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Bes chre ibun
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Die Erfindung betrifft die neue Verbindung 3',4'-Dideoxyparomomycin,
die als antibakterielles Mittel gegen gram-positive, gram-negative Bakterien und
gegen Protozoen wirksam ist.
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Das Herstellungsverfahren umfaßt die Sulfonylierung in 4'-Stellung
des bekannten 6,3',2",5",3"',4"'-Hexa-O-acetyl-6'-O-benzoyl-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycins,
wodurch das 4t-O-Sulfonylderivat erhalten wird. Durch Behandlung mit einer starken
Base wird 3',4'-ß-Epoxy-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin erhalten. Nach Reacylierung
der freien Hydroxylgruppen wird das Epoxyderivat mit Natriumacetat, Essigsäure und
Natriumacetat behandelt, wodurch 6,6',6",5",3"',4"'-Hexa-O-benzoyl-4'-deoxy-4'-jodo-penta-N-benzyloxyearbonylparomomycin
erhalten wird. Aus dieser Verbindung wird durch Umsetzung mit Methansulfonylchlorid
in Pyridin das entsprechende 6,6',2",5",3"',4"'-Hexa-O-benzoyl-3',4'-dideoxy-3'-enopenta-N-benzoyloxycarbonylparomomycin
erhalten. Die De-O-acylierung dieses Zwischenprodukts liefert 3',4'-Dideoxy-3'-eno-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin,
aus dem nach Hydrierung der 3',4' -Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und gleichzeitige
Entfernung der N-Schutzgruppen das gewünschte 3',4'-Dideoxyparomomycin erhalten
und gegebenenfalls in der Sulfatform isoliert wird.
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Die Erfindung betrifft Paromomycinderivate und Verfahren zu ihrer
Herstellung.
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Durch die Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel:
in Betracht gezogen, in der (1) R1 für eine Acyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder eine Bezoloxygruppe steht, R2 für eine Alkylsulfonyloxy-, Arylsulfnyloxy- oder
Aralkylsulfonyloxygruppe steht, R3 für ein Wasserstoffatom steht, X für eine Acylgruppe
mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Bezoylgruppe steht Y für eine Bezoylgruppe
steht und Z für eine Bezyloxycarbonylgruppe steht, oder (2) R1 und R3 miteinander
eine Epoxygruppe darstellen, R2 für ein Wasserstoffatom steht, X und Y gelich sind
und Wasserstoffatome, Acylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Bezoylgruppen
darstellen und Z für eine Bezyloxycarbonylgruppe steht, oder
(3)
R? für eine Hydroxygruppe steht, R2 für ein Jodatom steht, R3 für ein Wasserstoffatom
steht, X und Y gleich sind und Acylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Benzoylgruppen
bedeuten und Z für eine Benzyloxycarbonylgruppe steht, oder (4) R1, R2 und R3 und
die Kohlenstoffatome, an die sie angefügt sind, eine Vinylengruppe darstellen, X
und Y gleich sind und Wasserstoffatome, Acylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder Benzoylgruppen bedeuten und Z für eine Benzyloxycarbonylgruppe steht, oder
(5) alle Gruppen R1, R2, R3, X, Y und Z Wasserstoffatome sind.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus 6'-O-Benzoyl-6,3',2",5",3"',4"'-hexa-O-(C2-C5-acyl
oder -benzoyl)-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycinen hergestellt werden. Diese
Ausgangsmaterialien können ihrerseits aus Paromomycin, einem natürlichen Aminoglycosid-Antibiotikum
(US-PS'en 2 916 485 und 3 065 147) nach dem Verfahren gemäß der GB-PA 7 919 778
oder aus dem gleichen Vorläufer unter Verwendung von Benzoylimidazol in Chloroform
bei kürzerer Reaktionszeit und mit vergleichbarer Ausbeute hergestellt werden. Die
Herstellung, die ebenfalls unter den Rahmen dieser Erfindung fällt, wird in dem
folgenden Reaktionsschema erläutert. Darin bedeutet A eine Acyl- oder Benzoylgruppe,
Bz eine Benzylgruppe, Ph eine Phenylgruppe und R einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest.
| al,oocah 3 Q 1 r, s 7 0 |
| MHCOOEL; |
| BzOOCIIP |
| A o--;P---K ACH2 |
| AOC I 4 t |
| BZOOCHNCHz 2 ½;;Ä; |
| BzOOCNH CA o L'Ze g ng |
| Ci3 OCCPh |
| c |
| NHCO( |
| (1> HC003z |
| 2\MLo |
| 0 |
| O {l2 0MÜ$flz Nl?CO |
| ¼ CA |
| 0 |
| L sv: \ NHCOZ |
| B z (2) |
| D. |
| t 20H ½ |
| a pr |
| zoaa NHCUaL;z |
| > cS O wr NHCOOBz |
| B200CHN H2 | ?COOBz |
| BzOOCNH ° |
| (3) $ |
| 0 |
| qt | HCOGBz |
| Llgb |
| Ar oS1 NhCOO |
| LO F OA |
| BZOOCilN 21 ß / s OA |
| 4/" oA |
| BzOOCN-E O |
| Nal |
| \N a 1 |
| C)I3C0011 3044970 |
| \ holz (5) |
| 110 <5) |
| AO ABZO 0 N;lCCOBz |
| ODiH CS NIl CoOt3 z |
| Ao-szooCHNC CA |
| BzOOCNH CH2CA |
| J |
| 0 |
| NHCOOtiz |
| BzOOCNH :)1C<X)O z |
| BzOOCNH | X |
| BzOOCNH0 NHCOOBz |
| AO 7% lic(oD z |
| oM |
| AO |
| oc. CA |
| BzOOCHNCHz <6) |
| AO CA |
| BzOOCNH 0 |
| BzOOCNH CI |
| B: rke |
| o |
| 112C11 Base |
| (7) | A lHC008z |
| ii y½oCHNH20 C1H2 katalytische |
| katalytische |
| OH |
| BzOCNfI O \ Hydrierung |
| \J go |
| yHo NH2 |
| OH |
| HOX %< OH ; |
| HO 1 |
| HO Cli |
| OCH20 2 |
| 11 N{H |
| 2li2,N011 (8) |
Die Herstellung umfaßt die Sulfonylierung der einzigen freien
Hydroxylgruppe (in 4'-Stellung) des Ausgangsmaterials (1), wodurch das 4'-O-Sulfonylderivat
(2) erhalten wird. Die Reaktion wird unter Verwendung eines Alkylsulfonylhalogenids,
eines Aralkylsulfonylhalogenids oder eines Arylsulfonylhalogenids, vorzugsweise
von Methylsulfonylchlorid, p-Brombenzolsulfonylchlorid, p-Toluosulfonylchlorid,
Bezylsulfonylchlorid oder Trifluormethylsulfonylchlorid, in Gegenwart einer Base,
vorzugsweise von Pyridin, durchgeführt. Die Umsetzung der Verbindung (2) mit einer
starken Base, geeigneterweise Natriummethoxid, in Methanol oder Chloroform liefert
das Schlüsselzwischenprodukt (3), in dem die Hydroxygrupen nicht geschützt sind
und die Stellungen 3 und 4' in einem Oxiranring beteiligt sind. Dies ergibt die
Möglichkert von selektiven Modifikationen in solchen Stellungen. Um die Epoxygruppe
in eine Methylengruppe umzuwandeln, werden die freien Hydroxygruppen der Verbindung
(3) erneut durch eine Veresterungsreaktion geschützt, wodurch das Epoxyderivat (4)
erhalten wird, das mit Natriumjodid, Essigsäure und ihrem Natriumsalz behandelt
wird. Diese Behandlung bewirkt eine Öffnung des Oxiranrings, wodurch die J Jodhydringruppierung
in der Verbindung (5) erhalten, wurde Das 3',4'-ungesättigte Derivat (6) wird aus
der Verbindung (5) durch Umsetzung mit Nethansulfonylchlorid in Pyridin und nachfolgendes
Erhitzen hergestellt.
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Die De-O-acylierung der Verbindung (6) liefert 3',4'-Dideoxy-3'-eno-penta-N-benzyloxycarbonylpaomomycin
(7). Die Hydrierung der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und die Entfernung
der N-Schutzgruppen werden durch katalytische Hydrierung, geeigneterweise durch
eine katalytische Transferhydrogenolyse in Gegenwart von 10% Palladium auf Holzkohle
erzielt, wodurch 3',4'-Dideoxyparomomycin (8) erhalten wird.
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Dieses Produkt kann durch Ionenastauscher-Säulenchromatographie gereinigt
und in die Sulfatform umgewandelt werden.
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Die massenspektrometrischen Werte (Felddesorption) zeigen durch Fragmentation
an, daß sich beide Deoxygenierungsstellen im Ring A befinden.
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3',4'-Dideoxyparomomycin ist als antibakterielles Mittel gegen gram-positive
und gram-negative Bakterien und gegen Protozoen wirksam. Der geradeste Weg zur Verbesserung
des Spektrums der antibakteriellen Aktivität von natürlichen Aminoglycosid-Antibiotika
ist es gewesen, die Stellen der enzymatischen Inaktivierung zu entfernen oder sterisch
zu behindern. Es wird angenommen, daß die Hydroxygruppe in 3'-Stellung in den Aminoglycosid-Antibiotika
gegenüber einer enzymatischen Inaktivierung durch resistente Bakterienstämme gebildete
Pho sphotransferaseenzyme empfindlich sind und daß die 4'-Hydroxygruppe auch eine
enzymatische Inaktivierung durch O-Nucleotidylierung erfährt (vgl. Kirk-Othmer "Encyclopedia
of Chemical Technology", Band 2, 3. Auflage, 1978, durch John Wiley and Sons, Inc.).
Es wird erwartet, daß die Entfernung dieser Hydroxygruppen ein breiteres Aktivitätsspektrum
ergibt, obgleich keine Bindung an diese theoretischen Erwägungen erfolgen soll.
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Durch die Erfindung wird daher weiter ein Arzneimittel zur Verfügung
gestellt, das 3',4'-Dideoxyparomomycin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz
davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger
enthält.
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BioloFische Aktivität In der folgenden Tabelle I ist die antibakterielle
in-vitro-Aktivität, getestet nach der Reihenverdünnungsmethode im festen Medium,
angegeben. Die Aktivität von 3',4'-Dideoxyparomomycin ist niedriger als dieJenige
von Paromomycin, doch
schließt sein Spektrum E. coli K12-R148,
AFH(3s)II-Erzeuger und S. epidermidis PS109, @AD(4')-Erzeuger, welche beide hochparomomycinresistent
sind, ein.
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Die therapeutische Aktivität wurde gegenüber Paromomycin subkutan
bei Mäusen getestet, die experimentell mit S. aureus Smith und Shigella flexneri
infiziert worden waren.
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Dideoxyparomomycin zeigt (Tabelle II) eine geringfügig niedrigere
Aktivität als Paromomycin gegenüber einer Staphylocoocusinfektion. Andererseits
ist bei einer Shigella-Infektion die Aktivität fast dreimal höher.
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Die Verbindung 3',4'-Dideoxyparomoycin ist im Hinblick auf ihre starke
Resistenz gegenüber den zwei Aminoglycosid-inaktivierenden Enzymen, die in der bakteriellen
Population weit verbreitet sind, und wegen seiner ausgezeichneten BioverfUgbarkeit
sehr interessant.
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Tabelle I In-vitro-Aktivität von 3 4' -Dideoxyparomomycin gegenüber
Paromomycin Stamm MHK-Werte (p g/ml) 3',4'-Dideo*y- Paromomycin paromomycin E. coli
K 12 12,5 6,2 " K112(1) >200 >200 " K12-R148(2) 25 >200 II K12-R55(3) 12,5
6,2 S. aureus 209 P 1,55 0,7 S. epidermis PS 109(4) 1,55 >200
(1)
APH (3') I-Erzeuger (2) APff (3') II-Erzeuger (3) AAD (2")-Erzeuger (4) AAD (4')-Erzeuger
Tabelle II Therapeutische Aktivität bei experimentell infizierten Mäusen Stamm ED5
(mg/kg) (Base) 3',8 ideoxy- Paromoparomomycin mycin S. aureus Smith 0,4 0,25 S.
flexneri 9,9 28,8 Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Alle Temperaturangaben
sind in °C ausgedrückt.
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Beispiel 1 Hexa-O-acetyl-6 -O-benzovl-4'-0-p-brombenzolsuifonyl-penta-N-benzyloxycarbonylparomoycin
2 g 6,3',2",5",3"',4"'-Hexa-O-acetyl-6'-O-benzoyl-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin,
hergestellt gemäß der GB-PA 7 919 778, wurden in 20 ml Methylendichlorid aufgelöst
und die Lösung wurde mit 4 ml Triäthylamin und 0,1 g 4-Dimethylaminopyridin versetzt.
1 g p-Brombenzolsulfonylchlorid in 3 ml Methylendichlorid wurde zu der eiskalten
Lösung zugesetzt. Nach 2 h bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch 4 Tage lang bei Umgebungstemperatur
gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Chloroform
aufgelöst, mit O,5N-Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser in dieser
Reihenfolge gewaschen. Die organische
Lösung wurde getrocknet und
eingedampft' wodurch 2,5 g RUckstand erhalten wurden. Die Reinigung durch präparative
TLC-Analyse auf Silicagelplatten lieferte 1,5 g der in der überschrift genannten
Verbindung (Ausbeute 65%) in reiner Form.
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Die Verbindung hat einen Rf-Wert von 0,35 bei der TLC-Analyse im Lösungsmittelsystem
Toluol/Äthylacetat (Volumenverhältnis 1 : 1) (Rf-Wert des Ausgangsprodukts: 0,20).
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Beispiel 2 3',4'-ß-Epoxy-penta-N-benzyloxycarbonylparomoycin Zu einer
Lösung von 1,1 g der im Beispiel 1 hergestellten Verbindung in 11 ml ethanol wurden
11 ml 0,5N-methanolische Natriummethoxidlösung gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 h
lang bei Raumtemperatur geruhrt und mit Wasser versetzt. Nach einer Extraktion mit
Äthylacetat wurde die wäßrige Phase zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde
in Wasser wieder aufgelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte
wurden mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand
wurde aus Aceton/Diäthyläther ausgefällt, wodurch 0,72 g rohes Produkt erhalten
wurden. Die Reinigung durch Silicagel-Säulenchromatographie bei Elution mit Chloroform/thylacetat/Methanol
(Volumenverhältnis 40 : 25 : 9) lieferte 0,45 g der in der Uberschrift angegebenen
Verbindung (Ausbeute 60%) in reiner Form mit einem Rf-Wert von 0,26 bei der TLC-Analyse
im Lösungsmittelsystem Chloroform/Äthylacetat/Methanol (Volumenverhältnis 40 : 24
: 9). Fp 126 bis 1280, [aJ25 + 30,6 (c 1,044 CHCl3), NMR-Spektrum (60 IlHz, CD3COCD3)#
: 3,15 (2H, s, Oxlranringprotonen).
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Elementaranalyse: Berechnet für C63H73N5O23: C% 59,66 H% 5,80 N% 5,52
Gefunden: 59,02 5,75 5,44
Beispiel 3 Hexa-O-acetyl-6'-O-benzoyl-4'-O-methansulfonyl-penta-N-benzyloxycarbonvlparomomvcin
Zu einer Lösung von 13 g 6,3',2",5",3"',4"'-Hexa-O-acetyl-6'-O-benzoyl-penta-N-benzyloxycarbonylparomycin
in 260 ml wasserfreiem Pyridin wurden 4,6 ml Methansulfonylchlorid gegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde 2 h lang bei 40 bis 500C gerührt. Bei Umgebungstemperatur
wurden 30 ml Wasser zugesetzt und die Lösung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde
mit Wasser versetzt und nach Extraktion mit Chloroform wurden die organischen Extrakte
mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde
aus Chloroform/Diäthyläther/n-Hexan wieder ausgefällt, wodurch 13,5 g der in der
tiberschrift genannten Verbindung (Ausbeute 99%) in genügend reiner Form für die
weiteren Umwandlungen erhalten wurden. Fp 125 bis 1300, Icr + 27,8 (c 1,024 CHCl3),
NMR-Spektrum (60 MHz, CDCl3)6: 2,8 (3 H, s, CH3S03-).
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Elementaranalyse: Berechnet für C83H93N5033S: C% 57,93 H% 5,44 N%
4,07 S% 1,8 Gefunden: 57,47 5,40 4,00 1,5 Beispiel 4 3',4'-ß-Epoxy-penta-N-benzyloxycarbonylparomycin
13 g der im Beispiel 3 hergestellten Verbindung wurden in 130 ml Chloroform aufgelöst.
Zu der eiskalten Lösung wurden 25 ml einer 1,45N-methanolischen Natriummethoxidlösung
tropfenweise gegeben. Die Lösung wurde 1,5 h lang bei 0o gerührt und sodann mit
Kochsalzlösung versetzt. Das Gemisch wurde
mit Athylacetat extrahiert.
Die organischen Extrakte wurden mit Salzwasser und Wasser gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wurde als weißes amorphes Pulver (9 g) aus Aceton/Diäthyläther
wieder ausgefällt. Die Reinigung durch präparative HPLC-Analyse auf einer Silicagelsäule
unter Elution mit Chloroform/Äthylacetat/Methanol (Volumenverhältnis 40 : 25 : 9)
lieferte 5 g reines 3',4'-ß-Epoxy-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin (Ausbeute
52%).
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Beispiel 5 3',4'-ß-Epoxy-hexa-O-benzoyl-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin
Zu einer eiskalten Lösung von 770 mg der in den Beispielen 2 und 4 hergestellten
Verbindung in 10 ml wasserfreiem Pyridin wurde Benzoylchlorid (1,5 ml) gegeben.
Nach 1 h bei 0° wurde das Gemisch 24 h bei Raumtemperatur geruhrt. 3 ml Wasser wurden
zugesetzt und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand
wurde in Chloroform aufgelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Die Wiederausfällung aus Ch1oroform/Diäthyläther/n-Hexan ergab 765 mg der in der
Überschrift genannten Verbindung (Ausbeute 66%) in reiner Form mit einem Rf-Wert
von 0,43 bei der TLC-Analyse (Silicagel) im Lösungsmittelsystem Toluol/Äthylacetat
(Volumenverhältnis 60 : 40).
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Beispiel 6 6,6',2",5",3"',4"'-Hexa-O-benzoyl-4'-deoxy-4'-jodo-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin
760 mg der im Beispiel 5 hergestellten Verbindung wurden in 14 ml Aceton aufgelöst.
Zu der Lösung wurden 300 mg Natriumjodid,
25 mg Natriumacetat und
0,4 ml Essigsäure gegeben.
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Das Gemisch wurde 7 h lang am Rückfluß erhitzt, sodann wurde das Lösungsmittel
bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst, mit
Nasser gewaschen und getrocknet. Beim Eindampfen des Lösungsmittels blieben 705
mg der in der Überschrift genannten Verbindung (Ausbeute 86%) in genügend reiner
Form für die nachfolgende Umsetzung zurück.
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Beispiel 7 6,6',2",5",3"',4"'-Hexa-O-benzoyl-3',4'-dideoxy-3'-eno-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin
Methansulfonylchlorid (0,25 ml) wurde zu einer eiskalten Lösung von 700 mg der im
Beispiel 6 hergestellten Verbindung in 7,5 ml trockenem Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 45 min lang am Rückfluß gekocht und sodann im Vakuum konzentriert. Nach Verdünnen
mit Wasser wurde es mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden mit Natriunthiosulfatlösung
und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
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Der Rückstand wurde durch präparative TLC-Analyse (Silicagel) gereinigt,
wodurch 375 mg der in der Überschrift genannten Verbindung (Ausbeute 58%) in reiner
Form erhalten wurden.
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Die Verbindung hatte einen Rf-Wert von 0,34 bei der TLC-Analyse (Silicagel)
im Lösungsmittelsystem Toluol/Äthylacetat (Volumenverhältnis 70 : 30). Der Flecken
vergilbte sofort nach Besprühen mit einer kalten 1%igen Kaliumpermanganatlösung.
NMR-Spektrum (60 MHz, CDCl3) 6: 5,8 (2 H, m, olefinische Protonen).
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Beispiel 8 3',4'-Dideoxy-3'-eno-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin
770
mg der im Beispiel 7 hergestellten Verbindung wurden in 14 ml 0,05N-methanolischer
Natriummethoxidlösung aufgelöst und das Gemisch wurde 10 h lang bei Umgebungstemperatur
gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von festem Kohlendioxid und Wasser plötzlich
abgebrochen und die Lösung wurde zur Trockene eingedampft. Zu dem Rückstand wurde
Wasser gegeben und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden
mit Wasser gewaschen und eingedampft, wodurch 245 mg Rohprodukt erhalten wurden.
Die Reinigung durch präparative TLC-Analyse (Silicagel) unter Verwendung von Chloroform/Äthylacetat/Methanol
(Volumenverhältnis 40 : 25 : 9) als Elutionsmittel ergab 135 mg der in der Überschrift
genannten Verbindung (Ausbeute 55) in reiner Form. Dieses Produkt hatte einen Rf-Wert
von 0,24 bei der TLC-Analyse (Silicagel) im gleichen Lösungsmittelsystem.
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Beispiel 9 Qw,4'-Dideoxyparomomycin Zu einer Lösung von 130 mg der
im Beispiel 8 hergestellten Verbindung in 14 ml 80%igen Äthanol wurden 1,4 ml Cyclohexen
und 230 mg 10% Palladium auf Holzkohle gegeben. Das Gemisch wurde 1 h lang am Rückfluß
gekocht, filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch 55 mg Rückstand erhalten wurden.
Das Rohprodukt wurde auf einer Säule aus Amberlite CG 50 (NH4+-Form, 150 bis 75
µ m) gereinigt, mit Wasser gewaschen und mit steigenden Konzentrationen von Ammoniak
(0,05- bis 0,2N) eluiert, wodurch 30 mg der in der Überschrift genannten Verbindung
(Ausbeute 49%) erhalten wurden. Das Produkt (freie Base) wurde in die Sulfatform
umgewandelt, indem 0,2N-Schwefelsäure mit einem pH-Wert von 6 zugegeben wurde und
aus Aceton wieder ausgefällt wurde. Das Produkt war bei der TLC-
Analyse
(Silicagel) im Lösungsmittelsystem Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak (Volumenverhältnis
1 : 3 : 2) homogen und es hatte einen Rf-Wert von 0,35. Das Massenspektrum (Felddesorption)
(freie Base) zeigte einen Peak bei m/e 584 (NH+) und Fragmente bei 424 und 455,
was darauf hinweist, daß beide Deoxygenierungsstellen sich im Ring A befinden.
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Ende der Beschreibung.