DE2929058A1

DE2929058A1 - Anorganische salze von trimethylammoniumderivaten der polyenmakrolide, insbesondere anorganische salze von methylestern dieser derivate, und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2929058A1
Application number: DE19792929058
Authority: DE
Inventors: Edward Prof Ing Chem Borowski; Elzbieta Troka Dipl Ing Bylec; Barbara Stefanska Dr Delewska; Emilia Cybulska Dr Dutkiewicz; Leonard Falkowski; Jerzy Dr Ing Golik; Andrzej Dr Ing Jarzebski; Pawel Dr Ing Kolodziejczyk; Jan Dr Ing Zielinski
Original assignee: Politechnika Gdanska
Current assignee: Politechnika Gdanska
Priority date: 1978-07-19
Filing date: 1979-07-18
Publication date: 1980-01-31
Also published as: PL122884B1; BE877661A; FR2431508A1; JPS591718B2; NL177409B; NL177409C; PL208519A1; FI792252A; JPS5517388A; FI71747B; YU163179A; HU179569B; CH647788A5; RO76051A; US4294958A; BG41658A3; FR2431508B1; NL7905502A; ES482590A1; DE2929058C2

Description

SCHIFF ν. I-UNER STREHL SCHOBEL-HOPF EBBINGHAUS FINCK

BESCHREIBUNG

Die Erfindung betrifft anorganische Salze von Trimethylammoniumderivaten der Polyenmakrolide, insbesondere anorganische Salze der Methylester dieser Derivate der allgemeinen Formel 1,

R-N(CH,)

I ■

COOCH,

worin R den Rest des Polyenmakrolids mit methylsubstituierter Carboxylgruppe, X ein Anion eines anorganischen Salzes, wie Methylsulfat, Sulfat, Chlorid, Phosphat, bedeutet oder der allgemeinen Formel 2,

worin R den Rest des Polyenmakrolids ohne die Carboxylgruppe bedeutet, und X die oben angegebene Bedeutung hat, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Antibiotika aus der Gruppe der Polyenmakrolide finden einen umfangreichen Einsatz bei der Behandlung von Mykosen bei Menschen und Tieren, sowie bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von Pilzinfektionen.

Bisher bekannt ist eine Reihe von Polyenmakrolidderivaten mit einigen physikalisch-chemischen Eigenschaften, welche die der Ausgangsantibiotika übertreffen. Bekannt ist zum Beispiel ein Komplex des Amphoterizin B mit Natriumdesoxycholat, N-Acylderivate - US-PS 3 244 590, Methylester hydrogenchloride -

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"⁵" 292905B

Mechlinski W., Schaffner CP., J. Antibiot., 25, 256/1954, Kondensationsprodukte mit Formaldehyd - FR-PS Hr. 41 272, oder mit oxydierten Polysachariden - BE-PS 620 619, und N-Glykosilderivate - BE-PS 787 531.

Ein Nachteil der oben beschriebenen Derivate besteht darin, daß die Verbesserung der physikalisch-chemischen Eigenschaften meistens die anderen Eigenschaften dieser Verbindungen negativ beeinflußt, wobei im Falle von N-Acylderivaten eine wesentliche Verminderung der antimykitischen Aktivität erfolgt, und die Estersalze sehr unbeständig sind.

Aus der DE-OS 2 706 156 ist der Erhalt von Ν,Ν,Ν-Trimethylderivaten des Amphoterizin B, Nastatin und Nykoheptin mit unsubstituierter Carboxilgruppe bekannt, wobei deren Struktur nicht nachgewiesen wurde. Gleichzeitig sind diese Verbindungen wasserunlöslich, was deren Anwendung unmittelbar in Lösungen unmöglich macht.

Die anorganischen Salze von Trimethylammoniumderivaten der Polyenmakrolide, Insbesondere von anorganischen Salzen der Methylester dieser Derivate sind durch die Formel 1 gekennzeichnet, Worin R den Rest des Polyenmakrolids mit mit Methyl substituierter Carboxylgruppe und X das Anion eines anorganischen Salzes, wie Methylsulfat, Sulfat, Chlorid, Phosphorat, bedeuten, oder durch die allgemeine Formel 2, worin R den Rest des Polyenmakrolids ohne die Carboxylgruppe bedeutet, und X die oben angegebene Bedeutung hat.

Das Verfahren zur Herstellung der anorganischen Salze der Trimethylarnmoniumderivate der Polyenmakrolide, insbesondere von anorganischen Salzen der Methylester dieser Derivate der allgemeinen Formel 1, worin R den Rest des Polyenmakrolids mit mit Methyl substituierter Carboxylgruppe und X ein Anion eines anorganischen Salzes, wie Methylsulfat, Sulfat, Chlorid, Phosphat, bezeichnet, oder der allgemeinen Formel 2, worin R^f den Rest des Polyenmakrolids ohne die Carboxylgruppe bezeichnet, und X die oben angegebene Bedeutung hat, ist gekennzeichnet

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dadurch, daß man das Polyenmakrolid in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Lö'sungsmittelmischung bei Raumtemperatur und unter kontinuierlichem Rühren mit Dimethylsulfat in Anwesenheit eines Neutralisationsmittels versetzt, alles reagieren läßt und danach das Produkt aus dem Reaktionsmedium mit Äthyläther isoliert, in Butenol auflöst, mit Wasser durchwäscht, unter vermindertem Druck verdickt und mit Äthyläther das Endprodukt der allgemeinen Formel 1, d.h. Trlmethylamraonium-methylsulfat von Methylester des Polyenmakrolids, oder das Endprodukt der allgemeinen Formel 2, d.h. Trimethylammoniummethylsulfat des Polyenmakrolids ausgeschieden wird, das danach gegebenenfalls in bekannter Weise in andere anorganische Salze Übergeführt wird.

Als Polyenmakrolide werden vorzugsweise Nystatin, Polyfungin, Amphoterizin B, Candizidin, Priraerizin, Trichomyzin, Levorizin, Rhiraozidin, Perimyzin, Candidin und Aureofazin eingesetzt. Als organische Lösungsmittel werden zweckmäßig Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und aliphatisch^ Alkohole mit Kettenlänge von 01...05 angewendet.

Als Neutralisationsmittel wird insbesondere Natriumhydrogensulfat angewendet.

Enthält das Antibiotikummolekül eine aromatische aromatische Aminogruppe, erfolgt eine Substitution mit einer oder zwei Alkylgruppen. Zu solchen Antibiotika gehört Levorin, Candizidin, Trichomyzin.

Die durchgeführten Untersuchungen haben gezeigt, daß die erfindung3gemäß vorgeschlagenen Alkylierungsbedingungen ausreichend mild sind, um nicht zum Abbau des Antibiotikums zu führen. Unter den in der Literatur beschriebenen Alkylierungsbedingungen würde die Wirkung des Dimethylsulfats eine öxfnung des Makrolidrings bewirken, eine Abspaltung des ZucKerrestes und einen Abbau des Polyenchromophors und im Erf >nis den Verlust der biologischen Aktivität.

909885/0840 BAD ORIGfNAL

Die antimykotische und hämolytische Aktivität in vitro der DMS-Derivate von Antibiotika im Vergleich mit den Ausgangssubstanzen ist in der beiliegenden Tabelle dargestellt.

Die Struktur der erhaltenen Derivate wurde in spektrometrischen Verfahren nachgewiesen. Als Beispiel wird ein Verfahren zur Identifikation des Candizidinderivates angeführt, das im Ergebnis der Alkylierung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mit Dimethylsulfat, und das nachstehend DMS-Candizidin genannt wird.

Unter den Bedingungen der Acidolyse wird der Mykosaminrest befreit. Die im Ergebnis der Spaltung der 0-Glykosidbindung durch Einwirkung von verdünnten Säurelösungen auf das DMS-Candizidin erhaltene Substanz wurde als Ν,Ν,Ν-Trimethylmycosamin identifiziert.

Die Struktur dieser Verbindung wurde auf Grund der Spektralanalyse ermittelt, und zwar des in der Desorptionstechnik mit dem Feit.(Grundion, das bei m/e = 206 ein Massenion zugleich ist) ausgeführten Spektrums, und des Spektrums der protonenmagnetischen Resonanz (Signal bei S = 3»68 kennzeichnend für mit Stickstoffatom verbundene Methylgruppen, mit Intensität dreimal höher als jene des Signals bei δ =1,68, kennzeichnend für drei Protonen der Methylgruppe in der Position 6 des Aminozuckers).

Ein Beweis für die Anwesenheit der Esterbindung im Molekül des Antibiotikumderivats ist die Anwesenheit eines Absorptionsbands im Infrarotspektrum bei V = 1730 cm beim gleichzeitigen Fehlen eines Carboxylatioribandes, kennzeichnend für das Ausgangsantibiotikum bei V = 1590 cm . Die Absorptionsspektra, innerhalb des Bereiches der sichtbaren und der ultravioletten Strahlung, von Candizidin und dessen Derivat unterscheiden sich nur unbedeutend in der Intensität.

Die Lagen der Absorptionsmaxima und die Oszillationsstruktur sind hingegen identisch. Dies beweist eine unveränderte Struk tur des Polyenchromophors in dem DMS-Derivat.

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In dem Spektrum der protonenmagnetischen Resonanz des persilierten DMS-Candizidins wurde die Anwesenheit von Bändern bei ο = 3,65 und ο = 3,03, welche für Wasserstoffe der Methoxyl- und der N-substituierten Methylgruppe kennzeichnend sind, festgestellt. In wässrigen Lösungen von Basen wird aus dem Candizidin p-Aminoacetophenon abgespalten, aus dem DMS-Candizidin hingegen - N-Dimethyl-, N-Methyl- und unsubstituiertes p-Aminoacetophenon in Molverhältnissen 3:5:2.

Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Derivate besteht in ihrer vollständigen Vasserlöslichkeit und gleichzeitiger hoher antimykotischen Aktivität und vorzüglicher selektiver Toxizität in vitro im Verhältnis zu Ausgangsantibiotika.

Die anorganischen Salze der Trimethylammoniumderivate von PoIyenmakroliden, insbesonders anorganische Salze der Methylester dieser Derivate und das Verfahren zu deren Herstellung erläutern die nachstehend gegebenen Beispiele.

Beispiel I

-InZ

2,0 g Polyfungin mit EJ⁷" = 800 bei 304 nm werden in 20 ml

1 cm

einer Mischung von Dimethylformamid mit Methanol im Verhältnis 1 : 1 gelöst, wonach 2 g Natriumhydrogencarbonat zugegeben werden und 2 ml Dimethylsulfat eingetropft wird. Das Ganze wird bei Raumtemperatur über 10 Stunden gerührt. In dieser Zeit wird alles Antibiotikum praktisch durchreagiert. Danach wird unter vermindertem Druck bei Zugabe von Äthyläther, Methanol abgedampft und ein Niederschlag ausgefällt; dem werden 50 ml Butanol zugegeben. Das Ganze wird von dem nicht gelösten Natriumhydrogencarbonat abgeschleudert und die Lösung in Butanol zweimal mit 20 ml Wasser durchgewaschen. Die Butanolfraktion wird azeotrop mit Wasser unter vermindertem Druck bis auf ein Volumen von etwa 15 ml eingedickt, wonach mit Äthyläther der Methylester des Trimethylaminsalzes von Polyfungin ausgeschieden wird.

Nach zweifachem Durchwaschen, nacheinanderfolgend mit Äthyläther

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und Hexan, wird das Derivat im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 1,6 g Methylester des N,N,N-Trimethylammoniumsalzes von Polyfungin mit E^ „„ = 700 bei 304 nm_y was 80 % der theoretischen Ausbeute darstellt.

Beispiel II

20 g Nystatin mit e!, „_ = 860 bei 304 nm werden in 50 ml Methanol aufgelöst. Danach werden 2 g Natriumhydrogencarbonat zugegeben und 2 ml Dimethylsulfat, eingetröpfelt» Das Ganze wird bei der Temperatur von 25°C über 4 Stunden gerührt. Der weitere Verfahrensgang erfolgt wie in Beispiel I beschrieben«

Erhalten werden 1,3 g Methylester des Ν,Ν,Ν-Trimethylammonium-

1%
salzes von Nystatin mit E^ = 760 bei 304 nm, was 75 % der theoretischen Ausbeute darstellt.

Beispiel III

1,0 g Amphoterizin B mit E^ ~ 1420 bei 382 nm werden in 20 ml einer Mischung von Dimethylformamid mit Methanol im Verhältnis 10 : 1 aufgelöst, wonach 1 g Natriumhydrogencarbonat zugegeben und 1 ml Dimethylsulfat eingetropft wird. Das Ganze wird bei einer Temperatur von 15°C über 24 Stunden gerührt.

Der weitere Verfahrensgang erfolgt wie in Beispiel I beschrieben.

Erhalten werden 0,9 g Methylester des Ν,Ν,Ν-Trimethylammoniumsalzes von Araphoterizin B mit e]^ = 900 bei 382 nm, was 90 % der theoretischen Ausbeute ausmacht.

Der erhaltene Niederschlag wird in Gegenstromverteilungsverfahren in dem System: Chloroform : Methanol : Wasser (2:2:1) verteilt. Erhalten werden 0,3 g Methylester des Ν,Ν,Ν-Trimethylammoniumsalzes von Amphoterizin B mit E^_m = 1400 bei 282 nm.

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ORIGINAL INSPECTED Beispiel IV

1 g Candidin mit E^jJ = 820 bei 383 nm wird in 20 ml einer Mischimg von Dimethylacetamid mit Methanol im Verhältnis 10 : aufgelöst. Danach werden 1 g Natriumhydrogencarbonat zugegeben und 1 ml Dimethylsulfat eingetropft.

Das Ganze wird bei einer Temperatur von 20⁰C über 15 Stunden gerührt.

Der weitere Verfahrensgang erfolgt wie in Beispiel I beschrieben.

Erhalten werden 0,5 g Methylester des Ν,Ν,Ν-Trimethylammoniumsalzes von Candidin mit E^£_m = 550 bei 383 nm, was 80 96 der theoretischen Ausbeute entspricht.

Das erhaltene Produkt wird im Säulenchromatographieverfahren auf mit Wasser vorgesättigtem Kieselgel, im System: Chloroform : Methanol : Wasser (20 : 10 : 1) gereinigt. Erhalten werden 2,0 g Candidinderivat mit E^_m = 850 bei 378 nm.

Beispiel V

1 g Trlchorayzin mit E^j = 450 bei 378 nm wird in 20 ml einer Mischung aus Dimethylacetamid und Methanol im Verhältnis 10:1 aufgelöst, wonach 1 g Natriumhydrogencarbonat zugegeben werden und 1 ml Dimethylsulfat eingetropft wird. Das Ganze wird bei 20⁰C über 15 Stunden gerührt.

Der weitere Verfahrensgang erfolgt wie in Beispiel I beschrieben. Erhalten werden 0,6 g DMS-Trichomyzin mit E^ = 560 bei 378 nm.

Beispiel VI

1 g Pimaryzin mit E<jJ = 960 bei 304 nm wird in 2 ml Methanol aufgelöst, danach werden 1 g Natriumhydrogencarbonat zugegeben und 1 ml Dimethylsulfat eingetropft. Das Ganze wird bei 25°C über 15 Stunden gerührt. Der weitere Verfahrensgang läuft wie in Beispiel I beschrieben ab.

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ORIGINAL INSPECTED

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Erhalten werden 0,85 g Methylester des Ν,Ν,Ν-Trxmethylammoniumsalzes von Pimaryzin mit b!M = 700 bei 304 nm, was 80 % der theoretischen Ausbeute entspricht.

Beispiel VII

1 g Levorin mit E^_m = 800 bei 378 nm wird in 20 ml einer Mischung von Dimethylformamid mit Methanol im Verhältnis 10 ί 1 aufgelöst, wonach 1 g von Natriuoshydrogencarbonat zugegeben wird und 1 ml Dimethylsulfat eingetropft wird. Das Ganze wird bei 20⁰C über 15 Stunden gerührt. Der weitere Verfahrensgang ist in Beispiel I beschrieben.

-JO/

Erhalten werden 0,7 g von DMS~Levorin mit Ei^_n, = 600 bei 304 nm, was 70 % der theoretischen Ausbeute ausmacht.

Beispiel VIII

•ίο/

1 g Rhimozydin mit E^_cm = 600 bei 304 nm wird in 20 ml einer Mischung von Dimethylformamid mit Methanol im Verhältnis 10 ; aufgelöst, wonach 1 g Natriumhydrogencarbonat zugegeben wird und 1 ml Dimethylsulfat eingetropft wird. Das Ganze wird bei 20⁰C über 15 Stunden gerührt.
Der weitere Verfahrensgang erfolgt wie in Beispiel I beschrieben.

Erhalten werden 0,8 g Methylester des Ν,Ν,Ν-Trimethylammonitunsalzes von Rhimozydin mit E.. ^ = 560 bei 304 nm, was 80 % der theoretischen Ausbeute entspricht.

Beispiel IX

-in/

0,1 g Perimyzin mit Έ\⁷° = 650 bei 380 nm werden in 2 ml einer Mischung von Dimethylacetamid mit Methanol im Verhältnis 10 : aufgelöst, wonach 0,1 g Natriumhydrogencarbonat zugegeben werden und 0,1 ml Dimethylsulfat eingetropft wird. Das Ganze wird bei 20⁰C über 10 Stunden gerührt und weiter wie in Beispiel I beschrieben behandelt.

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Erhalten werden 0,05 g N,N,N~Trimethylammoniumsalz von Perimyzin mit E^ = 600 bei 380 nm, was 50 % der theoretischen Ausbeute ausmacht.

Beispiel X

AOl

1 g Aureofazin mit E,j£_m = 800 bei 378 nm wird in 20 ml einer Mischung von Dimethylformamid und Methanol im Verhältnis 10:1 aufgelöst, wonach 1 g Natriumhydrogencarbonat zugegeben wird und 1 ml Dimethylsulfat eingetropft wird. Das Ganze wird bei 20⁰C über 20 Stunden gerührt und weiter wie in Beispiel I beschrieben behandelt.

Erhalten werden 0,7 g DMS-Aureofazin mit eIJv = 760 bei 378 nm, was 65 % der theoretischen Ausbeute entspricht.

Beispiel XI

19Ä
0,1 g Candlzidin mit E₁£ = 400 bei 378 nm werden in 5 ml einer Mischung von Dimethylformamid und Methanol im Verhältnis 10 : aufgelöst, wonach 0,1 g Natriumhydrogencarbonat zugegeben werden und 0,1 ml Dimethylsulfat eingetropft wird. Das Ganze wird bei 20⁰C über 15 Stunden gerührt und weiter wie in Beispiel I beschrieben behandelt.

Erhalten werden 0,04 g DMS-Candizidin mit E^ = 560 bei 378 nm, was 45 % der theoretischen Ausbeute ausmacht.

Beispiel XII

-loZ

1 g Mykoheptin mit E^_ffl = 700 bei 378 nm wird in 20 ml einer Mischung von Dimethylacetamid und Methanol im Verhältnis 10:1 zugegeben und 1 ml Dimethylsulfat eingetropft. Das Ganze wird bei 20°C über 15 Stunden gerührt und weiter wie in Beispiel I beschrieben behandelt.

Erhalten werden 0,8 g Methylester des Ν,Ν,Ν-Trimethylammoniuinsalzes von Mykoheptin mit E^_ffl = 680 bei 378 nm, was 85 % der theoretischen Ausbeute entspricht.

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Tabelle,

Antimykotische und hämolytische Aktivität von Polyenmakroliden und deren Derivaten

Antibiotikum ^IC50 ^EH50

(rach/ral) (mcg/ml)

Primarizin DMS Primarizin

Polyfungin DMS Polyfungin

Nystatin
DMS Nystatin

Rhimozidln DMS Rhliaozldin

Amphoter!ζin B DMS Ainphoterizin B

Mykoheptin DMS Mykoheptin

Candidin
DMS Candidin

Candizidin DMS Candizidin

Aureofazin DMS Aureofazin

Levorin
DMS Levorin

Trichorayzin DMS Trichomyzin

Perimyzin
DMS Perimyzin

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1	100
1,7	400
0,08	20
0,15	120
0,1	50
0,25	100
1,5	30
2,5	50
0,03	5
0,08	5
0,05	15
0,2	65
0,054	20
0,15	70
0,005	2,5
0,005	15
0,005	0,35
0,003	15
0,007	2,5
0,009	20
0,005	3
0,01	10
0,002	5
0,003	12

worin:

DMS - ein anorganisches Salz des Methylester des Trimethylammoniumderivats des Polyenmakrolids oder ein anorganisches Salz des Trimethylammoniumderivats des Polyenmakrolids bedeutet,

ICcq - die Konzentration der Substanz, welche die 50-prozentige Hemmung von Wachstum der Zellen von Saccharomycee cerevisiae auf flüssigem Nährboden bewirkt, ermittelt spektrophotometrisch bei Λ = 660 nm nach 24-stündiger Inkubation bei einer Temperatur von 28°C, bedeutet,

EH™ - die Konzentration der Substanz, welche unter Normalbedingungen in 50 % das Ablösen von Hämoglobin bewirkt, ermittelt spektrophotometrisch bei X = 550 nm, bedeutet.

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Claims

W.ä LTE SCHIFF ν. FÜNER STREHL SCHÜBEL-HOPF EBBINGHAUS FlNCK MARIAHILFPLATZ 2*3, MÖNCHEN 9O POSTADRESSE: POSTFACH 95 OI 6O1 D-8OOO MÖNCHEN 85 Politechnika Gdanska Gdansk-Wrzeszcz, ul. Majakowskiego 11/12 Polen PROFESSIONAL REPRESENTATIVES ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE KARL. LUDWIQ SCHIFF (1964-1978) DIPL. CHEM. DR. ALEXANDCR V. FÜNER PIPL. ING. PELTER STRCKL DIPL. CHEM. DR. URSULA SCHÜBEL-HOPF DIPL. INQ. DIETER EBBINQHAUS OR. ING. DIETER FINCK TELEFON (O89) 4S3OB4. TELEX S-23 66E AURO L> TELEGRAMME AUROMADCPAT MÜNCHEN DEA-19566 18. Juli 1979 Anorganische Salze von Trimethylammoniumderiyaten der Polyenmakrolide, insbesondere anorganische Salze von Methylestern dieser Derivate; und Verfahren zu deren Herstellung PATENTANSPRÜCHE

1. Anorganische Salze von Trimethylammoniumderivaten von Polyenmakroliden, insbesondere anorganische Salze von Methylestern dieser Derivate der allgemeinen Formel 1

R-N COOCH

+
X

worin R den Rest des Polyenmakrolids mit mit Methyl substituierter Carboxylgruppe und X ein Anion eines anorganischen Salzes, wie Methylsulfat, Sulfat, Chlorid, Phosphat, bedeutet, oder der

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allgemeinen Formel 2 R-N

worin R'den Rest des Polyenmakrolids ohne die Carboxylgruppe bedeutet, und X die oben angegebene Bedeutung hat.

2. Verfahren zur Herstellung von anorganischen Salzen der Trimethylammoniumderivate von Polyenmakroliden, insbesondere von anorganischen Salzen der Methylester dieser Derivate der allgemeinen Formel 1

R -

COOCH^

worin R den Rest des Polyenmakrolids mit mit Methyl substituierter Carboxylgruppe und X ein Anion eines anorganischen Salzes wie Methylsulfat, Sulfat, Chlorid, Phosphat, bedeutet, oder der allgemeinen Formel 2

R -

worin R¹ den Rest des Polyenmakrolids ohne die Carboxylgruppe bedeutet, und X die oben angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet , daß man das Polyenmakrolid in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Lösungsmittel-Mischung bei Raumtemperatur und unter kontinuierlichem Rühren mit Dimethylsulfat in Anwesenheit eines Neutralisationsmittels

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einsetzt, das Ganze reagieren läßt und danach das Produkt aus dem Reaktionsmedium mit Äthyläther isoliert, unter vermindertem Druck eindickt und das Endprodukt mit Äthyläther der allgemeinen Formel 1, d.h. das Methylsulfat des Methylesters des Trimethylammoniumderivats des Polyenmakrolids, oder das Endprodukt der allgemeinen Formel 2, d.h. Methylsulfat des Trimethylanunoniumderivats von Polyenmakrolid ausscheidet und danach gegebenenfalls in bekannter Weise in andere organische Salze überführt.

3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Polyenmakrolid Nystatin, Polyfungin, Amphoterizin B, Candizidin, Primarizin, Trochomyzin, Levorizin, Rhimozidin, Perimyzin, Candidin oder Aureogazin verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Lösungsmittel Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder aliphatische Alkohole mit einer Kettenlänge von 01...05 verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Neutralisationsmittel Natriumhydrogencarbonat verwendet.

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