DE1668723A1 - Verfahren zum Herstellen von Verbindungen mit Saeureamid-Bindung - Google Patents

Description

Hamburg, den 21. Harn 197ο 3-057

Priorität Ja-oan, Pat. Ann. Ho. So763/196G v. 15.9,1956

Anmelder:

•loyo Jozo Kabushilri. Kaisha 3>2, Mifuloi, Ohliito-machi, Takata-gun Shisuoka-ken, Japan

Verfahren zun Herstellen von Verbindungen mit Säureamid-Bindung

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit Säureamid-Bindung, insbesondere solchen Verbindungen, die folgende allgemeine Formel besitzen:

- OO -HH - R₇ (I).

— 1 —

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Hierin bedeuten Rp einen Aminosüurerest zusammen rail; -OO Gruppe oder einen Lenzyl-, Aninobensyl-, Pheuonryraethyl-,' Phenoxyäthyl-, Phenoscypropyl-, 3-(0-CiilQrapnonyl)-5-Hetiiyl-4-Iso:cazolyl-, 3-Plienyl-5-Meiityl-, '+-Isozasolyl-, (X -Ketha: 3, -^--Dichlorobenzyl-, 2-Iitho::y-l-r7aphtyl-, Kyristoyl-, Lauroyl- oder Kapronyl-Rest, -und 3, einen. Arainoaf-lurerent zusammen mit -CO-Gruppe oder einen Penizillansäu^e-Rest.

Ferner betrifft die Erfindung das Produlrc des Verfahrens.

Es ist schon früher vorgeschlagen worden, Verbindungen herzustellen, die der allgemeinen Poraiel (I) entsprechen, insbesondere Peptid-Verbindungeii au gewinnen. So ist belDpielsv/eise zur Herstellung solcher Verbindungen ein Verfahren bekannt, bei dem p-ITitrophenylester von Acylaminosäüren eingesetzt wird (H. Bodanszl^, Ann. IT.Y, Acad. Sei., 88, 555 (19So) ).

Ein weiteres Verfahren geht von N-Eydroxyphthalimid aus (G.H.L. Nefkens, et al., J. Am. Ohem. Soc, §2, 1253 (1961) ); und weiterhin ist das Verfahren von Anderson bekannt (G.W. Anderson, et al.: J. Am. Chem. Soc., 36 (9), 1"39 (19q4) ),

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derriSciiirriss eins A^inosiiure* dareii Arainogruv;$e geschützt let, ait IJ-Oxymweinlniid In .Amr^senheit von irald als ßeiiycU'iorendes Mittel zu einem B

CO-CH₂ I

, der dann mit Aminosäure in Reaktion gebracht vrird mtd zu dei* Peptid-Verbindung reagiert. Unter anderem ist eine Methode von Sakaklbara 6t al bekannt (Dull.Cheni, Sos. Japan *>3, 1979 (1963) )* derneniHss Trifluoressigs^fureanhydrid mit H-GxYmiccXntiutA-su dem Keter, dag ist Trifluc*^- aöofoKysuöcinimid uii^esstsifei aus diesem synthetisch dor zuvor genannte ^uccinißiideßter gewonnen wird, ύ&η raan dann · weiter iait Äniinosaur© zu der Peptid-Vsrbinöun«; reagieren läset.

£>ae letstgenonntö bölcannte Verfahren hat eins Anzahl von sohvforwiegenden H&chteilen, wobai insbesondero ins Geviicht fällt» dass man das Zwischenprodukt, das Trifluoracstoxysucoininiid, praktisch unm%lieh in Form von Kristallen gewinnen kann, und ferner, dass diese Verbindung: und das Ausgangsmatsrial» bei dem es ßioh um die hochgiftige Trifluor» O3Si53üure handelt, nur sohr schwierig su handhaben sind, Außserdera lassjon sich dieso Substanzen nur wit hohem Aufwand becobai'f en«

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%r Erf ir4ung.liegt,4iö..Aufsabo. zugrunde- ein^Verfahren, -asur

seufcika und dergleichen verwendbar-sind, su ßcliaffen,. öcns die suvor genannten grosssn Haohteil© nicht aufweist. Di<2S©_:._a Aufgabe«.WiEA <3ui?ßh das ßjTfindur.^s^emäsas Verfahren löst» ,,0.^s. ö^u^oh-vgöic^nnzsiaiinefc IqI;, 4asa inaa, eine dung öe,x:» ^.llgemslnen, Formel - - .. ,. -.;,* _;,.. ■■■< ■ -i

worin R₁ für ©in WasserstoffatVra od©r eine mono- oder chlorierte niedsre .ÄlfeyXe^UPP^ sfc^Ht, 4er f olgenäeft allßeiseinen Formel

worin B^ die gleiche «uvor angegebene Bedeutung bat, zu ©iner Suecinimideaier-Vorbindung der* allsenieinen Formel

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worin R₂ atm zuvor angegebene Bedeutung Hat« umsetst und diese Sucoiriimid-Verbindung anschlieösend «it; einer dune der folgenden allgeffl«inen Pormal

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worin JU dio gleiche auvcr angögafcsne Bedeutung hat* Koalition bringt und dabei das getftinsobt· Produkt das sich dttfch öle aUge»!©ia9 Formel (I)

Im Versli&iol* mit d^a foefeaRatea Verfahren ftafc «Sas «rfindungs Verfahren ©ine Änssaiil voa intluetrieil

so ISssfc sich baispialsvrelee dor der allgemeinen Formol

(IX)

cat spricht, leicht aus N-OKysuooiniiäiidester der Formel

(nt) ,

worin R₁ und Hg die zuvor genannte Bedeutung haben, eioren.

baim erfindungBgemHeeon Verfahren einaetzbare Ausgangsraaterial ISeat eich leieht handhauon, ce iat weder goaundheits* schMlieh noch

Ha besteht forner beim erfindungaseroüaeen Verfahren Iceina .Not-

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, in einer speslellon Abtrennungsotufβ den als

anfallenden Suseiniraid©stör nus dem H*?aktionsgeraiseh abzutrennen« ea dass die suvor snseg^b-jas Verbindung! JW₁-NR^ cUrektj dasa vli?aktlons3emisöh sugogaben kann, κβιια man cllö ^enaimte Endverbinduns olt'uor SUu Bindung erhalten

Bio auvor genannte-Verbindung» äio düroh'üle allgemoino Fco·- me! (IXI) tri'edörgegeben ifird, bei spiel svieis^ Pormlatestcir von li-Oxysuaeinimid, Monoahlorfettsllureestei'von N-Oxy" euooinimid oder Dichlorf et t säuresst ar von ~}7<*c&ysuöclniEtld kann als Äusgangßmaterial vsrwcnöet; tierdoa. Jaclsr dieser Stoffe liißst siöh durah übliche- Verfahren, gewinnen .cdox* lcami alternativ" mittels "de"s ble^r bascfariebenen neuen■■ ©rf Verfahi'öns hergestellt -

di© Duröhfüiiruns des ürfinduhssseiaäseeii Verfahrene kann "beispielsweise-in-der .Welse vorgehen* dass rean eine Kthar löeung von AmöisensHure» Konoohlorfetteäure oder Dich!orfetteUure tellwaisa odor volletHndig «alt Keten sUtti^t lind so ein Miftoh-Anhydrld - von EssigaUure-AnieisensUure, -Monoöhlcr fettß'iure oder -Diohlorfott säure gewinnt» ds β man dann mit M*Oxysuccinimid umsetzt, um daa Ausgangsnaterial su In dor Kegel lSsat sioh ©in aolober N^aKysuceinirnid aUurc'Cster, N-O^fsuceini^id-HonochlorfefctsSureGster oder B-Oxysucoinimid-r)iehlorfattgäurdester_# wie er nach tism vorgenannton Verfahren gewonnen wird« sogar in soinem-

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Di^ Reaktion εν?!sehen diösem E^ÖÄsrs

der ^orbinaung a»,«-COCH-(I\r) lasst Mali ve^-sugsiiai^ö in einem inei*tenorganisch®« lösungsmittel*«is Tetrahydrofuran*- 01ia3thylfori5asM_f oder d fuhren« Es kann jäKeck&ässig sein» ai<s Reaktion In heit sines b'asisohen :oi*eanis6Boii "LiSsungaaiifct©.3.8 νοη tertlKrent Ami«, *wle beiBplelsweiSi
aiain, Pyvtatn oder derglG&öhei* dörctUxuf pihrea., Änca ieann die Reaktion ß^gebenönfallai imi fEiBgnsrtssipara^uX¹ fjdgr vermin·*, _t dert er Te5spe2*atur ablaufen* Beritlfc äsr alls^meinisn -Formel ., (II) wieöer^egeösne Sücc^jiimidesfcep*: :<lei⁸ aus ßpr Hoaktipii Bwisßhea de? Verbinduns (XlI) ΜΏά jJer Verbinduiig .(IV!)-. resultiert* wird davon abgetrennt ;«a£ feann dann in der naolifol·... . . gendcn VerfahrensstuTe einseaetst worden· Es ist jedoch nicht irassr nofcwend ig * die Verl>iiid»ns (I?). ⁵^u isoJieran*. oo dass 'man die Euvor eenannte Verbindung: (I) jnifc der S^ auöb gewinnen kann» oime irgeMeinöAbtre^ tmn das aoaktionssemisch dies&p^e$ (y .j^^f % der duroii die Foreiel R««ti% ^harftkfearioierten A^retrbindVins um* setzt. _:f- _;. .■ ...-_ . -._...-■... ^ _Ύ ._-.-·,^ ,.-. . ..;,-.. ........ ;„_; .'■'·. -.

Kan du33 ferner aalbatverstödlich die Hesto K* \md tU.ln den vorgenannten Verbindungen echtlfc^en oder blocicieren_t wenn es eieh um eolcho Rßstö handelt, die sich zercatjsen oder in jjonstiger fcteise önerWünspht yerändßrn,,Dies gilt

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BAD ORtGlNAL

lEtndcn, Prä,^:?-r:>i:.-D-?fe^%5t£'17,urr:.;6n Vöra^ÄCiuiulienüTi vor ne Arten üuv Π^ntellung von SuöclniisiiUnitum (Xl) nach deis erfindunsrgar/itioiiori Verfahren»

£u cU&m Qurd&ch von 0,3 g 5selg83uro (5 η KoI) ü-^i 1»7 ε

iüdd (T»5 ß Mol) wurden S raL Dttnetiivi

fori-5amid hinsugagoben« linfcoi¹ HUhi^n miy^ci Oe i 0⁰C

-sotropft« Ss linrdo tlana axtei Stunden bai p WöitorgerUhrt und danach vfurdö üqt- pH-

Wort durch Sugaba von. 15 öl einas OoraisoHö» aus V/asser und I ft-SalssIlure auf 6 bie 7 eingsetellt· DIo dabei a^oeshic* deinen KristalIo wurden abfiltriert· .Ss «^den farblor,·» Kristalle äoa Produktes ϊί-Aoetoxysacoinirsid gewonnen« Ausbßutoi 0,4 g; (Gewinnt 51 f>)
Sohmolzpiinkt ϊ gofundens 1^1 bis ⁰

Roforenai ^

Blementaranalya·t

gefunden· C 45*99^* H 4,63 ^, H 8,95 ^ theoretieoh bereohnung für C^HJJO^

C 43»86», H 4,49 Jt, W . 8,9* £

-E-ar stellung 3

K-Carb obons ox^lycyl oxy euoo lnlald

2u oinea Qemlsch von 1*05 g Carbobenroxyslyoln (5 « Hol) u

2,26 g H-Diehloracetoxymißcinimid (10 li Mol) mirdan 2 ml

109815/2258

ΐγ - ^ßAD

«I

Tetrahydrofuran zugegeben, Zu Ulsser Ltfsuns wurde unter Kühren 1 si Triethylamin zugefügt. Das Oeaalsch wurdo elm» weitere Stunde larv$ bei Zinsort emperatur gerührt. Naeh Beendigung d«· Reaktion wurde Wasser «ugogeimn* es varda gekühlt and dann filtriert« und das gewonnfcne feet« :ut*ri*l wurde mit Wasser gewäsohen. Dieses Material wurde In Methylonchlorld gelöst, dann wurde mit wasserfreiem Natriusjsulfat debydratlslert· Danach wurde das Trooknw^szlttel duroh ?ilt.ratlon entfernt, und bet Zugabe von DlUthyl'ither fiel N^arbooenzoxytilyoyloxysuocinlffild In Form von Xrlstal len aus· ψ

Ausbeute ι 1,10 g (Gewinn5 75 Sohneispunktι gefundent HS⁰C

Kleeeataranalyset

gefundeai C 5*,95jf. H *,€&, H theoretisch berechnet für ^i^

0 5**90*, H 4_#5T^· H

·; 3

Zu einer Weung von 1,05 g Carbobenzoxr^lyoin (5 η MoX) und 2 g N-Monoohloraoetaxy3ttC^lni«!ild (ca· 10 α Hol) In 1 «1 Tetrahydrofuran wurde tropfenweise 1 Ml Trlnethylamln (T#2 ■ KoI) unter «Uhren £U£c.^eben· Han Hess die Reaktion 2 Stunden lang ablaufen. !lach der Reaktion wurde das abgeschieden» Reaktionsprodukt naah Zugaoe von 25 al Wasser unter Kuhlen abflltrlert und dann mit Wasser gewaschen·

10 9815/2258

BAD ORIGINAL

Da· fcbfteechiodene t&terlal wunl· aus eine« Genisoh au· Xthanol und Xther uafcrittallisiert, und es wurde N-CarbobenEOxyßlyoyloxyeucoinloid in Po» von we I Men Kristallen gewonnen.

Ausbeutet 750 mg (Gewinnt 49 %)

8ahn»lzpunktI gefunden ι 112,5 hi· H5»5°C

Rererenxi 11? bi· IU⁰C N-CftrbobonBaiyglycyloxymicolniiild Ba wurde wie in Präparat*Bar*t*l.liing 3 gearbeitet« jedoch

wurde da« Trläthylamin duroh Pyridin ersetzt» und ei wurde

N-Carbob«nzoxyglyoylaxyeueoiniBid in Pora von weisien Kristallen gewonnen· Ausbeute t 242 faß (Gewinnt 23 JO Sohnelspunkti 111 bis 1O°C PrKparat«Darstellung 5

8,4 ml Triethylamin (60 a Mol) wurden tropfenwcia« su olner gekühlten Lösung von 4,03 g PhenyleasigsHure (30 m Mol) und 20,2 g N-Dichloraoetoxysuccinieid (45 β «öl) in 6 ml Dimethylformamid unter Bührea hinzugegeben. Die Lösung wurde weitere 2 Stunden lang gerührt» und dann wurde ein Über· schuss an Wasser zugeseben· und mn 11%βλ über Naotat stehen· Mioh Kühlen wurden die dabei abgeschiedenen Kristalls duroh Filtration abgetrennt» «it wasser wiederholt gewaschen, und man erhielt 5,55 « an rohen Kristallen von H-Fhenylaoetoxyeuooinimid (Gewinnt 79 £)* ^i* nach Uokrlstalllsieren

109815/2258

SAD

aus XthylÄtner In Vorrs Ton farblosen Kristallen vorlasen· Ausbeutel V5 β (Gewinnt 60 %) .

SobjKflapunktt 118 bis 119°C Bienen taranalyse *

gefunden! C 62,03 %> H 4,85 %· H 5.92 Jf theoretisch berechnet für ^σΐ2^Ηΐΐ^Ν0ΐ4

O 61*80 %, H 4,76 %, 21 6,01 % PrXparat-Darstellunt; 6 H-Capiyl oxjsuoe ininld

If 03 nl Triät hy larain Kurden tropfenweise unter Rühren zu einer gekühlten Lösung von 0,86 g n-Caprinsöure (5 si Mol) und 1*7 s M*Plohloraoetoxyeueainimld (7,5 ■ NoI) In t ml DlMtnjrlforasutid sugegeben· Das Gemisch wurde dann auf •Ines Bisbad «ine weitere Stunde lang gerührt, danach wurden 15 ral eisgekühlten Wassers sugegeben* es wurde gekühlt, und die abgeschiedenen KrI et al Ie wurden abfiltriert· Dieses /ausgefällt· Hftterlsl wurde aus eine« Gemisch aus Isopropjlalkohol und Äthylacetat uekrlstalllslert· Ausbeute! 500 ag (Gewinnt 37 Jf) Schmelzpunkt! 59 bis 61⁰C Bienen ta mnAly se t

g«fundeni C 62,90 %. H 9*10 %> V 5*28 % theoretisch bereohnet für ^24^5^

e 62,44 Jf. H 8,61 Jf, M 5,20 Jf

PrMparat-Baratellunp; ? K-CArbobensoxy-L-phenylalanyloxysueciniftld

1,05 sd. Trllthylamln wurden tropfenweise unter Kühlen «u

109815/2258 _BAD

einesa Gerat eeh au· 1,2 g Carbobensoxy-L-phcnylalanin ( 4- ra Hol) und 1,36 g H-Dichleracetoxyeuocinimid (6 π) Hol) in 2 nl Dinethylforaainld zugegeben· Paa Oemisoh wurde unter Kühlen S'¹ rührt, dann wurden 15 ml Waeser Zusesoben, und danach wir> '-n die abgesetzten Kristalle abgetrennt. Das K-Carbo'oon.i « -Vphenylalanyloxyauociniosid wurde aue Ibopropylalkcfhol t^ristallisiert» Ausbeute 1 670 ms (Gewinn* 42 Schmelzpunkt f ISO bia °

^: 8

N-Sttaryloxyiiucciniuid

1,05 ml Triüthylanin wurden unter RUhr^n tropfenwesiee ru eine« gelcUhltsn Gemisch aua 1,42 g Stearineüuro (5 β Mol) und 1,7 g N-Riohloracetoxysuccininiid (7,5 ra KoI) in 6 al DiR»thylfor*^^id ssugcgeben· Dia LSaung wurde eine Waltere Stunde lang unter Kühlen gerührt, und dann wurden 24 nl waaaer hinzugefügt, 01a ausgefallenen Kristalle von N-Stearylc^ywioainifflid wurden abgetrennt und zum Sohlus« au« IeoprOi./ii/Jcciiol uaicrlatallialert· Ausbeutet ,16 g (Oewlims $1

H 10,8a $₆

C 69,25 $0 H 10,K= &■ S 3;^T ^

p?rat-Parstellung 9 N-Cinnaiaoylaxyauoe inlaid

1,43 RA Triäthylaadn wurden su «inen 0«mi sch aus 0,7 g Zimt »Mure (5 m Kai) und 1,7 g N-Diohlorecetoxysuooiniiaid (7*5 η Sol) in 2 ral Dimethylformamid xugr^ooen, es wurde etWA 1 Stunde lang gerUhrt, und dann wurden 10 ml Wasser hinzugefügt. DIo Lösung wurde mit 1 η IiCl neutralisiert und gekühlt, wvX als dabei ebgeaohiedenen Kristalle wurden abgetrennt und alt fftteeer gewaeehon· Das abgeschieden* futerlal wurde aus einem Öemieoh aus leopropyl alkohol und

Ausbeutet 450 B23 (Gewinnt 3? Schmelzpunkt! 175 We 175⁰C Eloment3tran*lyee 1

gefunden! C 62,40 %, H 4,29 %, N 5.47 the or* ti oa h bereohoet für ^i^n^⁰^

C 65,67 Sf, H 4,53 $>> H 5,7i

» IQ

1*05 si f-ifiäth^ftain miräftn tropfβκτί-s tee an 0,61 g BisriäoeaSuri (S^ ^"Si 1 ^-* U" ^ i^i

BAD

Ausbeutet 500 nu (Gewinnι 46 jQ 1 6 68 ⁷ 2 3

Scteoeizpunkt« 133 - 1?5°C

Elooentaranalye*ι

«efundeni C 60,27 ^, M 4,19 *, N 6,57 * theor«ti*one öereohnet für CjjiyiO^

C 60,27 *, H 4,1* Ji* N 6,39 $

l_t05 nl Triiithylamln wurden tropfenweieo unter Rühren eu elnar gekühlten L^euiig aus 1**3 β C&rbobenzcacy-D-phenylglyc?.·: { 5 w fiol ) und 1,7 g N-Dichloraoetoxycuöalnimid (7,5 η Mol) in 2 ml DiuttthylforcÄEiid ziigoeeben. Di» Lt'eung wurde dann 2 Stunden lmns Auf einea Eis^ad gertfiirt, aiiechlicaeend wurde ein Glfllahe* ^olunsn An «i^sktihlte» Wasser und die dab«*! ftb^eocUcdentm Kristalle vui\ien Ce VfUX¹Un 9U9 Iiopropylalkohol uoicrietallieiert, imd da« ro erhaltene K-Carbotoeniicccy-D-pygyyy in Foxns von κβΐϋβαη iindolförmigen Kris-allen Gewonnen. 6IO ms (Gewinnt 32

El csmn taranaly a« 1

ß«fund«ni C 63,31 Ji» H 4,86 J^, N 7,45 thooretiach berechnet für CpJ¹IS^Z⁰S

C 68.82 H, H *,75 J<· H 7,35

-» 23 -

109815/22E8 ¹^⁰ ORIGlNAi

Verbindungen der Formel (1I)# dor Formel TU-mi^ und Verbindungen alt dor SHureamid-Binduns entsprechend Forael (I) sind in der naohfolgenden Tabelle 2 voran« eobaulicht·

109815/2258

Tabelle 2

(II)

,-CO-O-M

CO-CIi₅

co-ca.

Verbindung mit Sä

Verbindung (I)

K-Capbobonzoxyslycyloxyaucclniald

K- ^-Carfcabenzoxyaialnovaleroyloxysue Ilid

succlnlxsld

N-Phenylacetoxysuoclnimli

σ N-a-Xthyl-phenoacyaeetoxyaucciniiiid

acotoxysucclnlmld Ιϊ-2- Xthoxy-1 -napbt hoyl oxyeuoc lnindd H-Thlop hrfi-2-acetoxyauocinlTaid

QlyolnHthyleeter

f-AralnovalerlnsSur· ■ oethyleater

OlyclnKthy!ester GlyclnSthylester

L-Pheaylalanylglycyl-Kt hyl ester

6-AralnopenlclllansSure 6-AalnopenlolllansSure e-AislnopenlclllansHure

Carbobenzoxyglycylglyc inätbyle eter

^-Carbobensoxyanlnovalorylamlnovalerinoäuronethylester

Carbobenzoxy-L-phenylalanylglyc In-

äthyleeter

Carbobenzoxy-L-loucylglyclnäthylester

Carbobenzoxy-L-leucyl-L-phenylalanylglyclnäthylester

Benzylpenicillin

Phonoxypropylpenlcillln

3 »4-Dichlor-a-ßathoxybonzylpanic illin

6-Anlnppeniclllanßaure 2-Äthoxy-l-naplithyl penicillin

7-AiainocephaloaporanaMure Cephalotin

:i-«-Methyl-phenoxyaoetcxysuc o lnimid 6-ArninopeiiiclIlansäura

EUCCiliiEiid

-* li-Dichloracetoxysucolnlxild ^ !»-Frcpionyloxysueelnlald

cn I·*" ^yCt ACi-

Ii-?iicnylaceto5cy«ucclnlmid

?lor,yi3UöClniial(i

> N-Phenylacetoxyeucclnlinld α

O ^-Sj^-DlchlQrphenoxymcotojcy- N-p-Chlorphcnylaceto^ysucclnloid

n-Hexylarala

Benzylamln Allylamlti

2 -Aminopyr IdIn

2-Anir.o~5-aitrcthlazol

Pbonylhydraain.

p-Chloranilin

AnilIb

Cyclohexylamln

Benzylanln

p-Aniaidin

CyoXohexylamln

J5,4-Dlchloranilin

p-Chl oraail in PhenoxySthy1pen1c111in a-Asntnobeazylperiielllln

N-n-Hexylacetamld N-Benzylacotanld

N-Allylacetasiid

Κ-2-Pyridylacetaiaid K-5-Hitro-2-thla2olylacetamld K-Phenylttminoacetaraid H-p-Chlorpher^ldlchloracetamld N-PhcnylpropIonairJLd K-Cyc1ohcxylcyclohexancarboxamid Η-BenzylphenyIacetanld N-p-Me thoxyphcnylbe nzamld

K-Cyolohejcylphenylacetamid

phenoxyacetamid

K-p»Chlorphonyl-p-chlorphonyacetamldcr>

K-ff S-N K-K U

N-H-

-p-Methylbensioylexysucolniald ■2-Kapiitaoyloxj-afUCöinitald ■2 -!Taph thqy loJsjrsucc inlaid •Phenexyaeetoxyeuocinioid • A cryly 1 oxy sue clrilmld ■laonicotinoyloxyeucclnlinld

»a-5-m.tro~2-SUCOinlaid

Iaonicotinoyloxyeuocinimld P-ChIorphonoxyao«tozysueolnlDdd •Äcetaxyeucainiraid

•Hippurcpyloxyeuccinlaid -a-ChlorpropionylcwcyeucclnlMld

p-Toluldln n-Butylamin a-PhonylÜthylaolA Benzylaodn Ieopropylamin 2-AaInothlazol

K-p-Kethylphenyl-p-methylbeiiSÄmid

Morpholin

leopropylhydrasln

Pbenylhydrmzln

ester AnU Iq

Bensylaaiin H- i3-?henyläbhyl -2-naphthamid Ä-Bcnzylphcncxyacotaraid K-lsopropy !.acrylamid

11-2 -ThIa zolyl i 8 onico t lnamld

»-Benayl- S-5-Hltro-2-f urfuiylacry lmmld

H-Phcnylaeetylaiorpholin H-Iaopropylarninoisonicotinanjid H-PhGnylamlno-p-chlorphenaxyacetamid N-p-nthoxycarbonylpihanylaciatArald

Benzoylglyolnanllld H-Benayl* fl-ehl orpropi onarald

Μ· nach dea erf indungaceaXastn Verfahren hergestellten Iferblnduageit der allgemeinen For»»! (Z) bealtsen wirke**» jfcarmkaloglsohe uai physlologisehe Aktivität· Belsplelswel ·· sind dl« wich dea erfindungsgeaÄseen Verfahren hergestellten Verbindungen brauchbar «la ther»peuti«ohe MIttel b«l sahlr«ioh«n Arten von b«Jct«rl«ll«n Inf«ktlon«ci· OftrtitMir hin4ue mini 41« erfliWuni««aft·· btrgeetellten T«rlili«Sungen al« «ntiUn^umihiiwetnt« mttel, al« NKbrtutätM ffir Putter-Kittel und »le horeon«! «ktlv« 8ub»t*n««n uns dertleicheo

Zn don xiMhfelgenden Beieplelen wird d*e Terfehren neoh nlher erlttutert, Die Krflndung iai nloht *uT dleee Btleplele »«eehrMnict.

2u einer leal ten LScung von l»05 g Carbobensoxy^ljeln (5 ■ Mol) und X#55 β M-Diahloraoetoxyeuooinlnild (7 « Hol) In 3 »1 Dinwthylforsaaeid wurde tropfenweise 1 ad Triethylamin (7 a Hol) augegeben» Natch 2 Stunden wurden 0,07 ml Wasser hinzugefügt, ee wurde einige Minuten lang gerUhrt* und dann wurde ein Ce- »iech au« 0,7 ß Olyolnäthyleeterhydroohlorid (5 α Mol), 0,7 eil Triethylamin (5 is Mol), 3 ml Diaothylforoaaaid und 0,55 Rl Wasser hinzugegeben. Die Reaktion wurde unter Rühren 1 Stunde lang weitergeführt· Dann wurden 20 ml eisgekühlten Wassers hinzubegeben, man lies« auf einen Eisbad stehen» \*nd die Lösung wurde cweinel alt Xthylaootat extrahlort· Dieser

,- r _; BAD

Xthylacetatextr&lct wurde «dt sueätsllcthota Ätftylacetat-extrekt koabiniert, und dl· kombinierten Extrakt», die da« Produict enthielten, wurden alt 10 £l£er lösung τοπ Katrliu&loftrbonat, X η SaUeJture bot· Vaeser gewaaohen und dann über wasserfreiem Mttrluiisulfat getrocknet« Da· Troelcnung»mittel wurde duroh

entfernt, der SxtveJct wurie 1« Vftkuua «ur Treokene , und der Rüok«t«nd wurde aus Xthanol enthalteaden W»*4er unkriat4lli«lert. Hebel wurden Xrietmlle ven Cejpbobertsojcyclyelnttthyloeter «riialtoxi»

Ausbeute l 1*08 β (Oewlnni 73 )() ftahawlxpunktt gefunden ι 8l - 82°C Heferenst 80 * 3l°C IlemenUrmn*ly«et

gefundent 0 57,30 +, % 6,21 %, M 9,54 Jf tbftonstieoh bereolmet für C^^gllgQ^

C $7,21 Jt, X 6,16 Ji_- N 9,2* J<

|telspiel 8

Mm wvmle «1· In Beispiel 1 beeohrieben gearbeitet» Jedoeh wurde da« &ii»thylforEnÄid durch Tetrahydrofuran eraetst· Um erhielt dat glelefa· Produict la Kriet*llfora wie la Beispiel 1«

Auebeuteϊ 1,05 g (Oewlant

•chnelspunktf 80 bis 8S⁰C _e

t aa T*.*lüthyla*3ji «u^e %mpf*mmim gücfliitt«

109815/2258

(5 m MoX) und 1,58 g N-DiohlorAcetoxyeucairiinid (7 α HoX) in 3 raX Dirnethylforraamid hinzubegeben. Da β Qeaieoh wurde etwa 4 Stunden Xang auf einem El«bed gerührt, dann wurden 0*07 aX Wasser hlnzu&afUgt, und mn hielt dl· Mischung für welter· 40 Minuten in gelcühlte» Zustand· Danash wurde ein Weui^itemlJi^h au« 0,85 g J'-Anilnoye.lerlriÄÄureeethyleeterhydroohlorid (ca. 3 m MoX), 0,7 ml TriKthylaaln (5 m NoX) und 4 aX DisiethyXfornaiaid unter Kühlen hinzugegeben, .und es wurde welter· 2,5 Stunden lang gerührt. Man Xle·« da« Oemicoit Ober Maoht »tehen, dann wurden 30 nX Vaster sugeseben, und or wurd· idt Xtnylaoetat extrahiert. Der Xthylaeetatextrejct wurde eit RatriuaDlearbonatXUvune, verdünnter Salitüure und dann nlt Wasser gewasnhen und über wasserfrei·* MttrluaeuXfnt geti»ock?iet. Wach Entfernen des Troclcnunssmittels durch Filtration wurde der Extrakt In Valcuu« elngedasqpft. Das abgeeohiedene Material wird· abgetrennt, ait Xther fe*eeoben, in ein·· Ätslkkator cetarooteet und das Produkt wurde in For« von welssen XrittaXXan erHaX*·».

Ausbeutet 1,^7 g (Gewinnt 75 Jt) ÄohoelJtpufUcti 9^ - 96°C

ileoentaranalys«t

C 62,37 %> VL btifeohnst für C C 62,« ^, 1! 7#T* ** » IM

If &f al

IÖS81 S/22Si

«tig S«3| C*rtwb#n*e«y-L«ph«qjrl«l*nin (5 « Mol) WId 1,96 8 «•Dichlortcttoxyaueeinlaid (7,3 α MoX) in > «1 Pleothylf oraaeld hlnsugegeben· K*cfc 2 Stundott wurden unter BUhron über vatils« Hinuten 0,07 *i *»*·«? hiniuetftfet. »emer wurd· da«u «in« Miaehlufung «us Olyalnäthyleatertvdrootaorld <5 « Hol), 7 al Dlatthylformrnld und 0,7 nl Trlttthylfcmln tugoe*»>*n, unddat Otraleoh wurdt w«lt«r· 2 ettmd«n lung t#rifiirt.

«Mb der lMktlca MtrdM 20 «1 Ht««ir AittzueefOgt« «ed dft« O««1«Q» wepd· «It XthylMrttt «xtr»hi«rt. pit Xthylaoetmtpb··· wird· Äbt«eehl*dtn_# «it «iiwr 10 ^Sgtn LSftuog von lütriui»öif»rbon*t_f verdünnter taluiur· und «t««er geieiaeoen und άκαη «It ieiMerfrelea ÄAtriueiwlfmt dthydrmtielort. Bei der naohr©l#e«de*i B1nd««pfmn 1« Takuu· wuixJe 4m FraSuiet in Fora von weieeen KrIItalien gevonnea·

Aueb««tei 1,53 g (Gewinnt 8l Ji) Schnelzpunlct l gefunden 1 I08 - ItI⁰C fteforensf 110 · Hl⁹C Optieoh· Drehungt

gefunden /qj^°- -16,S⁰ (o«a,2^3, Äthanol) Heferen« £äj%°- -16,9° (o-5# Xthanol) ElesnentÄranalyse 1

tefundent C 66,30 %, H 6,25 %$ K IM S tneoretieoh berechnet fUr C₃₁H₂^N₃O₅

C 65,75 %, H 6,19 *, H 7.28 *

- 31 -

109815/2258

Carbobenzcxy-I^leucylglyelnäthylester

2,28 na Triethylamin wurden tropfenweise unter Rühren zn einer kalten riiechung aus 2,63 g Carbobenzoxy-L-leucin (10 η KoI) und 3,39 β N-Dichloraofctexysuccinimid (15 m Hol) in 5 wl DiraethylfornAraid hinzugegeben. Das Oonsiaoh wurd® 3 Stunden lang gerührt# und dann wurden unter weiterem Kühion und Rühren 0*14 ral oissekühlten Wassers hinzugefügt· Zu dieser Losung wurde ein Qemlseh aus 1*29 g Olyoinüthylesterhydrochlorid (10 Q Mol)» 14 ral Ditaethylfornamid und l_#4j na Triäthylaain hirizußcfltst. Das Reaktionsgoraieoh wurde dann weitere 3 Stunden lang gerührt· Danaoh wurde eisgekühltes Wasser zubegeben, die LSoung wurde zweimal mit Kthylmoetat extrahiert, und der das Produkt <mthaltondo Extrakt wurde mit verdünnter SalzsUure* Natriumblearbonatlöeung und Wasser nacheinander gewaschen und über waas9rfrdle« Natriumsulfat getrocknet. Hach der Entfernung des Trocknungsaittels durch Filtration wurde die Xthylaoetatsohlcht unter rcduslorten Druck abgedampft» so dass das Produkt aus· fiel* Dieses wurde schliesslloh aus einem Gemisch aus Xthylacetat und Petrolüther umkristallisiert»

Ausbeutet l«60 s (Gewinnt 55»1 £) Sohraeltpunkti 98 « 10O⁰O Optische Drehung ι /a_7j°- -25,5 (e«2,03, Äthanol) JSlementaranalyeet gefunden 1 C 62_#j8 %_t H 7_f88 jS, N 8,C6 %

theoretisch berechnet fUr CjgH^eN C 61,90 $, H 7.45 *· N

109815/2258 BAD ORIGINAL

Beispiel 6 Carüolienioxy-I^phönylalanylglycinüthyleetcr

Ea wurde wie in Beispiel 4 be co h rieben gearbeitet, ,Jedoch vurdo da» N-J)ichloracet«y3uccinißiid durch H-Monochlorauctcocyjsuaolniraid ersetxt, und ee wurdan Kristall« von Carbobonsaxy-L-

oinKthyleater gewonnen.

AUS OG Ut ·» *

Sohsselzpunkt f Hl⁰C Optische Drehungt ^fajc · -16»I (c»l,64ö_# Ethanol)

Beispiel y B«nzylpenioillin?roomin

0,4 al Trifithylamin 0 m Mol) wurden su öln^r gekühltan Lösung bus 0,22 s W-Phonylacetoxyeucoiniaid (la Mol), das wie in der zuvor beschriebenen Präparat-Daretellung 5 angegeben gewonnen νζίτ&Φη war« und 0<21 g 6-Aminopenicillans--Uii*o (1 ra KoI) in 3*6 al Difetthylforffiunid aufgeben. Die LScung wurde etwa 3 Stunden lang bei Zirasertenporatur gertlnrt und dann in Eis* ttftsier eingegoaten« und der pH-Wtrt wurde durch Zugabe von 1 α Salxaäure auf 2 eingestellt. Diese Lösung tnrde mit Methylisobutylkaton extrahiert» und die Methylisobutylkotonachlcht wurde abgetrennt· itov ffxtrakt wurde mit 0,01 η Salzsäure se* wasohen* dann zweimal sit 1 ml einer οin-molaren Katrlunbicarbonatltfaung und eincml alt 0,5 el dieser Weun^ extrahiert. Zu den miteinander vereinigten Extrakten, die das Produkt« Bonzylpenioniln, enthielten« wurden 0,27 g Prooalnhydrochlorld und ee wurde auf einem Eisbad gekühlt, wobei

10981 5/2258

* BAD ORfGiNAl.

Benzylnenioillinprocaln in Form von woieean Kristallen abgeschieden wurde. Dia Kristalle wurden dann ait Ethanol und ßiHtkyl&ther gewaschen« Im Valruua getrocknet, und es wurde bot der Xnfrarotanalyee die ß-lActua-Cruppe gefunden, und ferner wurde foatgeatollt, dass die Substanz eine Aktivität von 1000 Einhoiten/tTg aufwies« Ausbeutet 400 ms (Gewinnt 70 %) Schrwlapuntct t 124 - 123⁰Ci (unter Zersetzung) Slöaentaranalye« f

gefundeni C 59.22 ** H 6,92 Ji, K 9,90 %> 3 5,21 % theoretisch berechnet für ⁰JS¹¹IS¹¹S⁰*³ * ^ci2^H20^H2°2 * C 59,1T $> H 6,83 %, H 9#52 ^, a 5,54 *

ftoigplel S

Bensylpenloilllnproosln

0,23 ml Triethylamin wurden tropfenweise unter Rühren zu einer kalten lösung aus 0,34 g ^Dlchloracetoxymioainltnld (1,5 a KoI) und 0,126 e PheoyleselgeKure (1,0 m Mol) In ^ ml Dimethyl* forasuaid zugegeben» Das Deal ach wurde etwa 2 Stunden lang auf einem Elawasserbad gerührt, und dann wurden 0,04 al Waοεer hinzugefügt und «a wurde welter gerührt· Danach wurde ein« Losung aus 0,15 8 6-Arnlnoponloillaneliure (0,7 a Mol) In 0,28 ml Triethylamin und 1,5 ml Dimethylformamid hinzugefügt. Dae Geisleah wurde 2,5 Stunden lang twl Zimrncrtemperatur se* rührt. Danach wurde der pH-Wert auf 2,0 eingestellt, und darm wurde in Eiew&ieer eingegossen, das 3 ia Mol Salzsäure enthielt, und die. Lösung wurdo mit Kethylleobutylkdton extrahiert. Dio Msthylleobutylketonachioht wurde mit verdünnter Salzsäure ge-

,-. .. 109815/2258

BAD O^IGRÄL

waschen und mit 1 Mol wässrig·*¹ Hatriumbicarbonatlüsuns extrahiert» Zu diesaa Extrakt wurden 0, 19 g Procainhydroehlorld hinzugegeben, date bei Kühlung abgeschiedene gebildete Produkt wurde filtriert» mit Vaaser, Äthanol und Diethylether gevaeaiicn und getrocknet, und dabei wurden Kristalle von Benzylpenicillinprocain gewonnen· Oswiant 63 £

Beispiel 9

α-Carbobonxaxyanlnobenzylpenioillindibonzyläthylendiftmin 11*2 «1 TriäthylamlJi (0,08 KoI) wurden tropCenweise iu einer eiekaltsn Loouiig τοη 1?,6 g H-Piohioraoetoxjvuoeinlmid (0,06 Mol) und Il _#4 α a-Carbot>ensoxy««inophenylc«eiSQSure (0,04 Mol) in 20 el CiuKjthylforcarrid hinzugefügt. Die Reaktion wurde etwa 2,5 Stunden bei Ziacaertcmper&tur fortsefUhrt_# dann wurde daa Reaktlonasemlsoh «tit 250 ral Äthylacetat extrahiert und naohelnander nlt Wasser» 1 η Natriunbiaarbanatlösung, 1 η Salseäure und Wasser gewasetaen«

Die Xthylacetatechioht wurde mit wasserfreie» Natriumsulfat entwässert. Das Trocknungsaittel wurde durch Filtration ent· fernt, die Kthylaoetatsohioht wurde unter verminderte« Druck abgedampft. Dor Rückstand wurde in 3O Bl Diroethylforraaald ge» lust« dann wurden 8*6% g 6-Aolnopeniclllansäur· (0,04 NoI) und liöiterhin tropfenweise 16,8 ml Triethylamin (0,12 Mol) unter Kühlen in Bis hinzugegeben. Die resultierende klare L'jeun3 lie es man auf Zlsaerteoperatur warnwerden und Hess dlo Reaktion 3 Stunden lang weitergehen» dann wurde der pH-V.Ort, auf 2 ein·*

10981 5/2258

BAD ORIGINAL

gestellt, und «s wurde Bit 200 al Mefchylisofcutylketon extrahiert· Der Extrakt wurdo mit Wasser gewaschsn, dann wurde durch Zusah· von I η Ha tr iunibiearbonat lösung der pH-Wert auf T eingestellt, und 98 wurden tropfenweise 7,2 q amindiaostat in Wasser hinzugegeben. ilaahdea das Produkt fällt war» wurde ob durch Filtration gewonnen« mit Va θ π or gewaschen, über Phoaphorpentoxyd im Vakuum getrocknet» und tain erhielt K^H'-Dibenzyllithylendiaminsal« von a-Ciirbobanzoxyaminobenzylpenio ill in.

Soheeltpunktι 127 - 153⁰C (unter Zersetzung) Sleaentaranalyg«t

gefunden ι C 64,22 Jt, H 6,07 %» H 9,02 % theoretisch berechnet tür (^4¹WS⁰O⁸ ^2 * ^ΐΛΛ C 63.68 %₉ H 5,80 Ji, H 9,29 ί*.

Beispiel 10

M,M^f -Dibtnjcyl üth/londiamlnphenoxyBQthyl^riio illln 16,8 EdL Trlttthylamin (0,12 Hol) wurden tropfenweise tu einer elekalten I^aung von 9,12 e Phenoxy«ealßaKurβ (0,06 Mol) und 20,^ e M-Diohloraoetoxyeuooinimid (0,09 Mol) in 50ίβ1 Diswthyl forsuaid sugefUgt, Das Qeralaoh wurde 1,5 Stunden lang gerührt^ und dann wurde die Lösung mit 100 ml Xthylaoetat extrahiert und danach nacheinander mit 1 η Natriumbloarbonatlötung, 1 n-Salssäure und Waeser gewasohen· Naohdon die Xthylaoetatgchlcht entwässert worden war, wurde sie eingedampft und der RUaks wurde aus Iaopropylalkohol unicrletalllsiert« Ώ& wurden 9,0 K-Phonoxyaeetoxymicoiniraid erhalten (Gewinnι 60 £).

109815/2258

BAD

- 36 ~

die Reaktion unter KUhlcn etwa 2,5 Stunden lang unter tropfonwelesr Zugab» von 12*6 g Triethylamin (0,03 IAoI) «*i ein*? &8sung von 7,^9 g H-PhonoxyÄCötoxyBVWöinimld. (0,035 KoI) und 6Λ3 8 6-Aminopenicillansäure (0,03- MoX) In 100 rol Dl« »fcthyitforraaniid weitergeführt · Die Läsung wurde auf einen pH-Wert von 2,0 «insostaXlb, es wurde nit 150 ml toa extrahiert, und dann *,»urd« »It X η

. Dor Extrakt wurde auf pH 7 elnregullsrti und

10 ε K^H'-DibanzyX&thylendlamlndiaoetatl^auus wurden zu 1X«7 g dieses lyophiliaierton Pulver« hlneugofUgt, dann mird· filtriert, und der Niederschlag wurde mit Wasser ge-, und Im Vokuus getrooknet· wobei mn NjN'-Dlbensyl«

erhielt· (Gewinnt 60 i£)» 95 - 97⁰C

C 59· OX $_$ H 5*89 #» U 8,25 % th*or*tl»oh berechnet für (^χφι

C 61,50 *, H 5,96 ** N, 8,95

Bettrnlel U,

K, K' -Dl benzyl tithylendlarain phenoxy äthylpe-niu illln Ee wurde wie In Beispiel 10 beschrieben gearbeitet, jedoch wurde anstelle von Phenoxyessigsäure Phencoeypropiansäure olnge tietst, und man erhielt !(,IJ'-DibenzylSthylendla^lnphencxxy-KthyltKi.naoiXlln. (Oawlnne 62,5 %)
SohmelÄpunktt 92 - XOO⁰C
Elementsrnnalyset

gefundent C 60,61 $, H 6,20 $, H 8,28 % theoretleeh bereohnet für (C

/ ε sr

Bei By IaI.15

N, Ii · -Di benzyl ät hyl end latainphenoxy pr opy Ipanio il 1 In Es *ur£e wl« in Beispiel IO beschrieben gearbeitet. Jedoch wurde die Phenoxyessigsäure durch Phencocybutt er säure und es wurde i^K^Dibensyl gewonnen» (Gewinnι 50,3 %) ElemontaronalyRet

göfuruSent C 62,10 £, H 6.58 g W 8,82 $

theoretisch berechnet für (⁰IS¹¹^a⁰S³*2 C 6a_#ö3 #» H 6,42 ?ί, Ii 8,43 £

Es Hurdo wie InBc!spiel 10 besohriobtn geJirbeit*t» Jedoch wur* &en DichloracetoxyeuGQlnifiid und Phenoxyessic3Uure duroh KonoöhJLormoatoxyßuaeininiid und Phenaxybutterasure »rsetzt, und man erhielt da« ßleioha Produkt wie in Beispiel 12.

Beispiel 14

M, H * -Dibenzyiathylendianin-^* (o-chlorphenyl) ·5-β» thyl· 4-isoxasolylpenielllin .

14,0 inl Trlätliylamin (0,1 Mol) wurden tropf envois· unter £18·» kühlung au einer Lusung von 11 »85 g 2-(o-<Jtoorphenyl)-5-oethyl«· 4-iaoxazolcarbonsauri» (0,05 Hol) und 17,0 g N-Dichloracetoxy-BUQOinlnid (0,075 Mol) In 30 ral Dinöthylformamid hinzubegeben· Dag Ocmiach Hess fnan unter Rühren auf einem Kievcmeaerbad l Stunde lang und dann bei Zicsaerteujperatur 3 Stunden lang reagieren» Dio Lösung wurde ZKcinfsil »it insgesamt 300 al Äthylaoetat extrahiert, anschlioBsend mit Vasssr, \ η NatriuaÄ»icarbonatlö3un.·»

109815/2258

BAD ORIGINAL

1 η Salzsäure und wiederuia V'acsar gewaschen* Die Lösung v?urdo über wasserfreiem Natriumsulfat entwässert«

Das Trocknungsmittel wurde auf titriert» und danach wurde Sthylacotatechioht 1» Vakuum eingödarapft und der KUekstand wurde in 25 ml Dlmathylfornaniid gelö3tj su dicsera wurd«n dann ö»5 S C-A^inopÄnlcillansUure (0,0? ReI) und 2_#45 g 2-Mathyliöidazol unter Ktihlen hlnsusefilgjt, xindi nan liosa die 3 Stunden lang taiteinand«r rcaiiiorcn. Die Reaktlcnslüeuni? 3ian über Nacht bei Zinraartetaporatur afcehan, «tollte den pH-Ifert int Eisrwaesorbad auf 2,0 ein und extrnhlerto mit 100 ml DlUthylUtliur, Die RUierlugung vrurdo dann nit JO r,il 1 η Natriumblearbonatlöflung extrahiert, und «■ wurden dazu 5»^ s M»N*· Pibenzyliithylendlanjlridiacatat In Wasser hinzugegeben. Nachdem nvui άΛΛ Hsftktlon&semlsch gclcüblt batta« wurde uer Ni«dercch]a^ abflltriiirt, und ea wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei wurde H^N'-DlbensylSthylendiauainO-iouwthyliaaxazolylpenloillin erhalten. Auebeutel 7#7 S (Qowlnni 45 Ji)
Schmelzpunkt ι 55 - 64°C
£1 oraentaranaly ee t

gefundoni C 58,25 $, H $#46 £, H 9»S5 Ji* Cl theoretisch berechnet fUr (C^^IMkSCl)

$> H 5,04 ^_# N 10,03 £, Cl

109815/2258

BAD OfSGlNM.

H*H* -DlbensylSt-hyisnd'iäinitt*C£*i3afchoKy*5_i4«dlöhlor*" fcswrissyX pfö ri ie ill lh

Ba fefurdte wie in B-sispiel 10 beschrieben. gearbeitet* .jedtie Phenoxyessigsäure* cSuroh «-^©1

G 56#03 Ji, H

5.5,65^ H 5#Ϊ9"^ ^ Wi9_: ^;^/ Gl' 0,15

. lponicililti'

Es wurde wie iä Beispiel' 14 besshi^vieben göar'boitöt,"'je<tooh wurde >-(o-ChXorphsnyl)*-i>-"BK?thyl-A-isoxaAolcar-bbnaaura durch S-i1thoity~l-napl5fchoesUure ersetzt, und man erhielt Η,ϊί¹-Dibeiir_tyläthylendiamin~2-äthoxy-1 -naphthylpenic illiii ♦ (G&tflnni 41,0 ^)
E lenient arana Iy se» . ·

gofundenr C 66,.-53 ^, H 6,11 %, N, 6,66 fj "theoretisch berechnet für <C_O AU^lUO₁-B) _o · C_ir JJ₀ ,-,M, , C 65,8$ iu H 6,05 $> M.6*01 ίδ :

IBgispisl. IJ

vri© iii Baispiel 10 boechriebön gearbeitet, ^~:·-ϊ;\~ . ■' ' °. ■' " ^ ■ BAD

dixrah C

und es Hurdo M>Nf^ty

erhalten. ,(Gewinns

gefundoät C 58,34 % 113φ $■' K .10_A37

■»

ii-ö- (earbobensoxyphenyl alan

Ea Httrdo wie in BoispioX 10 beschrieben gearbeitiefc, jedoch v/urdo dia Pft^noxyessigeKuiö durch » und es wurde {{»!!'

aminop&nioi 1 lansHure arhaiten*

gefunden« C 64,69 $* K 6,06 ^, Η 9*00 öh berechnet für (^c

C 64,J7 ^, H 5,99 5ί» η 9,07

Boiapiel 19

W,H^f -DlbenzylSthylendiaroin-öaminopenicillansäure

Ea vrurd«* wie in Beispiel 10 beeohrloben eearboitot» Jüdoch wurdo die Phisnoxyssaigjcäur© durch Caröobensoxysarln ersetzt_# und ee wurde H,N'-DibonzylUthyleiidiamin-i>-

rylJ-siTiinopeniulHanaHura eriiaXtöru (Qe 109815/2258 , BAO-OfUGlNAL

-41-

6α,? -JS),

C 5?»?) 2, U 6,1? £, K 9,92 theoreticeh berechnet fUr (C,«&,·.!*,CyS

C 53,03 ^* K 6,09 ^>-H-IOiO

Es wurde «la In B-2isi>lol IO bösehpleben gaai'bsitüt, Vr'urdö die phenoxyessigsäure -.duysh'-CarOobeaaoxyaluiiin. β-r sstst, und es mzrd© ii^i'-DiösnayläthyXöriöiariiiR-u-fa-arbo benzoxyalaaylJ-aiaiiiopealcIXiaaaSiire "erhalten,''{ßevi-1xuar

gefunden» C: 60,4.5 %· H-'6,Ol 5ί, Η 10,61

" theoretlso'h bereclmefe für C,_f^,ii,0gS)₂ *

C 59*87 ^_a H 6,09 ^* H 10,34

ίί,ϊί¹-pibsnsyl äthyleMiamin-6-rayrl stoylaminopcni c i llari-

»Kur«

Ea.-wurde'wie in Beispiel 10 beaslipiebön gearbeitet, Jedoch -wurde.die Phenoxyessissäurö durch.>iyristins'iuro ersotst, ■ und ©s wurda M,H^f-Dibsn2ylilthyl©ndiarain-6~myrlstoylftralnope η ic Älaxvßiiura erhalten. (Gewinnt 55 ·4 ^)
Kl^raentaranalynoί

■gefundeni. C 65,83■$, 118,03 %, N, 7,59 ^

._% /1098 1 5/22 58

i?s wurdö isls in BGlispiöl 10

vmrdö öle !''herioxyensigBMiIi¹Q durcfh ce i<ur*de I*.,K*-SibsaajrliifchjjrXeiKliasiin-ö-awinopöiil erhfiXten. (Gewinn t 62,0 %),

$₉ H 8»

C 6*.,6&'^₁₁ Il 8,45>, N ö;Vö

Es vmrdo wio in Bsispiol 10 basfthri-eben gcarbflit^t. ie t'iürde die Hienoxysssisaäuro durch Capro-iisUupö ergstat, es wurde Ιί,Κ*•»DibensyXUtl^lendiaiain-ö-caprcyls.siinopcni sHare erhalten (Gewimu 53,0 %).

gefunden* C 61,^3 $_t ti f>Hb ^, H 2^B ^ theoretisch borechnot für (C-A₀K₀C₁S)^ * C-^-ϊί;^

C 60,81 ?„ « 7,3? ^. N 9

109815/^258

Claims (1)

1. Patentanspruch

   Verfahren Kur Herstellung einer Verbindung nit Sovureamid-3indun3, die der allgemeinen Formel

   entsprich"':;, worin R₀ einen Aminosäurerest zusammen mit -GO-G-ruppe oder einen Benzyl--, Aminobensyl-,-.Pi pietliyl-, Pheno^cyätliyl-, Pheno:rr/propyl-, ^-(O-G

   , J-Plienyl-i^-Metiiyl-, (X -Hetiio-y-Jj-^-Biclilorobeiizyl-, 2-iitlL0x,7-l-iTap]ibyl-, Kyristoyl-, Lauroyl- oder Eapronyl-liest, und R_>: einen Aiiiinosäurerest -susanaen' mit -GQ-Gruppe oder einen Peiii silläiisäure-Iiest' bedeuten, dadurcli ••■je^ennnoicliriet, man eine Verbindung der all^eiieiiien Formel

   0-0%
   R₁-OO-O-I?"

   A GO-OII₂

   v;orin R-, ein Wasserstoffatom oder eine mono- oder disclilorsubstituierte niedere AlkylgrupxDe bedeui;et, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   R₀-GOOII

   IL₃ .'.-Ii-O „cloiohe Uedoutun^ wie rr.ivor a:ir;n ;ob.er. hat,. 109815/2258

   ^ BAD

   au einer Succinirnidenter-Verbiiidmm- der allgemeinen i'ornel

   CO-GE₂ Rp-GO-0-ΙΓ f ~~- ,

   GO-GH₂

   worin R₂ de zuvor angegebene Bedeutung liat, umsetzt, und ^

   danach diese Suecinimid-Verbindung mii; einer Verbindung

   der folgenden allgemeinen Formel ·..' -

   v/orin R- die zuvor angegebene Bedeutung Iiat, zur Realctioii bringt Und zu dem gewünseilten Produlcb der ersten allgemeinen Formel umsetzt.

   109815/2258 _{BAD 0Rie},NAU