DE2622638C2 - Rifamycin-Verbindungen - Google Patents

Rifamycin-Verbindungen

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Farmitalia Carlo Erba SRL
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • C07D498/20—Spiro-condensed systems

Description

I o
10
CH3
15
(I)
20
H3C O
worin X eine Cyclohexyl-, 2-Butyl- oder 3-Pentylgruppe ist, erhältlich durch Umsetzung der Rifamycinverbindung der Formel II
CH3CH3 HO I I is
O H3C
Il
CH3-C-O
H3CN
CH3O XJ OH O
H3C I I NH
^ W
M M
NH2
H3C O
30
CH3
rensvarianten zur Herstellung der neuen Rifamycin-Verbindungen entstehen stets Substanzen mit der obigen allgemeinen Formel I. Die Strukturformel ist dementsprechend berichtigt worden.
Die erfindimgsgemäßen Rifamycin-Verbindungen besitzen eine hohe Wirkung gegenüber Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien und insbesondere gegenüber Mycobacterium Tuberculosis.
Diese Verbindungen sind Pulver mit einer Farbe von orange-gelb bis zu rot-violett; sie sind in den meisten organischen Lösungsmitteln löslich, wie in chlorierten Lösungsmitteln, in Alkohol, Estern und Äthern, und teilweise löslich in aromatischen Kohlenwasserstoffen; die Verbindungen nach der allgemeinen Formel I sind gewöhnlich in wäßrigen Lösungen mit einem pH zwischen 7 und 7,8 löslich.
Die erfindungsgemäßen Rifamycin-SV-Veibindungen können nach unterschiedlichen Verfahren erhalten werden. Gemäß einem ersten Verfahren werden die Rifamycin-Verbindungen gemäß der aügemeinen Forme! I mittels Umsetzung einer Verbindung der Formel II erhalten in Gegenwart von Essigsäure und Zink oder Eisen mit einem Aldehyd der Formel
X-CHO
worin X wie vorstehend definiert ist.
Die Verbindung der Formel II ist in der DE-OS 26 20 782.9 der Anmelderin beschrieben.
Gemäß einem anderen Verfahren können die Rifamycin-SV-Verbindungen I durch Umsetzung des 3-Aminorifamycins-S der Formel III
CH3CH3
35
OD
40
in Gegenwart von Essigsäure und Zink oder Eisen m:t. einem Aldehyd der Formel
X-CHO
worin X wie oben definiert ist.
45
Die Erfindung betrifft neue Rifamycin-SV-Verbindungen mit hoher antibiotischer Wirkung mit der obigen allgemeinen Formel I.
Diese Substanzen sind erhältlich durch Umsetzung der Rifamycin-Verbindung der Formel II in Gegenwart von Essigsäure und Zink oder Eisen mit einem Aldehyd der Formel X-CHO, worin X wie oben definiert ist.
Die Anmelderin hat ursprünglich angenommen, daß bei der Umsetzung der Verbindung der Formel II in Gegenwart von Essigsäure, Zink oder Eisen hydrierte Produkte entstehen. Erst durch die Auswertung hochauflösender NMR-Spektren sowie Studium der Literatur über die Kondensation von ähnlichen Diaminen mit Aldehyden ergab sich, daß der neu entstehende Heterozyklus aromatisiert ist. Auch bei den anderen Verfah-
CH3
(ΠΓ)
50 in einem Lösungsmittel, wie Äthern und aromatischen Kohlenwasserstoffen mit gasförmigem Ammoniak, und einem Aldehyd der Formel
X-CHO
worin X wie vorstehend definiert ist, erhalten werden.
Die Verbindung der Formel III ist in der DE-PS 16 70 377 und ein Verfahren zu deren Herstellung in der DE-OS 25 48 148 beschrieben.
Schließlich kann gemäß einem weiteren Herstellungsverfahren für die Rifamycin-SV-Verbindungen I eine Verbindung der Formel II in Gegenwart von Zink und Essigsäure mit einem Halogen-Derivat der Formel
X-CH2-HaI
umgesetzf werden, worin X die zuvor angegebene Bedeutung besitzt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
8 g 3-Amiro-4-desoxo-4-imino-rifamycin-S werden mit 1 g Zink, 5 ml Cyclohexanaldehyd, 30 ml Essigsäure und 15 ml Tetrahydrofuran umgesetzt. Nach 30 Minuten Rühren wird das nicht umgesetzte Zink abfiltriert und die Lösung in 600 ml 15 g Natriumsulfit enthaltendes Wasser eingetropft. Der erhaltene Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, bei 400C im Vakuum getroclcnet und in 100 ml Äthyläther aufgeschwemmt. Nach 30 Minuten Rühren wird der Äthyläther abfiltriert und der feste Rückstand in 70 ml Methylalkohol gelöst. Es werden 0,5 g Natriumascorbat und bis pH 7,2 eine l%ige Natriumhydroxydlösung zugegeben. Anschließend wird die Lösung in 300 ml Wasser eingetropft. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 400C im Vakuum getrocknet. Ausbeute 6 g einer Verbindung der allgemeinen Formel i. wt»i ji X Cyclohexyl ist. Das UV-Spektrütü iü McthäitüHüSüng Zeigt MäXimä bei tu UHu 300 nm. Dünns( hichtchromatogramme auf Kieselgurplatten (Chlorof )nn : Methanol 9:1) zeigen Rf-Werte von 0,23.
Beispiel 2 25 /„
Die erfindungsgemäßen Substanzen wurden weiterhin im Vergleich zu Rifampicin oral bei der Maus getestet. Die Werte für die akute Toxizität LD50 in mg/kg beträgt bei den Verbindungen mit R = Cyclohexyl und R = 2-Butyl 1750 mg/kg. Bei der Verbindung mit R = 3-Pentyl beträgt die LD50 870 mg/kg. Rifampicin hat unter diesen Bedingungen eine akute Toxizität von 1200 mg/kg.
Weiterhin wurde getestet die orale Absorptionsrate. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammenstellt.
Tabelle
Orale Absorption		 bei Mäusen (10 mg/kg) FUP
R Γ
^-max 		'max 184
102
107
94
Cyclohexyl
2-Butyl
3-Pentyl
Rifampicin		 17
12.5
13
14		 2
1.6
1,4
1
= Maximale Konzentration mcg/ml im Plasma.
= Zeitpunkt des Auftretens der maximalt η Konzentration in Stunden.
8 g 3-Amino-l-desoxo-4-imino-rifamycin-S werden mit 1 g Zink, 15 ml Tetrahydrofuran, 3,2 ml 2-Methylbutanal und 25 ml Essigsäure umgesetzt. Nach 60 Minuten Rühren bei 40° ·" wird das nicht umgesetzte Zink abfiltriert, die Lösung in 400 ml Äthy'äther gegossen und mit einer Phosphat-Pufferüösung mit pH 7,5 ausgezogen. Die wißrige Phase wird auf pH-Wert 3 angesäuert und mi;: Chloroform ausgezogen. Die Chloroformiösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dann verdampft und der Rückstand aus Äthyläther kristallisiert. Es werden 3,3 g eines Produkts der allgemeinen Formel I erhalten, worin X 2-Butyl ist. Das UV-Spektrum zeigt Peaks bei 306 und 416 nm.
Beispiel 3
8 g 3-Amino-4-desoxo-4-imino-rifamycin-S werden mit 1 g Zink, 15 nl Tetrahydrofuran, 3,5 ml 2-Äthylbutanal und 25 ml Essigsäure 30 Minuten bei Raumtemperatur umgesetzt. Das nicht umgesetzte Zink wird filtriert, die Lösun;.; in 500 ml 15 g Natriumsulfit und 1 g Ascorbinsäure onthaltendes Wasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 400C getrocknet. Es wird aus Äthyläther umkristalliiiert und 3,8 g eines Produkts der allgemeinen Formel I erhalten, worin X 3-Pentyl ist. Das UV-Spektrum zeigt i'eaks bei 306 und 417 nm.
Die erfindungsgemäßen Substanzen wurden im Vergleich zu Rifampicin untersucht. Die minimale Hemmkonzentration M HK in vitro gegenüber Staphylococcus aureus Smith und Sarc. Lutea ATCC 9342 beträgt bei allen drei erfindungsgemäßen Substanzen 0,005, während Rifampicin nur eine Hemmkonzentration von 0,001 aufweist. Gegenüber anderen Mikroorganismen, wie Bacillus subtilis ATCC 6633, Bacillus cereus ATCC 9634, Strept. faecalis ATCC 8043, Proteus mirabilis ATCC 25933, Älcalig. faec. ATCC 8748, Klebsieila pneumoniae ATCC 10031, Escherichia CoIi D und Pseudomonas aerug. ATCC 25619, sind die minimalen Hemmkonzentrationen der erfindungsgemäßen Substanzen vergleichbar mit der von Rifampicin.
FUP = Fläche unter der Plasmakurve (mcg/ml · h"1).
Aus diesen Werten geh* hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mit R = Cyclohexyl und 2-Butyl besser verträglich sind als Rifampicin. Alle drei Verbindungen werden gut oral absorbiert und liefern maximale Konzentrationen im Plasma, die mit denen des Rifampicins vergleichbar sind. Die Fläche unter der Plasma-Kurve hingegen ist bei allen drei Verbindungen größer als bei Rifampicin. Der Wert FUP ist ein guter Index für die Bioverfügbarkeit einer Substanz.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Rifamycin-SV-Verbindungen der allgemeinen Formel I
    CH3 CH3
    HO j I is
    O H3C
    Il
    CH3-C-O
    H3CX/'
    CH3O \T OH OH
    \/ H3C I I NH
DE2622638A 1975-05-20 1976-05-20 Rifamycin-Verbindungen Expired DE2622638C2 (de)

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ZA (1) ZA762989B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3100612A1 (de) * 1980-02-13 1981-12-03 Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20259 Milano Rifamycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK345977A (da) * 1976-09-30 1978-03-31 Archifar Ind Chim Trentino G rifamycinforbindelser og fremgangsmaade til deres fremstillin
GB1576886A (en) * 1977-04-20 1980-10-15 Lepetit Spa Rifamycin derivatives
CH633014A5 (en) * 1978-06-09 1982-11-15 Erba Farmitalia Rifamycin compounds
IT1201963B (it) * 1983-03-24 1989-02-02 Prodotti Antibiotici Spa Derivati delle rifamicine e procedimento per la loro preparazione
JPS61197941U (de) * 1985-05-30 1986-12-10
JP2005510534A (ja) * 2001-11-21 2005-04-21 アクティブバイオティクス インコーポレイティッド 標的化治療薬およびその使用
US7820652B2 (en) * 2003-09-24 2010-10-26 Activbiotics Pharma, Llc Regimen for the administration of rifamycin-class antibiotics

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL130099C (de) * 1963-10-11
FR208F (de) * 1964-07-31
CA930734A (en) * 1969-08-11 1973-07-24 Bickel Hans Antibiotically active rifamycin compounds and processes for their manufacture

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3100612A1 (de) * 1980-02-13 1981-12-03 Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20259 Milano Rifamycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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NO761705L (de) 1976-11-23
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PL101470B1 (pl) 1978-12-30
CS194763B2 (en) 1979-12-31
AU497327B2 (en) 1978-12-07
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YU121176A (en) 1982-08-31
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JPS554756B2 (de) 1980-01-31

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