FI60207B - Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiva 3-imidazo-rifamycinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiva 3-imidazo-rifamycinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI60207B FI60207B FI761392A FI761392A FI60207B FI 60207 B FI60207 B FI 60207B FI 761392 A FI761392 A FI 761392A FI 761392 A FI761392 A FI 761392A FI 60207 B FI60207 B FI 60207B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- filtered
- zinc
- solution
- substituted
- Prior art date
Links
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 title 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 106
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 57
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- -1 carbethoxycyclohexyl Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- SMPJCQGFZSDIHE-GVDHMVJUSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-26-amino-2,15,17-trihydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-6,23,27,29-tetraoxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(28),2,4,9,19,21,25-heptaen-13-yl] acetate Chemical compound O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C(N)=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O SMPJCQGFZSDIHE-GVDHMVJUSA-N 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 23
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- QBRFPWPICDILII-WVKYYCEASA-N 3-amino-4-iminorifamycin-s Chemical compound O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(N)=C(N)C1=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O QBRFPWPICDILII-WVKYYCEASA-N 0.000 description 22
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 8
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 5
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 5
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 5
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical class OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229940109171 rifamycin sv Drugs 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNNGUFMVYQJGTD-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanal Chemical compound CCC(CC)C=O UNNGUFMVYQJGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BYGQBDHUGHBGMD-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanal Chemical compound CCC(C)C=O BYGQBDHUGHBGMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035861 Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Human genes 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000802744 Homo sapiens Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Proteins 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- WTWBUQJHJGUZCY-UHFFFAOYSA-N cuminaldehyde Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 WTWBUQJHJGUZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHGMKSSBGDXIY-UHFFFAOYSA-N heptanal Chemical compound CCCCCCC=O FXHGMKSSBGDXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001893 (2R)-2-methylbutanal Substances 0.000 description 1
- ZYECOAILUNWEAL-NUDFZHEQSA-N (4z)-4-[[2-methoxy-5-(phenylcarbamoyl)phenyl]hydrazinylidene]-n-(3-nitrophenyl)-3-oxonaphthalene-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C=C1N\N=C(C1=CC=CC=C1C=1)/C(=O)C=1C(=O)NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZYECOAILUNWEAL-NUDFZHEQSA-N 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical group C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMPVYNJKWJGXEY-UHFFFAOYSA-N 1-phenyltetrazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 JMPVYNJKWJGXEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANWMNLAAFDCKMT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-formylphenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1C=O ANWMNLAAFDCKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OACPOWYLLGHGCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1C=O OACPOWYLLGHGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DYNFCHNNOHNJFG-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C=O DYNFCHNNOHNJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEHWVNPVEUVPMT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC(C=O)=CS1 AEHWVNPVEUVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N Magnesium peroxide Chemical compound [Mg+2].[O-][O-] SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N OOOOOO Chemical compound OOOOOO DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 1
- BTVYFIMKUHNOBZ-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin S Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4C(=O)C(=CC(=O)c4c3C2=O)NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C BTVYFIMKUHNOBZ-ZDHWWVNNSA-N 0.000 description 1
- BTVYFIMKUHNOBZ-ODRIEIDWSA-N Rifamycin S Chemical compound O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- AXMVYSVVTMKQSL-UHFFFAOYSA-N UNPD142122 Natural products OC1=CC=C(C=CC=O)C=C1O AXMVYSVVTMKQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N crotonaldehyde Chemical compound C\C=C\C=O MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N crotonaldehyde Natural products CC=CC=O MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- IDXVHCVIZRQSRA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-formylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC(C=O)C1 IDXVHCVIZRQSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- WPFVBOQKRVRMJB-UHFFFAOYSA-N hydroxycitronellal Chemical compound O=CCC(C)CCCC(C)(C)O WPFVBOQKRVRMJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000020075 ouzo Nutrition 0.000 description 1
- MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N oxaldehydic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C=O MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011110 re-filtration Methods 0.000 description 1
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/20—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
raSr^l m n«KuuLUTUfjulkaisu ^ηοηΊ ΜΑ LBJ (") UTLÄGGNINGSSICRIFT OUZO/ C (45) tti -y :;·;;ν u’:.y 10 LZ i -Ί
Patent :·? id-:*lat * (51) Kv.lk?/Int.CI.3 Q 07 D 498/18 SUOMI —FINLAND (21) p,t«"ttlh*k«'"u« — Pwentvweknlnf 761392 (22) Hakimispllvl — Anafikninpdif l8.05.76 " * (23) Alkuptlvt—GHti|h«Cad*| 18.05.76 (41) Tulkit |ulki*«k*l — Bllvtt offemlif 21 11 76 taMrtti- j. »kisurilrtllt».
Ptttnt- och ItglltcrityrelMn Ans6kan utltfd och utl.tkriftan publtcantd 31.08.8l (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Bejird prloritet 20.05.75
Italia-rtalien(lT) 5157 A/75 (71) Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Via Imbonati 2b, Milano, Italia-Italien(lT) (72) Leonardo Marsili, Milano, Vittorio Rossetti, Milano, Carmine PasquaTucci, Milano, Italia-Italien(lT) (7*0 Leitzinger Oy (5U) Menetelmä antibioottisesti aktiivisten 3-imidatso-rifaraysiini-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antibiotiskt aktiva 3-irnidazo-rifamycin-derivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä antibioottisesti aktiivisten 3-imidatso-rifamysiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on <rH3 iH3 ΗΟνΛΛΑι7 - Ot H,r YrtJ OH OH y CH3 y CH3I 1 J iti ch3°'Y' /yyNH 1 CH3 o 2 60207 jossa X on vety, alempi alkyyli, joka voi mahdollisesti olla hydrok-sisubstituoitu, alempi alkenyyli, joka sisältää 2 tai 3 hiiliatomia, sykloalkyyli, joka sisältää 3-6 hiiliatomia, sykloalkenyyli, joka sisältää 3-6 hiiliatomia, karbetoksisykloheksyyli, karboksyyli, fenoksiasetoksi, fenyyli, joka voi olla substituoitu 1-3 alemmalla alkoksilla, 1-2 halogeenilla tai alemmalla alkyylillä, yhdellä nitrolla, hydroksilla, karboksilla tai metyleenidioksilla, styryyli, morfoliino, pyridyyli, furyyli, tienyyli tai tiatsolyyli, jotka voivat olla substituoituja metyylillä, tetratsolyyli, joka voi olla substituoitu fenyylillä tai tianaftyyli, jolloin alempialkyyliryhmät sisältävät 1-9 hiiliatomia» Y on -H tai -COCH3.
Tällaiset yhdisteet ovat jauhemaisia värin vaihdellessa keltaisen-oranssista punaviolettiin, ne liukenevat useimpiin orgaanisiin liuottimiin, kuten kloorattuihin liuottimiin, alkoholeihin, estereihin, eettereihin ja liukenevat osittain aromaattisiin hiilivetyihin. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet liukenevat yleensä vesiliuoksiin, joiden pH on välillä 7 - 7,8, kun taas niiden hapetetut johdannaiset ovat veteen liukenemattomia.
Oheisen keksinnön mukaiset rifamysiiniyhdisteet voidaan valmistaa seuraavalla menetelmävaihtoehdoilla a)-c). Ensimmäisessä menetelmässä a) saadaan kaavan (I) mukaiset rifamysiiniyhdisteet saattamalla yhdiste, jonka kaava on ch3 ch3 h3c J J II17 YO? / 0H 0 Jh6 H3c I ?H 0 'l CH3 c h 3oJ (m) 1¾ 0 TY N”2
0__J NH
ch3 0 jossa Y on -H tai -COCH3 reagoimaan etikkahapon ja sinkin tai raudan läsnäollessa aldehydin kanssa, jonka kaava on 3 60207
X - CHO
jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä.
Kaavan (III) mukainen yhdiste on esitetty hakijan US-patentissa 4,017,481.
Toisessa menetelmässä b) saadaan kaavan (I) mukaiset rifamysiiniyh-disteet saattamalla 3-amino-rifamysiini s, jonka kaava on CH3 CH3 yofj Oh o i H3c I OH 0 l' ch3 (ET)
ch3 °y'C^k/k/N H
TY NH? o—f—il o ch3 o jossa Y on -H tai -COCH3 reagoimaan eetterissä tai aromaattisessa hiilivedyssä ammoniakkikaasun ja aldehydin kanssa, jonka kaava on
X - CHO
jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä.
Tämä kaavan (IV) mukainen yhdiste on esitetty saksalaisessa paten tissa 1,670,377 ja näiden samojen yhdisteiden valmistusmenetelmä on julkaistu saksalaisessa patenttihakemuksessa DOS 2,548,148.
4 60207
Lopuksi voidaan kaavan (I) mukainen rifamysiiniyhdiste valmistaa siten, että edellä määritelty kaavan (III) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan sinkin ja etikkahapon läsnäollessa halogeeni johdannaisen kanssa, jonka kaava on X-CH2-Hal jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä.
Oheisen keksinnön mukaiset rifamysiiniyhdisteet ovat voimakkaasti antibakteerisesti aktiivisia gram-positiivisia ja gram-negatiivisia bakteereita vastaan ja erityisesti Mycobacterium Tuberculosis-bak-teeria vastaan.
Yhdisteiden antibioottinen aktiivisuus ED50 (mg/kg) hiirissä
Keksinnön mukaan Staphylococcus Aureus valmistetut yhdisteet - p.o s.c.
Esim. 26 0.8 0.6 " 2 >0.8 >0.8 " 5 >0.8 >0.8
3-amino-rifamysiini S
(DE-1.670.377)_>_4_2^2_
Keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä on erittäin korkea anti-bakteerinen aktiivisuus. Seuraavassa taulukossa on esitetty esimerkkien mukaisten yhdisteiden minimiannokset kunkin taulukossa mainitun mikro-organismin kasvun estämiseksi. Taulukossa mainitut arvot tarkoittavat yhdisteiden pitoisuutta (mg/ml). Käytety lähtöaineet, joita muunmuassa on kuvattu suomalaisessa patenttihakemuksessamme 761176, saksalaisessa kuulutusjulkaisussa 1 670 377 sekä hakemusjulkaisussa 2 548 148 ovat osoittautuneet antibakteerisesti aktiivisiksi, mutta yhdisteet eivät absorboidu yhtä tehokkaasti kuin tämän hakemuksen mukaiset yhdisteet.
5 60207 H m h m m m . in i o o o
goi—lOOrH OOO
H * - - - - O CM CM O
wooooo e·^ r-· ο cm a a - W__ Q- o I-1 • in in g o o m o oool
•HiHinOOO CM CM CM CM I
tfi v v - ^ K . AAA
W o o o o o_in ** in Λ Λ Λ σι . in m g o o m •H i—i m o o o i
tn OOO I
W o o o o o m io m H cm H
oc
• in in H
g in o o in o --n o r-H o o o o en ***** ·* mmm *
[i] O o O O O CO 00 CM i—I ι-H rH O
r~ « g m h h m m o h m o tn o o o o o o bq «. * * * * m m m m - OOOOO σ 00 I—I I—1 1—1 I-H_O_ m • m m σ g r-l o o m Ή
•H o H O O O O
en * * * * * o o *
WOOOOO TT T}| rf CM CM σ O
sr cm • mm cm g o o m o h m o o o o tn*. * * * o o m *
WOrHOOO « If N H (M H O
en m . mm g m o o m o •H o r-l o o o o (/)%%·*·*.»» * pj ooooo o cm m • i—I H ^ M1 g m m o o h o
H O O O O O O
tn ....*** *.
W o o o o o cm en r-ι en σ m’ o
i—I
CM
• mm cm g m o o m o
-Γ-l O rH O O O O
CQ * ^ * *. ^ *» ω O O O O O CO CO CO <£> CT) LH o en tn •H -rl 3 •h en en hm •H 3 H O Φ -m (U en h . υ 3 · XI M 3 nj o υ
3 οι o» « υ <v 3 en M
en υ M 0) <U 3 3 3 -h 3 0) 3 -P 3 H »PHXJC Λ en en 3 3 m h · h υ q 3
33 h. oentyoj-Hg H
iH H · 4-1 P 3 -H *H M O · H H .C . ft Q) 0) rH O) Φ -Ö Λ •H -H ft υ <U Ό -P 3 Xl X! 3 o u υ 3 m m m o o α> υ o o 33P3+J OMrHHentn >i CQ « M W W CQ ft < « W ft 35 6 60207 ro
(N <N
• ITI (N
6 m in uo o tn o -h o o o o o o tn * * * * * m o o *
ω O O O O O_IP 00 00 H M (N_O
(N
(N
•
E ι-l tH m I
•h in o o o o l tn* * * * in cm o
[4 O rH O O O H· ID ro rH CM
tr. m »h in • in in o E m o o m o -h o >—i o o o o o en*·***·* o cm o * M O e O O O CM ID (N CM Λ H ° 03 r-1 m m • o o in E in ooo oooi
-H* * * * CM CM CM I
en o -h e o o h· io ro λ λ Λ w____ r*
I—I
• in in σ\
E m o o in rH
•h o m o o o o o tn***** o cm o *
[4 0 0 0 0 0 D CM Λ> CM O
ID r—I
• in in
E m ο ο rH
•H O rH O O O I
tn * * * * * ooo I
tJOOOOO ID O ro CM CM CM
in I—I in in cm • in o o in cm E o in ο ο ο o h * * * * * o in o in o tnooooo in rH CM rH CM I-H *
[4 ___O
H
• m in E m o o in
-Homooo o o I
tn**** ·* in cm cm I
Wooooo id co to h /s N
ro ι-Η ε
-H O O O O O O I
tn O CM CM CM CM CM CM I
[4 in cm *h rH ro Λ Λ Λ A A Λ cm in i—I in . in in o E m rH o O rH o
•H O O O O O O O
ui * * * * * in cm o *
[4 o O O O O H" LO CM rH Λ CM O
tn en H -H 3 rH tn m rH »h •Η P *H Q φ •P tl) tn rH . U nj .
λ p 3 to o υ 3 <y tv ta υ a) <o m vh ιλ o u o) a> ia ia ia -h ia <y p 4J ia rH uhhjgg λ tn en «3 3 ή rH * -h o Q 3 33 rH. <y w en α> ή g ε-ι
rH rH · MJ JJ 3 Ή Ή VH O
rH-Ηχ: *0. <U <U rH w a) »o Λ
•H -h CU O 0) Ό +J fl Λ ,G 3 O
uuovhvh p o u <y o <y υ (OfO+Jto+J o Vh rH rH tn tn >, <T rO i* r r m rr Λ 1^. * * * *5* 7 60207 ι—Ι m ε
-H m ι-t OOOOOO I
in m O - ·1 CN CN CN CN CN CN I
W h cn o o n· o ' ΓΟ
. CN
g m m in •H m O O H o m o m o o o o [Y| v k> «k ·» 1» LO lO 2 O O O O O_ro (N iH r-t_O_ σ\
<N
• m tn £ o o m i •H rH tn o o o ooo i
(fl 1 1 1 1 1 O (N CM (N
WOOOOO CTi CN Ν' /\ Λ Λ 00
(N . H
• m m iH
g m o o m o •H O rH o o o o o tn 2-11 m <N m ·» H O O O O O in i—1 Ν' Ν' Λ. rH o Γ' CN m m <h
. m o o m iH
g O rH O O O O
-h 2.12 o o in o en O O O O O lOlOlOCNfNrH - W__i_o
VO
cn m
. N
g in rH rH O O
-HOinOOiH O O CN o tn'.····1.'»· O O CN CN yl O 1
W O O O O O Hi—I 4 Λ CN O
m
CN
• m m ε m ooh
•H O H O O O OOI
tn v - k — - o cn cn I
W o o o o o m m oi in Λ Λ Ν' cn m m • m o o m
ε o H O O O OOO I
•H·'"»-» CN CN CN I
tn o o o o o Γ' m λ λ A
w._ tn tn •h h d
H 03 01 HM
H d H 0 ω h cd to h . Un}· •Q m d co o υ
dCDCDlOU Φ (OeoM
tnuMtua) n) ton) h n) a> 2 d H (0 H «HHjCC λ tnton5d<H h · h o o d
dd h. QjtntncDHB H
HH. 4J 4-> d H H M O
h h .e · a tutDr-'tncuO Λ •h ·η α o α> O+Jnj,Qj2d 0 u υ CO M H h o o 0) u cd u (0 (0 -P 10 -P O M H H to tO >1
CO 0Q cn U3 CO CQ ft < 1 W 0· X
8 60207
Seuraavassa, ei-rajoittavissa esimerkeissä on kuvattu eräitä yhdisteitä ja niiden valmistusmenetelmiä oheisen keksinnön tunnusmerkkien selventämiseksi.
Esimerkki 1
4-deoksi-2t-fenyyli-3,4-3lH-imidatso-rifamysiini-S
8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S liuotetaan 15 mitään tetrahydrofuraania, lisätään 5 ml bentsaldehydiä ja 25 ml etikka-happoa ja 1 g sinkkiä ja liuosta sekoitetaan 10 minuuttia. Reagoimaton sinkki suodatetaan ja reaktioliuos kaadetaan tipottain liuokseen, joka sisältää 20 g natriumsulfiittia 300 mltssa vettä. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa. Tuote kiteytetään uudelleen kloroformissa, jolloin saadaan 6,5 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH3, ja X on fenyyli. NMR-spektrissä (CDCI3) näkyivät seuraavat merkittävimmät piikit, /: 0,81; 0,92; 1,00; 1,9; 1,97; 2,14; 2,26; 3,02; 3,33; 3,47; 3,59; 3,77; 4,65; 4,75; 4,82; 4,93; 5,06; 5,15; 5,27; 6,22; 6,42; 6,58; ja 7,31 p.p.m, ja eroamattomat signaalit välillä 7,47 ja 8,25 p.p.m. käytettäessä sisäisenä standardina tetrametyylisilaa-nia. IR-spektrin (KBr) merkittävimmät piikit: 3460; 3360; 3190; 2970; 2930; 2880; 2830; 1710; 1670; 1640; 1600; 1575; 1550; 1528; 1460; 1410; 1370; 1320; 1255; 1242; 1215; 1192; 1160; 1150 (olake); 1125; 1095; 1060; 1050 (olake); 1020; 975; 945; 920; 880; 798; 780; ja 695 cm-1.
Elektroniabsorptiospektrissä metanoliliuoksessa esiintyvät piikit 435; 320 ja 265 nm.
Esimerkki 2 4-deoksi-2,-0-kloorifenyyli-3,4-3'H-imidatso-rifamysiini-S 8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 7 ml 2- 60207 klooribentsaldehydiä ja 30 ml 96-prosenttista etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Sekoitetaan 10 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen ylimääräinen sinkki suodatetaan ja suodos kaadetaan tipottain 300 ml:aan vettä, joka sisältää 20 g natriumsulfiittia ja jota voimakkaasti sekoitetaan. Liuos suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan uunissa 40°C:ssa. Tuote otetaan uudelleen 100 mitään ksyleeniä 80°C:ssa, suodatetaan kuumana ja suodatetaan uudelleen 3 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa. Suodos väkevöidään puoleen tilavuuteen ja annetaan kiteytyä jääkaapissa. Suodattamisen ja uunissa kuivaamisen jälkeen saadaan 6,1 g kaavan I mukaista tuo- . tetta, jossa Y on -COCH^, ja X on 2-kloorifenyyli. Elektroniabsorptio-spektrissä metanoliliuoksessa esiintyvät piikit 435 nm (ε ^ = 12900); 320(olake) nm ja 317 nm (ε , = 41700).
moi IR-spektrin (nujol) merkittävimmät piikit: 3375; 3225; 1730(olake); 1715; 1685; 1640; 1605; 1570; 1555; 1530; 1315; 1255; 1235; 1210; 1165; 1100; 1045; 1015; 970; 945; 920; 895; 880; 820; 795; 780; 725 ja 685 cm
Esimerkki 3 4-deoksi-2l-tienyyli-3,4-3'H-imidat9o-rifamvsiini SV
8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 3 g rautaa, 9 ml 2-tiofeenikarboksaldehydiä ja 30 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Sekoitetaan 15 minuuttia 35°C:ssa, minkä jälkeen ylimääräinen rauta suodatetaan ja suodos lisätään tipottain sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 20 g natriumsulfiittia 300 mltssa vettä. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan, minkä jälkeen se kiteytetään uudelleen isopropyylieetteristä, jolloin saadaan 5,1 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^, ja X on 2-tienyyli. NMR-spektrin (CDCl^) tärkeimmät piikit, /: 0,87; 1,00; 1,10; 1,20; 1,87; 1,98; 2,12; 2,27; 3,02; 6,22; 6,42; 6,61; 8,81; 12,50; 12,76 ja 13,95 p.p.m., sisäisenä standardina tetrametyylisilaani. Viimeiset neljä piikkiä häviävät deutaroidun veden läsnäollessa.
IR-spektrin (KBr), merkittävimmät piikit: 3500; 3460; 3350; 3180; 3120; 2970; 2930; 2880; 2830; 1715; 1670; 1640; 1600; 1560; 1525; 1480; 1460; 1410; 1370; 1315; 1255; 1240; 1230; 1210; 1185; 1165; 1145; 1125(olake); 1100; 1050; 1018; 973; 942; 900; 875; 830; 798: 755; 742; 722 ja 698 cm-1.
10 60207
Elektroniabsorptiospektrissä metanoliliuoksessa näkyvät piikit 440 ja 322 nm ja olake 335 nm.
Saattamalla 3-amino-4-deokso-4-mino-25-deasetyyli-rifamysiini S reagoimaan edellä olevan esimerkin mukaisesti saadaan tuotteena vastaava 2 5-deas e tyyli j ohdannainen.
Esimerkki 4 4-deoksi-3,4-3'H-lmidatso-rifamysiini SV
8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml dioksaania, 25 ml 96-prosenttista etikkahappoa ja 1,5 g trioksi-metyleeniä saatetaan reagoimaan keskenään. Pidetään 30 minuuttia 45°C:ssa, minkä jälkeen ylimääräinen sinkki suodatetaan, liuos kaadetaan 400 ml:aan vettä, joka sisältää 15 g natriumsulfiittia, ja saatu sakka suodatetaan. Kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa, minkä jälkeen tuote kiteytetään uudelleen metyylialkoholista, jolloin saadaan 3,6 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^, ja X on -H.
Elektroniabsorptiospektrissä metanoliliuoksessa esiintyvät piikit (410 nm (£mol = 15400) ja 300 nm (ε ^ = 24400).
Esimerkki 5 4-deoksi-2'-/(3,4-metyleenidioksi)-fenyyli/-3,4-4Ή-imisatso-ri f amysiini SV_ 8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä ja 6 g heliotropiinia, joka on liuotettu 10 ml:aan isopropyylialkoholia, ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan huoneen lämpötilassa 10 minuutin ajan. Ylimääräinen sinkki suodatetaan ja liuos kaadetaan 300 ml:aan vettä, joka sisältää 18 g natriumsulfiittia. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan uunissa 50°C:ssa.
Tuote kiteytetään uudelleen kloroformista, jolloin saadaan 4,9 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -C0CH3, ja X on 3,4-metyleeni-dioksifenyyli. Elektroniabsorptiospektrissä metanoliliuoksessa esiintyvät piikit 435 nm (£mol = 12900), 320 nm (ε ^ = 41900) ja 225 nm (cmol = 42400)*
Saattamalla 3-amino-4-deokso-4-imino-16, 17, 18, 19, 28, 29-heksahydro-25-deasetyyli-rifamysiini S reagoimaan samalla tavoin kuin edellä olevassa esimerkissä saadaan 25-deasetyyli-16, 17, 18, 19, 28, 29-heksahydrojohdannainen.
11 60207
Esimerkki 6 4-deoksi-2'-fenyyli-3/4-3'H-imidatso-rifanysiinl S
Esimerkin 1 mukaisesti saatua tuotetta liuotetaan 1,2 g 20 ml:aan dikloorimetaania. Liuokseen lisätään 0,5 g mangaanidioksidia, minkä jälkeen sitä sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Magnaanidioksidi suodatetaan ja liuos haihdutetaan. Saadaan 0,8 g kaavan II mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^, ja X on fenyyli. IR-spektrin (KBr) tärkeimmät piikit: 3460; 3180; 2970; 2930; 2180; 1710; 1665; 1635; 1595; 1525; 1500; 1470; 1455; 1420; 1370; 1305; 1255; 1195; 1180; 1150(oalke); 1120; 1075; 1060; 1035; 975; 950(ola-ke); 905; 835; 795; 780; 760; 705; 690 ja 660 cm-1.
Esimerkki 7 4-deoksi-2l-n.heksvyli~3,4-3,H-imidatso-rifamvsiini SV
8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 30 ml etikkahappoa ja 5,3 ml heptanaalia saatetaan reagoimaan keskenään. Sekoitetaan 10 minuuttia, minkä jälkeen reagoimaton sinkki suodatetaan ja saatu liuos lisätään tipottain liuokseen, joka sisältää 15 g natriumsulfiittia 350 ml:ssa vettä. Tuote kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa, minkä jälkeen se kiteytetään uudelleen etyylieetteristä, jolloin saadaan 3,5 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^, ja X on 1-heksyyli. Elektroniabsorptio-spektrissä metanoliliuoksessa näkyivät piikit 228, 304 ja 415 nm.
Esimerkki 8 4-deoksi-2'-sykloheksyyli-3,4-3'H-imidatso-rifamysiini SV
8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 5 ml syklo-heksaanialdehyidä, 30 ml etikkahappoa ja 15 ml tetrahydrofuraania saatetaan reagoimaan keskenään. Sekoitetaan 30 minuuttia, minkä jälkeen reagoimaton sinkki suodatetaan ja liuos kaadetaan 600 ml:aan vettä, joka sisältää 15 g natriumsulfiittia. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä, kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa ja suspendoidaan 100 ml:aan etyylieetteriä. Sekoitetaan 30 minuuttia, minkä jälkeen etyylieetteri erotetaan suodattamalla ja kiinteä aine liuotetaan 70 ml:aan metyylialkoholia. Lisätään 0,5 g natriumaskorbaattia, pH säädetään arvoon 7,2 1-prosenttisen natriumhydroksidiliuoksen avulla, minkä jälkeen saostetaan 300 ml:11a vettä. Tuote suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa. Saanto: 6 g kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Y on -COCH^ ja X on sykloheksyyli. Elektroniabsorptiospektrissä metanoliliuoksessa näkyivät piikit 415 ja 300 nm.
Esimerkki 9 12 60207
4-deoksi-2'- (3-pyridyyli)-3,4-3'H-imidatsorifamysiini SV
8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 5 ml nikotiinihappoaldehydiä ja 30 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Sekoitetaan 10 minuuttia, minkä jälkeen reagoimaton sinkki suodatetaan ja liuos lisätään tipottain 500 ml:aan vettä, joka sisältää 15 g natriumsulfiittia. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa.
Kiinteä aine käsitellään asetonilla, liukenematon kiinteä aine heitetään pois ja liuotin haihdutetan. Saatu jäännös liuotetaan kuumentamalla 100 ml:aan bentseeniä, minkä jälkeen se suodatetaan uudelleen sen jälkeen, kun sitä on pidetty muutama tunti +10°C:ssa.
Bentseeni haihdutetaan melkein kokonaan ja jäännös laimennetaan petrolieetterillä. Muutaman minuutin kuluttua liuos suodatetaan, jolloin saadaan 2,5 g kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Y on -COCH3, ja X on 3-pyridyyli.
Esimerkki 10
4-deoksi-2'-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-3,4-3,H-imidatso-rifamysiini SV
8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 6,5 g 3,4,5-trimetoksi-bentsaldehydiä ja 30 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Reaktio saatetaan loppuun kuumentamalla 20 minuuttia 50°C:ssa. Liuos suodatetaan ja 13 60207 lisätään tipottain liuokseen, joka sisältää 15 g natriumsulfiittia 400 ml:ssa vettä· Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa. Tuote liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään metyylialkoholia, laimennetaan 200 ml:11a etyylieetteriä ja uutetaan fosfaattipuskuriliuoksella pH-arvossa 7,5. Vesi faasi tehdään happameksi laimealla suolahapolla pH-arvossa 4, uutetaan kloroformilla, liuotin haihdutetaan ja tuote kiteytetään uudelleen ksyleenistä. Saanto: 2,7 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^, ja X on 3,4,5-trimetoksifenyyli.
Esimerkki 11 4-deoksi-2' (2-tianaftyyli)-3,4-3,H-imidatso-rifamysiini SV
8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 5 g 2-formiilitianafteenia ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reagoimaton sinkki suodatetaan ja liuos lisätään tipottain 500 ml:aan vettä, joka sisältää 15 g natriumsul-fiittia. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan 40°C:ssa tyhjiössä. Sen jälkeen tuote liuotetaan etyylieetteriin ja eetteriliuos uutetaan fosfaattipuskuriliuoksella pH-arvossa 7,5. Sen jälkeen vesifaasi tehdään happameksi pH-arvoon 3 ja uutetaan kloroformilla. Kloroformifaasi pestään vedellä ja kuivataan, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen sykloheksaanista, jolloin saadaan 3,2 g kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Y on -COCH^, ja X on 2-tianaftyyli. Elektroniabsorptiospektrissä metanoliliuoksessa näkyvät piikit 330, 345 ja 445 nm.
Esimerkki 12 4-deoksi-2(2-f luori-6-kloorifenyyli) -3,4-3' H-imidatso-rifamysiini SV __ 8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 4,5 g 2-fluori-6-klooribentsaldehydiä ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reagoimaton sinkki suodatetaan ja suodatettu liuos lisätään tipottain 500 ml:aan vesiliuosta, joka sisältää 15 g natriumsulfiittia. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa. Liuos uutetaan jatkuva-toimisesti etyylieetterillä ja eetteriliuos pestään fosfaattipuskuri-liuoksella pH-arvossa 7,5. Sen jälkeen vesifaasi tehdään happameksi pH-arvoon 3 ja uutetaan dikloorimetaanilla. Pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatiliä ja liuotin haihdutetaan. Tällöin saadaan 3,5 g 14 60207 kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Y on -COCH3, ja X on 2-fluori- 6-kloorifenyyli· Elektroniabsorptiospektrissä metanoliliuoksessa esiintyvät piikit 312 ja 425 nm.
Esimerkki 13 4-deoksi-2' - (2-f enoksietikkahappo) -3,4-3' H-imidatso-rifamysiini SV _______ 8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 5 g 2-formiili-fenoksietikkahappoa ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Sekoitetaan 20 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reagoimaton sinkki suodatetaan ja suodatettu liuos saostetaan 500 ml:aan vettä, joka sisältää 15 g natriumsulfiittia. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa. Tuotetta liuotetaan 150 mitään asetonia, liukenematon osa erotetaan suodattamalla ja laimennetaan 200 ml:11a etyylieetteriä. Suodatetaan uudelleen, minkä jälkeen liuotinseos haihdutetaan, jolloin saadaan 3 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^, ja X on 2-fenoksietikkahappo.
Esimerkki 14 4-deoksi-2' -/4- (2-metyyli) -tiatsolyyli/-3,4-3 'H-imidatso-rifamysiini SV_ 8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 3,5 g 2-metyyli-4-formiilitiatsolia ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen liuos suodatetaan ja laimennetaan 300 ml:11a etyylieetteriä. Saatu sakka liuotetaan 100 ml:aan etikkahappoa ja saostetaan uudelleen 300 ml:11a vettä. Suodattamisen jälkeen tuote pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 4,5 g kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Y on -COCH^, ja X on 2-metyyli-4-tiatso-lyyli. Elektroniabsorptiospektrissä metanoliliuoksessa esiintyvät piikit 315 ja 435 nm.
Esimerkki 15 4-deoksi-2'- (1-propeen-l-yyli)-3,4-3Ή-imidatsQ-rifamysiini SV
8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-25-deasetyyli-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 5 ml krotonaldehydiä ja 35 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Sekoitetaan 10 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reagoimaton sinkki suodatetaan ja suodos kaadetaan 500 ml:aan vettä, joka sisältää 15 g natriumsulfiittia. Saatu sakka suodatetaan ja pestään vedellä. Kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa, minkä jälkeen raaka tuote liuotetaan metyylialkoholiin, laimennetaan fosfaattipus- is 602 0 7 kuriliuoksella pH-arvossa 7,5 ja uutetaan bentseenillä. Vesifaasi tehdään happameksi pH-arvoon 2 laimealla suolahapolla ja saatu sakka suodatetaan ja pestään vedellä. Saadaan 3,7 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -H, ja X on 1-propen-l-yyli. Elektroniabsorptio-spektrissä metanoliliuoksessa näkyivät piikit 307, 375 ja 425 nm.
Esimerkki 16 4-deoksi-2'- (3-sykloheksenvyli)-3,4-3Ή-imidatso-rifamysiini SV
8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetra-hydrofuraania, 3,5 ml 3-syklohekseenialdehydiä ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään.
Sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen sinkki suodatetaan, suodatettu liuos kaadetaan 700 ml:aan vettä, joka sisältää 10 g natriumsulfiittia, ja saatu sakka suodatetaan ja eristetään.
Näin saadaan esimerkin 8 mukaisesti 3,3 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^/ ja X on 3-sykloheksenyyli. Elektroniabsorptiospek-trissä esiintyvät piikit 307 ja 417 nm.
Esimerkki 17 4-deoksi-21 - (o-hydroksifenyyli)-3,4-3'H-imidatso-rifamysiini SV
8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 5 ml salisyylihappoaldehydiä ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään.
Sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos käsitellään 200 ml:11a kloroformia, reagoimaton sinkki suodatetaan ja kloroformifaasi pestään natriumsulfiitin vesiliuoksella ja sen jälkeen vedellä. Kuivataan natriumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan, jolloin saadan 3,6 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^ ja X on 2-hydroksifenyyli. Elektroniabsorptiospektrissä metanoliliuoksessa esiintyvät piikit 333 ja 435 nm.
Esimerkki 18 4-deoksi-2 '-/5- (1-fenyyli) -tetrasolyyli/-3,4-3 'H-imidatso-rifamysiini SV ___ -___ 8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 5 g l-fenyyli-5-formiili-tetratsolia ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Pidetään 2 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reagoimaton sinkki suodatetaan ja suodatettu liuos lisätään tipottain 500 ml:aan etyylieetteriä.
Saatu kiinteä aine liuotetaan 500 ml:aan etyyliasetaattia ja liuos 60207 uutetaan fosfaattipuskuriliuoksella pH-arvossa 7,5. Vesifaasi tehdään happameksi pH-arvoon 3 ja uutetaan sen jälkeen uudelleen kloroformilla. Pestään lopuksi vedellä, minkä jälkeen tuote kuivataan natriumsulfaatilla ja liuos haihdutetaan, jolloin saadaan 2,7 g kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Y on -COCH^, ja X on 5(1-fenyyli)tetratsolyyli.
Esimerkki 19 4-deoksi-21 -(β -stvryyli)-3,4-3'H-lmidatso-rifamysilni SV
8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetra-hydrofuraania, 8 ml kanelihappoaldehydiä ja 30 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Sekoitetaan 10 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reagoimaton sinkki suodatetaan ja liuos lisätään tipottain 500 ml:aan vettä, joka sisältää 30 g natriumsulfiittia. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan uunissa tyhjiössä 40°C:ssa. Jäännös liuotetaan mahdollisimman pieneen metyyli-isobutyyliketonimäärään ja saostetaan sen jälkeen petrolieetterillä. Suodattamisen jälkeen saadaan 9 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^/ ja X on β-styryyli. Elektroniabsorptiospektrissä meta-noliliuoksessa esiintyvät piikit 325, 350 ja 437 nm.
Esimerkki 20 4-deoksi-2'-fenyyli-3,4-3'H-imidatso-rifamvsiini SV
7 g 3-amino-rifamysiini S liuotetaan 20 ml:aan tetrahydrofuraania, minkä jälkeen lisätään 4 ml bentsaldehydiä ja liuoksen läpi kupli-tetaan 45 minuutin ajan ammoniakkikaasua. Lisätään vielä 2 ml bentsaldehydiä ja ammoniakkikaasua kuplitetaan edelleen 60 minuuttia. Reaktioseos laimennetaan 50 ml:11a kloroformia, liuos pestään laimealla etikkahapolla, sen jälkeen natriummetabisulfiitin kyllästetyllä liuoksella ja lopuksi vedellä. Liuos kuivataan natriumsulfaatilla, minkä jälkeen klorofromiliuos väkevöidään puoleen tilavuuteen ja annetaan kiteytyä yön aikana +5°C:ssa. Tuote suodatetaan, kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa# jolloin saadaan 5,5 g esimerkin 1 tuotteen kanssa identtistä tuotetta.
Esi merkki 21 4-deoksi-2 '-fenyyli-3,4-31 H-imi da tso-rif amysiini SV
8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 50 ml di-metyylisulfoksidia, 3,5 ml bentsyylibromidia ja 20 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Reaktioseosta kuumennetaan 2 tuntia 17 60207 60°C:ssa ja seos kaadetaan seokseen, jossa on 400 ml etyyliesteriä ja 100 ml metyylialkoholia. Seos pestään vedellä ja sen jälkeen fosfaattipuskuriliuoksella pH-arvossa 7,5. Vesifaasi tehdään happa-meksi pH-arvoon 3 ja uutetaan uudelleen etyylieetterillä. Liuotin haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen kloroformista. Saadaan 1,2 g tuotetta, joka on identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki 22 4-deoksi-2'- (karfaoksi)-3,4-3'H-imidatso-rifamysiini SV
8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 3 g monohydraattiglyoksyylihappoa ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Reagoimaton sinkki suodatetaan, liuos kaadetaan 500 ml:aan vettä, joka sisältää 15 g natriumsulfiittia, saatu sakka suodatetaan ja kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa. Jäännös kiteytetään uudelleen etyylieetteristä, jolloin saadaan 1,8 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^ ja X on -C00H.
Esimerkki 23 4-deoksi-2(p-nltrofenyyli)~3,4-3'H-imidat9Q-rifamysiini SV
8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 25 ml dioksaania, 5 g p-nitro-bentsladehyidä ja 35 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia 70°C:ssa, minkä jälkeen reagoimaton sinkki suodatetaan ja liuos lisätään tipottain 300 ml:aan vettä, joka sisältää 15 g natriumsul-fiittia ja 2 g natriumaskorbaattia. Saatu sakka suodatetaan, kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa ja kiteytetään uudelleen ksyleenistä. Saanto 3,9 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^ ja X on 4-nitro-fenyyli. Elektroniabsorptiospektrissä metanoliliuoksessa näkyvät piikit 315, 370 ja 460 nm. Saattamalla 3-amino-4-deokso-4-imino-16, 17, 18, 19-tetrahydro-rifamysiini S reagoimaan kuvatulla tavalla saadaan tuotteena, vastaavaa 16, 17, 18, 19 tetrahydrojohdannaista.
Esimerkki 24 4-deoksi-2'/2- (5-metyyli)-furyyli/-3,4-31 H-imidatso-rifamysiini SV
8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 3 ml 5-metyyli-2-furyylialdehydiä ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan 40°C:ssa 1 tunnin ajaksi. Reagoimaton sinkki suodatetaan ja liuos kaadetaan 600 ml:aan vettä, joka sisältää 15 g natriumsulfaattia ja 2 g natriumaskorbaattia. Saatu 18 60207 sakka suodatetaan, kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa ja liuotetaan 100 ml:aan metyylialkoholia. Reaktioseos laimennetaan 400 ml:11a etyylieetteriä, minkä jälkeen se uutetaan fosfaattipuskuriliuoksella pH-arvossa 7,5. Vesifaasi tehdään happameksi pH-arvoon 3 ja uutetaan uudelleen kloroformilla. Kloroformifaasi pestään uudelleen vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan pienenmpään tilavuuteen. Saostamalla petrolieetterillä saadaan 4,8 g kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Y on -COCH^, ja X on 2(5-metyyli)furyyli.
Esimerkki 25 4-deoksi-2l- (2-butyyli)-3,4-3'H-imidatso-rifamysiini SV
8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetra-hydrofuraania, 3,2 ml 2-metyylibutanaalia ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Sekoitetaan 1 tunti 40°C:ssa, minkä jälkeen reagoimaton sinkki suodatetaan, liuos kaadetaan 400 ml:aan etyylieetteriä ja uutetaan fosfaattipuskuriliuoksella pH-arvossa 7,5. Vesifaasi tehdään happameksi pH-arvoon 3 ja uutetaan kloroformilla. Vedellä pesty kloroformiliuos kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja saatu jäännös kiteytetään etyylieetteristä. Saanto 3,3 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^, ja X on 2-butyy1i.
Esimerkki 26 4-deoksi-21 - (p-isopropyylifenyyli)-3,4-3'H-imidatso-rifanysiini SV
8 g 3-amino-4-deoksi-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 4,5 ml 4-isopropyyli-bentsaldehydiä ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajaksi. Reagoimaton sinkki suodatetaan ja liuos kaadetaan 500 ml:aan vettä, joka sisältää 15 g natriumsulfiittia ja 0,5 g natriumaskor-baattia. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjiössä 40°C:s9a. Jäännös kiteytetään uudelleen syklohekseenin ja sykloheksaanin seoksesta (1:1), jolloin saadaan 2,9 g kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Y on -COCH^ ja X on 4-isopropyylifenyyli. Elektroniabsorptiospektrissä metanoliliuoksessa esiintyvät piikit 315 ja 425 nm.
Esimerkki 27 4-decksi-2'-(o-fluorifenvyli)-3,4-3’H-imidatso-rifamysilnl SV
8 g 3-amino-4-deoksi-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 3,5 g 2-fluoribentsladehyidä ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Sekoitetaan 10 minuuttia, minkä jälkeen 6 0 2 0 7 reagoimaton sinkki suodatetaan ja liuos kaadetaan 500 ml:aan vettä, joka sisältää 15 g natriumsulfiittia ja 1 g natriumaskorbaattia.
Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa. Kiteyttämällä uudelleen etyylieetteristä saadaan 3,6 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^, ja X on 2-fluori-fenyyli. Elektroniabsorptiospektrissä metanoliliuoksessa esiintyvät piikit 260, 315 ja 420 nm.
Esimerkki 28 4-deoksi-2(3-karbetoksi-sykloheksyvli) -3,4-3'H-imidatso-rifamysiini SV_ 8 g 3-amino-4-deoksi-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 4,3 g 3-karbetoksisykloheksaanialdehydiä ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajaksi. Reagoimaton sinkki suodatetaan ja liuos lisätään tipottain 500 ml:aan vettä, joka sisältää 15 g natriumsulfiittia. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan 40°C:ssa. Kiteyttämällä uudelleen etyylieetteristä saadaan 5,8 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^, ja X on 3-karbetoksisykloheksyyli. Eletktroni-absorptiospektrissä metanoliliuoksessa esiintyvät piikit 410 ja 300 nm.
Esimerkki 29 4-deoksi-2'-/(2,6-dimetyyli-6-hydroksi)heptyvli/-3,4-3'H-imidatso-rifamysiini SV __ 8 g 3-amino-4-deoksi-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 4,6 g 7-hydroksi-sitronellaalia ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajaksi. Reagoimaton sinkki suodatetaan, liuos lisätään tipottain 600 ml:aan vettä, joka sisältää 10 g natriumsulfiittia, ja saatu sakka suodatetaan. Tuote pestään vedellä, kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa ja sekoitetaan etyylieetterin kanssa 30 minuuttia, minkä jälkeen se suodatetaan ja kuivataan. Saanto 6,2 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^/ ja X on 2,6-dimetyyli-6-hydroksi-heptyyli.
Esimerkki 30 4-deoksi-21 - (3-pentyyli) -3,4-3 Ή-imidatso-rifamysiini SV
8 g 3-amino-4-deoksi-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 3,5 ml 2-etyyli-butanaalia ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan 30 minuutin ajaksi huoneen lämpötilassa. Sinkki suodatetaan ja liuos kaadetaan 500 ml:aan vettä, joka sisältää 15 g 20 60207 natriumsulfiittia ja 1 g askorbiinihappoa. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa. Jäännös kiteytetään uudelleen etyylieetteristä. Saanto: 3,8 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH3, ja X on 3-pentyyli.
Esimerkki 31 4-deoksi-2'- (o-karboksifenyyli)~3,4-3'H-imidatso-rifamysiini SV
8 g 3-amino-4-deoksi-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraani, 5 g 2-karboksibentsaldehydiä ja 30 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajaksi. Reagoimaton sinkki suodatetaan ja liuos kaadetaan 300 ml:aan kloroformia. Reaktioseos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan bentseeniä, lisätään 0,500 g mangaanidioksidia ja pidetään huoneen lämpötilassa 15 minuuttia samalla sekoittaen. Suodattamisen jälkeen bentseenifaasi uutetaan fosfaattipuskuriliuoksella pH-arvossa 7,5. Vesifaasi käsitellään askorbiinihapolla ja tehdään happameksi pH-arvoon 3 laimealla suolahapolla. Vesifaasi uutetaan dikloorimetaanilla, orgaaninen faasi pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan. Saanto: 2,5 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^, ja X on 2-karboksifenyyli.
Claims (2)
- 60207 21 Patenttivaatimus Menetelmä antibioottisesti aktiivisten 3-imidatso-rifamysiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on ch3 ch3
- 1 I 18 H0V/\/N!§/\i7 h3c\| ' -h Yo\7 0H o A6 H3C'Tch T ^ 1 CH3 ch3°y (I) J28 JL i J o--1-J ™-\ CH3 O jossa X on vety, alempi alkyyli, joka voi mahdollisesti olla hydrok-sisubstituoitu, alempi alkenyyli, joka sisältää 2 tai 3 hiiliatomia, sykloalkyyli, joka sisältää 3-6 hiiliatomia, sykloalkenyyli, joka sisältää 3-6 hiiliatomia, karbetoksisykloheksyyli, karboksyyli, fenoksiasetoksi, fenyyli, joka voi olla substituoitu 1-3 alemmalla alkoksilla, 1-2 halogeenilla tai alemmalla alkyylillä, yhdellä nitrolla, hydroksilla, karboksilla tai metyleenidioksilla, styryyli, morfoliino, pyridyyli, furyyli, tienyyli tai tiatsolyyli, jotka voivat olla substituoituja metyylillä, tetratsolyyli, joka voi olla substituoitu fenyylillä tai tianaftyyli, jolloin alempialkyyliryhmät sisältävät 1-9 hiiliatomia» γ on -H tai -COCH3, tunnettu siitä, että a) yhdiste jonka kaava on 22 60207 CH3 C,H3 »acYY^17 ΥΟνχ 0Η °ν Jl·6 Ä" MV», 0—I—rt NH CH3 o jossa Y on -H tai -COCH3r saatetaan reagoimaan etikkahapon ja sinkin tai raudan läsnäollessa aldehydin kanssa, jonka kaava on X - CHO jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) 3-amino-rifamysiini S, jonka kaava on ch3 ch3 HOv A. /\|9α h r Y Y ^Πΐ17 foiy °h vAs /?WNHi 0—I—I 0 ch3 I 23 60207 jossa Y on -H tai -COCH3, saatetaan reagoimaan eetterissä tai aromaattisessa hiilivedyssä ammoniakkikaasun ja aldehydin kanssa, jonka kaava on X - CHO jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, tai c) yhdiste, jolla on kaava (III) , saatetaan reagoimaan sinkin ja etikkahapon läsnäollessa kaavan X-CH2-Hal mukaisen halogeenijohdannaisen kanssa, jossa kaavassa X tarkoittaa samaa kuin edellä. 24 60207 Förfarande för framställning av antibiotiskt aktiva 3-imidazo-rifa-mycin-derivat med formeln ChU Cf-h .»e/ « Λ H3C4ch1H f T 3 CH,0v/ I * Π Ί (I1 J28 /L 11 oC I ΎΧλ I Π x CH3 o där X är vete, en lägre alkyl, som eventuellt kan vara hydroxisubs-tituerad, en lägre alkenyl, som innehäller 2 eller 3 kolatomer, en cykloalkyl, som innehäller 3-6 kolatomer, en cykloalkenyl, som innehäller 3-6 kolatomer, en karbetokxicyklohexyl, en karboxyl, en fenoxiacetoxi, en fenyl, som kan vara substituerad med 1-3 lägre alkoxi, 1-2 halogen eller lägre alkyl, en nitro, hydroxi, karboxi eller metylendioxi, eller är en styryl, morfolino, pyridyl, furyl, tienyl eller tiazolyl, som kan vara substituerade med metyl, tet-razolyl, som kan vara substituerade med fenyl eller tianaftyl, varvid de lägre alkylgrupperna innehäller 1-9 kolatomer» Y är -H eller -COCH3, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln 60207 25 ch3 ch3 YO v? 0H o Jis (m) Μ r T OH o T CHo “'yIPW' (f, *Y/"i 0__r nh ch3 c där Y är -H eller -COCH3 omsättes i närvaro av ättiksyra och zink eller järn med en aldehyd med formeln X - CHO där X avser det samma som ovan, eller b) 3-amino-rifamycin S med formeln ch3 ch3 hoy^M- yoi/ 0H (m h3c'Xu?H n If CH3 CH30v/ >1UNH2 0—I—Π 0 ch3 0
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT515775 | 1975-05-20 | ||
| IT05157/75A IT1056271B (it) | 1975-05-20 | 1975-05-20 | Prodotti derivati dalle amine aromatiche |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI761392A7 FI761392A7 (fi) | 1976-11-21 |
| FI60207B true FI60207B (fi) | 1981-08-31 |
| FI60207C FI60207C (fi) | 1981-12-10 |
Family
ID=11118558
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI761392A FI60207C (fi) | 1975-05-20 | 1976-05-18 | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiva 3-imidazo-rifamycinderivat |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4226765A (fi) |
| JP (1) | JPS5248698A (fi) |
| AR (1) | AR213175A1 (fi) |
| AT (1) | AT344897B (fi) |
| AU (1) | AU497327B2 (fi) |
| BE (1) | BE842036A (fi) |
| CA (1) | CA1053667A (fi) |
| CH (1) | CH625804A5 (fi) |
| CS (1) | CS194763B2 (fi) |
| DE (1) | DE2622638C2 (fi) |
| DK (1) | DK143852C (fi) |
| FI (1) | FI60207C (fi) |
| FR (1) | FR2311778A1 (fi) |
| GB (1) | GB1546954A (fi) |
| HU (1) | HU172924B (fi) |
| IE (1) | IE42997B1 (fi) |
| IL (1) | IL49606A (fi) |
| IN (1) | IN142992B (fi) |
| IT (1) | IT1056271B (fi) |
| NL (1) | NL180478C (fi) |
| NO (1) | NO761705L (fi) |
| PL (1) | PL101470B1 (fi) |
| PT (1) | PT65113B (fi) |
| SE (1) | SE443142B (fi) |
| SU (1) | SU686620A3 (fi) |
| YU (1) | YU39965B (fi) |
| ZA (1) | ZA762989B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK345977A (da) * | 1976-09-30 | 1978-03-31 | Archifar Ind Chim Trentino | G rifamycinforbindelser og fremgangsmaade til deres fremstillin |
| GB1576886A (en) * | 1977-04-20 | 1980-10-15 | Lepetit Spa | Rifamycin derivatives |
| CH633014A5 (en) * | 1978-06-09 | 1982-11-15 | Erba Farmitalia | Rifamycin compounds |
| BE886395A (fr) * | 1980-02-13 | 1981-03-16 | Erba Farmitalia | Derives de rifamycine |
| IT1201963B (it) * | 1983-03-24 | 1989-02-02 | Prodotti Antibiotici Spa | Derivati delle rifamicine e procedimento per la loro preparazione |
| JPS61197941U (fi) * | 1985-05-30 | 1986-12-10 | ||
| WO2003045319A2 (en) * | 2001-11-21 | 2003-06-05 | Activbiotics, Inc. | Targeted therapeutics and uses thereof |
| US7820652B2 (en) * | 2003-09-24 | 2010-10-26 | Activbiotics Pharma, Llc | Regimen for the administration of rifamycin-class antibiotics |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL130099C (fi) * | 1963-10-11 | |||
| FR208F (fi) * | 1964-07-31 | |||
| GB1325047A (en) * | 1969-08-11 | 1973-08-01 | Ciba Geigy Ag | Rifamycin compounds and processes for their manufacture |
-
1975
- 1975-05-20 IT IT05157/75A patent/IT1056271B/it active
-
1976
- 1976-05-07 CH CH574076A patent/CH625804A5/it not_active IP Right Cessation
- 1976-05-10 IE IE999/76A patent/IE42997B1/en unknown
- 1976-05-11 SE SE7605341A patent/SE443142B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-05-11 AT AT343076A patent/AT344897B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-05-12 US US05/685,624 patent/US4226765A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-05-12 GB GB19508/76A patent/GB1546954A/en not_active Expired
- 1976-05-13 CS CS763210A patent/CS194763B2/cs unknown
- 1976-05-14 YU YU1211/76A patent/YU39965B/xx unknown
- 1976-05-17 CA CA252,701A patent/CA1053667A/en not_active Expired
- 1976-05-17 FR FR7614749A patent/FR2311778A1/fr active Granted
- 1976-05-18 IN IN866/CAL/76A patent/IN142992B/en unknown
- 1976-05-18 AU AU14047/76A patent/AU497327B2/en not_active Expired
- 1976-05-18 FI FI761392A patent/FI60207C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-05-19 AR AR263326A patent/AR213175A1/es active
- 1976-05-19 ZA ZA762989A patent/ZA762989B/xx unknown
- 1976-05-19 NO NO761705A patent/NO761705L/no unknown
- 1976-05-19 IL IL49606A patent/IL49606A/xx unknown
- 1976-05-19 DK DK220276A patent/DK143852C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-05-19 NL NLAANVRAGE7605355,A patent/NL180478C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-05-19 PT PT65113A patent/PT65113B/pt unknown
- 1976-05-19 HU HU76AI00000257A patent/HU172924B/hu unknown
- 1976-05-20 DE DE2622638A patent/DE2622638C2/de not_active Expired
- 1976-05-20 PL PL1976189732A patent/PL101470B1/pl unknown
- 1976-05-20 BE BE167191A patent/BE842036A/xx unknown
- 1976-05-20 SU SU762360101A patent/SU686620A3/ru active
- 1976-05-20 JP JP51058495A patent/JPS5248698A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yalpani et al. | 1, 2, 3-Selenadiazole and its derivatives | |
| FI60207B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiva 3-imidazo-rifamycinderivat | |
| CA1059123A (en) | Rifamycin compounds | |
| CS272234B2 (en) | Method of 3-hydrocarbyl-3-cephaem derivative production | |
| US4165317A (en) | Rifamycin compounds | |
| US3780033A (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| SU1561821A3 (ru) | Способ получени 6-дезоксиантрациклинов | |
| CN112824391A (zh) | 一种加替沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| SU645584A3 (ru) | Способ получени рифамициновых соединений их 16,17,18,19-тетрагидроили 16,17,18,19,28,29-гексагидропроизводных | |
| CN112824415A (zh) | 一种氧氟沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| US3799922A (en) | 4-substituted 3-cephem compounds | |
| US4217276A (en) | Rifamycin compounds | |
| Hosokawa | Asymmetric Aldol Reactions in the Total Syntheses of Natural Products | |
| SU543353A3 (ru) | Способ получени производных 7-монохлорацетамидо-3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты | |
| US3966720A (en) | Process for producing desacetoxy cephalosporanic acid compound | |
| KR820000498B1 (ko) | 리파마이신 화합물의 제조방법 | |
| US3210337A (en) | 6-(benzofurylcarboxamido)- and 6-(thianaphthenylcarboxamido)-penicillanic acid derivatives | |
| SU735169A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина | |
| KR910002841B1 (ko) | 3-아지노메틸 리파마이신의 제조방법 | |
| EP0301257A2 (en) | Cephem Derivatives and a process for their manufacture | |
| JP2567799B2 (ja) | カルボキシアルケン酸及びその誘導体 | |
| KR970005894B1 (ko) | 3-알릴-, 3-부테닐, 3-탄소고리 아릴메틸- 및 3-헤테로고리 아릴메틸-3-세펨 유도체와 그 제조방법 | |
| CA1113454A (en) | ALKOXYLATED .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND THEIR PREPARATION | |
| CS196420B2 (en) | Method of producing 1-dethia-1-oxacephamderivatives | |
| WATANABE et al. | Spirocyclopropane Compounds. V. One-Step Synthesis of 5-Acetylspiro [benzofuran-2 (3H), 1'-cyclopropan]-3-one |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A. |