CZ285592A3 - Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
CZ285592A3
CZ285592A3 CS922855A CS285592A CZ285592A3 CZ 285592 A3 CZ285592 A3 CZ 285592A3 CS 922855 A CS922855 A CS 922855A CS 285592 A CS285592 A CS 285592A CZ 285592 A3 CZ285592 A3 CZ 285592A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
carbon atoms
alkyl
phenyl
group
Prior art date
Application number
CS922855A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander William Oxford
William Leonard Mitchell
John Bradshaw
John Watson Clitherow
Ian Baxter Campbell
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of CZ285592A3 publication Critical patent/CZ285592A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká benzanilidových derivátů, antagonizujících receptory 5-HT^g, způsobu výroby těchto látek a také farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují.
Podstata vynálezu
Podstátu vynálezu tvoří benzanilidové deriváty obecného vzorce I
nebo solí těchto sloučenin, přijatelné z fyziologického hlediska nebo jejich solváty, například hydráty, v nichžý
R1 znamená atom halogenu, atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
R znamená fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo hydroxyalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethyl, kyanoskupina, nitroskupina, skupiny -Cg?R10, -COR6, -SR6, ·· -S0R6, -so2r6, -CR6 = N0R7, -CONR6R7, -C0NR6(ch2)mco2R7, -C0NR6(CH2)in0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, -S02NR6R7, -0C(0)NR6R7, -(CH2)nHR8R9, -(CH2)n0C(0)-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo alko2 xyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové i alkylové části, popřípadě substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxylovou skupinou, fP znamená skupinu
5
R a R a to stejná nebo různé, znamenají nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu nebo alkylový zbytek vždy o 1 až 6 atomech uhlíku,
7 9
R , R a R , stejné nebo různé znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo tvoří R^ a R7 spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány heterocyklický kruh, obsahující 6 atomů v kruhu, popřípadě obsahující jeden atom kyslíku nebo síry,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo 12 13 skupinu -COR nebo -SO2R , nebo 9
9
-NR R znamená nasycený heterocyklický kruh o 5 nebo 6 atomech v kruhu, popřípadě substituovaný oxoskupinou a v případě, že kruh obsahuje 6 atomů, může popřípadě obsahovat 1 atom kyslíku nebo síry,
R^ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituentý ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina nebo skupina vzorce -NR6R7, rH znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, *19
R znamená atom vodíku nebo alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atoemch uhlíku nebo alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové i alkylové části, r!3 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl, m znamená celé číslo 1 až 3 a n znamená celé číslo 0 nebo 1 až 3.
Je samozřejmé, že vynález zahrnuje také všechny geometrie ké a optické isomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi včetně racemických směsí.
Fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují adiční soli s kyselinami, vytvořené s anorganickými nebo organickými kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, benzoáty, naftoáty, hydroxynaftoáty, p-toluensulfonáty, methansulfonáty, sulfamáty, askorbáty, vinany, citráty, oxaláty, maleáty, salicyláty, fumarany, jantarany, laktáty, glutaráty, glutakonáty, acetáty nebo trikarballyláty a tam, kde je to možné, také soli s anorganickými bázemi, například s alkalickými kovy, jako sodné soli.
Ve sloučeninách obecného vzorce I znamenají pojmy alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku skupiny nebo části dalších skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Příkladem vhodných alkylových i skupin mohou být methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl a terc.butyl. Příkladem vhodných alkoxyskupin mohou být methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, sek.butoxyskupina a terč.butoxyskupina. Pod pojmem atom halogenu ve 2 významu R se rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
V rozsahu svrchu uvedených významů v případě, že -NRÓR7 nebo -nA9 znamenají nasycený heterocyklický kruh, obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu, přičemž jedním z atomů v kruhu může být v případě, že kruh obsahuje 6 atomů, také atom kyslíku nebo síry. Vhodnými heterocyklickými skupinami v tomto významu jsou pyrrolidinová, piperidinová, morfolinová nebo thiomorfolinová skupina.
9
V případě, že skupina -NR R tvoří nasycený heterocyklický kruh, která je substituován oxoskupinou, jsou vhodnými výslednými heterocyklickými skupinami, například 2-oxo-l-pyrrolidinová skupina, 4-oxo-3-thiazolidinová skupina nebo 2-oxotetrahydro-1,3-thiazinová skupina.
Skupina R může být s výhodou vázána v poloze meta a zvláště v poloze para benzenového kruhu A, relativně k amidové vazbě.
V případě, že fenylová skupina symbolu R je substituována jediným atomem nebo skupinou ve svrchu uvedenémi-významu, je tento substituent s výhodou vázán v poloze meta nebo para vzhledem k fenylovému kruhu A v obecném vzorci I. V případě, že je fenylová skupina symbolu R substituována dvěma atomy nebo skupinami ve svrchu uvedeném významu, je jeden z těchto substituentů s výhodou vázán v poloze para a druhý v poloze ortho vzhledem k fenylovému kruhu A v obecném vzorci I.
Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou lát2 ky, v nichž R znamená fenylovou skupinu, substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ve svrchu uvedeném významu, přičemž jeden z těchto substituentů se nachází v poloze pata vzhledem k vazbě k fenylovému kruhu A v obecném vzorci I a druhý substituent se nachází v poloze ortho vzhledem k vazbě k fenylovému kruhu A.
Další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří 2 látky, v nichž R znamená fenylovou skupinu, substituovanou jediným substitueatem ve svrchu uvedeném významu, přičemž tento substituent se nachází v poloze para vzhledem k vazbě k fenylovému kruhu A v obecném vzorci I.
Další výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I 2 jsou ty látky, v nichž R znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methyl, hydroxymethy1, hydroxyskupina, kyanoskupina, -CQr\' kde R^ je alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methyl, ethyl, propyl nebo butyl, -SR^, kde R& je alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methyl, -SOR^, kde R6 je alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methyl, -CR6=N0R7, kde Ró je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methyl a R7 je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště r 7 6 7 methyl, -CONR R , kde R a R znamenají nezávisle alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methyl nebo -NR^R7 tvoří nasycenou heterocyklickou skupinu, obsahující 6 atomů v krahu, z toho 1 atom kyslíku, zvláště morfolinovou skupinu, -CQNR6(CH2)nO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, kde R6 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methyl a n = 2, zvláště jde o skupinu -C0N(CH,)(CH9)9QCH,, dále 67 67
-SQ2NR R , kde R a R znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methyl, dále skupinu ň 7 A 7
-0C(0)NR R , kde R a R znamenají nezávisle alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methyl, -(CH2)nNR^R^, kde R& anamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methyl, g
R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methyl, nebo 12 12
-GOR , kde R je alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methyl, alkoxyskupina o 1 až 6 atoraaeb uhlíku, zvláště methoxyskupina nebo ethoxyskupina nebo alkoxyalkyl, obsahující 1 až 4 atomy 13 uhlíku, zvláště methoxymethylová skupina, nebo -S09R , kde
R · znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methyl, neg Q bo -NR R tvoří nasycenou heterocyklickou skupinu, obsahující 6 atomů v kruhu a jako jeden z atomů v kruhu obsahující atom kyslíku nebo síry, zvláště morfolinový nebo thiomorfolinový kruh a n -znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, nebo alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methoxymethyl nebo methoxyethyl, substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, zejména methoxyskupinou.
Další výhodnou skupinu slooěenin obecného vzorce I tvo2 rí ty látky, v nichž R znamená fenylovou skupinu, substituovanou některou ze skupin hydroxymethyl, hydroxyskupina, -COCHj,
nebo CH20CH2CH20CH3 , a popřípadě dále substituovanou atomem chloru nebo methylovou skupinou.
Výhodné jsou také ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R1 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methyl.
Další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž je symbol R* vázán v poloze para vzhledem k amidové vazbě.
Další výhodou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R^ znamená atom halogenu, zvláště atom fluoru nebo chloru, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methoxyskupinu.
Výhodné jsou také ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R5 znamená atom vodíku.
Další výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž R5 znamená atom halogenu, zvláště atom chloru nebo fluoru.
Ještě další výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methyl.
Zvláště výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou následující látky:
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2-methyl-4 (methylsulfiny1)-/l,1 '-bifenyl/-4-karboxamid,
4'-acetyl-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2-methy1/1,1'-bifenyl/-4-karboxamid,
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methyl-4'-methylamino/1,1 '-bifenyl/-4-karboxamid, ethy1-/4'-///4-methoxy-/3-(4-methyl-l-piperazinyl)/fenyl/amino/karbonyl/-2-me thy 1-(/1,1 '-bif enyl/-4-yl)/»rae thy lkarbamát
4'-///4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/amino/karbonyl/-2'-methy1-/1,1 '-bifenyl/-4-dimethylkarbamát,
4'-//(methoxyacetyl)methylamino/methyl/-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methyl-/l,1'-bifenyl/-4-karboxamid, jakož i soli a solváty těchto sloučenin, přijatelné z fyziologickéh hlediska.
Další výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou následující látky:
4'-acety1-2'-trifluormethyl-H-/4-methoxy-3-(4-methy1-1-piperazinyl)fenyl/-/l,1 '-bifenyl/-4-karboxamid,
N-/4-brom-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-N',N',2'-trimethyl /1,1'-bifeny1/-4,4'-dikarboxamid,
4'-hydroxy-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)-fenyl/-/1,1'-bifenyl/-4-karboxamid,
4'-acetyl-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)feπyl/-2 ' - in ethyl/1,1 '-bifenyl/-4-karbox amid,
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methyl-4'-(4-morfolinylkarbony1)-/1,1 '-bifenyl/-4-karboxamid,
4'-acetyl-2'-methoxy-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-/l,1*-bifenyl/-4-karboxamid,
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-N',N'-dimethyΙΑ , 1 '-bifeny1/-4,4 '-dikarboxamid,
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methy1-4 '-/(l-pyrrolidinyl)karbony1/-/1,1 '-bifenyl/-4-karboxamid,
N,N-diethyl-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-. -2-methy1-/1,1'-bifenyl/-4,4 '-dikarboxamid,
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methyl-4 '-/(methylsulfonyl)amino/-/l,l'-bifenyl/-4-karboxamid,
N-butyl-N '-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-N,2-dimethy1-/1,1'-bifeny1/-4,4'-dikarboxamid,
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-N,'N'-dipropyl/1,1'-bifenyl/-4,4 '-dikarboxamid, jakož i soli a solváty těchto sloučenin, přijatelné z fyziologického hlediska.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou následující látky:
4'-/(2-methoxyethoxy)methyl/-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)feny1/-2'-methy1-/1,1'-bifenyl/-4-karboxamid,
4'-kyano-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2 '-methy1-/1,1'-bifenyl/-4-karboxamid,
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-N',N'-2 '-trimethy1-/1,1'-bifenyl/-4,4 '-dikarboxamid,
-(dim ethyl amino)-tl-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2 '-methyl-/l,1 '-bifenyl/-4-karboxamid,
2-chlor-N -/4-methoxy-3-(4-methyl-i-piperazinyl)fenyl/-N,N-dimethyl-/l,l'-bifeny1/-4,4'-dikarboxamid,
N-/4-chlor-3-(4-methyl-l-piperazinyl)-fenyl/-N',N',2'-trimethyl/1,1 -bifenyl/-4,4 -dikarboxamid,
N-(l,1 -dimethylethyl)-N'-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl) -fenyl/-2-methy1-/1,1 '-bifenyl/-4,4'- dikarboxamid,
4'-/(1-azetidiny1) karbonyl/-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2 '-methyl/1,1 '-bifenyl/-4-karboxamid, a jejich soli a solváty, přijatelné z fyziologického hlediska.
5-hydroxytryptamin (serotonin) je přenašeč nervových vzruchů, který je přítomen v řadě tkání centrální nervové soustavy CHS, v krevních destičkách a také v žaludeční a střevní soustavě. Je známo, že při změně přenosu drah, na nichž působí serotoninové receptory v CNS může dojít nepřít klad ke změnám nálady, psychomotorické aktivity, chuti k jídlu, k poruchám paměti a ke změnám krevního tlaku. Při uvolnění 5-hydroxytryptaminu z krevních destiček může do-, jít ke křečím cév, kdežto změny koncentrace volného 5-hydroxytryptaminu v žaludeční a střevní soustavě mohou způsobit změny v sekreci a motilitě žaludku a střev.
Rozsáhlé farmakologické studie vedly k oběhu různých typů receptorů pro 5-hydroxytryptamin, čímž byla nalezena molekulární základna ke zdůvodnění různosti účinků této látky. Uvedené receptory byly označeny jako 5-HTp 5-HT2 a 5-HT^, přičemž receptory 5-HT^ se ještě dělí na 5-HT1A, 5-HT10, 5“H^1C» a na receptory, podobné receptorům 5-ΗΤ^θ.
Identifikace těchto skupin a podskupin receptorů je založena převážně na použití vazby radioaktivně značených látek.
Sloučeniny, které jsou selektivními antagonisty působení receptorů 5-ΗΤ^θ mohou mít příznivý účinek u osob, trpících poruchami CHS. Oo této skupiny patří sloučeniny podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno užít k léčení nemocných, kteří trpí poruchami CMS, nemocnému se podá účinné množství látky, antagonizující 5-ΗΤ^θ.
Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno užít pro výrobu farmaceutických prostředků^·určených k léčení poruch CHS uvedeného typu.
Sloučeniny podle vynálezu, zejména některé z výhodných látek, tedy antagonizují receptory 5-HT^g. Obecně jsou těmito antagonisty syntetické sloučeniny, které uvedené receptory antagonizují specificky a selektivně, to znamená, že blokují specifická působení 5-hydroxytryptaminu, zprostředkované uvedenými receptory. Tyto látky je možno in vitro identifikovat podle vysoká úrovně aktivity (pKi = 3) v mozkové kůře Člověka a také při vazbě radioaktivně značených látek na striatum morčete podle publikace Hoyer a další, Heuroscience Letters, 1938, 35., str. 357 až 362. Účinnost na uvedené receptory je možno potvrdit taká in vivo na morčeti podle publikace G. A. Higgins a další, Br. 0. Pharmacol., 1991, 102, str. 305 až 310.
V případě, že sloučenina má být použitelná ke svrchu uvedeným účelům, musí mít selektivní účinek na receptory typu 5-HT-lg. To znamená, že musí mít alespoň třicetinásobný účinek na tyto receptory ve srovnání s účinkem, který má na ostatní typy receptorů.
Afinita sloučenin pro receptory 5-HT1A, 5-HT-^p a/nebo 5-HT2 sa měří zkouškami in vitro podle následujících publikací :
5-HTlA Gozlan a další, Nátuře,
5-htic Pazos a další, Eur. 3.
str. 531 - 533,
5-HT2 Humphrey a další, 9r. 3
str. 1123 - 1132, model
Bylo například prokázáno, že
působí inhibici kontrakcí, vyvolaných 5-hydroxytryptaminem na izolovaná v. sapnena u psa a dáls antagonizuje inhibici nervového přenosu, vyvolanou 5-hydroxytryptaminu v neuronech centrální i periferní neruové soustavy.
Látky, antagonizující 5-HT-^g a zvláště sloučeniny podle vynálezu je tedy možno použít při léčení určitých poruch CNS,> například poruch nálady včetně depresí, sezónních poruch nála dy a dysthymie, při úzkosti včetně generalizované úzkosti, panických reakcí, agorafobie, sociální fóbie, obsesivních nutkavých poruch a při poúrazovém stresu, u poruch paměti včetně demence , amnssie a u poruch paměti souvisejících s ; věkem, dále je tyto látky možno užít u poruch přijímání potravy včetně anorsxia nervosa a bulimia nervosa. Další poruchy CHS, které je možno těmito léčit, jsou Parkinsonova nemoc, demence při této chorobě, parkinsonismus, vyvolaný podáváním neuroleptických látek a tardivní dyskinese a také některá psychiatrická poruchy.
Látky, antagonizující uvedená receptory a zejména sloučeniny podle vynálezu js možno použít také u některých poruch vnitřní sekrece, jako je zvýšená hladina prolaktinu, k léčení cévních křečí, zvláště v mozkové oblasti, k léčení zvýšeného krevního tlaku a také u poruch žaludeční a střevní soustavy, u nichž dochází k poruchám motility a sekrece. Použití je v některých případech vhodné také u poruch sexuálních funkcí.
Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich soli a solváty, přijatelné z fyziologického hlediska, je tedy mož-» no použít pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčení svrchu uvedených typů poruch.
Tyto farmaceutické prostředky obsahují účinná množství sloučeniny obecného vzorce I, nebo její soli nebo solvátů, přijatelného z farmaceutického hlediska spolu s běžnými pomocnými látkami.
Tyto farmaceutické prostředky jsou zvláště vhodné pro použití při léčbě a profylaxi depresí.
Je zřejmá, že sloučeniny podle vynálezu bude možno s výhodou použít spolu s jednou nebo větším počtem dalších účinných látek, jako jsou například různé antidepresivni látky, jako tricyklické antidepresivni sloučeniny, například amitriptylin, dothiepin, daxepin, trimiptamin, butriptylin, clomipramin, desipramin, imipramin, iprindol, lofeprarain, nortriptylin nebo proériptylin, dále inhibitory monoaminoxidázy, například isokarboxazid, fenelzin nebo tranylcyklopramin, nebo inhibitory opětného příjmu 5-HT, například fluvoxamin, sertralin,·fluoxepin nebo paroxetin a/nebo je možno podle vynálezu sloučeniny užít spolu s antiparkinsoniki, například dopaminergního typu, jako jsou levodopa, s výhodou v kombinaci s inhibitory dekarboxylázy, například benserazidem nebo carbidopa, nebo může jít o agonisty dopaminu, jako bromcriptin, lysurid nebo pergolid. Je zřejmé, že vynález chrání použití sloučenin podle vynálezu a jejich solí nebo solvátů, přijatelných z fyziologického hlediska ve farmaceutických prostředcích v kombinaci s jedním nebo větším počtem dalších léčiv.
Zvláště výhodné v tomto smyslu je použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli nebo solváty, přijatelných z fyziologického hlediska spolu s antidepresivni látkou oro léčení svrchu uvedených poruch.
Vs výhodném provedení je dále možno použít sloučeninu obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát pro výrobu farmaceutického prostředku spolu s antiparkinsonickou látkou, například dopaminergního typu, jako je levodopa a s periferním inhibitorem dekarboxylázy, jako je bsnserazid nebo carbidopa, nebo s agonistou dooaminu, jako je bromcriptin, lysurid nebo pergolid, farmaceutická prostředky tohoto typu jsou určeny k léčení Parkinsonovy choroby, demence, vyskytující ss při parkinsonismu, v případě parkinsonismu, vzniklého po podání nsuroleptických látek a u tardivních dyskinssí.
Při použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů spolu s jednou nebo větším počtem dalších účinných látek může být výhodné použít různé účinná složky ve formě oddělených farmaceutických prostředků. Použít je možno i kombinované farmaceutické prostředky, avšak vrtákových prostředcích musí být jednotlivá účinná složky stálé a vzájemně kompatibilní.
Je zřejmá, že je možno podávat účinné látky člověku nebo jinému živočichu současně, odděleně nebo následně.
V případě, že neběží o současné podání různých účinných látek, neměl by být odstup do podání další účinná látky tak velký, aby došlo ke ztrátě příznivého ^účinku, kterého by mohlo být dosaženo kombinací složek.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat jako takové ve formě chemických látek, je však výhodná je podávat ve formě farmaceutických prostředků;.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyeiologicky přijatelná soli nebo solváty je možno zpracovat na farmaceutické prostředky, určená pro podání jakoukoliv vhodnou cestou, podstatu vynálezu tedy tvoří taká farmaceutické prostředky, která jako svou účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její fyziologizky přijatelnou sůl nebo solvát. Tyto farmaceutická prostředky je možno podávat obvyklými způsoby, prostředky mohou obsahovat jeden nebo větší počat fyziologicky přijatelných nosičů nebo jiných pomocných látek.
Pojem přijatelný znamená, že použitá látka je kompatibilní s ostatními složkami farmaceutického prostředku a po podání nemá žádný nepříznivý účinek na organismus nemocného.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být zpracovány na farmaceutická prostředky, určené pro perorální, parenterální nebo rektální podáni, pro podání ústní sliznicí, inhalací nebo insuflací. Výhodné je perorální podání.
Tablety a kapsle, určené pro perorální podání mohou obsahovat běžná pomocná látky, například pojivá, jako sirup, akaciovou pryž, želatinu, sorbitol, tragakantovou pryž, škrab nebo polyvinylpyrrolidon, dále plniva, jako jsou laktosa, sacharosa, mikrokrystalická celulosa, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý nebo sorbitol, kluzná látky, například stearan hořečnatý, kyselinu stearovou, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý, dále látky, napomáhající rozpadu tablety, například bramborový škrob nebo sodnou sůl glykolátu škrobu a také smáčedla, například laurylsíran sodný. Tablety je možno povlekat obvyklým způsobem. Kapalné prostředky pro perorální podání mohou mít například formu vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulsí , sirupů nebo elixírů, nebo mohou být dodávány ve formě suchého prášku, určeného k rekonstituci ve vodě nebo jiném vhodném prostředí těsně před použitím. Kapalné prostředky mohou obsahovat běžná přísady, například látky, napomáhající vzniku suspenze, jako sorbitolový sirup, metnylcelulosu, sacharosoglukosový sirup, želatinu, hydroxypropylmethylcelulosu, karboxymethylcslulosu, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované poživatelné tuky, dále emulgátory, jako lecithin, sorbitanmonooleát nebo akaciovou pryž, nevadná nosná prostředí včetně poživatelných olejů, jako jsou mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, různé estery, propylenglykol nebo ethylalkohol a taká konzervační látky, jako methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselinu sorbovou. Farmaceutický prostředek může mít taká formu cípků, obsahujícího například běžný základ pro výrobu čípků, jako kakaové máslo nebo jiná glyceridy.
Pro podání ústní slizničí mohou mít farmaceutické prostředky formu běžných tablet.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu, určená pro parenterální podání mohou mít formu injekčního roztoku nebo roztoku, určeného pro kontinuální infusi. Pro injekční podání mohou být roztoky ukládány do ampulí nebo do lahviček, obsahujícín větší počet dávek v přítomnosti konzervačního prostředku. Může jít o suspenze, roztoky nebo emulze v olejovém nebo vodném nosném prostředí a prostředky mohou obsahovat pomocná látky, například činidla, napomáhající vzniku suspenze, stabilizátory a/nebo dispergační činidla. Účinná složka může být taká dodávána ve formě prášku, určeného pro rekonstituci ve vhodném nosném prostředí, například ve sterilní bezpyrrogenní vodě těsně před použitím.
Pro padání inhalací ústy nebo nosem může být farmaceutic ký prostředek zpracován na aerosolový sprej, který může být podáván z tlakového balení, obsahující vhodný hnací plyn, například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluoretnan, nebo oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn, je taká možno užít mechanického rozprašovače. V případě, že aerosol je pod tlakem, mohou být jednotlivé dávky uvolněny pomocí odměrnáno ventilu.
Pro podání inhalací může mít farmaceutický prostředek podle vynálezu také formu suchého prášku, může například jít o práškovou směs sloučeniny podle vynálezu a inertního prášku, jako laktosp nebo škrobu. Prášková směs může být dodávána ve formě jednotlivých dávek, například kapslí nebo balíčků ze želatiny nebo ve formě blistru, z něhož může být prášek podáván pomocí innalačního nebo insuflačního přístroje.
Farmaceutická prostředky podle vynálezu mohou také obsahovat další účinné složky, například antimikrobiální látky nebo konzervační prostředky.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit postupy, obvyklými ve farmacii.
Je zřejmé, že množství sloučeniny obecného vzorce I, jehož je zapotřebí k léčení, bude záviset nejen na povaze určité látky, nýbrž také na způsobu podání, na povaze onemocnění a na věku a stavu nemocného, přesnou dávku musí vždy stanovit ošetřující lékař nebo veterinární lékař. Obvykle však se navrhovaná dávka sloučenin podle vynálezu pohybuje pro člověka v rozmezí 0,5 až 1000, s výhodou 1 až 200 mg pro jednotlivou dávku, kterou je možno podat například 1 až 4x za den.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit celou řadou postupů, jak bude dále podrobněji popsáno. Při popisu těchto postupů mají použité symboly v různých vzorcích vždy význam, uvedený v obecném vzorci I, není-li uvedeno jinak.
Je zřejmé, že v následujících způsobech výroby sloučenin obecného vzorce I může být v některých reakčních stupních zapotřebí chránit některé reaktivní substituenty ve výchozích látkách v průběhu určité reakce, po jejím ukončení je pak ob- i vykle zapotřebí·tyto ochranné skupiny opět odstranit. Tato ochrana skupin s následným odstraněním může padat v úvahu zejména v tom případě, kdy R^, R7, R^, R9, R^ a/nebo v meziproduktech, použitých při výrobě sloučenin obecného vzorce I znamenají atomy vodíku. Je možno užít běžných ochranných skupin a jejich běžného odstranění. Například jde o tvorbu ftalimidu, zejména v případě primárních aminů nebo o tvorbu bezylavých, tritylových, benzyloxykarbonylových nebo trichlorethoxykarbonylových derivátů. Následného odstranění ochranných skupin je možno dosáhnout běžnými postupy. Například ftalimi17 dovou skupinu je možno odstranit působením hydrazinu nebo primárního aminu, například rnethylaminu. Senzylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinu je možno odstranit hydrogenolýzou za přítomnosti katalyzátoru, například paladia, trichlorethoxykarbonylovou skupinu je možno odštěpit působením práškového zinku. Tritylovou skupinu je možno odstranit v kyselém prostředí při použití obvyklých postupů.
V některých případech může být zapotřebí chránit také karboxylové skupiny, například ve formě esterů, nebo aldehydové nebo ketonové skupiny, například ve formě acyklických nebo cyklických acetalů nebo ketalů nebo ve formě thioacetalů nebo thioketalů. Následného odstranění těchto ochranných skupin je možno dosáhnout obvyklými postupy. Například alkylestery je možno odstranit hydrolýzou v kyselém nebo bazickém prostředí, berazylestery je možno odstranit hydrogenolýzou za přítomnosti katalyzátoru, například paladia. Acyklické nebo cyklické acetaly nebo ketaly je možno odstranit hydrolýzou v kyselém prostředí, thioacetalové a thioketalové skupiny je možno odstranit působením rtuínatých solí.
Hydroxylové skupiny mohou také vyžadovat ochranu, tyto skupiny je rovněž možno chránit ve formě esterů nebo trialkylsilyletherů, etherů s tetrahydropyranem nebo benzyletheru. Tyto deriváty je možno zbavit ochranných skupin běžnými postupy.
Podle jednoho provedení 1 je možno získat sloučeniny obecného vzorce I karbonylační reakcí, při níž se uvádí do reakce anilin obecného vzorce II
(II)
4 5 kde R , R a R mají význam, uvedený ve vzorci I, 5 halogenfenylovým derivátem obecného vzorce III
kde
Y znamená atom halogenu, například bromu nebo jodu nebo skupinu -0S02CF-j a .
2
R a R mají význam, uvedený ve vzorci I.
Reakci je možno provádět například v přítomnosti oxidu uhelnatého při použití soli paladia jako katalyzátoru. Reakce se provádí v přítomnosti vhodné baze, například trialkylaminu jako triethylaminu nebo tri-n-butylaminu a je možno ji provádět ve vhodném rozpouštědle, například v amidu, jako dimethylformamidu nebo v nitrilu, například acetonitrilu při teplotě v rozmezí -10 až +150 °C.
Vhodnou solí paladia pro tuto reakci je trialkylfosfinpaladiová sůl, například bis(trifenylfosfin)paladiumchlorid.
Podle dalšího provedení 2 je -imožno sloučeninu obecného vzorce I připravit tak, že se na sloučeninu obecného vzorce IV
kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený ve vzorci I, amindihalogenidem obecného vzorce V
R11N(CH2CH2Hal)2 (V) kde
Hal znamená atom chloru, bromu nebo jodu a
R^1 má význam, uvedený ve vzorci I.
Reakci je možno provádět v přítomnosti polárního rozpouštědla, například alkoholu, jako n-butanolu nebo nitrilu, například acetonitrilu, popřípadě za přítomnosti baze, například uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného, nebo také v nepolárním rozpouštědle, například v chlorbenzenu za nepřítomnosti baze. Reakci je možno provádět při zvýšené teplotě, například při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Podle dalšího provedení 3 je možno získat sloučeniny obecného vzorce I tak, že se uvede do reakce anilin obecného vzorce II ve svrchu uvedeném významu s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce VI
2D
kde
Z znamená snadno odštěpitelnou skupinu a 1 2
R a R mají význam, uvedený ve vzorci I.
Vhodnými aktivovanými deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce VI jsou například halogenidy kyselin, například jejich chloridu a anhydridy kyselin včetně směsných anhydridů, například anhydrid kyseliny mravenčí. Tyto aktivované deriváty je možno získat z odpovídající kyseliny obecného vzorce VII
známými postupy. Například chloridy kyselin je možno připravit reakcí s chloridem fosforečným, thionylchloridem nebo oxalylchloridem a anhydridy je možno připravit reakcí s příslušným anhydridem kyseliny, například s anhydridem kyseliny trifluoroctové, chloridem kyseliny, například acetylchloridem nebo alkylmravenčanem nebo aralkylhalogenmravenčanem, například ethyl- nebo benzyl-chlormravenčanem, nebo působením methansulfonylchloridu.
Aktivované deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce VI je možno připravit také in šitu reakcí odpovídajících kyselin obecného vzorce VII s činidlem, napomáhajícím vazbě, například s karbonyldiimidazolem, dicyklohexylkarbodiimidem nebo difenylfosforylazidem.
Podmínky, při nichž se tvoří aktivované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce VI a uvádějí se do reakce s anilinovými deriváty obecného vzorce II budou záviset na povaze aktivovaného derivátu. Avšak obecně je možno reakci mezi sloučeninami obecných vzorců II a VI provádět v nevodném prostředí, například v dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo halogenuhlovodíku, například dichlormethanu při teplotě v rozmezí -25 až+150 °C. Reakci je popřípadě možno provádět v přítomnosti baze, například triethylaminu nebo pyridinu, bázi je možno použít také jako reakční rozpouštědlo.
V případě, že se užijí chloridy kyselin, je možno reakci provádět Schotten-Baumannovou technikou za přítomnosti vhodné baze, například vodného roztoku hydroxidu sodného, reakce dobře probíhá při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C, například při teplotě místnosti.
Podle dalšího provedení 4a je možno slouěeniny obecného vzorce I získat tak, že se na sloučeniny obecného vzorce Vlila (Vlila) kde
Y znamená atom bromu nebo jodu nebo skupinu -OSl^CF-j a ostatní symboly mají význam, uvedený ve vzorci I, sloučeninou obecného vzorce IXa
R2Q(0H)2 (IXa) kde R má význam, uvedený ve vzorci I, nebo esterem nebo anhydridem této sloučeniny.
Podle dalšího provedení 4b je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I tím způsobem, že se na sloučeninu obecného vzorce VlIIb
nebo na ester nebo anhydrid této sloučeniny nou obecného vzorce IXb působí sloučeni (IXb) kde
Y znamená atom bromu nebo jodu nebo skupinu -OSC^CF^ a 2
R má význam, uvedený ve vzorci I.
Obě reakce je možno uskutečnit v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu, například (Ph^P)^Pd, kde Ph znamená fenyl, ve vhodném rozpouštědle, například v etheru, jako 1,2-dimethoxyetheru nebo tetrahydrofuranu za přítomnosti nebo v nepřítomnosti vody, nebo v aromatickém uhlovodíku, například benzenu. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti baze, například alkalického kovu, zejména uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitanu sodného při teplotě místnosti až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž r4, a r5 mají určitý význam, je možno převést na sloučeniny, v nichž tyto symboly mají jiný význam běžnými postupy pro výměnu jednotlivých substituentů.
Například v případě, že R znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu a/nebo v případě, že R* a/nebo R3 znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu, je možno tyto skupiny vyměnit postupy, známými pro O-alkylaci nebo O-dealkylaci. Například sloučeninu, v níž R^ znamená hydroxyskupinu, je možno pripraΛ vit tak, že se na odpovídající sloučeninu, v níž R znamena methoxyskupinu, působí reakčním systémem, jímž je možno methylovou skupinu odstranit, například merkaptidem, jako ethylmerkaptidem sodným v rozpouštědle, například dimethylformamidu, jodidem lithným v kolidinu, bromidem boritým v halogenovaném uhlovodíku, například v methylenchloridu nebo roztaveným pyridinhydrochloridem.
V případě, že R obsahuje hydroxymethylovou skupinu, je tuto skupinu možno převést oxidací na odpovídající sloučeninu
6 6 obecného vzorce I, v němž R obsahuje skupinu COR , v níž R znamená atom vodíku nebo skupinu C02H. Oxidaci je tedy možno uskutečnit například vhodným oxidačním činidlem, například na bázi manganu, jako oxidem manganičitým v rozpouštědle, například v etheru jako 1,4-dioxanu při vhodné teplotě až do teploty varu pod zpětným chladičem, nebo oxidačním činidlem na bázi chrómu, jako Jonesovým činidlem, nebo také pyridiniumdichromanem ve vhodném rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku, jako methylenchloridu.
V případě, že R obsahuje aldehydovou skupinu, je možno tuto skupinu převést oxidací za vzniku odpovídající sloučeni 2 ny obecného vzorce I, v němž R obsahuje skupinu C02H. Tuto oxidaci je možno provést při použití vhodného oxidačního činidla, například zdroje stříbrných iontů, jako dusičnanu stříbrného ve vodném roztoku hydroxidu alkalického kovu, popřípadě za přítomnosti pomocného rozpouštědla, jako alkoholu například methanolu.
Meziprodukty obecného vzorce II je možno připravit z od povídajících sloučenin obecného vzorce X
5 kde R a R mají význam, uvedený ve vzorci I, reakcí se sloučeninou obecného vzorce XI ho2c ho2c (XI) kde má význam, uvedený ve vzorci I, v přítomnosti anhydridu kyseliny octové s následnou redukcí takto získaného diketopiparazinového meziproduktu, například při použití boranu. Reakci je možno provádět při teplotě v rozmezí 50 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem, popřípadě v rozpouštědle, například v etheru jako tetrahydrofuranu nebo v toluenu. Nitroskupiny je možno převést na aminoskupinu při použití standardních postupů.
Meziprodukty obecného vzorce II, v nichž R se nachází v poloze, sousedící s polohou, v níž je vázán symbol íP a R^ znamená atom vodíku, je možno získat nitrací sloučeniny obecného vzorce XII
kde a R^ mají význam, uvedený ve vzorci I, při použití příslušného nitračního systému, například kyseliny sírové a dusičnanu draselného nebo nitriniumtetrafluorboritanu v přítomnosti rozpouštědla, například acetonitrilu nebo v případě, že má význam, odlišný od atomu vodíku, nitrosací, například za použití dusitanu sodného a vhodné kyseliny, například kyseliny sírové v rozpouštědle, například ve vodě, v každém případě s následnou redukcí nitroskupiny ne bo nitrososkupiny obvyklým způsobem.
Meziprodukty obecného vzorce IV je možno odpovídajících nitrosloučenin obecného vzorce získat redukcí XIII β
R
R (XIII) kde jednotlivé symboly mají uvedený význam ve vzorci I.
Redukci je možno uskutečnit katalytickou hydrogenací při použití katalyzátoru na bázi kovu, například paladia nebo platiny nebo oxidů těchto kovů, s výhodou v rozpouštědle, například alkoholu, jako ethanolu nebo při použití Raneyova niklu a hydrazinu v rozpouštědle, například alkoholu, jako ethanolu.
Meziprodukty obecného vzorce XIII je možno připravit kondenzací sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce X za podmínek, které byly uvedeny u provedení 3.
Je zřejmé, že v případě potřeby je možno převést atom halogenu jako substituent na karboxylovou skupinu při použití standardních postupů. Je například možno získat meziprodukty obecného vzorce VII z meziproduktů obecného vzorce III pů-j sobením derivátu lithia, například n-butyllithia s následným ukončením reakce oxidem uhličitým.
Meziprodukty obecných vzorců Vlila a VlIIb je možno připravit tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce XlVa nebo XlVb
(oh)2b (XlVa) (XlVb) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, způsobem, popsaným při provedení 3.
Meziprodukty kyseliny borité obecných vzorců VlIIb,
IXa a XlVb nebo jejich estery nebo anhydridy je možno po-, užít přímo in šitu za podmínek, které byly popsány svrchu u provedení 4.
Meziprodukty obecného vzorce VII je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IXa nebo IXb se sloučeninou obecného vzorce XlVa nebo XlVb způsobem, který byl popsán u provedení 4.
Meziprodukty obecného vzorce II je možno připravit také z odpovídajících karboxylových kyselin při použití běžných postupů, například Cortiusovýra přeskupením.
Meziprodukty obecných vzorců V, X, XI, XII, XlVa a XlVb jsou známé sloučeniny nebo je možno je připravit známými postupy nebo analogicky podle známých postupů.
Adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami, přijatelné z fyziologického hlediska je možno získat tak, že se na odpovídající volnou bázi působí vhodnou kyselinou běžným způsobem. Běžný způsob pro tvorbu adiční soli s kyselinou například spočívá v tom, že se smísí příslušné množství volné baze a kyseliny ve vhodném rozpouštědle, například alkoholu, jako je ethanol nebo esteru, například ethylacetátu.
Anorganické soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi je možno získat tak, že se na odpovídající kyselinu obecného vzor2 ce I, to znamená na sloučeninu obecného vzorce I, v němž R obsahuje skupinu C02H působí vhodnou baží běžným způsobem.
Soli sloučenin obecného vzorce I je také možno převést na jiné fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I při použití běžných postupů.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. Použité teploty jsou vždy uvedeny ve stupních Celsia. Chromatografie na tenké vrstvě byla prováděna na plotnách oxidu křemičitého. Pod pojmem suchý se rozumí, že materiál by sušen síranem sodným nebo síranem hořečnatým, není-li uvedeno jinak. Rychlá chromatograf ie, FCC, byla prováděna na sloupci silikagelu (Merck 9385), není-li uvedeno jinak. Chromatografie na krátkém sloupci, SPC, byla prováděna na silikagelu (Merck 7747), není-li uvedeno jinak.
Byly užity následující systémy rozpouštědel: systém A = dichlormethan, ethanol a 0,83% amoniak, systém B = dichlormethan, methanol a 0,88% amoniak.
V příkladové části jsou použity následující zkratky: ether = diethylether, DMF = 1,2-dimethylformamid, THF = tetráhydrofuran, AIBN = azoisobutylnitril a OME = 1,2-dimethoxyethan.
?_?
Meziprodukt 1 /4-(methylsulfinyl)fenyl/boritá kyselina
Roztok z 1,003 g /4-(methylthio)fenyl/borité kyseliny v 60 ml acetonitrilu a 6 ml vody byl chlazen v lázni suchého ledu s acetonem až do doby než začal mrznout. Roztok 6,72 g dusičnanu ceritoamonného v 10 ml vody byl přidán za víření. Vzniklý roztok byl ohřát na teplotu místnosti. Směs byla zalkalizována na pH 5 přidáním 3¾ vodného uhličitanu sodného v množství 16 ml a pak odpařována do sucha re-evaporací s absolutním ethanolem. Suchý odparek byl rozpuštěn v ethyl acetátu-ethanolu (9:1a následně 4 : 1 a 7 : 3) a čištěn pomocí SPC (Merck 7729) za vzniku bezbarvé pevné látky. Ta byla dále rozpuštěna v dichlormethanu a ethanolu (9 : 1) a čištěna pomocí FCC (rychlá sloupcová chromatografie) za vzniku 1,00 g bezbarvé pryže, jako výsledné látky.
TLC dichlormethan : ethanol (9 : 1), Rf = 0,35.
Pryž byla rozpuštěna v teplé vodě a roztok byl odpařován za vzniku 847 mg bezbarvé rekrystalické pevné látky. Rekrys-., talizací z 15 ml vody vznikla výsledná sloučenina, 679 mg téměřbezbarvých jehličkovitých krystalků.
Analýza pro CyH^BO-jS vypočteno C 45,6, H 4,85, S 17,55 % nalezeno C 45,7, H 4,95, S 17,4 %.
Meziprodukt 2
Bimolekulární anhydrid /4-//(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl/oxy/fenyl/borité kyseliny
Pod dusíkem bylo do míchaného a na -70 °C zchlazeného roztoku 4 g l-brom-4-//(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl/oxy/benzenu ve 40 ml suchého THF přidáno během 8 minut 9,7 ml 1,6M n-benzyllithia. Po dalších 25 minutách byl výsledný roztok přidán do míchaného a -66 °C chladného roztoku 10 ml tri-isopropylborátu ve 40 ml TílF v průběhu 10 minut. Směs byla míchána za teploty místnosti 2 hodiny. Po přidání 10 ml vody bylo pak po 5 minutách přidáno 100 ml pH 5 fosfátového pufru a 50 ml etheru a směs byla 10 minut energicky míchána. Vodná část byla extrahována 2 x 70 ml etheru a spojené organické roztoky byly sušeny a odpařovány za vakua za vzniku bílé pevné látky. Krystalizací z etheru vzniklo 2,02 g výsledné sloučeniny jako bílé pevné látky.
TLC dichlormetha-methanol (96 : 4), Rf = 0,56.
Meziprodukt 3
4-brom-3-methylbenzenmethanoli‘
Do roztoku 20,0 g 4-brom-3-methylbenzoové kyseliny ve;
100 ml THF bylo po kapkách přidáno 220 ml 1M diboranu v THF pod dusíkem za teploty místnosti. Roztok byl 5 hodin míchán, za opatrného působení 20 ml vody a 200 ml 2N hydroxidu sodného a extrahován 3 x 100 ml etheru. Suchý extrakt byl odpařen za vzniku 11,8 g bezbarvého oleje.
TLC hexan·: ether (1 : 1), Rf = 0,35.
Meziprodukt 4 (4-acetylfenyl)boritá kyselina
Do míchaného roztoku 30,0 g 2-(4-bromfenyl)-2-methyl-l,3-dioxolanu ve 400 ml THF byl po kapkách pod dusíkem přidáno 81,6 ml n-butyllithia při teplotě -75 °C. Po 1,5 hodině bylo za teploty -75 °C přidáno po kapkách 31,2 ml triisopropylborátu. Reakční směs se nechala ohřát v průběhu 3 hodin na teplotu místnosti. Po přidání 200 ml 2N kyseliny chlorovodíkové byla směs ponechána stát při teplotě místnosti přes noc. Po
- 31 odpaření rozpouštědla byl odparek rozpuštěn v etheru a čištěn FCC za vzniku bílé pevné látky. Ta byla čištěna krystalizací z 200 ml vody za vzniku 14,52 g bílé krystalické pevné výsledné sloučeniny o teplotě tání 263 až 270 °C.
Meziprodukt 5
Methyl 4-methoxy-3-(-4-methyl-l-piperazinyl)benzoáthydrochlorid
Suspenze 1,92 g 2-chlor-IJ-(2-chlorethyl)-N-methylethanaminhydrochlorid a 1,81 g methyl 3-amino-4-methoxybenzoátu v n-butanolu byla 19 hodin refluxována. Po přidání 0,54 g bezvodého uhličitanu sodného bylo refluxováňí udržováno 8,5 hodiny.
Rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku oleje, který byl rozpuštěn v 50 ml vody a 50 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a směs byla extrahována 2 x 50 ml ethylacetátu. Kyselý roztok byl zalkalizován hydrogenuhličitanem sodným a reextrahován 3 x 50 ml ethylacetátu. Extrakty byly sušeny a koncentrovány na 2,47 g polotuhé pevné látky, která byla rozpuštěna ve 450ml systému A (100 : 8 : 1) a absorbována na 100 g Kieselgel G.
Vymývací podíly se stejným rozpouštědlem poskytly výchozí materiál a menší část základních nečistot. Další elucí 450 ml systému A vznikla nejprve menší frakce nečistot a později vytvořené frakce daly vznik 0,43 g žádané sloučeniny v podobě pryže. Ta byla rozpuštěna v 5 ml methanolu, roztok byl zfiltrován a zpracován působením etherickáho roztoku chlorovodíku. Po zředění ethylacetátu na 25 ml byla krémově zbarvená pevná látka oddělena. Izolací vzniklo 0,586 g výsledné sloučeniny s teplotou tání 190 až 194 °C. Rekrystalizací z methanolu a ethylacetátu vznikl vzorek pro analýzu.
Analýza pro ^14^20^2^3 · vypočteno C 55,9, H 7,0, N 9,3, Cl 11,8 % nalezeno C 55,7, H 7,2, N 9,2, Cl 12,0 %.
Meziprodukt 6
Uydrazid 4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)banzoové kyseliny
Na roztok vodná baze 2 g meziproduktu 5 ve 20 ml methanolu bylo působeno 4 ml hydrazinhydrátu a roztok byl 16 hodin refluxován pod dusíkem. Roztok byl odpařován, odparek byl roz puštěn v ethanolu a adsorbován na silikagel (Merck Art. 7734, 5 g). Produkt byl čištěn elucí v systému A (91 : 9 : 0,9) pomocí SPC za vzniku 0,764 g ne zcela bílé pevné látky.
TLC systém A (90 : 10 : 0,1, Rf = 0,2.
Meziprodukt 7
4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)benzenamin
Roztok 0,73 g meziproduktu 6 ve 30 ml vody byl smíchán s 0,6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztok byl zchlazen na 0 až 5 °C. Po přidání roztoku 0,219 g dusičnanu sodného v 10 ml vody během 5 minut byl roztok při 0 až 5 °C míchán 20 minut a poté 1 hodinu při 23 °C. Následovalo působení 40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 40 ml kyseliny octové. Směs byla zahřívána pod refluxem 2 hodiny, chlazena a přelita na 260 ml 5N vodného hydroxidu sodného. Směs byla extrahována 3 x 500 ml ethylacetátem a sloučený, suchý, organický extrakt byl odpařen za vzniku 0,190 g výsled né látky v podobě pryže.
TLC systém A (95 : 5 : 0,5), Rf = 0,2.
Meziprodukt 7 je možno připravit i alternativní dvoustupňovou reakcí následovně :
a) l-methyl-4-(2-methoxy-5-nitrofenyl)piperazin l-(2-methoxyfenyl)-4-methylpiperazin o hmotnosti 5,36 g byl okyselen 5N kyselinou sírovou a přebytek vody byl za vakua odpařen. Po přidání 22 ml 95 až 93% kyseliny sírové byla směs míchána při teplotě až do vzniku homogenního stavu. Oo míchaného tmavého roztoku bylo po dávkách přidáno 3,07 g dusičnanu draselného v deseti podílech v intervalech 5 minut. Směs byla míchána 4 hodiny za teploty a přelita pak asi 500 ml ledu a směs byla lehce zalkalizována bezvodým uhličitanem sodným. Zásaditá směs byla extrahována 4 x 150 ml ethylacetátu a extrakty byly sušeny. Po· 1. hodině byla směs filtrována a filtrát byl odpařován do sucha za vakua. Tmavě červený odparek byl zředěn 200 ml etheru a pevná látka o hmotnosti 0,51 g byla odfiltrována a ponechána stranou. Filtrát byl odpařován do sucha a olejový odparek byl smíchán s 300 ml etheru. Po filtraci suspenze byl vzniklý filtrát odpařován do sucha za vzniku 5,45 g pomalu tuhnoucí červené pryže pro výsledné sloučeniny.
TLC systém A (150 : 3 : 1), Rf = 0,45.
b) 4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)benzenamin
Do roztoku výsledné sloučeniny z části a) této reakce o hmotnosti 5,07 g v 70 ml ethanolu byly přidány 2 g pasty Raneyova niklu ve vodě. Oo ohřívané suspenze bylo po kapkách za stálého míchání přidáno během 20 minut 5 ml hydrazinhydrátu za občasného zahřívání. Poté co klesla pěna, byla suspenze zahřívána 15 minut a pak filtrována pod dusíkem s pomocí ethanolu. Odparky byly udržovány vlhké a byly promyty ethanolem. Sloučený filtrát s vymývacími podíly byl odpařován do sucha s pomocí ethanolu. Tmavý odparek byl znovu odpařován s 20 ml ethanolu, resuspendován ve 40 ml etheru a směs byla filtrována. Rezidium bylo promyto etherem a sušeno za vzniku pevné látky obsahující výslednou sloučeninu o hmotnossbi 2,365 g.
TLC systém A (70 : 3 : 1), Rf = 0,25.
- 36 Další podíl výsledné slučeniny o hmotnosti 0,53 g byl získán z etherových filtrátů, TLC (viz výše), Rf = 0,25.
Meziprodukt 8
4-brom-M-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)f enyl/benzenamid/;
Roztok 0,168 g meziproduktu 7 ve 3 ml pyridinu byl smísen s 0,25 g 4-brombenzoylchloridu a míchal se pod dusíkem při 11O'°C 5 hodin. Po přidání 20 ml 8% hydrogenuhličitanu sodného byla směs odpařována. Látka byla nejprve adsorbována na asi 5 g silikagelu (Merck Art. 7734) a byl čištěn SPC při eluci systému A (97 : 3 : 0,3) za vzniku 0,237 g béžové pevné výsledné sloučeniny s teplotou tání 158,5 až 159,5 °C.
Meziprodukt 9
4-brom-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-3-methylbenzenamid
4-brom-3-methylbenzoová kyselina o hmotnosti 4,86 g v přebytku 25 ml thionylchloridu byla zahřívána asi 1 hodinu pod refluxem. Přebytek thionylchloridu byl odstraněn destilací a odpařováním. Kyselina chlorovodíková byla přidána do směsi roztoku 5,0 g meziproduktu 7 ve 25 ml THF a 1,8 g hydroxidu sodného ve 30 ml vody. Výsledný roztok byl míchán za teploty pod dusíkem přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením. Po přidání 40 ml vody byla směs extrahována 5 x 50 ml dichlormethanu, sušena a odpařována za vzniku oranžovohnědé lepkavé pěny. Elusí systémem B (970 : 20;: 10) byla čištěna FCC za vzniku 5,73 g výsledné sloučeniny.
TLC systém B (970 : 20 : 10), Rf = 0,11.
Meziprodukt 10
Kyselina /4-///4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/f-í : amino/karbonyl/-2-methylfenyl/boritá
Do míchaného roztoku 5,77 g meziproduktu 9 v 60 ml suchého THF bylo po kapkách při -73 °C pod dusíkem přidáno
21,5 ml 1,6M roztoku butyllithia v hexanu. Roztok se 1 hodinu nechal při -78 °C a pak byl ohřát na 0 °C a znovu echlazen na -73 °C. Po přidání 7,96 ml, 6,48 g triisopropylborátu po kapkách byla směs míchána 30 minut při -78 °C a pak ohřátá na další hodinu na teplotu místnosti. Přidalo se 20 ml vody a byla přidána 2N kyselina chlorovodíková do vzniku pU 7. Objem směsi byl zredukován odpařováním a po přidání oxidu křemičitého (Merck 9385) byla směs odpařena do sucha. Odparek byl nnesen na sloupec oxidu křemičitého a elucí systémem B (945 : .50 : 5) čištěn sloupcovou chromatografií. Nejprve byl získán výchozí materiál a následovně 1,87 g bledě žluté sloučeniny jako výsledné látky o teplotě tání 78 až 80 °C.
TLC systém B (890 : 100 : 10), Rf = 0,07.
Meziprodukt 11 /4-///4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/amino/karboxyl/fenyl/boritá kyselina
Tento meziprodukt byl připraven podle předchozího meziproduktu 10. Vzniklo 2B0 mg krémově zbarvené pěny.
TLC systém A (50 : 45 : 5), Rf = 0,04.
Do míchaného roztoku meziproduktu Q o hmotnosti 404 mg a 2,77 ml triisopropylborátu ve 20 ml suchém THF bylo při -90 °C až -100 °C po kapkách přidáno 7,5 ml, 1,6M n-benzyllithia v hexanu.
Meziprodukt 12
4-brom-?3-methylbenzenmethanamin
Při 0 °C bylo po kapkách do roztoku 1,0 g 4-brom-3-methylbenzonitrilu ve 20 ml suchého THF přidáno 25,5 ml boranu v THF. Roztok se nechal při 0 °C na 30 minut a pak byl přes noc míchán za teploty místnosti. Pak byl opatrně přidán methanol. K zastavení reakce po přidání 20 ml 2N kyseliny chlorovodíkové byl roztok míchán za teploty 4 hodiny. Následovalo další přidání 20 ml kyseliny chlorovodíkové a směs byla refluxována několik hodin. Hydrogenuhličitan sodný byl přidán do chlazené směsi do vzniku zásadité reakce a následovalo extrahován 4 x 50 ml dichlormethanu, sušení;a pomalé odpařování za vzniku oranžového oleje.
Meziprodukt 13
Ethyl /C4-brom-3-methylfenyl)methyl/karbamát
Oo míchaného roztoku 383 mg meziproduktu 12 v 0,5 g hydroxidu sodného ve 20 ml methanolu bylo za stálého míchání po kapkách přidáno 0,73 ml, 0,82 g ethylchlormravenčanu pod dusíkem za teploty místnosti. Čistý nažloutlý roztok se změnil v zakalený bílý roztok a byl přes noc míchán. Směs byla do sucha odpařena a vzniklá látka byla rozetřena s asi 30 ml etheru. Pevná látka byla za vakua odfiltrováaa a filtrát byl odpařován do sucha za vzniku žlutého oleje o hmotnosti 446 mg. Ten byl přidán do malého množství dichlormethanu a rozdiok byl čištěn rychlou chromatografií na sloupci silikagelu při eluci hexanu a ethylacetátu (850 : 150) za vzniku 314 mg bílé pevné výsledné· sloučeniny o teplotě tání 180 až 182 °C.
Meziprodukt 14
4-brom-3,M-dimethylbenzenamid □o suspenze 13,1 g 1,1-karboxyldiimidazolu ve 250 ml suchého THF bylo přidáni při 5 °C 20 g 4-brom-3-methylbenzoové kyseliny a vzniklá suspenze byla při teplotě 5 °C míchána 2,5 hodiny. Během 5 minut bylo po kapkách přidáváno 50 ml roztoku methylaminu v methanolu (33 % w/v) a vzniklá směs byla míchána 1,5 hodiny při teplotě 23 °C. Roztok byl odpařován a odparek byl smíchán se 150 ml vodné 2M kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahovala 4 x 150 ml etheru a sloučené suché organické extrakty byly odpařovány. Odparek krystalizoval z 50 ml horkého ethylacetátu za vzniku 8,7 g bílých krystalů výsledné sloučeniny.
Analýza pro C^H^gBrNOí vypočteno C 47,4, H 4,4, N 6,1, Br 35,0 % nalezeno C 47,3, H 4,4, N 6,1, Br 34,9 %.
Meziprodukt 15
4-brom-3,N-dimethylbenzenmethanamin
Oo míchaného roztoku 0,54 g meziproduktu 14 v 50 ml suchého THF, bylo pod dusíkem při teplotě 23 °C přidáváno během 15 minut 187 ml l,0M roztoku boranu v THF. Roztok byl míchán a zahřívána k teplotě varu pod zpětným chladičem 3,5 hodiny, pak se 2,5 hodiny nechal zchladnout a následovně :se opatrně přidávalo 220 ml vodného 5M hydroxidu sodného během 15 minut. Vodná vrstva byla oddělena, extrahována 4 x 250 ml etheru a sloučené suché organické vrstvy byly odpařovány. Reziduální olej byl za vakua čištěn destilací za vzniku 3,3 g výsledné sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
TLC systém A (39 : 10 : 1), Rf = 0,34.
Meziprodukt 16
N-/(4-brom-3-methylfenyl)methyl/-2-methoxy-N-methylácetamid
Do míchaného roztoku 1,5 g meziproduktu 15 v 10 ml suchého pyridinu bylo při teplotě 0 až 5 °C po kapkách přidáno 0,96 ml methoxyacetylchloridu a vmíchání se pokračovalo při teplotě 0 až 5 °C další 1 hodinu. Směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 15 hodin, pak se vystavila působení 10 ml vodného nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a byla odpařována. Po působení 30 ml vody byla extrahována 3 x 30 ml ethylacetátu. Sloučené suché extrakty byly odpařovány a zbylý olej byl při eluci 1 : 1--i 4 : 1 ethylacetát:hexan čištěn FCC za vzniku 779 mg bleděžlutého oleje.
TLC ethylacetát ; hexan (1 : 1), Rf = 0,17.
Meziprodukt 17 l-brom-4-(chlormethyl)-2-methylbenzen □oi míchané směsi 4,00 g meziproduktu 13 ve 100 ml dichlor methanu pod dusíkem byl v průběhu 20 minut při teplotě -5 až 0 °C přidán roztok 7,83 g trifenylfosfinu ve 25 ml dichlormethanu a směs byla za teploty místnosti míchána 36 dní. Po odpaření a působení 200 ml vody byla provedena extrakce 2 x x 250 ml etherem. Sloučené organické suché extrakty byly odpařovány a zbylý olej byl při eluci hexanem čištěn FCC za vzni ku 2,73 g výsledné sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
TLC hexan, Rf = 0,34.
Meziprodukt 18 l-brom-4-/(2-methoxyethoxy)methyl/-2-methylbenzen
363 mg 60% disperza hydridu sodného v oleji byla oromyta 3 x 5 ml hexanu pod dusíkem a pak byla látka ponechána působení roztoku 1,30 g meziproduktu 17 v 10 ml OMF. Za stálého míchání bylo přidáno 0,65 ml 2-methoxyethanolu za následného chlazení do teploty 20 až 25 °C. Po 24 hodinách byla směs odpařována, vystavila se působení 20 ml vody a extrahovala se 2 x 100 ml etheru. Sloučené suché organické extrakty byly odoařovány a odparek byl při eluci směsí ethylacetát: :hexan v poměru 10 : 90 15 : 35 čištěn kyselou sloupcovou chromatografií za vzniku 1,76 g výsledné sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
Analýza pro vypočteno nalezeno CllH15Br0
C 51,0, H 5,3, Br 30,3 % C 51,2, H 6,0, Br 31,0 %.
Meziprodukt 19
4-brom-N,M,3-trimethylbenzenamid
Směs 10 g 4-brom-3-methylbenzoové kyseliny a 3 ml thionyl chloridu byla refluxována pod dusíkem 1 hodinu a pak odpařena. Ma odparek v 10 ml THF se nechalo působit 3 ml 40% vodného dimethylaminu v jediném podílu. Roztok se nechal zchladnout v 15 minutách na teplotu místnosti a následovalo působení 50 ml 1M vodného uhličitanu sodného a extrahování 2 x 100 ml ethylacetátu. Suchý extrakt byl odpařován za vzniku 0,95 g výsledné sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
TLC ether, Rf = 0,4.
Meziprodukt 20
4-brom-H-methy1benzensulfonamid
Ha roztok 2,0 g 4-brombenzensulfonylchloridu v 5 ml THF bylo působeno· 6 ml 40% vodného methylaminu ve dvou podílech.
Výsledná exothermická reakce odezněla a roztok byl zředěn 10 ml vody a extrahována 2 x 50 ml dichlormethanu. Suchý extrakt byl odpařen do vzniku 2,0 g výsledné sloučeniny v podobě bílé pevné látky.
TLC ether, Rf = 0,9.
Meziprodukt 21
N-(4-brom-3-methylfenyl)methansulfonamid
Do míchaného roztoku 1,02 g 4-brom-3-methylbenzenaminu v 9 ml pyridinu bylo při teplotě -10 °C až -14 °C po kapkách přidáno 0,88 ml methansulfonylchloridu pod dusíkem. Po 2 hodinách bylo přidáno 35,6 ml 8% vodného hydrogenuhličitanu sodného a směs byla extrahována 3 x 100 ml ethylacetátu. Sloučené suché organické extrakty byly odpařovány a odparek byl krystalizován z ethylacetátu za vzniku 100 mg výsledné sloučeniny v podobě bílého prášku. Matečný louh byl odpařován 3ml silikagelu (Merck 7734) a odparek byl nanesen na sloupec pro rychlou chromatografii (Merck 9385). Promytím roztokem hexan : ethylacetát v poměru 85 : 15 byla poskytnuta další část výsledné sloučeniny. Vzniklo 250 mg bílé pevné látky. Alimentární analýza pro CgHigBrl^S. 0.04(^0 vypočteno C 36,3, H 3,8, N 5,3 % nalezeno C 36,4, H 3,6, N 5,0 %
Analýza vody: nalezeno: 1^0 0,32¾ w/w = 0,04 mol.
Meziprodukt 22
4-(4-bromfenylmethyl)morfolin
Ha roztok 100 mg l-brom-4-(brommethyl)benzenu v 10 ml suchého THF obsahující 380 mg uhličitan draselný bylo působeno pomalu 0,32 ml, 317 mg morfolinem. Vzniklá směs byla pod dusíkem míchána za teploty místnosti 13 hodin. Filtrací a zahuštěním za vakua vznikla výsledná sloučenina v podobě 620 mg bílé pevná látky o teplotě tání 32 až 83 °C
Meziprodukt 23
4-(4-bromfenylmethyl)thiomorfolin
Na roztok 760 mg l-brom-4-(brommethyl)benzenu v 10 ml suchého THF obsahující 336 mg uhličitanu draselného bylo po kapkách působeno 0,36 ml, 369 mg thiomorfolinu. Vzniklá směs byla za teploty míchána pod dusíkem. Po filtraci a zahuštění za vakua vznikla nečistá výsledná sloučenina, která po rozpuštění v dichlormethanu byla čištěna rychlou chromatografií na sloupci (FCC). Výsledná sloučenina o hmotnosti 634 mg byla krystalická bílá pevná látka s teplotou tání 74 až 75 °C.
Meziprodukt 24
3-(4-brom-3-methylfenyl)-1,2,4-oxadiazol
Roztok 1,93 g methoxidu sodného v 15 ml methanolu byl během 10 minut přidán po kapkách do roztoku 2,48 g hydroxylaminhydrochloridu ve 30 ml methanolu. Směs byla 1 hodinu míchána při teplotě 20 °C a pak filtrována. Do filtrátu bylo přidáno 7 g 4-brom-3-methylbenzonitrilu a směs byla zahřívána pod refluxem 13 hodin. Zchladlá směs byla nalita do 100 ml vody a extrahována 2 x 100 ml ethylacetátu. Odpařením suchých extraktů vzniklo 1,8 g bledězeleného oleje. Tento materiál byl rozpuštěn v roztoku ethyacetát : hexan v poměru 1:5a čištěn chromatografií na silikagelu (Merck 9385). Vzniklá výsledná sloučenina o hmotnosti 656 mg byla bezbarvá pevná látka.
TLC ethylacetát : hexan (1 : 4), Rf = 0,54.
Meziprodukt 25
4-brom-Η,N,3-trimethylbenzenamin
Oo roztoku 1,0 g 4-brom-3-methylbenzenaminu ve 2 ml mravenčí kyseliny byly přidávány po kapkách 2 ml 37% vodného formaldehydu. Roztok byl zahřát na 100 °C a po 4 hodinách byl zchlazen. Po přidání 50 ml IN hydrogenuhličitanu sodného byly suché extrakty odpařeny. Odparek byl rozpuštěn ve směsi hexan : ether v poměru 3 : 1 za vzniku 150 mg výsledné sloučeniny v podobě bleděžluté pevné látky o teplotě tání 47 až 49 °C.
Meziprodukt 26
3-chlor-4-hydroxy-N,N-dimethylbenzamid
Suspenze heraihydrátu 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny o hmotnosti 3,0 g v 10 ml thionylchloridu byla zahřívána k teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin pod dusíkem. Přidáním 10 ml tetrahydrofuranu vznikla rozpustná suspenze, která byla refluxována 3 hodiny. Po odpaření byl odparek suspendován ve 20 ml THF a pak byl ponechán působení 3 dílů 15 ml 40% vodného dimethylaminu. Roztok byl 1 hodinu míchán a po přidání 50 ml IN vodného hydrogenuhličitanu sodného byl extrahován 3 x 100 ml směsi dichlormethanu : methanolu v poměru 19 : 1. Suchý extrakt byl odpařován a odparek krystalizoval ze 30 ml ethylacetátu za szniku 1,0 g bílé pevné látky jako výsledné sloučeniny.
TLC ether, Rf = 0,3.
Meziprodukt 27
2-chlor-4-/(dimethylamino)karbonyl/fenyltrifluormethan sulfonát
Do roztoku 250 mg meziproduktu 26 a 0,2 ml pyridinu v 5 ml dichlormethanu bylo po kapkách přidáno při teplotě 0 °C 315 mg anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny pod dusíkem. Roztok byl míchán za teploty 1 hodinu a přidán do 25 ml IN chlorovodíkové kyseliny. Směs byla extrahována 25 ml dichlormethanu a suchý extrakt byl odpařován. Odparek byl po rozpuštění v etheru čištěn chromatografií na sloupci silikagelu (Merck 9385). Vzniklo 333 mg bezbarvého oleje jako výsledné sloučeniny.
TLC ether, Rf = 0,5.
Meziprodukt 28
4-brom-N-(2-methoxyethyl)-3-methylbenzamid
Roztok 3,65 g 4-brom-3-methylbenzoové kyseliny ve 24 ml thionylchloridu byl pod dusíkem míchán pod refluxem po dobu 20 minut a byl odpařován. Roztok z odparku ve 20 ml THF se vystavil působení 1,3 g 2-methoxyethanaminu a pak byl míchán pod dusíkem 24 hodiny. Roztok byl odpařován, odparek se nechal pod působením 50 ml hydrogenuhličitanu sodného a pak se prováděla extrakce 6 x 50 ml ethylacetátu. Sloučené suché organické extrakty byly odpařeny a odparek byl adsorbován z 20 ml horkého ethanolu na silikagel (Merck 7734), na kterém byl čištěn pomocí rychlé chromatografie na sloupci silikagelu (Merck 9385) s použitím gradientu rozpouštědel hexan : ethylacetát (3 . 1 až 1 : 1) za vzniku 2,0 g bílé pevné výsledné sloučeniny o teplotě tání 79 až 81 °C.
Meziprodukt 29
4-brom-N-(2-methoxyethyl)-3,N-dimethylbenzamid
Do suspenze 0,32 g 60¾ disperze hydridu sodného v oleji promyté 3 x 10 ml cyklohexanu v 5 ml suchého DMF pod dusíkem
- 46 při teplotě 23 °C byl přidán roztok 1,5 g meziproduktu 23 ve 20 ml DMF. Jodmethan v objemu 0^74 ml byl přidán a reakční směs byla 4 hodiny míchána. Směs byla přidána injekční stříkačkou do 16 ml 2M chlorovodíkové kyseliny a 10 ml vody. Směs byla odpařována a po působení 70 ml vody byla extrahována 3 x 100 ml ethylacetátu. Sloučené organické extrakty byly odpařovány odparek čištěn chromaifcografií na silikagelu při použití ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 za vzniku 1,5 g žlutého oleje jako výsledné sloučeniny.
TLC hexan : ethylacetát (1 : 1), Rf = 0,3.
Meziprodukt 30
4-(4-brom-3-methylbenzoyl)morfolin
Roztok 5,00 g 4-brom-3-methylbenzoové kyseliny v 60 ml suchého THF byl po kapkách předán do 4,90 g 1,1-karbonylbis(lH-imidazol) při teplotě -5 °C až +5 °C a zahříván 10 minut pod dusíkem. Následovalo míchání při teplotě +23 °C 4 hodiny a pak bylo po kapkách přidáno 6,1 ml morfolinu během 1 minuty. Po 16 hodinách byl roztok odpařován a po působení 80 ml vodné 2M kyseliny chlorovodíkové byl extrahován 4 x75 ml ethylacetátem. Sloučené suché organické extrakty byly promyty 100 ml vodného saturovaného hydrogenuhličitanu sodného, sušeny a odpařovány . Roztok z reziduálního oleje o 60 ml dichlormethanu byladsorbován na silikagel (Merck 9385). Elucí při použití gradientu roztoku ethylacetátu : hexanu (3 : 7 -> 6 : 4) vzniklo 5,75 g krémové pevné látky jako výsledné sloučeniny.
Analýza pro CjgH^Br.tlOj vypočteno C 50,7, H 5,0, N 4,9, Br 28,1 % nalezeno C 50,8, H 5,0, H 4,9, Br 28,3 %.
Meziprodukt 31
Methyl-4-brom-3-methylbenzoát
Kyselina 4-brom-3-methylbenzoová o hmotnosti 10 g byla suspendována v 50 ml methanolu obsahujícím 2 ml koncentrované kyseliny sírové. Směs byla zahřívána 19 hodin pod refluxem. Po přidání 100 ml 3¾ NaHCO-j do chladnoucí reakční směsi byla vysrážená pevná látka odfiltrována a sušena za vakua při teplotě 40 až 45 °C za vzniku 10,25 g kapalioy, která při chladnutí rekrystalizovala, jako výsledné sloučeniny o teplotě tání 39,5 až 40,5 °C.
Meziprodukt 32
4-(trifluormethy1)fenyltrifluormethansulfonát
Roztok 1,0 g anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny ve 2,0 ml dichlormethanu byl po kapkách přidán do roztoku z 0,5 g 4-(tri*luormethyl)fenolu v 10 ml dichlormathanu a 5 ml pyridinu při teplotě 0 °C pod dusíkem. Vzniklá suspenze byla 1 hodinu míchána při teplotě místnosti, ředěna ve 20 ml dichlor methanu a promyta 20 ml 2N vodným uhličitanem sodným. Sušená organická fáze byla odpařována , odparek byl po rozpuštění v etheru čištěn rychlou sloupcovou chromatografií (FCC) za vzniku 710 mg výsledné sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
TLC ether, Rf = 0,3.
Meziprodukt 33
4-brom-NyN,3-trimethylbenzamidi
Směs z 1,0 g kyseliny 4-brom-3-methylbenzoové a 3 ml thionylchloridu byla zahřívána pod refluxem 1 hodinu a pak odpařována. Na odparek v 10 ml THF bylo působeno 3 ml 40¾ vodného dimethylaminu v jedné dávce. Roztok se ponechal 15 minut zchladnout na teplotu místnosti a následně se vystavil působení 50 inl vodného 1M hydrogenuhličitanu sodného. Po extrakci 2 χ 100 ml ethylacetátu byly suché extrakty odpařovány. Vznikla výsledná sloučenina o hmotnosti 0,95 g v podobě bezbarvého oleje.
TLC ether, Rf = 0,4.
Meziprodukt 34
1-(2-chlor-5-nitrofenyl)-4-methylpiperazin
Směs 7,95 g 2-chlor-5-nitrobenzenaminu a 8,86 g 2-chlor-N-(2-chlorethyl)-N-methylethanamin hydrochloridu ve 40 ml chlorbenzenu pod dusíkem byla zahřívána 3 hodiny pod refluxem. Po zchlazení a zředění 60 ml dichlormethanu byla reakční směs extrahována 2 x 500 ml vody a vodná vrstva byla sloučena a zalkalizována 2N hydroxidu sodného. Následovala extrakce · x 400 ml dichlormethanem a sloučené suché extrakty byly zahuštěny za vakua za vzniku 7,82 g tmavého hnědého oleje.
Po rozpuštění v etheru byla látka čištěna rychlou chromatografií na sloupci. Vznikl tmavěhnědý olej, který stáním krystalizoval. Materiál byl rozpuštěn ve 40 ml ethanolu a vařen s 300 mg aktivního uhlí. Horká ethanolová suspenze byla filtrována a zahuštěna za vakua. Výsledná sloučenina o hmotnosti 5,25 g byl žlutý olej, s teplotou tání 63 až 64 °C, který stáním krystalizoval.
Meziprodukt 35
4-chlor-3-(4-methyl-l-piperazinyl)benzenamin
Na roztok 5,06 g meziproduktu 34 v 60 ml ethanolu a 10 ml vody bylo působeno 2 g suspenze Raneyova niklu ve vodě pod dusíkem. Směs byla zchlazena na 18 °C a ponechána působení 4 ml hydrazinhydrátu po dobu 15 minut. Vzniklá směs se 2 hodiny míchala za teploty místnosti a následně filtrovala. Filtrát byl za vakua zahuštěn za vzniku oleje, který stáním krystali49 zoval. 31eděhnědá krystalická látka byla za vakua sušena za vzniku požadovaná sloučeniny o hmotnosti 4,36 g v podobě hnědé krystalické látky o teolotě tání 96 až 97 °C.
Meziprodukt 36
Kyselina 4-///4-chlor-3- (4-fnethyl-l-piperazinyl )f enyl/amino/karbonyl/fenyl/boritá
Do 0 °C chladného míchaného roztoku 166 mg (4-karboxyfenyl)borité kyseliny v 5 ml suchého pyridinu bylo přidáno 0,08 ml thionylchloridu. Směs byla míchána 30 minut a pak bylo přidáno 225 mg meziproduktu 35. Míchání se udržovalo při teplotě 20 °C 18 hodin. Po přidání 40 ml vody byla směs promyta 2 x 40 ml ethylacetátu. Precipitát, který se tvořil ve vodné vrstvě, byl oddělen a sušen za vzniku 196 mg výsledné sloučeniny.
TLC systém A (10 : 8 : 1), Rf = 0,1.
Meziprodukt 37 l-(2-fluor-5-nitrofenyl)-4-methylpiperazin
Směs ze 4,06 g 2-fluor-5-nitrobenzenaminu a 5,006 g 2-chlor-N-(2-chlorethyl)-N-me±hylethanaminhydrochloridu ve 20 ml chlorbenzenu byla refluxována pod dusíkem 2,5 dne. Tmavá pevná látka byla rozpuštěna ve 150 ml methanolu a roztok byl za vakua zahuštěn na oxidu křemičitém. Při použití systému A (400 : 8 : 1) byla látka čištěna rychlou chromatografií na sloupci za vzniku 360 mg krystalické hnědé pevné látky jako výsledné sloučeniny.
TLC systém A (400 : 8 : 1), Rf = 0,15.
Meziprodukt 33
4-fluor-3-(4-methy1-1-piperazinyl)benzenaminu
Roztok ze 350 mg meziproduktu 37 v 10 ml směsi ethanol/ /voda v poměru 5 : 2 byl přidán za vakua do prehydrogenované suspenze z 10% paladia na uhlíku (50%jpasta o hmotnosti 166 mg) ve 4 ml roztoku ethanol : voda v poměru 5 : 2. Vzniklá suspenze byla míchána za teploty místnosti v dusíkové atmosféře po dobu 30 minut. Suspenze byla filtrována přes hyflo a filtrační koláč byl promyt 50 ml roztoku ethanol : voda v poměru 5:2. Sloučené filtráty byly za vakua koncentrovány, rezidium bylo rozpuštěno ve 20 ml dichlormethanu a sušeno. Filtrovaný roztok byl za vakua koncentrován za vzniku 272 mg výsledné sloučeniny jako hnědožluté pevné látky o teplotě tání 155 až 156 °C.
Meziprodukt 39
4-brom-3-methyl-N-/4-fluor-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/benzamid
Suspenze z 3,10 g 4-brom-3-methylbenzoové kyseliny v 10 ml thionylchloridu byla 4 hodiny zahřívána pod refluxem. Po této době byl přebytek thionylchloridu za vakua odstraněn. Zbylá látka byla ředěna pomocí THF a vzniklý roztok byl po kapkách přidán do roztoku z 1,9Q g meziproduktu 38 v 15 ml THF obsahujícím 5 ml vody a 930 mg hydroxidu sodného. Směs byla za teploty místnosti míchána 24 hodiny s následným odstraněním přebytku THF za vakua. Vodný zbytek byl zředěn 20 ml vodou a extrahován 3 x 75 ml dichlormethanu. Sloučené suché extrakty byly zahuštěny za vakua za vzniku tmavěhnědého oleje, který při použití systému A (350 : 8 : 1 gradient do 200 : 8 : 1) byl čištěn pomocí rychlé chromatografie na sloupci za vzniku 4,29 g oranžového oleje. Po sušení za vakua vzniklo 3,436 g bleděhnědé pěny jako výsledné sloučeniny.
Analýza pro ci9H21BrFN3°· ^2° vypočteno C 55,3, H 5,5, N 9,9 % nalezeno C 55,0, H 5,1, N 10,0 %.
Meziprodukt 40 /4-///4-fluor-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/amino/karbonyl/ -2-methylfenyl/boritá kyselina
Na roztok 2,917 g meziproduktu 39 ve 30 ml THF bylo při teplotě -77 °C po kapkách působeno 15,5 ml 1,64M roztoku n-butyllithia v hexanu po dobu 20 minut pod dusíkem. Po 15 minutách míchání roztoku při teplotě -76 °C bylo na roztok působeno 5,8 ml triisopropylborátu. Vzniklá směs se nechala ohřát na teplotu místnosti za stálého míchání po dobu 2 hodin Po přidání 10 ml vody byl přebytek rozpouštědla za vakua odstraněn a vodné rezidium bylo neutralizováno 2N chlorovodíkovou kyselinou na pH 6. Roztok se nechal zchladit a během doby byla olejovitá pryž odseparována. Vodná vrstva byla slita a olejovitá pryž byla vytřepána 3 x 25 ml etheru za vzniku 2,063 g krémově zbarvené práškové pevné látky jako výsledné sloučeniny.
NMR (CHjOO): 2,42 (3H, s), 2,59 (3H, s), 2,96 (4H, m), 3,23 (4H, m), 7,09 (1H, dd), 7,30 (1H, dd), 7,40 (1H, široký d), 7,52 (1H, dd), 7,75 - 7,66 (1H, m).
Meziprodukt 41 l-/4-methoxy-3-( trif luormethyDf eny 1/ethanon
Roztok 3,52 g l-methoxy-2-(trifluormethyl)benzen byl rozpuštěn ve 30 ml ledové kyselině sírové. Po přidání 30 ml fluoridu boritého a kyseliny octové byl výsledný roztok udržo ván 48 hodin při teplotě 55 °c. Roztok byl nalit do 100 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové a 100 g ledu bylo přidáno za vzniku směsi, která byla následně extrahována 2 x 200 ml chloroformu. Sloučené organické extrakty byly promyty 3 x lOOml roztoku hydrogenuhličitosodného, pak 100 ml vody. Po sušení a odpařování do sucha byla olejovitě černá pevná látka rozpuštěna v roztoku rozpouštědel ether : lehký petrolether, teplota varu 60 až 30 °C v poměru 1:4a čištěna chromatografií na 40 g oxidu křemičitého. Vznikla pevná látka, která krystalizovala z lehkého petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) o hmotnosti 0,3 g a teplotě tání 56 až 57 °C jako výsledná sloučenina.
Meziprodukt 42 l-/4-hydroxy-3-(trifluormethyl)fenyl/ethanon
Směs 800 mg meziproduktu 41 a 4 g pyridinhydrochloridu byla zahřívána na 180 °C pod dusíkem a míchána přes noc. Po zchladnutí směsi na teplotu místnosti byla pryž rozpuštěna ve směsi 50 ml 2N uhličitanu sodného a 50 ml dichlormethanu. Organická vrstva byla oddělena a vodná část byla extrahována 3 x 50 ml dichlormethanu. Sloučené suché organické extrakty byly sušeny, za vakua zahuštěny a vzniklé rezidium bylo rozpuštěno ve 40 ml dichlormethanu s následnou extrakcí 60 ml 2N hydroxidu sodného. Vodný extrakt byl promyt 2 x 50 ml dichlormethanu, neutralizován 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahován 3 x 75 ml dichlormethanu. Sloučený suchý organický extrakt byl zahuštěn za vakua za vzniku tmavě žlutého pryžovitého skla o hmotnosti 60 mg. Vrstva 2N uhličitanu sodného z počáteční extrakce byla neutralizována 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována 2 x 50 ml dichlormethanu. Sloučené suché extrakty byly zahuštěny za vakua za vzniku 106 mg bleděžluté pevné látky. Neutralizovaná vrstva uhličitanu sodného a vrstva hydroxidu sodného byly okyseleny 2N kyelinou chlorovodíkovou. Obě okyselené vrstvy byly extrahovány 3 x 50 ml dichlormethanu a sloučené suché vrstvy byly za vakua azhuštěny za vzniku 274 mg výsledné sloučeniny v podobě bleděžluté pevné látky. Dalším čištěním pomocí rychlé chromatografie na sloupci při použití systému rozpouštědel hexan : ethylacetát v poměru 4 : 1 vzniklo 220 mg výsledné sloučeniny v podobě bílé krysta lické pevné látky o teplotě tání 163 až 170 °C.
Meziprodukt 43
4-acetyl-2-(trifluormethyl)fenyl-trifluormethansulfonát
Míchaný roztok 200 mg meziproduktu 42 v 6 ml suchého dichlormethanu obsahující 0,14 ml suchého pyridinu byl chlazen k 0 °C pod dusíkem. Po pomalém přidání 0,25 ml anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny byla směs míchána 1,5 hodiny při 0 °C a pak se nechala ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se přidala do 25 ml 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak se extrahovala 3 x 15 ml dichlormethanu. Sloučené suché extrakty byly za vakua zahuštěny za vzniku tmavě žlutého oleje. Při použití systému rozpouštědel hexan : ethyl acetát v poměru 12 : 1, byl olej čištěn rychlou chromatografií na sloupci a následně sušen za vakua. Vzniklo 298 mg oleje, který byl při použití v roztoku toluen : hexan v poměru 1 : 1 čištěn rychlou chromatografií na sloupci za vzniku 240 mg bezbarvého oleje jako výsledné sloučeniny.
Analýza pro C^gHgO^F^S vypočteno C 35,7, H 1,8 % nalezeno C 35,8, H 1,6 %.
Meziprodukt 44
4-acetyl-2-methoxyfenyltrifluormethansulfonát
Vzniklo 643 mg bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 34 °C. Sloučenina byla vyrobena z roztoku 0,50 g l-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)ethanon v 15 ml dichlormethanu obsahující 0,4 ml suchého pyridinu a 0,8 ml anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny.
Meziprodukt 45
4'-/(dimethy1amino)karbony1/-2'-methy1-/1,1'-bifenyl/-4-karboxylová kyselina lla směs 3,75 g meziproduktu 22 a 2,334 g 4-boritobenzoové kyseliny v 75 ml DME a 25 ml 2N uhličitanu sodného se působilo 50 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0).
Vznilá směs se zahřívala pod refluxem a míchala 20 hodin. Pak se nechala zchladit na teplotu místnosti a po přidání 50 ml vody byla promyta 200 ml dichlormethanem. Po kapkách se přidala 2N kyselina chlorovodíková do vodné vrstvy až do dosažení pH 3. Kyselá vodná vrstva byla extrahována 3 x 200 ml dichlormethanem a sloučené suché extrakty byly zahuštěny za vakua. Vzniklo 4,58 g. bleděžluté výsledné sloučeniny jako pevné látky o teplotě tání 190 až 192 °C.
Meziprodukt 46 l-(2-brom-5-nitrofenyl)-4-methylpiperazin
Pod refluxem byla zahřívána suspenze 26,0 g 2-brom-5-nitrobenzaminu a 23,0 g 2-chlor-N-(2-chlorethyl)-N-methylethanaminhydrochloridu ve 150 ml chlorbenzenu za stálého míchání pod dusíkem po dobu 15 hodin. Po zchlazení na teplotu místnosti vznikla pryžovitá směs, která byla ředěna 150 ml dichlormethanu a extrahována 4 x 400 ml okyselenou vodou pomocí 2N HC1. Sloučené organické extrakty byly sušeny a zahuštěny za vakua za vzniku hnědého oleje. Při eluci gradientem systému A rozpouštědel 300 : 8 : 1 až 200 : 8 : 1 byl tento olej čištěn rychlou chromatografií na sloupci za vzniku 9,498 g hnědé pevné látky o teplotě tání 100 až 103 °C.
Meziprodukt 47
4-brom-3-(4-methyl-l-piperazinyl)benzenamin
Na suspenzi 3,63 g meziproduktu 46 v 80 ml ethanolu a 20 ml vody pod dusíkem bylo působeno 3 g Raneyova niklu (3 g suspenze ve vodě). Suspenze se zchladila na teplotu 17 °C a pak během pomalého přidávání po dobu 20 minut 6 ml hydrazinhydrátu byla teplota udržována pod 18 °C. Chladná směs byla 2 hodiny míchána pod dusíkem a filtrována přes Hyflo. Filtrační koláč byl promyt 280 ml roztoku ethanol : voda v poměru 6:1a sloučené filtráty byly za vakua zahuštěny za vzniku pryžovité pevné látky, která se rozpustila v dichlormethanu, sušila a za vakua zahušlovala za vzniku tmavě šedohnědé pevné látky. Ta byla přes noc protřepávána v 50 ml hexan : etheru v poměru 1 : 1. Pevná látka byla filtrována a sušena za vzniku 3,28 g pevné látky jako výsledné sloučeniny. Další produkt byl získán zahuštěním filtrátu za vakua. Vzniklá oranžová pevná látka byla při použití systému A (300 : 8 : 1) a následně čištěna rychlou chromatografií na sloupci za vzniku 3,38 g žluté pevné látky o teplotě tání 120 až 121,5 °C.
Meziprodukt 48 l-(4-brom-3-methylbenzoyl)pyridin
Směs 400 mg 4-brom-3-methylbenzoové kyseliny a 0,4 ml thionylchloridu byla refluxována pod dusíkem 1 hodinu a pak odpařena. Odparek ve 2 ml THF byl přidán do roztoku 0,8 ml pyrrolidinu ve 2 ml THF. Suspenze byla 1 hodinu míchána, přidána do 25 ml vodného 2N uhličitanu sodného a extrahována 2 x 25 ml. Suchý extrakt byl odpařován za vzniku 430 mg béžové pevné látky jako výsledné sloučeniny o teplotě tání 55 až 57 °C.
- 56 Meziprodukt 49
4-brom-N-butyl-íJ, 3-dimethylbenzamid
Žlutý olej o hmotnosti 485 mg byl připraven ze 400 mg 4-brom-3-methylbenzoové kyseliny, 0,4 ml thionylchloridu a 0,8 ml N-methyl-l-butanaminu.
TLC ether, Rf = 0,85.
Meziprodukt 50
4-brom-N-(l,1-dimethylethyl)-3-methylbenzamid
Bílá pevná látka o teplotě tání 124 až 125 °C a hmotnosti 430 mg byla připravena ze 400 mg 4-brom-3-methylbenzoové kyseliny, 0,4 ml thionylchloridu a 0,8 ml 1,1-dimethylethanaminu.
Meziprodukt 51 l-(4-brom-3-methylbenzoyl)azetidin
Syntézou ze 400 mg 4-brom-3-methylbenzoové kyseliny,
0,5 ml thionylchloridu a 1 g azetidinu vzniklo 445 mg bílé pevné látky s teplotou tání 104 až 105 °C.
Příklad 1 '-hydroxy-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperauinyl)fenyl//1,1'-bifenyl/-4-karboxamid
Katalytické množství 0,021 g tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) bylo přidáno do roztoku, který byl 5 minut probublá ván N2, 0,145 g meziproduktu 8, 0,108 g meziproduktu 2 a 0,115 g uhličitanu sodného v 8 ml 1,2-dimethoxyethanu a 5 ml vody. Reakční směs byla refluxována 16 hodin pod dusíkem. Reakční směs byla absorbována na silikagel /měrek Art. ΊΊ5Μ a při použití systému A (95 : 5 : 0,5) byla látka čištěna na oxidu křemičitém pomocí SPC za vzniku 0,098 g béžové pěně podobné pevné látky o teplotě tání 120 až 123 °C.
Analýza pro C25H27N-j050.‘8CH-5C02C2H5 vypočteno C 69,4, H 6,9, N 8,6 % nalezeno C 69,0, H 6,85, N 9,0 %.
Příklad 2
4'-(hydroxymethyl)-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2-methy1-/1,1'-bifenyl/-4-karboxamid
Pod dusíkem bylo 5 hodin refluxování 130 mg 4-brombenzenmethanolu, 400 mg meziproduktu 10, 15 mg tris-(2-methylfenyl)fosfinu, 10 mg paladium (II) acetátu, 2 ml DMF a 1 ml triethylamin. Po chlazení bylo přidáno 20 ml vody a reakční směs byla extrahována 3 x 40 ml dichlormethanu. Extrakty byly sušeny, odpařovány za vzniku 600 mg zelenooranžového oleje. Při použití systému B (967 : 30 : 3) byl olej čištěn rychlou chromatografií na sloupci vzniku 49 mg krémově zbarvené pěny jako výsledné sloučeniny.
TLC systém B (967 : 30 : 3), Rf = 0,03.
NMR (250 MHz, CDClj): 2,34 (3Ή, s)., 2,33 (3H, s), 2,65 (4H, široký m), 3,15 (4tl, široký m), 3,33 (3H, s), 4,73 (2H, s), 6,35 (1H, m), 7,22 - 7,35 (5H, m), 7,45 (2H, 1/2 ΑΑ'ΒΒ'),
7,7 (1H, dd), 7,73 (2H, m).
Příklad 3
N-/4-methoxy-3-(4-njethyl-l-piperazinyl)fenyl/-2-niethyl-4 -(methylsulfinyl)-/l,l*-bifenyl/-4-karboxamid
Roztok 147 mg uhličitanu sodného v 5 ml vody bylo přidáno do roztoku 300 mg meziproduktu 9 v 10 ml DMF a následně tetrakis(trifenylfosfin)paladium (0) o hmotnosti 32 mg spolu se 127 mg meziproduktu 1. Směs byla míchána při refluxu pod dusíkem 9 hodin. Po přidání dalších 90 mg meziproduktu 1 bylo zahřívání udržováno 4 hodiny. Když byla směs zchlazená, nechala se odpařit a po přidání 30 ml vody byla extrahována 6 x 50 ml ethylacetátu. Sloučené suché organické extrakty byly odpařeny, odparek byl při použití systému A (89 : 10 : 1) rozpouštědel a Čištěn rychlou chromatografií na sloupci za vzniku pevné látky, která krystalizovala z 5 ml ethanolu. Výsledná sloučenina v podobě bílých krystalků měla hmotnost 162 mg a teplotu tání 210 až 212,5 °C.
Analýza pro ^γΗ-^Ν^Ο^ vypočteno C 67,9, H 6,5, N 8,8 % nalezeno C 67,3, H 6,6, N 8,6 %.
Podobně byl připraven:
Příklad 4
4'-acstyl-H-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2-methyl-/!, 1 '-bif enyl/-4-karboxamid
Vzniklo 79 mg bílých krystalů o teplotě tání 167 až
169,5 °C.
Analýza pro ^28fSl^3a3’ 73Η20 vypočteno C 71,3, H 7,0, N 8,9 % nalezeno C 71,1, H 7,0, N 8,7 %.
voda: H20 2,97 % w/w = 0,78 mol.
Použité látky: 400 mg meziproduktu 9 a dvě porce meziproduktu 4 o hmotnosti 400 mg a 100 mg.
Příklad 5
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-/l,1'-bifeny1/-4-karboxamid
Směs ze 100 mg meziproduktu 11, 47 mg beombenzenu, 30 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0), 5 ml DME a 1 ml vodného IN uhličitanu sodného byla dusíkem refluxována 3 hodiny. Po přidání 25 ml vody byla směs extrahována 3 x 20 ml dichlormetha nem. Suchý extrakt byl odpařován a odparek byl po rozpuštění v systému B (240 : 10 : 1) čištěn sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za vzniku 57 mg bílé pěny.
TLC systém B (90 : 10 : 1), Rf = 0,6.
Analýza pro C2,jH2yNjO2.0 . 7H20 vypočteno C 72,5, H 6,7, N 10,1 % nalezeno C 72,7, H 6,8, N 10,0 %.
Obdobně byl připraven:
Příklad 6
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methy1-4'-methylamino-/l,1 '-bifenyl/-4-karboxamid
Syntézou z 1,3 g meziproduktu 11 a 0,9 g 4-brom-3,N-dimethylbenzenaminu vzniklo 165 mg výsledné sloučeniny.
TLC systém A (967 : 30 : 3), Rf = 0,25.
NMR (250 MHz, DHSO-dg): 2,20 (6H, 2 x s), 2,5 (4H, m), 2,76 (3H, d), 3,03 (4H, široký m), 3,32 (3H, s), 5,79 (1H, široký i q), 6,5 - 6,53 (2H, m), 6,97 (1H, d), 7,06 (1H, d), 7,06 (1H, d), 7,35 - 7,6 (4H, m),8,0 (2H, 1/2 ΑΑ'ΒΒ') 10,15 (1H, široký s)
Příklad 7
Ethyl /4'-///4-methoxy-/3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/amino/karbonyl/-2-methy1-(/1,1'-bifenyl/-4-yl)/-methylkarbamát
Oo míchaného roztoku 610 mg meziproduktu 13 ve 4 ml DMF obsahující 2 ml triethylaminu, 40 mg tris(2-methylfenyl)fosfin a 20 mg paladia (II) acetátu bylo přidáváno 0,950 g meziproduktu 11 najednou. Směs byla pod dusíkem zahřívána 5 hodin pod refluxem a po přidání 20 ml vody byla kalná směs zahuštěna za vakua k objemu 10 ml. Po extrakci 50 ml roztoku dichlormethan : ethylacetát v poměru 2 : 1 byl extrakt sušen a zahuštěn za vakua. Tmavě oranžový olej o hmotnosti 1,23 g byl při použití systému A (160 : 8 : 1) rozpouštědel čištěn rychlou chromatografií na sloupci za vzniku výsledné slučeniny jako 160 mg bleděhnědé sypké pevné látky.
TLC systém A (75 : 8 : 1), Rf = 0,5.
Analýza pro . 0 . 5^0 vypočteno C 68,6, H 7,1, N 10,7 % nalezeno C 68,4, H 7,1, N 10,25 %.
Příklad 8
4'-/l-(hydroxyimino)ethyl/-M-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2-methyl-/l,l '-bifenyl/-4-karboxamid (Z)-2-butenkarboxylát (1:1)
Do roztoku výsledné sloučeniny příkladu 4 o hmotnosti 500 mg v 9 ml pyridinu bylo přidáno 532 mg hydroxylaminhydro61 chloridu a směs byla míchána při teplota 23 °C pod dusíkem po dobu 24 hodin. Po přidání 25 ml vodného nasyceného hydrogenuhličitanu sodného byla směs odpařována a následovně bylo přidáno 50 ml vody. Směs pak byla extrahována 6 x 30 ml dichlormethanu. Současné suché organické extrakty byly odpařovány.
Na odparek se působilo 250 mg (Z)-2-butendikarboxylovou kyselinou a poté 50 ml ethanolem. Po 10 minut zahřívání pod refluxem byla směs filtrována a filtrát se nechal 16 hodin při teplotě 23 °C. Precipitát po izolaci poskytl 158 mg výsledné sloučeniny v podobě jemných krémových krystalků o teplotě tání 219 až 223 °C.
Analýza pro C28H32M4°3 * C4H4 ’ 0 vypočteno C 65,0, H 6,2, N 9,5 % nalezeno C 64,7, H 6,2, N 9,3 %.
voda: 1^0 0,61 % w/w = 0,16 mol.
Příklad 9
4'-///4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/amino/karbonyl/-2 #-methyl-/l,1 '-bifenyl/-4-dimethylkarbamát
Na směs ze 222 g 4-bromfenyldimethylkarbamátu a 350 mg meziproduktu 10 v 18 ml DME se nechalo působit roztokem ze 194 mg uhličitanu sodného v 9 ml vody a následně 42 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0). Za stálého míchání byla směs refluxována 5 hodin pod dusíkem. Směs byla extrahována 6 x 40 ml ethylacetátu. Sloučené organické suché extrakty byly odpařeny a odparek byl čištěn rychlou chromatografií na sloupci za pomoci gradientu rozpouštědel systému A (967 :
: 30 : 3 945 : 50 : 5) za vzniku špinavě bílé pěny o hmotnosti 355 mg. Část této sloučeniny o hmotnosti 175 mg byla vystavena dalšímu čištění SPC (Merck 7729) s použitím systému A (967 : 30 : 3 > 956 : 40 : 4) rozpouštědel. Vzniklo 175 mg bílé pěny jako výsledné sloučeniny o teplotě tání 90 až 94 °C.
TLC systém A (39 : 10 : 1), Rf = 0,47.
Příklad 10
4'-//(Methoxyacetyl)rnethylamino)methyl-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methyl-/l,1'-bifenyl/-4-karboxamid hydrochlorid
Roztok 144 mg uhličitanu sodného v 5 ml vody a následně 31 mg tetrakis (trifenylfosfin) paladia (0) byl přidán do roztoku 250 mg meziproduktu 11 a 194 mg meziproduktu 16 v 10 ml DME. Za stálého míchání byla směs zahřívána pod refluxem 4 hodiny pod dusíkem. Směs byla odpařována a po přidání 20 ml vody extrahována 6 x 50 ml ethylacetátu. Sloučené suché organické extrakty byly odpařeny a odparek byl čištěn rYchlou chromatografií na sloupci s použitím gradientu rozpouštědel systému A (945 : 50 : 5 ·» 934 : 60 : 6) za vzniku 159 mg světlé krémově zbarvené pěny. Část této pěny o hmotnosti 100 mg v 5 ml ethylacetátu byla okyselena k pH 1 přidánímetherového roztoku chlorovodíku a ze vzniklého precipitátu vzniklo jeho odfiltrováním 50 mg výsledné sloučeniny v podobě jemných bílých krystalů.
TLC systém A (89 : 10 : 1), Rf = 0,48.
Analýza pro cjxH3gN404 · 1»2HC1 . 1 . 74(^0 vypočteno C 61,3, H 7,1, N 9,2, Cl 7,1 % nalezeno C 61,1, H 7,1, N 9,0, Cl 7,1 %.
Voda: 1^0 5,2 % w/w =· 1,74 mol H20.
Příklad 11
4'-/(2-methoxyethoxy)methyl/-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyDfenyl/-2 '-methyl-/!,1'-bifenyl/-4-karboxamid
Roztok 230 mg uhličitanu sodného v 11 ml vody a následně 50 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) byl přidán do směsi z 231 mg meziproduktu 13 a 400 mg meziproduktu 11 ve 22 ml DME. Za stálého míchání byla směs odpařována a po působení 50 ml vody byla extrahována 6 x 40 ml ethylacetátem. Sloučené suché organické extrakty byly odpařovány a zbylý olej byl adsorbován ze 30 ml ethanolu na silikagel (Merck 7734). Při použití systému A (967 : 30 : 3 956 : 40 : 4) byla látka čištěna rychlou chromatografií na sloupci za vzniku 264 mg surové výsledné sloučeniny. Krystalizací ze 6 ml ethylacetátu vzniklo 166 g výsledné sloučeniny jako jemných bílých krystalů o teplotě tání 147 až 148 °C.
Analýza pro C-jgH-jyNjQ^. 0.15^0 vypočteno C 71,2, H 7,4, N 8,3 % nalezeno C 71,0, H 7,4, N 8,15 %.
Voda: H20 0,54 % w/w z 0»15 mol.
Příklad 12
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-N,N*,2,2*-tetramethyl-/l,1*-bifenyl/-4,4'-dikarboxamid
Směs z 250 mg meziproduktu 10, 160 mg meziproduktu 19, mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0), 8 ml DME a 2 ml vodného 2N uhličitanu sodného byla refluxována pod dusíkem 18 hodin. Směs se přidala do 50 ml vody a pak se extrahovala 3 x 50 ml dichlormethanu. Suché extrakty byly odpařovány a odparek byl při použití systému 8 (485 : 15 : 1,5) čištěn rychlou chromatografií na sloupci za vzniku 75 mg bílé pěny. TLC systém B (240 : 10 : 1), Rf = 0,3.
NMR (CDClj): 2,06 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,64 (4H, široký m), 3,14 (6H, široký s), 3,6 (4H, široký m),
3,88 (3H, s), 6,36 (1H, d), 7,11 (1H, d), 7,18 (1H, d), 7,23 - 7,32 (4H, m), 7,36 (1H, široký s), 7,71 (1H, dd), 7,77 (1H, široký s), 7,80 (1H, široký s).
- 64 Obdobně byly připraveny sloučeniny z příkladů 13, 14, 15,
16, 17, 13 19.
Příklad 13
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-N,N'-2-trimetny1-/1,1'-bifeny1/-4,4'-dikarboxamid
Syntézou z 250 mg meziproduktu 10 a 160 mg 4-brom-N,N-dimethylbenzamidu a protřepáním 2 x 1 ml etheru bylo získáno 175 mg bílé pevné látky o teplotě tání 177 až 178 °C.
TLC systém B (90 : 10 : 1), Rf = 0,6.
Příklad 14
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)feny1/-N *,N*,2 *-trimethyl-/l,1*-bifenyl/-4,4'-dikarboxamid
Syntézou ze 200 mg meziproduktu 11 a 145 mg meziproduktu 19 vzniklo 120 mg výsledné sloučeniny v podobě bílé pěny. TLC systém B (240 : 10 : 1), Rf = 0,15.
Analýza pro C29M34N4^3*°*^H2° vypočteno C 69,8, H 7,15, N 11,2 * nalezeno C 69,6, H 6,9, N 10,9 %.
Příklad 15 '-(aminosulfonyl)-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-3-methy1-/1,1 '-bifenyl/-4-karboxamid
Syntézou ze 250 mg meziproduktu 10 a ze 165 mg 4-brombenzensuxlfonamidu a po druhé extrakci 3 x 50 ml roztoku dichlormethan : methanol v poměru 9 : 1 vzniklo více čistého vzorcku, který byl protřepán 2 x 20 ml etheru za vzniku výlsedné sloučeniny v podobě 42 mg bílé pevné látky.
TLC systém 3 (90 : 10 : 1), Rf = 0,45.
ÍlílR (CH330-d4): 2,22 (30, s), 2,23 (3H, s), 2,53 (4H, m), 3,04 (4H, tn), 3,70 (3H, s), 7,45 (2H, 1/2 ΑΑ'θΒ'), 7,72 (1H, dd), 7,8 (1H, široký s), 7,9 (2H, 1/2 ΑΑ'ΒΒ').
Příklad 16
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2-methyl-4 '-/(methylamino)sulfony1/-/1,1 '-bifenyl/-4-karboxamid
Syntézou z 250 mg meziproduktu 10 a 150 mg meziproduktu 20 vzniklo 140 mg bílé pevné látky jako výsledné sloučeniny. TLC systém B (90 : 10 : 1), Rf = 0,5.
Analýza pro C27H32N4°4S’8H2° vypočteno C 62,0, H 6,5, N 10,7 % nalezeno C 61,9, H 6,3, N 10,4 %.
Příklad 17
3'-acetyl-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-3-methy1-/1,1'-bifenyl/-4-karboxamid
Syntézou z 280 mg meziproduktu 10 a 133 mg 3-bromacetofenonu vznikla 221 mg bleděžlutá pěna o teplotě tání 82 až 84 °C TLC systém A (150 : 8 : 1), Rf = 0,33.
Příklad 18
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2-methyl-4'(4-morfolinylmethy1)-/1,1 '-bifenyl/-4-karboxamid
Látka vznikla ze 250 mg meziproduktu 10 a 211 mg meziproduktu 22. Dalším čištěním rychlou chromatografií na sloupci s použitím systému A (400 : 8 : 1) vznikla bleděžlutá pěna jako výsledná sloučenina, která byla sušena za vakua při teplotě 60 °C 30 hodin. Výsledná sloučenina v podobě bleděžluté pěny o hmotnosti 95 mg a teplotě tání 80 až 34 °C.
NMR (C0C13)j 2,35 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,5 (4H, m), 2,64 (4H, ra), 3,15 (4H, m), 3,57 (2H, s), 3,75 (4H, m), 3,38 (3H, s), 6,87 (1H, d), 7,24 - 7,43 (6H, m), 7,68 . 7,82 <3H, m).
Příklad 19
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-3-methyl-4-(4-thiomorfolínyl)-/l,l'-bifenyl/-4-karboxamid
Látka se syntetizovala z 254 mg meziproduktu 10 a 165 mg meziproduktu 23. Čištěním rychlou chromatografií na sloupci s použitím systému A (150 : 8 : 1) vznikla viskozní pryž, kte rá po rozpuštění v etheru a zahuštěním za vakua se změnila na bleděžlutou pěnu. Za vysokého vakua byla sušena při teplotě 60 °C 2 hodiny za vzniku výsledné sloučeniny v podobě 78 mg bleděžluté pěny o teplotě tání 88 až 90 °C.
NMR (CDCl-j): 2,35 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,6 - 2,8 (12H, ra), 3,15 (4H, m), 3,58 (2H, s), 3,88 (3H, s), 6,85 (1H, d),
7,25 - 7,4 (6H, m), 7,68 - 7,82 (3H, m).
Příklad 20
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methyl-4'-/(methylsulfonyl)amino/-/1,1'-bifenyl/-4-karboxamid
Meziprodukt 21 ve 250 mg množství byl přidán do roztoku z 470 mg meziproduktu 11, 288 mg uhličitanu sodného a 63 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) v 15 ml vody a 30 ml DME pod dusíkem a za stálého míchání byla směs refluxována 24 hodin. Po zchladnutí byla směs odpařována na silikagelu (Merck
7734) a vzniklý oxid křemičitý byl použit v rychlé chromatografi na sloupci za použití systému A 9167 : 30 : 3) za vzniku 200 mg bílé pěny. Ta byla rekrystalizací z 5 ml ethylacetátu čištěna za vzniku 20 mg výsledné sloučeniny v podobě jemných krémových krystalů o teplotě tání 220 až 221 °C.
NMR (C0Cl3): 2,23 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,63 (4H, m), 3,08 (3H, s), 3,16 (4H, m), 3,89 (3H, s), 6,86 (1H, d), 7,09 7,23 (2H, m), 7,2 - 7,35 (3H C+CHClj), m), 7,42 (2H, 1/2AA'B3'), 7,76 (1H, široký s), 7,93 (2H, 1/2AA'BB').
Příklad 21
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2-methyl-4'-(methylthio)-/l,1 '-bifenyl/-4-karboxamid
Směs ze 106 mg l-brom-4-(methylthio)benzenu, 200 mg meziproduktu 10, 111 mg uhličitanu sodného, 5 ml vody a 10 ml OME byla za stálého míchání pod dusíkem refluxována 9 hodin. Zchladlá směs byla odpařována, protřepána s 30 ml vody a 40 ml etyhlacetátu a filtrována za vzniku pevné látky číslo 1. Vodná fáze byla dále 3 x 40 ml ethylacetátem extrahována a sloučené organické sušené vrstvy byly odpařovány za vzniku odparku. Ten byl přidán do pevné látky č. 1 a po přidání 30 ml ethanolu byla směs zahřívána pod refluxem do vytvoření roztoku. Roztok byl smíchán se silikagelem a směs byla odpařována. Výsledná pevná látka byla čištěna rychlou chromatografií na sloupci s použitím gradientu rozpouštědel systému A (967 : 30 : 3 945 : 50 : 5) za vzniku 175 mg surové výsledné sloučeniny.
Ta byla z 0,75 ml ethanolu krystalizována a promyta 5 ml vody za vzniku výsledné sloučeniny v podobě jemných bílých krystalů.
TLC systém A (945 : 50 : 5), Rf = 0,17.
NMR (0ó-0MS0): 2,27 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,43 - 2,60 (7H
(+DMS0), m+s), 3,02 (4H, m), 3,81 (3H,s), 6,95 (1H , d), 7,32
7,45 (6H, d+s), 7,5 (1H, dd) , 7,87 (1H, dd), 7,92 (1H, d),
10,1 (1H, široký s).
Příklad 22
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)feny1/-2-methy1-4 '-(1-oxopenty1)-/1,1 '-bifenyl/-4-karboxamid
Roztok 111 mg uhličitanu sodného v 5 ml vody a následně 24 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) bylo přidáno do směsi ze 125 mg l-(4-bromfenyl)pentanonu, 200 mg meziproduktu 10 a 10 ml DME. Za stálého míchání byla směs zahřívána pod dusíkem pod refluxem 16 hodin. Zchladlá směs byla odpařována a po přidání 20 ml vody byla extrahována 5 x 60 ml ethylacetátu. Sloučené sušené organické extrakty byly odpařovány a odparek byl při použití systému A (967 : 30 : 3) čištěn pomocí SPC za vzniku 73 mg klémově zbarvené pěny jako výsledné sloučeniny o teplotě tání 65 až 67 °C.
TLC systém A (945 : 50 : 5), Rf = 0,16.
Příklad 23
4'-kyano-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2 methy1-/1,1*-bifenyl/-4-karboxamid
Směs ze 220 mg meziproduktu 24, 250 mg meziproduktu 11, 292 mg uhličitanu sodného a 19 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) v 10 ml vodného DME v poměru 1 : 1 byl pod dusíkem refluxován 18 hodin. Směs se nechala zchladit a bylo přidáno 5 g silikagelu (Merck 9385). Rozpouštědla byla odpařena a odparek byl chromatografován na silikagelu s použitím systému A (200 : 8 : 1) za vzniku 166 mg ne zcela bílé pěny jako výsledné sloučeniny.
TLC systém A (100 : 8 : 1), Rf = 0,51.
Hmotové spektrum: nalezeno /MH/+ = 441.
Příklad 24
4-/4-(dimethylamino)sulfonyl/fenyl/-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-3-methylbenzamid
Směs ze 200 mg meziproduktu 10, 135 mg 4-brom-N,M-dimethylbenzensulfonamid, 8 ml DME, 2 ml vodného 2N uhličitanu sodného a 20 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) byla pod dusíkem refluxována 3 hodiny. Oo směsi bylo přidáno 50 ml vody a pak se prováděla extrakce 3 x 70 ml dichlormethanem. Sušený extrakt se odpařoval a odparek byl čištěn chromatografií na sloupci oxidu křemičitého (Merck 9335) použitím systému B (485 : 15 : 1) následně (240 : 10 : 1) za vzniku 155 mg bílé pevné látky o teplotě tání 176 až 177 °C.
TLC systém B (240 : 10 : 1), Rf = 0,3.
Podobně byly připraveny sloučeniny z příkladů 25 až 27:
Příklad 25
4'-dimethylamino)-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2’-methy1-/1,l’-bifenyl/-4-karboxamid
Ze směsi z 200 mg meziproduktu 11, 120 mg meziproduktu 25, 10 mg tetrakisCtrifenylfosfin)paladia (0), 2 m 1 vodného 2N uhličitanu sodného a 8 ml DME bylo připraveno 125 mg výsledné sloučeniny v podobě bílé pevné látky.
TLC systém B (90 : 10 : 1), Rf = 0,5.
Analýza pro C28H34M4°2 vypočteno C 73,3, H 7,5, N 12,2 % nalezeno C 72,9, H 7,6, N 11,3 %.
Příklad 26
2-chlor-M'-/4-methoxy-3-(4-methy1-1-piperazinyl)fenyl/-N,N-dimethy1-/1, 1'-bifenyl/-4,4 '-dikarboxamid
Ze směsi 220 mg meziproduktu 11, 200 mg meziproduktu 27, ml vodného 2N uhličitanu sodného, 8 ml DME a 15 mg tetrakis (trifenylfosfin)paladia (0) bylo připraveno 180 mg výsledné sloučeniny v podobě bílého prášku o teplotě tání 203 až 205 °C TLC systém B (90 : 10 : 1), Rf = 0,5.
Příklad 27 '-(N-acety1-N-methylamino)-N-/4-methoxy-3-(4-methy1-1-piperazinyl)fenyl/-2 '-methyl-/l,l '-bifenyl/-4-karboxamid
Ze směsi 220 mg meziproduktu 11, 145 mg N-(4-brom-3-methylfenyl)-N-methylacetamid, 10 mg tetrakis(trifenylfosfin) paladia (0), 2 ml vodného 2N uhličitanu sodného a 8 ml DME vzniklo 160 mg výsledné sloučeniny v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 204 až 206 °C.
Analýza pro C29H34N4°3*0.41^0 vypočteno C 70,5, H 7,1, N 11,3 % nalezeno C 70,5, H 7,1, N 11,0 %.
Příklad 28
N-(2-methoxyethyl)-N '-Μ-πιβίΙιοχγ^-ίΑ-πίΒΐΙ^Ι-Ι-ρϊρβΓθζίηγΌί enyl/-2,N-dimethy1-/1,1 '-bifenyl/-4,4'-dikarboxamid
Do roztoku ze 200 mg meziproduktu 11, 114 mg uhličitanu sodného, 80 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) ve 12 ml vody a 6 ml vody bylo přidáno 140 mg meziproduktu 29. Za stálého míchání pod dusíkem byl roztok 7 hodin refluxován. Směs byla odpařena, po přidání 200 ml vody byl doparek extrahován χ 50 ml ethylacetátu. Sloučené organické sušené extrakty byly při ooužití systému A (945 : 50 : 5) čištěny rychlou chromatografií na sloupci za vzniku 120 mg výsledné sloučeniny v podobě žluté pěny.
TLC systém 3 (240 : 10 : 1), Rf = 0,2.
Analýza pro C-jgH-j^N^O^. 0.615H20 vypočteno C 68,3, H 7,1, N 10,1 % nalezeno C 68,7, H 7,1, N 10,1 %.
Voda: H20 2,1 % = 0,615 mol.
Obdobně jako v příkladu 28 byly připraveny sloučeniny z příkladů 29 a 30.
Příklad 29 '-acetyl-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2 -methyl-/l,1'-bifenyl/-4-karboxamid
Ze směsi 115 mg l-(4-brom-3-methylfenyl)ethanon, 200 mg meziproduktu 11, 114 mg uhličitanu sodného, 80 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) a 12 ml DME bylo syntetizováno 30 mg výsledné sloučeniny v podobě žluté pěny.
TLC systém 8 (70 : 8 : 1), Rf = 0,7
NMR (COC13): 2,28 (3H,s), 2,4 (3H, s), 2,5 (4H, m), 3,04 (4H, m), 3,33 (3H, s), 6,97 (1H, d), 7,4 - 7,55 (3H, m), 7,58 (2H, 1/2AA'BB'), 7,93 (1H, dd), 7,98 (1H, široký s), 8,1 (2H, 1/2AA'88'), 10,2 (1H, široký s).
Příklad 30
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methyl-4 *-(4-morfolinylkarbony1)-/l,1 '-bifenyl/-4-karboxamid
Ze směsi 192 mg meziproduktu 30, 250 mg meziproduktu 11, 144 mg uhličitanu sodného, 31 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0), 7 ml vody a 14 ml DME bylo syntetizováno 171 mg bílé pevné látky o teplotě tání 126 až 130 °C (rozklad).
Analýza pro C3χH36U404.□,25CCH3CU2)20.□.17H20 vypočteno C 59,35, H 7,1, N 10,2 ?í nalezena C 69,7, H 7,2, N 9,9 %.
Voda: H20 0,50 ¾ w/w = 0,17 mmol.
Sloučeniny z příkladů 31 až 36 byly připraveny podle metody z příkladu 12. Čištění látky se provádělo rychlou chromá tografií na sloupci s použitím systému A (200 : 3 : 1), pokud není uvedeno jinak.
Příklad 31
N-/4-fluoro-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2-methy1-4 '-(methylsulfonyl)-/l,1 ’-bifenyl/-4-karboxamid
Ze směsi 130 mg l-brom-4-(methylsulfinyl)benzenu v 8 ml DME obsahující 2 ml 2N uhličitanu sodného a 30 mg tetrakis9trifenylfosfinjpaladia (0), do kterého bylo přidáno 250 mg meziproduktu 40, bylo syntetizováno 166 mg bílé práškové látky o teplotě tání 191 až 192 °C.
TLC systém A (75 : 8 : 1), Rf = 0,4.
Příklad 32
4’-acetyl-2’-methoxy-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-/l,1'-bifenyl/-4-karboxamid
Z roztoku 180 mg meziproduktu 44 ve 4 ml OME obsahujícím 1 ml vody, 70 mg uhličitanu sodného a 30 mg tetrakis(trifenyl fosfin)paladia (0), do kterého bylo přidáno 222 mg meziproduk tu 11, bylo syntetizováno 72 mg žluté pěny jako výsledné slou čeniny.
TLC systém A (100 : 8 : 1), Rf = 0,5.
Analýza pro . 3. 5H20 vypočteno C 69,7, H 6,7, il 3,7 % nalezeno C 69,4, II 6,5, IJ 3,4 %.
Příklad 33
4'-acetyl-2'-trifluor-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-/l,l'-bifenyl)-4-karboxamid
Z roztoku 215 mg meziproduktu 43 ve 4 ml DME obsahujícím 1 ml vody a 68 mg uhličitanu sodného, do kterého bylo přidáno 20 mg tetrakis (trifenylfosfin)paladia (0) a 222 mg meziproduktu 11 bylo syntetizováno 58 mg bleděžluté pevné látky o teplotě tání 178 až 179 °C.
TLC systém A (300 : 8 : 1), Rf = 0,2.
Příklad 34
N-/4-fluor-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2-methyl-4 -kyano/1,1'-bifenyl/-4-karboxamid
Z roztoku 250 mg meziproduktu 39 v 8 ml DME obsahujícím 3 ml 2N uhličitanu sodného a 30 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0), do kterého bylo přidáno 108 mg (4-kyanofenyl)borité kyseliny bylo vyrobeno 190 mg výsledné sloučeniny v podobě hnědožluté pěny.
TLC ether : methanol (50 : 1), Rf = 0,06.
Analýza pro C^H^N^OF.O.ÓF^O vypočteno C 71,1, H 6,0, N 12,75 % nalezeno C 71,5, H 5,7, N 12,5 %.
Příklad 35 íl-/4-chlor-3-(4-methyl-l-piperazinyl)f enyl/-N ',N', 2
-trimethyl-/l,1'-bifenyl/-4,4 '-dikarboxamid
Ze směsi 160 mg meziproduktu 33 a 225 mg meziproduktu 36 v 6 ml DME, 2 ml 2N uhličitanu sodného a 30 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) bylo vyrobeno 45 mg krémově zbarvené pevné látky o teplotě tání 241 až 242 °C.
Analýza pro C 2gH-jiClN402.ÍF^O vypočteno C 65,9, H 6,1, N 10,6% nalezeno C 65,4, H 6,1, N 10,6 %.
Příklad 36
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2-methyl-4' -(2-axo-l-pyrrolidinyl)-/l,1'-bifenyl/-4-karboxamid
Ze směsi 0,157 g l-(4-bromfenyl)-2-pyrrolidinonu, 0,25 g meziproduktu 10, 3 ml 2N uhličitanu sodného, 8 ml DME a 10 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia bylo po čištění rychlou chromatografií na sloupci při použití systému A (973 : 20 : 2) vyrobeno 0,13 g bílé pěny jako výsledné sloučeniny o teplotě tání 78 až 81 °C.
Příklad 37
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-N *,N'-dimethy1/1,1'-bifeny1/-4,4 '-dikarboxamid
Směs z 0,3 g meziproduktu 11, 0,22 g 4-brom-N,N-dimethyl benzamid, 5 ml 2N uhličitanu sodného, 30 mg tetrakis(trifenyl fosfin)paladia (0) v 5 ml DME byla 18 hodin pod dusíkem refluxována. Po zchlazení bylo dodáno 30 ml 2N uhličitanu sodného a směs byla extrahována 4 x 40 ml ethylacetátu. Sloučené extrakty byly sušeny, směs byla filtrována a filtrát byl za vakua odpařován. Odparek byl při použití v systému A (100:3:1 čištěn pomocí FCC. Odpařením rozpouštědla vzniklo 66 mg výsledné sloučeniny v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 213 až 216 °C za rozkladu.
TLC systém A (100 : 3 : 1), Rf = 0,1.
Podobně byla připravena sloučenina z příkladu 33
Příklad 33
Methyl 4'-///4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/amino/ karbonyl/-2-methyl/-/l,1 '-bifenyl/-4-karboxylát
Ze směsi 1,1 g meziproduktu 11, 0,68 g meziproduktu 31, 50 mg tetrakis(trifenylfosfin(paladia a 10 ml 2N uhličitanu sodného v 10 ml OME bylo syntetizováno 1,15 mg bledežlutá pěny jao výsledné sloučeniny.
TLC systém A (100 : 8 : 1), Rf = 0,36.
Příklad 39
2-methyl-N-/4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-4'-(trifluormethyl) -/1,1'-bifenyl/-4-karboxamid
Směs ze 200 mg meziproduktu 10, 170 mg meziproduktu 32, 10 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0), 1 ml 2N uhličitanu sodného a 3 ml DME byla 6 hodin refluxována. Směs byla přidána do roztoku 25 ml 2N hydroxidu sodného a extrahována 3 x 50 ml ethylacetátu. Sušený extrakt byl odpařován a odparek byl při použití systému 3 (240 : 10 : 1) čištěn rychlou chromatografií na sloupci za vzniku bezbarvé pryže. Ta byla rozpuštěna v 1 ml etheru a po pomalém odpařování vznikla vý76 sledná sloučenina v podobě 40 mg bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 155 až 157 °C.
TLC systém 3 (90 : 10 : 1), Rf = 0,6.
Příklad 40
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methyl-4'-/1-pyrrolidiny1/karbony1/-/1,1 '-bifenyl/-4-karboxamid
Směs z 800 mg meziproduktu 11, 173 mg meziproduktu 48, mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0), 2 ml vody a 3 ml DME byla refluxována 16 hodin pod dusíkem. Chladná směs byla dodána do 25 ml 2N vodného hydroxidu vodného a extrahována 3 x 30 ml dichlormethanu. Sušení extrakt byl odpařen a odparek byl protřepán 3 x 2 ml etheru za vzniku pevné látky.
Ta byla s použitím systému 8 (190 : 10 : 1) čištěna rychlou chromatografií na sloupci. Vznikla pryž, která po přidání 5 ml etheru a po odpařování dala vznikl 200 mg výsledné sloučeniny v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 187 až 188 °C. TLC systém B(90 : 10 : 1), Rf = 0,5.
Stejná metoda byla použita při výrobě sloučenin z příkladů 41 až 44.
Příklad 41
N-butyl-N '-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/N,2-dimethy1-/1,1'-bifeny1/-4,4'-dikarboxamid
Ze směsi 800 mg meziproduktu 11, 181 mg meziproduktu 49, 10 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0), 2 ml vody a 8 ml DME bylo vytvořeno 135 mg bílé pevné látky o teplotě tání 187 až 133 °c.
TLC systém 8 (90 : 10 : 1), Rf = 0,5.
Příklad 42
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-N,M'-dipropyl/l,l'-bifenyl/-4,4'-dikarboxamid
Ze směsi 800 mg meziproduktu 11, 191 mg 4-brom-3-methyl-M,N-dipropylbenzamid, 10 mg tetrakisCtrifenylfosfin)paladia (0), 2 ml vody a 3 ml DME bylo vyrobeno 199 mg bílé pevné látky o teplotě tání 158 až 159 °C.
TLC systém B (90 : 10 : 1), Rf = 0,5.
Příklad 43
N,N-diethy1-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/methyl-/!,1 '-bifenyl/-4,4'-dikarboxamid
Ze směsi 800 mg meziproduktu 11, 173 mg 4-brom-N,N-diethyl-3-methylbenzamid, 10 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0), 2 ml vody a 8 ml DME bylo vyrobeno 200 mg bílé pevné látky o teplotě tání 136 °C až 137 °C.
TLC systém 8 (90 : 10 : 1), Rf = 0,5.
Příklad 44
N—(1,l-dimethylethyl)-N '-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl) fenyl/-2-methyl/-/l,l'-bifeny1/-4,4 '-dikarboxamid
Ze směsi 800 mg meziproduktu 11, 177 mg meziproduktu 50, 10 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0), 2 ml vody a 8 ml DME.
Příklad 45
4'-/(1-azetidinyl)karbonyl/-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methyl-/l,1'-bifenyl/-4-larboxamid
Směs z-300 mg meziproduktu 11, 175 mg meziproduktu 51, ml 2fl vadného uhličitanu sodného, 3 ml 0 ME a 10 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) byla refluxována 4 hodiny pod dusíkem. Vychladlá směs byla přidána do 15 ml vody a extrahována 2 x 50 ml dichlormethanem, suchý extrakt byl odpařován a odparek byl protrepán 2 x 5 ml etheru za vzniku pevné látky. Ta byla při použití systému B (190 : 10 : 1) čištěna rychlou chromatografií na sloupci za vzniku pěny. Po působení 2 ml etheru a odpařování vzniklo 225 mg bílé pevné látky o teplotě tání 167 až 170 °C, měkne při 130 °C.
TLC systém 3 (90 : 10 : 1), Rf = 0,5.
Příklad 46
N-/4-brom-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-N*,N',2'-trimethyl -/1,1 '-bifenyl/-4,4 '-dikarboxamid
Na suspenzi 250 mg meziproduktu 45 ve 4 ml suchého dichlormethanu se pod dusíkem při teplotě 0°C působilo 1 ml 1M roztoku triethylaminu v dichlormethanu. Výsledný roztok byl vystaven působení kapek 1 ml 1M roztoku chloroformátu v dichlormethanu a směs byla za pokojové teploty míchána pod dusíkem 1 hodinu s následným působením roztoku 240 mg meziproduktu 47 v 1 ml dichlormethanu. Vzniklá směs byla za teploty místnosti míchána pod dusíkem po dobu jednoho týdne. Roztok byl nalit na 20 ml 2N uhličitanu sodného, vodná frakce se extrahovala 10 ml dichlormethanu a sloučené extrakty byly sušeny a zahušťovány za vakua za vzniku žlutého oleje. Ten byl čištěn rychlou chromatografií na sloupci s použitím systé mu A (200 : 3 : 1), za vzniku žlutého oleje, který byl vytřepán etherem. Vzniklo 284 mg krémově zbarvené pevné látky o teplotě tání 227 až 223 °C.
Analýza pro C23H313rřl4°2 vypočteno C 62,5, H 5,8, N 10,5 % nalezeno C 62,5, H 5,3, N 10,3 %.
Následující příklady ilustrují farmaceutické prostředky podle vynálezu. Termín aktivní látka odpovídá sloučenině obecného vzorce I.
Farmaceutický příklad 1
Orální tableta A
aktivní látka 700 mg
sodná sůl glykolátu
škrobu 10 mg
mikrokrystalická celulosa 50 mg
stearan hořečnatý 4 mg
Aktivní látka a mikrokrystalická celulosa se přesije sítem s velikostí ok 40 mesh a zpracuje se v mísidle. Prosátá sodná sůl glykolátu škrobu a stearát hořečnatý přes síto o velikosti ok 60 mesh byly přidány do práškové směsi s následným mícháním až do homogenního stavu. V automatickém stroji na lisování tablet se vyrazily tablety vhodné velikosti. Tablety se mohou opatřit tenkým polymerním filmem podle užívaných metod. Do povlaku mohou být zavzaty pigmenty.
Farmaceutický příklad 2
Orální tableta 3
aktivní látka 500 mg
laktosa 100 mg
kukuřičný škrob 50 mg
polyvinylpyrrolidon 3 mg
sodná sůl glykolátu
škrobu 10 mg
stearan sodný 4 mg
Hmotnost tablety: 667 mg
Aktivní látka, laktosa a kukuřičný škrob se proseje sítem o velikosti ok 40 mesh a ve vhodném mísidle se práškové materiály smísí. Po vyrobení vodného roztoku pólyvinylpyrrolidonu (5 - 10 % w/w) se tento roztok přidá k míchanému prášku a za stálého míchání se vytvoří granula. Po prosátí granul sítem s velikostí od 12 mesh se granula suší ve vhodné peci nebo ve vířivé vrstvě. Zbylé komponenty se prosejí sítem s velikostí ok 60 mesh a smíchají se se suchými granuly. V auto matickém stroji se vyrobí tablety vhodné velikosti. Tablety se mohou opatřit tenkým polymerním filmem podle užívaných metod. Do povlaku mohou být zavzaty pigmenty.
Farmaceutický příklad 3
Inhalační prostředek aktivní látka 1 mg laktosa 24 mg
Ve vhodném mísícím zařízení se nejprve smísí účinná složka s velmi malou velikostí částic (průměru asi 5/Um) s laktosou a prášek je plněn do tvrdých želatinových kapslí velikosti č. 3.
Obsah kapsle může být aplikován inhalátorem.
Farmaceutický příklad 4
Injekční forma aktivní látka 1,00 % w/w voda pro injekční podání do 100,00
Chloridem sodným je možno upravit tonicitu roztoku. Pro snadnější vznik roztoku aktivní látky nebo pro maximální stabilitu je možné dodat ředěné kyseliny, zásady nebo pufrové sole. K úpravě roztoku je možno použít antioxidačního činidla a cheláty kovů.
Po přípravě a čištění je roztok plněn do ampuli vhodné velikosti. Ampule jsou zataveny. Sterilizuje se v autoklávech při vhodně volené frekvenci otáček. Případně se může roztok sterilizovat filtrací a plnit do sterilizovaných ampuli za aseptických podmínek. Roztok ss může plnit v dusíkové atmosféře.
Zastupuje:
ΛΛΞΓ30 7 i Ξ ' · 1 · *· ‘· gvun :
l 3 .IX

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Senzanilidové deriváty obecného vzorce I π n Q 7. Q 0 · nebo jejich soli nebo solváty, přijatelné z fyziologického hlediska, v nichž r! znamená atom halogenu, atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
    R znamená fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethyl, kyanoskupina, nitroskupina, -CC^R^, -CQR6, -SR6, -S0R6, -S02R6, -CR6=NQR7, -C0NR6R7, -CQNR6(CHo) C0oR7, -C0NR6(CHo)_0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, -S02NR°r', -OC(O)NRbR', -(CH2)nílR8R9, -(CH2)n0C(0)-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části, popřípadě substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxyskupinou,
    R^ znamená skupinu /“\ w
    R11 (a) λ 5
    R a R , stejné nebo různá, znamenají nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    6 7 3
    R , R a R , stejné nebo různé, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo tvoří skupina -NR^R7 nasycený heterocyklický kruh, obsahující 4,
    5 nebo 6 atomů v kruhu, přičemž v případě, že kruh obsahuje 6 atomů, může popřípadě obsahovat atom kyslíku nebo síry,
    R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo 12 13 některou ze skupin -COR nebo -SQ?R , nebo skupina -NR R tvoří nasycený heterocyklický kruh, obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu, popřípadě substituovaný oxoskupinou a v případě, že kruh obsahuje 6 atomů v kruhu, popřípadě obsahující atom kyslíku nebo atom síry,
    R10 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl b 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina nebo skupina obecného v$rce -NRéR7, rH zpamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, 12
    R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v kařdé části, r!3 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fenylovou skupinu, m znamená celá číslo 1 až 3 a n znamená celé číslo 0 nebo 1 až 3.
    2. Senzanilidové deriváty obecného vzorce I nebo soli nebo solváty těchto sloučenin, přijatelné z fyziologického hlediska, v nichž r! znamená atom halogenu, atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
    R znamená fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, -CC^R^, -COR^, -SR^, -SOR^, -S02R6, -CRó=N0R7, -C0NR6R7, -C0NR6(CH2)mC02R7, -C0NR6(CH2)m0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -S02NR6R7, -0C(0)NR6R7, -(CH2)nNR8R9, -(CH2)n0C(0)-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každá části, popřípadě substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxyskupinou,
    R* znamená skupinu
    R^ a R9, stejné nebo různé znamenají nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    R6, R7 a R3, stejné nebo různá, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo tvoří -MR6R7 nasycený heterocyklický kruh, obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu a v případě, že obsahuje 6 atomů v kruhu, popřípadě obsahující v kruhu atom kyslíku nebo síry, q
    R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo 12 13 některou ze skupin -COR nebo -SQ?R , nebo skupina 3 9
    -NR R tvoří nasycený heterocyklický kruh, obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu a v případě, že obsahuje 6 atomů v kruhu, popřípadě obsahjící v kruhu atom kyslíku nebo síry, βΐθ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina nebo -NR6R7,
    R11 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, 12
    R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části,
    R13 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl, m znamená celé číslo 1 až 3 a n znamená celé číslo 0 nebo 1 až 3.
    3. Benzanilidové deriváty obecného vzorce I podle nároku
    1 nebo 2, v nichž je skuoina R vázána v poloze meta- nebo
    VLhleefet*, para- benzenového kruhu A re-lati vně k amidové vazbě, s výhodou v poloze para benzenového kruhu A frolat-l-vno* k amidové vazbě.
    4. Benzanilidové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, v nichž R- znamená fenylovou skupinu, substituovanou jediným atomem nebo skupinou v poloze para vzhledem k vaz bě na fenylový kruh A v obecném vzorci I.
    5. Benzanilidová deriváty podle nároků 1 az 3, v nichž ?
    R~ znamená fenylovou skupinu, substituovanou dvěma atomy nebo skupinou, přičemž jeden z těchto substituentů je vázán v poloze para vzhledem k vazbě na fenylový kruh A v obecném vzorci I a druhý z těchto substituentů je vázán v poloze ortho vzhledem k vazbě k fenylovému kruhu A v obecném vzorci I.
    6. Benzanilidové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 5, v nichž R znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom halogenu, alkylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou methylová skupina, hydroxymethyl, hydroxyskupina, kyanoskupina, skupina -COR6, v níž R6 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methyj. , ethyl, propyl nebo butyl, -SR6, kde R6 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methyl,
    -SOR , kde R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methyl, -CR6=N0R?, kde R6 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methyl a R? znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methyl, -CQNR6R?, kde R6 a R? znamenají nezávisle alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methyl, nebo tvoří -NR6R? nasycenou heterocyklickou skupinu, obsahující 6 atomů v kruhu, z nichž jeden je atom kyslíku, zvláště morfolinový kruh, -C0NR6(CH9) 0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, kde R je alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methyl a n = 2, -SO9R6R?, kde R6 a
    7 z
    R znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methyl -0C(0)NR6R^, kde R6 a R? znamenají nezávisle alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methyl, □ O Q
    -(CH9) NR R , kde R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6
    Z Π Q atomech uhlíku, zvláště methyl a R znamená alkyl o 1 až 6 12 12 atomech uhlíku, zvláště methyl, nebo -COR , kde R znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zvláště methyl, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methoxyskupinu nebo alkoxyalkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části, zvláště methoxymethylovou skupinu, nebo
    -SO?R , kde R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou methyl, nebo tvoří -UR R nasycenou heterockylickou skupinu, obsahující 6 atomů v kruhu, z nichž jeden je atom kyslíku nebo síry, s výhodou jde o morfolinový nebo thiomorfolinový kruh, přičemž n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, nebo alkoxyalkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části, zvláště methoxymethylovou nebo methoxyethylovou skupinu, substituovanou alkoxyskupinou, zvláště methoxyskupinou.
    7. Benzanilidové deriváty obecného vzorce I podle nároku
    6, v nichž R znamená fenylovou skupinu, substituovanou subsituentem ze skupiny hydroxymethyl, hydroxyskupina, skupina -coch3, -socHj, -c(ch3)=noh, -con(ch3)2, -so2nh2, -so2nhch3, -S02N(CH3)2, -0C(0)N(CH3)2, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH3)C0CH3, -CH2NHCO3CH2CH3, -CH2 N(CH3)C0CH20CH3, -NHSO2CH3,
    ΛΛ /
    -CH9N\ p ’ -ch9n 2\_/ 2\ a popřípadě dále substituovanou atomem chloru nebo methylovou skupinou.
    8. Benzanilidové deriváty podle nároků 1 až 7, v nichž r! znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou methyl.
    9. Benzanilidové deriváty podle nároků 1 až 8, v nichž je substituent R vázán v poloze para ral-a-tlvně k amidové vazbě.
    10. Benzanilidové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, v nichž R^ znamená atom halogenu, s výhodou atom fluoru nebo chloru, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou methoxyskupinu.
    nebo CH20CH2CH20CH3
    11. Benzanilidové deriváty podle kteréhokoliv z nároků
    1 až lo, v nichž R znamená atom vodíku.
    12. Benzanilidové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, v nichž R^ znamená atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo fluoru.
    13. Benzanilidové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, v nichž R^^ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou methyl.
    14. Benzanilidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, nebo soli nebo solváty těchto sloučenin, přijatelné z fyziologického hlediska, v nichž r! znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    R znamená fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethyl, kyanoskupina, -CO^R^, -COR^, -SR**,
    -S0R6, -CR6=N0R7, -C0NRóR7? -C0NRé(CH2)m0-alkyl o 1 až
    4 atomech uhlíku v alkylové části, -S09,MR6R7, -OC(O)NR6R7, 8 9
    -(CH2)nNR R nebo alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části, popřípadě substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 4 atoemch uhlíku, r3 znamená skupinu
    R11
    R4 a R5, stejné nebo různé znamenají nezávisle atom vodíku, atom halogenu nebo alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    6 7 3
    R , R a R , stejné nebo různé, nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo tvoří -ílR^R? nasycený heterocyklický kruh, který obsahuje 4 5 nebo 6 atomů v kruhu a v případě, že obsahuje 6 čle nů v kruhu, může obsahovat v kruhu atom kyslíku nebo síry,
    R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    12 13 některou ze skupin -COR nebo -SO9R , nebo skupina 3 9
    -fJR R tvoří nasycený heterocyklický kruh, obsahující 5 nebo 6 členů kruhu a popřípadě substituovaný oxosku pinou, přičemž v případě, že kruh obsahuje 6 členů, může obsahovat ještě atom kyslíku nebo síry,
    R10 znamená alkyl 0 1 až 6 atomech uhlíku, R11 znamená alkyl 0 1 až 6 atomech uhlíku, R12 znamená alkyl 0 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu
    o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyalkyl o 1 až 4 ato mech uhlíku každé části, r!·5 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a n znamená celé číslo 0 nebo 1.
    15. Senzanilidové deriváty ze skupiny '·
    4'-/(2-methoxyethoxy)methyl/-U-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2 '-methy1-/1,1'-bifenyl/-4-karboxamid,
    4'-kyano-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methyl-/l,1'-bifenyl/-4-karboxamid,
    N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-N',N',2'-trimethy1-/1,1'-bifenyl/-4,4'-dikarboxamid,
    4'-(dimethylamino)-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperaziny17 fenyl/-2'-methy1-/1,1 '-bifenyl/-4-karboxamid,
    2-chlor-N'-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-N,N-dimethy1-/1,1 '-bifenyl/-4,4'-dikarboxamid, íl-/4-chlor-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-N',íl',2 -trimethy1-/1,1' -bifeny1/-4,4'-dikarboxamid,
    Ν-(1,1-dimethy lethy 1 )-tl '-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2-methyl-/l,l '-bifenyl/-4,4'-dikarboxamid,
    4'-/(1-azetidinyl)karbonyl/-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methy1/1,1 '-bifenyl/-4-karboxamid,
    4'-acety1-2'-trifluormethyl-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyDfenyl/-/l,1'-bifenyl/-4-karboxamid,
    N-/4-brom-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-N',N',2'-trimethy 1/1,1 '-bifeny1/-4,4'-dikarboxamid,
    4'-hydroxy-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl//1,1 '-bifenyl/-4-karboxamid,
    4'-acetyl-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methyl-/l,l '-bifenyl/-4-karboxamid,
    N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methyl-4'-(4-morfolinylkarbony1)-/1,1*-bifenyl/-4-karboxamid,
    4'-acety1-2'-methoxy-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)feny1/-/1,1'-bifenyl/-4-karboxamid,
    N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-N' ,N'-dimethyl/1,1 '-bifenyl/-4,4'-dikarboxamid,
    N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methyl-4'-/(1-pyrrolidiny1)karbony1//1,1 '-bifenyl/-4-karboxamid,
    N,N-diethyl-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2-methyl/l,1 '-bifeny1/-4,4'-dikarboxamid,
    N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methyl-4'/(methylsulfonyl)amino/-/1,1'-bifenyl/-4-karboxamid,
    M-butyl-N '-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-IJ, 2-dimethy 1/1,1 '-bifenyl/-4,4 '-dikarboxamid,
    4-/íl-methoxy-3-(4-methyl-l-oiperazinyl)fenyl/-N',fl'-dipropyl/l,l'-bifenyl/-4,4'-dikarboxamid,
    N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2-methyl-4' (methylsulfinyl)-/l,1 '-bifenyl/-4-karboxamid,
    4 -acetyl-N-/4-methoxy-3-(4-methy1-1-piperazinyl)fenyl/-2 -methy1/1,1'-bifenyl/-4-karboxamid,
    N-/4-methoxy-3-(4-methy1-1-piperazinyl)fenyl/-2 '-methy1-4 methylamino/1,1 '-bifenyl/-4-karboxamid, ethyl /4'-///4-methoxy-/3-(4-methy1-1-piperazinyl)/fenyl/ ami.no/karbonyl/-2-me thy 1-(/1,1 '-bifenyl/-4-yl)/methy1karbamát,
    4'-///4-methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)fenyl/amino/karbonyl/-2'-methy1-/1,1 '-bifenyl/-4-dimethylkarbamát,
    4'-//(methoxyacetyl)methylamino/methyl/-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2 '-methy1-/1,1'-bifeny1/-4-karboxamid, a soli a solváty těchto sloučenin, přijatelné z fyziologi kého hlediska.
    16. Způsob výroby benzanilidových derivátů obecného vzorce I podle nároků 1 až 15 nebo solí nebo solvátů těch to sloučenin, přijatelných z fyziologického hlediska, v y značující se tím, že se
    1) uvede do reakce anilinový derivát obecného vzorce II (II) kde 3 r5 mají význam, uvedený ve vzorci I, s halogenfenylovým derivátem obecného vzorce III (III) kde
    Y znamená atom halogenu nebo skupinu -OSC^CF^ a 1 2
    R a R mají význam, uvedený ve vzorci I, v příptomnosti oxidu uhelnatého a katalyzátoru s případným následným .odstraněním jakékoliv přítomné ochranné skupiny, nebo se
  2. 2) na sloučeninu obecného vzorce IV působí amindihalogenidem obecného vzorce V
    R11N(CH2CH2Hal)2 (V) kde
    Hal znamená atom chloru, bromu nebo jodu a
    R má význam, uváděný ve vzorci I, načež se popřípadě odstraní jakékoliv přítomné ochranné sku-. piny, nebo se
  3. 3) uvede do reakce anilinový derivát obecného vzorce II s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce VI kde
    L je snadno odštěpitelná skupina a 1 2
    R a R mají význam, uvedený ve vzorci I, načež se v případě potřeby odstraní jakékoliv přítomné ochranné skupiny, nebo se kde
    Y znamená atom bromu nebo jodu nebo skupinu -OSC^CF^ a R·*·, R3, R4 a R3 mají význam, uvedený ve vzorci I, působí sloučenina obecného vzorce IXa
    R23(QH)2 (IXa) kde R má význam, uvedený ve vzorci I nebo esterem nebo anhydridem této sloučeniny, nebo se
    4b) na sloučeninu obecného vzorce Vlilo (VlIIb) kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený ve vzorci I, nebo na ester nebo anhydrid této sloučeniny působí sloučeninou obecného vzorce IXb
    R2 - Y (IXb) kde
    Y znamená atom bromu nebo jodu nebo skupinu -QSO2CF.J,
    R má význam, uvedený ve vzorci I, načež se popřípadě odstraní jakákoliv přítomná ochranná skupina, načež se v případě, že se některým se svrchu uvedených postupů získá sloučenina obecného vzorce I jako směs enenaciomeru popřípadě tato směs rozdělí za získání požadovaného enanciomeru, a/nebo se popřípadě převede získaná sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl na sůl nebo solvát, přijatelný z fyziologického hlediska.
    17. Farmaceutický prostředek, s účinkem, antagonizujícím receptory 5-HT^g, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároků 1 až 15, nebo její z fyziologického hlediska přijatelnou sůl nebo solvát spolu s alespoň jedním fyziologicky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.
    13. Benzanilidový derivát obecného vzorce I podle nároků 1 až 15 nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl nebo solvát pro použití k léčebným účelům, například
    i) pro použití pro léčení nebo profylaxi deprese, nebo ii) pro použití k léčení nebo profylaxi poruch CHS, a to poruch nálady, například rozlad, způsobený ročními obdobími a dysthymie, úzkustných poruch, jako jsou generalizovaná úzkost, panické reakce, agorafobie, sociální fóbie, obsesivní nutkavé poruchy a poruchy při poúrazovém stresu, dále pro použití při poruchách paměti, jako jsou demence, amnestické poruchy a poruchy paměti, spojené se stárnutím a dále při poruchách přijímání potravy, jako jsou anorexia nervosa a bulimia nervosa, iii) pro použití k léčení nebo profylaxi onemocnění ze skupiny Parkinsonova nemoc, demence při Parkinsonově nemoci, parkinsonismus, vyvolaný podáváním neuroleptických léků a tardivní dyskinese nebo iv) pro použití při léčení nebo profylaxi poruch vnitrní sekrece, cévních křečí, zvýšeného krevního tlaku, poruch žaludeční a střevní soustavy, spojených se změnami sekrece a motility a u některých sexuálních poruch.
    19. Benzanilidové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 15, nebo jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty pro použití spolu s antidepresivními látkami při léčení deprese u člověka nebo u jiných živočichů.
    r
    - 96 20. Denzanilidové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 15, nebo jejich soli nebo solváty, přijatelné z fyziologického hlediska, pro použití spolu s antiparkinsonickými látkami v lidském nebo veterinárním lékařství k léčení Parkinsonovy nemoci, demence, vyskytující se při Parkinsonově^ nemoci, při parkinsonismu, který byl vyvolán podáváním neuroleptických látek nebo v případě tardivní dyskinese.
CS922855A 1991-09-18 1992-09-17 Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing them CZ285592A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919119920A GB9119920D0 (en) 1991-09-18 1991-09-18 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ285592A3 true CZ285592A3 (en) 1993-04-14

Family

ID=10701597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922855A CZ285592A3 (en) 1991-09-18 1992-09-17 Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5356893A (cs)
EP (1) EP0533266A1 (cs)
JP (1) JPH06107649A (cs)
KR (1) KR930005995A (cs)
CN (1) CN1071922A (cs)
AU (1) AU2452992A (cs)
CA (1) CA2078506A1 (cs)
CZ (1) CZ285592A3 (cs)
FI (1) FI924159L (cs)
GB (1) GB9119920D0 (cs)
HU (1) HUT66319A (cs)
IL (1) IL103197A0 (cs)
IS (1) IS3914A (cs)
MX (1) MX9205279A (cs)
NO (1) NO923617L (cs)
PL (1) PL295961A1 (cs)
TW (1) TW221989B (cs)
ZA (1) ZA927107B (cs)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2276165A (en) * 1993-03-17 1994-09-21 Glaxo Group Ltd Aniline and benzanilide compounds.
DE69418045T2 (de) * 1993-08-06 1999-10-07 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Amidderivate als 5ht1d rezeptor antagonisten
DE69411176T2 (de) * 1993-08-20 1998-11-12 Smithkline Beecham Plc Amide und harnstoffderivate als 5ht1d rezeptor antagonisten
EP0716650B1 (en) * 1993-09-03 1999-03-24 Smithkline Beecham Plc Indole and indoline derivatives as 5ht1d receptor antagonists
EP0716656A1 (en) * 1993-09-03 1996-06-19 Smithkline Beecham Plc Amide derivatives as 5ht1d receptor antagonists
WO1995011243A1 (en) * 1993-10-19 1995-04-27 Smithkline Beecham Plc Benzanilide derivatives as 5ht-1d receptor antagonists
GB9326008D0 (en) * 1993-12-21 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1995026328A1 (en) * 1994-03-26 1995-10-05 Smithkline Beecham Plc Biphenyl derivatives as 5ht1d antagonists
EP0763034A1 (en) * 1994-05-28 1997-03-19 Smithkline Beecham Plc Amide derivatives having 5ht1d-antagonist activity
FR2722788B1 (fr) * 1994-07-20 1996-10-04 Pf Medicament Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
GB9416972D0 (en) * 1994-08-23 1994-10-12 Smithkline Beecham Plc Carbon side chain/indole/indolene
GB9507203D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
FR2737721B1 (fr) * 1995-08-08 1997-09-05 Roussel Uclaf Nouveaux composes biphenyles, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2740134B1 (fr) * 1995-10-18 1998-01-09 Pf Medicament Derives d'amines cycliques d'aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
GB9522845D0 (en) * 1995-11-08 1996-01-10 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
FR2744449B1 (fr) * 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
FR2744450A1 (fr) * 1996-02-02 1997-08-08 Pf Medicament Nouvelles naphtylpiperazines derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
GB9605883D0 (en) * 1996-03-20 1996-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
SE9601110D0 (sv) * 1996-03-22 1996-03-22 Astra Ab Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
JP2000507253A (ja) * 1996-03-27 2000-06-13 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー アザスピロ誘導体
US6156783A (en) * 1996-04-30 2000-12-05 Smithkline Beecham P.L.C. Spiroazabicyclic compounds, processes for their preparation, and their pharmaceutical use
YU13299A (sh) * 1996-09-16 2001-03-07 Pfizer Inc. Postupak i intermedijari za dobijanje hromanolnih derivata
EP0946551A2 (en) * 1996-12-19 1999-10-06 Smithkline Beecham Plc N-piperazin-1-ylphenyl-benzamide derivatives
HUP0001123A3 (en) * 1997-04-18 2002-04-29 Smithkline Beecham Plc Indole derivatives having combined 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonist activity
SE9900190D0 (sv) 1999-01-22 1999-01-22 Astra Ab New compounds
SE9702799D0 (sv) 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds
US6391891B1 (en) 1997-08-09 2002-05-21 Smithkline Beecham Plc Bicyclic compounds as ligands for 5-HT1 receptors
CN1309654A (zh) * 1998-07-20 2001-08-22 默克专利股份有限公司 联苯基衍生物
GB9826412D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1218336A2 (en) 1999-09-20 2002-07-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE9904724D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
DK1285651T3 (da) 2000-04-28 2010-12-13 Takeda Pharmaceutical Melanin-koncentrerende hormon-antagonister
AU2001266346A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-08 Takeda Chemical Industries Ltd. Biphenyl compound
WO2002014513A1 (fr) * 2000-08-10 2002-02-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Utilisation de polypeptide
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
AU2001280133A1 (en) * 2000-08-25 2002-03-04 Takeda Chemical Industries Ltd. Preventives and remedies for central nervous system diseases
US7041280B2 (en) * 2001-06-29 2006-05-09 Genzyme Corporation Aryl boronate functionalized polymers for treating obesity
US6617125B2 (en) * 2001-06-29 2003-09-09 Perkinelmer Life Sciences, Inc. Compositions for enhanced catalyzed reporter deposition
US6858592B2 (en) * 2001-06-29 2005-02-22 Genzyme Corporation Aryl boronic acids for treating obesity
GB0124938D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU2002367427A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Biaryl compound and use thereof
DE60316913T2 (de) 2002-02-12 2008-11-20 Smithkline Beecham Corp. Nicotinamide und deren verwendung als p38 inhibitoren
US7288538B2 (en) 2003-02-20 2007-10-30 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Phenylenediamine urotensin-II receptor antagonists and CCR-9 antagonists
AU2004212985B2 (en) * 2003-02-20 2010-10-14 Encysive Pharmaceuticals Inc. Phenylenediamine urotensin-II receptor antagonists and CCR-9 antagonists
GB0308185D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308201D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0318814D0 (en) 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
DE602005021641D1 (de) 2004-06-08 2010-07-15 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab Neue disubstituierte phenylpiperidine und piperazine als modulatoren der dopamin-neurotransmission
WO2006040155A1 (en) 2004-10-13 2006-04-20 Neurosearch Sweden Ab Process for the synthesis of 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-n-propyl-piperidine
JP2009508835A (ja) * 2005-09-16 2009-03-05 アロー セラピューティクス リミテッド ビフェニル誘導体及びｃ型肝炎の治療におけるその使用
US7676466B2 (en) * 2005-09-27 2010-03-09 Match.Com, L.L.C. System and method for providing enhanced questions for matching in a network environment
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
EP2520561B1 (en) 2007-06-08 2016-02-10 MannKind Corporation IRE-1A Inhibitors
US9012476B2 (en) 2011-12-08 2015-04-21 IVAX International GmbH Hydrobromide salt of pridopidine
US20130267552A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 IVAX International GmbH Pharmaceutical compositions for combination therapy
CN107485612B (zh) 2013-01-31 2021-03-30 尼奥迈德研究所 咪唑并吡啶化合物及其用途
US20160263005A1 (en) * 2014-09-30 2016-09-15 Avon Products, Inc. Topical compositions and methods for skin lightening
CA3131312A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Bellus Health Cough Inc. Treatment with p2x3 modulators
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3192213A (en) * 1962-10-12 1965-06-29 Olin Mathieson Aminoalkyl anilides
DE1668723A1 (de) * 1966-09-16 1971-04-08 Toyo Jozo Kk Verfahren zum Herstellen von Verbindungen mit Saeureamid-Bindung
AU499714B2 (en) * 1974-10-14 1979-05-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Bis(benzamido)-benzene derivatives & process for preparing thesame
US4058523A (en) * 1974-10-14 1977-11-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Bis(benzamido)-benzene derivatives
US4013647A (en) * 1976-03-23 1977-03-22 American Home Products Corporation Morpholine containing tetrazole-5-carboxamide derivatives
DE3100575A1 (de) * 1981-01-10 1982-09-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
US4735959A (en) * 1981-01-10 1988-04-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them
US4562201A (en) * 1982-07-26 1985-12-31 American Hospital Supply Corporation Aminomethyl benzanilides
US4778796A (en) * 1985-07-19 1988-10-18 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. ω-(3-pyridyl)alkenamide derivatives and anti-allergenic pharmaceutical compositions containing same
US4826990A (en) * 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation 2-aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents
ZA89135B (en) * 1988-01-11 1989-10-25 Duphar Int Res Method of treating hematologic diseases and pharmaceutical composition to be used therefor
DE68903263T2 (de) * 1988-10-10 1993-05-19 Akzo Nv Substituierte aromatische verbindungen mit zentraler nervensystem-wirkung.

Also Published As

Publication number Publication date
GB9119920D0 (en) 1991-10-30
HUT66319A (en) 1994-11-28
CA2078506A1 (en) 1993-03-19
AU2452992A (en) 1993-03-25
TW221989B (cs) 1994-04-01
IS3914A (is) 1993-03-19
US5356893A (en) 1994-10-18
ZA927107B (en) 1993-09-08
FI924159A0 (fi) 1992-09-17
IL103197A0 (en) 1993-02-21
FI924159A7 (fi) 1993-03-19
FI924159L (fi) 1993-03-19
PL295961A1 (en) 1993-09-06
HU9202969D0 (en) 1992-12-28
NO923617L (no) 1993-03-19
EP0533266A1 (en) 1993-03-24
KR930005995A (ko) 1993-04-20
CN1071922A (zh) 1993-05-12
NO923617D0 (no) 1992-09-17
JPH06107649A (ja) 1994-04-19
MX9205279A (es) 1993-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ285592A3 (en) Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69232003T2 (de) Benzanilidderivate als 5-HT1D-Antagonisten
DE69615025T2 (de) Benzamid-derivate und deren verwendung als vasopressin-antagonisten
US6043284A (en) Anti-atherosclerotic diaryl compounds
DE69504637T2 (de) Indolderivate zur behandlung von östrogenabhängigen neoplasmen und krankheiten
DE69507293T2 (de) Benzamid-derivate als vasopressin-antagonisten
CZ61194A3 (en) Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
SK404191A3 (en) Indole derivatives, method of their production and pharmaceutical preparation with their contents
HUT60462A (en) Process for producing biphenyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HUP0103884A2 (hu) Arilszulfonanilidkarbamid-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
JPH09500883A (ja) α１Ａ−アドレナリン受容体アンタゴニストとしてのピペラジン誘導体
FR2596049A1 (fr) Derives de dichloroaniline
JPH01265100A (ja) ２―置換アデノシン誘導体
JP2018527324A (ja) ガンを処置するのに使用するための置換疎水性ベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物
CS235306B2 (en) Method of new aminocompounds production
PT726265E (pt) 10-amino-alifatil-dibenzo¬b,f| oxepinas com accao antineurodegenerativa
US6646129B2 (en) Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors
WO2023091565A1 (en) Nsd2-targeted chemical degraders and compositions and methods of use thereof
HU199124B (en) Process for producing benzazepine sulfonamides and antiarrhythmic agents comprising these compounds
EP3628664A1 (en) Irreversible inhibitors of kras g12c mutant
HU210683B (en) Process for producing n-benzyl-n1-(phenyl-alkyl)-thiourea derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US5202351A (en) 1-phenylalkyl-3-phenylurea derivative
HUT67899A (en) Thioxanthenone antitumor agents
EP0752982B1 (en) Biphenyl derivatives as 5ht1d antagonists
KR100556157B1 (ko) 바닐로이드 수용체의 효현제로서 강력한 진통효과를나타내는 단순구조의 레시니페라톡신 동족체 및 이를함유하는 약학적 조성물