FI60207B - Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiva 3-imidazo-rifamycinderivat - Google Patents

Description

raSr^l m n«KuuLUTUfjulkaisu ^ηοηΊ ΜΑ LBJ (") UTLÄGGNINGSSICRIFT OUZO/ C (45) tti -y :;·;;ν u’:.y 10 LZ i -Ί

Patent :·? id-:*lat * (51) Kv.lk?/Int.CI.3 Q 07 D 498/18 SUOMI —FINLAND (21) p,t«"ttlh*k«'"u« — Pwentvweknlnf 761392 (22) Hakimispllvl — Anafikninpdif l8.05.76 " * (23) Alkuptlvt—GHti|h«Cad*| 18.05.76 (41) Tulkit |ulki*«k*l — Bllvtt offemlif 21 11 76 taMrtti- j. »kisurilrtllt».

Ptttnt- och ItglltcrityrelMn Ans6kan utltfd och utl.tkriftan publtcantd 31.08.8l (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Bejird prloritet 20.05.75

Italia-rtalien(lT) 5157 A/75 (71) Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Via Imbonati 2b, Milano, Italia-Italien(lT) (72) Leonardo Marsili, Milano, Vittorio Rossetti, Milano, Carmine PasquaTucci, Milano, Italia-Italien(lT) (7*0 Leitzinger Oy (5U) Menetelmä antibioottisesti aktiivisten 3-imidatso-rifaraysiini-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antibiotiskt aktiva 3-irnidazo-rifamycin-derivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä antibioottisesti aktiivisten 3-imidatso-rifamysiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on <rH3 iH3 ΗΟνΛΛΑι7 - Ot H,r YrtJ OH OH y CH3 y CH3I 1 J iti ch3°'Y' /yyNH 1 CH3 o 2 60207 jossa X on vety, alempi alkyyli, joka voi mahdollisesti olla hydrok-sisubstituoitu, alempi alkenyyli, joka sisältää 2 tai 3 hiiliatomia, sykloalkyyli, joka sisältää 3-6 hiiliatomia, sykloalkenyyli, joka sisältää 3-6 hiiliatomia, karbetoksisykloheksyyli, karboksyyli, fenoksiasetoksi, fenyyli, joka voi olla substituoitu 1-3 alemmalla alkoksilla, 1-2 halogeenilla tai alemmalla alkyylillä, yhdellä nitrolla, hydroksilla, karboksilla tai metyleenidioksilla, styryyli, morfoliino, pyridyyli, furyyli, tienyyli tai tiatsolyyli, jotka voivat olla substituoituja metyylillä, tetratsolyyli, joka voi olla substituoitu fenyylillä tai tianaftyyli, jolloin alempialkyyliryhmät sisältävät 1-9 hiiliatomia» Y on -H tai -COCH3.

Tällaiset yhdisteet ovat jauhemaisia värin vaihdellessa keltaisen-oranssista punaviolettiin, ne liukenevat useimpiin orgaanisiin liuottimiin, kuten kloorattuihin liuottimiin, alkoholeihin, estereihin, eettereihin ja liukenevat osittain aromaattisiin hiilivetyihin. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet liukenevat yleensä vesiliuoksiin, joiden pH on välillä 7 - 7,8, kun taas niiden hapetetut johdannaiset ovat veteen liukenemattomia.

Oheisen keksinnön mukaiset rifamysiiniyhdisteet voidaan valmistaa seuraavalla menetelmävaihtoehdoilla a)-c). Ensimmäisessä menetelmässä a) saadaan kaavan (I) mukaiset rifamysiiniyhdisteet saattamalla yhdiste, jonka kaava on ch3 ch3 h3c J J II17 YO? / 0H 0 Jh6 H3c I ?H 0 'l CH3 c h 3oJ (m) 1¾ 0 TY N”2

0__J NH

ch3 0 jossa Y on -H tai -COCH3 reagoimaan etikkahapon ja sinkin tai raudan läsnäollessa aldehydin kanssa, jonka kaava on 3 60207

X - CHO

jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä.

Kaavan (III) mukainen yhdiste on esitetty hakijan US-patentissa 4,017,481.

Toisessa menetelmässä b) saadaan kaavan (I) mukaiset rifamysiiniyh-disteet saattamalla 3-amino-rifamysiini s, jonka kaava on CH3 CH3 yofj Oh o i H3c I OH 0 l' ch3 (ET)

ch3 °y'C^k/k/N H

TY NH? o—f—il o ch3 o jossa Y on -H tai -COCH3 reagoimaan eetterissä tai aromaattisessa hiilivedyssä ammoniakkikaasun ja aldehydin kanssa, jonka kaava on

X - CHO

jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä.

Tämä kaavan (IV) mukainen yhdiste on esitetty saksalaisessa paten tissa 1,670,377 ja näiden samojen yhdisteiden valmistusmenetelmä on julkaistu saksalaisessa patenttihakemuksessa DOS 2,548,148.

4 60207

Lopuksi voidaan kaavan (I) mukainen rifamysiiniyhdiste valmistaa siten, että edellä määritelty kaavan (III) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan sinkin ja etikkahapon läsnäollessa halogeeni johdannaisen kanssa, jonka kaava on X-CH2-Hal jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä.

Oheisen keksinnön mukaiset rifamysiiniyhdisteet ovat voimakkaasti antibakteerisesti aktiivisia gram-positiivisia ja gram-negatiivisia bakteereita vastaan ja erityisesti Mycobacterium Tuberculosis-bak-teeria vastaan.

Yhdisteiden antibioottinen aktiivisuus ED50 (mg/kg) hiirissä

Keksinnön mukaan Staphylococcus Aureus valmistetut yhdisteet - p.o s.c.

Esim. 26 0.8 0.6 " 2 >0.8 >0.8 " 5 >0.8 >0.8

3-amino-rifamysiini S

(DE-1.670.377)_>_4_2^2_

Keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä on erittäin korkea anti-bakteerinen aktiivisuus. Seuraavassa taulukossa on esitetty esimerkkien mukaisten yhdisteiden minimiannokset kunkin taulukossa mainitun mikro-organismin kasvun estämiseksi. Taulukossa mainitut arvot tarkoittavat yhdisteiden pitoisuutta (mg/ml). Käytety lähtöaineet, joita muunmuassa on kuvattu suomalaisessa patenttihakemuksessamme 761176, saksalaisessa kuulutusjulkaisussa 1 670 377 sekä hakemusjulkaisussa 2 548 148 ovat osoittautuneet antibakteerisesti aktiivisiksi, mutta yhdisteet eivät absorboidu yhtä tehokkaasti kuin tämän hakemuksen mukaiset yhdisteet.

5 60207 H m h m m m . in i o o o

goi—lOOrH OOO

H * - - - - O CM CM O

wooooo e·^ r-· ο cm a a - W__ Q- o I-1 • in in g o o m o oool

•HiHinOOO CM CM CM CM I

tfi v v - ^ K . AAA

W o o o o o_in ** in Λ Λ Λ σι . in m g o o m •H i—i m o o o i

tn OOO I

W o o o o o m io m H cm H

oc

• in in H

g in o o in o --n o r-H o o o o en ***** ·* mmm *

[i] O o O O O CO 00 CM i—I ι-H rH O

r~ « g m h h m m o h m o tn o o o o o o bq «. * * * * m m m m - OOOOO σ 00 I—I I—1 1—1 I-H_O_ m • m m σ g r-l o o m Ή

•H o H O O O O

en * * * * * o o *

WOOOOO TT T}| rf CM CM σ O

sr cm • mm cm g o o m o h m o o o o tn*. * * * o o m *

WOrHOOO « If N H (M H O

en m . mm g m o o m o •H o r-l o o o o (/)%%·*·*.»» * pj ooooo o cm m • i—I H ^ M1 g m m o o h o

H O O O O O O

tn ....*** *.

W o o o o o cm en r-ι en σ m’ o

i—I

CM

• mm cm g m o o m o

-Γ-l O rH O O O O

CQ * ^ * *. ^ *» ω O O O O O CO CO CO <£> CT) LH o en tn •H -rl 3 •h en en hm •H 3 H O Φ -m (U en h . υ 3 · XI M 3 nj o υ

3 οι o» « υ <v 3 en M

en υ M 0) <U 3 3 3 -h 3 0) 3 -P 3 H »PHXJC Λ en en 3 3 m h · h υ q 3

33 h. oentyoj-Hg H

iH H · 4-1 P 3 -H *H M O · H H .C . ft Q) 0) rH O) Φ -Ö Λ •H -H ft υ <U Ό -P 3 Xl X! 3 o u υ 3 m m m o o α> υ o o 33P3+J OMrHHentn >i CQ « M W W CQ ft < « W ft 35 6 60207 ro

(N <N

• ITI (N

6 m in uo o tn o -h o o o o o o tn * * * * * m o o *

ω O O O O O_IP 00 00 H M (N_O

(N

(N

•

E ι-l tH m I

•h in o o o o l tn* * * * in cm o

[4 O rH O O O H· ID ro rH CM

tr. m »h in • in in o E m o o m o -h o >—i o o o o o en*·***·* o cm o * M O e O O O CM ID (N CM Λ H ° 03 r-1 m m • o o in E in ooo oooi

-H* * * * CM CM CM I

en o -h e o o h· io ro λ λ Λ w____ r*

I—I

• in in σ\

E m o o in rH

•h o m o o o o o tn***** o cm o *

[4 0 0 0 0 0 D CM Λ> CM O

ID r—I

• in in

E m ο ο rH

•H O rH O O O I

tn * * * * * ooo I

tJOOOOO ID O ro CM CM CM

in I—I in in cm • in o o in cm E o in ο ο ο o h * * * * * o in o in o tnooooo in rH CM rH CM I-H *

[4 ___O

H

• m in E m o o in

-Homooo o o I

tn**** ·* in cm cm I

Wooooo id co to h /s N

ro ι-Η ε

-H O O O O O O I

tn O CM CM CM CM CM CM I

[4 in cm *h rH ro Λ Λ Λ A A Λ cm in i—I in . in in o E m rH o O rH o

•H O O O O O O O

ui * * * * * in cm o *

[4 o O O O O H" LO CM rH Λ CM O

tn en H -H 3 rH tn m rH »h •Η P *H Q φ •P tl) tn rH . U nj .

λ p 3 to o υ 3 <y tv ta υ a) <o m vh ιλ o u o) a> ia ia ia -h ia <y p 4J ia rH uhhjgg λ tn en «3 3 ή rH * -h o Q 3 33 rH. <y w en α> ή g ε-ι

rH rH · MJ JJ 3 Ή Ή VH O

rH-Ηχ: *0. <U <U rH w a) »o Λ

•H -h CU O 0) Ό +J fl Λ ,G 3 O

uuovhvh p o u <y o <y υ (OfO+Jto+J o Vh rH rH tn tn >, <T rO i* r r m rr Λ 1^. * * * *5* 7 60207 ι—Ι m ε

-H m ι-t OOOOOO I

in m O - ·1 CN CN CN CN CN CN I

W h cn o o n· o ' ΓΟ

. CN

g m m in •H m O O H o m o m o o o o [Y| v k> «k ·» 1» LO lO 2 O O O O O_ro (N iH r-t_O_ σ\

<N

• m tn £ o o m i •H rH tn o o o ooo i

(fl 1 1 1 1 1 O (N CM (N

WOOOOO CTi CN Ν' /\ Λ Λ 00

(N . H

• m m iH

g m o o m o •H O rH o o o o o tn 2-11 m <N m ·» H O O O O O in i—1 Ν' Ν' Λ. rH o Γ' CN m m <h

. m o o m iH

g O rH O O O O

-h 2.12 o o in o en O O O O O lOlOlOCNfNrH - W__i_o

VO

cn m

. N

g in rH rH O O

-HOinOOiH O O CN o tn'.····1.'»· O O CN CN yl O 1

W O O O O O Hi—I 4 Λ CN O

m

CN

• m m ε m ooh

•H O H O O O OOI

tn v - k — - o cn cn I

W o o o o o m m oi in Λ Λ Ν' cn m m • m o o m

ε o H O O O OOO I

•H·'"»-» CN CN CN I

tn o o o o o Γ' m λ λ A

w._ tn tn •h h d

H 03 01 HM

H d H 0 ω h cd to h . Un}· •Q m d co o υ

dCDCDlOU Φ (OeoM

tnuMtua) n) ton) h n) a> 2 d H (0 H «HHjCC λ tnton5d<H h · h o o d

dd h. QjtntncDHB H

HH. 4J 4-> d H H M O

h h .e · a tutDr-'tncuO Λ •h ·η α o α> O+Jnj,Qj2d 0 u υ CO M H h o o 0) u cd u (0 (0 -P 10 -P O M H H to tO >1

CO 0Q cn U3 CO CQ ft < 1 W 0· X

8 60207

Seuraavassa, ei-rajoittavissa esimerkeissä on kuvattu eräitä yhdisteitä ja niiden valmistusmenetelmiä oheisen keksinnön tunnusmerkkien selventämiseksi.

Esimerkki 1

4-deoksi-2t-fenyyli-3,4-3lH-imidatso-rifamysiini-S

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S liuotetaan 15 mitään tetrahydrofuraania, lisätään 5 ml bentsaldehydiä ja 25 ml etikka-happoa ja 1 g sinkkiä ja liuosta sekoitetaan 10 minuuttia. Reagoimaton sinkki suodatetaan ja reaktioliuos kaadetaan tipottain liuokseen, joka sisältää 20 g natriumsulfiittia 300 mltssa vettä. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa. Tuote kiteytetään uudelleen kloroformissa, jolloin saadaan 6,5 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH3, ja X on fenyyli. NMR-spektrissä (CDCI3) näkyivät seuraavat merkittävimmät piikit, /: 0,81; 0,92; 1,00; 1,9; 1,97; 2,14; 2,26; 3,02; 3,33; 3,47; 3,59; 3,77; 4,65; 4,75; 4,82; 4,93; 5,06; 5,15; 5,27; 6,22; 6,42; 6,58; ja 7,31 p.p.m, ja eroamattomat signaalit välillä 7,47 ja 8,25 p.p.m. käytettäessä sisäisenä standardina tetrametyylisilaa-nia. IR-spektrin (KBr) merkittävimmät piikit: 3460; 3360; 3190; 2970; 2930; 2880; 2830; 1710; 1670; 1640; 1600; 1575; 1550; 1528; 1460; 1410; 1370; 1320; 1255; 1242; 1215; 1192; 1160; 1150 (olake); 1125; 1095; 1060; 1050 (olake); 1020; 975; 945; 920; 880; 798; 780; ja 695 cm-1.

Elektroniabsorptiospektrissä metanoliliuoksessa esiintyvät piikit 435; 320 ja 265 nm.

Esimerkki 2 4-deoksi-2,-0-kloorifenyyli-3,4-3'H-imidatso-rifamysiini-S 8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 7 ml 2- 60207 klooribentsaldehydiä ja 30 ml 96-prosenttista etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Sekoitetaan 10 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen ylimääräinen sinkki suodatetaan ja suodos kaadetaan tipottain 300 ml:aan vettä, joka sisältää 20 g natriumsulfiittia ja jota voimakkaasti sekoitetaan. Liuos suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan uunissa 40°C:ssa. Tuote otetaan uudelleen 100 mitään ksyleeniä 80°C:ssa, suodatetaan kuumana ja suodatetaan uudelleen 3 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa. Suodos väkevöidään puoleen tilavuuteen ja annetaan kiteytyä jääkaapissa. Suodattamisen ja uunissa kuivaamisen jälkeen saadaan 6,1 g kaavan I mukaista tuo- . tetta, jossa Y on -COCH^, ja X on 2-kloorifenyyli. Elektroniabsorptio-spektrissä metanoliliuoksessa esiintyvät piikit 435 nm (ε ^ = 12900); 320(olake) nm ja 317 nm (ε , = 41700).

moi IR-spektrin (nujol) merkittävimmät piikit: 3375; 3225; 1730(olake); 1715; 1685; 1640; 1605; 1570; 1555; 1530; 1315; 1255; 1235; 1210; 1165; 1100; 1045; 1015; 970; 945; 920; 895; 880; 820; 795; 780; 725 ja 685 cm

Esimerkki 3 4-deoksi-2l-tienyyli-3,4-3'H-imidat9o-rifamvsiini SV

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 3 g rautaa, 9 ml 2-tiofeenikarboksaldehydiä ja 30 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Sekoitetaan 15 minuuttia 35°C:ssa, minkä jälkeen ylimääräinen rauta suodatetaan ja suodos lisätään tipottain sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 20 g natriumsulfiittia 300 mltssa vettä. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan, minkä jälkeen se kiteytetään uudelleen isopropyylieetteristä, jolloin saadaan 5,1 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^, ja X on 2-tienyyli. NMR-spektrin (CDCl^) tärkeimmät piikit, /: 0,87; 1,00; 1,10; 1,20; 1,87; 1,98; 2,12; 2,27; 3,02; 6,22; 6,42; 6,61; 8,81; 12,50; 12,76 ja 13,95 p.p.m., sisäisenä standardina tetrametyylisilaani. Viimeiset neljä piikkiä häviävät deutaroidun veden läsnäollessa.

IR-spektrin (KBr), merkittävimmät piikit: 3500; 3460; 3350; 3180; 3120; 2970; 2930; 2880; 2830; 1715; 1670; 1640; 1600; 1560; 1525; 1480; 1460; 1410; 1370; 1315; 1255; 1240; 1230; 1210; 1185; 1165; 1145; 1125(olake); 1100; 1050; 1018; 973; 942; 900; 875; 830; 798: 755; 742; 722 ja 698 cm-1.

10 60207

Elektroniabsorptiospektrissä metanoliliuoksessa näkyvät piikit 440 ja 322 nm ja olake 335 nm.

Saattamalla 3-amino-4-deokso-4-mino-25-deasetyyli-rifamysiini S reagoimaan edellä olevan esimerkin mukaisesti saadaan tuotteena vastaava 2 5-deas e tyyli j ohdannainen.

Esimerkki 4 4-deoksi-3,4-3'H-lmidatso-rifamysiini SV

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml dioksaania, 25 ml 96-prosenttista etikkahappoa ja 1,5 g trioksi-metyleeniä saatetaan reagoimaan keskenään. Pidetään 30 minuuttia 45°C:ssa, minkä jälkeen ylimääräinen sinkki suodatetaan, liuos kaadetaan 400 ml:aan vettä, joka sisältää 15 g natriumsulfiittia, ja saatu sakka suodatetaan. Kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa, minkä jälkeen tuote kiteytetään uudelleen metyylialkoholista, jolloin saadaan 3,6 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^, ja X on -H.

Elektroniabsorptiospektrissä metanoliliuoksessa esiintyvät piikit (410 nm (£mol = 15400) ja 300 nm (ε ^ = 24400).

Esimerkki 5 4-deoksi-2'-/(3,4-metyleenidioksi)-fenyyli/-3,4-4Ή-imisatso-ri f amysiini SV_ 8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä ja 6 g heliotropiinia, joka on liuotettu 10 ml:aan isopropyylialkoholia, ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan huoneen lämpötilassa 10 minuutin ajan. Ylimääräinen sinkki suodatetaan ja liuos kaadetaan 300 ml:aan vettä, joka sisältää 18 g natriumsulfiittia. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan uunissa 50°C:ssa.

Tuote kiteytetään uudelleen kloroformista, jolloin saadaan 4,9 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -C0CH3, ja X on 3,4-metyleeni-dioksifenyyli. Elektroniabsorptiospektrissä metanoliliuoksessa esiintyvät piikit 435 nm (£mol = 12900), 320 nm (ε ^ = 41900) ja 225 nm (cmol = 42400)*

Saattamalla 3-amino-4-deokso-4-imino-16, 17, 18, 19, 28, 29-heksahydro-25-deasetyyli-rifamysiini S reagoimaan samalla tavoin kuin edellä olevassa esimerkissä saadaan 25-deasetyyli-16, 17, 18, 19, 28, 29-heksahydrojohdannainen.

11 60207

Esimerkki 6 4-deoksi-2'-fenyyli-3/4-3'H-imidatso-rifanysiinl S

Esimerkin 1 mukaisesti saatua tuotetta liuotetaan 1,2 g 20 ml:aan dikloorimetaania. Liuokseen lisätään 0,5 g mangaanidioksidia, minkä jälkeen sitä sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Magnaanidioksidi suodatetaan ja liuos haihdutetaan. Saadaan 0,8 g kaavan II mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^, ja X on fenyyli. IR-spektrin (KBr) tärkeimmät piikit: 3460; 3180; 2970; 2930; 2180; 1710; 1665; 1635; 1595; 1525; 1500; 1470; 1455; 1420; 1370; 1305; 1255; 1195; 1180; 1150(oalke); 1120; 1075; 1060; 1035; 975; 950(ola-ke); 905; 835; 795; 780; 760; 705; 690 ja 660 cm-1.

Esimerkki 7 4-deoksi-2l-n.heksvyli~3,4-3,H-imidatso-rifamvsiini SV

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 30 ml etikkahappoa ja 5,3 ml heptanaalia saatetaan reagoimaan keskenään. Sekoitetaan 10 minuuttia, minkä jälkeen reagoimaton sinkki suodatetaan ja saatu liuos lisätään tipottain liuokseen, joka sisältää 15 g natriumsulfiittia 350 ml:ssa vettä. Tuote kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa, minkä jälkeen se kiteytetään uudelleen etyylieetteristä, jolloin saadaan 3,5 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^, ja X on 1-heksyyli. Elektroniabsorptio-spektrissä metanoliliuoksessa näkyivät piikit 228, 304 ja 415 nm.

Esimerkki 8 4-deoksi-2'-sykloheksyyli-3,4-3'H-imidatso-rifamysiini SV

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 5 ml syklo-heksaanialdehyidä, 30 ml etikkahappoa ja 15 ml tetrahydrofuraania saatetaan reagoimaan keskenään. Sekoitetaan 30 minuuttia, minkä jälkeen reagoimaton sinkki suodatetaan ja liuos kaadetaan 600 ml:aan vettä, joka sisältää 15 g natriumsulfiittia. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä, kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa ja suspendoidaan 100 ml:aan etyylieetteriä. Sekoitetaan 30 minuuttia, minkä jälkeen etyylieetteri erotetaan suodattamalla ja kiinteä aine liuotetaan 70 ml:aan metyylialkoholia. Lisätään 0,5 g natriumaskorbaattia, pH säädetään arvoon 7,2 1-prosenttisen natriumhydroksidiliuoksen avulla, minkä jälkeen saostetaan 300 ml:11a vettä. Tuote suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa. Saanto: 6 g kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Y on -COCH^ ja X on sykloheksyyli. Elektroniabsorptiospektrissä metanoliliuoksessa näkyivät piikit 415 ja 300 nm.

Esimerkki 9 12 60207

4-deoksi-2'- (3-pyridyyli)-3,4-3'H-imidatsorifamysiini SV

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 5 ml nikotiinihappoaldehydiä ja 30 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Sekoitetaan 10 minuuttia, minkä jälkeen reagoimaton sinkki suodatetaan ja liuos lisätään tipottain 500 ml:aan vettä, joka sisältää 15 g natriumsulfiittia. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa.

Kiinteä aine käsitellään asetonilla, liukenematon kiinteä aine heitetään pois ja liuotin haihdutetan. Saatu jäännös liuotetaan kuumentamalla 100 ml:aan bentseeniä, minkä jälkeen se suodatetaan uudelleen sen jälkeen, kun sitä on pidetty muutama tunti +10°C:ssa.

Bentseeni haihdutetaan melkein kokonaan ja jäännös laimennetaan petrolieetterillä. Muutaman minuutin kuluttua liuos suodatetaan, jolloin saadaan 2,5 g kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Y on -COCH3, ja X on 3-pyridyyli.

Esimerkki 10

4-deoksi-2'-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-3,4-3,H-imidatso-rifamysiini SV

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 6,5 g 3,4,5-trimetoksi-bentsaldehydiä ja 30 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Reaktio saatetaan loppuun kuumentamalla 20 minuuttia 50°C:ssa. Liuos suodatetaan ja 13 60207 lisätään tipottain liuokseen, joka sisältää 15 g natriumsulfiittia 400 ml:ssa vettä· Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa. Tuote liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään metyylialkoholia, laimennetaan 200 ml:11a etyylieetteriä ja uutetaan fosfaattipuskuriliuoksella pH-arvossa 7,5. Vesi faasi tehdään happameksi laimealla suolahapolla pH-arvossa 4, uutetaan kloroformilla, liuotin haihdutetaan ja tuote kiteytetään uudelleen ksyleenistä. Saanto: 2,7 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^, ja X on 3,4,5-trimetoksifenyyli.

Esimerkki 11 4-deoksi-2' (2-tianaftyyli)-3,4-3,H-imidatso-rifamysiini SV

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 5 g 2-formiilitianafteenia ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reagoimaton sinkki suodatetaan ja liuos lisätään tipottain 500 ml:aan vettä, joka sisältää 15 g natriumsul-fiittia. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan 40°C:ssa tyhjiössä. Sen jälkeen tuote liuotetaan etyylieetteriin ja eetteriliuos uutetaan fosfaattipuskuriliuoksella pH-arvossa 7,5. Sen jälkeen vesifaasi tehdään happameksi pH-arvoon 3 ja uutetaan kloroformilla. Kloroformifaasi pestään vedellä ja kuivataan, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen sykloheksaanista, jolloin saadaan 3,2 g kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Y on -COCH^, ja X on 2-tianaftyyli. Elektroniabsorptiospektrissä metanoliliuoksessa näkyvät piikit 330, 345 ja 445 nm.

Esimerkki 12 4-deoksi-2(2-f luori-6-kloorifenyyli) -3,4-3' H-imidatso-rifamysiini SV __ 8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 4,5 g 2-fluori-6-klooribentsaldehydiä ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reagoimaton sinkki suodatetaan ja suodatettu liuos lisätään tipottain 500 ml:aan vesiliuosta, joka sisältää 15 g natriumsulfiittia. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa. Liuos uutetaan jatkuva-toimisesti etyylieetterillä ja eetteriliuos pestään fosfaattipuskuri-liuoksella pH-arvossa 7,5. Sen jälkeen vesifaasi tehdään happameksi pH-arvoon 3 ja uutetaan dikloorimetaanilla. Pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatiliä ja liuotin haihdutetaan. Tällöin saadaan 3,5 g 14 60207 kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Y on -COCH3, ja X on 2-fluori- 6-kloorifenyyli· Elektroniabsorptiospektrissä metanoliliuoksessa esiintyvät piikit 312 ja 425 nm.

Esimerkki 13 4-deoksi-2' - (2-f enoksietikkahappo) -3,4-3' H-imidatso-rifamysiini SV _______ 8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 5 g 2-formiili-fenoksietikkahappoa ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Sekoitetaan 20 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reagoimaton sinkki suodatetaan ja suodatettu liuos saostetaan 500 ml:aan vettä, joka sisältää 15 g natriumsulfiittia. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa. Tuotetta liuotetaan 150 mitään asetonia, liukenematon osa erotetaan suodattamalla ja laimennetaan 200 ml:11a etyylieetteriä. Suodatetaan uudelleen, minkä jälkeen liuotinseos haihdutetaan, jolloin saadaan 3 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^, ja X on 2-fenoksietikkahappo.

Esimerkki 14 4-deoksi-2' -/4- (2-metyyli) -tiatsolyyli/-3,4-3 'H-imidatso-rifamysiini SV_ 8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 3,5 g 2-metyyli-4-formiilitiatsolia ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen liuos suodatetaan ja laimennetaan 300 ml:11a etyylieetteriä. Saatu sakka liuotetaan 100 ml:aan etikkahappoa ja saostetaan uudelleen 300 ml:11a vettä. Suodattamisen jälkeen tuote pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 4,5 g kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Y on -COCH^, ja X on 2-metyyli-4-tiatso-lyyli. Elektroniabsorptiospektrissä metanoliliuoksessa esiintyvät piikit 315 ja 435 nm.

Esimerkki 15 4-deoksi-2'- (1-propeen-l-yyli)-3,4-3Ή-imidatsQ-rifamysiini SV

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-25-deasetyyli-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 5 ml krotonaldehydiä ja 35 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Sekoitetaan 10 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reagoimaton sinkki suodatetaan ja suodos kaadetaan 500 ml:aan vettä, joka sisältää 15 g natriumsulfiittia. Saatu sakka suodatetaan ja pestään vedellä. Kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa, minkä jälkeen raaka tuote liuotetaan metyylialkoholiin, laimennetaan fosfaattipus- is 602 0 7 kuriliuoksella pH-arvossa 7,5 ja uutetaan bentseenillä. Vesifaasi tehdään happameksi pH-arvoon 2 laimealla suolahapolla ja saatu sakka suodatetaan ja pestään vedellä. Saadaan 3,7 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -H, ja X on 1-propen-l-yyli. Elektroniabsorptio-spektrissä metanoliliuoksessa näkyivät piikit 307, 375 ja 425 nm.

Esimerkki 16 4-deoksi-2'- (3-sykloheksenvyli)-3,4-3Ή-imidatso-rifamysiini SV

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetra-hydrofuraania, 3,5 ml 3-syklohekseenialdehydiä ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään.

Sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen sinkki suodatetaan, suodatettu liuos kaadetaan 700 ml:aan vettä, joka sisältää 10 g natriumsulfiittia, ja saatu sakka suodatetaan ja eristetään.

Näin saadaan esimerkin 8 mukaisesti 3,3 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^/ ja X on 3-sykloheksenyyli. Elektroniabsorptiospek-trissä esiintyvät piikit 307 ja 417 nm.

Esimerkki 17 4-deoksi-21 - (o-hydroksifenyyli)-3,4-3'H-imidatso-rifamysiini SV

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 5 ml salisyylihappoaldehydiä ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään.

Sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos käsitellään 200 ml:11a kloroformia, reagoimaton sinkki suodatetaan ja kloroformifaasi pestään natriumsulfiitin vesiliuoksella ja sen jälkeen vedellä. Kuivataan natriumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan, jolloin saadan 3,6 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^ ja X on 2-hydroksifenyyli. Elektroniabsorptiospektrissä metanoliliuoksessa esiintyvät piikit 333 ja 435 nm.

Esimerkki 18 4-deoksi-2 '-/5- (1-fenyyli) -tetrasolyyli/-3,4-3 'H-imidatso-rifamysiini SV ___ -___ 8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 5 g l-fenyyli-5-formiili-tetratsolia ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Pidetään 2 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reagoimaton sinkki suodatetaan ja suodatettu liuos lisätään tipottain 500 ml:aan etyylieetteriä.

Saatu kiinteä aine liuotetaan 500 ml:aan etyyliasetaattia ja liuos 60207 uutetaan fosfaattipuskuriliuoksella pH-arvossa 7,5. Vesifaasi tehdään happameksi pH-arvoon 3 ja uutetaan sen jälkeen uudelleen kloroformilla. Pestään lopuksi vedellä, minkä jälkeen tuote kuivataan natriumsulfaatilla ja liuos haihdutetaan, jolloin saadaan 2,7 g kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Y on -COCH^, ja X on 5(1-fenyyli)tetratsolyyli.

Esimerkki 19 4-deoksi-21 -(β -stvryyli)-3,4-3'H-lmidatso-rifamysilni SV

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetra-hydrofuraania, 8 ml kanelihappoaldehydiä ja 30 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Sekoitetaan 10 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reagoimaton sinkki suodatetaan ja liuos lisätään tipottain 500 ml:aan vettä, joka sisältää 30 g natriumsulfiittia. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan uunissa tyhjiössä 40°C:ssa. Jäännös liuotetaan mahdollisimman pieneen metyyli-isobutyyliketonimäärään ja saostetaan sen jälkeen petrolieetterillä. Suodattamisen jälkeen saadaan 9 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^/ ja X on β-styryyli. Elektroniabsorptiospektrissä meta-noliliuoksessa esiintyvät piikit 325, 350 ja 437 nm.

Esimerkki 20 4-deoksi-2'-fenyyli-3,4-3'H-imidatso-rifamvsiini SV

7 g 3-amino-rifamysiini S liuotetaan 20 ml:aan tetrahydrofuraania, minkä jälkeen lisätään 4 ml bentsaldehydiä ja liuoksen läpi kupli-tetaan 45 minuutin ajan ammoniakkikaasua. Lisätään vielä 2 ml bentsaldehydiä ja ammoniakkikaasua kuplitetaan edelleen 60 minuuttia. Reaktioseos laimennetaan 50 ml:11a kloroformia, liuos pestään laimealla etikkahapolla, sen jälkeen natriummetabisulfiitin kyllästetyllä liuoksella ja lopuksi vedellä. Liuos kuivataan natriumsulfaatilla, minkä jälkeen klorofromiliuos väkevöidään puoleen tilavuuteen ja annetaan kiteytyä yön aikana +5°C:ssa. Tuote suodatetaan, kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa# jolloin saadaan 5,5 g esimerkin 1 tuotteen kanssa identtistä tuotetta.

Esi merkki 21 4-deoksi-2 '-fenyyli-3,4-31 H-imi da tso-rif amysiini SV

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 50 ml di-metyylisulfoksidia, 3,5 ml bentsyylibromidia ja 20 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Reaktioseosta kuumennetaan 2 tuntia 17 60207 60°C:ssa ja seos kaadetaan seokseen, jossa on 400 ml etyyliesteriä ja 100 ml metyylialkoholia. Seos pestään vedellä ja sen jälkeen fosfaattipuskuriliuoksella pH-arvossa 7,5. Vesifaasi tehdään happa-meksi pH-arvoon 3 ja uutetaan uudelleen etyylieetterillä. Liuotin haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen kloroformista. Saadaan 1,2 g tuotetta, joka on identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.

Esimerkki 22 4-deoksi-2'- (karfaoksi)-3,4-3'H-imidatso-rifamysiini SV

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 3 g monohydraattiglyoksyylihappoa ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Reagoimaton sinkki suodatetaan, liuos kaadetaan 500 ml:aan vettä, joka sisältää 15 g natriumsulfiittia, saatu sakka suodatetaan ja kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa. Jäännös kiteytetään uudelleen etyylieetteristä, jolloin saadaan 1,8 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^ ja X on -C00H.

Esimerkki 23 4-deoksi-2(p-nltrofenyyli)~3,4-3'H-imidat9Q-rifamysiini SV

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 25 ml dioksaania, 5 g p-nitro-bentsladehyidä ja 35 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia 70°C:ssa, minkä jälkeen reagoimaton sinkki suodatetaan ja liuos lisätään tipottain 300 ml:aan vettä, joka sisältää 15 g natriumsul-fiittia ja 2 g natriumaskorbaattia. Saatu sakka suodatetaan, kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa ja kiteytetään uudelleen ksyleenistä. Saanto 3,9 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^ ja X on 4-nitro-fenyyli. Elektroniabsorptiospektrissä metanoliliuoksessa näkyvät piikit 315, 370 ja 460 nm. Saattamalla 3-amino-4-deokso-4-imino-16, 17, 18, 19-tetrahydro-rifamysiini S reagoimaan kuvatulla tavalla saadaan tuotteena, vastaavaa 16, 17, 18, 19 tetrahydrojohdannaista.

Esimerkki 24 4-deoksi-2'/2- (5-metyyli)-furyyli/-3,4-31 H-imidatso-rifamysiini SV

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 3 ml 5-metyyli-2-furyylialdehydiä ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan 40°C:ssa 1 tunnin ajaksi. Reagoimaton sinkki suodatetaan ja liuos kaadetaan 600 ml:aan vettä, joka sisältää 15 g natriumsulfaattia ja 2 g natriumaskorbaattia. Saatu 18 60207 sakka suodatetaan, kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa ja liuotetaan 100 ml:aan metyylialkoholia. Reaktioseos laimennetaan 400 ml:11a etyylieetteriä, minkä jälkeen se uutetaan fosfaattipuskuriliuoksella pH-arvossa 7,5. Vesifaasi tehdään happameksi pH-arvoon 3 ja uutetaan uudelleen kloroformilla. Kloroformifaasi pestään uudelleen vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan pienenmpään tilavuuteen. Saostamalla petrolieetterillä saadaan 4,8 g kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Y on -COCH^, ja X on 2(5-metyyli)furyyli.

Esimerkki 25 4-deoksi-2l- (2-butyyli)-3,4-3'H-imidatso-rifamysiini SV

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetra-hydrofuraania, 3,2 ml 2-metyylibutanaalia ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Sekoitetaan 1 tunti 40°C:ssa, minkä jälkeen reagoimaton sinkki suodatetaan, liuos kaadetaan 400 ml:aan etyylieetteriä ja uutetaan fosfaattipuskuriliuoksella pH-arvossa 7,5. Vesifaasi tehdään happameksi pH-arvoon 3 ja uutetaan kloroformilla. Vedellä pesty kloroformiliuos kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja saatu jäännös kiteytetään etyylieetteristä. Saanto 3,3 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^, ja X on 2-butyy1i.

Esimerkki 26 4-deoksi-21 - (p-isopropyylifenyyli)-3,4-3'H-imidatso-rifanysiini SV

8 g 3-amino-4-deoksi-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 4,5 ml 4-isopropyyli-bentsaldehydiä ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajaksi. Reagoimaton sinkki suodatetaan ja liuos kaadetaan 500 ml:aan vettä, joka sisältää 15 g natriumsulfiittia ja 0,5 g natriumaskor-baattia. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjiössä 40°C:s9a. Jäännös kiteytetään uudelleen syklohekseenin ja sykloheksaanin seoksesta (1:1), jolloin saadaan 2,9 g kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Y on -COCH^ ja X on 4-isopropyylifenyyli. Elektroniabsorptiospektrissä metanoliliuoksessa esiintyvät piikit 315 ja 425 nm.

Esimerkki 27 4-decksi-2'-(o-fluorifenvyli)-3,4-3’H-imidatso-rifamysilnl SV

8 g 3-amino-4-deoksi-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 3,5 g 2-fluoribentsladehyidä ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Sekoitetaan 10 minuuttia, minkä jälkeen 6 0 2 0 7 reagoimaton sinkki suodatetaan ja liuos kaadetaan 500 ml:aan vettä, joka sisältää 15 g natriumsulfiittia ja 1 g natriumaskorbaattia.

Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa. Kiteyttämällä uudelleen etyylieetteristä saadaan 3,6 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^, ja X on 2-fluori-fenyyli. Elektroniabsorptiospektrissä metanoliliuoksessa esiintyvät piikit 260, 315 ja 420 nm.

Esimerkki 28 4-deoksi-2(3-karbetoksi-sykloheksyvli) -3,4-3'H-imidatso-rifamysiini SV_ 8 g 3-amino-4-deoksi-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 4,3 g 3-karbetoksisykloheksaanialdehydiä ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajaksi. Reagoimaton sinkki suodatetaan ja liuos lisätään tipottain 500 ml:aan vettä, joka sisältää 15 g natriumsulfiittia. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan 40°C:ssa. Kiteyttämällä uudelleen etyylieetteristä saadaan 5,8 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^, ja X on 3-karbetoksisykloheksyyli. Eletktroni-absorptiospektrissä metanoliliuoksessa esiintyvät piikit 410 ja 300 nm.

Esimerkki 29 4-deoksi-2'-/(2,6-dimetyyli-6-hydroksi)heptyvli/-3,4-3'H-imidatso-rifamysiini SV __ 8 g 3-amino-4-deoksi-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 4,6 g 7-hydroksi-sitronellaalia ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajaksi. Reagoimaton sinkki suodatetaan, liuos lisätään tipottain 600 ml:aan vettä, joka sisältää 10 g natriumsulfiittia, ja saatu sakka suodatetaan. Tuote pestään vedellä, kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa ja sekoitetaan etyylieetterin kanssa 30 minuuttia, minkä jälkeen se suodatetaan ja kuivataan. Saanto 6,2 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^/ ja X on 2,6-dimetyyli-6-hydroksi-heptyyli.

Esimerkki 30 4-deoksi-21 - (3-pentyyli) -3,4-3 Ή-imidatso-rifamysiini SV

8 g 3-amino-4-deoksi-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 3,5 ml 2-etyyli-butanaalia ja 25 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan 30 minuutin ajaksi huoneen lämpötilassa. Sinkki suodatetaan ja liuos kaadetaan 500 ml:aan vettä, joka sisältää 15 g 20 60207 natriumsulfiittia ja 1 g askorbiinihappoa. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa. Jäännös kiteytetään uudelleen etyylieetteristä. Saanto: 3,8 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH3, ja X on 3-pentyyli.

Esimerkki 31 4-deoksi-2'- (o-karboksifenyyli)~3,4-3'H-imidatso-rifamysiini SV

8 g 3-amino-4-deoksi-4-imino-rifamysiini S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraani, 5 g 2-karboksibentsaldehydiä ja 30 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajaksi. Reagoimaton sinkki suodatetaan ja liuos kaadetaan 300 ml:aan kloroformia. Reaktioseos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan bentseeniä, lisätään 0,500 g mangaanidioksidia ja pidetään huoneen lämpötilassa 15 minuuttia samalla sekoittaen. Suodattamisen jälkeen bentseenifaasi uutetaan fosfaattipuskuriliuoksella pH-arvossa 7,5. Vesifaasi käsitellään askorbiinihapolla ja tehdään happameksi pH-arvoon 3 laimealla suolahapolla. Vesifaasi uutetaan dikloorimetaanilla, orgaaninen faasi pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan. Saanto: 2,5 g kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^, ja X on 2-karboksifenyyli.

Claims (2)

1. 60207 21 Patenttivaatimus Menetelmä antibioottisesti aktiivisten 3-imidatso-rifamysiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on ch3 ch3
2. 1 I 18 H0V/\/N!§/\i7 h3c\| ' -h Yo\7 0H o A6 H3C'Tch T ^ 1 CH3 ch3°y (I) J28 JL i J o--1-J ™-\ CH3 O jossa X on vety, alempi alkyyli, joka voi mahdollisesti olla hydrok-sisubstituoitu, alempi alkenyyli, joka sisältää 2 tai 3 hiiliatomia, sykloalkyyli, joka sisältää 3-6 hiiliatomia, sykloalkenyyli, joka sisältää 3-6 hiiliatomia, karbetoksisykloheksyyli, karboksyyli, fenoksiasetoksi, fenyyli, joka voi olla substituoitu 1-3 alemmalla alkoksilla, 1-2 halogeenilla tai alemmalla alkyylillä, yhdellä nitrolla, hydroksilla, karboksilla tai metyleenidioksilla, styryyli, morfoliino, pyridyyli, furyyli, tienyyli tai tiatsolyyli, jotka voivat olla substituoituja metyylillä, tetratsolyyli, joka voi olla substituoitu fenyylillä tai tianaftyyli, jolloin alempialkyyliryhmät sisältävät 1-9 hiiliatomia» γ on -H tai -COCH3, tunnettu siitä, että a) yhdiste jonka kaava on 22 60207 CH3 C,H3 »acYY^17 ΥΟνχ 0Η °ν Jl·6 Ä" MV», 0—I—rt NH CH3 o jossa Y on -H tai -COCH3r saatetaan reagoimaan etikkahapon ja sinkin tai raudan läsnäollessa aldehydin kanssa, jonka kaava on X - CHO jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) 3-amino-rifamysiini S, jonka kaava on ch3 ch3 HOv A. /\|9α h r Y Y ^Πΐ17 foiy °h vAs /?WNHi 0—I—I 0 ch3 I 23 60207 jossa Y on -H tai -COCH3, saatetaan reagoimaan eetterissä tai aromaattisessa hiilivedyssä ammoniakkikaasun ja aldehydin kanssa, jonka kaava on X - CHO jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, tai c) yhdiste, jolla on kaava (III) , saatetaan reagoimaan sinkin ja etikkahapon läsnäollessa kaavan X-CH2-Hal mukaisen halogeenijohdannaisen kanssa, jossa kaavassa X tarkoittaa samaa kuin edellä. 24 60207 Förfarande för framställning av antibiotiskt aktiva 3-imidazo-rifa-mycin-derivat med formeln ChU Cf-h .»e/ « Λ H3C4ch1H f T 3 CH,0v/ I * Π Ί (I1 J28 /L 11 oC I ΎΧλ I Π x CH3 o där X är vete, en lägre alkyl, som eventuellt kan vara hydroxisubs-tituerad, en lägre alkenyl, som innehäller 2 eller 3 kolatomer, en cykloalkyl, som innehäller 3-6 kolatomer, en cykloalkenyl, som innehäller 3-6 kolatomer, en karbetokxicyklohexyl, en karboxyl, en fenoxiacetoxi, en fenyl, som kan vara substituerad med 1-3 lägre alkoxi, 1-2 halogen eller lägre alkyl, en nitro, hydroxi, karboxi eller metylendioxi, eller är en styryl, morfolino, pyridyl, furyl, tienyl eller tiazolyl, som kan vara substituerade med metyl, tet-razolyl, som kan vara substituerade med fenyl eller tianaftyl, varvid de lägre alkylgrupperna innehäller 1-9 kolatomer» Y är -H eller -COCH3, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln 60207 25 ch3 ch3 YO v? 0H o Jis (m) Μ r T OH o T CHo “'yIPW' (f, *Y/"i 0__r nh ch3 c där Y är -H eller -COCH3 omsättes i närvaro av ättiksyra och zink eller järn med en aldehyd med formeln X - CHO där X avser det samma som ovan, eller b) 3-amino-rifamycin S med formeln ch3 ch3 hoy^M- yoi/ 0H (m h3c'Xu?H n If CH3 CH30v/ >1UNH2 0—I—Π 0 ch3 0