KR820000498B1 - 리파마이신 화합물의 제조방법 - Google Patents

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로제티 비토리오
마르실리 레오나르도
파스쿠와루치 키르미네
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브루노 모다네치
아키파 라보라토리 키미코 파르마콜로기치 에스. 피. 에이
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
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Abstract

내용 없음.

Description

리파마이신 화합물의 제조방법
본 발명은 항생제로서 유용한 다음 구조식(I)의 리파마이신 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서
Y는 -H 또는 -COCH3
Z은 프로필, 알릴, 하이드록시 에틸, 탄소수 3내지 6의 사이클로알킬, 벤질, 페닐, 사이클로페닐, 테트라하이드로푸르푸릴 및 그들의 16,17,18,19, 테트라하이드로유도체 및 16,17,18,19,28,29, 헥사하이드로유도체,
X는 수소, 탄소수 1내지 5의 알킬, 사이클로헥실, 탄소수 3내지 6의 알케닐, 탄소수 6의 사이클로알케닐, 페닐, 메톡시그룹으로 치환된 페닐, 탄소수 8의 아릴알케닐, 산소 및 황중 한개의 복소원자를 갖는 5원복소환, 할로겐 및 메틸중에서 선택된 기를 적어도 하나 가지고 있는 상기 5원복소환의 치환된 생성물, 한개의 산소 복소원자를 갖는 6원복소환과 그들의 16,17,18,19 테트라하이드로유도체 및 16,17,18,19,28,29 헥사하이드로유도체 및 다음 구조식(II)를 갖는 상응하는 산화된 생성물.
Figure kpo00002
상기 구조식에서
X, Y, Z은 구조식(I)에서 정의한 바와 같다. 구조식(I),(II)와 유사한 구조를 갖는 생성물은 독일연방공화국 특허원 DOS 제2651318호에 기술되어 있다. 그러나 여기에서 Z는 수소만을 나타낸다.
또 유사한 구조의 생성물은 Helvetica chimica Acta 56, P.2360-62 및 P.2375-77(1973)에 기술되어 있다. 그러나 이 생성물은 3-위치에, 메틸 또는 에틸기로 치환된 질소원자를 갖는다는 점에서 구조식(I)(II)와는 다르다.
이러한 생성물은 3-디알킬아미노-리파마이신의 자외선 방사에 의해서 얻어지며, 이러한 방법에 의해서는, Z은 에틸이고, X는 메틸 또는 Z은 메틸이고, X는 수소를 나타내는 구조식(I)의 화합물만이 얻어진다. 리파마이신 S 및 다음 구조식(III)의 3-아미노-리파마이신 S와 같은, 3-위치에 치환된 이의 유도체를 환원시킴으로써 상응하는 리파마이신 S가 얻어진다는 것은 이 분야의 숙련가에게는 잘 알려진 사실이다.
구조식(I)의 화합물 및 그들의 16,17,18,19, 테트라하이드로 유도체 및 16,17,18,19,28,29 헥사하이드로유도체를 얻기 위해서 구조식 X-CHO의 알데하이드를 구조식(III)의 3-아미노-리파마이신 S 및 그들의 16,17,18,19 테트라하이드로유도체 및 16,17,18,19,28,29 헥사하이드로 유도체와 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸설폭사이드 및 N,N-디메틸포름아미드중에서 선택된 유기용매내에서, 아스콜빈산, 아연 및 철중에서 선택된 환원제의 존재하에서 0℃ 내지 +70℃의 온도에서 5분내지 3일 동안 반응시킨다.
Figure kpo00003
상기 구조식에서
X, Y 및 Z는 상기에 정의한 바와 같다.
구조식(III)의 3-아미노-리파마이신 S는 기지의 물질이며, 독일연방공화국 특허 명세서 제1,670,377호에 기술되어 있다.
구조식(III)의 화합물을 얻기 위해서, 구조식 X-CHO의 알데하이드를, 환원제를 사용하지 않고 구조식(III) 화합물의 하이드로퀴노노이드유도체(즉 환원된 형태)와 반응시키는데 이것들 역시 독일연방공화국 특허 제1,670,377호에 기술되어 있다. 16,17,18,19 테트라하이드로유도체 및 16,17,18,19,28,29 헥사하이드로유도체는 리파마이신 화합물로부터 얻어지는데 이 유도체들은 그들의 유도된 물질의 특성과 필적하는 특성을 가진다. 이 유도체를 얻는 방법은 이 분야의 숙련가에게는 잘 알려져 있고, 그 예로는 상기 언급한 독일연방공화국 특허 제1,670,377호 및 Experientia 20,336,(1964)에 기술되어 있다.
본 발명에 따라 구조식(I)의 모든 화합물은 황색 내지 오렌지색을 띄고 그람 양성균, 그람 음성균 및 결핵균에 대한 높은 항생력을 갖는다.
본 발명을 좀 더 명백히 이해하기 위해 다음의 구체적인 실시예를 기술한다. 박층 크로마토그라피는 용출제로서 벤젠 : 메탄올 : 에틸아세테이트 혼합물(20 : 8 : 7)을 사용하여 실리카겔판 F254에서 수행하고 I.R.스펙트럼은 뉴졸멀상태로 하여 수행한다.
[실시예 1]
3-n-프로필아미노-리파마이신 S5g을 테트라하이드로푸란 100ml에 녹이고, 교반하면서 아연분말 2g 및 p-톨루엔-설폰산 3g과 10분동안 반응시킨다. (온도는 수욕으로 20℃ 이하를 유지시킴) 아세트알데하이드 5ml를 가하고 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한다. 불용성물질을 여과한 후 용액을 아황산나트륨의 포화용액으로 세척한 후 중아황산 나트륨의 포화용액으로 세척하고, 최종적으로 염화나트륨의 포화 용액으로 세척한다. 테트라하이드로푸란용액은 황산마그네슘상에서 탈수시키고 감압하에서 증발 건조시킨다 오렌지색의 고체물질을 벤젠으로부터 결정화시켜 구조식(I)을 갖는 4.8g의 순수한 생성물은 얻는다. 여기서 X는 메틸이고, Z은 n-프로필이다.
Rf : 0.76
질량스펙트럼은 크로모포르 부위에 상응하는 피크가 356에서 나타낸다.
PMR 스펙트럼(CDCl3용액, TMS 내부시료)은 다음 δ에서 피크를 나타낸다.
Figure kpo00004
[실시예 2]
실시예 1에 기술한 반응에서 아세트알데하이드를 수성 포름알데하이드로 대치하여 구조식(I)을 갖는 5g의 생성물을 얻는다. 여기에서 X는 수소이고, z는 n-프로필이다.
Figure kpo00005
[실시예 3]
실시예 1에 기술한 반응에서 아세트알데하이드를 티오펜알데하이드(2)로 대치하여 5g의 불순한 생성물을 얻는다. 이 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(250g)(용출제 벤젠 : 아세톤 85 : 15)으로 정제하여 구조식(I)을 갖는 2.2g의 순수한 생성물을 얻는다. 여기에서 X는 2-티에닐이고, z은 n-프로필이다.
Figure kpo00006
[실시예 4]
실시예 1에 기술한 반응에서 아세트알데하이드를 5,6-디하이드로-2H-피란-3-알데하이드로 대치하면 불순한 생성물이 얻어지는데 이 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용출제 벤젠 : 아세톤 85 : 15)로 정제하여 구조식(I)을 갖는 1.2g의 순수한 생성물을 얻는다. 여기에서 X는 5,6-디하이드로-2H-3피릴이고, Z은 n-프로필이다.
Figure kpo00007
[실시예 5]
실시예 1에 기술한 반응에서 아세트알데하이드를 푸르푸랄로 대치하고 이 반응 혼합물을 30시간동안 교반하면 5g의 불순한 생성물이 얻어지는데 이 생성물을 상기 기술한 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 구조식(I)을 갖는 1.7g의 순수한 오렌지색 생성물을 얻는다.
여기에서 X는 2-푸릴이고, Z은 n-프로필이다.
Figure kpo00008
[실시예 6]
실시예 1에 기술한 반응에서 아세트알데하이드를 이소방레리 알데하이드로 대치하면 4.8g의 불순한 생성물이 얻어지는데 이 생성물을 상기 기술한 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 구조식(I)을 갖는 2.3g의 순수한 생성물을 얻는다.
여기에서 X는 2-부틸이고, Z은 n-프로필이다.
Figure kpo00009
[실시예 7]
실시예 1에 기술한 반응에서 아세트알데하이드를 신남 알데하이드로 대치하고 이 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하면 5g의 불순한 생성물이 얻어지는데 메탄올로 부터 결정화시켜 구조식(I)을 갖는 3.8g의 순수한 오렌지색 생성물을 얻는다. 여기에서 X는 페닐비닐이고, Z은 n-프로필이다.
Figure kpo00010
[실시예 8]
3-사이클로프로필아미노-리파아신 S5g을 테트라 하이드로부탄 50ml에 녹이고 아연분말 2g 및 아세트산 5ml와 반응시킨다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반한다. 아세트알데하이드 5ml를 가하고 실온에서 30분동안 더 교반한다. 불용성물질을 여과한후 테트라 하이드로푸탄용액을 아황산 나트륨의 포화용액으로 세척한 후, 중아황산나트륨의 포화용액으로 세척하고, 최종적으로 염화나트륨의 포화용액으로 세척하여 황산마그네슘상에서 탈수시타고 감압하에서 증발 건조시킨 후 벤젠으로 부터 결정화시켜 구조식(I)을 갖는 3.8g의 순수한 오렌지색 생성물을 얻는다. 여기에서 X는 메틸이고, Z은 사이클로프로필이다.
Figure kpo00011
용매로서 클로로포름을 사용해도 같은 생성물이 얻어지며, 수율도 비슷하다.
[실시예 9]
3-사이클로프로필아미노-리파마이신 S3g을 디메틸-설폭사이드 50ml에 녹이고 아연분말 1g, 아세트산 10ml 및 파라포름알데하이드 3g과 반응시킨다. 이 반응혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 여과한다. 이 용액을 클로로포름 10ml로 희석하고 물로 여러번 세척한다. 클로로포름용액은 황산나트름 상에서 탈수시키고, 감압하에서 증발 건조시킨다. 잔사고체를 석유에테르와 함께 마쇄하고 여과하여 구조식(I)을 갖는 3g의 순수한 생성물을 얻는다. 여기에서 X는 수소이고, Z은 사이클로프로필이다.
Figure kpo00012
[실시예 10]
실시예 8에 기술한 반응에서 아세트알데하이드를 이소발레리알데하이드로 대치하면 4.8g의 불순한 생성물이 얻어지는데 이 생성물을 상기 기술한 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 구조식(I)을 갖는 3g의 순수한 생성물을 얻는다. 여기에서 X는 이수부틸이고, Z은 사이클로푸로필이다.
Figure kpo00013
[실시예 11]
실시예 8에 기술한 반응에서 아세트알데하이드를 2-메틸-프로판올로 대치하여 구조식(I)의 생성물 4.5g을 얻는다. 여기에서 X는 이소프로필이고, Z은 사이클로프로필이다.
Figure kpo00014
[실시예 12]
실시예 8에 기술한 반응에서 아세트알데하이드를 2-메틸-펜탄올로 대치하여 구조식(I)을 갖는 5g의 생성물을 얻는다. 여기에서 X는 2-메틸-부틸이고, Z은 사이클로 프로필이다.
Figure kpo00015
[실시예 13]
실시예 8에 기술한 반응에서 아세트알데하이드를 부탄올로 대치하면 5g의 불순한 생성물이 얻어지는데 이 생성물을 상기 기술한 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 구조식(I)의 순수한 생성물 3.5g을 얻는다. 여기에서 X는 프로필이고, Z은 사이클로프로필이다.
Figure kpo00016
[실시예 14]
실시예 8에 기술한 반응에서 아세트알데하이드를 2-에틸-부탄올로 대치하여 구조식(I)을 갖는 4.8g의 생성물을 얻는다. 여기에서 X는 2-에틸-프로필이고, Z은 사이클로프로필이다.
용매로서 N,N-디메틸-포름아미드를 사용하여도 같은 생성물이 얻어진다.
Figure kpo00017
[실시예 15]
실시예 8에 기술한 반응에서 아세트알데하이드를 헥산올로 대치하면 불순한 생성물이 얻어지는데 이 생성물을 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 구조식(I)을 갖는 3.9g의 순수한 생성물을 얻는다. 여기에서 X는 펜틸이고, Z은 사이클로 프로필이다.
Figure kpo00018
용매로서 테트라하이드로푸탄 대신에 디옥산을 사용하여도 같은 수율의 같은 화합물이 얻어진다.
[실시예 16]
실시예 8에 기술한 반응에서 아세트알데하이드를 2-메틸-푸르푸랄로 대치하면 불순한 생성물이 얻어지는데 이 생성물을 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 구조식(I)을 갖는 3g의 순수한 생성물을 얻는다. 여기에서 X는 2-메틸-5-푸릴이고, Z은 사이클로프로필이다.
Figure kpo00019
[실시예 17]
실시예 8에 기술한 반응에서 아세트알데하이드를 5,6-디하이드로-2H-피란-3-알데하이드로 대치하면 4g의 불순한 생성물이 얻어지는데 이 생성물을 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 구조식(I)의 순수한 생성물 0.9g을 얻는다. 여기에서 X는 2,6-디하이드로-2H-3-피릴이고, Z은 사이클로프로필이다.
Figure kpo00020
이화합물을 이산화망간으로 산화시켜 상응하는 퀴노노이드 구조의 물질을 얻는다.
이물질의 C46H57N2O13에 대한 원소분석
Figure kpo00021
[실시예 18]
실시예 8에 기술한 반응에서 아세트알데하이드를 5-브로모-티오펜-2-알데하이드로 대치하여 얻어지는 불순한 생성물을 컬럼 크로마토그라피로 정제시켜 구조식(I)을 갖는 0.3g의 생성물을 얻는다. 여기에서 X는 5-브로모-티에닐(2)이고, Z은 사이클로프로필이다.
Figure kpo00022
[실시예 19]
실시예 8에 기술한 반응에서 아세트알데하이드를 티오펜-2-알데하이드로 대치하여 구조식(I)의 생성물 3g을 얻는다. 여기에서 X는 2-티에닐이고, Z은 사이클로프로필이다.
Figure kpo00023
[실시예 20]
실시예 8에 기술한 반응에서 아세트알데하이드를 신남알데하이드로 대치하여 구조식(I)을 갖는 2.1g의 생성물을 얻는다. 여기에서 X는 페닐-비닐이고, Z은 사이클로프로필이다.
Figure kpo00024
[실시예 21]
3-m-클로로아닐리노-리파마이신 S3g을 테트라하이드로푸란 50m에 녹이고, 교반하면서 아연분말 1g, 아세트산 5ml 및아세트알데하이드 3ml와 반응시킨다. 이반응 혼합물을 실온에서 54시간동안 교반하고 여과한다. 테트라하이드로푸란용액은 아황산나트륨의 포화용액으로 세척한후, 중아황산나트륨의 포화용액으로 세척하고 최종적으로 염화나트륨의 포화용액으로 세척한 후 황산마그네슘상에서 탈수시키고 감압하에서 증발 건조시킨다. 잔사를 벤젠 15m에 녹이고, 상기 기술한 것과 같이 크로마토그라피하여 구조식(I)을 갖는 1.5g의 생성물을 얻는다. 여기에서 X는 메틸이고, Z은 m-클로로페닐이다.
Figure kpo00025
[실시예 22]
3-아닐리노-리파마이신 S3g을 테트라하이드로푸란 50m에 녹이고, 교반하면서 아연분말 1g, 아세트산 5ml 및 아세트알데하이드 3ml와 반응시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 1일동안 계속해서 교반한 후 여과한다. 테트라하이드로푸란 용액은 아황산나트륨의 포화용액으로 세척한 후 중아황산나트륨의 포화용액으로 세척하고 최종적으로 염화나트륨의 포화용액으로 세척한 후 황산마그네슘상에서 탈수시키고, 증발 건조시켜 얻어지는 생성물을 상기 기술한 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 구조식(I)을 갖는 0.5g의 순수한 생성물을 얻는다.
여기에서 X는 메틸이고, Z은 페닐이다.
Rf : 0.72
[실시예 23]
3-알릴아미노-리파마이신 S5g을 테트라하이드로푸란 50ml에 녹이고, 교반하면서 아연분말 2g, 아세트산 5ml 및 아세트알데하이드 5ml와 실온에서 각각 반응시킨다. 15분후 반응혼합물을 여과하고, 테트라하이드로푸란 용액은 아황산나트륨, 중아황산나트륨 및 염화나트륨의 포화용액으로 각각 세척한 후 염화마그네슘상에서 탈수시키고, 여과하여 감압하에서 증발 건조시키고 최종적으로 이소프로필 알콜로부터 결정화시켜 구조식(I)을 갖는 3.3g의 순수한 생성물을 얻는다.
여기에서 X는 메틸이고, Z은 알릴이다.
Figure kpo00026
[실시예 42]
실시예 23에 기술한 반응에서 아세트알데하이드를 수성포름알데하이드로 대치하여 얻어지는 구조식(I)의 순수한 생성물 4.6g을 테시라하이드로푸란으로부터 결정화시킨다. 여기에서 X는 수소이고, Z은 알릴이다.
Figure kpo00027
[실시예 25]
실시예 23에 기술한 반응에서 아세트알데하이드를 2,6-디하이드로-2H-피란-알데하이드로-대치하고, 30시간 동안 교반하여 얻어지는 불순한 생성물을 상기 기술한 컬럼크로마토그라피로 정제하여 구조식(I)의 순수한 생성물 2.2을 얻는다.
여기에서 X는 2,6-디하이드로-2H-피릴(3)이고, Z은 알릴이다.
Figure kpo00028
[실시예 26]
3-알릴아미노-25-데스아세틸-리파마이신 S3.9g을 테트라하이드로푸란 50ml에 녹이고, 교반하면서, 아연분말 1g 및 p-톨루엔설폰산 2g과 실온에서 반응시킨다. 이혼합물을 10분동안, 교반하고, 아세트알데하이드 3ml을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 여과한다. 테트라하이드로푸란 용액은 아황산나트륨, 중 아황산나트륨 및 염화나트륨의 포화용액으로 각각 세척하고, 황산마그네슘상에서 탈수시키고, 감압하에서 증발 건조시킨다. 얻어진 불순한 생성물을 메탄올로부터 결정화시켜 구조식(l)을 갖는 1.4g의 순수한 생성물을 얻는다.
여기에서 X는 메틸이고, Z은 아릴이고, Y는 수소이다.
Figure kpo00029
[실시예 27]
3-n-프로필아민-25-데스아세틸-리파마이신 S3g을 테트라하이드로푸란 50ml에 녹이고, 교반하면서 아연분말 1g,p-톨루엔설폰산 2g 및 이소발레리알데하이드 2ml와 반응시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 여과한후 아황산나트륨, 중아황산나트륨 및 염화나트륨의 포화용액으로 각각 세척하고 감압하에서 증발 건조시킨다. 잔사를 석유에테르내에서 미쇄하여 구조식(I)을 갖는 2.2g의 생성물을 얻는다.
여기에서 X는 이소부틸이고, Y는 수소이고, Z은 n-프로필이다.
Figure kpo00030
[실시예 28]
실시예 27에 기술한 반응에서 이소발레리알데하이드를 아세트알데하이드로로 대치하여 구조식(I)을 갖는 2g의 생성물을 얻는다. 여기에서 X는 메틸이고 Y는 수소이고, Z은 n-프로필이다.
Figure kpo00031
[실시예 29]
3-사이클로헥실아미노-리파마이신 Sg을 디옥산 50ml에 녹이고, 교반하면서, 아연분말 1g, p-톨루엔설폰산 2g 및 35% 수성포름 알데하이드 3ml와 반응시킨다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 여과한다. 유기용액을 클로로포름 100ml로 희석하고 물로 여러번 세척한다. 클로로포름용액은 황산나트륨상에서 탈수시키고 감압하에서 증발 건조시킨다.
잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그라피로 정제하여 구조식(l)을 갖는 1.5g의 순수한 생성물을 얻는다.
여기에서 X는 수소이고, Z는 사이클로헥실이다.
Figure kpo00032
[실시예 30]
실시예 29에 기술한 반응에서 포름알데하이드를 아세트알데하이드로 대치하여 컬럼크로마토 그라피로 정제하면 구조식(I)를 갖는 1g의 생성물을 얻는다. 여기에서 X는 메틸이고, Z은 사이클로헥실이다.
Figure kpo00033
[실시예 31]
실시예 1에 기술한 반응에서 아세트알데하이드를 크로톤알데하이드로 대치하여 구조식(I)을 갖는 3.5g의 순수한생성물을 얻는다(에탄올로부터 결정화시킴). 여기에서 X는 2-메틸비닐이고, z은 n-프로필이다.
Figure kpo00034
[실시예 32]
실시예 1에 기술한 반응에서 아세트알데하이드를 디메틸아크롤레인으로 대치하여 5g의 불순한 생성물을 얻는데 이 생성물을 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 구조식(I)을 갖는 1.8g의 순수한 생성물을 얻는다.
여기에서 x는 2,2-디메틸-비닐이고, z은 n-프로필이다.
Figure kpo00035
[실시예 33]
실시예 23에 기술한 반응에서 아세트알데하이드를 신남알데하이드로 대치하여 구조식(I)을 갖는 3.6g의 순수한 생성물을 얻는다(이소프로필-알콜로부터 결정화시킴).
여기에서 X는 페닐비닐이고, Z은 알릴이다.
Figure kpo00036
[실시예 34]
실시예 8에 기술된 반응에서 아세트알데하이드를 4-메톡시-벤즈알데하이드로로 대치하여 5g의 불순한 생성물을 얻는데 이 생성물을 상기 기술한 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 구조식(I)을 갖는 3.2g의 순수한 생성물을 얻는다.
여기에서 X는 4-메톡시-페닐이고, Z은 사이클로프로필이다.
Figure kpo00037
[실시예 35]
실시예 8에 기술한반응에 서아세트알데하이드를 사이클로헥산 카브알데하이드로 대치 하여 불순한 생성물은 얻는데 이 생성물을 정제하여 구조식(I)을 갖는 3.5g의 순수한 생성물을 얻는다.
여기에서 X는 사이클로헥실이고, Z은 사이클로프로필이다.
Figure kpo00038
[실시예 36]
실시예 8에 기술된 반응에서 아세트알데하이드를 3-사이클로헥센-1-알데하이드로 대치하여 구조식(I)을 갖는 2.9g의 생성물을 얻는다. 여기에서 X는 3-사이클로헥센-1-일이고, Z은 사이클프로필이다.
Figure kpo00039
[실시예 37]
실시예 8에 기술된 반응에서 아세트알데하이드를 벤즈알데하이드로 대치하여 구조식(I)의 생성물 4g을 얻는다. 여기에서 X는 페닐이고, Z은 사이클로프로필이다.
Figure kpo00040
[실시예 38]
실시예 1에 기술한 반응에서 아세트알데하이드를 2-메틸-부탄올로 대치하여 구조식(I)의 생성물 2.9g을 얻는다. 여기에서 X는 2-부틸이고, Z은 n-프로필이다.
Figure kpo00041
[실시예 39]
3-벤질-리파마이신 S 3.2g을 테트라하이드로푸란 5ml에 녹이고, 교반하면서 아연분말 1g, P-톨루엔설폰산 2g 및 아세트알데하이드 2ml와 반응시킨다. 실온에서 30분동안 교반하고, 반응 혼합물을 여과한다. 테트라하이드로푸란용액은 아황산나트륨, 중아황산나트륨 및 염화나트륨의 포화용액으로 각각 세척하고 감압하여서 증발 건조시킨다. 얻어진 불순한 생성물을 상기 기술한 컬럼 크로리토그라피로 정제하여 구조식(I)를 갖는 1.8g의 순수한 생성물을 얻는다.
여기에서 X는 메틸이고, Z은 벤질이다.
Figure kpo00042
[실시예 40]
실시예 1에 기술한 반응에서 아세트알데하이드를 2-헥센알(트랜스)로 대치하여 구조식(I)을 갖는 생성물을 얻는다. 여기에서 X는 1-헥센-1-일이고, Z은 n-프로필이다.
Figure kpo00043
[실시예 41]
3-에탄올아미노-리파마이신 S 5g을 테트라하이드로 푸란 50m에 녹이고, 교반하면서 아연분말 2g, P-톨루엔설폰산 3g을 가한다. 실온에서 5분후 아세트알데하이드 2ml를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 여과한다. 테트라하이드로푸란용액은 아황산나트륨, 중아황산나트륨 및 염화나트륨의 포화용액으로서 각각 세척하여 건조시키고 감압하에서 증발 건조시킨 후 벤젠으로부터 결정화시켜구조식를 갖는 오렌지색의 결정성 화합물 0.9g을 얻는다.
여기에서 X는 메틸이고, Z은 2-하이드록시-에틸이다.
Figure kpo00044
[실시예 42]
3-테트라하이드로푸릴-리파마이신 S 1.7g을 테트라하이드로푸란 30ml에 녹이고, 실온에서 교반하면서, 아연분말 1g, P-톨루엔설폰산 2g및 아세트알데하이드 1ml와 반응시킨다. 여과한 후 테트라하이드로푸란 용액은 상기 기술한 것과 같은 방법으로 세척하고 증발건조시킨다. 얻어진 생성물을 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 구조식(I)을 갖는 오렌지색의 순수한 결정성 화합물 0.4g을 얻는다.
여기에서 X는 메틸이고, Z은 테트라하이드로푸르푸릴이다.
Figure kpo00045

Claims (1)

  1. 구조식 X-CHO의 알데하이드를 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸-설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드중에서 선택된 유기용매내에서, 아스콜빈산, 아연 및 철중에서 선택된 환원제 존재하에 다음 구조식(II)의 3-아미노-리파마이신 S, 그들의 16,17,18,19테트라하이드로 유도체 및 16,17,18,19,28,29헥사하이드로유도체와 0℃ 내지 +70℃에서 5분내지 3일동안 반응시켜 구조식(I)의 리파마이신화합물 및 그들의 16,17,18,19테트라하이드로 유도체 및 16,17,18,19,28,29헥사하이드로유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00046
    Figure kpo00047
    상기 구조식는 Y는 -H 또는 COCH3, Z은 프로필, 알릴, 하이드록시에틸, 탄소수 3내지 6의 사이클로알킬, 벤질, 페닐, 사이클로페닐, 테트라 하이드로푸르푸릴을 나타내며, X는 수소, 탄소수 1내지 5의 알킬, 사이클로헥실, 탄소수 3내지 6의 알케닐, 탄소수 6의 사이클로알케닐, 페닐, 메톡시그룹으로 치환된 페닐, 탄소수 8의 아릴알케닐, 산소 및 황중 한개의 복소원자를 갖는 5원 복소환, 할로겐 및 메틸중에서 선택된 기를 적어도 하나 가지고 있는 상기 5원복소환의 치환된 생성물 한개의 산소복소원자를 갖는 6원 복소환을 나타낸다.
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