.76(1H,br.s),7.93(2H,1/2AA'BB').
【０１８０】例２１ Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジ
ニル）フェニル〕‐２‐メチル‐４′‐（メチルチオ）
‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カルボキサミド １‐ブロモ‐４‐（メチルチオ）ベンゼン（１０６m
g）、中間体１０（２００mg）、炭酸ナトリウム（１１
１mg）、水（５ml）及びＤＭＥ（１０ml）の混合液を窒
素下において９時間還流下で攪拌した。冷却された混合
液を蒸発させ、水（３０ml）及び酢酸エチル（４０ml）
と共に振盪し、濾過して固体物Ｉを得た。水相を更に酢
酸エチル（３×４０ml）で抽出し、合わせた乾燥有機層
を蒸発させて残渣を得た。これを固体物Ｉに加え、エタ
ノール（３０ml）で処理し、混合液を加熱還流して溶液
を得た。溶液をシリカゲル（メルク７７３４）と混ぜ、
混合液を蒸発させた。得られた固体物をＦＣＣにより系
Ａ（９６７：３０：３→９４５：５０：５）の勾配で溶
出させて精製し、粗製標題化合物（１７５mg）を得た。
これをエタノール（０．７５ml）から結晶化し、エーテ
ル（５ml）で洗浄し、白色微結晶として標題化合物を得
た。 ＴＬＣ系Ａ（９４５：５０：５）Ｒｆ０．１７ ＮＭＲ(D6 DMSO）δ2.27(3H,s),2.37(3H,s),2.43-2.60
(7H(+DMSO),m+s),3.02(4H,m),3.81(3H,s),6.95(1H,d),
7.32-7.45(6H,d+s),7.5(1H,dd),7.87(1H,dd),7.92(1H,
d),10.1(1H,br.s).
【０１８１】例２２ Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジ
ニル）フェニル〕‐２‐メチル‐４′‐（１‐オキソペ
ンチル）‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カルボキサ
ミド 水（５ml）中炭酸ナトリウム（１１１mg）の溶液しかる
後テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（２４mg）を１‐（４‐ブロモフェニル）ペンタ
ノン（１２５mg）、中間体１０（２００mg）及びＤＭＥ
（１０ml）の混合液に加え、攪拌混合液を窒素下で１６
時間加熱還流した。冷却された混合液を蒸発させ、水
（２０ml）で処理し、酢酸エチル（５×６０ml）で抽出
した。合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させ、残渣をＳＰ
Ｃにより系Ａ（９６７：３０：３）で溶出させて精製
し、クリーム色泡状物として標題化合物（７３mg）を得
た。m.p.６５‐６７℃ ＴＬＣ系Ａ（９４５：５０：５）Ｒｆ０．１６
【０１８２】例２３ ４′‐シアノ‐Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル
‐１‐ピペラジニル）フェニル〕‐２′‐メチル‐
〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カルボキサミド （１：１）水性ＤＭＥ（２０ml）中中間体２４（２２０
mg）、中間体１１（２５０mg）、炭酸ナトリウム（２９
２mg）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（１９mg）の混合液を窒素下で１８時間加
熱還流した。混合液を冷却し、シリカゲル（５ｇ）を加
えた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル（メルク９３
８５）上でクロマトグラフィーに付し、系Ａ（２００：
８：１）で溶出させ、灰白色泡状物として標題化合物
（１６６mg）を得た。 ＴＬＣ系Ａ（１００：８：１）Ｒｆ０．５１ 質量スペクトル実測値〔ＭＨ〕+ ＝４４１
【０１８３】例２４ ４‐〔４‐（ジメチルアミノ）スルホニル〕フェニル〕
‐Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラ
ジニル）フェニル〕‐３‐メチルベンズアミド 中間体１０（２００mg）、４‐ブロモ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチ
ルベンゼンスルホンアミド（１８５mg）、ＤＭＥ（８m
l）、水性炭酸ナトリウム（２Ｎ、２ml）及びテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０
mg）の混合液を窒素下で３時間還流した。混合液を水
（５０ml）に加え、ジクロロメタン（３×７０ml）で抽
出した。乾燥抽出液を蒸発させ、残渣をシリカ（メルク
９３８５）のカラム上で系Ｂ（４８５：１５：１）しか
る後（２４０：１０：１）で溶出させて精製し、白色固
体物として標題化合物（１５５mg）を得た。m.p.１７６
‐１７７℃ ＴＬＣ系Ｂ（２４０：１０：１）Ｒｆ０．３
【０１８４】同様に以下を製造した：例２５ ４′‐（ジメチルアミノ）‐Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐
（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フェニル〕‐２′‐
メチル‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カルボキサミ
ド 白色固体物（１２５mg） ＴＬＣ系Ｂ（９０：１０：１）Ｒｆ０．５ 分析実測値： Ｃ 72.9 ；Ｈ 7.6；Ｎ 11.8 Ｃ28Ｈ34Ｎ４Ｏ２計算値：Ｃ 73.3 ；Ｈ 7.5; Ｎ 12.2
％ 中間体１１（２００mg）、中間体２５（１２０mg）、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（１０mg）、水性炭酸ナトリウム（２Ｎ、２ml）及びＤ
ＭＥ（８ml）の混合液から
【０１８５】例２６ ２‐クロロ‐Ｎ′‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル
‐１‐ピペラジニル）フェニル〕‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐
〔１，１′‐ビフェニル〕‐４，４′‐ジカルボキサミ
ド 白色粉末（１８０mg）m.p.２０３‐２０５℃ ＴＬＣ系Ｂ（９０：１０：１）Ｒｆ０．５ 中間体１１（２２０mg）、中間体２７（２００mg）、水
性炭酸ナトリウム（２Ｎ、２ml）、ＤＭＥ（８ml）及び
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（１５mg）の混合液から。
【０１８６】例２７ ４′‐（Ｎ‐アセチル‐Ｎ‐メチルアミノ）‐Ｎ‐〔４
‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フ
ェニル〕‐２′‐メチル‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐
４‐カルボキサミド 白色固体物（１６０mg）m.p.２０４‐２０６℃ 分析実測値： Ｃ 70.5 ；Ｈ 7.
1；Ｎ 11.0 Ｃ29Ｈ34Ｎ４Ｏ３.0.4Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ 70.5 ；Ｈ 7.
1; Ｎ 11.3 ％ 中間体１１（２２０mg）、Ｎ‐（４‐ブロモ‐３‐メチ
ルフェニル）‐Ｎ‐メチルアセトアミド（１４５mg）、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（１０mg）、水性炭酸ナトリウム（２Ｎ、２ml）
及びＤＭＥ（８ml）の混合液から。
【０１８７】例２８ Ｎ‐（２‐メトキシエチル）‐Ｎ′‐〔４‐メトキシ‐
３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フェニル〕‐
２，Ｎ‐ジメチル‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４，
４′‐ジカルボキサミド 中間体２９（１４０mg）をＤＭＥ（１２ml）及び水（６
ml）中中間体１１（２００mg）、炭酸ナトリウム（１１
４mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）（８０mg）の溶液に加え、窒素下において７
時間還流下で攪拌した。混合液を蒸発させ、水（２０m
l）で処理し、残渣を酢酸エチル（４×５０ml）で抽出
した。合わせた乾燥有機抽出液をＦＣＣにより系Ａ（９
４５：５０：５）で溶出させて精製し、黄色泡状物とし
て標題化合物（１２０mg）を得た。 ＴＬＣ系Ｂ（２４０：１０：１）Ｒｆ０．２ 分析実測値： Ｃ 68.7 ；Ｈ
7.1；Ｎ 10.1 Ｃ30Ｈ36Ｎ４Ｏ４.0.615Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ 68.3 ；Ｈ
7.1；Ｎ 10.1 ％ 含水率実測値：Ｈ２Ｏ 2.1%(0.615mol相等）
【０１８８】同様に以下を製造した：例２９ ４′‐アセチル‐Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチ
ル‐１‐ピペラジニル）フェニル〕‐２′‐メチル‐
〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カルボキサミド 黄色泡状物（３０mg） ＴＬＣ系Ｂ（７０：８：１）Ｒｆ０．７ ＮＭＲ（CDCl3 ）δ2.28(3H,s),2.4(3H,s),2.5(4H,m),
3.04(4H,m),3.83(3H,s),6.97(1H,d),7.4-7.55(3H,m),7.
58(2H,1/2AA'BB'),7.93(1H,dd),7.98(1H,br.s),8.1(2H,
1/2AA'BB'),10.2(1H,br.s). １‐（４‐ブロモ‐３‐メチルフェニル）エタノン（１
１５mg）、中間体１１（２００mg）、炭酸ナトリウム
（１１４mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）（８０mg）及びＤＭＥ（１２ml）の混
合液から。
【０１８９】例３０ Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジ
ニル）フェニル〕‐２′‐メチル‐４′‐（４‐モルホ
リニルカルボニル）‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐
カルボキサミド 白色固体物（１７１mg）m.p.１２５‐１３０℃（分解） 分析実測値：Ｃ 69.7 ；Ｈ 7.2；Ｎ 9.9 Ｃ31Ｈ36Ｎ４Ｏ４.0.25(CH3 CH2 ）2 O.0.17Ｈ２Ｏ計算
値：Ｃ 69.85；Ｈ 7.1; Ｎ 10.2 ％ 含水率実測値：Ｈ２Ｏ 0.58%w/w(0.17mol 相等） 中間体３０（１９２mg）、中間体１１（２５０mg）、炭
酸ナトリウム（１４４mg）、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）（３１mg）、水（７ml）
及びＤＭＥ（１４ml）の攪拌混合液から。例３１〜３６
は例１２の方法に従い製造した。ＦＣＣによる精製では
他に記載された場合を除き溶離液として系Ａ（２００：
８：１）を利用した。
【０１９０】例３１ Ｎ‐〔４‐フルオロ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジ
ニル）フェニル〕‐２‐メチル‐４′‐（メチルスルフ
ィニル）‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カルボキサ
ミド 白色粉末固体物（１６６mg）m.p.１９１‐１９２℃ ＴＬＣ系Ａ（７５：８：１）Ｒｆ０．４ 中間体４０（２５０mg）が加えられた２Ｎ炭酸ナトリウ
ム（２ml）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）（３０mg）含有ＤＭＥ（８ml）中１‐
ブロモ‐４‐（メチルスルフィニル）ベンゼン（１３０
mg）の混合液から。
【０１９１】例３２ ４′‐アセチル‐２′‐メトキシ‐Ｎ‐〔４‐メトキシ
‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フェニル〕‐
〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カルボキサミド 黄色泡状物（７７mg） ＴＬＣ系Ａ（１００：８：１）Ｒｆ０．５ 分析実測値： Ｃ 69.4 ；Ｈ 6.
5；Ｎ 8.4 Ｃ28Ｈ31Ｎ３Ｏ４.0.5Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ 69.7 ；Ｈ 6.
7; Ｎ 8.7％ 水（１ml）、炭酸ナトリウム（７０mg）及びテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０m
g）含有ＤＭＥ（４ml）中中間体４４（１８０mg）の溶
液を中間体１１（２２２mg）で処理。
【０１９２】例３３ ４′‐アセチル‐２′‐トリフルオロメチル‐Ｎ‐〔４
‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フ
ェニル〕‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カルボキサ
ミド 淡黄色固体物（５８mg）m.p.１７８‐１７９℃ ＴＬＣ系Ａ（３００：８：１）Ｒｆ０．２ 水（１ml）及び炭酸ナトリウム（６８mg）含有ＤＭＥ
（４ml）中中間体４３（２１５mg）の溶液をテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０m
g）及び中間体１１（２２２mg）で処理。
【０１９３】例３４ Ｎ‐〔４‐フルオロ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジ
ニル）フェニル〕‐２‐メチル‐４′‐シアノ‐〔１，
１′‐ビフェニル〕‐４‐カルボキサミド 淡黄褐色泡状物（１９０mg） ＴＬＣエーテル：メタノール（５０：１）Ｒｆ０．０６ 分析実測値： Ｃ 71.15；Ｈ 5.
7；Ｎ 12.5 Ｃ26Ｈ25Ｎ４ＯＦ.0.6Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ 71.1 ；Ｈ 6.
0; Ｎ 12.75％ ２Ｎ炭酸ナトリウム（３ml）及びテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）（３０mg）含有ＤＭ
Ｅ（８ml）中中間体３９（２５０mg）の溶液を（４‐シ
アノフェニル）ボロニン酸（１０８mg）で処理。
【０１９４】例３５ Ｎ‐〔４‐クロロ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニ
ル）フェニル〕‐Ｎ′，Ｎ′，２′‐トリメチル‐
〔１，１′‐ビフェニル〕‐４，４′‐ジカルボキサミ
ド クリーム色固体物（４５mg）m.p.２４１‐２４２℃ 分析実測値： Ｃ 65.4 ；Ｈ
6.1；Ｎ 10.6 Ｃ28Ｈ31ClＮ４Ｏ２・１Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ 65.9 ；Ｈ
6.5; Ｎ 10.9 ％ ＤＭＥ（６ml）中中間体３３（１６０mg）及び中間体３
６（２２５mg）と２Ｎ炭酸ナトリウム（２ml）及びテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（３０mg）の混合液から。
【０１９５】例３６ Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジ
ニル）フェニル〕‐２‐メチル‐４′‐（２‐オキソ‐
１‐ピロリジニル）‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐
カルボキサミド 白色泡状物（０．１３ｇ）m.p.７８‐８１℃ 分析実測値： Ｃ 71.0 ；Ｈ 6.
9；Ｎ 10.60 Ｃ30Ｈ34Ｎ４Ｏ３.0.5Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ 71.0 ；Ｈ 6.9
5;Ｎ 11.0 ％ １‐（４‐ブロモフェニル）‐２‐ピロリジノン（０．
１５７ｇ）、中間体１０（０．２５ｇ）、２Ｎ炭酸ナト
リウム（３ml）、ＤＭＥ（８ml）及びテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０mg）の混
合液から。ＦＣＣによる精製は溶離液として系Ａ（９７
８：２０：２）を用いて行った。
【０１９６】例３７ Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジ
ニル）フェニル〕‐Ｎ′，Ｎ′‐ジメチル‐〔１，１′
‐ビフェニル〕‐４，４′‐ジカルボキサミド ＤＭＥ（５ml）中中間体１１（０．３ｇ）、４‐ブロモ
‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルベンズアミド（０．２２ｇ）、２Ｎ
炭酸ナトリウム（５ml）及びテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）（３０mg）の混合液を還
流下で１８時間加熱した。冷却後、２Ｎ炭酸ナトリウム
（３０ml）を加え、混合液を酢酸エチル（４×４０ml）
で抽出した。合わせた抽出液を乾燥し、混合液を濾過
し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をＦＣＣにより系
Ａ（１００：８：１）で溶出させて精製した。溶出液の
蒸発から白色固体物として標題化合物（６６mg）を得
た。m.p.２１３‐２１６℃（分解） ＴＬＣ系Ａ（１００：８：１）Ｒｆ０．１
【０１９７】同様に以下を製造した：例３８ ４′‐〔〔〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピ
ペラジニル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕‐２‐メ
チル‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カルボン酸メチ
ル 淡黄色泡状物（１．１５ｇ） ＴＬＣ系Ａ（１００：８：１）Ｒｆ０．３６ ＤＭＥ（１０ml）中中間体１１（１．１ｇ）、中間体３
１（０．６８ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（５０mg）及び２Ｎ炭酸ナトリウ
ム（１０ml）の混合液から。
【０１９８】例３９ ２‐メチル‐Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐
１‐ピペラジニル）フェニル〕‐４′‐（トリフルオロ
メチル）‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カルボキサ
ミド 中間体１０（２００mg）、中間体３２（１７０mg）、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（１０mg）、２Ｎ炭酸ナトリウム（１ml）及びＤＭＥ
（８ml）の混合液を６時間還流した。混合液を水酸化ナ
トリウム溶液（２Ｎ、２５ml）に加え、酢酸エチル（３
×５０ml）で抽出した。乾燥抽出液を蒸発させ、残渣を
ＦＣＣにより系Ｂ（２４０：１０：１）で溶出させて精
製し、無色ゴム状物を得た。ゴム状物をエーテル（１m
l）に溶解し、これをゆっくりと蒸発させて白色結晶固
体物として標題化合物（４０mg）を得た。m.p.１５５‐
１５７℃ ＴＬＣ系Ｂ（９０：１０：１）Ｒｆ０．６
【０１９９】例４０ Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジ
ニル）フェニル〕‐２′‐メチル‐４′‐〔（１‐ピロ
リジニル）カルボニル〕‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐
４‐カルボキサミド 中間体１１（８００mg）、中間体４８（１７３mg）、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（１０mg）、水（２ml）及びＤＭＥ（８ml）の混合液を
窒素下で１６時間還流した。冷却混合液を水性水酸化ナ
トリウム溶液（２Ｎ、２５ml）に加え、ジクロロメタン
（３×３０ml）で抽出した。乾燥抽出液を蒸発させ、残
渣をエーテル（３×２ml）で摩砕して固体物を得た。固
体物をＦＣＣにより系Ｂ（１９０：１０：１）で溶出さ
せて精製し、ゴム状物を得て、これをエーテル（５ml）
で処理し、蒸発させ、白色固体物として標題化合物（２
００mg）を得た。m.p.１８７‐１８８℃ ＴＬＣ系Ｂ（９０：１０：１）Ｒｆ０．５
【０２００】同様に以下を製造した：例４１ Ｎ‐ブチル‐Ｎ′‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル
‐１‐ピペラジニル）フェニル〕‐Ｎ，２‐ジメチル‐
〔１，１′‐ビフェニル〕‐４，４′‐ジカルボキサミ
ド 白色固体物（１８５mg）m.p.１８７‐１８８℃ ＴＬＣ系Ｂ（９０：１０：１）Ｒｆ０．５ 中間体１１（８００mg）、中間体４９（１８１mg）、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（１０mg）、水（２ml）及びＤＭＥ（８ml）の混合液か
ら。
【０２０１】例４２ Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジ
ニル）フェニル〕‐Ｎ′，Ｎ′‐ジプロピル‐〔１，
１′‐ビフェニル〕‐４，４′‐ジカルボキシド 白色固体物（１９９mg）m.p.１５８‐１５９℃ ＴＬＣ系Ｂ（９０：１０：１）Ｒｆ０．５ 中間体１１（８００mg）、４‐ブロモ‐３‐メチル‐
Ｎ，Ｎ‐ジプロピルベンズアミド（１９１mg）、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１
０mg）、水（２ml）及びＤＭＥ（８ml）の混合液から。
【０２０２】例４３ Ｎ，Ｎ‐ジエチル‐Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メ
チル‐１‐ピペラジニル）フェニル〕‐２‐メチル‐
〔１，１′‐ビフェニル〕‐４，４′‐ジカルボキシド 白色固体物（２００mg）m.p.１３６‐１３７℃ ＴＬＣ系Ｂ（９０：１０：１）Ｒｆ０．５ 中間体１１（８００mg）、４‐ブロモ‐Ｎ，Ｎ‐ジエチ
ル‐３‐メチルベンズアミド（１７３mg）、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０m
g）、水（２ml）及びＤＭＥ（８ml）の混合液から。
【０２０３】例４４ Ｎ‐（１，１‐ジメチルエチル）‐Ｎ′‐〔４‐メトキ
シ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フェニル〕
‐２‐メチル‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４，４′‐
ジカルボキシド 白色固体物（１９８mg）m.p.１７７‐１８０℃ ＴＬＣ系Ｂ（９０：１０：１）Ｒｆ０．５ 中間体１１（８００mg）、中間体５０（１７７mg）、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（１０mg）、水（２ml）及びＤＭＥ（８ml）の混合液か
ら。
【０２０４】例４５ ４′‐〔（１‐アゼチジニル）カルボニル〕‐Ｎ‐〔４
‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フ
ェニル〕‐２′‐メチル‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐
４‐カルボキサミド 中間体１１（８００mg）、中間体５１（１７５mg）、水
性炭酸ナトリウム（２Ｎ、２ml）、ＤＭＥ（３ml）及び
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（１０mg）の混合液を窒素下で４時間還流した。
冷却混合液を水（１５ml）に加え、ジクロロメタン（３
×５０ml）で抽出した。乾燥抽出液を蒸発させ、残渣を
エーテル（２×５ml）で摩砕して固体物を得た。固体物
をＦＣＣにより系Ｂ（１９０：１０：１）で溶出させて
精製し、泡状物を得た。これをエーテル（２ml）で処理
し、蒸発させ、白色固体物として標題化合物（２５５m
g）を得た。m.p.１６７‐１７０℃（１３０℃で軟化） ＴＬＣ系Ｂ（９０：１０：１）Ｒｆ０．５
【０２０５】例４６ Ｎ‐〔４‐ブロモ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニ
ル）フェニル〕‐Ｎ′，Ｎ′，２′‐トリメチル‐
〔１，１′‐ビフェニル〕‐４，４′‐ジカルボキサミ
ド 乾燥ジクロロメタン（４ml）中中間体４５（２５０mg）
の懸濁液を窒素下０℃でトリエチルアミン（ジクロロメ
タン中１Ｍ溶液１ml）で処理した。得られた溶液をクロ
ロギ酸エチル（ジクロロメタン中１Ｍ溶液１ml）で滴下
処理し、混合液を窒素下室温で１時間攪拌してから、ジ
クロロメタン（１ml）中中間体４７（２４０mg）の溶液
で処理した。得られた混合液を窒素下室温で１週間攪拌
した。溶液を２Ｎ炭酸ナトリウム（２０ml）中に注ぎ、
水性分画をジクロロメタン（１０ml）で抽出し、合わせ
た抽出液を乾燥し、真空下で濃縮して、黄色油状物を得
た。これをＦＣＣにより系Ａ（２００：８：１）で溶出
させて精製し、黄色油状物を得て、これをエーテルで摩
砕し、クリーム色固体物として標題化合物（２８４mg）
を得た。m.p.２２７‐２２８℃ 分析実測値： Ｃ 62.6 ；Ｈ 5.8；Ｎ 10.
3 Ｃ28Ｈ31BrＮ４Ｏ２計算値：Ｃ 62.8 ；Ｈ 5.8; Ｎ 10.
5 ％
【０２０６】下記例は本発明による医薬処方剤について
説明している。“活性成分”という用語は式(I) の化合
物を表すためにここでは用いられる。医薬例１ 経口錠剤Ａ 活性成分 700mg デンプングリコール酸ナトリウム 10mg 微結晶セルロース 50mg ステアリン酸マグネシウム 4mg 活性成分及び微結晶セルロースを４０メッシュ篩にか
け、適切なブレンダー内でブレンドする。デンプングリ
コール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを６
０メッシュ篩にかけ、粉末ブレンドに加え、均一になる
までブレンドする。自動打錠機において適切なパンチで
圧縮する。錠剤は当業者に周知のフィルムコーティング
技術により適用される薄ポリマーコートでコートしても
よい。顔料もフィルムコート内に配合してよい。
【０２０７】医薬例２ 経口錠剤Ｂ 活性成分 500mg ラクトース 100mg メイズデンプン 50mg ポリビニルピロリドン 3mg デンプングリコール酸ナトリウム 10mg ステアリン酸マグネシウム 4mg 錠剤重量 667mg 活性成分、ラクトース及びメイズデンプンを４０メッシ
ュ篩にかけ、その粉末を適切なブレンダー内でブレンド
する。ポリビニルピロリドンの水溶液（５〜１０％w/v)
を調製する。この溶液をブレンドされた粉末に加え、造
粒するまでミックスする。顆粒を１２メッシュ篩にか
け、その顆粒を適切なオーブン又は流動層ドライヤー内
で乾燥する。残留成分を６０メッシュ篩にかけ、それら
を乾燥された顆粒とブレンドする。自動打錠機において
適切なパンチを用いて圧縮する。錠剤は当業者に周知の
フィルムコーティング技術により適用される薄ポリマー
コートでコートしてもよい。顔料もフィルムコート内に
配合してよい。
【０２０８】医薬例３ 吸入カートリッジ 活性成分 1mg ラクトース 24mg 微細粒径（重量平均径約５μm)に粒径減少された活性成
分を適切な粉末ブレンダー内でラクトースとブレンド
し、粉末ブレンドを３号硬ゼラチンカプセル内に充填す
る。カートリッジの内容物は粉末吸入器を用いて投与し
てもよい。
【０２０９】医薬例４ 注射処方剤 ％w/v 活性成分 1.00 注射用水B.P. 全量 100.00 塩化ナトリウムも溶液の張度を調節するために加えてよ
く、ｐＨも最大安定性のため及び／又は活性成分の溶解
を促進させるため希酸もしくはアルカリを用いて又は適
切な緩衝塩の添加により調整してよい。酸化防止剤及び
金属キレート化塩も含有させてよい。溶液を調製し、清
澄化し、適切なサイズのアンプルに充填して、ガラス溶
融によりシールする。注射液は許容しうるサイクルの１
つを用いてオートクレーブで加熱することにより滅菌す
る。一方、溶液は濾過滅菌して無菌条件下で無菌アンプ
ルに充填してもよい。溶液は窒素の不活性雰囲気下で充
填してもよい。
【０２１０】薬理試験 前記したＨｏｙｅｒらのモルモット線条(stratum) 放射
性リガンド結合アッセイをいくつかの本発明による化合
物について行い、次のようなインビトロでの数値を得
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＡＮ 9360−4Ｃ 31/535 ＡＢＵ 9360−4Ｃ 31/54 ＡＣＮ 9360−4Ｃ (72)発明者 ウイリアム、レオナード、ミッチェル イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 ジョン、ブラドショー イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 ジョン、ワトスン、クリスロー イギリス国ハートフォードジャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 イアン、バクスター、キャンベル イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式(I) の化合物又はその生理学上
    許容される塩もしくは溶媒和物。 【化１】 〔上記式中：Ｒ１はハロゲンもしくは水素原子又はＣ
    1-6 アルキルもしくはＣ1-6 アルコキシ基を表す；Ｒ２
    はフェニル基であって、場合によりハロゲン原子、Ｃ
    1-6 アルキル、ヒドロキシＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アル
    コキシ、ヒドロキシ、‐ＣＦ３、‐ＣＮ、‐ＮＯ２、‐
    ＣＯ２Ｒ10、‐ＣＯＲ６、‐ＳＲ６、‐ＳＯＲ６、‐Ｓ
    Ｏ２Ｒ６、‐ＣＲ６＝ＮＯＲ７、‐ＣＯＮＲ６Ｒ７、‐
    ＣＯＮＲ６（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ７、‐ＣＯＮＲ６（Ｃ
    Ｈ２）ｍＯＣ1-4 アルキル、‐ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、‐Ｏ
    Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、‐
    （ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｃ1-4 アルキル又はＣ1-4 アル
    コキシアルキル基（Ｃ1-4 アルコキシ又はヒドロキシ基
    で場合により置換されている）から選択される１又は２
    の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表す；Ｒ
    ３は下記基を表す； 【化２】 Ｒ４及びＲ５は同一でも又は異なっていてもよく、各々
    独立して水素原子もしくはハロゲン原子又はヒドロキ
    シ、Ｃ1-6 アルコキシもしくはＣ1-6 アルキルから選択
    される基を表す；Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同一でも又は異
    なっていてもよく、各々独立して水素原子又はＣ1-6 ア
    ルキル基を表すか、あるいは‐ＮＲ６Ｒ７は４、５又は
    ６環員を有しかつ６環員が存在する場合には環内に１つ
    の酸素又はイオウ原子を場合により含む飽和ヘテロ環を
    形成していてもよい；Ｒ９は水素原子又はＣ1-6 アルキ
    ル、‐ＣＯＲ12もしくは‐ＳＯ２Ｒ13から選択される基
    を表すか、あるいは‐ＮＲ８Ｒ９は５又は６環員を有
    し、場合によりオキソ基で置換されていてもよくかつ６
    環員が存在する場合には環内に１つの酸素又はイオウ原
    子を場合により含んでいてもよい飽和ヘテロ環を形成し
    ている；Ｒ10は水素原子、又は、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ
    1-6 アルコキシ基、ヒドロキシもしくは‐ＮＲ６Ｒ７か
    ら選択される１もしくは２の置換基で場合により置換さ
    れていてもよいＣ1-6 アルキル基を表す；Ｒ11は水素原
    子又はＣ1-6 アルキル基を表す；Ｒ12は水素原子又はＣ
    1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ又はＣ1-4 アルコキシ
    アルキル基から選択される基を表す；Ｒ13はＣ1-6 アル
    キル又はフェニル基を表す；ｍは１〜３の整数を表す；
    及びｎは０又は１〜３の整数を表す〕。
  2. 【請求項２】下記一般式(I) の化合物又はその生理学上
    許容される塩もしくは溶媒和物。 【化３】 〔上記式中：Ｒ１はハロゲンもしくは水素原子又はＣ
    1-6 アルキルもしくはＣ1-6 アルコキシ基を表す；Ｒ２
    はフェニル基であって、場合によりハロゲン原子、Ｃ
    1-6 アルキル、ヒドロキシＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アル
    コキシ、ヒドロキシ、‐ＣＮ、‐ＮＯ２、‐ＣＯ
    ２Ｒ10、‐ＣＯＲ６、‐ＳＲ６、‐ＳＯＲ６、‐ＳＯ２
    Ｒ６、‐ＣＲ６＝ＮＯＲ７、‐ＣＯＮＲ６Ｒ７、‐ＣＯ
    ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ７、‐ＣＯＮＲ６（Ｃ
    Ｈ２）ｍＯＣ1-4 アルキル、‐ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、‐Ｏ
    Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、‐
    （ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｃ1-4 アルキル又はＣ1-4 アル
    コキシアルキル基（Ｃ1-4 アルコキシ又はヒドロキシ基
    で場合により置換されていてもよい）から選択される１
    又は２の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表
    す；Ｒ３は下記基を表す； 【化４】 Ｒ４及びＲ５は同一でも又は異なっていてもよく、各々
    独立して水素原子もしくはハロゲン原子又はヒドロキ
    シ、Ｃ1-6 アルコキシもしくはＣ1-6 アルキルから選択
    される基を表す；Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同一でも又は異
    なっていてもよく、各々独立して水素原子又はＣ1-6 ア
    ルキル基を表すか、あるいは‐ＮＲ６Ｒ７は５又は６環
    員を有しかつ６環員が存在する場合には環内に１つの酸
    素又はイオウ原子を場合により含んでいてもよい飽和ヘ
    テロ環を形成している；Ｒ９は水素原子又はＣ1-6 アル
    キル、‐ＣＯＲ12もしくは‐ＳＯ２Ｒ13から選択される
    基を表すか、あるいは‐ＮＲ８Ｒ９は５又は６環員を有
    しかつ６環員が存在する場合には環内に１つの酸素又は
    イオウ原子を場合により含んでいてもよい飽和ヘテロ環
    を形成している；Ｒ10は水素原子又はＣ1-6 アルキル
    基、Ｃ1-6 アルコキシ基、ヒドロキシもしくは‐ＮＲ６
    Ｒ７から選択される１もしくは２の置換基で場合により
    置換されていてもよいＣ1-6 アルキル基を表す；Ｒ11は
    水素原子又はＣ1-6 アルキルを表す；Ｒ12は水素原子又
    はＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ又はＣ1-4 アルコ
    キシアルキル基から選択される基を表す；Ｒ13はＣ1-6
    アルキル又はフェニル基を表す；ｍは１〜３の整数を表
    す；及びｎは０又は１〜３の整数を表す〕。
  3. 【請求項３】基Ｒ２がアミド結合に対してベンゼン環Ａ
    のメタ又はパラ位、好ましくはアミド結合に対してベン
    ゼン環Ａのパラ位に結合されている、請求項１又は２に
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ２が一般式(I) においてフェニル環Ａと
    の結合に対してパラ位で単一の原子又は基により置換さ
    れたフェニル基を表す、請求項１〜３のいずれか一項に
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ２が２つの原子又は基で置換されたフェ
    ニル基を表し、その場合に１つの置換基が一般式(I) に
    おいてフェニル環Ａとの結合に対してパラ位で結合さ
    れ、第二の置換基が一般式(I) においてフェニル環Ａと
    の結合に対してオルト位で結合されている、請求項１〜
    ３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒ２がフェニル基であって、場合によりハ
    ロゲン原子；Ｃ1-6 アルキル基、特にメチル基；ヒドロ
    キシメチル；ヒドロキシ；‐ＣＮ；‐ＣＯＲ６（Ｒ６は
    Ｃ1-6 アルキル基、特にメチル、エチル、プロピル又は
    ブチル基である）；‐ＳＲ６（Ｒ６はＣ1-6 アルキル
    基、特にメチル基である）；‐ＳＯＲ６（Ｒ６はＣ1-6
    アルキル基、特にメチル基である）；‐ＣＲ６＝ＮＯＲ
    ７（Ｒ６は水素原子又はＣ1-6 アルキル基、特にメチル
    基である；Ｒ７は水素原子又はＣ1-6 アルキル基、特に
    メチル基である）；‐ＣＯＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は
    各々独立してＣ1-6 アルキル基、特にメチル基を表すか
    又は‐ＮＲ６Ｒ７は６員を有しかつ環内に１つの酸素原
    子を含む飽和ヘテロ環基、特にモルホリノ環を形成して
    いる）；‐ＣＯＮＲ６（ＣＨ２）ｎＯＣ1-4 アルキル
    （Ｒ６はＣ1-6 アルキル基、特にメチル基である；ｎは
    ２である）；‐ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は各々
    独立して水素原子又はＣ1-6 アルキル基、特にメチル基
    を表す）；‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は各
    々独立してＣ1-6 アルキル基、特にメチル基を表す）；
    ‐（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９〔Ｒ８は水素原子又はＣ1-6
    アルキル基、特にメチル基である；Ｒ９はＣ1-6 アルキ
    ル基、特にメチル基、‐ＣＯＲ12（Ｒ12はＣ1-6アルキ
    ル基、特にメチル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、特にメトキ
    シ基又はＣ1-4 アルコキシアルキル基、特にメトキシメ
    チル基である）又は‐ＳＯ２Ｒ13（Ｒ13はＣ1-6 アルキ
    ル基、特にメチル基である）である；あるいは‐ＮＲ８
    Ｒ９は６環員を有しかつ環内に１つの酸素又はイオウ原
    子を含む飽和ヘテロ環基、特にモルホリノ又はチオモル
    ホリノ環を形成している；ｎは０、１又は２である〕；
    又はＣ1-4 アルコキシ基、特にメトキシ基で置換された
    Ｃ1-4 アルコキシアルキル基、特にメトキシメチル又は
    メトキシエチル基から選択される１又は２の置換基で置
    換されていてもよいフェニル基を表す、請求項１〜５の
    いずれか一項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｒ２がヒドロキシメチル、ヒドロキシ、 -
    COCH3 、 -SOCH3 、 -C(CH3 )=NOH、 -CON(CH3 ) 2 、
    -SO2 NH2 、 -SO2 NHCH3 、 -SO2 N(CH3 ) 2 、-OC(O)N
    (CH3 ) 2 、 -NHCH3 、 -N(CH3 ) 2 、 -N(CH3 ) COCH
    3 、 -CH2 NHCO2 CH2 CH3 、-CH2 N(CH3 ) COCH2 O CH
    3 、 -NHSO2 CH3 、 【化５】 から選択される基で置換されかつ塩素原子又はメチル基
    で場合により更に置換されていてもよいフェニル基を表
    す、請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｒ１が水素原子又はＣ1-6 アルキル基、特
    にメチル基を表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載
    の化合物。
  9. 【請求項９】Ｒ４がアミド結合に対してパラ位で結合さ
    れている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】Ｒ４がハロゲン原子、特にフッ素もしく
    は塩素原子、又は、ヒドロキシもしくはＣ1-6 アルコキ
    シ基、特にメトキシ基を表す、請求項１〜９のいずれか
    一項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｒ５が水素原子である、請求項１〜１０
    のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｒ５がハロゲン原子、特に塩素もしくは
    フッ素原子である、請求項１〜１１のいずれか一項に記
    載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｒ11がＣ1-6 アルキル基、特にメチル基
    である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合
    物。
  14. 【請求項１４】Ｒ１は水素原子又はＣ1-6 アルキル基を
    表す；Ｒ２はフェニル基であって、場合によりハロゲン
    原子、Ｃ1-6 アルキル、ヒドロキシＣ1-6 アルキル、Ｃ
    1-6 アルコキシ、ヒドロキシ、‐ＣＦ３、‐ＣＮ、‐Ｃ
    Ｏ２Ｒ10、‐ＣＯＲ６、‐ＳＲ６、‐ＳＯＲ６、‐ＣＲ
    ６＝ＮＯＲ７、‐ＣＯＮＲ６Ｒ７、‐ＣＯＮＲ６（ＣＨ
    ２）ｍＯＣ1-4 アルキル、‐ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、‐ＯＣ
    （Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９又はＣ
    1-4 アルコキシアルキル基（Ｃ1-4 アルコキシ基で場合
    により置換されていてもよい）から選択される１又は２
    の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル基
    を表す；Ｒ３は下記基を表す； 【化６】 Ｒ４及びＲ５は同一でも又は異なっていてもよく、各々
    独立して水素原子もしくはハロゲン原子又はＣ1-6 アル
    コキシ基を表す；Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同一でも又は異
    なっていてもよく、各々独立して水素原子又はＣ1-6 ア
    ルキル基を表すか、あるいは‐ＮＲ６Ｒ７は４、５又は
    ６環員を有しかつ６環員が存在する場合には環内に１つ
    の酸素又はイオウ原子を場合により含んでいてもよい飽
    和ヘテロ環を形成している；Ｒ９は水素原子又はＣ1-6
    アルキル、‐ＣＯＲ12もしくは‐ＳＯ２Ｒ13から選択さ
    れる基を表すか、あるいは‐ＮＲ８Ｒ９は５又は６環員
    を有し、場合によりオキソ基で置換されていてもよくか
    つ６環員が存在する場合には環内に１つの酸素又はイオ
    ウ原子を場合により含んでいてもよい飽和ヘテロ環を形
    成している；Ｒ10はＣ1-6 アルキル基を表す；Ｒ11はＣ
    1-6 アルキルを表す；Ｒ12はＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 ア
    ルコキシ又はＣ1-4 アルコキシアルキル基から選択され
    るを表す；Ｒ13はＣ1-6 アルキル基を表す；及びｎは０
    又は１を表す、請求項１に記載された一般式(I) の化合
    物又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物。
  15. 【請求項１５】４′‐〔（２‐メトキシエトキシ）メチ
    ル〕‐Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピ
    ペラジニル）フェニル〕‐２′‐メチル‐〔１，１′‐
    ビフェニル〕‐４‐カルボキサミド；４′‐シアノ‐Ｎ
    ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニ
    ル）フェニル〕‐２′‐メチル‐〔１，１′‐ビフェニ
    ル〕‐４‐カルボキサミド；Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐
    （４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フェニル〕‐Ｎ′，
    Ｎ′，２′‐トリメチル‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐
    ４，４′‐ジカルボキサミド；４′‐（ジメチルアミ
    ノ）‐Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピ
    ペラジニル）フェニル〕‐２′‐メチル‐〔１，１′‐
    ビフェニル〕‐４‐カルボキサミド；２‐クロロ‐Ｎ′
    ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニ
    ル）フェニル〕‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐〔１，１′‐ビフ
    ェニル〕‐４，４′‐ジカルボキサミド；Ｎ‐〔４‐ク
    ロロ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フェニ
    ル〕‐Ｎ′，Ｎ′，２′‐トリメチル‐〔１，１′‐ビ
    フェニル〕‐４，４′‐ジカルボキサミド；Ｎ‐（１，
    １‐ジメチルエチル）‐Ｎ′‐〔４‐メトキシ‐３‐
    （４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フェニル〕‐２‐メ
    チル‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４，４′‐ジカルボ
    キサミド；４′‐〔（１‐アゼチジニル）カルボニル〕
    ‐Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラ
    ジニル）フェニル〕‐２′‐メチル‐〔１，１′‐ビフ
    ェニル〕‐４‐カルボキサミド；４′‐アセチル‐２′
    ‐トリフルオロメチル‐Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４
    ‐メチル‐１‐ピペラジニル）フェニル〕‐〔１，１′
    ‐ビフェニル〕‐４‐カルボキサミド；Ｎ‐〔４‐ブロ
    モ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フェニル〕
    ‐Ｎ′，Ｎ′，２′‐トリメチル‐〔１，１′‐ビフェ
    ニル〕‐４，４′‐ジカルボキサミド；４′‐ヒドロキ
    シ‐Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペ
    ラジニル）フェニル〕‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４
    ‐カルボキサミド；４′‐アセチル‐Ｎ‐〔４‐メトキ
    シ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フェニル〕
    ‐２′‐メチル‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カル
    ボキサミド； Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル
    ‐１‐ピペラジニル）フェニル〕‐２′‐メチル‐４′
    ‐（４‐モルホリニルカルボニル）‐〔１，１′‐ビフ
    ェニル〕‐４‐カルボキサミド；４′‐アセチル‐２′
    ‐メトキシ‐Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐
    １‐ピペラジニル）フェニル〕‐〔１，１′‐ビフェニ
    ル〕‐４‐カルボキサミド；Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐
    （４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フェニル〕‐Ｎ′，
    Ｎ′‐ジメチル‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４，４′
    ‐ジカルボキサミド； Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４
    ‐メチル‐１‐ピペラジニル）フェニル〕‐２′‐メチ
    ル‐４′‐〔（１‐ピロリジニル）カルボニル〕‐
    〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カルボキサミド；Ｎ，
    Ｎ‐ジエチル‐Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル
    ‐１‐ピペラジニル）フェニル〕‐２‐メチル‐〔１，
    １′‐ビフェニル〕‐４，４′‐ジカルボキサミド；Ｎ
    ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニ
    ル）フェニル〕‐２′‐メチル‐４′‐〔（メチルスル
    ホニル）アミノ〕‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カ
    ルボキサミド；Ｎ‐ブチル‐Ｎ′‐〔４‐メトキシ‐３
    ‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フェニル〕‐Ｎ，
    ２‐ジメチル‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４，４′‐
    ジカルボキサミド；Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メ
    チル‐１‐ピペラジニル）フェニル〕‐Ｎ′，Ｎ′‐ジ
    プロピル‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４，４′‐ジカ
    ルボキサミド；Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル
    ‐１‐ピペラジニル）フェニル〕‐２‐メチル‐４′‐
    （メチルスルフィニル）‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐
    ４‐カルボキサミド；４′‐アセチル‐Ｎ‐〔４‐メト
    キシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フェニ
    ル〕‐２‐メチル‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カ
    ルボキサミド；Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル
    ‐１‐ピペラジニル）フェニル〕‐２′‐メチル‐４′
    ‐メチルアミノ‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐カル
    ボキサミド；〔４′‐〔〔〔４‐メトキシ‐〔３‐（４
    ‐メチル‐１‐ピペラジニル）〕フェニル〕アミノ〕カ
    ルボニル〕‐２‐メチル‐〔〔１，１′‐ビフェニル〕
    ‐４‐イル〕〕メチルカルバミン酸エチル；４′‐
    〔〔〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジ
    ニル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕‐２′‐メチル
    ‐〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐ジメチルカルバメー
    ト；４′‐〔〔（メトキシアセチル）メチルアミノ〕メ
    チル〕‐Ｎ‐〔４‐メトキシ‐３‐（４‐メチル‐１‐
    ピペラジニル）フェニル〕‐２′‐メチル‐〔１，１′
    ‐ビフェニル〕‐４‐カルボキサミド；並びにそれらの
    生理学上許容される塩及び溶媒和物から選択される化合
    物。
  16. 【請求項１６】請求項１〜１５のいずれか一項に記載さ
    れた化合物又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒
    和物の製造方法であって、 （１）下記アニリン(II)： 【化７】 （上記式中Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は一般式(I) の場合と同
    義である）を下記ハロフェニル化合物(III) ： 【化８】 （上記式中Ｙはハロゲン原子又は基‐ＯＳＯ２ＣＦ３を
    表す；Ｒ１及びＲ２は一般式(I) の場合と同義である）
    と一酸化炭素及び触媒の存在下で反応させ、しかる後必
    要であれば存在するいかなる保護基も除去する；又は （２）下記式(IV)の化合物： 【化９】 を下記式(V) のアミンジハライド； Ｒ11Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｈａｌ）２ (V) （上記式中Ｈａｌは塩素、臭素又はヨウ素原子である）
    で処理し、しかる後必要であれば存在するいかなる保護
    基も除去する；又は （３）式(II)のアニリンを下記式(VI)の活性化カルボン
    酸誘導体： 【化１０】 （上記式中Ｌは脱離基である）と反応させ、しかる後必
    要であれば存在するいかなる保護基も除去する；又は （４ａ）下記式(VIIIa) の化合物： 【化１１】 （上記式中Ｙは臭素もしくはヨウ素原子又は基‐ＯＳＯ
    ２ＣＦ３を表す）を下記式(IXa) の化合物： Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２ (IXa) 又はそのエステルもしくは無水物で処理するか又は （４ｂ）下記式(VIIIb) の化合物： 【化１２】 又はそのエステルもしくは無水物を下記式(IXb) の化合
    物： Ｒ２‐Ｙ (IXb) （上記式中Ｙは臭素もしくはヨウ素原子又は基‐ＯＳＯ
    ２ＣＦ３を表す）で処理し、しかる後必要であれば存在
    するいかなる保護基も除去する；更に一般式(I) の化合
    物がエナンチオマーの混合物として得られる場合には、
    望ましいエナンチオマーを得るため場合によりその混合
    物を分割する；及び／又は、所望であれば、得られた一
    般式(I) の化合物又はその塩をその生理学上許容される
    塩又は溶媒和物に変換することからなる方法。
  17. 【請求項１７】請求項１〜１５のいずれか一項に記載さ
    れた少なくとも１種の一般式(I) の化合物又はその生理
    学上許容される塩もしくは溶媒和物を少なくとも１種の
    生理学上許容されるキャリア又は賦形剤と共に含んでな
    る、医薬組成物。
  18. 【請求項１８】(i) 鬱病の治療又は予防用；又は(ii)季
    節性情動障害及び気分変調のような気分障害；一般的不
    安、パニック障害、広所恐怖症、社会恐怖症、強迫障害
    及び外傷後ストレス障害のような不安障害；痴呆症、健
    忘障害及び年齢関連記憶欠陥のような記憶障害；神経性
    無食欲症及び神経性大食症のような摂食行動の障害から
    選択されるＣＮＳ障害の治療又は予防用；又は(iii)パ
    ーキンソン病、パーキンソン病における痴呆症、神経弛
    緩性パーキンソン症候群及び遅発性ジスキネジーから選
    択される疾患の治療又は予防用；又は(iV)内分泌障害、
    血管痙攣、高血圧、運動性及び分泌に関する変化が関与
    する胃腸管の障害と性的機能不全の治療又は予防用；で
    あって、請求項１〜１５のいずれか一項に記載された一
    般式(I) の化合物又はその生理学上許容される塩もしく
    は溶媒和物を含んでなる、治療剤。
  19. 【請求項１９】鬱病の治療に用いられるヒト又は非ヒト
    動物体内にともにおかれる請求項１〜１５のいずれか一
    項に記載された一般式(I) の化合物又はその生理学上許
    容される塩もしくは溶媒和物及び抗うつ剤。
  20. 【請求項２０】パーキンソン病、パーキンソン病におけ
    る痴呆症、神経弛緩性パーキンソン症候群及び遅発性ジ
    スキネジーの治療に用いられるヒト又は非ヒト動物体内
    にともにおかれる、請求項１〜１５のいずれか一項に記
    載された一般式(I) の化合物又はその生理学上許容され
    る塩もしくは溶媒和物及び抗パーキンソン症候群剤。
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